5.약물대사 발표자료 정혜광-110914

Role of metabolism by intestinal bacteria in chemical-induced toxicity

Jeong Hye GwangDepartment of Toxicology, College of

Pharmacy, Chungnam National University

Toxicology LAB

장내세균총은 의약품의 대사에 영향을 미치는

가?

Toxicology LAB

I, ileum

C, cecum

A, ascending colon

T, transverse colon

D, descending colon

S/R, sigmoid/rectum

Sousa et al., IJP 363: 1-25 (2008)

• 500-1000 different species

• >1014 bacteria in body

• Diverse metabolic activity

• Anaerobic condition

• Lots of substrates exist.

• From mouth to rectum

Reduction: azo- & nitro-group, sulfoxide, double bond

Hydrolysis

Dehydroxylation

Acetylation/deacetylation

Cleavage of N-oxide bond

Proteolysis

Denitration

Deconjugation

Thiazole-ring opening

Deglycosylation

N-Demethylation

장내미생물에 의한 대사의 영향

Toxicology LAB

장간재순환에 의한 배설 지연

독성대사체의 생성

발암대사체의 생성

무독화

약리활성 대사체의 생성

대사 및 독성에 있어 종차의 원인

Host 조직에서는 생성되지 않는 새로운 대사체의 생성

투여경로에 따른 독성 차이의 원인

Toxicology LAB

장내미생물에 의한 대사체 독성 연구

화학물질 대사능을 갖는 장내세균이 매우 다양함

대사 후 독성을 유발하는 예가 많음: arbutin, geniposide, aucubin 등

장내미생물 대사계 (ex: fecalase)를 개발하여 장내미생물 대사에 의한

독성평가 활용이 시도되고 있음

In vivo 독성 평가시험: 무균동물이나 무균동물에 특정 장내미생물 정

착시킨 모델동물의 활용기법이 진행 중임

Food Chem. Toxicol., 44: 1940-1947, 2006

Arbutin

Toxicology LAB

장내미생물에 의한 대사 독성 연구: arbutin

HQ

CH3

NO2O2N

2,6-dinitrotoluene

CH2OH

NO2O2N

2,6-dinitrobenzylalcohol

CH2O-glucuronide

NO2O2NCYP UDP-GT

간에서 소장으로 배설

CH2O-glucuronide

NO2O2Nnitroreductase

-glucuronidase

CH2OH

NH2O2N

소장에서 간으로 재흡수

CH2OH

NH2O2N

2-amino-6-nitro-benzylalcohol

CYP

acetylationsulfationX=-COCH3

-SO3H

CH2OH

NHOXO2N

CH2OH

NHOHO2N

-XO-

단백질 및 DNA와공유결합

Toxicology LAB

장내미생물에 의한 대사 독성 연구

Toxicology LAB


(GF: Germ free, HFA: human flora associated, IQ: 2-amino-3-methyl-3H-imidazo[4,5-f]quinoline )

In vivo 무균동물 시험: Single cell gel electrophoresis (Comet assay)

liver

Toxicology LAB


colon

연구의 목적

다양한 in vitro 장내미생물 대사계를 활용한 독성평가

기술의 개발

장내미생물 배양계

Human fecal preparation (fecalase)

Intestinal microbial enzyme mix

장내미생물 대사 후 동물세포 배양계에서의 독성평가

기술 개발

Role of metabolism by intestinal bacteria in

chemical-induced cytotoxicity


chemical-induced genotoxicity


chemical-induced immunotoxicity

Toxicology LAB

장내 미생물

대사체

활성산소종(reactive oxygen species) 관련 독성평가: ROS 생성능 조사.

세포독성 평가: lactate dehydrogenase(LDH) assay, MTT reduction test.

Apoptosis 유발능 평가: 세포 사멸 유전자(Bax)와 세포 사멸 억제 유전자(Bcl-2, BCl-XL)의 발현,

caspase-3 활성 및 TUNEL assay.

TUNEL staining

Toxicology LAB

장내미생물 대사체의 독성 평가

Arbutin

Hydroquinone

Baicalin

Bacialein

Geniposide

Genipin

methyl-paraben

benzoic acid

독성평가 수행물질

Toxicology LAB

Toxicology LAB

장내미생물 배양법을 이용한 미생물대사체 독성 평가시험법 개발을 위한시험균주

• Bifidobacterium longum HY81, B. longum HY82, B. adolescentis HY83

• Bacteroides fragilis KCTC3688

최소영양배지 조성을 위한 배지 조건

• 증균배지: 미생물을 처음부터 접종하여 증균시키면서 물질의 대사 유도

• 혐기희석액: 대수기의 균주를 접종시켜 미생물의 증식은 일어나지 않고 물질의 대사만 유도


증균배지 및 혐기희석액에 시험물질을 대사시켜 대사체 분석 장내미생물 배양법을 통한 대사체 독성평가 가능성 확인

증균배지 및 혐기희석액의 세포독성최소영양배지 조성 확립

신속한 in vitro 독성평가가 가능한 장내미생물 배양기술 확립

Toxicology LAB


대사전 물질인 arbutin과 독성대사체인 hydroquinone의 동시 정량 분석법 확립

증균배지 및 혐기희석액 내에서 장내미생물에 의한 대사로 arbutin 양은 감소하고 대사체인 hydroquinone 의 생성 확인

장내미생물의 종류 및 배양조건에 따라 시험물질의 대사능에 현저한 차이가 있음을 규명개인 간 장내미생물총의 조성

차이에 따라 장내에서의 화학물질 대사에 있어서 현저한 개인차를 보일 수 있음을 확인

5.8

6.3

6.8

7.3

7.8

8.3

0 4 8 12 16 20 24

Lo

g v

alu

e

Time (hr)

Control

Arbutin

Arbutin

Hydroquinone

0

20

40

60

80

100

120

0 4 8 12 16 20 24 28

Time (hr)

Arbutin

Hydroquinone

Co

nc

en

tra

tio

n (

g/m

l)

B. adolescentis 배양에서 arbutin의 대사

Growth curves of Bifidobacterium adolescentis Production of hydroquinone from arbutin in the culture media

Toxicology LAB

NA 1uM 10uM 100uM 1mM 2.5mM 5mM 10mM

0

20

40

60

80

100

120

Hydroquinone

Ce

ll via

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0

20

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Arbutin

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100

120

Arbutin

LD

H le

aka

ge

(%

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con

tro

l)


0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

1200

Hydroquinone

LD

H le

aka

ge

(%

of

con

tro

l)

NA 1uM 10uM 100uM 1mM 5mM 10mM

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

arbutin

DC

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luo

rescn

ce

(F

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co

ntr

ol)

NA 1uM 10uM 100uM 1mM 5mM 10mM

0

1

2

3

4

5

6

7

Hydroquinone

DC

F f

luo

rescn

ce

(F

old

of

co

ntr

ol)

NA 1uM 100uM 1mM 10mM

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

DE

VD

-pN

A c

lea

vag

e

(FU

/mg

pro

tein

)

arbutin

hydroquinone


MTT 및 LDH assay 로 세포독성 평가, 활성산소 영향 평가, caspase-3 활성 및 APOPercentage 방법으로 세포사멸 평가

원물질 arbutin 자체의 세포독성은 나타나지 않았음

Hydroquinone 자체에서 세포독성 발현 - 100 M 이상의 농도에서는 MTT 및 LDH assay, ROS 생성능, capase-3 활성, APOPercentage 방법

모두에서 세포독성 확인

MTT assay

LDH assay

ROS assay

Caspase-3 assay

Toxicology LAB

BL medium BL medium+Bif. Longum HY81

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Ce

ll v

iab

ility (

% o

f co

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ol)

NA

Arbutin -3mM

Arbutin -1.5mM

Arbutin -1mM

BL medium BL medium+Bif. Longum HY82

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Ce

ll v

iab

ility (

% o

f co

ntr

ol)

NA

Arbutin -3mM

Arbutin -1.5mM

Arbutin -1mM

CM medium CM medium+Bac. fragilis

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Ce

ll v

iab

ility (

% o

f co

ntr

ol)

NA

Arbutin -3mM

Arbutin -1.5mM

Arbutin -1mM


증균배지를 이용해 실제로 장내미생물과 arbutin 배양시 독성변화를 측정

확립된 MTT assay로 간세포주에 관한 세포독성 분석

증균배지로 이용된 BL 및 CM 배지 자체에 arbutin 처리시 세포독성 유발되지 않았음

BL 및 CM 배지에 Bifi. longum HY81, Bif. longum HY82, Bacteroides fragilis 균주와 arbutin을 각각 처리하여 함께 배양 - Bifi. longumHY81, Bif. longum HY82 배양액에서 세포독성이 강하게 나타남

이는 장내미생물이 arbutin 대사에 관여하여 세포독성을 유발하는 대사체를 생성시켰음을 의미

Toxicology LAB

Fecalase의 제조 및 합성기질을 이용한 효소활성 측정

시험관내 실험 (in vitro)에서 간장 대사 반응계를 대신하여 사용되고 있는 간의 마

이크로조말 (microsomal) 효소 화합물인 S9 혼합액처럼, 인체의 소화관내 대사반

응계를 대신할 수 있는 장내세균효소 복합체 (fecalase)을 제조

Fecalase를 이용하여, 경구투여되는 식품과 의약품의 독성을 평가할 수 있는 새

로운 독성평가 방법의 개발

장내세균효소 복합체 fecalase의 제조

Toxicology LAB

Fecalase에 의한 대사체의 독성평가

장내세균효소 복합체(Fecalase) 에 의한 독성물질 대사체의 독성평가

장내세균 효소 복합체(Fecalase) 에 의해서 Arbutin→ Hydroquinone으로 대사됨

Fecalase의 대사 독성 물질에 대한 독성 평가를 하기 위하여 LDH, MTT, caspase-3 방법을 활용하여 조사한 결과 장내세균 효소 복합체에 의한

대사체(Arbutin→ Hydroquinone)에서 세포 독성이 증가됨을 확인하였음

Toxicology LAB

장내미생물 대사 독성 물질에 대한 안전성 평가를 하기 위하여 TUNEL

assay 방법을 활용하여 조사한 결과 장내세균 효소 복합체에 의한

대 사 체 (Arbutin→ Hydroquinone) 에 서 세 포 사 멸 이 증 가 됨 을

확인하였음

장내세균 효소복합체에 반응된 arbutin은 Bax의 단백질 발현을

증가시켰으며, Bcl-2의 단백질 발현을 농도 의존적으로 억제시켰음

항산화제를(NAC) 전 처리한 결과 장내세균 효소복합체(fecalase)에

반응된 arbutin에 증가된 ROS 생성능 및 세포독성이 억제되었음

Fecalase에 의한 대사체의 독성평가

Toxicology LAB

장내 미생물 대사효소계

(intestinal microbial enzyme mix)의 제조

장내세균총을 대신할 수 있는 microbial enzyme mix를 만들기 위하여 강하고 다양한 효소활성을 나타내는 9개의 균주를 선별하였음

9개 분리균주를 5 mix, 7 mix 및 9 mix 한 효소혼합액의 21개 효소활성 측정

소화관 대사계를 시험관내 실험에서 대신 할 수 있는 분변효소액인 fecalase를 개

발하였으나 fecalase 는 안정성이 낮고, 상시 이용이 힘들다는 단점이 있음

시험관내 실험 (in vitro)에서 분변 효소액(이하 Fecalase)을 대체할 수 있는 장내 미

생물 대사효소계 (intestinal microbial enzyme mixture, 이하 enzyme mix)를 제조

Toxicology LAB

장내세균 효소복합체(fecalase)과 장내미생물 대사효소계(intestinal microbial enzyme mix)의 세포사멸 평가기술 개발 및 대사활성 비교

장내세균 효소복합체 및 장내미생물 대사효소계에 반응된 arbutin을 MTTassay 방법을 이용하여 세포 독성을 조사한 결과 장내세균 효소복합체

및 장내미생물 대사효소계에 반응된 arbutin에 의해서 세포 독성이 증가하였음

Arbutin의 경우 장내미생물 대사효소계가 장내세균 효소복합체보다 독성 대사체 생성을 증가시켰을 것으로 사료됨

Fecalase 및 microbial enzyme mix에 의한

대사체의 독성 평가

Toxicology LAB


MTT 및 LDH assay 로 세포독성 평가, caspase-3 활성 및 APOPercentage 방법으로 세포사멸 평가

원물질 geniposide 자체의 세포독성은 나타나지 않았음

Genipin 자체에서 세포독성 발현 - 100 M 이상의 농도에서는 MTT 및 LDH assay, capase-3 활성, APOPercentage 방법 모두에서 세포독성

확인

NA 50uM 100uM 200uM 500uM

0.0

0.1

0.2

0.3

DE

VD

-pN

A c

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pro

tein

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geniposide

genipin


0

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140C

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bili

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ol) geniposide

genipin


0

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160

180

LD

H leakage (

% o

f contr

ol)

geniposide

genipin

Toxicology LAB

장내세균 효소복합체(fecalase)과 장내미생물 대사효소계(intestinal microbial enzyme mix)의 세포사멸 평가기술 개발 및 대사활성 비교

장내세균 효소복합체 및 장내미생물 대사효소계에 반응된 geniposide을 MTT assay , Bcl-2 family, caspase assay방법을 이용하여 세포 독성을

조사한 결과 장내세균 효소복합체 및 장내미생물 대사효소계에 반응된 geniposide에 의해서 세포 독성이 증가하였음



Toxicology LAB

장내세균 효소복합체와 장내미생물 대사효소계 세포사멸 평가기술 개발 및 대사활성 비교

원물질인 baicalin, methyl-paraben 에서 독성을 나타났으며, baicalein, benzoic acid의 경우 원 물질의 독성 보다 세포 독성이 적었음. 장내세균

효소복합체 및 장내미생물 대사효소계에 반응된 baicalin의 경우 세포 독성이 baicalein보다 세포 독성이 적음을 확인하였음

Baicalein 및 methyl-paraben의 경우 장내세균 효소복합체 및 장내미생물 대사효소계에서 다른 물질로 대사되어 독성이 나타나지 않은 것으로

사료됨



장내미생물에 시험물질을 첨가하여 대사를 유도한 후 세포생존율

과 apoptosis 등의 독성지표를 통하여 평가

Fecalase와 장내미생물 대사효소계(intestinal microbial enzyme

mix)를 이용한 세포사멸 평가기술 개발 및 대사활성 비교

Intestinal

microflora

β-glucosidase

Arbutin, Geniposide Hydroquinone, Genipin

Cytotoxicity

Conclusion

Toxicology LAB







Toxicology LAB

DNA 손상 관련 유전자 발현을 활용한 유전독성 평가.

p53 유전자 발현 및 활성을 이용한 유전독성 평가.

8-Oxoguanine glycosylase (OGG1) 발현을 이용한 유전독성 평가.

장내 미생물 대차체에 의한 유전독성 영향을 p53 및 8-oxoguanine glycosylase (OGG1)유전자 발현을 통한 분석.

Toxicology LAB

장내미생물 대사체의 유전 독성 평가

Comet assay 및 in vitro 소핵시험을 통한 유전독성 연구.

장내세균 효소복합체(fecalase)과 장내 약물대사효소계(intestinal microbial enzyme mix)의 유

전독성 평가기술 개발 및 대사활성 비교.

장내 미생물 대사체에 의한 유전 독성에 대한 영향을 comet

assay 방법을 구축하여 평가장내 미생물 대사체에 의한 유전 독성에 대한 영향을 in vitro

소핵 assay 방법을 구축하여 평가

Toxicology LAB


Geniposide (uM)

1 10 25 50 125NA

P-53

GAPDH

Genipin (uM)

1 10 25 50 125NA

P-53

GAPDH

NA 20 uM 50 uM 100 uM 200 uM 500 uM0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

geniposide

DC

F f

luo

rescn

ce

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old

of

co

ntr

ol)

NA 20 uM 50 uM 100 uM 200 uM 500 uM0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

genipin

DC

F f

luo

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ce (

Fold

of

con

trol)

NA 1 uM 5 uM 10 uM 50 uM 100 uM

0

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53

ge

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n

Geniposide

Genipin

NA 1 uM 5 uM 10 uM 50 uM 100 uM0.0

0.5

1.0

1.5

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2.5

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3.5

4.0

Rela

viv

e O

GG

1 g

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ssio

n

Geniposide

Genipin

NA 1 uM 5 uM 10 uM 50 uM 100 uM0

2

4

6

8

10

12

14 Geniposide

Genipin

Rela

tive

p5

3 lucife

rase

activity

(Fold

of con

trol)

Toxicology LAB


장내 미생물 대사체에 의한 유전독성 영향을 p53, 8-oxoguanine

glycosylase(OGG1) 유전자 발현을 통한 분석

장내미생물에 의한 대사체(Geniposide→ Genipin)의 p53, OGG1

유전자 발현에 대한 영향을 조사한 결과 Geniposide의 대사체인

Genipin 에서 p53, OGG1 유전자 및 p53 활성이 증가됨을

확인하였음. 전구 물질인 Geniposide는 영향이 없음

NA 1 uM 50 uM 100 uM0

2

4

6

8

10

12 without Fecalase

with Fecalase

Geniposide

Rela

viv

e p

53

ge

ne e

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n

NA 1 uM 50 uM 100 uM0

1

2

3

4

without Fecalase

with Fecalase

Geniposide

Rela

viv

e O

GG

1 g

ene

expre

ssio

n

Toxicology LAB

장내세균 효소 복합체에 의한 대사체의 유전독성

영 향 을 p53, 8-oxoguanine glycosylase (OGG1)

유전자 발현을 통한 분석

장 내 세 균 효 소 복 합 체 (fecalase) 에 Geniposide 을

첨가하여 대사를 유도한 후 p53, OGG1 유전자

발현에 대한 영향을 조사한 Geniposide의 대사체인

Genipin 에서 p53, OGG1 유전자 및 p53 활성이

증가됨을 확인하였음 . 전구 물질인 Geniposide는

영향이 없음

Fecalase에 의한 대사체의 유전 독성 평가

Toxicology LAB

장내세균 효소복합체과 장내미생물 대사효소계의 유전독성

평가기술 개발 및 대사활성 비교

장내세균 효소복합체 및 장내미생물 대사효소계에 반응된

genipin의 경우 DNA손상이 발생이 높아 comet tail의 이동성이

증가하였음

In vitro 소핵시험 방법을 활용하여 유전 독성을 조사한 결과


genipin에 의해서 소핵 생성능이 증가하였음


대사체의 유전 독성 평가

장내 미생물에 시험물질을 첨가하여 대사를 유도한 후 유전자 발

현(p53, OGG1)을 통한 유전독성 평가기술 개발

Comet assay 및 in vitro 소핵시험을 이용하여 장내미생물에 대한

유전독성 평가기법 개발

Intestinal

microflora

β-glucosidase

GeniposideGenipin

Genotoxicity

Conclusion

Toxicology LAB







Toxicology LAB

전사인자 활성화 기법을 활용한 독성평가기술의 개발

염증관련 COX-2의 발현을 이용한 면역독성 평가기술 개발

염증 반응 관련 주요 전사조절인자인 NF- B, AP-1 등의 활성 측정 (transient transfection)

염증 반응 관련 유전자인 COX-2 promoter 활성 측정 (transient transfection)

signaling pathways leading to inflammation

MEKK-1NIK MAPKK

IKK-

I B NF- B

I B NF- B

MAPK

NF- B

NF- BCOX-2

iNOS

iNOS

COX-2

NO ONOO -O2

-

Cytoplasm

Nucleus

AP-1

AP-1

PG synthesis

TPA, LPS, TNF-장내 미생물 대사체

Toxicology LAB

장내미생물 대사체의 면역 독성 평가

NA 10 uM 50 uM 100 uM0

20

40

60

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Ce

ll vi

ab

ility

(%

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Geniposide

Genipin

NA 10 uM 50 uM 100 uM0

1

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4

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cife

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Geniposide

Genipin

NA 10 uM 50 uM 100 uM0

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lativ

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B lu

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act

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Geniposide

Genipin

NA 10 uM 50 uM 100 uM0

1

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4

5

Rela

tive A

P-1

luci

fera

se a

ctiv

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of co

ntr

ol)

Geniposide

Genipin

Toxicology LAB

장내미생물 대사체의 면역 독성 평가

장내 미생물 대사체에 의한 면역독성 영향을 COX-2 유전자

발현 및 전사조절인자 (NF-κB, AP-1) 활성을 통한 분석

장내미생물에 의한 대사체 (Geniposide→ Genipin)의 면역

독성과 관련된 단백질인 COX-2 유전자 발현 및 주요 전사 조절

인자의 활성을 조사한 결과 Geniposide의 경우 COX-2 발현에

여향이 없었으나 장내미생물(β-glucosidase)에 의해 가수분해된

Genipin은 NF-κB, AP-1의 전사 조절인자의 활성화를 통하여

COX-2 발현을 증가시킴을 확인하였음

COX-2 Luc

NF-kB Luc

AP-1 Luc

NA 10 uM 50 uM 100 uM0

1

2

3

4

Geniposide

without Fecalase

with Fecalase

Re

lative

CO

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rase

activity

(Fo

ld o

f co

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NA 10 uM 50 uM 100 uM0

1

2

3

Geniposide

without Fecalase

with Fecalase

Re

lative

NF

-kB

lu

cife

rase

activity

(Fo

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f co

ntr

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NA 10 uM 50 uM 100 uM0

1

2

3

4

Geniposide

without Fecalase

with Fecalase

Re

lative

AP

-1 lu

cife

rase

activity

(Fo

ld o

f co

ntr

ol)

Toxicology LAB

장내세균 효소 복합체에 의한 대사체의 면역독성

영향을 COX-2 유전자 발현 및 전사조절인자

(NF-κB, AP-1) 활성을 통한 분석

Geniposide을 장내세균 효소 복합체에 동시

배양하여 마우스 대식세포주에 처리한 결과

Geniposide와 장내세균 효소복합체 (fecalase)에

배 양 한 조 건 에 서 Geniposide 가 Genipin 로

대사되어 NF-κB, AP-1의 전사 조절인자의 활성

및 COX-2 발현을 증가시킴

Fecalase에 의한 대사체의 면역 독성 평가

Toxicology LAB

장내세균 효소복합체과 장내미생물 대사효소계의 면역독성

평가기술 개발 및 대사활성 비교


geniposide에 의해서 COX-2 promoter의 활성이 증가

하였음


geniposide 에 서 NF-κB, AP-1 의 활 성 이 증 가 됨 을

확 인 하 였 으 며 장 내 미 생 물 대 사 효 소 계 과 장 내 세 균

효소복합체의 geniposide의 대사활성 반응은 차이가

나타나지 않았음


대사체의 면역 독성 평가

장내 미생물에 시험물질을 첨가하여 대사를 유도한 후 염증관련 유

전자 발현을 활용한 면역독성 평가기법 개발

전사인자 활성화 기법을 활용한 독성평가기술 개발

Fecalase와 intestinal microbial enzyme mix를 활용한 면역독성 평

가 기술 개발

Intestinal

microflora

β-glucosidase

Geniposide Genipin

Immunotoxicity

Conclusion

Toxicology LAB

Conclusion

국내에 연구기반이 거의 없던 in vitro 장내미생물 대사독성 기술을 확립:

장내미생물 배양계, fecalase, intestinal microbial enzyme mix

식품, 천연물 및 의약품 등의 안전성 평가를 위해서 장내미생물에 의한 대사

및 독성연구의 필요성 및 중요성을 입증 및 제시.

식품, 천연물 및 의약품 등의 in vitro 독성 평가에 S9 mix와 함께 fecalase 및

intestinal microbial mix를 적용하여 평가할 필요성 제시.

신약개발 시 장내미생물에 의한 대사를 확인할 필요성 제시.

장내미생물에 의한 화학물질의 대사 및 대사로 인한 약리 및 독성작용의 변

화와 관련된 연구의 활성화 및 이에 대한 지속적인 연구가 필요함.

Toxicology LAB

[email protected]

약학대학

College of Pharmacy-CNU

Toxicology LAB

ACKNOWLEDGEMENTS:

영남대학교 정태천 교수

영남대학교 강미정 박사

한국야쿠르트 안영태 박사

경희대학교 김동현 교수

경희대학교 이용섭 교수

경희대학교 여희경

5.약물대사 발표자료 정혜광-110914

Education