[3]molecular approaches in general anesthetics

7/31/2019 [3]Molecular Approaches in General Anesthetics

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Molecular Approaches to

Improving General Anesthetics

Stuart A. Forman, MD, PhD

El objetivo de esta revisin es destacar los importantesavances sobre como la anestesia general produce losefectos benficos , toxicidades identificadas, y describirinvestigacin en el desarrollo de nuevos Anestsicos .


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Agenda

Tendencias en Anestesiologa.

Mecanismos de Anestesia General.

Toxicidades asociadas a Anestesia General.

Estrategias para el desarrollo de nuevos

Anestsicos.


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Tendencias en AnestesiologaDemogrficas:

Alta frecuencia de comorbilidades. Edad avanzada es un factor de riesgo importante

para la disfuncin cognitiva postoperatoria(POCD)


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Tendencias en Anestesiologa

Practicas:

Agency for Healthcare Research and Qualityreporto que en el 2003, mas del 50% de losprocedimientos quirrgicos fueron realizados deforma ambulatoria. [1]

Mayor riesgo asociado con anestesia general.


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Mecanismos deAnestesia General


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Molecular Targets

Mechanisms of action of general anaesthetic drugs [3]


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Mechanisms of action of general anaesthetic drugs [3]

Mechanism of action of general anesthetic drugs [2]

Ratones transgnicos con puntos de mutacin en la subunidad 3 muestra sensibilidadmarcadamente reducida en acciones de hipnosis e inmbolizacion de propofol y etomidate, yuna modesta sensibilidad reducida para isoflurane. [4]

Ratones transgnicos mutados en subunidad 2 muestra sensibilidad reducida a la sedacinpero no a la hipnosis e inmobilizacion de propofol y etomidate.[5]

Ratones mutantes sin la subunidad 1 de receptores NMDA mostraron resistencia al efectohipntico del oxido nitroso. [6]


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Toxicidades asociadas a Anestesia

GeneralA corto plazo, Propofol Infusion Syndrome, toxicidad nica y rara que se

asocia con sedacin prolongada, se caracteriza por arritmias,

lipemia, hgado graso, acidosis metablica y rabdomiolisis [7] . Toxicidades comunes, depresin respiratoria, hipotensin,

hipotermia, nuseas y vmitos postoperatorios (NVPO).

propofol es ampliamente favorecido como un agente deinduccin de la anestesia general, ya que produce

menos nuseas y vmitos postoperatorios queotros medicamentos relacionados

Hay evidencia de que el propofol posee una actividadantiemtica nica aparentemente mediado indirectamente a

travs de receptores cannabinoides.[8]


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A largo plazo,

evidencia de potenciales efectos neurotxicos alargo plazo es un motivo de creciente preocupacinpara pacientes y mdicos [9].

Modelos preclnicos de POCD sugieren que el tipode anestesia puede ser un factor patognicoimportante y, aunque los estudios clnicos nohan apoyado del todo esta hiptesis.[10,11,12]

Hay pruebas convincentes de que los anestsicos

generales ms conocidos acelerar de formadrstica la apoptosis neuronal durante fases crticasdel desarrollo cerebral del feto, tanto en roedores yprimates [13,14]


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Una amplia variedad de anestsicos generales queaumentan la actividad del receptor GABA-A, son lahiptesis de producir excitotoxicidad en el desarrollode las neuronas

La entrada de Ca++ en las clulas activa una serie deenzimas, incluyendo las fosfolipasas, lasendonucleasas, y proteasas tales como la calpana.

Estas enzimas continan daando estructurascelulares como las que componen el citoesqueleto, lamembrana y el ADN.


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Estrategias para el desarrollo de

nuevos Anestsicos

En el mundo real,

1. Mejora de los efectos neurotxicos de los actuales anestsicos generales.2. Reduccin o eliminacin de otros efectos secundarios clnicamente

significativos de agentes especficos a travs de mechanism-based drugdesign.

3. Identificacin de nuevos anestsicos generales


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Estrategias de Neuroproteccin

Un equipo de investigacin en el ImperialCollege de Londres ha renovado el

inters clnico del xenn como anestsico dadassus propiedades neuroprotectivas.

La investigacin en modelos

preclnicos ha demostrado que el xenn protegea las neuronas y el tejido cerebral del daocausado por anoxia.[15]


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Diseo de drogas basado enmecanismo molecular Fospropofol, propofol soluble en agua, de esta forma

se elimina la necesidad de un lpido transportador y

se reduce el riesgo del Sndrome de Infusin dePropofol.[16] Un grupo de trabajo en Harvard, ha desarrollado

dos nuevos anlogos de etomidato, amboscompuestos tienen el potencial de reducir latoxicidad adrenal [17], Debido a que semetaboliza por lo menos 100 veces ms rpido seasocian con un perodo mucho ms corto desupresin adrenal.


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Referencias[1] Russo CA, Owens P, Steiner C, et al. Ambulatory surgery in U.S. hospitals, 2003.Rockville (MD):

Agency for Healthcare Research and Quality; 2007. (HCUP FactBook No. 9. AHRQ PublicationNo. 07-0007, 64 pages).

[2] Barbara J. Pleuvry, Mechanism of action of general anaesthetic drugs, Anaesthesia &Intensive Care Medicine, Volume 9, Issue 4, April 2008, Pages 152-153, ISSN 1472-0299,

10.1016/j.mpaic.2007.08.004.[3] David G. Lambert, Mechanisms of action of general anaesthetic drugs, Anaesthesia &

Intensive Care Medicine, Volume 12, Issue 4, April 2011, Pages 141-143, ISSN 1472-0299,10.1016/j.mpaic.2010.12.014.

[4] JurdR,ArrasM,LambertS, et al.General anestheticactions invivo stronglyattenuated by a pointmutation in the GABA(A) receptor beta3 subunit. FASEB J 2003;17:250.

[5] Reynolds DS, Rosahl TW, Cirone J, et al. Sedation and anesthesia mediated by distinct GABA(A)receptor isoforms. J Neurosci 2003;23:8608.

[6] Sato Y, Kobayashi E, Murayama T, et al. Effect of N-methyl-D-aspartate receptor epsilon1 subunitgene disruption of the action of general anesthetic drugs in mice. Anesthesiology 2005;102:557.

[7] Corbett SM, Montoya ID, Moore FA. Propofol-related infusion syndrome in intensive

care patients. Pharmacotherapy 2008;28:250.

[8] Patel S, Wohlfeil ER, Rademacher DJ, et al. The general anesthetic propofol increases brain N-arachidonylethanolamine (anandamide) content and inhibits fatty acid amide hydrolase. Br JPharmacol 2003;139:1005.


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[9] Perouansky M, Hemmings HC Jr. Neurotoxicity of general anesthetics: cause for concernAnesthesiology 2009;111:1365.

[10] Bianchi SL, Tran T, Liu C, et al. Brain and behavior changes in 12-month-old Tg2576 andnontransgenic mice exposed to anesthetics. Neurobiol Aging 2008;29:1002.

[11]Culley DJ, Baxter MG, Yukhananov R, et al. Long-term impairment of acquisition of a spatialmemory task following isoflurane-nitrous oxide anesthesia in rats. Anesthesiology 2004;100:309.

[12] Rasmussen LS, Johnson T, Kuipers HM, et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitivedysfunction.A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients.Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:260.

[13] Istaphanous GK, Loepke AW. General anesthetics and the developing brain. Curr OpinAnaesthesiol 2009;22:368.

[14] Loepke AW, Soriano SG. An assessment of the effects of general anesthetics on developing brainstructure and neurocognitive function. Anesth Analg 2008;106:1681.

[15] Wilhelm S, Ma D, Maze M, et al. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of

neuronal injury. Anesthesiology 2002;96:1485.[16] Cooke A, Anderson A, Buchanan K, et al. Water-soluble propofol analogues with

intravenous anaesthetic activity. Bioorg Med Chem Lett 2001;11:927.

[17] Cotten JF, Husain SS, Forman SA, et al. Methoxycarbonyl-etomidate: a novel rapidlymetabolized and ultra-short-acting etomidate analogue that does not produce prolongedadrenocortical suppression. Anesthesiology 2009;111:240.


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Gracias por

la atencin

prestada !

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