2/2015...warszawa, 9 października 2015 roku zespół autorski: jarosław sławek1, 2, andrzej...

ISBN 978–83–7599–963–1

2/2015

www.neuroedu.pl

Lewodopa — złoty standard leczenia

choroby ParkinsonaJarosław Sławek, Andrzej Friedman, Monika Białecka, Urszula Fiszer, Andrzej Bogucki, Dariusz Koziorowski

Nadzór merytoryczny: redaktor serwisów internetowych PTN prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek

1

Materiały z sesji plenarnej

Lewodopa — złoty standard leczenia choroby Parkinsonana II Zjeździe Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i Innych Zaburzeń Ruchowych oraz VI Zjeździe Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych PTN

Warszawa, 9 października 2015 roku

Zespół autorski:

Jarosław Sławek1, 2, Andrzej Friedman3, Monika Białecka4, Urszula Fiszer5, Andrzej Bogucki6, Dariusz Koziorowski3

1Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny2Oddział Neurologii, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha w Gdańsku, Podmiot Leczniczy „Copernicus” Sp. z o.o.3Klinika Neurologii Wydziału Nauk o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny4Katedra Farmakologii Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie5Klinika Neurologii i Epileptologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa6Klinika Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

WPROWADZENIE

Jarosław Sławek

W 1975 roku lewodopa została wprowadzona do sprzedaży w postaci dwóch preparatów: Ma-dopar (z benserazydem) i Sinemet (z karbidopą), co oznacza, że obchodzimy w tym roku 40-lecie jej obecności w terapii choroby Parkinsona (PD, Parkinson disease). Było to ogromne wydarzenie, bez żadnej przesady można powiedzieć, że rewo-lucyjne, ponieważ odmieniło los wielu milionów chorych na świecie. Zostało ono docenione przez Komitet Noblowski w 2000 roku przyznaniem Arvidowi Carlssonowi Nagrody Nobla.

Historia potwierdziła, że lewodopa jest lekiem wyjątkowym, do dziś bowiem nie wymyślono żad-nego innego, który przewyższałby ją siłą i „fizjolo-gią” działania. Rewolucją na miarę wprowadzenia lewodopy i kolejnym krokiem milowym w terapii PD można nazwać zabiegi głębokiej stymulacji mózgu, ale w zakresie farmakoterapii ciągle trwa „ulepszanie” prototypu (nowe postacie lewodopy dojelitowej, wziewnej, o dłuższym czasie działania itd.). Wprowadzenie lewodopy nauczyło też nas bardzo wiele o samej PD, wprowadziło wiele

nieznanych wcześniej pojęć, jak chociażby fluktu-acje i dyskinezy oraz bogate spektrum zaburzeń neuro psychiatrycznych. Na tyle także wydłużyło czas przeżycia chorych, że ujawniły się w prze-biegu naturalnym choroby takie jej objawy jak otępienie i zaburzenia psychotyczne. Jak każdy lek, lewodopa nie jest jednak idealna i leczenie nią, choć tak wysoce skuteczne, wiąże się z wieloma problemami, takimi jak wspomniane wcześniej fluktuacje, dyskinezy, zaburzenia psychotyczne, autonomiczne czy behawioralne. Uczymy się także, jak łączyć jej działanie z innymi lekami, na przykład agonistami dopaminy, jak bezpiecznie stosować ją po zabiegach głębokiej stymulacji mózgu. Bez wątpienia wyszliśmy już z ery „do-pafobii”, która niesłusznie ograniczała stosowa-nie lewodopy od samego początku choroby, uważając jej naturalny mechanizm rozkładu za źródło wolnych rodników i wtórnego uszkodzenia komórki. Prezentowane miniwykłady podnoszą najważniejsze problemy związane z leczeniem lewodopą i stanowią plon sesji, która odbyła się 9 października 2015 roku w Warszawie.

Sesję tę otworzył wykład historyczny Prof. Stanleya Fahna z University of Columbia w No-wym Jorku, który przypomniał nam trudne po-

Lewodopa

odmieniła los

wielu milionów

chorych na całym

świecie

2

czątki związane z odkryciem leku i jego pierw-szymi próbami zastosowania. Akcentem polskim tej historii jest rola Kazimierza Funka w odkryciu syntezy lewodopy. Największe zasługi mają jed-nak na tym polu badacze z Austrii: Oleh Horny-kiewicz i Walther Birkmayer oraz wspomniany noblista A. Carlsson ze Szwecji. Niemniej jednak to dociekliwości i zmysłowi badawczemu George’a Cotziasa zawdzięczamy zastosowanie wysokich dawek lewodopy w badaniu klinicznym, co za-owocowało znaną publikacją w „New England Journal of Medicine” z 1967 roku.

„DOPAFOBIA”

Andrzej Friedman

Kiedy w 1957 roku Arvid Carlsson opublikował wraz z kolegami wyniki pracy, w której opisał spektakularną poprawę ruchową u królików, którym wcześniej podawano rezerpinę, zapewne nie zdawał sobie sprawy, jak wielki wpływ jego odkrycie będzie miało zarówno dla zrozumienia mechanizmów PD, jak i dla jej leczenia. W doświad-czeniu Carlsson i wsp. podawali królikom rezerpinę, co doprowadzało do ich praktycznie całkowitego znieruchomienia. Następnie wstrzykiwano do-żylnie dwuoksyfenyloalaninę (DOPA), uzyskując pełny powrót funkcji ruchowych. Przez następne lata podejmowano próby podawania tej substancji chorym ze zmiennym powodzeniem. Dopiero po ponad 10 latach George Cotzias udowodnił sku-teczność kliniczną tej substancji u chorych z PD. Przewyższała ona efekt kliniczny wszystkich innych leków stosowanych w tej chorobie. Na pełne uzna-nie znaczenia pracy Carlsson musiał jednak czekać aż do roku 2000, kiedy to otrzymał Nagrodę Nobla.

Po latach entuzjazmu dla tego sposobu leczenia pojawiły się doniesienia o możliwych zagrożeniach. Pochodziły one z badań in vitro i in vivo. W 1990 roku Patrick P. Michel i Franz Hefti opublikowali wyniki badań na hodowlach komó-rek śródmózgowia szczurów, w których wykazali znamienną toksyczność dopaminy dla neuronów dopaminergicznych. Należy jednak podkreślić, że stosowane stężenia dopaminy w tym ekspe-rymencie znacznie przekraczały stężenia uzyski-wane przy leczeniu lewodopą ludzi. W hodowlach komórek nie było komórek glejowych normalnie obecnych w ludzkim mózgu.

Dwa lata później pojawiła się praca, w której wykazano toksyczny wpływ lewodopy na komórki katecholaminergiczne pochodzące z hodowli komórek neuroblastoma. Tu również stosowano

stężenia lewodopy wielokrotnie wyższe niż te, które uzyskuje się przy leczeniu chorych.

W innym doniesieniu, przedstawiającym moż-liwą toksyczność lewodopy, także na wyhodowa-nych komórkach, wykazano, że lek ten indukuje apoptozę, o której wiadomo, że jest jednym z me-chanizmów umierania komórek dopaminergicz-nych w PD. W publikacji tej autorzy przestrzegali przed używaniem lewodopy w terapii PD, pomimo że warunki eksperymentalne w tej pracy zdecydo-wanie odbiegały od sytuacji klinicznej.

Wymienione prace wywołały szeroką dyskusję nad możliwą toksycznością lewodopy u chorych leczonych z powodu PD. Na podstawie analizy porównującej wyniki badań in vitro i in vivo stwierdzono, że co prawda lewodopa może być toksyczna in vitro, jednak nie jest toksyczna in vivo.

Wydaje się zatem, że sprawa jej bezpośredniej toksyczności została rozwiązana. Lek nie jest tok-syczny dla komórek dopaminergicznych istoty czarnej u ludzi. Potwierdziły to również wyniki ba-dania, w którym oceniano istotę czarną pacjentów omyłkowo leczonych przez wiele lat lewodopą z klinicznym rozpoznaniem PD, które w badaniu autopsyjnym okazało się drżeniem samoistnym. Nie stwierdzono żadnych oznak uszkodzenia istoty czarnej u tych chorych.

Wciąż prowadzono obserwacje kliniczne do-tyczące działań niepożądanych występujących podczas leczenia PD, jakimi są dyskinezy i fluktua-cje. Ruchy mimowolne obserwowano praktycznie od początku wprowadzenia lewodopy do terapii PD. W 1978 roku Stanley Fahn i Donald B. Calne opublikowali doniesienie, w którym przedstawili tezę, że dyskinezy i fluktuacje są następstwem leczenia lewodopą. Jak wynika z późniejszych obserwacji, częstość pojawiania się dyskinez sięga 80% u chorych na PD leczonych dłużej niż 5 lat. Dlatego autorzy ci w zaleceniach terapeutycznych sugerują odkładanie leczenia na jak najpóźniej i zaczynanie leczenia, zwłaszcza u ludzi młodych, od agonistów receptora dopaminergicznego.

Istotnym problemem w ocenie znaczenia dyskinez przy podejmowaniu decyzji o lecze-niu jest ich nasilenie. Co prawda dyskinezy występują po 10 latach leczenia lewodopą u około 60% chorych, to jednak dyskinezy „nie do zniesienia” są obecne po 10 latach tylko u 1% chorych, a u 12% nie zmniejszają się pomimo modyfikacji leczenia. Zdaniem niektórych auto-rów dyskinezy nie tylko nie pogarszają jakości życia, ale nawet opisywano lepszą jakość życia u chorych z dyskinezami.

Odkładanie leczenia lewodopą na rzecz rozpoczynania terapii agonistami receptora

Lewodopa nie

jest toksyczna

dla komórek

istoty czarnej

mózgu i może

być stosowana od

początku terapii

3

Jarosław Sławek i wsp. Lewodopa — złoty standard leczenia PD

dopaminergicznego jest kwestionowane przez wyniki obserwacji klinicznych. Jak wynika z pra-cy Katzenschlager i wsp., po 14 latach leczenia chorzy, którzy zaczęli leczenie od lewodopy, byli znacznie sprawniejsi ruchowo niż ci, któ-rzy zaczynali leczenie od agonisty. Cechowali się również lepszą jakością życia, zaś działania niepożądane, w tym również dyskinezy i fluk-tuacje, występowały z jednakowym nasileniem w obydwu grupach. Trudno zatem nie zgodzić się z twierdzeniem Langa, że znaczenie dyskinez jest nadmiernie akcentowane w literaturze, zapewne dodatkowo wzmacniane przez stra-tegie działania producentów mające podkreślić znaczenie wczesnego stosowania agonistów dopaminergicznych.

Dostępne są również wyniki obserwacji kli-nicznych wskazujące na możliwość przedłużania życia chorych leczonych od początku lewodopą w porównaniu z tymi, u których leczenie to zostało odłożone w czasie. Z analizy badań autopsyjnych dotyczących chorych leczonych przewlekle lewodopą wynika, że podawanie tego leku może mieć działanie ochronne dla komórek istoty czarnej.

Możliwe działanie neuroprotekcyjne lewodo-py sugeruje również Fahn w znanym ELLDOPA Study z 2005 roku, który wykazał wyraźnie wol-niejsze tempo progresji objawów PD u chorych leczonych lewodopą, przy czym największe spowolnienie uzyskano u leczonych największą dawką. Oczywiście istnieje wiele wątpliwości związanych z wynikami tego badania. Najistot-niejsza dotyczy czasu odstawienia leku. Czy 2 tygodnie to wystarczająco długo, aby ustąpiło działanie objawowe leku? Nie jest to jasne.

Najważniejszym wnioskiem z analizy do-świadczeń wielu lat stosowania lewodopy w leczeniu chorych z PD jest to, że lewodopa to bez wątpienia najskuteczniejszy lek w tej chorobie. W opinii autora lewodopa powinna być stosowana od początku leczenia. Nie ma miejsca dla „dopafobii”.

PodsumowanieLęk przed wprowadzaniem lewodopy od po-czątku terapii PD w świetle wyników badań i doświadczeń wielu autorów wydaje się dziś nieuzasadniony.

— Nie potwierdzono jej toksycznego działa-nia na komórki istoty czarnej.

— Nie ma też zgody między badaczami co do niektórych jej działań niepożądanych, na przykład wpływu nasilenia dyskinez na jakość życia chorych.

P I Ś M I E N N I C T W O1. Carlsson A., Lindqvist M., Magnusson T. 3,4-dihy-

droxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature 1957; 180: 1200.

2. Cotzias G.C., Van Woert M.H., Schiffer L.M. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N. Engl. J. Med. 1967; 276: 374–379.

3. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of pro-gression of Parkinson’s disease? J. Neurol. 2005; 252 (supl. 4): IV37–IV42.

4. Fahn S., Calne D.B. Considerations in the management of parkinsonism. Neurology 1978; 28: 5–7.

5. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson’s disease: non-L-dopa--responsive problems dominate at 15 years. Mov. Di-sord. 2005; 20: 190–199.

6. Jenner P.G., Brin M.F. Levodopa neurotoxicity: exper-imental studies versus clinical relevance. Neurology 1998; 50: S39–S43.

7. Katzenschlager R., Head J., Schrag A., Ben-Shlomo Y., Evans A., Lees A.J. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD. Neurology 2008; 71: 474–480.

8. Lang A.E. When and how should treatment be started in Parkinson disease? Neurology 2009; 72 (supl.): S39–S43.

LEWODOPA — PUNKT WIDZENIA FARMAKOLOGA

Monika Białecka

Pomimo ciągłego postępu w badaniach nad farmakoterapią PD lewodopa (L-dopa, LD) z inhi-bitorem obwodowej dekarboksylazy aminokwa-sów aromatycznych (DAA) nadal stanowi złoty standard w jej leczeniu. Racjonalizacja terapii PD preparatami LD odgrywa istotną rolę już w mo-mencie postawienia rozpoznania. Obawa przed powikłaniami pojawiającymi się w trakcie leczenia skłania do poszukiwania kompromisów. Jednym z nich jest stosowanie najmniejszych z możliwych dawek leku, pozwalających na opanowanie obja-wów parkinsonowskich, innym — rozpoczynanie leczenia od agonistów receptorów dopaminowych. Oba te stanowiska mogą jednak wzbudzać kon-trowersje u zwolenników szybkiej i odpowiednio dawkowanej „lewodopoterapii”, jak również w gru-pie preferującej odroczenie wprowadzenia LD. Jest to szczególnie ważny problem w świetle wy-ników badań klinicznych, wskazujących na ryzyko wystąpienia powikłań leczenia w postaci fluktuacji ruchowych i dyskinez. Większość wyników badań wskazuje, że wielokrotnie nieprzewidywalna farmakokinetyka leku stanowi główną przeszkodę w zwiększeniu skuteczności i bezpieczeństwa leczenia za pomocą LD. Z badań klinicznych oraz doświadczalnych wynika również, że zmienność parametrów farmakokinetycznych leku jest często niewystarczającym argumentem, pozwalającym na wyjaśnienie przyczyn braku skuteczności

Lewodopa

ma istotny wpływ

na przedłużenie

życia chorych z PD

4

terapii czy też jej powikłań. Obecnie pogląd o wy-czerpywaniu się w miarę upływu czasu leczenia korzystnego działania LD oscyluje pomiędzy współwystępowaniem obwodowych i ośrodko-wych zmian kinetyki leku, wpływu lewodopy na wiele procesów metabolicznych i naczyniowych zachodzących w zakresie bariery krew–mózg i jądrach podstawy oraz postępującym procesem neurodegeneracji.

LewodopaPacjenci, którzy niechętnie stosują leki, mogą

być pozytywnie zaskoczeni informacją, że LD jest aminokwasowym prekursorem dopaminy, naturalnie występującym w dużych ilościach w kiełkach i roślinach strączkowych, takich jak fasola czy bób. Syntetyczne preparaty LD prze-szły długą drogę prób klinicznych, w przebiegu których kluczowym momentem było dołącze-nie do LD inhibitora DAA — benzerazydu lub karbidopy. Lewodopa, pomimo ugruntowanej pozycji lidera w grupie leków przeciwparkinso-nowskich, nie jest lekiem idealnym. Wynika to po części ze złożonego procesu neurodegeneracji, który odbywa się nie tylko w zakresie transmisji dopaminergicznej, głównego miejsca działania leku. Postępująca w miarę czasu trwania choro-by utrata neuronów dopaminowych ogranicza syntezę, transport zwrotny, magazynowanie oraz uwalnianie endogennej dopaminy, zgodnie z fazami pobudzenia tonicznego i fazowego. Tym samym skuteczność leczenia w coraz większym

stopniu zależy od leku, który nie jest klasycznym neurotransmiterem i nie może przejąć całkowicie funkcji endogennej dopaminy. Wydaje się, że jed-nym z problemów leczenia LD są jej właściwości biochemiczne i niezwykle zmienna, wielokrotnie nieprzewidywalna i odmienna u różnych pacjen-tów farmakokinetyka, zwłaszcza leku podanego drogą doustną (ryc. 1).

Farmakokinetyka lewodopy — wchłanianie, dystrybucja

Lewodopa ze względu na właściwości hy-drofilne oraz wielkość cząsteczki podawana jest prawie wyłącznie drogą enteralną. Jej biodostęp-ność jest kształtowana przez wiele czynników, w tym zależnych od pacjenta (wiek, płeć, masa ciała, stopień zaawansowania choroby, choroby współistniejące, np. infekcja Helicobacter pylori) oraz zależnych od postaci leku czy też interakcji lekowych (tab. 1).

Lewodopa jest wchłaniana w niewielkim ob-szarze dwunastnicy i w początkowym odcinku jelita czczego, a ilość wchłoniętego leku zależy od stopnia i szybkości opróżnienia żołądka. Teoretycznie znane są podstawowe zasady po-zwalające na usprawnienie procesu wchłaniania, takie jak zażywanie leku na czczo, popijanie leku odpowiednio dużą ilością wody, ograni-czenie leków zwiększających pH dwunastnicy czy też leków ograniczających wchłanianie LD (np. jonów żelaza). Zwiększenie wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC, area under the

Farmakokinetyka

lewodopy

w zaawansowanym

stadium PD jest

zmienna i zależy od

wielu czynników,

których zrozumienie

może poprawić jej

działanie

40003500300025002000150010005000

L-do

pa [n

g/m

l]

Klasyczny, typowy obraz

1600140012001000

800600400200

0

L-do

pa [n

g/m

l]

Nasilone fluktuacje4000350030002500200015001000

5000

L-do

pa [n

g/m

l]

Bez fluktuacji i dyskinez

200

150

100

50

0

L-do

pa [n

g/m

l]

Fluktuacje

Farmakokinetyka lewodopy u chorych z fluktuacjami

Minuty0 50 100 150 200 250

Minuty0 50 100 150 200 250

Minuty0 50 100 150 200 250

Minuty0 50 100 150 200 250

Rycina 1. Zmienność farmakokinetyki lewodopy (źródło: Narożańska i wsp., 2014)

5


curve) zależności stężenia leku we krwi od czasu można uzyskać również poprzez stosowanie inhibitorów DAA, co jest obligatoryjne oraz katecholo-tleno-metyltransferazy (COMT), co z kolei jest często niemożliwe z powodu wysokiej ceny leków. W praktyce osiągnięcie stabilnego i powtarzalnego ośrodkowego stężenia leku jest więc trudne, a pulsacyjne pobudzenie re-ceptorów dopaminowych sprzyja wystąpieniu powikłań ruchowych.

Lewodopa ze względu na małą lipofilność wchłania się głównie na drodze aktywnego transportu (szlak wielocząsteczkowych amino-kwasów obojętnych; LNAA, large neutral acid) do krwi oraz przez barierę krew-mózg. Ilość LD we krwi oraz ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) zależy od wydajności transportu przezbło-nowego. Stosowanie diety zawierającej niektóre aminokwasy konkurujące o ten sam nośnik LAT-1 (np. leucyna i fenyloalanina) może istotnie zmniejszyć wchłanianie LD oraz ograniczyć jej przechodzenie przez barierę krew-mózg (ryc. 2). Dodatkowo powstający w wyniku rozkładu LD z udziałem COMT metabolit 3-OMD (3-tlenome-tyldopa) ma dłuższy w porównaniu z LD okres półtrwania, co może prowadzić do jego kumulacji i konkurencji o transport przez błony biologiczne, a w konsekwencji ograniczenia dystrybucji LD do OUN. Poprawa parametrów farmakokinetycz-nych LD jest możliwa poprzez stosowanie leku na czczo lub przestrzeganie odpowiedniej diety ze zmniejszeniem zawartości białek w spożywanych pokarmach. Warto podkreślić, że zastosowanie al-ternatywnych postaci LD, na przykład wlewów do-żylnych czy rozpuszczalnych postaci doustnych, może zwiększyć obwodową biodostępność leku (wchłanianie), jednak nie eliminuje konkurencji na poziomie bariery krew-mózg pomiędzy lekiem a aminokwasami pochodzenia pokarmowego oraz 3-OMD, powstałym w procesie metabolizmu LD. Nawet odpowiednio wysokie stężenie leku we

TABELA 1. Czynniki wpływające na biodostępność lewodopy

Czynniki zależne od pacjenta:

— wiek

— płeć

— masa ciała

— stopień zaawansowania choroby

— choroby współistniejące

Czynniki zależne od funkcji przewodu pokarmowego:

— postacie leku

— perystaltyka przewodu pokarmowego

— stopień oraz szybkość opróżniania żołądka

— infekcja Helicobacter pylori

Czynniki środowiskowe:

— aktywność fizyczna

— interakcje lekowe

— interakcje z pokarmem

Rycina 2. Dystrybucja lewodopy za pomocą białka transportowego LAT-1 w zakresie przewodu pokarmowego i bariery krew–mózg

Leucyna, alanina, 3-0-MTTyroksyna, trójjodotyronina

Melfalan, gabapentyna, baklofen

Dystrybucja L-dopySzlak wielocząsteczkowych aminokwasów obojętnych

KOMÓRKI ŚRÓDBŁONKA ŚWIATŁO JELITA

KREW

MRP1, 3, 5

ABCB1/P-gp

ABCC2/MRP2

ABCG2/BCRP

LAT-1

LAT-1

LAT-1

6

krwi może okazać się niewystarczające w procesie konkurencji o transport LAT-1 z aminokwasami obojętnymi. Podobny system transportowy ma około 10 leków, w tym hormony tarczycowe, gabapentyna oraz baklofen.

Farmakokinetyka lewodopy oraz jej wpływ na angiogenezę w zakresie bariery krew–mózg

Badania obrazowe mózgu na przykład za po-mocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, positron emission tomography) pozwoliły na opi-sanie kolejnego mechanizmu działania LD. Jedna z koncepcji powstania dyskinez opiera się na pulsacyjnym pobudzeniu receptorów dopamino-wych, co może być wynikiem nieprawidłowej far-makokinetyki LD w sytuacji braku wydolnych en-dogennych mechanizmów regulacji uwalniania dopaminy. Przewlekłe stosowanie leku pobudza angiogenezę oraz zmienia przepuszczalność ba-riery krew–mózg, stymuluje wazodylatację mię-dzy innymi poprzez pobudzenie receptora D1, zwiększając lokalny przepływ krwi. Badania obrazowe wskazują na obecność opisanych zjawisk w fazie on, co można łączyć z ich „dopa-minergicznym” charakterem. Prawdopodobnie proces ten wiąże się z istotną nadwrażliwością nowo powstałych naczyń krwionośnych na LD, co z kolei może sprzyjać zmianie procesu dys-trybucji leków do OUN. Kolejnym czynnikiem dodatkowo wpływającym na dystrybucję LD są dobowe wahania ciśnienia tętniczego. Dobowe zmiany ciśnienia tętniczego o typie dipper, non--dipper, a także hipotonia ortostatyczna (jako skutek dysautonomii lub działania leków) po-przez zmianę przepływu krwi w krążeniu ośrod-kowym mogą zmieniać ośrodkowe stężenia LD, co może prowadzić do pulsacyjnego pobudzenia receptorów dopaminowych. Jest to zjawisko szczególnie prawdopodobne w grupie chorych z zaawansowana postacią PD, u których stopień dysautonomii zwykle nie pozwala na sprawną kompensację zmian ciśnienia tętniczego krwi. Opisany niedawno wpływ LD na angiogenezę w zakresie bariery krew–mózg jest kolejnym og-niwem w rozwoju powikłań ruchowych podczas leczenia LD.

Wpływ lewodopy na ośrodkowy układ nerwowy

Problem zmiany ośrodkowych przemian LD szczegółowo przedstawili ostatnio Stoessl i wsp. Wyniki badań obrazowych z zastosowaniem radioaktywnych ligandów wykazały zmiany w ośrodkowym obrocie dopaminy, w miarę

postępu choroby. U pacjentów z zaawansowaną postacią PD zastosowanie LD prowadziło do istot-nie większego oraz krócej trwającego uwolnienia dopaminy do szczeliny synaptycznej. Częściowo wiązało się to ze zmniejszoną aktywnością trans-portera dopaminy (DAT). Zmiany w ośrodkowym obrocie dopaminy obserwowano pomimo dobrej i stabilnej odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie, a ich obecność może być uznana za czynnik prognostycznie niekorzystny dla rozwoju powikłań ruchowych. Kolejnym aspektem ośrod-kowych przemian LD jest jej nieenzymatyczna konwersja do biologicznie czynnych metaboli-tów. Po raz kolejny pojawia się zatem problem możliwej ekscytotoksyczności metabolitów LD, takich jak 2,4,5-trihydroksyfenyloalanian (TOPA) czy 5-S-cysteinyldopa.

Badania prowadzone na modelu doświadczal-nym PD wskazują, że przewlekłe stosowanie LD prowadziło do proliferacji komórek śródbłonka, nasilenia angiogenezy również w obszarze mię-dzy innymi prążkowia, co było szczególnie zauwa-żalne w grupie zwierząt z dyskinezami. Zarówno w badaniach doświadczalnych, jak i post mortem w grupie pacjentów z PD przewlekle leczonych LD stwierdzono istotnie większą ekspresję na-czyniopochodnego czynnika wzrostu (VEGF, vascular endothelial growth factor) w jądrach podstawy. Co istotne, o ile niskie stężenia VEGF wykazują działanie neuroprotekcyjne, wysokie mogą być cytotoksyczne. W modelu doświad-czalnym wykazano antydyskinetyczne działanie związków hamujących ekspresję VEGF. Kolejnym potencjalnym czynnikiem patofizjologicznie związanym z przewlekłym leczeniem lekami dopaminergicznymi jest zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Osoczowy oraz tkankowy układ RAA bierze udział w regulacji ciśnienia tętniczego krwi oraz homeo-stazy wodno-elektrolitowej, szczególnie interesu-jące wydaje się znaczenie układu RAA w układzie nigrostriatalnym. Wyniki badań doświadczalnych oraz klinicznych świadczą o korzystnym wpływie blokowania receptorów dla angiotensyny II (ATR1) lub konwertazy angiotensyny na normalizację zarówno aktywności układu RAA, jak i stężenia do-paminy w prążkowiu oraz zmniejszenie nasilenia procesów zapalnych. Wyczerpywanie się działania LD, jak również występujące w trakcie stosowania leku powikłania mają prawdopodobnie daleko bardziej złożony mechanizm, co potwierdzają wyniki przytoczonych powyżej badań. Racjonali-zacja leczenia PD preparatami LD zdecydowanie przekracza zatem kwestie samego schematu, dawki czy drogi podania leku.

Mechanizmy

fluktuacji

i dyskinez nie są

do końca jasne

i mogą zależeć nie

tylko od pulsacyjnej

stymulacji

receptorów

dopaminowych,

ale także od

zwiększonej

przepuszczalności

bariery krew–mózg

7


Podsumowanie — Lewodopa w początkowym okresie leczenia charakteryzuje się stabilną odpowiedzią terapeutyczną (pomimo krótkiego okresu półtrwania). W miarę jednak postępu choroby dochodzi do fluktuacji i dyskinez, co jest wynikiem między innymi nieprzewidywalnej farmakokinetyki LD.

— Indywidualizacja terapii LD polega mię-dzy innymi na optymalizacji procesów farmakokinetycznych leku. Dotyczy to głównie możliwości dostarczenia leku w sposób zapewniający jego stałe, od-powiednio wysokie stężenie ośrodkowe. Jednym ze sposobów leczenia są więc próby stosowania alternatywnych postaci LD, takich jak preparaty o łącznym działa-niu leku o natychmiastowym i przedłużo-nym uwalnianiu (Rytary), łączeniu LD z in-hibitorem COMT (Stalevo), podawanie jej dojelitowo w ciągłym wlewie (Duodopa), czy w końcu próby stosowania postaci do podawania podskórnego, transdermalne-go czy wziewnego.

P I Ś M I E N N I C T W O1. Ko J.H., Lerner R.P., Eidelberg D. i wsp. Effects of levo-

dopa on regional cerebral metabolism and blood flow. Mov. Disord. 2014; doi: 10.1002/mds.26041.

2. LeWitt P.A. Levodopa therapy for Parkinson’s disease: Pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov. Di-sord. 2015; 30: 64–72.

3. Narożańska E., Białecka M., Adamiak-Giera U. i wsp. Pharmacokinetics of levodopa in patients with Par-kinson disease and motor fluctuations depending on the presence of Helicobacter pylori infection. Clin. Neuropharmacol. 2014; 37: 96–99.

4. Nyholm D., Lennernas H., Gomes-Trolin C. i wsp. Levo-dopa pharmacokinetics and motor performance during activities of daily living in patients with Parkinson’s disease on individual drug combinations. Clin. Neu-ropharmacol. 2002; 25: 89-96.

5. Nyholm D., Lennernas H. Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson’s disease. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008, 4: 193-203.

6. Ohlin K.E., Francardo V., Lindgren H.S. i wsp. Vascular en-dothelial growth factor is upregulated by L-dopa in the parkinsonian brain: implications for the development of dyskinesia. Brain 2011; 134: 2339–2357.

7. Seeberger L.C., Hauser R.A. Optimizing bioavailability in the treatment of Parkinson’s disease. Neuropharma-cology 2007; 53: 791-800.

8. Senek M., Nyholm D. Continuous drug delivery in Parkinson’s disease. CNS Drugs 2014; 28: 19–27.

9. Stoessl A.J. Central pharmacokinetics of levodopa: Lessons from imaging studies. Mov. Disord. 2015; 30: 73–79.

10. Westin J.E., Lindgren H.S., Gardi J. i wsp. Endothelial proliferation and increased blood-brain barrier permeability in the basal ganglia in a rat model of 3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine-induced dyskinesia. J. Neurosci. 2006; 26: 9448–9446.

JAK BEZPIECZNIE LECZYĆ LEWODOPĄ? POWIKŁANIA RUCHOWE

Urszula Fiszer

Leczenie lewodopą choroby ParkinsonaChoroba Parkinsona jest schorzeniem o ciągle

nieustalonej etiologii, a jej istotą jest obniżenie poziomu dopaminy w istocie czarnej. Wprowa-dzenie lewodopy (LD) uzupełniającej niedobór dopaminy było największym przełomem w jej leczeniu.

Celem postępowania terapeutycznego w PD jest zmniejszanie objawów klinicznych oraz dzia-łań niepożądanych stosowanej farmakoterapii. Prowadzenie skutecznego leczenia u pacjenta zależy od różnych czynników, a zwłaszcza od przyjmowanych leków. Zaburzenia ruchowe stanowią podstawowy problem w PD, mogą one być wyrazem choroby, a także objawem niepożą-danym leczenia LD, co znalazło odzwierciedlenie nawet w kryteriach diagnostycznych choroby. Wyraźna odpowiedź na lek oraz występowanie fluktuacji i dyskinez związanych z jego stosowa-niem uznane są za typowe objawy PD.

Zgodnie z rekomendacjami European Federa-tion of Neurological Societies/Movement Disorder Society-European Section (EFNS/MSD-ES) doty-czącymi leczenia PD LD jest najskuteczniejszym lekiem objawowym w leczeniu parkinsonizmu (siła zalecenia A).

Niestety, pojawiające się powikłania rucho-we (według niektórych autorów w 1–2 lata od leczenia LD, a średnio u ok. 50% pacjentów po 3–5 latach leczenia tym lekiem) utrudniają funk-cjonowanie chorego. Zaburzeniom ruchowym towarzyszą fluktuacje objawów pozaruchowych: czuciowych, autonomicznych i neuropsychia-trycznych. W badaniu ELLDOPA (Earlier vs Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease) opisano zależność częstości występowania dyskinez od dawki LD.

Kiedy rozpoczynać leczenie lewodopą w chorobie Parkinsona?

Uważa się, że u chorych wymagających terapii dopaminergicznej można stosować LD lub agoni-stę dopaminy. Najbardziej racjonalnym sposobem terapii, z wyjątkiem osób w zaawansowanym wieku, jest rozpoczęcie leczenia preparatami z grupy agonistów dopaminy i jego ewentualne uzupełnienie LD, w sytuacji gdy monoterapia agonistami dopaminy nie będzie już dawała skutecznych efektów.

Lewodopa jest

najskuteczniejszym

lekiem objawowym

w leczeniu PD

Powikłania

ruchowe w postaci

fluktuacji i dyskinez

pojawiają się

po kilku latach

choroby u blisko

50% chorych

8

Agonistów dopaminy stosuje się w praktyce kli-nicznej już od wielu lat, ale dopiero wprowadzenie preparatów nowej generacji powodujących mniej-sze działania niepożądane (ropinirol, pramipeksol, rotygotyna) pozwoliło rozszerzyć wskazania do ich stosowania w PD. Zaletą stosowania agonistów dopaminy jest mniejsze ryzyko rozwoju dyskinez i fluktuacji ruchowych, natomiast LD — większa sku-teczność, mniejsze ryzyko omamów i wystąpienia nadmiernej senności, mniejsze ryzyko wystąpienia obrzęków nóg oraz uniknięcie zwłóknienia płuc, przestrzeni zaotrzewnowej i osierdzia powodowa-nych głównie przez leki z grupy alkaloidów sporyszu.

Wybór leku zależy od porównania działania poprawiającego sprawność ruchową (silniejsze w przypadku LD) z ryzykiem powikłań rucho-wych (częstsze u osób w młodszym wieku, opóźnione w razie stosowania agonistów dopaminy) i neuropsychicznych (częstsze u osób starszych i wykazujących zaburzenia czynności poznawczych, większe w przypadku agonistów dopaminy) (Ferreira i wsp., 2013).

W celu odroczenia leczenia LD oraz ograniczania jej dawki można stosować także inne leki (tab. 2). Jeżeli z upływem czasu leczenie agonistami do-paminy i LD nie daje zadawalających efektów, to sugeruje się uzupełnienie go inhibitorem COMT (tab. 3).

Stosowanie preparatów LD o przedłużonym uwalnianiu lub dołączenie entakaponu nie jest skuteczne jako metoda opóźniania powikłań ruchowych (siła zalecenia A) (Ferreira i wsp., 2013).

TABELA 2. Rekomendacje dotyczące leczenia we wczesnym okresie choroby Parkinsona, bez agonistów dopaminy z grupy alkaloidów sporyszu, nierekomendowanych ze względu na możliwość zwłóknień zastawek serca (Ferreira i wsp., 2013)

Leczenie choroby Parkinsona w początkowym okresie

Wyszczególnienie Kontrola objawów Prewencja zaburzeń ruchowych

Lewodopa Siła zalecenia A

Lewodopa CR Siła zalecenia A Nie (siła zalecenia A)

Piribedil Siła zalecenia C Brak rekomendacji

Pramipeksol Siła zalecenia A Tak (siła zalecenia A)

Pramipeksol CR Siła zalecenia A

Ropinirol Siła zalecenia A Tak (siła zalecenia A)

Ropinirol CR Siła zalecenia A Brak rekomendacji

Rotygotyna Siła zalecenia A Brak rekomendacji

Selegilina Poziom A Nie (siła zalecenia A)

Rasagilina Poziom A Brak rekomendacji

Entakapon Brak rekomendacji Nie (siła zalecenia A)

Amantadyna Poziom B Brak rekomendacji

Leki cholinolityczne Poziom B Brak rekomendacji

Rehabilitacja Brak rekomendacji Brak rekomendacji

TABELA 3. Praktyczne rekomendacje dotyczące do-stosowania początkowego leczenia u pacjentów bez powikłań ruchowych (Ferreira i wsp., 2013)

Pacjenci nieotrzymujący leków dopaminergicznych

Jeżeli leczenie przeciwparkinsonowskie rozpoczęto od inhibitora MAO-B, cholinolityku, amantadyny lub ich po-łączenia, po pewnym czasie konieczne będzie dołącze-nie lewodopy lub agonisty receptorów dopaminowych (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

Pacjenci otrzymujący leki dopaminergiczne

Jeżeli pacjent przyjmuje agonistę receptorów dopa-minowych, należy:

— zwiększyć dawkę tego leku (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

— zamienić ten lek na innego agonistę (siła zalecenia C) — dołączyć lewodopę (wskazanie zgodnie z tzw.

dobrą praktyką kliniczną)Jeżeli pacjent przyjmuje lewodopę, należy:

— zwiększyć jej dawkę (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

— dołączyć agonistę (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

— dołączyć inhibitor COMT (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

MAO-B — monoaminooksydaza; COMT — katecholo-tleno-metyl-transferaza

9


Zmiany w odpowiedzi na lewodopę w chorobie Parkinsona

W trakcie leczenia LD w początkowym okresie można uzyskać bardzo dobrą kontrolę objawów ruchowych, następnie wzrasta ryzyko powikłań polekowych, a w okresie zaawansowanym nie-stety nie można już uzyskać adekwatnej kontroli zaburzeń ruchowych.

Przy optymalizacji terapii należy pamiętać o czasie odpowiedzi na LD — krótkiej odpowie-dzi (short-duration response to levodopa) i długiej odpowiedzi (long-duration response to levodopa) — oraz ustaniu działania po odstawieniu leku.

W zaawansowanej postaci choroby zmniejsza się odpowiedź długa (następstwo nasilenia pro-cesu zwyrodnieniowego), natomiast przeważa krótka, co może powodować szybkie zmiany w stanie klinicznym chorego.

Powikłania ruchowe podczas leczenia lewodopą w chorobie Parkinsona

Powikłania ruchowe po LD występują prawie wyłącznie w PD i zazwyczaj występują w częściach ciała najbardziej zajętych przez chorobę. Mają one zróżnicowany obraz kliniczny, aktualny ich podział przedstawiono w tabeli 4. Mechanizm ich po-wstawania jest złożony i nie do końca wyjaśniony. Sugeruje się udział mechanizmów ośrodkowych

(progresja zwyrodnienia nigrostriatalnego, zmia-ny w receptorach dopaminergicznych, działanie leku, wpływ innych neuroprzekaźników) oraz obwodowych (wchłanianie bądź metabolizm LD). Trwają badania mające wyjaśnić to zagadnienie.

Uważa się, że w PD wahania synaptycznego poziomu dopaminy poprzedzają wystąpienie fluktuacji ruchowych. Za pomocą pozytonowej emisyjnej tomografii (PET, positron emission tomo-graphy) badano zmiany w synaptycznym pozio-mie dopaminy indukowane LD w dawce 250 mg oraz stopień redukcji wiązania [11C]-rakloprydu w skorupie, wyróżniono 2 grupy chorych — grupę stabilną oraz tak zwanych fluktuatorów, u których zaobserwowano wzmożony obrót dopaminy.

Jak wynika z badań, na występowanie powikłań ruchowych w trakcie leczenia LD w PD mogą mieć wpływ różne czynniki genetyczne. Wiadomo, że predyspozycja rozwoju PD u mężczyzn oraz na-tura choroby i odpowiedź na leczenie zależy od płci. Różny jest także obraz kliniczny i przebieg PD u kobiet i mężczyzn. Biodostępność LD jest większa u kobiet. Należy uwzględniać ten fakt przy dawkowaniu tego leku u kobiet z PD, chociaż żadne rekomendacje jeszcze tego nie uwzględniają.

Jak zapobiegać powikłaniom ruchowym po lewodopie?

Od dawna przedmiotem badań są czynniki ryzyka powikłań ruchowych po LD. Zalicza się do nich: płeć żeńską, fenotyp choroby (postać drżenna — mniejsze ryzyko), wczesny początek choroby, czas trwania choroby, krótki okres cho-roby do włączenia leczenia LD, dłuższą terapię i większą dawkę LD, cięższy stan neurologiczny.

Olanow i wsp. (2013) na podstawie analizy gru-py chorych z PD wskazali czynniki ryzyka dyskinez: młody wiek podczas rozpoznania choroby, więk-sza dawka LD, mniejsza masa ciała, przyjmowanie entakaponu, płeć żeńska, cięższy stan neurolo-giczny, a dla „wearing-off” : zachorowanie w mło-dym wieku, większa dawka LD, mniejsza masa ciała, pacjenci z Ameryki Północnej, przyjmowa-nie entakaponu, płeć żeńska oraz cięższy stan neurologiczny. Wykazali ponadto związek dawki LD ze wzrostem ryzyka powikłań ruchowych — mniejsza dawka LD, mniejszy odsetek pacjentów z dyskinezami (< 400 mg/d. — mniej dyskinez, > 600 mg/d. — więcej dyskinez).

Jak dawkować lewodopę?Już w analizach z 2006 roku sugerowano

utrzymywanie dawki LD na poziomie 600 mg/ /dobę lub poniżej w okresie początkowej terapii w celu zmniejszenia ryzyka powikłań ruchowych —

TABELA 4. Powikłania ruchowe w trakcie leczenia lewodopą w chorobie Parkinsona (Aquino i Fox, 2015)

Fluktuacje ruchowe

Przewidywalne końca dawki („wyczerpania”) — pre-dictable („wearing off”)

Nieprzewidywalne — unpredictable, sudden offs

Brak odpowiedzi na dawkę — dose failure

Opóźniona odpowiedź — delayed on response

Częściowa odpowiedź na dawkę — partial on response

Pogorszenie na początku dawki — beginning of dose worsening

Znaczne pogorszenie na końcu dawki — end of dose rebound

Zjawisko „włączania” i „wyłączania” — „on-off” phenomenon/”yo-yoing”

Dyskinezy

Szczytu dawki — peak dose/square wave

Pląsawica/dystonia/balizm — chorea/dystonia/ballism

Dyskinezy oczne — ocular dyskinesia

Mioklonie — myoclonus

Oddechowe — respiratory

Okresu „wearing-off” — off period

Dystonia — dystonia

Dwufazowe — diphasic dyskinesia

Najczęstsze

zaburzenia

wynikające

z niedoboru LD to

skrócenie czasu

jej działania oraz

dystonia końca

dawki (wskazane

zwiększenie

dawki LD),

natomiast dyskinezy

pląsawicze szczytu

dawki są efektem

jej nadmiernego

działania (wskazane

zmniejszenie jej

dawki)

10

National Institute for Health and Clinical Excellence Parkinson’s Disease Society (NICE) — oraz przyj-mowanie leku w dawce 100 mg 6 razy dziennie, w krótkich odstępach czasu w celu zapewnienia stałej stymulacji dopaminergicznej, która jest zale-cana ze względu na ciągłą stymulację receptorów dopaminergicznych w prążkowi u w porównaniu z przerywaną (pulsacyjną).

W celu obliczenia odpowiedniej dawki LD proponowano nawet stosowanie wzoru uwzględ-niającego dane chorego: płeć, wiek rozpoczęcia choroby, wagę (w kg) oraz stan kliniczny — według Unified Parkinson Disease Rating Scale (UPDRS II) (Olanow i wsp., 2012).

W innej analizie przedstawiono następujące czynniki wpływające na rozwój powikłań rucho-wych w PD:

— czynniki ryzyka fluktuacji: płeć żeńska, młody wiek podczas rozpoznania choroby, całkowi-ta dawka LD oraz umiarkowane spożywanie kofeiny (mniej fluktuacji);

— czynniki ryzyka dyskinez: płeć żeńska i całko-wita dawka LD.Udowodniono, że najsilniejszy czynnik ryzy-

ka dyskinez i fluktuacji to całkowita dawka LD (Scott i wsp., 2015).

PodsumowanieW leczeniu wczesnej postaci PD wskazane jest:

— stosowanie jak najmniejszej, ale skutecz-nej klinicznie dawki;

— łączenie innych leków w celu utrzymania jak najmniejszej dawki LD;

— stosowanie LD ze szczególną ostrożnoś-cią u młodych kobiet;

— uwzględnianie masy ciała przy dobiera-niu optymalnej dawki LD.

Strategie terapeutyczne dotyczące zapobiega-nia i leczenia powikłań związanych z leczeniem LD w PD uwzględniają: czas trwania leczenia za pomocą LD, dawkę leku oraz sposób terapii do-paminergicznej (pulsacyjna zwiększa powikłania) (Pilleri i Antonini 2015).

W jaki sposób można leczyć powikłania ruchowe po lewodopie?

Leczenie powikłań ruchowych jest bardzo trudne, powinno być prowadzone przez doświadczonego specjalistę. W tabelach 5 i 6 przedstawiono rekomen-dacje dotyczące poszczególnych fluktuacji i dyskinez.

W przypadku nasilonych zaburzeń należy rozważyć głęboką stymulacja mózgu (DBS, deep brain stimulation) albo zastosowanie apomorfiny lub LD dojelitowej. Kwalifikując pacjenta do lecze-

nia tymi metodami, trzeba zawsze uwzględniać przeciwwskazania do stosowania oraz potencjalne poważne działania niepożądane.

Istnieją także możliwości stosowania nowych terapii w powikłaniach ruchowych po LD (tab. 7 i 8).

TABELA 5. Rekomendacje dotyczące leczenia powikłań ruchowych (Ferreira i wsp., 2013)

Fluktuacje ruchowe

„Wearing-off”, akineza końca dawki, przewidywalne okresy włączeń „on” i wyłączeń „off”

Korekta dawek lewodopy/zwiększenie częstości (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

Dodanie/zmiana agonisty dopaminy (siła zalecenia B/C)

Dołączenie preparatu lewodopy o przedłużonym uwalnianiu może poprawić akinezę nocną (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną) oraz „wearing off” (siła zalecenia C)

Dodanie inhibitora COMT

Dodanie inhibitora MAO

Dodanie amantadyny (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

Dodanie cholinolityku, młodsi pacjenci (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

Ciężkie fluktuacje ruchowe

DBS-STN, GPi (siła zalecenia A)

Apomorfina s.c. pen (poziom A), pompa (siła zalecenia C)

Dojelitowe podawanie lewodopy (siła zalecenia C)

Nieprzewidywalne okresy włączeń „on” i wyłączeń „off”

DBS-STN (siła zalecenia A)

Rozpuszczalne preparaty lewodopy i apomorfiny s.c. (siła zalecenia C)

Przydatne może być zmniejszenie lub zmiana czasu spożywania pokarmów zawierających białko; bardziej praktyczne podejście polega na przyjmowaniu lewo-dopy na pusty żołądek, tzn. godzinę przed posiłkiem lub co najmniej godzinę po posiłku (wiarygodność danych klasy IV)

Epizody zastygnięcia

Opcje leczenia epizodów zastygnięcia w okresach wyłączeń są takie same jak w przypadku zjawiska wyczerpania dawki

Epizody zastygnięcia w okresach włączeń często nie odpowiadają na leczenie dopaminergiczne bodźce wzrokowe lub dźwiękowe są empirycznie przydatne jako czynniki ułatwiające rozpoczęcie ruchu (siła zalecenia C)

DBS (deep brain stimulation) — głęboka stymulacja mózgu; DBS-STN (deep brain stimulation–subthalamic nucleus) — głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation–globus pallidus interna) — głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej; s.c. (sub cutaneous) — podskórnie; MAO — monoaminooksydaza; COMT — katecholo-tleno-metyltransferaza

Postępowanie

we fluktuacjach

ruchowych to

optymalizacja

terapii

dopaminergicznej:

zwiększenie

dawek LD, łączenie

jej z agonistą lub

inhibitorem COMT

11


Podsumowanie — Najważniejsze jest postępowanie mające na celu uniknięcie/zmniejszenie ryzyka powikłań po LD.

— Lewodopa to najważniejszy lek w lecze-niu PD.

— Obecnie — indywidualizacja farmakoterapii, w przyszłości — terapia personalizowana!

P I Ś M I E N N I C T W O1. Aquino C.C., Fox S.H. Clinical spectrum of levodopa-

-induced complications. Mov. Disord. 2015; 30: 80–89.

2. Bastide M.F., Meissner W.G., Picconi B. i wsp. Pathop-hysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson’s disease. Prog. Neurobiol. 2015; 132: 96–168.

3. Fahn S., Oakes D., Shoulson I. i wsp. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N. Engl. J. Med. 2004; N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2498–2508.

4. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R. i wsp. Sum-mary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 5–15.

5. Olanow C.W., Kieburtz K., Rascol O. i wsp. Factors predictive of the development of Levodopa-induced dyskinesia and wearing-off in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2013; 28: 1064–1071.

6. Olanow C.W., Poewe W., Schapira A.H.V, 16th Interna-tional Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. Dublin, Ireland, June 17–21, 2012.

7. Pilleri M., Antonini A. Novel levodopa formulations in the treatment of Parkinson’s disease. Expert Rev. Neurother. 2014; 14: 143–149.

8. Rascol O., Perez-Lloret S., Ferreira J.J. New treatments for levodopa-induced motor complications. Mov. Disord. 2015; 30: 1451–1460.

9. Scott N.W., Macleod A.D., Counsell C.E. Motor compli-cations in an incident Parkinson’s disease cohort. Eur. J. Neurol. 2015. doi: 10.1111/ene.12751.

TABELA 6. Rekomendacje dotyczące leczenia powikłań ruchowych (Ferreira i wsp. 2013)

Dyskinezy

Zmniejszenie dawki lewodopy i częstsze podawanie (siła zalecenia C)

Niepodawanie lewodopy o przedłużonym działaniu

Odstawienie inhibitorów COMT i MAO (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

Dodanie agonisty (siła zalecenia C)

Amantadyna (siła zalecenia A)

Dodanie klozapiny, kwetiapiny (siła zalecenia C)

DBS-STN (siła zalecenia A) GPi (siła zalecenia A)

Dyskinezy dwufazowe

STN-DBS (sila zalecenia A)

Zwiekszenie dawki lewodopy (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

Dystonia w czasie wyłączeń i wczesnoporanna

Podobnie jak „wearing off”

Zwiększenie dawek lewodopy lub agonisty (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

DBS-STN, GPi (siła zalecenia A)

Toksyna botulinowa (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną)

MAO — monoaminooksydaza; COMT — katecholo-tleno-metyltransferaza; DBS-STN (deep brain stimulation–subthalamic nucleus) — głęboka stymula-cja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation–globus palli-dus interna) — głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej

TABELA 7. Algorytm postępowania w leczeniu dyskinez w chorobie Parkinsona (za: Pilleri i Antonini, 2015)

Niekłopotliwe dyskinezy — bez interwencji

Kłopotliwe dyskinezy — zmiejszenie dawki lewodopy, ewentualnie dodać amantadynę

Oporne kłopotliwe dyskinezy

Do rozważenia:

— apomorfina s.c.

— lewodopa dojelitowo

— DBS-STN albo DBS-GPi

Próba leczenia (monitorowanie skuteczności i działań niepożądanych):

— klozapina

— lewetyracetam

— memantyna

s.c. (sub cutaneous) — podskórnie; DBS-STN (deep brain stimulation–subthalamic nucleus) — głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego; DBS-GPi (deep brain stimulation–globus pallidus interna) — głęboka stymulacja wewnętrznej części gałki bladej

TABELA 8. Nowe terapie w powikłaniach ruchowych po lewodopie w chorobie Parkinsona (za: Rascol, 2015)

Nowe postacie lewodopy:

— kontrolowane uwalnianie IPX066

— podskórne podawanie/pompa ND0612

— inhalacje CVT-301

— melewodopa

Nowe inhibitory COMT i MAO:

— opikapon

— safinamid

Nowe postacie apomorfiny:

— inhalacje

Nowe postacie amantadyny:

— kontrolowane uwalnianie

MAO — monoaminooksydaza; COMT — katecholo-tleno-metyltransferaza

Ciężkie

powikłania ruchowe

to wskazanie do

DBS-STN lub terapii

infuzyjnych

(Duodopa

i apomorfina)

12

JAK BEZPIECZNIE LECZYĆ LEWODOPĄ ZABURZENIA POZARUCHOWE?

Jarosław Sławek

W PD już od samego początku obserwuje się wiele objawów wykraczających poza sferę rucho-wą. Do wczesnych objawów należą zaburzenia au-tonomiczne, takie jak zaparcia, zaburzenia erekcji czy częste parcia na mocz, a także zaburzenia snu (np. zespół zaburzeń snu w fazie REM — RBD, REM sleep behavior disorder) oraz zaburzenia depresyjne. Depresja, zaparcia, zespół RBD oraz zaburzenia wę-chu stanowią wręcz tak zwane objawy przedrucho-we, wyprzedzające niekiedy na kilka lat pojawienie się klasycznego zespołu zaburzeń ruchowych.

Wiele z tych objawów wczesnego okresu choroby wynika z patogenezy samej PD, zajęcia trzewnego układu nerwowego czy struktur pnia mózgu. Jednakże w późnym okresie choroby ich pojawienie się czy nasilenie wynika z działania leków stosowanych w terapii PD, w tym także lewodopy (LD). We wczesnym okresie PD do naj-częstszych objawów pozaruchowych związanych z LD należą nudności i wymioty, które można minimalizować, podając lek z posiłkiem i wolno zwiększając dawki. W Polsce nadal nie jest dostęp-ny domperidon, którego czasowe przyjmowanie bywa zalecane w różnych algorytmach w okresie włączania leków dopaminergicznych.

Fluktuacje pozaruchoweWszystkim neurologom leczącym chorych z PD

znane są fluktuacje ruchowe: skracanie się z cza-sem działania LD, opóźnienie jej działania, a także dodatkowe zjawiska ruchowe, zwane dyskinezami, wśród których można wyróżnić dystonię końca dawki, dyskinezy pląsawicze szczytu dawki czy dyskinezy dwufazowe. W ostatnich latach zwraca się jednak uwagę na tak zwane fluktuacje pozaru-chowe (tab. 9). Wraz z pogorszeniem sprawności ruchowej (ale nie zawsze jest ono nasilone) do-chodzi w okresach off do spadków nastroju, apatii, a niekiedy napadów lęku z dusznością, trudnościa-mi w oddychaniu (stridor). U innych chorych w tym okresie choroby pojawiają się drętwienia kończyn dolnych, cechy zespołu niespokojnych nóg (RLS, restless legs syndrome) czy akatyzji. Jeszcze u innych nasilone objawy dyspeptyczne, wzdęcia brzucha, zaparcia. Wiele z tych objawów nie jest kojarzonych ze skróceniem czasu działania LD, stając się powo-dem licznych konsultacji, niepotrzebnych badań czy też wizyt na oddziałach ratunkowych. Fluktu-acje pozaruchowe występują dość często (tab. 10).

U chorego z PD w przypadku wystąpienia ta-kich objawów należy zawsze ustalić ich zależność od czasu przyjęcia ostatniej dawki LD i zapytać go o wahania także stanu ruchowego. Jeśli istnieje podejrzenie, że być to wynik fluktuacji pozarucho-wych, to optymalizacja terapii dopaminergicznej stanowi pierwszy krok dalszego postępowania (tab. 11).

Inne objawy pozaruchowe podlegające wpływowi terapii lewodopą

Zaburzenia snuWiększość leków stosowana w PD, w tym także

LD, mają wpływ na zaburzenia snu. Antycholinergiki powodują senność w ciągu dnia, a bezsenność w nocy. Znanym działaniem niepożądanym aman-tadyny czy selegiliny są zaburzenia w zasypianiu, dlatego leki te zaleca się podawać ostatni raz w cią-gu dnia w godzinach wczesnopopołudniowych. Agoniści dopaminy w małych dawkach powodują senność, ale w większych mogą być przyczyną nawet nagłego zaśnięcia, co jest szczególnie nie-bezpieczne dla kierowców. Z kolei w przypadku

TABELA 9. Fluktuacje pozaruchowe (zmodyfikowane wg Beaulieu-Boire and Lang, 2014)

Zaburzenia czuciowe:

— napady bólu nie związanego z dyskinezami czy dystonią końca dawki

— akatyzja

— zespół niespokojnych nóg

— parestezje

— drżenie wewnętrzne

Zaburzenia autonomiczne:

— napady pocenia

— oziębienie kończyn

— parcia naglące

— wzdęcia brzucha

— zaparcia

— tachykardia

— dysfagia i ślinienie

— suchość w ustach

— duszność i stridor

— obrzęki kończyn

Zaburzenia neuropsychiatryczne:

— napady lęku i paniki

— obniżenie nastroju i depresja

— drażliwość i hipomania

— apatia i zmęczenie

— zaburzenia psychotyczne (halucynacje, urojenia — raczej na szczycie działania leku)

— spowolnienie myślenia i inne zaburzenia poznawcze

— hiperseksualizm

Fluktuacje

mogą mieć

charakter objawów

pozaruchowych:

napadów paniki,

duszności, bólów

brzucha

13


leków z tej grupy, takich jak ropinirol czy rotygotyna o powolnym uwalnianiu, podawanych w godzinach porannych, stwierdzano w badaniach normalizację snu. Do częstych zjawisk opisywanych przez cho-rych należy senność tuż po zażyciu LD, natomiast w nocy może ona powodować bezsenność. Zja-wisko bezsenności w PD ma jednak charakter zło-żony. Jeśli chorego wybudzają objawy niedoboru dopaminy, takie jak dystonia końca dawki czy nocna akineza, to podawanie długo działającej LD na noc jest działaniem z wyboru. Jeśli są to jednak objawy nykturii, może okazać się konieczne podanie spe-cyficznych leków (oksybutynina, tolterodyna, solife-nacyna), jeśli występuje RLS, należy podać agonistę dopaminy lub gabapentynę. Sposób działania, jak widać, podyktowany jest dokładnym zebraniem wywiadu i ustaleniem przyczyny zaburzeń snu u danego pacjenta.

Zaburzenia psychotyczneSą one częste (25–75%) i występują zazwyczaj

w postaci omamów wzrokowych (nieżyjący człon-kowie rodziny, dzieci, zwierzęta). Niekiedy mają charakter wrażenia obecności obcych osób. Halu-cynacje dotyczą 20–25% chorych, urojenia (zwykle zazdrości) są rzadsze, występują u 5–15% pacjen-tów. Często pojawiają się w nocy, łatwo je pomylić ze zniekształceniami obrazu. Do czynników ryzyka zaburzeń psychicznych należą: starszy wiek, zabu-rzenia poznawcze, gorszy stan ruchowy i dłuższy czas trwania choroby. Zaburzenia o niewielkim nasileniu i rzadkie wymagają niekiedy jedynie korekty listy leków: zmniejszenia/odstawienia an-tycholinergików, amantadyny, selegiliny, agonisty,

a LD w ostateczności. Zawsze należy pomyśleć o współistniejącej infekcji, odwodnieniu, przegrza-niu. Leki zalecane w leczeniu krótkotrwałym tych zaburzeń to klozapina (kontrola morfologii) i kwe-tiapina, oba w małych dawkach (25–75 mg/noc). Zgodnie z ostatnimi rekomendacjami europejskimi długotrwałe podawanie riwastygminy i donepezilu ma działanie prewencyjne w stosunku do zabu-rzeń psychotycznych. Chorym z PD nie należy natomiast podawać olanzapiny i risperidonu.

Zaburzenia zachowaniaZaburzenia behawioralne obejmujące zespół

utraty kontroli impulsów (ICD, impulse control disorder) czy zespół dysregulacji dopaminowej (DDS, dopamine dysregulation syndrome) towarzy-szą terapii dopaminergicznej: ICD zdecydowanie częściej po agonistach dopaminy, DDS — po LD. Jednakże punding (bezcelowe powtarzane czyn-ności) jest także dość częsty po LD (od 1,4% do 14% przy dawkach dobowych > 800 mg).

Zespół dysregulacji dopaminowej (kryteria roz-poznania przedstawiono w tab. 12) to powikłanie trudne do opanowania, gdyż wiąże się z pobu-dzaniem układu limbicznego (kary i nagrody) oraz z euforyzacją chorego. Dotyczy około 4% chorych z klinik leczących pacjentów z zaburzeniami ruchowymi. Towarzyszą mu zwykle nasilone dy-skinezy pląsawicze, których chory nie postrzega jako problem.

Postępowanie w DDS jest trudne i niekiedy nie udaje się chorego z niego wyprowadzić. Należy powoli zmniejszać dawki, ale lek musi być wyda-wany choremu w odpowiednich dawkach. Jeżeli chory spełnia kryteria można zakwalifikować go do zabiegu DBS, po którym redukuje się dawki LD (należy to robić stopniowo!!!). Inne metody poste-powania obejmują podawanie klozapiny lub kwasu walproinowego bądź terapie infuzyjne (Duodopa system, apomorfina).

Ortostatyczne spadki ciśnienia krwi Ortostatyczne spadki ciśnienia krwi (OH, ortho-

static hypotension) to najczęstsze zaburzenie układu sercowo-naczyniowego w PD (dotyczy 5–58% pacjentów). Definiuje się je jako obni-żenie ciśnienia skurczowego o 20 mm Hg lub rozkurczowego o 10 mm Hg w ciągu 3 minut po pionizacji z objawami hipoperfuzji mózgowej (zawroty głowy, zaburzenia widzenia, ogólne osłabienie, przymglenie myślenia, senność, ból karku i pleców w rozkładzie przypominającym kształt wieszaka).

Silniejsze działanie obniżające ciśnienie krwi mają agoniści dopaminy, ale także LD obniża ciśnie-

TABELA 10. Częstość fluktuacji pozaruchowych (wg Beaulieu-Boire and Lang, 2015)

Napady lęku: 66%

Napady potów: 64%

Spowolnienie myślenia: 58%

Zmęczenie: 56%

Akatyzja: 54%

Drażliwość: 52%

TABELA 11. Zasady postępowania w fluktuacjach pozaruchowych

Wykluczyć inne przyczyny objawów

Nie rozpoznawać zbyt pochopnie depresji

Nie włączać od razu leków przeciwdepresyjnych czy anksjolitycznych (np. benzodiazepin) czy przeciw-bólowych

Optymalizować terapię dopaminergiczną

Badać chorego psychologicznie w stanie on

Pierwszym

krokiem

w zwalczaniu

fluktuacji

pozaruchowych

jest optymalizacja

terapii

dopaminergicznej

14

nie. Ortostatyczne spadki ciśnienia krwi występują częściej w zaawansowanej chorobie i bardzo trud-no wtedy dobrze kontrolować objawy ruchowe, nie mogąc zwiększać dawek LD. Zwiększa to ryzyko omdleń, upadków i złamań. Zasady postępowania w przypadku OH przedstawiono w tabeli 13.

HiperhomocysteinemiaLewodopa, wchodząc w cykl przemian z udzia-

łem katecholo-tleno-metylo-transferazy (COMT), stymuluje wzrost stężenia homocysteiny (Hcy) we krwi, która jest znanym czynnikiem ryzyka (tzw.

naczyniowym) dla udarów mózgu, ale także działa bezpośrednio toksycznie na neurony. Może mieć niekorzystne wpływ na funkcje poznawcze, a także na mineralizację kości (większe ryzyko osteoporo-zy) i rozwój obwodowej neuropatii. Można temu przeciwdziałać, podając kwas foliowy i witaminę B12 oraz inhibitory COMT. Wprawdzie stwierdzono, że obniża to istotnie poziom Hcy, ale nie udowod-niono dotąd, aby cofało skutki powikłania.

Podsumowanie — Lewodopa stosowana w PD odpowiada za pojawienie się fluktuacji i dyskinez, które mogą mieć charakter zaburzeń pozaruchowych: napadów bólu, ściskania w klatce piersiowej, lęku. Algorytm poste-powania obejmuje optymalizację terapii dopaminergicznej: zwiększenie dawek LD, zwiększenie częstości podawania, do-łączenie agonisty dopaminowego.

— Lewodopa może wywoływać zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak halucynacje czy urojenia, ale rzadziej niż inne leki sto-sowane w PD. Zatem redukcja jej dawek powinna być ostatecznością. Niekiedy nie jest ona możliwa bez pogorszenia stanu chorego i wymaga podawania małych da-wek klozapiny lub kwetiapiny.

— Zespół dysregulacji dopaminowej jest najpoważniejszym behawioralnym powi-kłaniem stosowania LD, należy uprzedzić rodzinę o konieczności kontrolowanego wydawania leku choremu.

P I Ś M I E N N I C T W O1. Aquino C.C., Fox S. Clinical spectrum of levodopa

induced complications. Mov. Disord. 2015; 30: 80–89.2. Beaulieu I., Lang A.E. Behavioral effects of levodopa.

Mov. Disord. 2015; 30: 90–102.3. Chaudhuri K.R., Martinez-Martin P., Rolfe K.A. i wsp.

Improvements in nocturnal symptoms with ropinirole prolonged release in patients with advanced Parkinson Disease. Eur. J. Neurol. 2012; 19: 105–113.


5. Giovannoni G., O’Sullivan J.D., Turner K. i wsp. Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkinson’s Disease on dopamine replacement therapies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000; 68: 423–428.

6. Homann C.N., Wenzel K, Suppan K. i wsp. Sleep attacks in patients taking dopamine agonists: review. Br. Med. J. 2002; 324: 1483–1487.

7. Storch A., Schneider C.B., Wolz M. i wsp. Nonmotor fluctuations in Parkinson’s Disease: severity and cor-relations with motor complications. Neurology 2013; 80: 800–809.

TABELA 12. Kryteria rozpoznania zespołu dysregulacji dopaminowej (DDS, dopamine dysregulation syndrome)

Choroba Parkinsona z dobrą odpowiedzią na LD

Potrzeba zwiększania dawek LD powyżej tych koniecz-nych do utrzymania sprawności ruchowej

Patologiczny wzorzec używania LD: pomimo stanu on, a nawet dyskinez pląsawiczych, wizyty u wielu neuro-logów i w SOR, naciski na wypisywanie LD, niechęć do redukcji dawek, brak bolesnej dystonii

Zaburzenia funkcjonowania społecznego i zawodowego: utrata pracy, przyjaciół, zachowania gwałtowne, kłótnie rodzinne

Rozwój stanów hipo-, maniakalnych i cyklotymicznych

Zespół odstawienny przy redukcji dawki (dysforia, lęk, depresja)

Czas trwania objawów — przynajmniej 6 miesięcy

LD — lewodopa; SOR — szpitalny oddział ratunkowy

TABELA 13. Postępowanie w hipotonii ortostatycznej

Metody niefarmakologiczne

Unikanie leków hipotensyjnych (w tym przeciwpar-kinsonowskich, np. agonistów dopaminy), alkoholu, TCA, nitratów, alfa-blokerów stosowanych w przeroście prostaty

Unikanie dużego wysiłku, obfitych posiłków, gorąca (opalania)

Sen z wysoko ułożoną głową (uniesienie o 15–20 cm)

Reżim płynowy (6–8 szklanek dziennie)

Zwiększenie ilości soli w diecie

Picie kawy

Noszenie elastycznych podkolanówek/pończoch

Metody farmakologiczne

Midodryna (Gutron) 2,5–5 mg 3 × dziennie (raczej doraźnie, działa krótko 2–3 godz.)

Fludrokortyzon (Cortineff) 0,1–0,3 mg w 1 dawce rano (stale, działa po 4–5 dniach)

Desmopresyna donosowo (Desmopryn) 5–40 mg (1 kropla 3,7 mg)

L-Threo-DOPS (Droxidopa)

Indometacyna (Metindol)

Piridostygmina (Mestinon) (pojedyncze doniesienia)

TCA — kwas trichlorooctowy

Ortostatyczne

spadki ciśnienia

wymagają

diagnostyki

i leczenia, bowiem

mogą powodować

upadki i złamania

15


LEWODOPA VS. AGONIŚCI DOPAMINERGICZNI

Andrzej Bogucki

Przed erą agonistów…Powikłania ruchowe, czyli fluktuacje ruchowe

i dyskinezy występujące w przebiegu terapii le-wodopą (LD), mają bardzo niekorzystny wpływ na jakość życia pacjentów i zazwyczaj stanowią duże wyzwanie dla neurologa. U pierwszych pacjentów leczonych przed kilkudziesięcioma laty za pomocą LD powikłania ruchowe obserwowano bardzo wcześnie. Dyskinezy stwierdzano wówczas u co piątego pacjenta przez upływem 6 tygodni od roz-poczęcia leczenia oraz u połowy leczonych w cią-gu pierwszych 6 miesięcy stosowania tego leku. Tak wczesne ujawnianie się dyskinez u chorych wynikało najprawdopodobniej z faktu, że gdy otrzymywali oni pierwsze dawki LD, znajdowali się w znacznie bardziej zaawansowanym stadium choroby niż obecnie diagnozowani.

Sposobem na opóźnienie wystąpienia u cho-rych fluktuacji i dyskinez było zwlekanie z włą-czeniem LD, natomiast metodą radzenia sobie z powikłaniami ruchowymi były tak zwane drug holidays, polegające na stopniowym odstawianiu LD. Po ponownym włączeniu leku obserwowano zmniejszenie fluktuacji ruchowych, poprawę sta-nu motorycznego chorych, ustępowanie halucy-nacji. Ponieważ zwykle wystarczała połowa dawki wyjściowej LD, poprawa dotyczyła również dyski-nez. Polepszenie się stanu chorych utrzymywało się przez około 9 miesięcy. Niestety, poważnym powikłaniem drug holidays był zespół objawów naśladujący złośliwy zespół neuroleptyczny.

Agoniści dopaminergiczniObecnie w rozwiązywaniu problemów poja-

wiających się w przebiegu leczenia PD za pomocą LD główną rolę odgrywają agoniści receptorów dopaminergicznych. Podaje się przede wszystkim nieergotaminowych agonistów dopaminergicz-nych, którzy – w przeciwieństwie do pochodnych ergotaminy — nie powodują między innymi powikłań kardiologicznych. Pramipeksol, ropini-rol i piribedil dostępne są w postaci preparatów doustnych, natomiast rotygotyna w plastrach (system transdermalny).

Główne różnice pomiędzy LD i agonistami dopaminy, będące jednocześnie zaletami tych ostatnich, to:

— bezpośrednia stymulacja receptorów dopa-minergicznych;

— brak potrzeby metabolicznej konwersji do dopaminy;

— niezależność od zdolności magazynowania LD w zakończeniach neuronalnych oraz

— niezależność od szlaków metabolicznych (COMT, MAO).

Agoniści we wczesnym okresie choroby Parkinsona

Agoniści dopaminergiczni stosowani w mo-noterapii stanowią jedną z rekomendowanych — między innymi przez autorów Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on the-rapeutic management of Parkinson’s disease (2013) — opcji terapeutycznych we wczesnym okresie PD, bezpośrednio po postawieniu rozpoznania. Wyniki badań dotyczących ropinirolu, pramipeksolu i ro-tygotyny potwierdzają, że u pacjentów, u których leczenie rozpoczęto agonistą dopaminergicznym, dyskinezy ujawniają się znacznie później niż u cho-rych leczonych od początku LD.

Niestety, postępowanie takie wiąże się także z wieloma ograniczeniami. Na podstawie anali-zy Cochrane Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease (2008), uwzględniającej dane z 29 badań obejmujących 5247 pacjentów (czas obserwacji wynosił od 8 tygodni do 10 lat; porów-nywano działanie agonisty vs. placebo, agonisty + LD vs. LD oraz agonisty vs. LD) stwierdzono, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy ry-zyko wystąpienia dyskinez, dystonii oraz fluktuacji ruchowych jest mniejsze. Objawy ruchowe były jednak lepiej kontrolowane po LD (m.in. freezing obserwowano częściej u pacjentów leczonych agonistami dopaminy). Terapia agonistami ob-ciążona była większym ryzykiem wystąpienia istotnych działań niepożądanych, wśród których do najczęstszych należały: obrzęki, senność, halucynacje, zawroty głowy i nudności. Leczenie agonistami wiązało się ponadto ze zwiększonym prawdopodobieństwem rezygnacji z udziału pacjentów w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych i niedostatecznej skutecz-ności. Monoterapię jednym z agonistów udaje się utrzymać przez 5 lat u mniej niż 20% leczonych w ten sposób chorych.

Przy wyborze pierwszego leku bierze się pod uwagę z jednej strony jego skuteczność w odnie-sieniu do objawów motorycznych (większa w przy-padku LD), a z drugiej strony ryzyko wystąpienia powikłań ruchowych (częściej występują u młodych pacjentów, później po agonistach) i psychiatrycznych objawów ubocznych (częstsze u pacjentów starszych i z zaburzeniami funkcji poznawczych, częściej w przebiegu z agonistami). Rozpoczynając leczenie

16

PD, należy brać po uwagę, poza czysto medycznymi, również takie czynniki jak sytuacja rodzinna i zawo-dowa pacjenta oraz jego oczekiwania.

Wyniki wielu prac badawczych sugerują, że bardzo odległe (ok. 10-letnie) efekty leczenia zainicjowanego LD nie różnią się istotnie od wyników uzyskiwanych po zastosowaniu terapii alternatywnych.

Agoniści w zaawansowanej chorobie Parkinsona

W przypadku włączenia agonisty dopaminer-gicznego do terapii chorych leczonych uprzednio wyłącznie LD, która nie kontroluje w satysfakcjo-nujący sposób objawów motorycznych, dołącze-nie ropinirolu wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia dyskinez niż kontynuowanie leczenia zwiększanymi dawkami LD.

Dobrze udokumentowana jest skuteczność agonistów dopaminergicznych u leczonych LD pacjentów z powikłaniami ruchowymi. U chorych z fluktuacjami końca dawki (wearing-off) włączenie ropinirolu (postaci o natychmiastowym i kontro-lowanym uwalnianiu), pramipeksolu i rotygotyny prowadzi do skrócenia łącznego czasu stanów off w ciągu dnia. Per analogiam uzasadnione wydaje się takie postępowanie u pacjentów z nieprzewidy-walnymi stanami on–off . Próbę włączenia agonisty można podjąć również w przypadkach dystonii stanów off i dystonii wczesnoporannych. Zastoso-wany w odpowiednich dawkach agonista dopa-miny pozwala zredukować dotychczas stosowaną dawkę LD, a dzięki temu ograniczyć występowanie dyskinez pląsawiczych szczytu dawki.

Podsumowanie — Agoniści dopaminy stanowią drugą co do siły działania — po LD — grupę leków stosowanych w PD.

— Mogą stanowić cenne uzupełnienie tera-pii LD u chorych z dyskinezami (możliwa redukcja dawki LD) i fluktuacjami (uzupeł-nienie niedoboru stymulacji dopaminer-gicznej w okresach braku działania LD).

— Wiele danych wskazuje, że leki te można stosować w monoterapii, co pozwala odsunąć w czasie wystąpienie dyskinez i fluktuacji, chociaż za cenę nieco słabszej niż po LD kontroli objawów ruchowych.

— Lewodopa i agoniści dopaminy nie są le-kami wolnymi od działań niepożądanych: wszystkie mogą powodować hipotonię czy halucynacje, ale po agonistach obja-wy mają większe nasilenie.

P I Ś M I E N N I C T W O1. Ahlskog J.E., Muenter M.D. Frequency of levodopa-re-

lated dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov. Disord. 2001; 16: 448–458.

2. Cilia R., Akpalu A., Sarfo F.S. i wsp. The modern pre-levodopa era of Parkinson’s disease: insights into motor complications from sub-Saharan Africa. Brain 2014; 137: 2731–2742.

3. Cristina S., Zangaglia R., Mancini F. i wsp. High-dose ropinirole in advanced Parkinson’s disease with severe dyskinesias. Clin. Neuropharmacol. 2003; 26: 146–150.


5. Friedman J.H., Feinberg S.S., Feldman R.G. A neurolep-tic malignantlike syndrome due to levodopa therapy withdrawal. JAMA 1985; 254: 2792–2795.

6. Giladi N., Ghys L., Surmann E. i wsp. Effects of long-term treatment with rotigotine transdermal system on dys-kinesia in patients with early-stage Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat. Disord. 2014; 20: 1345–1351.

7. Hauser R.A., Rascol O., Korczyn A.D. i wsp. Ten-year follow-up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov. Disord. 2007; 22: 2409–2417.

8. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. i wsp. Sydney Multi-center Study of Parkinson’s disease: non-L-dopa-re-sponsive problems dominate at 15 years. Mov. Disord. 2005; 20: 190–199.

9. Koller W.C., Weiner W.J., Perlik S. i wsp. Complications of chronic levodopa therapy: long-term efficacy of drug holiday. Neurology 1981; 31: 473–476.

10. LeWitt P.A., Lyons K.E., Pahwa R. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology 2007; 68: 1262–1267.

11. Lieberman A., Olanow C.W., Sethi K. i wsp. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinirole Study Group. Neurology 1998; 51: 1057–1062.

12. Mizuno Y., Yanagisawa N., Kuno S. i wsp. Randomized, double-blind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson’s disease. The Japanese Pramipexole Study Group. Mov. Disord. 2003; 18: 1149–1156.

13. Pahwa R., Stacy M.A., Factor S.A. i wsp. Ropinirole 24-hour prolonged release: randomized, controlled study in advanced Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 1108–1115.

14. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931–1938.

15. PD Med Collaborative Group. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhi-bitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): a large, open-label, prag-matic randomised trial. Lancet 2014; 384: 1196–1205.

16. Perez-Lloret S., Rascol O. Dopamine receptor agonists for the treatment of early or advanced Parkinson’s disease. CNS Drugs 2010; 24: 941–968.

17. Rascol O., Brooks D.J., Korczyn AD i wsp. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with rop-inirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1484–1491

18. Stowe R.L., Ives N.J., Clarke C. i wsp. Dopamine agonist therapy in early Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; 2: CD006564.

19. Watts R.L., Lyons K.E., Pahwa R. i wsp. Onset of dys-kinesia with adjunct ropinirole prolonged-release or additional levodopa in early Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2010; 25: 858–866.

20. Weiner W.J., Koller W.C., Perlik S. i wsp. Drug holiday and management of Parkinson disease. Neurology 1980; 30: 1257–1261.

Agoniści

dopaminy stanowią

po LD drugą co do

siły działania grupę

leków stosowanych

w PD

17


CO Z LEWODOPĄ PO GŁĘBOKIEJ STYMULACJI MÓZGU?

Dariusz Koziorowski

Postępowanie farmakologiczne u chorych po leczeniu operacyjnym PD jest zagadnieniem trud-nym i złożonym. Jak do tej pory nie doczekaliśmy się standardów ani rekomendacji w tej dziedzinie. W dodatku podejmując takie leczenie, często spotykamy się z dość rozbieżnymi oczekiwaniami chorego wynikającymi z jego nie do końca reali-stycznego nastawienia.

Istnieją 2 metody leczenia operacyjnego PD: ablacyjne oraz głęboka stymulacja mózgu (DBS, deep brain stimulation). Obie są rekomendo-wane w zaawansowanej postaci PD. Celem współczesnych zabiegów neurochirurgicznych jest wyłączenie nadaktywnych w PD struktur w obrębie mózgu. U pacjentów z PD taką nad-czynność wykazują: gałka blada (pallidum), jądro niskowzgórzowe (STN, subthalamic nucleus) oraz wzgórze (thalamus).

Wyróżnia się 2 typy zabiegów: — uszkadzające (wywołanie mikrouszkodzenia) w obrębie gałki bladej (palidotomia), jądra niskowzgórzowego (subtalamotomia) oraz wzgórza (talamotomia);

— wszczepienie stymulatora (a w zasadzie blo-kera) i założenie elektrody na stałe do tych samych struktur.Najczęstsze zabiegi stereotaktyczne to:

— palidotomia — poprawia stan pacjenta (badania klasy I i II). Rzadko wykonuje się obu-stronną palidotomię ze względu na ryzyko powikłań (obustronna stymulacja STN jest skuteczniejsza niż jednostronna palidotomia);

— talamotomia — poprawia drżenie i sztyw-ność, pozostaje bez wpływu na spowol-nienie. Obustronna talamotomia wiąże się z bardzo poważnym ryzykiem wystąpienia dyzartrii (30%);

— stymulacja STN — istotnie wpływa na po-prawę ruchową oraz zmniejszenie dyskinez. Nie ma dużej różnicy pod względem sku-teczności i działań niepożądanych pomiędzy stymulacją STN a zabiegami obustronnej DBS w zakresie gałek bladych (GPi, globus pallidus internus);

— stymulacja wzgórza — poprawia drżenie, ale nie spowolnienie.Leczenie operacyjne podobnie jak farmakolo-

giczne ma charakter objawowy. Nie zatrzymuje postępu PD, ale poprzez poprawę objawów klinicznych polepsza jakość życia chorych. Nie

umożliwia całkowitego wyeliminowania le-ków, lecz pozwala na zmniejszenie ich dawek. Warunkiem dobrej współpracy po zabiegu jest wcześniejsze nastawienie chorego względem realistycznej poprawy po leczeniu operacyjnym.

Najważniejsze kryteria dotyczące wskazań do leczenia operacyjnego przedstawiono w tabeli 14.

Prawidłowo zakwalifikowany pacjent po leczeniu neurochirurgicznym, jakim jest naj-częściej obustronna stymulacja STN, wymaga w okresie około- i pooperacyjnym modyfikacji leczenia farmakologicznego. Obecnie istnieje możliwość przeprowadzenia zabiegów w znie-czuleniu ogólnym ze śródoperacyjną nawigacją MRI. Procedura ta jest jednak mało dostępna. Jeśli zabieg przeprowadza się w znieczuleniu miejscowym, to chorego ocenia się neurologicz-nie w trakcie operacji. Wymaga to odstawienia leków, aby w najlepszy sposób ocenić wpływ DBS na objawy ruchowe podczas próbnej stymulacji śródoperacyjnej. Bezpośrednio po zabiegu, nawet jeśli stymulacja nie jest uruchomiona, ze względu na efekt mikrolezji stan neurologiczny pacjenta wykazuje poprawę, a często pojawiają się nasilone dyskinezy już przy niewielkich daw-kach leków dopaminergicznych.

Początkowo lewodopa (LD) była rekomendo-wana jako lek wystarczający w monoterapii osób po zabiegach DBS. W rekomendacjach — tylko i wyłącznie eksperckich — zalecano stosowanie w tym okresie leczenia preparatami LD ze względu na krótki okres półtrwania leku i możliwość szybkiej modyfikacji leczenia. Agoniści dopaminergiczni są pozbawieni takiej właściwości ze względu na długi

TABELA 14. Najważniejsze kryteria dotyczące wskazań do leczenia operacyjnego w chorobie Parkinsona

Potwierdzenie diagnozy PD z wykluczeniem objawo-wych form parkinsonizmu występujących w przebie-gu innych schorzeń

Zawansowana postać choroby z powikłaniami rucho-wymi pod postacią dyskinez i fluktuacji

Czas trwania PD > 5 lat, co w zasadzie pozwala wyklu-czyć wątpliwości diagnostyczne

Pacjent powinien reagować na podawanie odpowied-nio dużych dawek lewodopy, gdyż zapewnia to dobre rokowania dotyczące DBS

Wykluczenie zaburzeń poznawczych

Wykluczenie nasilonych zburzeń depresyjnych

Brak innych ciężkich chorób uniemożliwiających prze-prowadzenie zabiegu operacyjnego

W MRI mózgu brak istotnych zaników mózgu oraz zmian niedokrwiennych

PD (Parkinson disease) — choroba Parkinsona; DBS (deep brain stimula-tion) — głęboka stymulacja mózgu; MRI (magnetic resonance imaging) — rezonans magnetyczny

Po zabiegu DBS

redukcja dawek leków

powinna odbywa się

stopniowo w ciągu

kilku miesięcy

18

okres półtrwania oraz zmodyfikowaną, długotrwa-łą formę uwalniania. Według nowych danych nagłe odstawienie leków dopaminergicznych może dawać niekorzystne objawy dla chorych w postaci zespołu odstawiania agonistów dopaminy (DAWS, dopamine agonist withdrawal syndrome).

Do objawów DAWS należą: lęk, ataki paniki, depresja, pobudzenie, drażliwość, zaburzenia nastroju, bezsenność, zmęczenie, uogólnione bóle i objawy autonomiczne, takie jak hipotonia ortostatyczna, zawroty głowy, nudności i obfite pocenie się. Częstość występowania DAWS sza-cuje się na 15,5% po odstawieniu pergolidu, ro-pinirolu i pramipeksolu. Objawy u ponad połowy chorych ustępują w okresie do pół roku.

Leczenie operacyjne w PD, a szczególnie obustronne wszczepienie DBS do STN poprawia wszystkie podstawowe objawy parkinsonowskie: spowolnienie, drżenie i sztywność. Konsekwencją tego jest redukcja leczenia dopaminergicznego i dalszy korzystny wpływ na zmniejszenie powi-kłań ruchowych, takich jak fluktuacje i dyskinezy. W wielu badaniach udokumentowano istotne ob-niżenie dawki LD stosowanej po zabiegu DBS-STN i w trakcie wieloletniej obserwacji. Redukcja dawki LD obserwowana w okresie 1 roku po zabiegu waha się na poziomie około 50%. W dalszej ob-serwacji nie osiąga ona już wartości wyjściowych. Redukcja dotyczy nie tylko samej LD, ale całego leczenia dopaminergicznego i jest przeliczana na ekwiwalent dobowej dawki LD (LEDD, levodopa equivalent daily dose) (ryc. 3).

Zazwyczaj półroczny okres modulacji usta-wień w postaci zwiększania amplitudy prądu, regulacji częstotliwości, wybrania odpowiednich kontaktów pozwala na stopniowe zmniejszanie dawki LD i stabilizację leczenia farmakologicz-nego. W późniejszej fazie ryzyko wystąpienia gwałtownych dyskinez zmniejsza się, co umoż-liwia stosowanie leków o dłuższym okresie pół-trwania. U niewielkiej grupy chorych możliwe jest czasowe odstawienie leczenia dopaminer-gicznego, chociaż nie jest to główny cel leczenia operacyjnego.

PodsumowanieDostosowując dawki leków u pacjentów

w okresie około- i pooperacyjnym, należy brać pod uwagę kilka czynników:

— niebezpieczeństwa wynikające z nagłego przerwania leczenia dopaminergicznego (zespół parkinsonizm–gorączka);

— konieczność zmniejszenia dawki leków już w pierwszym okresie operacji ze względu na efekt mikrolezji;

— możliwość wystąpienia zespołu DAWS po nagłym odstawieniu agonistów do-paminy;

— konieczność stopniowej redukcji dawek (w ciągu kilku miesięcy) leków, zarówno LD, jak i agonistów dopaminy;

— redukcja dawek nie powinna przekraczać zwykle 30–50% wartości wyjściowych (sprzed zabiegu).

Rycina 3. Redukcja leczenia dopaminergicznego w przeliczeniu na LEDD po zabiegu DBS-STN w grupie 150 pacjentów; LEDD (levodopa equivalent daily dose) — ekwiwalent dobowej dawki lewodopy; DBS-STN (deep brain stimulation–subthalamic nucleus) — głęboka stymulacja jądra niskowzgórzowego (zmodyfikowano wg Alexoundi i wsp., 2015)

Daw

ka L

EDD

[mg]

Przed DBS

1200

1000

800

600

400

200

0

LEDDLewodopaAgoniści dopaminy

990

747

232

3 lata

490

339

143

0,5 roku

478

322

155

Nagłe odstawienie

agonistów może

prowadzić do groźnego

zespołu objawów

(DAWS)

19


P I Ś M I E N N I C T W O1. Alexoudi A., Shalash A., Knudsen K. i wsp. The medical

treatment of patients with Parkinson’s disease receiving subthalamic neurostimulation. Parkinsonism Relat. Disord. 2015; 21: 555–560.

2. Defer G.L., Widner H., Marié R.M., Rémy P., Levivier M. Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinson’s disease (CAPSIT-PD). Mov. Disord. 1999; 14: 572–584.

3. Ferreira J.J. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 5–15.

4. Friedman A., Harat M., Opala G., Sławek J., Ząbek M. Konsensus w zakresie wskazań do leczenia opera-cyjnego choroby Parkinsona. Neurol. Neurochir. Pol. 2003; 5: 11–17.

5. Metman L.V., Slavin K.V. Advances in Functional Neuro-surgery for Parkinson’s Disease. Mov. Disord. 2015; 30: 1461–1470.

6. Pondal M., Marras C., Miyasaki J. i wsp. clinical features of dopamine agonist withdrawal syndrome in a move-ment disorders clinic. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2013; 84: 130–135.

7. Rabinak C.A., Nirenberg M.J. Dopamine agonist wit-hdrawal syndrome in Parkinson disease. Arch. Neurol. 2010; 67: 58–63.

8. Tykocki T., Nauman P., Koziara H., Mandat T. Microlesion effect as a predictor of the effectiveness of subthalamic deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Stereo-tact. Funct. Neurosurg. 2013; 91: 12–17.

9. Weaver F.M., Follett K.A., Stern M. i wsp.; CSP 468 Study Group. Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease: thirty-six-month outcomes. Neuro-logy 2012; 79: 55–65.

10. Williams A., Gill S., Varma T. i wsp.; PD SURG Collabora-tive Group. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advan-ced Parkinson’s disease (PD SURG trial): a randomised, open-label trial. Lancet Neurol. 2010; 9: 581–591.

11. Zibetti M., Pesare M., Cinquepalmi A. i wsp. Antiparkin-sonian therapy modifications in PD patients after STN DBS: a retrospective observational analysis. Parkinso-nism Relat. Disord. 2008; 14: 608–612.

ADRES DO KORESPONDENCJI:prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek, Oddział Neurologii, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha, Podmiot Leczniczy „Copernicus” Sp. z o.o., al. Jana Pawła II 50, 80–462 Gdańsk, tel./faks: 58 340 92 90, e-mail: [email protected]

2/2015...warszawa, 9 października 2015 roku zespół autorski: jarosław sławek1, 2, andrzej...

Documents