1

6.4.1 Female sex hormones

No. ชื่อยา รูปแบบ เงื่อนไข / เหตุผล 1 Isopropanolic

Cimicifuga racemosa (iCR)

tab Cimicifugae rhizome extr e.q. to 20 mg Cimicifuga racemosa

ไมเ่ลือก เหตผุล ข้อมลูทางด้านประสิทธิภาพเชิงประจกัษ์ไมช่ดัเจน

2 Micronized progesterone

Soft Gelatin Capsule 100 mg

ไมเ่ลือก เหตผุล มียาอื่นในบญัชียาหลกัฯ ใช้แทนได้อยู่แล้ว คือ Medroxyprogesterone acetate

3 Progesterone Vaginal gel 8% ไมเ่ลือก เหตผุล มียาท่ีมีประสิทธิภาพและความคุ้มคา่กว่าอยู่แล้วในบญัชียาหลกัแห่งชาติ

1. ข้อมูลโดยสรุป 1.1. Progesterone vaginal gel เงือ่นไข ใช้รักษาความผิดปกติเน่ืองจากการขาดโปรเจสเตอโรน

กลุม่อาการที่เก่ียวข้องกบัการขาด progesterone เช่น premenstrual symptoms หรือ menopausal symptoms เป็นต้น สามารถรักษาได้ด้วยการให้ progesterone ทดแทน โดยรูปแบบยาสามารถให้ได้ทัง้ยารับประทานหรือให้เฉพาะท่ี (ชอ่งคลอด)

ส าหรับ progesterone vaginal gel มี 2 ความแรง คือ 45 mg (4%) และ 90 mg (8%) ซึง่มีข้อมลูมากใน luteal phase support แตม่ีข้อมลูจ ากดัในการรักษา premenstrual symptoms และ menopausal symptoms เม่ือเปรียบเทียบกบัยารับประทาน medroxyprogesterone หรือ norethisterone ในบญัชียาหลกัแห่งชาติแล้ว พบวา่ ยารับประทานดงักลา่วมีข้อมลูด้านประสทิธิภาพท่ีชดัเจนกวา่ ในขณะท่ียงัไมม่ีข้อมลูการศกึษาทางคลินิกวา่การให้ยาทางช่องคลอดมีผลข้างเคียงท่ีน้อยกวา่การให้ยารับประทาน(1, 2) อีกทัง้ ยารับประทานยงัมีคา่ใช้จ่ายในการใช้ยาน้อยกวา่(3)

ส าหรับบญัชียาในตา่งประเทศ สก็อตแลนด์ไมม่ีข้อมลูของ progesterone vaginal gel(4) สว่นองักฤษ(5)และออสเตรเลีย(6)ระบวุา่ใช้กบั luteal phase support และไมม่ีในบญัชีขององค์การอนามยัโลก(7) อย่างไรก็ตาม มีข้อสงัเกตวา่ medroxyprogesterone tab และ norethisterone tab ถกูเสนอให้คดัออกจากบญัชี เน่ืองจากมีข้อมลูวา่การให้ยาเป็นฮอร์โมนทดแทนเป็นผลให้เสี่ยงตอ่เหตกุารณ์หัวใจและหลอดเลือดและมะเร็งเต้านม(8) ทัง้นี ้หากพิจารณาข้อแนะน าในประเทศองักฤษ(5)และสก็อตแลนด์(4)ยงัให้ใช้ได้ แตใ่นขนาดยาต ่าท่ีสดุด้วยระยะเวลาท่ีสัน้ท่ีสดุ

คณะอนกุรรมการฯ พิจารณาข้อมลูแล้วเห็นวา่ การรักษาด้วยฮอร์โมนโปรเจสโตเจนทดแทนนัน้มียาในบญัชียาหลกัแห่งชาติ ใช้ได้ครอบคลมุเพียงพอแล้ว จงึไมเ่ลือก progesterone vaginal gel ไว้ในบญัชี

2

1.2. Micronized progesterone เงือ่นไข hormone replacement therapy of the menopause Micronized progesterone soft gelatin capsule 100 mg ได้รับการเสนอเข้าบญัชียาหลกัแห่งชาติในข้อบ่ง

ใช้ hormone replacement therapy ซึง่ข้อมลูที่สืบค้นได้ในขณะนีย้งัไมม่ีความชดัเจนในเร่ืองของประสิทธิภาพหรือผลลพัธ์ท่ีคาดหวงัจากการรักษา(9) อีกทัง้ guidelines จากการสืบค้น แนะน าให้ใช้ estrogen เป็นหลกั(10) นอกจากนี ้ยงัมี medroxyprogesterone acetate เป็นยาในบญัชียาหลกัแห่งชาติอยู่แล้ว ซึง่ใช้เป็นฮอร์โมนทดแทนได้โดยมีประสิทธิภาพใกล้เคียงกนั(11) ด้วยเหตนีุ ้ คณะอนกุรรมการพฒันาบญัชียาหลกัแห่งชาติจงึไมเ่ลือก micronized progesterone ด้วยเหตผุลดงักลา่ว

1.3. Isopropanolic Cimicifuga racemosa (iCR) เงือ่นไข บรรเทาอาการภาวะหมดประจ าเดือน iCR เป็นยาจากสมนุไพร ซึง่เสนอพิจารณาให้เป็นบญัชียาหลกัแห่งชาติในเง่ือนไข บรรเทาอาการภาวะหมด

ประจ าเดือน อย่างไรก็ตาม คณะท างานผู้ เช่ียวชาญแห่งชาติด้านการคดัเลือกยา สาขาโรคตอ่มไร้ท่อและสตูิศาสตร์นรีเวชวิทยาได้พิจารณาหลกัฐานเชิงวิชาการ(12-22) แล้วเห็นวา่หลกัฐานท่ีสนบัสนนุด้านประสิทธิภาพยงัไมช่ดัเจน จงึไม่คดัเลือกไว้ในบญัชียาหลกัแห่งชาติ

2. แนวทางการจัดท าข้อมูล ฝ่ายเลขานกุารฯ จงึได้สืบค้นข้อมลูข้อมลูจากฐานข้อมลูในตา่งประเทศ เช่น องค์การอนามยัโลก,

Micromedex, British National Formulary, Lothian Joint Formulary, PBS Australia, NHS evidence, Uptodate, Cochrane Library, BMJ clinical evidence เพ่ือเปรียบเทียบข้อมลูของยาท่ีเสนอฯ กบัยาท่ีมีในบญัชียาหลกัแห่งชาติ

2.1. Porgesterone vaginal gel เงือ่นไข ใช้รักษาความผิดปกติเน่ืองจากการขาดโปรเจสเตอโรน 2.2. Micronized progesterone เงือ่นไข hormone replacement therapy of the menopause 2.3. Isopropanolic Cimicifuga racemosa เงือ่นไข บรรเทาอาการภาวะหมดประจ าเดือน

3. รายละเอียดข้อมูลเชงิวิชาการ

3.1. Porgesterone vaginal gel

3.1.1. ขอ้มูลทัว่ไปของยา progesterone vaginal gel ข้อบ่งใช้ของยา progesterone vaginal gel ตามแบบเสนอยา มีรายละเอียดดงันี ้

ขอ้บ่งใชที้เ่สนอเขา้บญัชีฯ รักษาความผิดปกติเน่ืองจากการขาดโปรเจสเตอโรน

ขอ้บ่งใชที้ไ่ดข้ึ้นทะเบียนไวก้บั อย. รักษาความผิดปกติเน่ืองจากการขาดโปรเจสเตอโรน อาทิ ภาวะเป็นหมนัเน่ืองจากขบวนการตกไข่ไม่สมบรูณ์เพียงพอ ส าหรับการปฏิสนธิในหลอดแก้วกรณีท่ีมคีวามผิดปกติของท่อน าไข่ โดยไมท่ราบสาเหต ุหรือ เน่ืองจากภาวะเย่ือบมุดลกูเจริญผิดปกติ โดยมีวงจรการตกไข่เป็นปกติ

3

ขอ้บ่งใชที้ไ่ดข้ึ้นทะเบียนไวก้บั US FDA Progesterone supplementation or replacement as part of an Assisted Reproductive Technology (“ART”) treatment for infertile women with progesterone deficiency

3.1.2. ขอ้มูลจากรายการยาในต่างประเทศ 1) ข้อมลูจาก WHO Model Formulary 2008(7)

องค์การอนามยัโลกคดัเลือก progestogens ไว้เฉพาะยารับประทาน ได้แก่ medroxyprogesterone tab 5 mg และ norethisterone 5 mg 18.7 Progestogens Medroxyprogesterone acetate Tablet: 5 mg. Medroxyprogesterone acetate is a complementary list progestogenic medicine. Uses: endometriosis; dysfunctional uterine bleeding; secondary amenorrhoea; endometrial cancer; contraception (section 18.3.2); adjunct in hormone replacement therapy (section 18.4). Norethisterone Tablet: 5 mg. Uses: endometriosis; menorrhagia; severe dysmenorrhoea; contraception (section 18.3.2); hormone replacement therapy (section 18.4).

2) ข้อมลูจาก WHO Model Lists 2011(8) คดัยา norethisterone และ medroxyprogesterone acetate ออกจากบญัชียาจ าเป็น เน่ืองจากการใช้ยาใน

menopausal symptoms ระยะยาวไมไ่ด้มีผลดีตอ่ cardiovascular risk ในขณะท่ีเพ่ิมความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านม thrombotic events, pulmonary embolism รวมถงึ stroke Section 18.7: Progestogens Norethisterone and medroxyprogesterone acetate (deletion) In 2003, the Expert Committee raised a question about the public health relevance of continuing to include medroxyprogesterone acetate (MPA) on the EML for hormone replacement therapy (HRT). In 2005 this was extended to include uncertainty of the need for ethinylestradiol and also norethisterone. The Secretariat has therefore commissioned reviews of all three products for the current meeting. They were added to the List in 1979 for use in hormone replacement therapy and although the safety of medroxyprogesterone acetate has been subsequently evaluated, the efficacy and safety of all three medicines for HRT have not been reassessed since the publication of the large studies of HRT demonstrating no cardiovascular benefit as well as the increased risk of breast cancer. WHO therefore commissioned reviews from the University of Split as a branch of the Italian Cochrane Centre. Expert reviews were provided by Professor Hany Abdel‐Aleem, Dr Lenita Wannmacher and Professor Jennifer Welbeck. The Department of Reproductive Health Research recommends retention of MPA for HRT and deletion of ethinylestradiol and norethisterone. The reviews provide a comprehensive literature search for each medicine in relation to potential benefits of HRT, in terms of symptomatic relief and effects on surrogate markers. For ethinylestradiol, the review includes also the RCTs and the systematic review (Doren et al), showing effects on bone density that were used as the basis of the claim for reduction in post‐menopausal osteoporosis. For MPA, the reviews cites the studies measuring effect on bleeding patterns, bone density, lipid concentrations, mammographic findings, cardiovascular effects, menopausal symptoms, metabolism, overall efficacy and safety as well as ʹother effectsʹ. For norethisterone, the review presents a systematic review and 3 RCTS of use of norethisterone as HRT, and 8 systematic reviews and 10 RCTS for use in the treatment of dysfunctional uterine bleeding. Norethisterone was generally less effective than alternatives for the latter indication.

4

The reviews do not provide any information about the potential harms of HRT. The main risks that have been identified are the increased risk of breast cancer (from the Million Women Study (260), RR for current users 1.66 (1.58 to 1.75) and the increased risk of thromboembolic events [from the Cochrane review Gabriel Sanchez et al, 2009 (261)]: pooled RR 2.15 (1.61 to 2.86), pulmonary embolus RR 2.15 (1.41 to 3.28) and stroke RR 1.44 (1.10 to 1.89). There is also no evidence to support reduction in risk of cardiovascular disease (262), one of the main claims for HRT and the evidence for reduction in fractures is limited to change in bone mineral density, an uncertain surrogate. However, there is continuing controversy about the overall risk benefit balance. Most guidelines today recommend HT for short/term use only, for symptom relief. WHO does not have a treatment guideline for menopausal symptoms. The benefits and risks of use of HT have to be assessed on a case by case basis. There is still considerable uncertainty about the optimal short‐term symptomatic management of menopause. While there are options for the management of vasomotor effects, including clonidine, there are questions about the safest and most effective way to use hormonal preparations to manage urogenital symptoms. No comparative cost information was provided. The Committee noted that long‐term hormone replacement treatment of menopause is no longer considered appropriate, notwithstanding individualsʹ possible need for treatment of symptoms. The Committee therefore decided to delete all three medicines for this indication, but to signal the need for a review of the short‐term symptomatic management of menopause and the development of guidelines in this regard. For this reason, the section sub‐heading would be retained until a proposal for inclusion of an alternative oestrogen is received and reviewed. However, as progestins are needed for the management of dysfunctional uterine bleeding, MPA was retained, with a square box symbol, in the 5 mg oral solid dosage form, for this purpose. This would allow for the procurement of norethisterone in settings where this is the only product available.

3) ข้อมลูจาก Australian Pharmaceutical Benefit Scheme 2011, Nov(6) กรณี medroxyprogesterone acetate 5 mg และ norethisterone 5 mg ไมไ่ด้ก าหนดเง่ือนไขการสัง่ใช้ สว่น

progesterone gel 8% ระบเุง่ือนไขเฉพาะ luteal phase support Progestogens Pregnen (4) derivatives MEDROXYPROGESTERONE ACETATE Note Continuing Therapy Only: For prescribing by nurse practitioners as continuing therapy only, where the treatment of, and prescribing of medicine for, a patient has been initiated by a medical practitioner. Further information can be found in the Explanatory Notes for Nurse Practitioners. Tablet 10 mg Tablet 5 mg MEDROXYPROGESTERONE ACETATE Restricted benefit Endometriosis. Tablet 10 mg Estren derivatives NORETHISTERONE Note Continuing Therapy Only: For prescribing by nurse practitioners as continuing therapy only, where the treatment of, and prescribing of medicine for, a patient has been initiated by a medical practitioner. Further information can be found in the Explanatory Notes for Nurse Practitioners. Tablet 5 mg Endocrine therapy Hormones and related agents Progestogens MEDROXYPROGESTERONE ACETATE Restricted benefit

5

Hormone-dependent advanced breast cancer. Tablet 500 mg MEDROXYPROGESTERONE ACETATE Restricted benefit Hormone-dependent breast cancer; Endometrial cancer. Tablet 200 mg Tablet 100 mg Tablet 250 mg PROGESTERONE Criteria for availability For luteal phase support in patients who are receiving medical treatment as described in items 13200 or 13201 of the Medicare Benefits Schedule. The luteal phase is defined as the time span from embryo transfer until implantation confirmed by positive B-hCG measurement. Note Supply of these items is through an accredited IVF/GIFT clinic. For enquiries relating to the IVF/GIFT Program, medical practitioners should contact Medicare Australia on 1800 700 270. Note Special Pricing Arrangements apply. Vaginal gel (prolonged release) 90 mg in single dose pre-filled applicator (Crinone 8%)

4) ข้อมลูจาก Lothian Joint Formulary 2011(4) ไมพ่บข้อมลูของ progesterone vaginal gel

Sex hormones 6.4 Hormone replacement therapy (HRT) for menopausal symptoms 6.4.1 General notes (See Drug Safety Update: Volume 1, Issue 2, September 2007.) Short–term treatment of menopausal symptoms o HRT should generally only be prescribed for menopausal symptoms and not for prevention of osteoporosis or

cardiovascular disease. o It is recommended that the lowest dose of HRT based on relieving menopausal symptoms should be prescribed. o Oral HRT regimens are well tolerated, cheaper than patches and should be considered as first–line therapy in

most women. o Transdermal regimens should be considered in women intolerant of or unable to take oral HRT, or theoretically in

those with some gastro–intestinal and liver problems. Transdermal HRT carries less risk of venous thromboembolism and should be used preferentially in women with cardiovascular risk factors.

o There is significant individual variation in response to HRT, and it is often appropriate to try two or three different preparations. Women should be encouraged to persevere with a new preparation for 2–3 months as any side–effects experienced initially may settle with time.

o Women should be reviewed three months after commencing therapy. The on–going need for HRT should be reassessed at least annually. Blood pressure should be checked 6–12 monthly, and the woman encouraged to attend cervical and breast screening programmes. Breast awareness should be encouraged.

o HRT is not a method of contraception. o Mirena® is effective as the progestogen component of HRT (a currently unlicensed indication) in combination

with a systemic oestrogen–only preparation. Therefore, perimenopausal women who have had Mirena® previously inserted for contraception and/or to treat heavy bleeding may receive oestrogen if HRT is required.

o Stopping HRT abruptly can cause some women to have hot flushes and it should therefore be withdrawn gradually by decreasing dosages over 3–6 months.

o HRT is contra-indicated in the presence of active venous thromboembolism, unexplained vaginal bleeding, oestrogen dependent tumours (breast and endometrial cancer), current or recent cardiovascular disease and acute porphyria. Women with severe menopausal symptoms following breast or endometrial cancer may occasionally be prescribed HRT after specialist consultation.

6

HRT and cardiovascular disease o There is no evidence that HRT protects against either ischaemic heart disease or stroke and it should not be

commenced for this indication. HRT may be associated with worsening of cardiovascular outcome, particularly in women with pre–existing cardiovascular risk factors. The decision to continue or stop HRT in women with CVD who have been receiving long–term oestrogen therapy should be based on presence of acute menopausal symptoms. If a woman develops an acute CVD event, e.g. heart attack or stroke, or is immobilised while receiving HRT, the risk of thromboembolism is increased and consideration should be given to stopping HRT.

HRT and breast cancer o Risk of breast cancer increases with increasing duration of HRT use (see overleaf) and this should be balanced

against the benefits of taking long–term therapy. The risk is significantly greater for combined HRT than for oestrogen only therapy. Tibolone also appears to have an increased risk of breast cancer. Women with a significant family history should seek specialist opinion prior to being prescribed HRT.

o The additional risk of breast cancer begins to decline when HRT is stopped and by 5 years reaches the same level as in women who have never taken HRT. The need for HRT should be reassessed at least annually.

o Women with premature menopause have an overall lower risk of breast cancer and in most instances should receive HRT until the age of normal menopause and then should be reassessed.

HRT and osteoporosis o HRT prevents loss of bone density and reduces risk of osteoporotic fracture. It should not be used as first–line for

prevention of osteoporosis as the risk:benefit ratio of HRT is unfavourable. See section 6.6. (http://www.ljf.scot.nhs.uk/LothianJointFormularies/Adult/6.0/6.4/6.4.1/Pages/default.aspx)

5) ข้อมลูจาก British National Formulary 62(5) แนะน าวา่การใช้ฮอร์โมนทดแทนไมค่วรใช้ในระยะยาว โดยข้อมลูจากผู้ ท่ีใช้ยาเป็นเวลานานกวา่ 10 ปี เกิด

ความเสี่ยงของ coronary heart disease มากขึน้ ส าหรับ progesterone vaginal gel 8% มีข้อมลูขนาดยาใน luteal phase support ไมไ่ด้กลา่วถงึการใช้เป็น

hormone replacement therapy Hormone replacement therapy Hormone replacement therapy (HRT) with small doses of an oestrogen (together with a progestogen in women with a uterus) is appropriate for alleviating menopausal symptoms such as vaginal atrophy or vasomotor instability. Oestrogen given systemically in the perimenopausal and postmenopausal period or tibolone given in the postmenopausal period also diminish postmenopausal osteoporosis (section 6.6.1) but other drugs (section 6.6) are preferred. Menopausal atrophic vaginitis may respond to a short course of a topical vaginal oestrogen preparation (section 7.2.1) used for a few weeks and repeated if necessary. Systemic therapy with an oestrogen or drugs with oestrogenic properties alleviates the symptoms of oestrogen deficiency such as vasomotor symptoms. Tibolone combines oestrogenic and progestogenic activity with weak androgenic activity; it is given continuously, without cyclical progestogen. HRT may be used in women with early natural or surgical menopause (before age 45 years), since they are at high risk of osteoporosis. For early menopause, HRT can be given until the approximate age of natural menopause (i.e. until age 50 years). Alternatives to HRT should be considered if osteoporosis is the main concern(section 6.6). Clonidine (section 2.5.2 and section 4.7.4.2) may be used to reduce vasomotor symptoms in women who cannot take an oestrogen, but clonidine may cause unacceptable side-effects. HRT increases the risk of venous thromboembolism, stroke, endometrial cancer (reduced by a progestogen), breast cancer, and ovarian cancer; there is an increased risk of coronary heart disease in women who start combined HRT more than 10 years after menopause. For details of these risks see HRT Risk table. The minimum effective dose of HRT should be used for the shortest duration. Treatment should be reviewed at least annually and for osteoporosis alternative treatments considered (section 6.6). HRT does not prevent coronary heart disease or protect against a decline in cognitive function and it should not be prescribed for these purposes. Experience of treating women over 65 years with HRT is limited. For the treatment of menopausal symptoms the benefits of short-term HRT outweigh the risks in the majority of women, especially in those aged under 60 years.

7

Risk of breast cancer It is estimated that using all types of HRT, including tibolone, increases the risk of breast cancer within 1–2 years of initiating treatment, see HRT Risk table for details. The increased risk is related to the duration of HRT use (but not to the age at which HRT is started) and this excess risk disappears within 5 years of stopping. Radiological detection of breast cancer can be made more difficult as mammographic density can increase with HRT use; tibolone has only a limited effect on mammographic density. Risk of endometrial cancer The increased risk of endometrial cancer depends on the dose and duration of oestrogen-only HRT, see HRT Risk table for details. In women with a uterus, the addition of a progestogen cyclically (for at least 10 days per 28-day cycle) reduces the additional risk of endometrial cancer; this additional risk is eliminated if a progestogen is given continuously. However, this should be weighed against the increased risk of breast cancer. Risk of ovarian cancer Long-term use of combined HRT or oestrogen-only HRT is associated with a small increased risk of ovarian cancer, see HRT Risk table for details; this excess risk disappears within a few years of stopping. Risk of venous thromboembolism Women using combined or oestrogen-only HRT are at an increased risk of deep vein thrombosis and of pulmonary embolism especially in the first year of use, see HRT Risk table for details. In women who have predisposing factors (such as a personal or family history of deep vein thrombosis or pulmonary embolism, severe varicose veins, obesity, trauma, or prolonged bed-rest) it is prudent to review the need for HRT, as in some cases the risks of HRT may exceed the benefits. See below for advice on surgery. Travel involving prolonged immobility further increases the risk of deep vein thrombosis, see under Travel insection 7.3.1. Risk of stroke Risk of stroke increases with age, therefore older women have a greater absolute risk of stroke. Combined HRT or oestrogen-only HRT slightly increases the risk of stroke. Tibolone increases the risk of stroke about 2.2 times from the first year of treatment, see HRT Risk table for details. Risk of coronary heart disease HRT does not prevent coronary heart disease and should not be prescribed for this purpose. There is an increased risk of coronary heart disease in women who start combined HRT more than 10 years after menopause, see HRT Risk table for details. Although very little information is available on the risk of coronary heart disease in younger women who start HRT close to the menopause, studies suggest a lower relative risk compared with older women. HRT Risk

Risk Age

range (years)

Background incidence per 1000 women in

Europe not using HRT

Additional cases per 1000 women using oestrogen

only HRT(estimated)

Additional cases per 1000 women using combined (oestrogen-progestogen)

HRT (estimated)

Over 5 years

Over 10 years

For 5 years’ use

For 10 years’ use

For 5 years’ use

For 10 years’ use

Breast cancer(1) 50–59 10 20 2 6 6 24

60–69 15 30 3 9 9 36

Endometrial cancer(2)(3) 50–59 2 4 4 32 NS NS

60–69 3 6 6 48 NS NS

Ovarian cancer 50–59 2 4 <1 1 <1 1

60–69 3 6 <1 2 <1 2

Venous 50–59 5 2 7

8

Risk Age

range (years)

Background incidence per 1000 women in

Europe not using HRT

Additional cases per 1000 women using oestrogen

only HRT(estimated)

Additional cases per 1000 women using combined (oestrogen-progestogen)

HRT (estimated)

Over 5 years

Over 10 years

For 5 years’ use

For 10 years’ use

For 5 years’ use

For 10 years’ use

thromboembolism(4)(5) 60–69 8 2 10

Stroke(6) 50–59 4 1 1

60–69 9 3 3

Coronary heart disease(7)(8)

70–79 29–44 NS 15

Note Where background incidence or additional cases have not been included in the table, this indicates a lack of available data. NS indicates a non-significant difference Taken from MHRA/CHM (Drug Safety Update 2007; 1 (2): 2–6) available at www.mhra.gov.uk/drugsafetyupdate Choice The choice of HRT for an individual depends on an overall balance of indication, risk, and convenience. A woman with a uterus normally requires oestrogen with cyclical progestogen for the last 12 to 14 days of the cycleor a preparation which involves continuous administration of an oestrogen and a progestogen (or one which provides both oestrogenic and progestogenic activity in a single preparation). Continuous combined preparations or tibolone are not suitable for use in the perimenopause or within 12 months of the last menstrual period; women who use such preparations may bleed irregularly in the early stages of treatment—if bleeding continues endometrial abnormality should be ruled out and consideration given to changing to cyclical HRT. An oestrogen alone is suitable for continuous use in women without a uterus. However, in endometriosis, endometrial foci may remain despite hysterectomy and the addition of a progestogen should be considered in these circumstances. An oestrogen may be given by mouth or it may be given by subcutaneous or transdermal administration, which avoids first-pass metabolism. In the case of subcutaneous implants, recurrence of vasomotor symptoms at supraphysiological plasma concentrations may occur; moreover, there is evidence of prolonged endometrial stimulation after discontinuation (calling for continued cyclical progestogen). For the use of topical HRT preparations see section 7.2.1. Contraception HRT does not provide contraception and a woman is considered potentially fertile for 2 years after her last menstrual period if she is under 50 years, and for 1 year if she is over 50 years. A woman who is under 50 years and free of all risk factors for venous and arterial disease can use a low-oestrogen combined oral contraceptive pill (section 7.3.1) to provide both relief of menopausal symptoms and contraception; it is recommended that the oral contraceptive be stopped at 50 years of age since there are more suitable alternatives. If any potentially fertile woman needs HRT, non-hormonal contraceptive measures (such as condoms) are necessary. Measurement of follicle-stimulating hormone can help to determine fertility, but high measurements alone (particularly in women aged under 50 years) do not necessarily preclude the possibility of becoming pregnant. Surgery Major surgery under general anaesthesia, including orthopaedic and vascular leg surgery, is a predisposing factor for venous thromboembolism and it may be prudent to stop HRT 4–6 weeks before surgery (see Risk of Venous Thromboembolism, above); it should be restarted only after full mobilisation. If HRT is continued or if discontinuation is not possible (e.g. in non-elective surgery), prophylaxis with unfractionated or low molecular weight heparin and graduated compression hosiery is advised. Oestrogenic activity may persist after removing an estradiol implant (see above). Reasons to stop HRT For circumstances in which HRT should be stopped, see section 7.3.1. 6.4.1.2 Progestogens Additional information interactions (Progestogens).

9

There are two main groups of progestogen, progesterone and its analogues (dydrogesterone and medroxyprogesterone) and testosterone analogues (norethisterone and norgestrel). The newer progestogens (desogestrel, norgestimate, and gestodene) are all derivatives of norgestrel; levonorgestrel is the active isomer of norgestrel and has twice its potency. Progesterone and its analogues are less androgenic than the testosterone derivatives and neither progesterone nor dydrogesterone causes virilisation. Where endometriosis requires drug treatment, it may respond to a progestogen, e.g. norethisterone, administered on a continuous basis. Danazol and gonadorelin analogues are also available (section 6.7.2). Although oral progestogens have been used widely for menorrhagia they are relatively ineffective compared withtranexamic acid (section 2.11) or, particularly where dysmenorrhoea is also a factor, mefenamic acid (section 10.1.1); the levonorgestrel-releasing intra-uterine system (section 7.3.2.3) may be particularly useful for women also requiring contraception. Oral progestogens have also been used for severe dysmenorrhoea, but where contraception is also required in younger women the best choice is a combined oral contraceptive (section 7.3.1). Progestogens have also been advocated for the alleviation of premenstrual symptoms, but no convincing physiological basis for such treatment has been shown. Progestogens have been used for the prevention of miscarriage in women with a history of recurrent miscarriage but there is no evidence of benefit and they are not recommended for this purpose. In pregnant women with antiphospholipid antibody syndrome who have suffered recurrent miscarriage, administration of low-dose aspirin(section 2.9) and a prophylactic dose of a low molecular weight heparin (section 2.8.1) may decrease the risk of fetal loss (use under specialist supervision only). Hormone replacement therapy In women with a uterus a progestogen needs to be added to long-term oestrogen therapy for hormone replacement, to prevent cystic hyperplasia of the endometrium and possible transformation to cancer; it can be added on a cyclical or a continuous basis (see section 6.4.1.1). Combined packs incorporating suitable progestogen tablets are available, see Oestrogens for HRT. Oral contraception Desogestrel, etynodiol (ethynodiol), gestodene, levonorgestrel, norethisterone, and norgestimate are used in combined oral contraceptives and in progestogen-only contraceptives (section 7.3.1 andsection 7.3.2). Cancer Progestogens also have a role in neoplastic disease (section 8.3.2). Cautions Progestogens should be used with caution in conditions that may worsen with fluid retention e.g. epilepsy, hypertension, migraine, asthma, or cardiac dysfunction, and in those susceptible to thromboembolism (particular caution with high dose). Care is also required in those with a history of depression. Progestogens can decrease glucose tolerance and patients with diabetes should be monitored closely. For interactions see Appendix 1 (progestogens). Contra-indications Progestogens should be avoided in patients with a history of liver tumours. They are also contra-indicated in those with genital or breast cancer (unless progestogens are being used in the management of these conditions), severe arterial disease, undiagnosed vaginal bleeding and acute porphyria (section 9.8.2). Progestogens should not be used if there is a history during pregnancy of idiopathic jaundice, severe pruritus, or pemphigoid gestationis. Side-effects Side-effects of progestogens include menstrual disturbances, premenstrual-like syndrome (including bloating, fluid retention, breast tenderness), weight change, nausea, headache, dizziness, insomnia, drowsiness, depression, change in libido; also skin reactions (including urticaria, pruritus, rash, and acne), hirsutism and alopecia. Jaundice and anaphylactoid reactions have also been reported. Crinone® (Merck Serono) Vaginal gel, progesterone 90 mg/application (8%), 15 = £30.83 Dose by vagina, infertility due to inadequate luteal phase, insert 1 applicatorful daily starting either after documented ovulation or on day 18–21 of cycle. In vitro fertilisation, daily application continued for 30 days after laboratory evidence of pregnancy

3.1.3. ขอ้มูลจาก drug monographs

10

1) ข้อมลูจาก MicroMedex 2011(23) ข้อมลูแนะน าขนาดยาของ progesterone vaginal gel 90 mg (8%) ใช้ในกรณีมีบตุรยาก สว่นขนาด 45 mg

(4%) ใช้ใน secondary physiologic amenorrhea เป็นเวลา 10 วนั สว่น secondary amenorrhea สามารถใช้ norethindrone ได้ในขนาด 2.5 – 10 mg เป็นเวลา 5-10 วนั

PROGESTERONE 2) Dosing Information a) Adult

1) Abnormal uterine bleeding unrelated to menstrual cycle a) 5 to 10 mg IM daily for 6 doses [8]

2) Assisted reproductive technology; Adjunct - Female infertility a) 90 mg (8% gel) VAGINALLY once or twice daily; if pregnancy occurs, continue treatment until placental autonomy, up to 10 to 12 wk [7] b) 100 mg (vaginal insert) VAGINALLY 2 to 3 times daily starting the day after oocyte retrieval and continuing for up to 10 weeks total duration [17]

3) Contraception a) 38 mg inserted into the uterus using the inserter provided; remove and replace device every 12 months [4]

4) Endometrial hyperplasia; Prophylaxis a) 200 mg ORALLY at bedtime for 12 sequential days per 28-day cycle to postmenopausal women with a uterus who are receiving daily conjugated estrogens [6]

5) Secondary physiologic amenorrhea a) (capsules) 400 mg ORALLY at bedtime for 10 days [6] b) (gel) 4% gel (45 mg) INTRAVAGINALLY every other day up to a total of 6 doses; if no response, may increase to 8% gel (90 mg) INTRAVAGINALLY every other day up to a total of 6 doses [7] c) (injection) 5 to 10 mg IM daily for 6 to 8 days [8]

MEDROXYPROGESTERONE 2) Dosing Information a) Medroxyprogesterone Acetate 1) Adult

a) Abnormal uterine bleeding unrelated to menstrual cycle, Hormonal imbalance-induced 1) 5 to 10 mg ORALLY daily for 5 to 10 days beginning on day 16 or 21 of the menstrual cycle; to

produce optimum secretory transformation of the primed endometrium, 10 mg ORALLY daily for 10 days beginning on day 16 of the cycle [1] b) Breast cancer

1) Optimal dosing and timing not yet defined.[6] c) Contraception

1) intramuscular suspension: 150 mg every 3 months by deep, IM injection in the gluteal or deltoid muscle; the first injection must be given only during the first 5 days of a normal menstrual period; only within the first 5-days postpartum if not breast-feeding; and if exclusively breastfeeding, only at the sixth postpartum week; subsequent injections should occur within 12 to 14 weeks [19] 2) subcutaneous suspension: 1 injection (104 mg per 0.65 mL) SUBQ into the anterior thigh or abdomen once every 3 months [20]

d) Endometrial carcinoma 1) Optimal dosing and timing not yet determined.

e) Endometrial hyperplasia, Estrogen-induced; Prophylaxis 1) 5 to 10 mg ORALLY daily for 12 to 14 consecutive days per month, either beginning on day 1 or day

16 of the cycle; given as part of regimen with conjugated estrogens [1] f) Endometriosis - Pain

1) injectable suspension (depo-SUBQ Provera 104(TM)): 1 injection (104 mg per 0.65 mL) SUBQ into the anterior thigh or abdomen once every 3 months (12 to 14 weeks); do not use for longer than 2 years [20] g) Renal cell carcinoma

11

1) Optimal dosing and timing not yet established. h) Secondary physiologic amenorrhea

1) 5 to 10 mg ORALLY daily for 5 to 10 days; for optimum secretory transformation of the primed endometrium, 10 mg ORALLY for 10 days; therapy may be started at any time [4]

NORETHINDRONE 2) Dosing Information b) Norethindrone Acetate 1) Adult

a) Amenorrhea, Secondary 1) 2.5-10 mg ORALLY daily for 5-10 days during the second half of the theoretical menstrual cycle (after

endometrium has been adequately primed with estrogen); adapt dosage to specific indications and therapeutic response of individual patient b) Dysfunctional uterine bleeding

1) 2.5 to 10 mg ORALLY daily for 5 to 10 days during the second half of the theoretical menstrual cycle (after endometrium has been adequately primed with estrogen); adapt dosage to specific indications and therapeutic response of individual patient c) Endometriosis

1) initial, 5 mg ORALLY daily for 2 weeks 2) maintenance, increase dose by 2.5 mg per day every 2 weeks until 15 mg daily is reached; administer for 6-9 months or until breakthrough bleeding demands temporary termination; adapt dosage to specific indications and therapeutic response of individual patient

Micromedex ประเมินยากลุม่ progesterone ใน 4 รายการ พบวา่เฉพาะ medroxyprogesterone acetate เท่านัน้ ท่ีมีข้อมลูการประเมินในข้อบ่งใช้ menopausal symptom วา่มีประสิทธิภาพระดบั effective สว่นรายการยาอื่นๆ ไมไ่ด้ประเมินไว้ ส าหรับข้อบ่งใช้ secondary physiologic amenorrhea ยาทกุรายการได้รับการประเมินวา่มีประสิทธิภาพ และมีระดบัค าแนะน าวา่มีประโยชน์ในผู้ ป่วยสว่นใหญ่ ยกเว้น medroxyprogesterone acetate (ระดบัค าแนะน า มีประโยชน์ในผู้ ป่วยบางราย) ตารางที ่1 การประเมินยากลุม่ progesterone โดย Micromedex 2011(23)

Indications Evaluation Progesterone vaginal gel

Progesterone injection

Medroxyprogesterone acetate

Norethisterone

Abnormal uterine bleeding unrelated to menstrual cycle

US FDA approval - Yes (injection only)

Yes Yes

Efficacy - E E E Recommendatoin - IIb IIa IIa Strenght of evidence

- B B B

Assisted reproductive technology; Adjunct - Female infertility

US FDA approval Yes (gel, inserts)

- - -

Efficacy E - - - Recommendatoin IIa - - - Strenght of evidence

B - - -

Menopausal symptom

US FDA approval - - No - Efficacy - - E - Recommendatoin - - IIb - Strenght of evidence

- - B -

Secondary US FDA approval yes (capsule, yes (capsule, Yes Yes

12

หมายเหตุ: o MicroMedex efficacy ตวัย่อ E = effective, F = evidence favors efficacy, I = evidence is inconclusive, X =

ineffective o MicroMedex recommendations class แบง่เป็น I, IIa, IIb, III, และ indeterminant ซึง่ I = การใช้ยาเป็นประโยชน์และควรให้ผู้ ป่วยใช้, IIa = ผู้ ป่วยส่วนมากได้รับประโยชน์จากการใช้ยา, IIb = ผู้ ป่วยอาจได้รับประโยชน์จากการใช้ยา จงึแนะน าให้พิจารณาในบางกรณี, III = การใช้ยาไม่มีประโยชน์ ควรหลีกเล่ียง, indeterminant = ไม่สามารถสรุปได้จากหลกัฐานท่ีมี

o MicroMedex strength of evidence แบง่เป็น category A, B, C, no evidence ซึง่ A = มีหลกัฐานท่ีเป็น meta-analysis จาก randomized-controlled trial (RCT) ซึง่เป็นไปในทางเดียวกนั หรือ RCT ท่ีดี หรือท่ีมีผู้ เข้าร่วมการทดลองจ านวนมาก, B = มีหลกัฐานท่ีเป็น meta-analysis จาก RCT ซึง่ขดัแย้งกนั มี RCT ท่ีมีผู้ เข้าร่วมการทดลองน้อย ออกแบบการทดลองไม่ดี หรือไม่ใช่การทดลองแบบ RCT, C = เป็น expert’s opinion, case reports, หรือ case series

3.1.4. ขอ้มูลจาก practice guidelines และการทบทวนวรรณกรรม 1) ข้อมลูจาก uptodate online 19.3(24)

จากการสืบค้นข้อมลูในฐานข้อมลู Uptodate เม่ือวนัท่ี 13 มกราคม 2555 ด้วยค าส าคญั progesterone gel ไมพ่บข้อมลูที่เก่ียวข้อง

2) ข้อมลูจาก NICE guidance(25) จากการสืบค้นด้วยค าส าคญั hormone replacement progesterone เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน พบทัง้หมด 30 ผลลพัธ์ แตไ่มพ่บผลลพัธ์ท่ีเก่ียวข้อง

3) ข้อมลูจาก practice guidelines ซึง่สืบค้นจาก Pubmed(26) จากการสืบค้นฐานข้อมลู Pubmed ด้วยค าส าคญั ("Progesterone"[Mesh] AND "Vaginal Creams, Foams, and Jellies"[Mesh]) AND "Hormone Replacement Therapy"[Mesh] AND "Practice Guideline"[Publication Type] เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน 2554 ไมพ่บผลลพัธ์ท่ีเก่ียวข้อง

3.1.5. ขอ้มูลจากหลกัฐานเชิงประจกัษ์ 1) Cochrane Library

จากการสืบค้นใน Cochrane Library ด้วยค าส าคญั progesterone vaginal gel เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน 2554 พบทัง้หมด 19 ผลลพัธ์ คดัเลือกเฉพาะผลลพัธ์ท่ีเก่ียวข้องเหลือ 4 ผลลพัธ์ อย่างไรกต็าม มี 2 ผลลพัธ์ท่ีกลา่วถงึ miscarriage มี 1 ผลลพัธ์ท่ีกลา่วถงึ pre-eclampsia และมี 1 ผลลพัธ์กลา่วถงึ pre-menstrual symptoms Haas, et al., 2008(27) No evidence that progestogen can prevent miscarriage. Hormones called progestogens prepare the womb (uterus) to receive and support the newly fertilised egg. It has been suggested that some women who miscarry may not make enough progesterone, so supplementing with progesterone has

physiologic amenorrhea

injection, gel) injection, gel) Efficacy E E E E Recommendatoin IIa IIa IIb IIa Strenght of evidence

B B B B

13

been suggested as a possible way to prevent miscarriage. This review of fifteen trials (2118 women) found no evidence that progestogens can prevent miscarriage in general. There was evidence, however, that women who have suffered three or more miscarriages may benefit from progestogen during pregnancy but more trials are needed and are under way, particularly where potential adverse effects on the baby are measured. Meher, et al., 2011(28) No good evidence that giving the hormone progesterone to pregnant women will help women and babies avoid the problems of pre-eclampsia. Pre-eclampsia is a serious complication of pregnancy occurring in about 2% to 8% of women. It is identified by increased blood pressure and protein in the urine, but women often suffer no symptoms initially. It can, through constriction of the blood vessels in the placenta, interfere with food and oxygen passing to the baby, thus inhibiting the baby's growth and causing the baby to be born too soon. Women can be affected through problems in their kidneys, liver, brain, and clotting system. One theory is that is that pre-eclampsia might be associated with a shortage of progesterone, and so it has been suggested that giving women progesterone during pregnancy might help them to avoid pre-eclampsia. The review found four trials involving 1445 women. There were insufficient data be to be able to say if progesterone helped, and there was very little information on potential adverse outcomes. So progesterone should not be used in pregnancy for the purpose of trying to reduce the incidence of pre-eclampsia, and further testing is needed. Wahabi, et al., 2010(29) Threatened miscarriage is when a mother might be losing her baby at less than 23 weeks' gestation. The signs are vaginal bleeding, with or without abdominal pain, while the cervix is closed. Once the cervix begins to open, miscarriage and pregnancy loss are inevitable. Miscarriage is common, happening in about 15% to 20% of pregnancies, and it can cause emotional problems in terms of depression, sleep disturbances, anger, etc. Miscarriage can also be associated with excessive bleeding and shock, and in low-income countries sometimes causes maternal death, though this is very rare in high-income countries. Progestogen is an essential hormone for establishing and maintaining pregnancy, and so is therefore thought to be a possible treatment for threatened miscarriage. The review of trials located just two studies, involving 84 women, that met the entry criteria but they were still poor quality studies. Hence, there is insufficient evidence to assess if progestogen is an effective treatment for threatened miscarriage. Any future studies should not only look at the possible impact on miscarriage and pregnancy, but also need to check there are no adverse effects on the baby.

Ford, et al., 2008 ท าการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในการรักษา premenstrual syndrome ด้วย progesterone จากทัง้หมด 17 การศกึษา สรุปได้วา่ ผู้ ป่วยได้รับประโยชน์จาก progesterone มากกว่ายาหลอก สว่นการรับประทานยา หรือยาใช้ทางช่องคลอดให้ผลไมต่า่งกนั(30) Ford, et al., 2008(30) There is little good evidence for treating premenstrual syndrome with progesterone. Five per cent or more of women experience symptoms, severe enough to damage work and relationships, only in the days leading to their menstrual periods. Blood progesterone levels usually rise after ovulation and fall again before menstruation. It has been suggested that premenstrual syndrome (PMS) might have been caused by too little progesterone or falling levels. This review found some evidence for relief with progesterone but trials differed in route of administration, dose, duration of treatment and selection of women taking part. Outcomes also differed. The studies had flaws in methods or in handling outcome data or both. Adverse effects which may or may not have been the result of the treatment were generally mild. Further research would be needed to test claims for the effectiveness of higher doses of progesterone. They are neither refuted nor borne out as yet. Using each woman's own symptoms to select participants and to judge treatment effects would be more accurate than checklists of largely irrelevant symptoms. Knowing how many women had fewer days with symptoms, fewer or milder symptoms, or the converse, would be more valuable than the calculations based on subjective data for groups of women. Main results: From 17 studies, only two met our inclusion criteria. Together they had 280 participants aged between 18 and 45 years. One hundred and fifteen yielded analysable results. Both studies measured symptom severity using subjective scales. Differing in design, participants, dose of progesterone and how delivered, the studies could not be combined in meta-analysis. Adverse events which may or may not have been side effects of the treatment were described as mild.

14

Both trials had defects. They intended to exclude women whose symptoms continued after their periods. When data from ineligible women were excluded from analysis in one trial, the other women were found to have benefited more from progesterone than placebo. The smaller study found no statistically significant difference between oral progesterone, vaginally absorbed progesterone and placebo, but reported outcomes incompletely.

2) BMJ Clinical Evidence จากการสืบค้นฐานข้อมลู BMJ ด้วยค าส าคญั progesterone gel เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน 2554 พบทัง้หมด

5 ผลลพัธ์ เฉพาะท่ีเก่ียวข้องเหลือ 2 ผลลพัธ์ สรุปข้อมลูที่ส าคญัเก่ียวกบั progesterone gel ได้ดงันี ้Kwan, et al., 2009(2) ท าการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในหวัข้อการรักษา premenstrual syndrome

พบวา่การรักษาด้วย Progestogens (ยาสงัเคราะห์คล้ายกบั progesterone) อยู่ในกลุม่ท่ีถือเป็น trade-off between benefits and harms สว่นการรักษาด้วย progesterone อยู่ในกลุม่ unknown effectiveness

โดยการทดลองในผู้ ป่วย 141 คน ด้วย progesterone ท่ีให้ทางช่องคลอด (ไมไ่ด้ระบวุา่เป็น gel หรือไม)่ เทียบกบัยาหลอกพบวา่ไมม่ีความแตกต่างใน premenstrual symptoms

ส าหรับ progestogens (เช่น medroxyprogesterone, norethisterone) มี meta-analysis ซึง่เทียบกบัยาหลอกพบวา่ลดอาการของ premenstrual symptoms ได้อย่างมีนยัส าคญั (อย่างไรก็ตาม ต้นฉบบัท่ีถกูอ้างอิงได้สรุปวา่มีนยัส าคญัทางสถิติ แตไ่มม่ีนยัส าคญัทางคลินิก) โดยผลข้างเคียงไมต่า่งจากยาหลอก ทัง้นี ้ มีการกลา่วถงึว่าการให้ฮอร์โมนเฉพาะท่ี (เช่น ให้ทางช่องคลอด) อาจช่วยลดผลข้างเคียงทาง systemic ได้ แตย่งัขาดข้อมลูสนบัสนนุ Kwan,et al., 2009 What are the effects of hormonal treatments in women with premenstrual syndrome? OPTION: PROGESTERONE. Premenstrual symptoms Compared with placebo We don't know whether progesterone is more effective at improving overall premenstrual symptoms over 2 to 4 months compared with placebo ( very low-quality evidence ). Adverse effects A wide range of adverse effects are associated with progesterone, including excessive bleeding, dysmenorrhoea, abdominal pain, nausea, and headache. For GRADE evaluation of interventions for premenstrual syndrome, see table, p 25 . Benefits: We found one systematic review (search date 2008; 2 RCTs; 181 women aged 18–45 years; 41% loss to follow-up), which compared progesterone (suppositories, pessaries, or tablets used during the luteal phase) versus placebo for 2 to 4 months. [33] The results were not combined for metaanalysis because of differences in study design, drug dosage and delivery, and participants. The first RCT (141 women) identified by the review found no significant difference in premenstrual symptoms between vaginal or pessary progesterone and placebo (review reported that data not suitable for reporting; see comment below). Similarly, the second RCT (40 women) identified by the review found no significant difference in premenstrual symptoms in women taking oral or vaginal progesterone compared with placebo (review reported that data not suitable for reporting; see comment below). [33] Harms: The review reported that 4/141 (3%) women withdrew from the first RCT because of minor adverse effects, such as irregular menstruation, an ovarian cyst in the group of women taking progesterone, and respiratory infection and depression in the women taking placebo. [33] In this RCT, other adverse effects reported included menstrual disorders, vaginal pruritus, headache, nausea, abdominal pain, influenza syndrome, dysmenorrhoea, breast pain, rectal pain, and diarrhoea (total number of adverse events: 101 in 41/80 [51%] women with progesterone v 53 in 26/61 [43%] women with placebo; significance assessment not reported by review). In the second RCT, 3/39 (8%) women withdrew because of minor adverse effects including depression and relapse of thyrotoxicosis in women taking progesterone, and nausea in the women taking placebo. In this RCT, tiredness was the most common adverse event, but was not significantly different between progesterone and placebo; drowsiness and

15

dizziness was more frequent with oral progesterone, and vaginal irritation was more common with vaginal progesterone (absolute numbers and significance assessment not reported by the review). The authors of the review stated that it was not clear whether the reported adverse effects in both RCTs were caused by treatment. [33] Comment: The review reported that evidence for effectiveness of progesterone in the treatment of PMS was equivocal and gave several reasons for this. The two included RCTs both had methodological limitations and one presented data on outcomes incompletely. [33] The data presented in both studies were ordinal data but were analysed as interval data, limiting their use. In addition, there was high loss to follow-up in both RCTs. [33] OPTION: PROGESTOGENS (SYNTHETIC PROGESTERONE-LIKE DRUGS) Premenstrual symptoms Compared with placebo Progestogens seem more effective at reducing premenstrual symptoms over three or four cycles ( low-quality evidence ). Adverse effects The most common adverse effects associated with progestogens are nausea, breast discomfort, headache, and menstrual irregularity. Progestogen may induce premenstrual syndrome symptoms in some women. For GRADE evaluation of interventions for premenstrual syndrome, see table, p 25 . Benefits: We found one systematic review and one subsequent RCT. [34] [35] The systematic review (search date 2000; 3 RCTs; 319 women; see comment below) compared progestogens versus placebo for 3 to 4 months. [34] The review found that progestogens significantly reduced premenstrual symptoms compared with placebo (SMD –0.036, 95% CI –0.059 to –0.014; OR 1.07, 95% CI 1.03 to 1.11; absolute results presented graphically; see comment below). [34] The subsequent RCT (25 women with premenstrual dysphoric disorder) found that a 5-day gradual reduction regimen of chlormadinone in the luteal phase significantly reduced daily symptom scores of premenstrual dysphoric disorder over three cycles compared with placebo (P <0.02; absolute results presented graphically). [35] Harms: None of the RCTs identified by the review reported a detailed analysis of adverse effects. [34] The review found no significant difference between progestogens and placebo in withdrawals caused by adverse effects (OR 1.65, 95% CI 0.86 to 3.21; absolute results not reported). [34] The most common adverse effects associated with progestogens are nausea, breast discomfort, headache, and menstrual irregularity.The subsequent RCT reported that two women had menstrual irregularities and one woman withdrew from the trial with dyspepsia (further data not reported). [35] Progestogen may induce premenstrual syndrome symptoms in some women.To avoid this systemic effect, progestogen may be given locally (using a levonorgestrel IUD or progesterone gel).We found no systematic review or RCTs evaluating this approach. Comment: One RCT compared three interventions: medroxyprogesterone, norethisterone, and placebo, and was analysed as if it were two RCTs. [34]

Burbos, et al., 2010(9) ท าการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบในการรักษา menopausal symptoms พบวา่ progestogens เป็นยาท่ีอยู่ในกลุม่ trade-off benefits and harms ผลการศกึษาพบวา่การให้ยารับประทานอาจมีผลในการลด vasomotor symptoms มากกว่ายาหลอก Burbos, et al., 2010 What are the effects of medical treatments for menopausal symptoms? OPTION: PROGESTOGENS ALONE. . • For GRADE evaluation of interventions for Menopausal symptoms, see table, p 74 . • Progestogens reduce menopausal vasomotor symptoms compared with placebo. However, the clinical usefulness of progestogens given alone for menopausal symptoms is limited by the unwanted adverse effects of the relatively high doses needed to achieve relief of menopausal symptoms. • We don't know whether progestogens alone improve psychological symptoms or quality-of-life scores. • We found no direct information from RCTs about the effects of progestogens alone in the treatment of urogenital symptoms in women with menopausal symptoms. Benefits and harms Progestogens versus placebo: We found no systematic review.We found three RCTs comparing oral progestogens versus placebo, [60] [61] [62] and three RCTs comparing transdermal progesterone versus placebo. [63] [64] [65] Vasomotor symptoms Compared with placebo Oral progestogens may be more effective in reducing vasomotor symptoms, but we don't

16

know about progestogen cream (low-quality evidence). Psychological symptoms Compared with placebo We don't know whether transdermal progestogens are more effective at reducing psychological and sleep symptoms (low-quality evidence). No data from the following reference on this outcome. [60] [61] [62] [63] Quality of life Compared with placebo We don't know whether transdermal progestogens are more effective at improving quality of life (low-quality evidence). No data from the following reference on this outcome. [60] [61] [62] [63] [65] Urogenital symptoms No data from the following reference on this outcome. [60] [61] [62] [63] [64] [65] Adverse effects No data from the following reference on this outcome. [60] [61] [62] [63] [64]

Haas 2010(31) ท าการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบเก่ียวกบั Preterm birth อย่างไรก็ตาม ยากลุม่นีจ้ะถกูพิจารณาในอีกวาระหนึง่ (เช่น nifedipine, terbutaline)

3) NHS evidence Keyword = progesterone gel Search date = 30 Nov 2011 Results = 111

- Evidence summaries = 4 - Guidelines = 38 - Health technology assessment = 7 - Systematic reviews = 4

ไมพ่บผลลพัธ์ท่ีเก่ียวข้อง 4) Systematic reviews ซึง่สืบค้นจาก Pubmed

จากการสืบค้นฐานข้อมลู Pubmed ด้วยค าส าคญั ((("Progesterone"[Mesh]) AND "Vaginal Creams, Foams, and Jellies"[Mesh]) AND “Systematic”[Sb]) NOT "Randomized Controlled Trial" [Publication Type] เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน 2554 พบ 1 ผลลพัธ์ อย่างไรก็ตาม เป็นเร่ืองเก่ียวกบั luteal phase support

5) Randomized controlled trials ซึง่สืบค้นจาก Pubmed จากการสืบค้นฐานข้อมลู Pubmed ด้วยค าส าคญั (("Progesterone"[Mesh]) AND "Vaginal Creams,

Foams, and Jellies"[Mesh]) AND "Randomized Controlled Trial" [Publication Type] เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน 2554 พบ 19 ผลลพัธ์ ไมม่ีผลลพัธ์ท่ีเก่ียวข้องกบัความผิดปกติจากการขาด progestogen โดยการศกึษาท่ีสืบค้นได้สว่นใหญ่เก่ียวข้องกบั luteal phase support และบางสว่นเก่ียวข้องกบั preterm labour (กรณีนีเ้คยพิจารณาไปแล้วในยาส าหรับ premature labour) และมี 1 ผลลพัธ์ท่ีเก่ียวกบั postmenopausal women แตศ่กึษาผลตอ่ endometrium เท่านัน้

6) ข้อมลูซึง่สืบค้นจาก Pubmed

17

จากการสืบค้นฐานข้อมลู Pubmed ด้วยค าส าคญั (("Progesterone"[Mesh]) AND "Vaginal Creams, Foams, and Jellies"[Mesh]) AND "Hormone Replacement Therapy"[Mesh] เม่ือวนัท่ี 30 พฤศจิกายน 2554 พบ 3 ผลลพัธ์ อย่างไรก็ตาม ไมม่ีการศกึษาท่ีแสดงถงึประโยชน์ทางคลินิก

3.1.6. ค่าใชจ่้ายดา้นยา เปรียบเทียบราคายาตอ่วนัแล้ว การใช้ progesterone vaginal gel มีคา่ใช้จ่ายสงูกวา่ยาในบญัชี 5 - 23 เท่า

ตารางที ่2 ราคายา progesterone ทดแทน และปริมาณการผลิต/น าเข้าในประเทศไทย(3) ช่ือยา รูปแบบยา ราคา เม.ย.-มิ.ย. 2554 จ านวนผลิต/น าเข้า 2552 ราคายา

ต่อวัน เสนอเข้าบญัชี จดัซ้ือรพ.สธ. Original Generic Progesterone Vaginal gel 8% (applicators) 135.53 - 103,140 - 67.76 Progesterone Oil 150 mg/3mL (vial) - 10.32 - ? 0.52 Medroxyprogesterone acetate

Tablet 5 mg - 8.14 - 8.14

Medroxyprogesterone acetate

Tablet 10 mg 13.61 13.61

Norethisterone Tablet 5 mg - 2.92 - 2.92

3.2. Micronized progesterone

3.2.1. ขอ้มูลจากทะเบียนยา ข้อบ่งใช้ท่ีได้รับการขึน้ทะเบียนในประเทศไทย micronized progesterone capsule soft 100 mg ยานีใ้ช้รักษาโรคภาวะขาด Progesterone: ยานีใ้ห้ทางปากส าหรับอาการทางนรีเวชดงันี ้คือ - อาการผิดปกติของประจ าเดือน ภาวะขาดประจ าเดือน (Amenorrhea) อาการก่อนมีประจ าเดือน - เลือดออกทางช่องคลอด (เน่ืองจากมีเนือ้งอก) - อาการขาดฮอร์โมนในสตรีวยัหมดประจ าเดือน (รักษาร่วมกบัการให้ estrogen) ยานีใ้ห้โดยการสอดใสใ่นช่องคลอดเพ่ือช่วยการตัง้ครรภ์ในกรณี - คลอดก่อนก าหนด - การผสมเทียมในหลอดแก้ว (in vitro fertilization, IVF)

ส าหรับข้อบ่งใช้อื่นๆ ของโปรเจสเตอโรน การให้ยาโดยสอดในช่องคลอดเป็นทางเลือกท่ีให้แทนการให้ยาทางปากในกรณีท่ีเกิดผลข้างเคียงจากการใช้โปรเจสเตอโรน (ง่วงนอน เวียนศีรษะ) หรือกรณีท่ีมีข้อห้ามใช้ส าหรับให้ยาทางปาก (โรคตบัท่ีรุนแรง)

3.2.2. ขอ้มูลจากรายการยาในต่างประเทศ

18

1) ข้อมลูจาก WHO Model Formulary 2008(7) ไมพ่บข้อมลู

2) ข้อมลูจาก WHO Model Lists 2011(8) ไมพ่บข้อมลู

3) ข้อมลูจาก Australian Pharmaceutical Benefit Scheme 2010, Jun(32) ไมม่ีข้อบ่งใช้ท่ีเก่ียวกบั menopause

4) ข้อมลูจาก Lothian Joint Formulary 2010(33) ไมพ่บข้อมลู

5) ข้อมลูจาก British National Formulary 61(34) กลา่วถงึการใช้ใน hormone replacement therapy

3.2.3. ขอ้มูลจาก drug monographs 1) ข้อมลูจาก MicroMedex 2010(35)

จากการประเมินยาโดย Micromedex ในข้อบ่งใช้ menopausal symptoms พบวา่ ทัง้ progesterone และ medroxyprogesterone ไมไ่ด้รับอนมุตัิในข้อบ่งใช้ดงักลา่ว ในด้านประสทิธิภาพพบวา่ medroxyprogesterone ได้รับการประเมินเป็น effective สว่น progesterone เป็น inconclusive ยาทัง้สองมีระดบัค าแนะน าเท่ากนัคือเหมาะสมในผู้ ป่วยบางราย และระดบัหลกัฐาน B เช่นเดียวกนั ตารางที ่3 เปรียบเทียบการประเมินยา progesterone และ medroxyprogesterone จาก Micromedex(35)

Indications Evaluation Progesterone Medroxyprogesterone Menopausal symptom US FDA Approval No No

Efficacy I E Recommendation IIb IIb Strength of evidence B B

หมายเหตุ: ตวัย่อ US FDA approval = การอนมุตัข้ิอบง่ใช้โดยองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา, yr = years, mo = months; MicroMedex efficacy ตวัย่อ E = effective, F = evidence favors efficacy, I = evidence is inconclusive, X = ineffective; MicroMedex recommendations class แบง่เป็น I, IIa, IIb, III, และ indeterminant ซึง่ I = การใช้ยาเป็นประโยชน์และควรให้ผู้ ป่วยใช้, IIa = ผู้ ป่วยส่วนมากได้รับประโยชน์จากการใช้ยา, IIb = ผู้ ป่วยอาจได้รับประโยชน์จากการใช้ยา จงึแนะน าให้พิจารณาในบางกรณี, III = การใช้ยาไม่มีประโยชน์ ควรหลีกเล่ียง, indeterminant = ไม่สามารถสรุปได้จากหลกัฐานท่ีมี; MicroMedex strength of evidence แบง่เป็น category A, B, C, no evidence ซึง่ A = มีหลกัฐานท่ีเป็น meta-analysis จาก randomized-controlled trial (RCT) ซึง่เป็นไปในทางเดียวกนั หรือ RCT ท่ีดี หรือท่ีมีผู้ เข้าร่วมการทดลองจ านวนมาก, B = มีหลกัฐานท่ีเป็น meta-analysis จาก RCT ซึง่ขดัแย้งกนั มี RCT ท่ีมีผู้ เข้าร่วมการทดลองน้อย ออกแบบการทดลองไม่ดี หรือไม่ใช่การทดลองแบบ RCT, C = เป็น expert’s opinion, case reports, หรือ case series

19

3.2.4. ขอ้มูลจาก practice guidelines และการทบทวนวรรณกรรม 1) ข้อมลูจาก uptodate online 18.3

Kathryn, et al., 2011(10) ผู้ เขียนเร่ืองการรักษา menopausal symptom ใน Uptodate แนะน าให้ใช้ estrogen ในการรักษา (Grade 2B)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS Most postmenopausal women, with the exception of women with breast cancer or known cardiovascular disease, who have symptoms of vaginal atrophy and/or vasomotor instability are good candidates for estrogen therapy (for the shortest duration possible depending upon symptoms). The recommendations outlined below are consistent with those of the North American Menopause Society [1]. Vasomotor instability

For postmenopausal women with moderate-to-severe vasomotor symptoms (and no history of breast cancer or cardiovascular disease), we suggest short-term estrogen therapy as the treatment of choice (Grade 2B). (See "Menopausal hot flashes".)

Recommendations for women who choose not to take systemic estrogen, have contraindications to estrogen, or have stopped their postmenopausal hormone therapy and are having recurrent symptoms, are found elsewhere. (See "Menopausal hot flashes", section on 'Other therapies'.)

Vaginal atrophy — With the exception of women with breast cancer, almost all postmenopausal women are candidates for vaginal estrogen. (See "Treatment of vaginal atrophy", section on 'Estrogen'.)

For women with mild urogenital atrophy symptoms, we suggest vaginal moisturizing agents on a regular basis and lubricants during intercourse (Grade 2B).

For women with moderate-to-severe symptoms, or for those in whom moisturizers and lubricants are ineffective, we recommend low-dose vaginal estrogen (Grade 1B).

The use of vaginal estrogen is reviewed in detail elsewhere. (See "Clinical manifestations and diagnosis of vaginal atrophy" and "Treatment of vaginal atrophy", section on 'Estrogen'.)

Disease prevention We currently do not consider estrogen to be a first-line therapy for prevention of chronic disease, including

osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of osteoporosis in women are reviewed elsewhere. (See "Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women".)

Estrogen is no longer indicated for the prevention of CHD in postmenopausal women. The best means of primary and secondary prevention of cardiovascular disease involves attention to risk factors such as smoking, hypertension, dyslipidemia, and diabetes mellitus. Specific recommendations for cardiovascular disease prevention are discussed elsewhere. (See "Overview of primary prevention of coronary heart disease and stroke" and "Secondary prevention of cardiovascular disease: Risk factor reduction".)

3.2.5. ขอ้มูลจากหลกัฐานเชิงประจกัษ์ 1) Cochrane Library(36)

ไมพ่บข้อมลูที่เก่ียวข้อง 2) BMJ Clinical Evidence(9)

20

ผู้ เขียน review ใน BMJ clinical evidence ไมใ่ห้ความชดัเจนในเร่ืองของประสทิธิภาพและความปลอดภยัของ progesterone กบั menopausal symptom และไมใ่ห้ความชดัเจนวา่ควรแนะน าให้ใช้ในผู้ป่วยหรือไม ่

Comment Clinical guide: Progestogens are seldom given alone, which makes it difficult to isolate their effects. When given without oestrogen, doses of progestogens were high, the lowest dose being medroxyprogesterone 20 mg acetate daily. The adverse effects associated with these high doses of progestogens limit the clinical usefulness of progestogens given alone for menopausal symptoms.

3.2.6. NHS evidence พบ 1 การศกึษาท่ีเก่ียวข้อง Ryan, et al., 2001(11) เปรียบเทียบการให้ medroxyprogesterone acetate และ

micronized progesterone ในผู้ ป่วยท่ีมีปัญหาจาก menopausal symptom ผลการศกึษาพบวา่ ผู้ ป่วยมีคณุภาพชีวิตท่ีดีขึน้อย่างมีนยัส าคญัเม่ือเทียบกบัไมใ่ห้ยา (เทียบกบั baseline, ระยะเวลาท่ีศกึษา 9 เดือน) อย่างไรก็ตาม ยาทัง้สองมีประสิทธิภาพท่ีไมแ่ตกตา่งกนั Authors' conclusions Women receiving hormone replacement therapy (HRT) with oestrogen and micronised natural progesterone (MP) may experience improved quality of life compared with those receiving oestrogen and medroxyprogesterone acetate (MPA), because of lower rates of bleeding and improved cognitive measures. The costs of MP compare favourably with those of MPA treatment.

3.2.7. ราคา(37)

ราคาของ micronized progesterone 100 mg soft gel cap 321 บาทตอ่ 30 cap

medroxyprogesterone acetate 50 mg/mL ราคา vial (3 mL) ละ 10.71 บาท

3.3. Isopropanolic Cimicifuga racemosa

3.3.1. ข้อมลูทัว่ไป ยา 1 เมด็ ประกอบด้วยสารสกดั 0.018 - 0.026 มล. สกดัจากรากและเหง้าของต้นแบล๊คโคโฮส 20 มก. ซึง่

เทียบเท่ากบัไตรเทอร์พีน ไกลโคไซด์ 20-35 มก./มล.

ข้อบ่งใช้ท่ีขึน้ทะเบียนไว้กบั อ.ย. บรรเทาอาการอนัเน่ืองมาจากภาวะหมดประจ าเดือน เช่น อาการร้อนวบูวาบ เหง่ือออกง่าย กระสบักระสา่ย

หงดุหงิดง่าย ในสตรีก่อนระยะหมดประจ าเดือน หรือสตรีในระยะหมดประจ าเดือน

ข้อบ่งใช้ท่ีขึน้ทะเบียนไว้กบั US FDA

21

เน่ืองจาก Remifemin ได้รับการขึน้ทะเบียนเป็น dietary supplement ในประเทศสหรัฐอเมริกา จงึไม่จ าเป็นต้องขึน้ทะเบียนกบั US FDA

ข้อบ่งใช้ท่ีเสนอพิจารณา บญัชียาหลกัแห่งชาติ บรรเทาอาการอนัเน่ืองมาจากภาวะหมดประจ าเดือน เช่น อาการร้อนวบูวาบ เหง่ือออกง่าย กระสบักระสา่ย

หงดุหงิดง่าย ในสตรีก่อนระยะหมดประจ าเดือน หรือสตรีในระยะหมดประจ าเดือน

3.3.2. ข้อมลูจากฐานข้อมลูด้านยาในตา่งประเทศ isopropanolic Cimicifuga Racemosa (iCR) นัน้ฝ่ายเลขานกุารฯได้ท าการสืบค้นข้อมลูในฐานข้อมลู

Uptodate , Martindale: The Complete Drug Reference และ Medicines complete ไมพ่บข้อมลูของยาดงักลา่ว แตพ่บข้อมลูงานวิจยัในฐานข้อมลู Pubmed โดยฝ่ายเลขานุการฯ ได้ใช้รายละเอียดของค าค้น ดงัตอ่ไปนี ้ “Search details (isopropanolic[All Fields] AND ("cimicifuga"[MeSH Terms] OR "cimicifuga"[All Fields] OR ("cimicifuga"[All Fields] AND "racemosa"[All Fields]) OR "cimicifuga racemosa"[All Fields])) AND ("humans"[MeSH Terms] AND Randomized Controlled Trial[ptyp])” ซึง่สืบค้นเม่ือ 24 มิถนุายน 2554

พบงานวิจยัท่ีเก่ียวข้องทัง้หมด 3 งานวิจยั (จากทัง้หมด 5 ผลลพัธ์) ซึง่เป็นการทดลองใช้ยากบัผู้ ป่วย menopausal รายละเอียดดงันี ้ตารางที ่4 สรุปงานวิจยัศกึษาทางคลินิกของยา iCR No. Authors Conditions Intervention N Outcomes/conclusions 1 Bai

2007(12) Menopausal symptoms

iCR 40 mg/day tibolone 2.5 mg/day (total 12 wk)

122 122

iCR was not inferior regarded to efficacy (measured by Kupperman Menopause Index), while better in term of safety (p < .0001)

2 Nappi 2005(13)

Climacteric complaints

iCR 40 mg/day low dose transdermal estradiol 25 mcg/7days (total 3 months)

Tot. 64

Both reduced hot flushes per day, vasomotor symptoms, anxiety, depression (p < .001).

3 Osmers 2005(14)

Climacteric symptoms

iCR 40 mg/day placebo (total 12 wk)

Tot. 304

iCR was more effective (measured by Menopause Rating Scale I) than placebo (p <.001), but not differed in adverse events.

3.3.3. ข้อมลูด้านคา่ใช้จ่าย ราคายาท่ีเสนอเข้าบญัชี 476.50 บาท ประกอบด้วยยา 60 เมด็

3.3.4. ความเห็นของคณะท างานผู้ เช่ียวชาญแห่งชาติด้านการคดัเลือกยา สาขาโรคตอ่มไร้ท่อ และสตูิศาสตร์นรีเวชวิทยา

22

การประชมุครั้งที ่5/2554 (24 มิถนุายน 2554) ท่ีประชมุอภิปรายกนัอย่างกว้างขวาง ดงันี ้

1) ประธานฯ เสนอวา่ การพิจารณายาจะต้องมีข้อมลูที่ครบถ้วนก่อน เพ่ือให้สามารถพิจารณาได้ เช่นอาจจะมีข้อมลูในการขึน้ทะเบียน เป็นต้น

2) คณะท างานฯ เสนอวา่ ยารายการนีเ้ป็นยาสมนุไพร แตข่ึน้ทะเบียนเป็นยาแผนปัจจบุนัท่ีไมใ่ช่ฮอร์โมนผลิตจากเยอรมนั โดยสามารถรักษามะเร็งเต้านม และอาการของผู้ ป่วยในภาวะหลงัหมดประจ าเดือนได้ โดยหากสัง่จ่ายยาเพ่ือให้ผู้ ป่วยมะเร็งเต้านมจะใช้ระยะเวลาประมาณ 6 เดือน รับประทานวนัละ 2 เมด็ ราคาประมาณ 100 บาท ช่ือทางการค้า คือ Remifemin® (black cohosh) ดงันัน้ ควรจะระบ ุเง่ือนไข วา่เป็นใช้ในผู้ป่วยท่ีไมส่ามารถใช้เอสโตรเจนได้ เช่นผู้ ป่วยมะเร็งเต้านม

3) ประธานฯ ชีแ้จงวา่หากน ายารายการนีไ้ปพิจารณาไว้ในสาขามะเร็งจะเหมาะสมกวา่ หรือไม ่4) คณะท างานฯ เสนอวา่ ยารายการนี ้จดัเป็นยาของสาขาตอ่มไร้ท่อฯ เน่ืองจากผู้ ป่วยท่ีใช้ จะเป็นผู้ ป่วยหญิงท่ี

คอ่นข้างสงูอาย ุดงันัน้ประธานฯ จงึรับพิจารณาและขอข้อมลูที่บริษัทเสนอเข้ามา หากมีข้อมลูพิจารณาจ านวนมากอาจต้องจดัท า ISafE score ทัง้นีฝ่้ายเลขานกุารฯ ชีแ้จงวา่ไมส่ามารถจดัท า ISafE score เน่ืองจากไมม่ีรายการยาอื่นเพ่ือใช้เปรียบเทียบ

การประชมุครั้งที ่1/2555 (27 มกราคม 2555) ท่ีประชมุได้พิจารณาข้อมลูเพ่ิมเติมจากบริษัทเจ้าของผลิตภณัฑ์ ดงันี ้1) Stoll 1987(15) 2) Osmers, et al., 2005(14) 3) Wuttke, et al., 2006(16) 4) Muñoz, et al., 2003(17) 5) Hänggi, et al., 2002(18) 6) Uebelhack, et al., 2006(19) 7) Nappi, et al., 2005(13) 8) Bai, et al., 2007(12) 9) Wuttke, et al., 2003(20) 10) Geller, et al., 2006(21) 11) Dog 2005(22) มตทิี่ประชุม: ไมค่ดัเลือก เน่ืองจากข้อมลูทางด้านประสิทธิภาพเชิงประจกัษ์ไมช่ดัเจน

23

References:

1. Burbos N, Morris EP. Menopausal symptoms. Clinical Evidence. 2011;06:804.

2. Kwan I, Onwude JL. Premenstrual syndrome. Clinical Evidence. 2009;12:806.

3. ศนูย์ข้อมลูข่าวสารด้านเวชภณัฑ์ กระทรวงสาธารณสขุ. ราคาอ้างอิงจดัซือ้ปกต ิ (ยา) [online]. 2012 [updated 2012; cited 2012 Jan 17]; Available from: http://dmsic.moph.go.th/price/price1_1.php?method=drug.

4. Formulary subcommittee of the Area Drug, Therapeutics Committee, Rutledge P, Bateman N, Crookes D, Dolan M, et al. Lothian Joint Formulary: 4: Central nervous system. Edinburgh: Stevenson House; Mar 2011.

5. Martin J, Claase LA, Jordan B, Macfarlane CR, Patterson AF, Ryan RSM, et al. British national formulary 62 [online]. London: BMJ Group and RPS Publishing; 2011 [updated 2011; cited 2011 Nov 30]; Available from: http://www.medicinescomplete.com.

6. Australian Government Department of Health and Ageing. Schedule of pharmaceutical benefits. Commonwealth of Australia; Nov 2011.

7. World Health Organization. WHO model formulary 2008. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR, editors. Geneva: WHO Press; 2008.

8. World Health Organization. WHO model list of essential medicines: 17th list (March 2011). Geneva: WHO Press; 2011.

9. Burbos N, Morris E. Menopausal symptoms. Clinical Evidenc. 2010;02:804.

10. Kathryn AM, Robert LB. Treatment of menopausal symptoms with hormone therapy [online]. Waltham, MA: Uptodate, Inc.; 2011 [updated 2011 Fe 17; cited 2011 Jun 23]; Available from: http://www.uptodate.com/home.

11. Ryan N, Rosner A. Quality of life and costs associated with micronized progesterone and

medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy for nonhysterectomized, postmenopausal women. Clin Ther. 2001;23(7):1099-115.

12. Bai W, Henneicke-von Zepelin HH, Wang S, Zheng S, Liu J, Zhang Z, et al. Efficacy and tolerability of a medicinal product containing an isopropanolic black cohosh extract in Chinese women with menopausal symptoms: a randomized, double blind, parallel-controlled study versus tibolone. Maturitas. 2007;58(1):31-41.

13. Nappi RE, Malavasi B, Brundu B, Facchinetti F. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol. 2005;20(1):30-5.

14. Osmers R, Friede M, Liske E, Schnitker J, Freudenstein J, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of isopropanolic black cohosh extract for climacteric symptoms. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt 1):1074-83.

15. Stoll W. Phytopharmacon influences atrophic vaginal epithelium: Double blind study -cimicifuga vs estrogenic substance. Therapeutikon. 1987;1:1-14.

16. Wuttke W, Rau K, Gorkowc C. Efficacy and tolerability of the Black cohosh (Actaea racemosa) ethanolic extract BNO 1055 on climacteric complaints: A double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study. Maturitas. 2006;55S:S83-S91.

17. Muñoz GH, Pluchino S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer. Maturitas. 2003;44(Suppl 1):S59-S65.

18. Hänggi W, Henneicke-Von Zepelin H-H, Boblitz N, Wüstenberg P, Rahlfs VW, Stat C. Physiological investigation of a unique extract of black cohosh (Cimicifugae racemosae rhizoma): A 6-month clinical study demonstrates no systemic estrogenic effect. J Wom Health Gend Base Med. 2002;11(2):163-74.

24

19. Uebelhack R, Blohmer J-U, Graubaum H-J, Busch R, Gruenwald J, Wernecke K-D. Black cohosh and St. John’s wort for climacteric complaints: A randomized trial. Obstet Gynecol. 2006;107(2):247-55.

20. Wuttke W, Seidlová-Wuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas. 2003;44(Suppl 1):S67-S77.

21. Geller SE, Studee L. Contemporary alternatives to plant estrogens for menopause. Maturitas. 2006;55S:S3–S13.

22. Dog TL. Menopause: a review of botanical dietary supplements. Am J Med. 2005;118(12B):98S–108S.

23. Micromedex® Healthcare Series, Thomson Reuters, Greenwood Village, Colorado (Vol. 149 expires 9/2011).

24. UpToDate Marketing Professional. Uptodate® 19.3 [online]. 2012 [updated 2012; cited 2012 Jan 17]; Available from: http://www.uptodate.com/index.

25. National Institute for Health and Clinical Exellence. National Institute for Health and Clinical Exellence [online]. 2012 [updated 2012; cited 2011 Nov 30]; Available from.

26. US National Library for Medicine, National Institutes of Health. PubMed [online]. 2011 [updated 2011; cited 2011 Nov 24]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/.

27. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008, Issue 2. Art. No.:CD003511. DOI: 10.1002/14651858.CD003511.pub2.

28. Meher S, Duley L. Progesterone for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006, Issue 4. Art. No.:CD006175. DOI: 10.1002/14651858.CD006175.

29. Wahabi HA, Abed Althagafi NF, Elawad M, Al Zeidan RA. Progestogen for treating threatened miscarriage.

2011, Issue 3. Art. No.;Cochrane Database of Systematic Reviews:CD005943. DOI: 10.1002/14651858.CD005943.pub3.

30. Ford O, Lethaby A, Roberts H, Mol BWJ. Progesterone for premenstrual syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009, Issue 2. Art. No.:CD003415. DOI: 10.1002/14651858.CD003415.pub3.

31. Haas DM. Preterm birth. Clinical Evidence. 2011;04:1404.

32. Australian Government Department of Health and Ageing. Schedule of pharmaceutical benefits. Commonwealth of Australia; Jun, 2010.

33. Formulary subcommittee of the Area Drug, Therapeutics Committee, Rutledge P, Bateman N, Crookes D, Dolan M, et al. Lothian Joint Formulary. Edinburgh: Stevenson House; Mar 2010.

34. Martin J, Claase LA, Jordan B, Macfarlane CR, Patterson AF, Ryan RSM, et al. British national formulary 61 [online]. London: BMJ Group and RPS Publishing; 2011 [updated 2011; cited 2011 Jun 23]; Available from: http://www.medicinescomplete.com.

35. Reuters T. Drugdex® evaluation [online]. 2011 [updated 2011; cited 2011 Jun 22]; Available from: http://www.thomsonhc.com/.

36. The Cochrane Collaboration. The Cochrane Collaboration: Working together to provide the best evidence for health care [online]. The Cochrane Collaboration; 2011 [updated 2011 2011; cited 2011 Jun 23]; Available from: http://www.cochrane.org/.

37. ศนูย์ข้อมลูข่าวสารด้านเวชภณัฑ์ กระทรวงสาธารณสขุ. ราคายาและเวชภณัฑ์ [online]. นนทบรีุ: ศนูย์ข้อมลูข่าวสารด้านเวชภณัฑ์ กระทรวงสาธารณสขุ; 2011 [updated 2011; cited 2011 Jun 23]; Available from: http://dmsic.moph.go.th/price/price1_1.php?method=drug.