系統的レビュー研究計画書作成ワークショップ第七回

統合、層別解析・感度分析、欠測への対処

尼崎総合医療センター　Hospital Care Research Unit片岡裕貴　辻本啓

京都大学大学院　辻本康滋賀医科大学　岡見雪子　平大樹　山本晴香

精治寮病院　阪野正大亀田総合病院　総合内科　佐田竜一

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このコースの目標

• 各参加者が興味を持つ臨床疑問を洗練した

上で、実施に足るレベルの系統的レビュー

の研究計画書を完成させる

→ 系統的レビューの大まかな理解

　（希望者は）系統的レビューの実施

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メタ・アナリシスの復習

メタ・アナリシスとは何？

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メタ・アナリシスとは

各研究の結果をまとめ、その「効果サイズ」を統合すること

（お経：リスク比とか、ハザード比とか、標準化された平均値の差とか）

Cochrane handbook 9.4.2  Principles of meta-analysis

「効果サイズ」の例

個々の研究でのアウトカム

変数の種類 効果サイズ

30 日死亡割合 2 値変数 リスク比全生存期間 生存時間 ハザード比治療開始時と半年後の血圧の差

連続変数 平均値の差

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メタ・アナリシスの復習：何と呼ぶ？

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 9;12:CD004127

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メタ・アナリシスの復習

概念的異質性と統計的異質性の違いは？

概念的異質性・統計学的異質性

概念的異質性 臨床的異質性　　患者背景、治療の違い 方法論的異質性　　 risk of bias 、脱落の程度・扱い方

統計学的異質性 概念的異質性の結果 ( 偶然 )

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出版バイアスへの検討

・臨床試験登録サイトの確認　（ ClinicalTrials.gov, ICTRP, UMIN-CTR ）・ funnel plot を見てみる

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第七回統合、層別・感度分析、

欠測への対処

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SR ＆ MA の全体像

構造化された疑問

系統的な検索・データベースの選択

・検索式の作成・文献の選択基準

・事前登録

漠然とした疑問

選択文献を対象とした批判的吟味

・事前に規定した評価基準 (Risk of bias)

発表 結果の統合とまとめ(=meta-analysis)

第一回 第二ー四回

第五回第六－八回第九回

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今日の目標

• メタ・アナリシスしない結果のまとめ方について説明できる

• 層別解析について説明できる• 感度分析について説明できる• 欠測への対処法について説明できる

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今回のエフォート目安

動画 20 分

プロトコルの記載 2－ 3 時間

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QUIZ ：以下のうち正しい記載はどれでしょうか？

・サブグループ解析は実施しない方が良いレビューである・感度分析とサブグループ解析で違うのは解析目的である・異質性の検証のために感度分析を行なう・仮定が間違っていないか検証する目的でサブグループ解析を行なう

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メタ・アナリシスしない場合 (= 質的な統合 )

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 9;12:CD004127

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層別解析 (= サブグループ解析 ) について

・事前規定臨床的に異質な集団で ( 性別や年齢ごとなど )分けて効果量がどうなるかを評価→ 臨床的異質性を検討

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・結果から統計的異質性を認めた（＝ I^2 が大きかった）→原因を探索

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層別解析の 2 種類

研究A

研究B 研究間で分ける

例：アジアとヨーロッパでの差を見たい

研究A

研究B 研究内で分ける

例：年齢での差を見たい

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P について異質な集団の例

• 19歳以下、 20−34歳、35歳以上で分ける

• 妊娠第 1〜 3 期で分ける

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I について異質な集団の例

• Dose(400mg以上か未満 )

• 期間 (3 日以上か未満 )

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層別解析を実施する場合の注意

・たくさん解析すると αエラーの危険性　（＝偶然有意差がつく）

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では

サブグループ解析は当てにならない？

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踏まえるべき前提（ベイズの定理）

事前の見積もりサブグループ解析の結果

事後の見積もり

↑　　　↑ここが低いと、　「当て」にできない

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サブグループ解析を「当て」にできるかの基準（意訳）

BMJ 2010; 340： c117

当てにできる しにくい研究デザインサブグループに分ける変数 ベースライン ランダム割付された後のもの比較の方法 研究内 研究間サブグループの分け方 事前に規定 結果を見て規定サブグループ効果の方向 事前に規定 結果を見て規定サブグループ検定 少ない 多い解析検定の結果は偶然を示唆する？ しない する状況サンプルサイズ 大きい 小さい研究間で一致 している していない研究内の全てのアウトカムで効果が一致

している していない基礎研究と結果が一致 している していない

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プロトコルに盛り込もう！

研究デザイン• 事前に規定• ベースラインの変数で• サブグループ効果の方向性• 少なく

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つづいて感度分析

患者選択、文献選択といった過程で、研究者が「えいや」と臨床的観点から決めた仮定が、前提を変えたとしても成り立つかどうかを検討するために実施対象を限定する（除外した対象への解析はしない）

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ROB が各研究で一定ではない可能性に対する感度分析

• Blinding ができていないものを省く

• ランダム割付ができていないものを省く

• 欠測データが多い研究を省く

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脱落がランダムに起こっていない可能性

20％以上のドロップアウトがある研究を除外

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層別解析や感度分析は

発表されている条件からしか実施できないこれは、文献のデータを元にしたメタ・アナリシスの限界

個別の患者データを用いたメタ・アナリシスの利点

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今後の方向性＝個別研究データのシェア

https://www.clinicalstudydatarequest.com/

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欠測データへの対処

欠測とは？

患者 ID 性別 年齢1 M 592 F 703 F 604 M 545 F 806 M 457 M ?

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欠測の例

欠測のタイプ 欠測の可能性

研究 出版バイアス検索が不十分

アウトカムの欠測 測定されていない選択的報告バイアス

統計量 選択的報告バイアス不完全な報告

参加者 ITT （割付に基づく）解析をしていない研究からの脱落選択的報告バイアス

研究レベルでの参加者の特徴が報告されていない（層別解析などに使う）

測定されていない不完全な報告

Cochrane Handbook Table 16.1.a

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欠測データへの対処

どんな研究でも起こりうる• ランダムに発生した欠測• ランダムでない欠測　←バイアスになる

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欠測への対処の基本

原著者に問い合わせる！（不完全な報告の可能性）

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著者から返事がない場合として

プロトコルに書くべき内容

• 欠測データの対処手法を用いる上で仮定する内容を明確に記述する

• 仮定が成り立たない場合についても解析して結果を示す（感度分析）

Review に書くべき内容

• Discussion で欠測データの与える影響について述べる

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実際は

• 取り扱うアウトカムの種類 /特性である程度決まります

• 概念さえ理解すれば handbook通りにやっていけば OK

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プロトコルは型通りです

実施する際に詳しくは相談してください

お経ですか？

お経ですね

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QUIZ ：以下のうち正しい記載はどれでしょうか？

× サブグループ解析は実施しない方が良いレビューである○感度分析とサブグループ解析で違うのは解析目的である× 異質性の検証のために感度分析を行なう×仮定が間違っていないか検証する目的でサブグループ解析を行なう

今日の目標

• メタ・アナリシスしない結果のまとめ方について説明できる

• 層別解析について説明できる• 感度分析について説明できる• 欠測への対処法について説明できる

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次はいよいよ SR の結果の見せ方