И. И. ДЕДОВ, В. И. ДЕДОВ

ПРЕДИСЛОВИЕ

Нейроэндокринная система относится к категории функ­циональных суперсистем и имеет сложную, «отшлифован­ную» в филогенезе структурную организацию, построен­ную на основе строгой иерархической подчиненности ее субсистем. Исключительная надежность, ее «пластичность» определяется обратной афферентацией, или обратными связями (положительными и отрицательными, короткими, длинными), лежащими в основе функционирования каж­дого из звеньев этой системы, что позволяет достигать оптимального приспособительного результата. Положи­тельный результат для нейроэндокринной системы — это поддержание в тканях уровня гормонов, оптимального для каждого возрастного периода, любой временной ситуа­ции, в которой оказался организм человека или животно­го. Все без исключения защитно-адаптационные реакции, особенно при воздействии на организм сильных и длитель­ных стрессорных факторов, реализуются прежде всего че­рез нейроэндокринную систему, для которой характерны ритмичность ее работы в целом, а также автономность ритмов отдельных ее субсистем, эндокринных желез.

Накоплен обширный экспериментальный и клинический материал, позволяющий сделать вывод о том, что принци­пы хронобиологии универсальны. Нарушение ритмичности работы нейроэндокринной системы является патогенетиче­ским фактором развития многих заболеваний эндокринной системы.

В настоящей монографии обобщены собственные и ли­тературные данные о роли биоритмов гормонов в развитии эндокринопатий. Рассмотрена природа биоритмов. Особый акцент сделан на циркадианные ритмы. Становление ком­понентов НЭС и циркадианных ритмов секреции гормонов в онтогенезе человека включает информацию о ритмах секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой (АКТГ, глюко- и минералокортикоиды), половой (ФСГ, ЛГ, половые гормоны), тиреоидной (ТТГ, трийодтиронин, тиро-

3

каш) систем, гормонов, регулирующих углеводный мине ральный, водно-электролитный обмены.

На примере таких распространенных эндокринопатии как сахарный диабет, синдром тотального гиперкортициз­ма (болезнь и синдром Иденко—Кушинга), показана важ­ность информации о состоянии циркадианных ритмов гор­монов для понимания патогенеза, ранней диагностик, эндокринопатий, оценки эффективности используемых ме­тодов и средств лечения, для прогноза течения заболева­ния. Рассмотрены циркадианные ритмы гормонов репро­дуктивной системы, особенности гормональной регуляция менструального цикла у женщин при таких заболевания как синдром поликистоза яичников, нервная анорексия психогенная аменорея, синдром гиперпролактинемического гипогонадизма. Продемонстрирована информационная цен­ность определения биоритмов секреции гормонов в алго­ритме диагностического поиска при эндокринопатиях.

Монография не лишена недостатков, и мы с призна­тельностью примем критические замечания.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДГ — антидиуретический гормон АКТГ — адренокортикотропный гормон

АЯ — аркуатное ядро БИК — болезнь Иценко—Кушинга

ГК — гиперпролактинемический гипогонадизм ДГЭА —дигидроэпиандростерон ДОКА — дигидрооксикортикостерои-ацетат

ИГ —идиопатическая галакторея - ИПФ-1—инсулиноподобный фактор 1

ИПФ-2 — инсулиноподобный фактор 2 17-КС — 17-кетостероиды

КТ —кальцитонииЛГ —лютеинизирующий гормон (лютрошга)

ЛГ-РГ — люлиберин МСГ — меланоцитстимулирующий гормон (меланотро-

пин)НА — нервная анорексия НГ — нормопролактинемическая галакторея

11-ОКС — 11-оксикортикостерон 17-ОКС —-17-оксикортикостерон

18-ОН-ДОК — 18-гидрокси-11-деоксикортикостерон 17-ОН-ОКС — 17-гидрокси-оксикортикостерон

ПА — психогенная аменорея ПВЯ — паравентрикулярное ядро ПТГ — паратгормон ПРЛ — пролактинРАП — рениновая активность плазмы

СД — сахарный диабет СИК — синдром Иценко—Кушинга СОЯ — супраоптическое ядро

СПГА — синдром персистирующей галактореи-аменореи СПТС — синдром «пустого» турецкого седла

СПЯ—синдром поликистоза яичников СТГ — соматотропный гормон (соматотропин)СХЯ — супрахиазматическое ядро

Т3 — трийодтиронин Т* — тироксин

ТТГ — тиреотропный гормон (тиротропин)ТРГ —тиролиберинФСГ — фолликулостимулирующий гормон (фоллитро-

пин)ХВЧГ — хроническая внутричерепная гипертензия

ХГ —хориогонин ЭЭГ — электроэнцефалография

ЯМР — ядерно-магнитный резонанс

ВВЕДЕНИЕ

Каждый человек с самого раннего детства знаком с такими важнейшими ритмами организма, как пульс, дыха­ние, часто и не подозревая, какую сложную организацию имеют функциональные системы, поддерживающие эти на первый взгляд «привычные» для нас ритмы, с которыми у каждого ассоциируются понятия «жизнь» и «смерть» в прямом смысле этих слов. Закономерно, что такие рит­мы, как пульс и дыхание, стали нарицательными поня­тиями жизни. Но так ли универсальны биоритмы в нашей жизни? Нет ли элементов преувеличения их роли, некой сенсационности публикаций, посвященных биоритмам? Реальны ли такие ритмы, которые определяли бы функ­циональную активность человека в жестких временных рамках в течение всего его онтогенеза, т. е. с момента образования зиготы и до естественного финала? Эти и множество других вопросов стоят перед наукой, изучаю­щей биоритмы. .

Хронобиология находится в фазе своего стремительно­го развития, и не только накопления фактического мате­риала, но и обобщений, иногда, возможно, преждевремен­ных и несколько спекулятивных. Это обычный путь развития научных направлений. Доказано главное: биорит­мы— универсальное явление биосистем, это способ адап­тации к условиям меняющейся среды, способ выжить не только одной особи, но и целых видов животных. Согласно учению В. И. Вернадского, ритмические колебания фи­зиологических процессов с позиций биоэнергетики наибо­лее экономичны и соответствуют оптимальной организации биосистем, в том числе и человеческого организма. Дейст­вительно, максимальный режим работы различных по сложности биосистем лишь в определенные фазы их био­ритмов, исчисляемые иногда долями секунды, не только «экономичнее» «пролонгированного максимума» или по­стоянно предельных режимов, но только при таком ритме биосйстемы выживают или выполняют физиологически

6

закрепленную за ними функцию. У женщин, например, половой циклический центр гипоталамуса включается в сложнейшую нейроэндокринную систему, регулирующую репродуктивную функцию, только в середине менструаль­ного цикла и только на несколько часов, чтобы осущест­вить так называемый «овуляторный выброс» лютеинизи- рующего гормона (ЛГ) гипофиза, посредством которого вызвать овуляцию созревшего в яичнике фолликула. Сразу же после овуляции (вскрытия граафова пузырька) цикли­ческий центр выключается из системы практически на ме­сяц, вплоть до следующей овуляции.

Временная организация физиологических функций ор­ганизма определяет их эффективность, интегральное со­стояние его здоровья, работоспособности, устойчивости к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды. В настоящее время биоритмологические подходы находят все более широкое использование в практической меди­цине. Сопряженность физиологических функций организма с внешними суточными геофизическими циклами опреде­лила повышенный интерес исследователей различных спе­циальностей, особенно к околосуточным, или циркадиан­ным, ритмам. Действительно, циркадианным ритмам принадлежит одна из важных функций синхронизации физиологических процессов. Таким образом, параметры циркадианных ритмов могут служить самостоятельной характеристикой физиологического состояния организма.

Полагают, что одним из важных условий адаптации организма является формирование комплекса циркадиан­ных ритмов физиологических функций на основе мульти- осцилляторного принципа, согласно которому проявление всех циклических процессов в организме есть результат деятельности совокупности относительно независимых вну­тренних пейсмекеров, синхронизированных по фазе и пе­риоду. Мультиосцилляторный принцип позволяет более эффективно приспосабливаться к меняющимся условиям внешней среды. Из этого принципа вытекают два важных следствия, которые должны учитываться в хрономедицине: зависимость циркадианных ритмов от временной структу­ры внешних датчиков (синхронизаторов), а также инди­видуальная особенность циркадианной организации много­численных функций организма. В суточных циклах человека отчетливо выделяются фаза «активности» и фаза «отдыха» как внешней, так и внутренней деятельности организма, а также восстановительные «пластические» процессы, ко­торые обеспечиваются соответствующими изменениями его

7

метаболизма. Важным фактором в формировании суточной периодичности метаболизма служит ритм приема пищи и воды.

Отмечено, что в координации многочисленных ритми­ческих процессов организма значительная роль принад­лежит циклической деятельности, нейроэндокринной систе­мы, которая тесно связана с ЦНС в реализации механизмов центральной регуляции и интеграции многочисленных функций организма. Эта связь легко прослеживается, на­пример, при одновременной регистрации ЭЭГ и концент­рации гормонов гипофиза в крови. Тесная корреляция секреторной активности гипофиза с определенными ста­диями сна свидетельствует о наличии центральных ме­ханизмов интеграции циркадианных ритмов нервной и эн­докринной систем. Таким центральным звеном, очевидно, является гипоталамус, завершающий сложную внутреннюю архитектуру. нейроэндокринной системы и объединяющий ее отдельные звенья в единую функциональную систему, открытую для «внешних» связей с различными отделами ЦНС. Гипоталамус посредством известных рилизинг-гор- монов осуществляет регуляцию тропных функций аденоги­пофиза, продукция которых подвержена' суточным ритмам. В соответствии с циркадианными ритмами центрального гипоталамо-гипофизарного звена изменяется и секреторная активность периферических эндокринных желез. Однако состояние гормонального гомеостаза определяется не толь­ко суточными колебаниями центрального и перифериче­ского звеньев нейроэндокринной системы, но и состоянием белковой транспортной системы крови, метаболизма и вы­деления гормонов из организма, эффективностью механиз­мов обратной связи. Циркадианная ритмичность деятель­ности различных звеньев нейроэндокринной функциональ­ной системы образует единый ансамбль, в котором должна прослеживаться упорядоченная последовательность в их осуществлении и, что особенно важно, в реализации фи­зиологических процессов, определяемых спектром действия гормонов, доминирующих в конкретный временной период. Наблюдаемые временные взаимоотношения между ритма­ми нейроэндокринной системы и ритмами процессов, на­ходящихся под ее контролем, согласуются с современными представлениями о механизмах центральной регуляции многочисленных функций организма.

ГЛАВА 1 ПРИРОДА БИОРИТМОВ

Биологическими ритмами называют изменения, перио­дичность которых сохраняется при изоляции от внешних источников отсчета времени в течение двух циклов (пе­риодов) или более. При такой изоляции биологические ритмы могут переходить на собственную частоту, ранее индуцированную извне, а при навязывании внешнегр рит­ма могут изменять фазу собственного ритма по фазе. Био­ритмы являются частным случаем более широкой зависи­мости жизненных процессов от времени, особенностью биологической временной структуры. Биологические рит­мы можно определить как статистически достоверные из­менения различных показателей физиологических процес­сов волнообразной формы.

Основными параметрами биоритмов являются следую­щие показатели: 1) период — время между двумя одно­именными точками в волнообразно изменяющемся про­цессе; 2) акрофаза — точка времени в периоде, когда от­мечается максимальное значение исследуемого параметра; 3) мезор — уровень среднего значения показателей изучае­мого процесса; 4) амплитуда — степень отклонения иссле­дуемого показателя в обе стороны от средней.

Среди .многих отношений между разными ритмами осо­бое значение имеют иерархические связи, т. с. подчинение одних ритмов другим. Такая иерархия обусловлена осо­бенностями регуляции функций в организме. Ниже пока­зано, что у женщин эндокринная, особенно месячная гор­мональная, периодика является ведущим ритмом. На ме­сячные же периодические изменения оказывают влияние бесконечное многообразие гормонально-метаболических процессов.

Классификация ритмов базируется на строгих опреде­лениях, которые зависят от выбранных критериев. По мне­нию Ю. Ашоффа (1984), ритмы можно подразделять:1) по их собственным характеристикам, таким как период;2) по их биологической системе, например популяция;

9

3) по роду процесса, порождающего ритм, или 4) по функ­ции, которую ритм выполняет. Биологические ритмы охва­тывают широкий диапазон периодов: от миллисекунд до нескольких лет. Их можно наблюдать в отдельных клет­ках, в целых организмах или популяциях. Для большин­ства ритмов, которые можно наблюдать в ЦНС или си­стемах кровообращения и дыхания, характерна большая индивидуальная изменчивость. Другие эндогенные ритмы, такие как овариальный цикл, проявляют малую индиви­дуальную, но значительную межвидовую изменчивость. Наконец, существуют четыре циркаритма. Периоды этих ритмов в естественных условиях не меняются, т. е. они синхронизированы с такими циклами внешней среды, как приливы, день и ночь, фазы Луны и время года. С ними связаны приливные, суточные, лунные и сезонные ритмы биологических систем. При этом на нескольких видах по­казано, что каждый из указанных ритмов может поддер­живаться в изоляции от соответствующего внешнего цик­ла. Ритм в этих условиях протекает «свободно», со своим собственным, «естественным» периодом. Наибольшее рас­пространение получила классификация по частотам коле­баний, т. е. по величине, обра7ной длине периодов ритмов (табл. 1).

Т а б л и ц а 1. Классификация биологических ритмов

Зона ритмов Область ритмов Длина периодов

Высокочастотная Ультрадианная Менее 0,5 ч 0,5—20 ч

Среднечастотная Г Циркадианная 1 Инфрадианная

20—28 ч 28 ч — 3 сутНизкочастотная Циркасептальная

Циркадисептальная ЦиркавигинтаннаяЦиркатригинтанная

Цирканнуальная

7±3 сут

14±3| сут 20±3 сут 30±7 сут

1 год±2 месРациональная классификация биоритмов предложена Н. И. Моисеевой и В. М. Сысуевым (1981). Авторы выде­ляют пять основных классов биоритмов.

1. Ритмы высокой частоты: от доли секунды до 30 мин (ритмы протекают на молекулярном уровне, проявляются на ЭЭГ, ЭКГ, регистрируются в дыхании, перистальтике кишечника и др.).

10

2. Ритмы средней частоты (от 30 мин до 28 ч, вклю­чая ультрадианные и циркадианные продолжительностью до 20 ч и 20—28 ч соответственно).

3. Мезоритмы (инфрадианные и циркасептанные около 7 сут продолжительностью 28 ч и 6 дней соответственно).

4. Макроритмы с периодом от 20 дней до 1 года.5. Метаритмы с периодом 10 лет и более.Многие авторы выделяют также ритмы по уровню орга­

низации биосистем: клеточные, органные, организмен- ные, популяционные. Существует, кроме тогда, представле­ние о многодневных ритмах: физическом с периодом в 23 дня, эмоциональном — 28 дней и интеллектуальном — 33 дня. Ритмы с периодом в несколько лет и десятилетий связывают с изменениями на Луне, Солнце, в Галактике и др. Известно более 100 биоритмов с периодом от до­лей секунд до сотен лет.

Биологические ритмы, совпадающие с геофизическими ритмами, называются адаптивными. В течение многих мил­лионов лет эволюции происходила «шлифовка» времен­ной организации биосистем. Постоянно адаптируясь к ме­няющимся условиям и воздействиям факторов окружаю­щей среды, вместе с живой материей, синхронно с ее усложняющимся развитием, совершеннее и разнообразнее становились биоритмы. Вполне уместно предположение о том, что эволюция животного мира «шла» через совер­шенствование биоритмов, выполнявших ведущую роль факторов адаптации к изменяющимся условиям внешней среды. Действительно, суточная периодичность времени, смена дня и ночи, индуцировали и закрепили суточные ритмы многочисленных процессов в организме, а смена времени года сформировала сезонные ритмы.

Факторы, влияющие на ритмичность процессов, проис­ходящих в живом организме, получили определение «син­хронизаторы», или «датчики времени». К внешним син­хронизаторам относят смену света и темноты, прием пищи, различные факторы окружающей среды (температура, инсоляция, атмосферное давление), а для человека, кроме того, различные социальные факторы. Ритмы, независимые от внешних синхронизаторов, называются эндогенными. Ритмы, которые формируются под влиянием внешних син­хронизаторов, т. е. факторов внешней среды, идентифи­цированы как экзогенные. Внешние синхронизаторы фор­мируют ритмы. Ярким примером формирования эндоген­ных ритмов под влиянием синхронизаторов внешней среды является влияние на новорожденного ребенка с его эндо­

11

генными ритмами таких синхронизаторов, как свет, звук, пища и др., а по мере развития ребенка усиливается роль социальных факторов. Сравнительно быстро в процессе развития у ребенка формируется суточный 24-часовой ритм физиологических процессов. Согласно данным известного хронопедиатра Т. Хельбрюгге, первые признаки суточной периодики выделения с мочой натрия и калия отмечаются на 4—20-й неделе, а креатинина и хлоридов на 16—22-м месяце после рождения. Начало синхронизации с ритмом смены дня и ночи на протяжении суток таких показате­лей, как температура тела, происходит-, на 2—3-й неделе, а частота пульса — на 4—20-й неделе жизни ребенка. В первые 2 нед жизни ребенка экскреция с мочой кор­тизола и кортикостерона имеет незначительные суточные колебания (максимальная экскреция в 16.00—20.00 ч, ми­нимальная — поздним вечером и ночью), что характерно для детей старшего возраста и взрослых. Таким образом, становление суточного ритма экскреции кортикостероидов происходит уже на 2—3-й неделе жизни ребенка [Кня­зев Ю. А. и др., 1972]. Ниже рассмотрены более точная хронология становления нейроэндокринной системы в эм­бриональном и постнатальном периодах и роль, которую выполняют гормоны в процессе адаптации организма к воздействию многообразных факторов окружающей сре­ды. Таким образом, биологический ритм, будучи универ­сальной формой адаптации, через непрерывные колеба­тельные процессы обеспечивает развитие защитно-адапта­ционных реакций организма, символизируя саму жизнь. В этом и состоит основное диалектическое противоречие биологических ритмов.

Ритм дает яркую иллюстрацию диалектического харак­тера движения. Н. Я. Пэрн (1925), рассматривая приро­ду ритма, справедливо отмечал, что «...всякий периодиче­ский или волнообразный процесс есть в сущности прогрес­сивный процесс, в каждом периодическом процессе нечто достигается... Каждый последующий период или следую­щая волна не есть полное повторение предыдущих, а на­слаивается на эти предыдущие как их следующая и новая ступени». Реальные ритмы в сфере живой материи никогда не имеют строгого однообразия. Периоды между анало­гичными состояниями равны лишь приблизительно, они колеблются около какой-то величины, в среднем довольно постоянной. Эта величина — длительность периода — важ­нейшая характеристика ритма. Кривая ритма любой жи­вой системы представляет собой условное изображение

12

непрерывного движения, и каждая точка на этой кривой есть условное изображение тех состояний, через которые она проходит, никогда не задерживаясь. Каждая точка на кривой ритма, т. е. фактически мгновенное состояние, через которое проходит некоторая функция, получила на­звание «фаза». Особое значение в биоритмологии прида­ется так называемым акрофазам, т. е. тем моментам, когда регистрируемый процесс достигает крайних значе­ний: максимума и минимума. В биоритмологии понятие «фаза» часто используется как обозначение точки отсчета при анализе временной последовательности событий. В ка­честве таких точек отсчета принимают начало сна или момент пробуждения, начало работы и др. Если эти точки смещаются во времени, говорят о сдвиге фазы. Так, сдвиги фазы характерны при переходе в другой временной (но­вый часовой) пояс или для сменного режима работы.

Очень важной характеристикой в хронобиологии явля­ется амплитуда ритмического процесса. К числу катего­рий биоритмов относят и зону «блуждания» фазы, точнее акрофазы, поскольку эту зону установить наиболее легко. Если в течение, например, ряда суточных циклов отмечать на шкале времени положения акрофазы (максимума или минимума) ритма какой-либо функции, то окажется, что это положение варьирует в некотором диапазоне, который и называется зоной блуждания фазы (акрофазы).'

Ритм — это универсальная особенность самодвижения материи, результат борьбы противоположностей, являю­щихся источником самодвижения, характеризующегося непрерывной сменой доминирования каждой из двух про­тивоборствующих сторон, благодаря чему достигается ка­чественная устойчивость материальных объектов. Таким образом, ритм внутренне присущ движению.

Следует еще остановиться на терминологии. Чаще все­го врачи и биологи в своей практической или научной ра­боте имеют дело с циркадианными, или околосуточными, ритмами. В обиходе, а часто и в литературе, их назы­вают суточными. Это, строго говоря, не совсем коррект­ное определение. Термины «циркадианные», или «около­суточные», ритмы предложены американским биоритмоло- гом Францем Хальбергом после того, как выяснилось, что у человека, изолированного от внешнего мира, прежде всего от естественного освещения, и живущего в свободно текущем режиме, длительность цикла сон — бодрствова­ние, регулируемого только самочувствием, желанием спать или бодрствовать, становится больше, составляя в среднем

13

25 ч, продолжительность, очень близкую к суточному рит­му (24-часовому). В связи с этим биоритм человека сон — бодрствование в условиях изоляции стали называть около­суточным, а впоследствии термин «циркадианный», стали употреблять не только при рассмотрении ритмов, регист­рируемых в условиях изоляции, но и для обозначения ритма сон — бодрствование и соответствующих ритмов жизненных функций. Действительно, в реальной жизни сутки никогда не соответствуют 24 ч. Люди ложатся спать то раньше, то позже, вследствие чего сутки как бы варьи­руют в пределах 20—28 ч. Исходя из этого термины «цир­кадианный» и «суточный» стали использоваться как сино­нимы. Однако не следует забывать о первоначальном смыс­ле термина «циркадианный».

Циркадианные ритмы отражают периодичность геофи­зических факторов, обусловленную вращением Земли во­круг своей оси. В течение суток закономерно изменяется прежде всего естественное освещение. Но ритмически ме­няется не только цикл день — ночь. Суточным колебаниям подвержены температура и влажность воздуха, напряжен­ность электрического и магнитного поля Земли, потоки разнообразных космических факторов, известных и еще не распознанных, падающих на Землю, в конкретный вре­менной цикл. Под влиянием этих внешних факторов со­вершалась эволюция всех форм жизни на Земле, и, разу­меется, колебания этих факторов в настоящее время, как и миллионы лет назад, играют жизненно важную роль для всех без исключения обитателей Земли. Так, для дневных животных восход Солнца является сигналом для активной деятельности: добывания пищи, строительства жилья, выращивания потомства, а с наступлением темно­ты активизируются животные, ведущие ночной образ жиз­ни. И все животные «подстраиваются» к этому суточному ритму. Те виды животных, которые не смогут «вписаться» в этот режим, заданный природой, погибают. Совершенно очевидно, что для выживания любой организм должен соизмерить свой ритм с внешними ритмами. Адаптация конкретного организма или видовая адаптация к. внешним условиям в широком, биологическом смысле — это синхро­низация жизненных процессов (ритмов) организма или це­лой популяции с внешними ритмами. Таким образом, цир­кадианная периодичность жизненных функций является врожденным свойством.

В другую очень важную группу биологических ритмов, имеющих огромное значение для высших и низших орга-14

нйзмов, входят сезонные (околосезонные), годичные рит­мы, обусловленные вращением Земли вокруг Солнца. Се­зонные изменения растительного покрова Земли, миграция птиц, зимняя спячка ряда видов животных — это примеры ритмов с годичным периодом. Сезонные колебания жиз­ненных функций характерны и для человека. Известно, что в регионах с сезонными контрастами климата интенсив­ность обмена веществ выше зимой, чем летом. Холод яв­ляется адекватным стимулятором функции щитовидной железы. Артериальное давление, количество эритроцитов, гемоглобина обычно ниже в жаркое время года. Весной и летом у большинства людей работоспособность выше, чем зимой. Пик выдающихся спортивных достижений при­ходится на весенне-летний и ранний осенний периоды. Хорошо Известно волнообразное течение многих заболева­ний, при котором периоды обострения сменяются длитель­ными ремиссиями. Так, туберкулез чаще обостряется вес­ной, а язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — весной и осенью. В осенне-зимний и весенний пе­риоды выявляют наибольшее число первичных больных инсулинзависимым сахарным диабетом.

Известный терапевт М. Н. Кончаловский еще в 1935 г. писал: «Если пристальнее всмотреться в эволюцию и те­чение болезней, то очень часто можно заметить волнооб­разное течение, т. е. приступы, пароксизмы, кризы, кото­рые сменяются относительным покоем, когда видимые при­знаки уходят и больной чувствует себя относительно хорошо и даже нередко обращается к труду... Врачи, по­добно морякам, которые знают о периодически наступаю­щих бурях при равноденствиях, должны знать, что болез­ни имеют волнообразное течение, что окончание приступа и криза не есть окончание болезни, что ремиссия — это временная передышка, а не выздоровление». Как точно и образно сказано! И как современно звучит, какой глубо­кий смысл несет эта фраза великого соотечественника для современной медицины. Хорошо известна периодичность эпидемий, и глубоко изучены истоки и генезис этой рит­мичности.

Кратко рассмотрим широко известную концепцию о трех ритмах. Отношение к ней спорное, если не сказать диаметрально противоположное. Согласно этой концепции, человеку присущи особые ритмы: 23-суточный (физиче­ский), 28-суточный (эмоциональный) и 33-суточный (ин­теллектуальный). По различным данным, «отцами» этойконцепции являются австрийский психолог Герман Свобо-

15

да, немецкий врач Вильгельм Фисс и австрийский инже­нер Альфред Тельчер, работавшие в конце XIX и начале XX века. Второе рождение концепции «трех ритмов» со­стоялось в 50—60-х годах, после чего началось стреми­тельное внедрение ее в человеческую деятельность.

Рассмотрим кратко суть этой концепции. 1. Полагают, что все три ритма возникают одновременно в момент рожде­ния, или же в момент самого зачатия — образования зиго­ты. 2. Все три ритма имеют строго синусоидальную фор­му, не изменяющуюся на протяжении всей жизни человека, и, следовательно, неизменную частоту, т. е. длительность периода. 3. Положительная часть каждой синусоиды (по­луволна, расположенная выше так называемой нулевой линии, горизонтали, проведенной по середине между мак­симумами и минимумами) соответствует периодам подъема физической, эмоциональной и умственной активности, а отрицательная ее часть (полуволна, расположенная ниже указанной горизонтали) характеризуется периодом упадка, снижения этих видов активности. В дни подъема физиче­ских сил спортсмены достигают максимальных результа­тов, в дни спада результаты минимальные. Аналогичное волнообразное теч-ение претерпевает эмоциональный и ин­теллектуальный потенциал человека. В положительной полуволне эмоционального ритма господствуют оптимисти­ческие настроения, чувство уверенности в себе, мир пред­ставляется прекрасным; в отрицательной полуволне эмо­циональная жизнь смещается в минорную фазу. Интел­лектуальные подъемы и спады колеблются в пределах 33-суточного ритма. Дни перехода положительной части каждой синусоиды трех типов в отрицательную, т. е. точки пересечения синусоиды с нулевой волной, отмечены резким снижением «надежности» организма и его устойчивости к любым негативным воздействиям. Такие дни называют критическими или нулевыми. Предполагается, что именно в эти дни чаще всего допускаются разнообразные ошибки в производственных и бытовых ситуациях, причем опас­ность появления ошибок возрастает в двойные критиче­ские дни, когда в одной точке на уровне нулевой линии пересекаются одновременно две синусоиды. Но наиболее опасными являются тройные критические дни, соответ­ствующие взаимному пересечению сразу трех синусоид и нулевой линии.

Итак, согласно гипотезе, все три ритма заложены у человека с момента рождения или зачатия -и затем на протяжении жизни сохраняют абсолютное постоянство си­16

нусоидальной формы и частоты (23, 28 и 33 сут). Б. С. Алякринский и С. И. Степанова (1985) дают крити­ческий анализ материальной природы этой концепции. Авторы справедливо отмечают недостатки и неубедитель­ность аргументов сторонников эндогенной природы трех ритмов. Сама жизнь как постоянно меняющееся движение исключает заданные с момента рождения (или даже до него) неизменные по периоду три ритма. Между тем каж­дому врачу известно, что в течение жизни значительно меняется ритм многих жизненных функций (сердечно-со­судистой, репродуктивной, костно-мышечной и др.), изме­няются реакции организма на экстремальные воздействия и др. И поэтому придание 'трем ритмам предельной ста­бильности на протяжении всей жизни без учета возраста, пола, типа нервной системы явно противоречит способ­ностям человеческого организма к исключительной, фено­менальной пластичности, адаптации и выживанию, каза­лось бы, в невероятных экстремальных ситуациях. Совер­шенно справедливо замечание Б. С. Алякринского и С. И. Степановой (1985) о том, «...что самая малая доля эндогенности в природе этих ритмов исключала бы припи­сываемую им статичность. Ведь эти ритмы образно можно представить себе как бы отлитыми из предельно прочного, не знающего разрушения материала и поэтому обладаю­щими абсолютной жесткостью и в то же время надежно вмонтированными в живую систему, не знающую такой жесткости ни в своих частях, ни в целом». Следовательно, концепция эндогенной природы трех ритмов практически не имеет серьезных аргументов.

В равной мере неубедительна и противоположная точка зрения, сторонники ее пытаются объяснить три ритма ин­дукцией внешними факторами, в частности, связью с сол­нечно-лунными влияниями на организм. При' этом упомя­нутая связь соотносится с днем рождения, от которого и производится отсчет критического дня. Но если эти рит­мы имеют экзогенную природу, т. е. индуцированы из кос­моса, то они должны быть синхронными у всех людей или в крайнем случае у большинства популяции, живущей в одних и тех же географических регионах, чего нет и не может быть! Трудно себе представить, что критические дни на пересечении трех синусоидальных кривых, определяе­мые из космоса, «привязаны» исключительно ко дню рож­дения. Между тем если действительно космические факто­ры оказывают такое мощное действие, то все, или боль­шинство людей, или хотя бы большинство рожденных в2 Заказ № 1504 17

одни и те же дни могли иметь полное совпадение трех ритмов. Но такой синхронизации процессов не обнаружено. Для живых систем, особенно для человека, такие жесткие пожизненные синусоидальные кривые несвойственны. Под влиянием многочисленных внешних и внутренних факто­ров, которые ежесекундно воздействуют на человека, даже постоянная космическая «подзарядка» не помогла бы ему выжить, тем более проявлять творческое вдохновение или эмоциональный порыв. Придание трем ритмам предельно высокой стабильности, предельно высокого постоянства на всех этапах жизненного пути находится в явном противо­речии с утверждением об их эндогенности.

Всем хорошо известно, что в течение жизни значитель­ные колебания претерпевают ритмы сердца, органов дыха­ния и особенно нейроэндокринной системы. Так, с «вклю­чением» репродуктивной системы человека коренным об­разом изменяются физические кондиции (формируется фенотип) и психика человека. А ее «выключение», т. е. наступление, например, климактерического периода и ме­нопаузы у женщин, также сопровождается не менее зна­чительными перестройками. В эти возрастные периоды, равно как и в период активной репродукции, конечно, независимо от внешних факторов-синхронизаторов измене­ния ритма практически всех функциональных систем, опре­деляющих физическую и творческую работоспособность, не могут совпадать с синусоидами трех ритмов, сохраняю­щих абсолютное постоянство своей формы и частоты. Со­вершенно ясно, что, как бы ни импонировали нам такие концепции, как бы ни казались интригующе эффективными перспективы их внедрения в практику, требуется глубо­чайшая теоретическая, экспериментальная и практическая проработка. Иное дело циркадианные ритмы.

Основные исследования хронобиологии и хрономедици­ны посвящены именно суточным и сезонным ритмам, и это закономерно, поскольку суточные и сезонные биоритмы свойственны всем уровням организации биосистем. Н. Р. Де- ряпа и соавт. (1985) отмечают, что «суточные и сезон­ные ритмы не только служат целям приспособления орга­низма к циклическим изменениям окружающей среды, но и составляют универсальную временную основу (единую систему времени), необходимую для интерпретации слож­ных биологических систем, образованных из осциллирую­щих элементов». Эти обстоятельства, как и поразительная каузальная связь меЖду циркадианными ритмами животно­го, в том числе и человеческого, организма и работой18

нейроэндокринной системы, побудили нас акцентировать основное внимание на этой категории биоритмов. Роль нейроэндокринной системы в реализации циркадианных биоритмов трудно переоценить. Если на нашей планете ведущим осциллятором для циркадианных ритмов Являют­ся период и фаза вращения Земли вокруг Солнца, то реа­лизация влияния этих внешних периодически меняющихся факторов в закономерные циркадианные ритмы, т. е. рит­мы практически всех функциональных систем организма на всех его уровнях, начиная с молекулярного, осуществляет­ся благодаря нейроэндокринной системе. По-видимому, не случайно, что в начале поиска «внутренних биологических часов» (внутренних синхронизаторов) в животном орга­низме исследователи «вышли» на нейроэндокринную си­стему. Впервые у таракана обнаружили автономный су­точный ритм активности нейросекреторных клеток под- глоточного ганглия, определявшего циркадианные ритмы других систем насекомого. Характерно, что этот ритм со­хранялся даже после пересадки ганглия в организм дру­гих тараканов. При пересадке второго ганглия в брюшко нормального хозяина эта операция не вносила диссонанса в работу систем хозяина, если циркадианный ритм нейро­секреции клеток пересаженного ганглия и его собственно­го совпадали по фазе. Если же нейросекреторные клетки пересаженного ганглия функционируют с 12-часовым сдви­гом фазы относительно ганглия хозяина, то в стенке сред­ней кишки хозяина под пересаженным ганглием развива­ются трансплантационные опухоли как результат десинхроноза. Позднее у всех видов животных, на которых проводились эксперименты, была показана доминирующая роль «эндокринного гипоталамуса», его конкретных ядер в реализации циркадианных и сезонных ритмов [Хоф­фман К., 1984].

2*

ГЛАВА 2

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ

Регуляторные системы организма — нервная и эндо­кринная— относятся, по определению П. Д. Анохина (1968), к функциональным суперсистемам, находящимся в теснейшей взаимной связи. Если в нервной системе про­исходят интеграция, синтез бесконечного множества разно­образной информации, исходящей от внутренних органов и окружающего мира, а затем следует самое сложное — принятие решения, то реализация принятого решения, на­пример, реализация защитно-адаптационных реакций, до­стижение конечного полезного результата, в значительной мере осуществляется через нейроэндокринную систему. Нейроэндокринная система — это основной и исторически (эволюционно) древнейший эфферентный «канал» адапта­ции организма. Действительно, если животным принято решение спасаться бегством, то информация через нейро- нейрональные и нейромышечные синапсы почти мгновенно передается элементам мышечной системы. Но для обеспе­чения бега включается нейроэндокринная система, поддер­живающая биоэнергетику бега. Напряженный творческий труд, требующий огромных физических и эмоциональных затрат, также обеспечивается нейроэндокринной системой, но включающей уже другие элементы своей конструкции и поддерживающей иной гормонально-метаболический фон данного вида труда. Экстремальная физическая ситуация «включает» одну нейрогормональную адаптационную си­стему, а стрессорная, психологическая — другую. Это при­меры оперативной работы нейроэндокринной системы. Но существуют и другие примеры работы на исключитель­но длительный, отсроченный конечный результат деятель­ности этой системы. К таким примерам следует отнести обеспечение репродуктивной функции женского организма.

Нейроэндокринная система относится к категории функ­циональных систем. «Функциональная система ... является центрально-периферическим образованием, становясь, та­ким образом, конкретным аппаратом саморегуляции. Она

поддерживает свое единство на основе циркуляции инфор­мации от периферии к центрам и от центров к периферии» [Анохин П. К., 1968]. Еще в 1935 г. П. К. Анохин отме­тил, что «одним из важнейших условий целостности функ­циональной системы как интегративного образования орга­низма, включающего в себя центральные и перифериче­ские образования, является наличие обратной афферентации о достигнутом конечном результате». По определению П. К. Анохина, «ни одна организация, сколь бы обширна она ни была по количеству составляющих ее элементов, не может быть названа самоуправляющей системой, если ее функционирование, т. е. взаимодействие всех частей этой организации, не заканчивается каким-либо полезным для системы результатом и если отсутствует обратная информация в управляющий центр о степени полезности этого результата». Мы видим, что еще в 30-е годы наш великий соотечественник в своей теории функциональных систем предвосхитил главные черты биокибернетики, т. е. принципы саморегулирующихся систем, работающих на основе обратных связей. К. В. Судаков (1984) образно на­звал результат «визитной карточкой» каждой функцио­нальной системы. Полезный результат работы нейроэндо­кринной системы также достигается при взаимодействии многих ее компонентов. В основе ее работы лежит иерар­хический принцип организации. На рис. 1 схематически представлены функциональные уровни нейроэндокринной системы, которые определяют каскадное усиление специ­фического действия гормонов на периферии.

Основным уровнем, на котором базируется пирамида нейроэндокринной системы, где реализуются гормональные эффекты, являются органы-мишени, клетки которых, диф­ференцируясь в период эмбрионального морфогенеза, фи­зиологической или репаративной регенерации, приобрета­ют специфические рецепторы к гормонам. Через последние происходят гормональная интеграция и синхронизация функций территориально разобщенных органов. Вторым уровнем, находящимся на ступеньку выше в иерархической лестнице, являются периферические эндокринные железы. Секретируемые ими гормоны, поступая в кровь, оказывают дистанционное и пролонгированное во времени действие. Воздействуя на территориально разобщенные органы- мишени, гормоны синхронизируют биоритм их работы, иначе говоря, интегрируют их специфическую ответную реакцию. Третий уровень нейроэндокринной системы зани­мает гипофиз. Посредством тропных гормонов эта железа,

21

Рис. 1. Функциональные уровни нейроэндокринной системы.

как дирижер, управляет сложным ансамблем перифериче­ских эндокринных желез. Центральную, ведущую роль в нейроэндокринной системе играет гипоталамус (четвертый уровень), в нейроцитах которого вырабатываются нейро-

гормоны и нейротрансмиттеры (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и др.), регулирующие биосинтез и секрецию тропных гормонов аденогипофиза. Наконец, пя­тый уровень в совокупности составляют экстрагипоталамические структуры, непосредственно участвующие в ре­гуляции «эндокринного гипоталамуса». К ним прежде все­го относится амигдалярный комплекс.

22

С каждым расположенным выше уровнем функциональ­ные возможности нейроэндокринной системы значительно возрастают. Полезным результатом деятельности нейро­эндокринной системы является взаимосодействие различ­ных гормонов в периферических тканях. Отсюда информа­ция о малейших флюктуациях гормонов в крови, скорости их утилизации в тканях, а главное, о прямых физиологи­ческих эффектах гормонов на периферии по принципу обратных связей (коротких, ультракоротких, длинных, отрицательных и положительных) поступает в каждое расположенное выше звено (уровень) системы, включая кору и подкорковые структуры головного мозга. Ряд под­корковых образований, прежде всего ядра миндалины и гиппокамп, можно отнести к «акцептору результата дейст­вия» нейроэндокринной функциональной системы или по крайней мере некоторых ее подсистем. В этих структурах осуществляется «сопоставление» реального результата дей­ствия гормонов на периферии с необходимым эффектом в данный для организма момент, который непрерывно ме­няется, и информация об этих изменениях поступает до­полнительно через органы чувств и корковые анализато­ры. В «акцепторе результата действия» принимаются «ре­шения», и через гипоталамус корректируется секреция тропных гормонов гипофиза и периферических эндокрин­ных желез. Вся эта сложнейшая по организации система, изложенная нами очень схематически, создана и отшли­фована в филогенезе так, что от земноводных до приматов практически не претерпела кардинальных изменений. Ней­роэндокринная система обеспечивает гормонально-метабо­лический «фон», адекватный для каждого живого организ­ма с учетом его пола, возраста, многочисленных ситуаций, сопряженных с физическими и/или эмоциональными на­грузками, рассматриваемых в системе единого времени.

Оптимальный результат любой функциональной систе­мы зависит прежде всего от того, насколько полно и точно информируются центры о конечном результате всей си­стемы на периферии. Эту связь между периферией и цент­ром П. К. Анохин назвал обратной афферентацией. Имен­но обратная афферентация, чаще называемая обратными связями, является тем ключевым фактором, который опре­деляет существование любой функциональной системы. Обратная афферентация лежит в основе всех без исклю­чения приспособительных реакций организма на постоянно меняющиеся условия внутренней и внешней среды. В ней­роэндокринной системе информация из центра на пери-

23

ферию и с периферии в центр передается по нервным и гормональным «каналам».

Центральным звеном нейроэндокринной системы, как мы уже указывали, является гипоталамус, точнее, те его ядра, которые оказывают регулирующее влияние на сек­рецию тропных гормонов гипофиза. Ниже мы рассмотрим микротопографию «эндокринного» гипоталамуса, в кото­ром происходит трансформация нервных импульсов, несу­щих в него по нервным каналам многообразную информа­цию, в гормональные факторы, т. е. рилизинг-гормоны. Они в свою очередь, поступая через портальную систему крово­снабжения гипофиза, контролируют секрецию его тропных гормонов, прицельно регулирующих функцию конкретной периферической эндокринной железы. Через гипоталамус реализуются влияния таких мощных внешних синхрониза­торов биоритмов, как солнечный свет (смена дня и ночи, сна и бодрствования); информация, поступающая через обонятельный, слуховой, вкусовой и другие анализаторы. Рассмотрим эти важные ассоциативные и эфферентные связи.

Гипоталамус. Внешними ориентирами гипоталамической области являются спереди перекрест зрительных нервов (хиазма), по бокам — тракты зрительных нервов, сзади — мамиллярные тела. Однако И. Г. Акмаев (1979) в фунда­ментальной работе, посвященной анализу структурных основ гипоталамической регуляции эндокринных функций, справедливо отмечает, что общепринятые внешние ориен­тиры неточно определяют истинные границы гипоталаму­са. Действительно, передние его границы простираются еще более кпереди и кверху от хиазмы, где располагается важная для эндокринных функций передняя преоптическая область гипоталамуса. Ее передней границей служит эпен­димное образование lamina terminalis, ограничивающая спереди супраоПтическую бухту полости III желудочка мозга (recessus supraopticus). Из структур собственно под- бугорья особого внимания и более подробного анализа заслуживают ядра переднего и медиобазального гипотала­муса, которые морфологически и функционально связаны с гипофизом. Эта так называемая гипофизотропная об­ласть гипоталамуса включает прежде всего ядра медиаль­ного подбугорья: аркуатное ядро (АЯ), или инфундибу- лярное (nucl. arcuatus, nucl. infundibularis), вентромеди- альнос (nucl. ventromedialis), дорсомедиальное (nucl. dorsomedialis), заднее перивентрикулярное (nucl. periven- tricularis posterior). Аксоны нейроцитов гипофизотропной24

области, составляющие туберо-инфундибулярный тракт, оканчиваются на первичных портальных капиллярах сре­динного возвышения. Нейроциты медиобазального гипота­ламуса, продуцирующие различные рилизинг-гормоны, обе­спечивают базальный уровень нервного контроля секреции тропных гормонов гипофиза. Среди ядер переднего гипо­таламуса, имеющих прямые связи с гипофизом, ведущая роль принадлежит так называемым крупноклеточным ней­росекреторным ядрам. К ним относятся парные супраопти- ческое и паравентрикулярное (nucl. supraopticus, nucl. paraventricularis) ядра высших позвоночных и непарное преоптическое ядро (nucl. preopticus) низших позвоночных (рыб, амфибий). Из него в процессе эволюции и выдели­лись парные супраоптические и паравентрикулярные ядра. Аксоны нейросекреторных клеток этих ядер, составляющие в совокупности супраоптико-паравентрикулогипофизарный тракт, проходят во внутренней зоне срединного возвыше­ния в заднюю долю нейрогипофиза. Сюда из перикариона клеток по аксонам транспортируется нейросекрет с его нейрогормонами — вазопрессином и окситоцином. Нервные терминали оканчиваются на кровеносных капиллярах, куда секретируются нейрогормоны, а кровь поступает в общий кровоток. Исчерпывающая информация о морфофункцио­нальных связях гипофиза с крупно- и мелкоклеточными ядрами переднего и медиобазального гипоталамуса пред­ставлена в ряде фундаментальных работ [Сентаготаи Я. и др., 1965; Войткевич А. А., 1967; Поленов А. Л., 1968; Алешин Б. В., 1971; Войткевич А. А., Дедов И. И., 1972; Акмаев И. Г., 1979; Bargmann W., 1954; Diepen R., 1962].

Нервные связи гипоталамуса. И. Г. Акмаев (1979) обоб­щил обширный материал, касающийся связей гипоталами- ческой области с различными структурами мозга. Мы на­мерены кратко рассмотреть те нервные связи, через кото- рые.другие отделы мозга, оказывая регуляторные влияния на гипоталамус, как стимулирующие, так и ингибирующие, имеют прямое или опосредованное отношение к регуляции эндокринных желез, к поддержанию биоритмов в их рабо­те. К таким отделам ЦНС относятся: 1) кора большого мозга, 2) область перегородки (septum), 3) средний мозг,4) сетчатка.

К о р т и к о - г и п о т а л а м и ч е с к и е н е р в н ы е с в я ­зи. Филогенетически более древние структуры мозга, не­посредственно связанные с обонятельной функцией, имеют прямые контакты с гипоталамусом. Так, медиальный пу­чок переднего мозга начинается от обонятельных центров

25

(bulbus olfactorius, tuberculum olfactorium, regio periamig- dalaris, gyrus diagonalis Broca, nucl. accumbens septi). Основная часть этого пучка оканчивается в области ма- миллярных тел, а часть аксонов — в медиобазальном гипо­таламусе. Исключительно важные функциональные связи имеет гипоталамус с такими участками древней коры, как лимбическая система (gyri hippocampi, cinguli). Мощная система связей свода отдельными пучками оканчивается в ядрах перегородки, таламуса, а отдельные из них про­никают в гипоталамус, в его супрахиазматическое ядро (СХЯ), АЯ и вентромедиальное ядра. В этих же ядрах оканчиваются пучки нервных волокон системы stria terminalis.Рассмотренные нервные связи гипоталамуса с древними

отделами коры, лимбической системой, перегородкой яв­ляются мощными афферентными каналами, через которые передается информация, так или иначе модулирующая ра­боту эндокринной системы. В частности, информация, по­ступающая в гипоталамус через филогенетически древней­шую систему обонятельного анализатора, участвует в формировании половых мотиваций. Хорошо развитые у животных, эти связи в ходе эволюции не редуцировались у человека. Например, синдром Каллмана у мужчин, ха­рактеризующийся клиникой гипогонадизма, обусловлен резким снижением или полным выпадением обонятельно­го анализатора.Н е р в н ы е с в я з и с с е т ч а т к о й . Из всех извест-

ных внешних факторов свет оказывает наиболее сильное влияние на все живое. У низших и высших позвоночных энергия света, трансформируясь в сетчатке глаза в нерв­

ные импульсы, передается в различные отделы ЦНС и прежде всего в гипоталамо-гипофизарную систему. Сразу после обнаружения интимной связи между циркадианным и сезонным фотопериодизмом и репродуктивной функцией начался поиск прямых нервных связей между сетчаткой и гипоталамусом. После односторонней энуклеации или пе­ререзки зрительных нервов циркадианные ритмы становят­ся свободнотекущими, не зависящими от режима осве­щения.У млекопитающих известны четыре нервных пучка, от­

ходящих от сетчатки: главный зрительный тракт, верхний и нижний добавочные тракты, ретиногипоталамический тракт. Предполагается, что через последний реализуются прямые функциональные связи между сетчаткой и СХЯ гипоталамуса. И хотя результаты работ с перерезкой раз-

личных нервных пучков, ставивших целью уточнить топо­графию этих связей, требуют дальнейшего развития, полу­чены достоверные данные о том, что фотопериодизм реа­лизуется именно через ретиногипоталамический тракт.

С у п р а х и а з м а т и ч е с к и е я д р а . Расположены над хиазмой, длина их у крыс составляет около 1,6 мм, диа­метр — 0,6 мм. СХЯ состоят из мелких нейронов с круп­ным ядром, ядрышком, умеренно развитой эндоплазмати- ческой сетью и митохондриями. В комплексе Гольджи оформляются мелкие гранулы секрета с осмиофильным центром. На теле нейроцитов СХЯ выявлены многочис­ленные холин- и адренергические синапсы. С помощью иммуногистохимического метода в отдельных нейронах СХЯ обнаружен люлиберин (ЛГ-РГ). Прямые нервные связи между сетчаткой и СХЯ через ретиногипоталамиче­ский тракт, волокна которого вступают в СХЯ, отмечены у многих видов млекопитающих (схема 1).

С Х Е М А 1

Нервные связи СХЯ

Впервые К. Fuxe и соавт. (1964) обнаружили серото- нинергические терминали в пределах СХЯ. Это наблюде­ние позже подтвердили G. Aghajanian и соавт. (1966), обнаружившие источник данных серотонинергических нерв­ных терминалей в СХЯ, которыми оказались нейроциты верхнего центрального ядра срединного шва. В последую­

27

щем было показано, что в СХЯ оканчиваются аксоны, ис­ходящие из передней гипоталамической области, в том числе от передней части перивентрикулярного ядра и туберальной зоны гипоталамуса. Образовавшийся в гиппо­кампе пучок нервных волокон проходит по соседству с СХЯ и с дендритами нейронов СХЯ вступает в АЯ. Эти связи демонстрируют исключительно важную роль гиппо­кампа, имеющего рецепторы к кортикостероидам, на ко­торых «замыкается» обратная афферентация в регуляции функции коры надпочечников, и СХЯ в обеспечении био­ритмов надпочечников. Медиальный кортикальный гипо- таламический тракт оканчивается в той части гипофизо- тропной области подбугорья, где обнаружен биосинтез кортиколиберина.

Методом цитоавторадиографии с помощью меченых аминокислот показаны широкие ассоциативные внутриги- поталамические связи СХЯ. Часть аксонов нейроцитов СХЯ, проходя через перивентрикулярную область, оканчи­ваются в перивентрикулярном ядре, а через ретрохиаз- мальную зону вступают в медиальный гипоталамус. Аксо­ны нейронов СХЯ, проходящие рострально в перивентри- кулярной области, вступают в туберо-инфундибулярный гипоталамус и оканчиваются в АЯ и срединном возвы­шении. Достоверно установлены и афферентные связи СХЯ с ретикулярной формацией ствола мозга, ядрами промежуточного и спинного мозга и многими другими нервными структурами. Разрушение или деафферентация СХЯ нарушает циркадианные ритмы многих гормонов.

У хронобиологов сложилось твердое мнение о том, что СХЯ у млекопитающих является ведущим циркадианным иейсмекером. N. Moore (1979), анализируя обширный экспериментальный материал, касающийся роли ЦНС в регуляции циркадианной ритмичности эндокринных желез, предложил два варианта организации центрального, или ведущего, нервного осциллятора эндокринных ритмов. В пёрвом варианте роль ведущего внутреннего синхрони­затора ритмов играет СХЯ, через которое трансформиру­ется информация света (фотопериодизм) и других внеш­них факторов. Во втором варианте СХЯ играет роль соединяющего осциллятора, интегрирующего информацию, поступающую от воздействия на организм разнообразных внешних факторов, исключая свет. Роль ведущего синхро­низатора, в который передаются информация от СХЯ и световые сигналы, могут гипотетически выполнять струк­туры, лежащие каудальнее СХЯ и ростральнее АЯ. Пред­28

полагая и второй, альтернативный вариант, автор тем не менее еще и еще раз подчеркивает, что именно СХЯ, а не какая-то другая гипоталамическая область, является веду­щим эндогенным пейсмекером биоритмов эндокринной си­стемы. Опыты на золотистых хомячках показали, что СХЯ составляет важную часть фотопериодического меха­низма. СХЯ участвует в управлении циркадианными рит­мами и их захватывании. Действительно, после разруше­ния этих ядер ритмы многих гормонов дают сбои или исчезают [Moore R., 1977, 1978; Rusak В., Lucker G., 1979]. Многие авторы склонны «внутренние биологические ча­сы» ассоциировать с СХЯ. Оказалось, что повреждение области СХЯ нивелирует у крыс не только циркадианную половую эстральную цикличность и ритмическую секрецию надпочечниками кортикостероидов. Такие животные утра­чивают суточный биоритм двигательной активности и питьевого режима. Утрачивается циркадианный ритм серо- тонин-Ц-ацетилтрансферазы и концентрации мелатонина в эпифизе [Reisman R., Brown-Grant С,, 1977].

Влияние фотопериодизма на ритмичность в работе эн­докринной системы в целом и каждой железы в отдельно­сти опосредуется не только через гипоталамус, в частности через СХЯ, но и через эпифиз.

Для гипоталамуса характерно исключительное много­образие афферентных и эфферентных связей со средним мозгом (дорсальный продольный пучок), таламусом, про­долговатым мозгом, ядрами ствола мозга. Через афферент­ные связи между ретикулярной формацией среднего мозга и гипоталамусом, по мнению ряда авторов, реализуются стрессорные реакции организма, протекающие, как извест­но, с максимальной мобилизацией нейроэндокринной си­стемы. Через межэнцефальные связи ядрам медиобазаль­ного гипоталамуса передается мощный поток информации, поддерживающий циркадианную ритмичность в работе ней­роэндокринной системы. В частности, через эти связи реализуется влияние на нейроэндокринную систему фото­периодизма.

Нейроархитектоника самого гипоталамуса, как отмечает И. Г. Акмаев (1979), весьма разнообразна. По мнению Я. Сентаготаи и соавт. (1965), синаптическая структура его нейронов является уникальной, поскольку они носят почти произвольный характер, в результате чего каждый нейроцит может иметь функциональные связи с большин­ством окружающих его соседних клеток. Возникает слож­ная многомерная нейронейрональная сеть, в которой воз-

29

буждение распространяется не только по аксонам, но че­рез ассоциативные связи может распространяться в любом направлении, индуцируя практически бесконечное число вариантов замкнутых самовозбуждающихся цепей. Такая цитоархитектоника гипоталамуса является морфологиче­ским базисом для обеспечения временной организации нейроэндокринной системы, регулирующей одновременно все эндокринные периферические железы, водно-электро­литный баланс, т. е. сложнейший гормонально-метаболи­ческий «фон» на периферии. Для поддержания его опти­мального режима ЦНС на уровне гипоталамуса, «включая» или «выключая» из системы те или иные нейрональные цепочки, осуществляет как бы «перебор» нужных степеней свободы нейроэндокринной системы. Таким образом осу­ществляется тончайшая координация работы отдельных эндокринных желез, их оптимальное взаимодействие, дости­гается полезный конечный результат на периферии. Веро­ятно, исключительным многообразием функций, которые несет на себе гипоталамус, й определяется именно такая его архитектоника, отличная от обычных нервных центров и весьма сходная по этому признаку с ретикулярной формацией ствола мозга. Исключительная функциональная мобильность и плюрипотентность гипоталамических нейро- цитов определяются, кроме того, тем, что они получают регуляторные (стимулирующие и ингибирующие) сигналы из различных отделов ЦНС через широкий спектр нейро­трансмиттеров.

Г и п о т а л а м о - г и п о ф и з а р н ы е с в я з и . Эффе­рентные связи гипоталамуса — это прежде всего его связи с гипофизом, образующие единый по своей сути морфо­функциональный гипоталамо-гипофизарный комплекс. Сре­ди гипоталамических ядер, прямо или опосредованно участвующих в регуляции тропных функций гипофиза, вы­деляют крупноклеточные нейросекреторные ядра и мелко­клеточные ядра. В настоящее время четко показано, что у млекопитающих, в том числе и у человека, регуляция тропных функций гипофиза и эндокринных желез осущест­вляется вырабатываемыми в гипоталамусе рилизинг-гор- монами. В экспериментах с разрушением, электростимуля­цией и деафферентацией гипоталамических ядер установ­лено, что источником образования рилизинг-гормонов яв­ляются мелкоклеточные ядра медиобазального подбугорья, составляющие в совокупности «гипофизотропную область». Эти сведения получили подтверждение в работах, выпол­ненных с помощью электронной и флюоресцентной ми­30

кроскопии. Оказалось, что на первичных портальных ка­пиллярах срединного возвышения, куда высвобождаются рилизинг-гормоны, оканчиваются аксоны туберо-гипофи- зарной (туберо-инфундибулярной) системы. Нервные тер- минали аксонов, формирующих эту систему, образуют ис­ключительно плотное сплетение в наружной зоне средин­ного -возвышения. Их источником являются нейроциты АЯ, а также супрахиазматического и переднего перивен­трикулярного ядер медиобазального гипоталамуса. Не исключено участие других клеточных групп гипоталамуса в формировании туберо-инфундибулярной системы, в част­ности скопления небольших нервных клеток, расположен­ных вблизи вентромедиального ядра.

В состав крупноклеточной нейросекреторной системы входят парные супраоптические и паравентрикулярные ядра переднего гипоталамуса. Аксоны нейродитов этих ядер, входя в супраоптико-паравентрикуло-гипофизарный тракт, идут транзиторно во внутренней зоне срединного возвышения и их терминали оканчиваются на капиллярах задней доли нейрогипофиза, где и высвобождаются окта­пептиды нейросекрета, вырабатываемого нейродитами этих ядер. Из задней доли гипофиза октапептиды нейросекрета дренируются в общий кровоток и, следовательно, не при­нимают непосредственного участия в регуляции тройных функций аденогипофиза. Вместе с тем флюктуации уров­ней гормонов эндокринных желез в крови вызывают зна­чительные изменения в состоянии гипоталамо-гипофизар- иой нейросекреторной системы, что дало повод для предполо­жения о прямых регуляторных влияниях данной системы па тройные функции гипофиза и эндокринные железы. Тща­тельное изучение взаимоотношений между мелкоклеточной и крупиоклсточиой нейросекреторной системами в эксперимен­те позволило четко разграничить их функции. Исходя из того, что гормоны вызывают значительные изменения в распреде­лении жидкостей и электролитов,.эти изменения были по­ставлены в причинную связь с реорганизацией гипоталамо- гипофизарной нейросекреторной системы [Дедов И. И., Ходжиматов В. А., 1973], поскольку вазопрессин нейросек­рета выполняет важнейшую роль в поддержании водно­солевого гомеостаза. Именно регуляция водно-солевого обмена является результатом содействия двух функцио­нальных систем: нейросекреторной (антидиуретическийгормон) и нейроэндокринной (гормоны). Интеграция этого эффекта октапептидов и гормонов (прежде всего минерал - кортикондов) происходит на уровне нефрона почки.

31

Регуляция гипоталамических нейроцитов, продуцирую­щих рилизинг-гормоны, осуществляется посредством раз­личных нейротрансмиттеров, несущих стимулирующий или ингибирующий сигналы. В гипоталамусе и срединном воз­вышении обнаружены практически все известные нейро­трансмиттеры: катехоламины, индоламины, гистамин,ГАМК и др., причем здесь же обнаружены и ферментные системы, катализирующие их биосинтез и метаболизм. Участие каждого трансмиттера в регуляции гипоталамо- гипофизарного комплекса более сложное, чем обычная пе­редача информации через аксо-аксональные или аксо-ней- рональные синапсы. Эффект конкретного нейротрансмит­тера зависит от действия (силы, продолжительности) в тот же момент других нейротрансмиттеров, состояния гормо­нального гомеостаза, физиологического (физического, эмо­ционального) статуса, в котором в данный момент находится организм человека или животного. Через систему нейро­трансмиттеров многие лекарственные средства могут ока­зывать существенное влияние на секрецию гормонов ги­пофиза [Федотов В. П. и др., 1985]. Ряд пептидов мозга, которые встречаются в высоких концентрациях и в других тканях, не оказывая прямого влияния на гипофиз, опосре­дованно участвуют в регуляции секреции его тропных гор­монов. К таким регуляторным олигопептидам относятся субстанция Р, гастрин, холецистокинин, вазоактивный ки­шечный полипептид, ангиотензин, нейротензин, бомбезин, а также опиатные пептиды — эндорфины и энкефалины. В ряде обзоров обобщены данные о биохимической струк­туре, локализации и возможном механизме участия не­которых из них в регуляции функций гипофиза [Кригер Д., 1985].

ГЛАВА 3

ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ

В этом разделе рассматриваются циркадианные ритмы основных гормонов гипофиза и периферических эндокрин­ных желез у здорового человека в зависимости от возрас­та, пола, приема пищи и других синхронизирующих фак­торов.

В процессе индивидуального развития происходит ста­новление временной организации различных систем и функ­ций организма. Основная масса имеющихся данных каса­ется сроков возникновения и динамики отдельных цирка­дианных ритмов, их синхронизации и параметров (период, фаза, амплитуда) или только одного из них. Наблюдаемые циркадианные ритмы характерны в основном для постна- тального периода развития. Возможность же выявления суточных ритмов какой-либо железы очень часто зависит от того, с какой частотой производятся измерения. В боль­шинстве случаев циркадианный ритм какой-либо функции может быть обнаружен после завершения развития самой функции, т. е. разные ритмы появляются в разное время и большинство этих ритмов проходят некоторую стадию «созревания». Например, суточные ритмы сна и бодрство­вания появляются на 2-м месяце после рождения, в то время как ритм кортикостероидов в крови иногда отсут­ствует до 2-летнего возраста. Возможно, что появление циркадианных ритмов, в том числе и гормонов, у человека в большей степени зависит от уровня зрелости младенца, чем от его возраста. Например, у недоношенных детей циркадианные ритмы многих функций развиваются после рождения [Hellbrugge Т., 1974]. По мере созревания рит­ма его амплитуда обычно возрастает.

3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса

В последние годы значительный успех в изучении гипо- таламо-гипофизарных отношений у плода человека был обусловлен широким использованием чувствительного и3 Зякаа Ni 1604 33

специфического метода радиоиммунологического определе­ния уровня гормонов в различных биологических жидко­стях и тканях. Немалая доля успеха в этих исследованиях связана с развитием и использованием метода культиви­рования клеток гипофиза плодов человека; позволившего изучать механизмы секреции тропных гормонов гипофиза и, что особенно важно, исследовать влияние гипоталамуса на функциональную активность гипофиза на самых ранних этапах эмбрионального развития.

Известно, что гипофиз развивается из кармана Ратке. В течение первых месяцев эмбрионального развития кар­ман Ратке подрастает под воронку и образует с ней тес­ные контакты. При этом клетки передней стенки, кармана Ратке начинают пролиферировать, что в последующем при­водит к образованию передней (pars anterior) и тубераль- ной (pars tuberalis) долей гипофиза, а клетки задней стенки, расположенные напротив стенки воронки, из кото­рой будет развиваться нервная доля (pars nervosa), дают начало промежуточной доле (pars intermedia). К концу 3-го месяца беременности в передней доле гипофиза, со­стоящей из большого количества клеток, оформленных в эпителиальные фолликулы или тяжи, погруженные в ме­зенхиму, с помощью РИА-методов обнаружены ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ТТГ, АКТГ, МСГ и СТГ [Кобозева Н. В., Чурки­на Ю. А., 1986; Kaplan S. et al., 1976]. Тщательное изуче­ние ткани эмбрионального гипофиза и сыворотки крови эмбрионов показало, что уже на 10—14-й неделе беремен­ности гипофиз способен не только синтезировать тропные гормоны, но и секретировать их в кровь в количестве, до­статочном для их выявления.

Одновременно с развитием передней доли гипофиза происходит дифференцировка базального гипоталамуса. Специфические скопления клеток отчетливо выявляются на 8-й неделе беременности. И именно на этот срок с помощью иммунофлюоресцентного метода были впервые выявлены ЛГ-РГ и ТРГ [Kaplan S. et al.., 1976; Paulin С. et al., 1977],. Соматостатин обнаружен на 10-й неделе [Aubert М. et al., 1977], а дофамин, норадреналин, серо­тонин на 11-й неделе беременности [Нуурра М., 1972]. К концу I триместра беременности происходит интенсив­ное развитие кровоснабжения этой области гипоталамуса, а также передней доли гипофиза и срединного возвыше­ния. Однако капилляры первичного портального сплетения срединного возвышения впервые выявляются лишь на 18—20-й неделе беременности, и, вероятно, этот срок мож­

34

но определить как начало функционирования прямых ги- поталамо-гипофизарных связей в эмбриогенезе.

Нервная доля гипофиза впервые определяется как ло­кальное утолщение дна диэнцефалона на 6-й неделе бе­ременности. Разрастаясь, нейроэктодермальная ткань спу­скается вниз, подрастает к карману Ратке и дает начало стеблю, нервной доле гипофиза и срединному возвыше­нию. Паравентрикулярное ядро (ПВЯ) и супраоптическое ядро (СОЯ) Переднего гипоталамуса на 3-м месяце бере­менности хорошо дифференцированы, а аксоны нейроцитов этих ядер проходят вдоль области срединного возвышения в зачаток задней доли гипофиза, которая к этому сроку представляет собой короткое широкое углубление с тол­стыми стенками и широким просветом, выстланное эпен­димными клетками. Начальным сроком проявления актив­ности гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы, по-видимому, является 12—17-я неделя развития, так как вазопрессин с помощью иммуноцитохимического метода впервые начинает выявляться у 12-недельного, а окситоцин у 14-недельного плода [Khan-Dawood F. et al., 1984]. К концу II триместра беременности аксоны нейроцитов сформированных СОЯ и ПВЯ транзиторно проходят через срединное возвышение и стебель в нервную долю гипофи­за. При этом нейросекреторный материал, хорошо окраши­вающийся альдегид-фуксином, обнаруживается как в клет­ках ПВЯ и СОЯ, так и в нервной доле гипофиза. Таким образом, есть основания говорить о том, что формирование анатомической связи между передним гипоталамусом и нервной долей гипофиза заканчивается в течение I и II триместров беременности.

Развитие анатомических связей между гипоталамусом и гипофизом завершается к середине беременности. Впол­не вероятно, что к этому сроку происходит и функцио­нальное объединение всех звеньев^ в единый гипоталамо- гипофизарный комплекс, функционирующий по принципу нисходящих влияний ЦНС на гормонопоэз в аденогипофи­зе. Следовательно, в развитии гипоталамо-гипофизарного комплекса можно условно выделить две фазы (стадии): в течение первой половины беременности их структурное и функциональное развитие является относительно автоном­ным процессом; с развитием портальной системы капил­ляров срединного возвышения устанавливается анатомиче­ская связь и гипоталамические регуляторные механизмы могут принимать непосредственное участие в контроле тропных функций передней доли гипофиза.

3* 35

3.2. Гипофиз — надпочечники

В гипофизе АКТГ впервые обнаруживается у 9—10-не­дельных эмбрионов и его содержание прогрессивно нарас­тает до 26-й недели беременности, когда уровень гормона становится сравним с таковым у новорожденных. В крови иммунореактивный АКТГ появляется в сравнительно вы­соких концентрациях с 12-й по 34-ю неделю беременности. Но к рождению уровень гормона в крови резко падает и остается на низких цифрах в течение 1-й недели после рождения.

Как уже отмечалось, в течение последних 6—8 нед до рождения в гипофизе плода постоянно поддерживается высокий уровень АКТГ, тогда как в крови уровень гор­мона снижается. Эти факты позволяют предположить о том, что механизм отрицательной обратной связи действия надпочечниковых стероидов начинает развиваться в кон­це беременности, а функционировать уже в раннем пост- натальном периоде [Reiter Е. et al., 1977]. Это и приводит к быстрому увеличению концентрации кортикостероидов в крови. Синтез АКТГ начинает активно контролироваться гипоталамусом, вероятно, в III триместре, о чем свиде­тельствует высокое содержание гормона в гипофизе в по­следние недели беременности. Именно в этот период раз­вития гипоталамические факторы, контролирующие АКТГ- функцию гипофиза, являются необходимым звеном в син­тезе АКТГ, поскольку у анэнцефалов уровень АКТГ в гипофизе очень низкий или не определяется [Cavallo L. et al., 1980].

Концентрация АКТГ в крови у детей в возрасте 1—3 лет немного выше, чем у 4—5-летних мальчиков и 8—9-летних девочек. В дальнейшем существенных разли­чий в концентрации АКТГ ни от возраста и пола, ни от стадии полового созревания не обнаружено и остается на уровне, свойственном взрослому организму [Gennazzani А. et al., 1983]. Продукция АКТГ гипофизом существенно не изменяется в течение всего активного периода жизни человека, и только у пожилых людей происходит заметное снижение уровня этого гормона.

Надпочечники закладываются на 31-е сутки эмбриоге­неза, и к концу 2-го месяца уже отчетливо дифференци­руется наружная и внутренняя, или фетальная, зоны. У новорожденных фетальная зона составляет около 60% всего объема коры надпочечника. В течение 1-й недели после рождения внутренняя зона подвергается быстрой

36

атрофии, что приводит к значительным изменениям гор­мональной функции надпочечников. Это прежде всего от­носится к продукции андрогенов, так как в плодном пе­риоде именно в фетальной зоне коры надпочечника обра­зуется большое количество 16-оксигенированных андрогенов (главным образом дигидроэпиандростерона и его сульфа­та), предшественников синтеза эстриола в плаценте. Кор­тизол в крови плода определяется на 12—18-й неделе беременности. Базальный уровень кортизола в крови у1—2-дневных детей достоверно не отличается от такового у детей препубертатного [Pintor С. et al., 1980] и пубер­татного возраста. Не было отмечено и половых различий в содержании кортизола в крови [Gennazzani A. et al., 1983]. Альдостерон в крови эмбриона впервые выявляется с 15—20-й недели беременности, и до конца ее концентра­ция гормона существенно не меняется. После рождения содержание альдостерона в крови прогрессивно нараста­ет, достигая уровня, характерного для взрослого человека, к периоду половой зрелости. В пожилом возрасте сни­жается не только содержание альдостерона в крови [Heg- stad R. et al., 1983], но и скорость его экскреции с мочой. В частности, у лиц . старше 50 лет скорость экскреции альдостерона значительно ниже, чем у молодых людей в возрасте 30 лет. В группе лиц, обследованных в возрасте от 67 до 88 лет, отмечено также и снижение метаболиче­ского клиренса альдостерона [Flood С. et al., 1967].

Дигидроэпиандростерон (ДГЭА) в крови начинает об­наруживаться у 9—11-недельных плодов и концентрация его прогрессивно нарастает к концу беременности. После рождения уровень ДГЭА быстро снижается, что корре­лирует с атрофией фетальной зоны коры надпочечников. Например, базальный уровень ДГЭА-сульфата у 1—2-днев- ных детей был достоверно выше, чем у детей более стар­шего возраста [Pintor С. et al., 1980), но ниже, чем у новорожденных [Korth-Schutz S. et al., 1976]. На фоне низкой концентрации кортизола у детей 6—7-летнего воз­раста в крови резко возрастает содержание андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона и 11-ОН-андростендиона). При этом име­ет место усиление роста ретикулярной зоны коры надпо­чечников. Данный феномен резкой активизации функции ретикулярной зоны коры надпочечников у детей 6—7-лет­него возраста, сопровождающийся значительным увеличе­нием в крови концентрации андрогенов надпочечникового происхождения, получил название «адренархе» [Albright F.,

37

1947]. Механизм этого феномена пока неясен. Выло сде­лано несколько предположений: а) существует неиденти- фицированный гипофизарный или парагипофизарный фак­тор, который избирательно стимулирует секрецию андро­генов надпочечниками, действуя через АКТГ [Parker L., Odell W., 1979]; б) стимуляция роста ретикулярной зоны может инициироваться изменением градиента внутринад- почечниковой концентрации кортизола [Anderson D., 1980]. Кроме того, в качестве кандидатов, выполняющих контроль секреции андрогенов надпочечниками, рассматривались эстрогены [Warne G. et al., 1978], гонадотропины [Al­bright F., 1947], пролактин [Vermeulen A. et ah, 1977]. Если существует фактор, избирательно стимулирующий секрецию андрогенов, то он может изменить чувствитель­ность надпочечника к АКТГ, не стимулируя образование новых клеток в ретикулярной зоне (что всегда имеет ме­сто при адренархе) и не изменяя структуры и- функции существующих стероидсинтезирующих клеток, а будет дей­ствовать непосредственно как стимулятор секреции андро­генов надпочечниками [Rich В. et al,, 1981]., Альтернатив­ной гипотезой является смена путей биосинтеза надпочеч­никовых стероидов с возрастом [Swerdloff R., Odell W., 1975; Rich В. et al., 1981]. Эта гипотеза получила развитие в работе С. Kelner и С. Brook (1983). Авторы изучали секрецию надпочечниковых стероидов у здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет, а также активность ферментов, участвующих в процессе их метаболизма. Показано, что экскреция ДГЭА возрастала, особенно с 7—7,5 до 11 лет. В период адренархе обнаружены снижение активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и 1 ip-гидроксилазы, сла­бое увеличение активности 17а-гидроксилазы, значительное увеличение активности 17,20-лиазы. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит .угнетение синтеза кортизола. Это сопровождается увели­чением секреции АКТГ, который, поддерживая скорость секреции кортизола, может непосредственно участвовать в контроле роста ретикулярной зоны при адренархе и одновременно способствовать синтезу надпочечниковых андрогенов. Кроме того, показано, что в период адренархе АКТГ стимулирует увеличение соотношений в плазме 17-гидроксиПрегненолона и 17-гидроксипрогестерона, ДГЭА и андростендиона. При этом снижается соотношение 17-гид- роксипрегненолон/ДГЭА, что свидетельствует об угнетении активности Зр-гидроксистероиддегидрогеназы и увеличе­нии активности 17,20-лиазы [Rich В. et al., 1981]. Следо­

38

вательно, организму человека нет необходимости иметь особый андрогенстимулирующий гормон. Изменение чув­ствительности надпочечника к АКТГ при адренархе может быть обусловлено самим надпочечником.

Впервые циркадианный характер секреции кортизола появляется у детей 2—3-месячного- возраста [Beitins J. et al., 1975; Csengeri A., et al., 1980]. Изучая уровень 17-OKC в крови и моче, R. Frank (1967) показал, что циркадианная ритмичность его колебаний, аналогичная таковой для взрослого организма, устанавливается в воз­расте 1—3 лет. В среднем соотношение между уровнем17-ОКС, определяемым в 08.00 (акрофаза ритма у взрос­лых) и 20.00 у детей различных возрастных групп, со­ставляло 14% У недоношенных детей в возрасте 1—64 дня; 0 % У доношенных в возрасте 1—4 мес; 20% в возрасте 8—12 мес; 38% у детей в возрасте 22—26 мес и 79% (как и у взрослого человека) в возрасте 3—13 лет.

Циркадианные ритмы . уровня кортизола и АКТГ в крови являются достаточно устойчивыми и остаются не­изменными практически в течение всей активной жизни человека. Например, беременность сопровождается значи­тельным увеличением концентрации в крови кортизола, ДГЭА, альдостерона, кортизолсвязывающего глобулина [Nolten W. et al., 1980]. Однако суточный ритм колебаний концентрации кортизола в крови у беременных и небере­менных фактически идентичен. Циркадианный ритм уров­ней кортизола и АКТГ не зависит от пола. Обследование женщин после менопаузы (средний возраст 55 лет) не выявило каких-либо значительных изменений в среднесу­точной концентрации (мезор) и амплитуде колебаний кон­центрации кортизола по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста.

В 1943 г. впервые Пинкус, а позже F. Halberg (1960) отметили суточный характер секреции кортизола (по уров­ню в плазме крови и моче) с минимальной концентрацией в поздние вечерние и максимальной в ранние утренние часы. Характеристики этого ритма были подтверждены при многочисленных обследованиях людей различных этниче­ских групп, живущих в различных географических регио­нах. На рис. 2 показана кинетика секреции АКТГ и11-ОКС в плазме крови, взятой у здоровых мужчин и женщин через каждые 30 мин в течение 24-часового пе­риода. Хорошо видна синхронность секреции АКТГ и кор­тизола с максимальной амплитудой секреции в последние часы сна и первые 0,5—2 ч бодрствования. На фоне сни-

39

Рис. 2. Циркадианный ритм концентрации в крови АКТГ (1) и 11-ОКС (2) у здоровых женщин (а) и мужчин (б).

По оси абсцисс—время суток; по оси ординат: слева — концентрация АКТГ, мкг/мл; справа — 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 1971].

женной волнообразной кинетики гормонов в период между полуднем и полуночью заметны отдельные подъемы, сов­падающие с приемом пищи. Следует обратить внимание на то, что у женщин увеличение секреции АКТГ и 11-ОКС начинается в середине сна, т. е. несколько раньше, чем у

40

Рис. 3. Суточная динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови (а — ж) здоровых мужчин. Заштрихованная часть — время сна

[Weitzman Е., Heilman L., 1983].

мужчин, у которых начало пика наступает за 2—3 ч до пробуждения. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) провели более детальное исследование циркадианного ритма сек­реции кортизола. У 7 здоровых мужчин в течение 1 сут через каждые 20 мин определяли уровень гормона при 8-часовом сне (рис. 3). Первая 6-часовая фаза минималь­ной секреторной активности (0,2 мг кортизола/ч) начина­ется за 4 ч до сна и включает первые 3 ч сна. Вторая 3-часовая фаза (между 3-м и 5-м часом сна) составляет предшествующий ночной эпизод секреторной активности (1,7 мг кортизола/ч). Третья 4-часовая фаза максималь­ной секреции охватывает последние 3 ч сна и 1-й час бодр­ствования. И, наконец, четвертая фаза «меняющейся сек­реторной активности» продолжается в течение 11 ч. Важ­но отмстить, что такая фазность секреции кортизола имела место у всех обследуемых. При этом мелкофракциониро- иаппое (через каждые 20 мин) определение кортизола

41

обнаружило высокую лабильность секреции кортизола. Выявлена исключительно важная и характерная законо­мерность секреции кортизола: его концентрация уменьша­ется до минимальных показателей, практически до нуля, в первые 3—4 ч сна, а затем следует прогрессивно увеличи­вающаяся секреция гормона, достигающая максимальных величин в последние 1—2 ч сна и первые часы бодрство­вания. Создается впечатление, что временное «затухание» гипофизадреналовой системы в первые часы сна знаменует собой как бы накопление потенциала, который находит максимальную реализацию к моменту пробуждения и в первые часы бодрствования, т. е. в самые оуветственные часы мобилизации всего организма к новому трудовому дню, с его физическими и эмоциональными нагрузками,, обеспечивает «адаптационную готовность» организма к воздействию различных экстремальных факторов внешней среды. Обнаруженный циркадианный ритм АКТГ-кортизо- ла не зависит, как было показано выше, от пола и универ­сален для всех возрастных групп людей [Nakamura J., Yakata М., 1984]. На рис. 4 показана высокая корреляция в ритмичности секреции 11-ОКС у лиц различного возрас­та, в том числе у 15 юношей и 95 пожилых: максимальная

Рис. 4. Концентрация в крови 11 -ОКС в течение суток у людей раз­личного возраста:

а _ 15—20 лет; 6 — 21—30 лет; в —31—40 лет; г — более 41 года. По оси ор­динат—.концентрация 11-ОКС, мкг/мл [Krieger D. et al., 19711.

42

концентрация в 08.00 и синхронное снижение у всех об­следуемых до минимальных цифр перед сном в 22.00. В табл. 2 представлены данные о динамике содержания надпочечниковых стероидов в плазме крови здоровых лю­дей в течение суток.

Т а б л и ц а 2. Циркадианный ритм содержания надпочечниковых андрогенов в плазме крови здоровых людей

Г ормон Акрофаза Литература

ДГЭА 07.30—10.00 Н. Guignard и соавт.(1979)

ДГЭА-сульфат 10.00—18.00 R. Hermida и соавт.(1985)

Андростендион 09.00—11.00 J. Goldman и соавт.(1985)

05.30—09.30

Из представленных данных очевидно, что суточные ритмы содержания в крови кортизола и надпочечниковых андрогенов имеют сходство.

Мы привыкли думать, что гипоталамо-гипофизарно-над- почечниковая система наиболее мобильна. Она оперативно реагирует на любые неожиданные ситуации, на действие экстремальных факторов. И это положение получило под­тверждение в многочисленных экспериментальных и кли­нических работах. Но это ситуационная реакция системы. Между тем циркадианная ритмичность системы достаточ­но устойчива. Врачам известно, что при госпитализации, особенно в первые дни, пациенты, а также совершенно здоровые люди при смене обстановки (например, при по­селении в гостиницу) ощущают определенный внутренний дискомфорт, называемый нами периодом адаптации.

Определение секреции кортизола у здорового человека в первые 2 сут и на 120—121-й день после госпитализации показало, что циркадианный характер секреции кортизола практически одинаков в первые часы и спустя 4 мес пре­бывания человека в стационаре. D. Krieger (1983) прихо­дит к выводу, что циркадианная ритмичность гормонов ко­ры надпочечников не зависит от возраста, пола и продол­жительности пребывания в стационаре.

Важно проследить суточную ритмичность секреции кор­тикостероидов, столь интимно связанную со сменой цикла

43

сон — бодрствование, устойчивость этих связей в условиях нарушения привычного распорядка сон — бодрствование. С этой целью Е. Weitzman и соавт. (1968, 1970) провели

( следующее исследование. Одну группу здоровых молодых людей в течение 2 нед подвергали так называемой инвер­сии на 180° режима сон — бодрствование, а затем в тече­ние 1 нед определяли ритмичность секреции 17-ОКС. Дру­гая группа обследуемых находилась в идентичном режи­ме изменения соотношения сон — бодрствование (время сна с 10.00 до 18.00) в течение 3 нед, а в последующие 3 нед их вновь вернули в обычный режим (сон с 22.00 до 06.00) — период реинверсии или реабилитации. Результаты этого остроумного опыта показаны на рис. 5. Хорошо вид­но, что циркадианная ритмичность секреции кортикосте­роидов (17-ОКС) резко деформируется в период инверсии, утрачивая закономерную динамику, хотя продолжитель­ность сна не изменилась, оставаясь равной 8 ч. Совершен­но очевидна исключительная связь между циркадианным ритмом гипофизарно-надпочечниковой системы и естест­венным режимом фотопериодизма, но не с режимом сон — бодрствование. Вместе с тем эта система проявляет высо­кую функциональную гибкость, своеобразную «упругость». Затем этих же обследуемых перевели на обычный режим сна. В течение 1-й недели у них восстанавливался нор­мальный циркадианный ритм секреции гормонов коры над­почечников.

Нами проведено определение циркадианного ритма АКТГ и кортизола у 3 здоровых 20-летних мужчин. В те­чение 2 сут они адаптировались к условиям стационара с8-часовым сном с 22.00 до 06.00. На 3-и сутки госпитали-

Рис. 5. Динамика концентрации в крови 17-ОКС (в мкг/мл) в тече­ние ночного сна:

а — до реверсии на 180° фаз сон — бодрствование; б—1-я неделя после ре­версии; в—2-я неделя после реверсии [Weitzman Е., Heilman L.. 1983].

44

450 г-

Рис. 6. Хронограмма концентрации кортизола у 3 (а, б, в) мужчин в течение суток. По оси ординат — концентрация кортизола, мкг/мл.

зации через каждые 4 ч брали кровь для определения концентрации гормонов. На рис. 6 показана динамика секреции исследуемых гормонов в течение суток. Вторую группу испытуемых составили 13 практически здоровых студентов в возрасте 20—24 лет, у которых в поликли­нических условиях определяли в течение суток уровень различных гормонов через каждые 6 ч. Ночь они провели (с 24.00 до 06.00) в отделении эндокринологии в учебной комнате практически без сна. Затем после завтрака при­ступили к занятиям по программе и в назначенное время (12.00, 18.00 и 24.00) приходили для сдачи крови. На рис. 7 показан характер секреции кортизола у студентов, лишен­ных ритма сон — бодрствование, обычного 3—5-разового питания, с 12-часовым напряженным рабочим днем, с пере­ездами из клиники в клинику на занятия, испытывающих состояние постоянного эмоционального напряжения. Совер­шенно очевидна значительная разница между первой груп­пой обследуемых лиц того же возраста, но живущих в условиях относительного комфорта стационара, и что, ве­роятно, самое главное, выдерживающих режим сон — бодр­ствование, отдыха и питания.. Студенты же лишены воз­можности сохранить эти ключевые параметры распорядка

45

дня, которые играют важную роль в поддержании харак­терной циркадианной ритмичности секреции гормонов ко­ры надпочечников. "Хорошо зная неупорядоченный режим дня студентов и анализируя явно нарушенный ритм сек­реции кортизола — основного глюкокортикоида, можно предположить вероятные причины развития у них болез­ней желудочно-кишечного тракта, артериальной гиперто­нии, нарушений менструального цикла и др. Наши данные о влиянии режима питания и действия физических и эмо­циональных нагрузок на циркадианные ритмы гормонов, в том числе и кортикостероидов, согласуются с результа­тами других авторов [Vance М., Thorner М., 1989]. Раз­личные внешние факторы неоднозначно влияют на цирка­дианный ритм гормонов надпочечников.

Е. Haus (1976) провел остроумное исследование на добровольцах. Одна группа из них в течение 10 дней основной объем дневного рациона съедала утром, вторая — в обед. На рис. 8 показана реакция на такой режим пи­тания секреции кортизола и инсулина. Уровень инсулина, как и ожидалось, резко повышался в часы приема пищи, а динамика секреции кортизола оказалась независимой от изменения режима. Между тем в экспериментах на жи­вотных обнаружена зависимость уровня кортизола от прие­ма пищи. Можно было бы привести целый ряд версий для объяснения такой зависимости, но совершенно ясно и то обстоятельство, что этот важный вопрос требует допол­нительно изучения.

Разумеется, не только режим питания, но огромное мно­жество других, часто непредвиденных факторов и собы­тий, происходящих в течение суток, безусловно, влияют

46.

Рис. 8. Динамика секреции ин- сулина (1) и кортизола (2) у мужчин в течение суток при раз­личных режимах питания (а — норма; б—«завтрак»; в—«обед»). По оси ординат — процентное от- ношение к среднесуточной кон- центрации гормонов [Haus Е.,

1976].

02 00 08 00 14 00 20 00

Рис. 9. Динамика концентрации кортизола (в мкг/мл) в крови у сле­пых людей в течение суток. Заштрихованная часть — время сна

[Weitzman Е.( Heilman L., 1983].

на ситуационную секрецию АКТГ и кортикостероидов. Основной же суточный ритм гормонов гипофизарно-адре­наловой системы тесно связан с режимом сон — бодрство­вание и с фотопериодизмом. В этой связи важно было изу­чить, как функционирует данная система у слепых лиц, лишенных такого мощного внешнего синхронизирующего фактора, как свет. Е. Weitzman и L. Heilman (1983) обсле­довали 5 человек с врожденной слепотой и обнаружили, что у них при 8-часовом сне сохраняется циркадианная ритмичность секреции кортизола, характерная для здоро­вых лиц с акрофазой в последние часы сна и первые часы бодрствования и минимальной секрецией в ночные часы (рис. 9). D. Orth и соавт. (1979), исследуя в течение 50 сут динамику концентрации кортизола в крови слепой женщины, установили два биоритма: основной биоритм длительностью 24,5 ч и дополнительный продолжительно­стью 24 ч. Максимум основного ритма приходился на06.00, а минимум — на 19.00, тогда как акрофаза второго ритма совпадала с пробуждением. Авторы считают, что эндогенные циркадианные ритмы у человека имеют при­близительную «настройку» на суточный период, а синхро­низатором, обеспечивающим точную суточную периодич­ность таких ритмов, является чередование света и тем­ноты.

48

Следует отметить, что циркадианная ритмичность дея­тельности гипофизарно-адреналовой системы может про­являться на уровнях надпочечника, гипофиза, гипоталамуса. Например, гипофизэктомированные крысы с подсаженным источником АКТГ имели отчетливый циркадианный ритм секреции кортикостерона, но со сдвигом по фазе [Meier А., 1976]. Следовательно, можно предположить, что перио­дичность секреции кортикостерона есть следствие эндоген­ного ритма самого надпочечника. В пользу этого предполо­жения свидетельствует снижение реактивности надпочеч­ников у человека на введение АКТГ в 23.00 по сравнению с таковой в 08.00. Вместе с тем если человеку вводить небольшое количество АКТГ с постоянной скоростью в течение 24 ч, то концентрация кортизола в крови остается на неизменном уровне, что указывает на отсутствие эндо­генного ритма в изменении чувствительности клеток коры надпочечников к АКТГ. Хотя данные о ритмах чувстви­тельности клеток коры надпочечников у человека менее доказаны, теоретическое и практическое значение таких сведений совершенно очевидно. Известно, что наиболее выраженное ингибирующее действие кортикостероиды ока- зывают при их введении вечернее время. В условиях полного подавления функции системы гипофиз — надпочеч­ники, как это, например, имеет место у больных с врож­денной гипоплазией коры надпочечника, дозы кортикосте­роидов, вводимые вечером, оказались более эффективными, чем аналогичные дозы, но введенные в утренние часы. Напротив, при сохранении нормальной чувствительности данной системы у больных, получавших длительное время с лечебной целью кортикостероиды, в большинстве слу­чаев гормоны вводили утром, так как именно в утренние часы было отмечено менее выраженное подавление функ­ции системы гипофиз — надпочечники. Вместе с тем цирка­дианные ритмы могут проявляться и на уровне гипофиза. Например, циркадианные ритмы концентрации АКТГ в крови были выявлены у больных аддисоновой болезнью с удаленными надпочечниками, хотя при этом уровень АКТГ был значительно выше такового в норме [Gewirtz G., Yo- low R., 1974]. Существование циркадианных ритмов АКТГ у больных с удаленными надпочечниками, вероятно, ука­зывает на то, что эта периодичность не имеет с надпочеч­никами обратной связи. И, наконец, сравнительно недавно было установлено, что опиаты мозга (р-липотропин, р-эн- кефалин, p-эндорфин) имеют дневной ритм секреции, тесно коррелирующий во времени с ритмом секреции АКТГ и4 Заказ № 1604 49

кортизола [Jranmanesh A. et al., 1989]. F. Petroglia и соавт. (1983) провели тщательное исследование циркади­анного ритма четырех гормонов (АКТГ, кортизол, р-липо- тропин, р-энкефалин) в крови у 5 здоровых мужчин и 1 женщины в возрасте 23—29 лет с интервалом 4 ч в течение суток и показали, что суточные ритмы этих гор­монов тесно коррелировали — акрофаза приходилась на08.00. Представленные данные дают достаточно оснований для заключения об автономности (эндогенности) проявле­ния циркадианных ритмов функций различных уровней гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Выше мы отмечали, что суточная ритмичность секреции АКТГ у пожилых людей в возрасте от 74 до 84 лет не изменена [Rolandi Е\ et al., 1987]. Между тем циркади­анный ритм секреции кортикостероидов у людей пожилого возраста претерпевает существенные изменения. Y. Touitou и соавт. (1982) провели сравнительное исследование адре­наловой циркадианной системы у молодых и пожилых здо­ровых людей. Обследуемые были разделены на четыре группы. В первую группу вошли 8 молодых мужчин (средний возраст 24±3,9 года); во вторую — 6 пожилых людей, страдающих старческим слабоумием (2 мужчин и 4 женщины, 79,7±8,6 года); в третью — 6 пожилых муж­чин (71,7±5,5 года); четвертую группу составили 6 пожи­лых женщин (74,7±10,4 года). Все наблюдаемые находи­лись в идентичных условиях с трехразовым питанием. В плазме крови определяли концентрации 18-гидрокси-11- деоксикортикостерона (18-ОН-ДОК), кортизола (общую и свободную фракцию), а в моче—18-ОН-ДОК и свобод­ную фракцию кортизола, 17-ОН-ОКС и 17-КС. Были по­лучены следующие результаты: среднесуточный уровень общего кортизола оказался выше у пожилых женщин, чем у мужчин; уровень свободной фракции кортизола у пожи­лых был выше, чем у молодых людей, хотя достоверных различий в уровне общего кортизола между группами мо­лодых и пожилых людей не обнаружено; содержание об­щего кортизола и его свободной фракции не зависело от возраста, пола и наличия старческого слабоумия; акрофа­за секреции 18-ОН-ДОК наступала раньше у пожилых по сравнению с молодыми людьми. Между тем амплитуда18-ОН-ДОК у пожилых не зависела от пола, но всегда была ниже у больных, страдающих старческим слабоуми­ем; циркадианный ритм экскреции 18-ОН-ДОК, свободного кортизола, 17-ОН-ОКС был идентичным во всех обследуе­мых группах; было отмечено небольшое запаздывание

50

между акрофазами концентрации 18-ОН-ДОК в плазме и моче, а также свободными фракциями кортизола в плазме и моче. Важно отметить, что время максимального повы­шения концентрации свободной фракции кортизола в кро­ви хорошо коррелировало с временем (около 04.00) рез­кого увеличения транскортинсвязывающей активности плаз­мы. Полученные данные дают основание полагать о существовании временной организации в секреции корти­зола, его свободной фракции, транскортина и общего бел­ка, являющейся ключевой в проявлении суточной перио­дичности эффективности воздействия кортикостероидов на' эффектор. И такой характер временной организации функ­ции коры надпочечников сохраняется практически в тече­ние всей жизни. Вместе с тем следует обратить внимание па результаты изучения циркадианного ритма кортизола у лиц в возрасте 91—100 лет [Mtlcu S., et al., 1978]. Ока­залось, что у лиц данного возраста суточный ритм гормона сохраняется, но акрофаза сдвигается и опережает соот­ветствующий пик у взрослых молодых людей на 4—8 ч. Возможно, что сдвиг фазы связан с утренней бессонницей у престарелых людей. Кроме того, отмечено постепенное уменьшение амплитуды колебаний с тенденцией к моно­тонности и стертости ритма [Blichert-Toft М., 1975]. Сдвиги акрофазы по времени, отмеченные также Y. Touitou и со­авт. (1982), вероятно, отражают тенденцию к расстройст­ву синхронизации ритма (сон — бодрствование, отдых — деятельность, прием пищи и др.). Важно отметить, что у мужчин с возрастом утрачивается циркадианная ритмич­ность концентрации ДГЭА в крови [Montanini V. et. al., 1988]. При этом нарушение ритма секреции ДГЭА являет­ся избирательным, поскольку продукция других андрогенов надпочечникового происхождения практически не изменя­ется. Авторы считают, что с возрастом у мужчин андро­генная и глюкокортикоидная функции надпочечников из­меняются независимо друг от друга.

3.3. Половая система

Половое развитие охватывает период от закладки эм­бриональных гонад до формирования комплекса первичных и вторичных половых признаков. Оно проходит одновре­менно с соматическим развитием и строго координировано с ним.

В ткани гипофиза ФСГ и ЛГ определяются на 8—10-й неделе беременности [Кузнецова Л. В., 1974; Мицке-

4* 51

вич М. С., 1977]. Уровень этих гормонов в гипофизе по- степенно нарастает до 29-й недели, после чего происходят его стабилизация или даже некоторое снижение. Динамика концентрации ФСГ и ЛГ в сыворотке крови эмбриона существенно отличается как по характеру, так и по сро­кам. Уровень ЛГ в сыворотке крови исключительно высок в течение всей беременности. Только к концу ее концент­рация ЛГ в крови резко снижается и при рождении прак­тически не определяется. Уровень ФСГ в крови эмбриона начинает повышаться с 10—12-й недели внутриутробного развития, достигая пика к середине беременности, причем у плодов женского пола выше, чем у плодов мужского пола [Минкина А. И. и др., 1980]. В течение второй поло­вины беременности вплоть до рождения концентрация гормона в крови снижается до уровня порога чувствитель­ности РИА-метода. ЛГ-РГ в ткани эмбрионального гипо­таламуса выявляется на 8—10-й неделе беременности. Полагают, что гипоталамический контроль секреции гона­дотропинов у эмбриона человека начинает функциониро­вать после 13—14-й недели внутриутробного развития, по­скольку гипофиз 16—35-недельных эмбрионов обоих полов на введение ЛГ-РГ отвечает значительным увеличением секреции гонадотропинов в эмбриональную кровь [Така- gi S. et al., 1977]. Вместе с тем важно отметить, что тес­ной корреляции между содержанием ЛГ-РГ в гипоталаму­се и уровнем гонадотропинов как в гипофизе, так и в крови эмбриона не обнаружено. Возможно, это объясняется тем, что половые стероиды (эстрогены, андрогены) уже у плода способны модифицировать регуляторный эффект гонадолиберинов на тропную функцию гипофиза, так как уровень эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови до­статочно высок к 20-й неделе внутриутробного развития. Возможно, именно высокий уровень тестостерона в крови плодов мужского пола ответствен за снижение уровней ЛГ и ФСГ по сравнению с таковыми у плодов женского пола. Если это так, то механизм действия андрогенов по принципу отрицательной обратной связи на гипоталамиче- ском и/или гипофизарном уровнях уже развит к 20-й не­деле беременности. Напротив, высокий уровень ЛГ и ФСГ у плодов женского пола в этот период, несмотря на повы­шенный уровень эстрогенов преимущественно материнско­го происхождения, свидетельствует о том, что механизм эстрогеновой отрицательной обратной связи еще не раз­вит. Критическим моментом для нормального развития яичников является повышение концентрации гонадотропи-

52

нов в крови, поддерживаемое постоянно стимулирующим действием гонадолиберинов. Это становится вполне оче­видным из данных литературы о том, что у анэнцефалов в атрофированных яичниках развития фолликулов не про­исходит [dementi J. et al., 1976].

При рождении механизм отрицательной обратной связи действия эмбриональных половых стероидов на гипотала- мическом и гипофизарном уровнях развит как у мальчи­ков, так и у девочек. Вследствие этого к концу беремен­ности у плодов обоего пола высокий уровень половых стероидов приводит к снижению содержания ЛГ-РГ в ги­поталамусе, угнетению реактивности гонадотропов на сти­мулирующее действие ЛГ-РГ, к резкому падению уровня гонадотропинов в крови. В течение первых 48 ч после рождения введение ЛГ РГ не изменяет концентрации ФСГ в крови.

Дифференцировка зачатков яичников происходит на9—10-й неделе эмбрионального развития. К 16-й неделе кор­ковое вещество яичника достаточно четко дифференциру­ется от мозгового; с 17-й по 23-ю неделю происходят ин­тенсивное деление и дифференцировка фолликулярных кле­ток, формирование первичных фолликулов; в течение 27—30-й недели в яичниках выявляются многочисленные фолликулы на различных стадиях развития. У плодов по­следних недель беременности появляются полостные и ат- резирующие фолликулы. Между тем следует заметить, что яичник в эмбриональный и плодный периоды развития половые стероиды не продуцирует. Формирование внутрен­них и наружных половых органов находится под контро­лем гормональной функции семенника. К 8-й неделе эм­брионального развития в семенниках между половыми тяжами клеток мезенхимы появляются клетки Лейдига. Их количество и размеры особенно заметно увеличиваются между 10-й и 11-й неделей внутриутробного развития, что свидетельствует об интенсивной продукции тестостерона, необходимого для дифференцировки урогенитального трак­та (до 10 нед). Максимальная концентрация тестостерона в семенниках и плазме крови обнаруживается между 11-й и 18-й неделей беременности. Высокий уровень тестостеро­на необходим и для последующего, не менее ответственного, периода формирования половой функции, т. е. дифференци­ровки нервных, в частности гипоталамических, структур. Критическая фаза половой дифференцировки гипоталамуса у человека приходится, вероятно, на 4—7-й месяц внутри­утробного развития. Полагают, что именно в этот период

63

устанавливаются механизмы тройного влияния гипофиза на гормональную функцию семенников [Кузнецова Л. В., 1982]. Высокая концентрация андрогенов в этот период приводит к утрате функциональной активности гипотала- мичсского центра, определяющего циклический характер секреции гонадотропинов, и, таким образом, у взрослых сохраняется лишь тонический тип секреции как гонадоли- беринов, так и гонадотропинов. После 6 мес внутриутроб­ного развития клетки Лейдига уменьшаются в объеме, что свидетельствует о недостаточности тропного влияния ги­пофиза на их секреторную активность. Вскоре после рож­дения большинство интерстициальных клеток дегенерирует и гормональная функция семенников резко снижается, а в препубертатной стадии вновь происходит активация ги­пофизарно-половой системы.

Развитие в онтогенезе системы гипоталамус — гипо­физ— гонады завершается формированием прямых и об­ратных связей между половыми, гонадотропными и гипо- таламическими гормонами, при этом взаимоотношения между различными звеньями системы построены по прин­ципу взаимосодействия и направлены на получение конеч­ного полезного приспособительного результата. Прямые воздействия гонадотропинов на гормональную функцию семенников проявляются уже в начальный период их сек­реции в кровь. Семенники 17—20-недельных плодов отве­чают максимальной секрецией тестостерона при добавле­нии в культуру ткани гонадотропинов. В этот период отмечается максимальная продукция тестостерона. После 6-месячного внутриутробного развития гонады плодов по­степенно теряют чувствительность к действию гонадотроп­ных гормонов, и к рождению гормональная функция семенников резко угнетается. Развитие нисходящих гипо­физарнополовых регуляторных влияний происходит па­раллельно с развитием обратной связи, т. е. зависимостью гонадотропной функции гипофиза от гормональной актив­ности гонад. Половые различия содержания гонадотропи­нов в крови можно объяснить ингибирующим действием (по принципу отрицательной обратной связи) высоких кон­центраций тестостерона на секрецию гонадотропинов у плодов мужского пола. Снижение уровня гонадотропинов в крови плода, наблюдаемое в конце III триместра бере­менности [Кузнецова Л. В., Скебельская Ю. Б., 1978], вероятно, обусловлено повышением чувствительности не только гипофиза, но и гипоталамуса к действию половых стероидов. Таким образом, в течение III триместра вну­

54

триутробного развития происходит формирование прямых и обратных связей между центральными (гипоталамус, гипофиз) и перйферическими (гонады) звеньями половой системы.

Период новорожденности и 1-й год жизни ребенка ха­рактеризуются значительными изменениями в деятельно­сти половой системы. Уже в течение 1-й недели после рождения из организма ребенка практически полностью выводятся все гормоны плацентарного происхождения — ХГ, плацентарный лактоген, пролактин, прогестерон, эстро­гены [Ларичева И. П. и др., 1980]. В связи с этим функ­циональные взаимоотношения в системе гипоталамус.— гипофиз — гонады у детей в первые месяцы жизни существенно перестраиваются. Поскольку гистологически было установлено, что вскоре после рождения клетки Лейдига дегенерируют, то считалось, что гормональная функция семенников угнетается и только в препубертатной стадии происходит их активация. Однако в последние го­ды стало очевидным, что даже у детей первых недель жизни половая система функционирует согласно механиз­мам обратной связи. Действительно, иммунореактивные ФСГ и ЛГ определяются в крови неполовозрелых детей в любой из исследованных возрастных групп. У здоровых новорожденных детей имеет место временная активация системы гипоталамус — гипофиз — гонады, имеющей поло­вые различия в продукции гонадотропинов и половых гор­монов, хотя в пуповинной крови половые различия в кон­центрации ЛГ и ФСГ отсутствуют [Shinkawa О. et al.,1983]. Концентрация ФСГ в крови у мальчиков остава­лась низкой длительное время после рождения, тогда как у девочек того же возраста уровень гормона увеличивался, достигая максимальных значений между 11-м и 30-м днем после рождения, а затем снижался. Этот пик был более значительным и продолжительным у недоношенных детей, чем у детей, родившихся в срок [Shinkawa О. et al., 1983]. Уровень ЛГ в крови у детей независимо от пола быстро снижался к 2,5 мес. Низкий уровень гонадотропинов у мальчиков может быть следствием повышения активности семенников, повышения концентрации тестостерона, кото­рый по принципу отрицательной обратной связи ингиби­рует ЛГ-функцию гипофиза. В этом отношении особенно показательными являются данные по возрастной динамике уровня тестостерона в крови у мальчиков. В течение 1-й недели жизни уровень гормона в крови снижается. Но уже со 2-й недели наблюдается повышение концентра­

ции тестостерона, которая достигает максимальных вели­чин между 30-м и 60-м днем жизни, по данным одних ав- торов [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], согласно другим от 60-го до 90-го дня [Amendt P. et al., 1979].При этом концентрация тестостерона становится весьма значительной (6,92—9,17 нмоль/л) [Скородок Л. М., Сав­ченко О. Н., 1984] и его секреция носит пульсирующий характер [Waldhapser F. et al., 1981]. Следует заметить, что как у доношенных, так и у недоношенных детей ран­него возраста отмечается сходная динамика уровней тесто­стерона в крови. Это является дополнительным свидетель­ством гормональной активности семенников в раннем дет­ском возрасте. Возможно, что сравнительно высокий уровень тестостерона в крови детей данного возраста не­обходим для развития семенных канальцев и придатков яичек, которые в этот период жизни могут иметь особое значение для опускания яичек.

Достоверное повышение концентрации ЛГ и ФСГ в крови начинается в конце 1-й недели жизни ребенка и со­храняется в течение 1-го года с максимумом на 4—6-м ме­сяце. При этом отчетливо выявляется ритмический харак­тер их секреции [Waldhauser F. et al., 1981]. Сравнитель­ное изучение динамики уровней тестостерона и ЛГ в крови мальчиков раннего детского возраста показало, что сели в первые 2 мес жизни высокий уровень тестостерона корре­лирует с уровнем Л Г, то начиная с 3—4-месячного возрас.- та концентрация тестостерона снижается, а ЛГ остается на высоком уровне [Bildingmaier F. et al., 1983]. Отсут­ствие тесной корреляции в функционировании гипофиза и гонад у детей старше 2 мес свидетельствует о том, что ха­рактер функциональных отношений в системе гипотала­мус— гипофиз — семенники несовершенен и система не способна адекватно реагировать на изменение концентра­ции половых стероидов в крови. Наиболее вероятной при­чиной несовершенства функциональных взаимоотношений в данной системе является незрелость рецепторного аппа­рата семенников к гонадотропинам и гипоталамо-гипофи- зарного комплекса к андрогенам. ,

У девочек максимальная концентрация тестостерона в крови выявляется в первые 15 дней жизни. В последую­щие 2,5—3 мес уровень тестостерона в крови снижается почти вдвое. Между 3—5-м и 7—12-м месяцем концентра­ция гормона в крови практически не изменяется. В отличие от девочек у мальчиков в течение первых 3 мес жизни отмечается значительное увеличение концентрации тесто­

56

стерона в крови. Затем наступает быстрый спад и к концу1-го года жизни половые различия в содержании тесто­стерона в крови нивелируются. У мальчиков до 6-месячного возраста выявляется высокая концентрация ЛГ в крови, тогда как у девочек этого возраста ЛГ в крови практи­чески отсутствует. От 6 мес до 2 лет концентрация ЛГ в крови у девочек достоверно выше, чем у мальчиков. В воз­расте 2 лет половые различия в содержании ЛГ в крови исчезают. Половые различия в секреции ФСГ отсутствуют в течение первых 6 мес после рождения. От 6 мес до 4 лет уровень ФСГ в крови девочек достоверно выше, чем у мальчиков. Однако возрастной динамики содержания ФСГ в течение этого периода у девочек нет. Концентрация ФСГ в крови мальчиков аналогичного возраста значительно ниже, чем у девочек, но у них есть положительная дина­мика содержания ФСГ в крови: уровень гормона у маль­чиков в возрасте 2—4 лет выше, чем в возрасте 0,5—2 лет. В период с 4—5 до 9 лет достоверных половых различий в содержании ФСГ и ЛГ в крови детей нет.

П р е п у б е р т а т н ы й период у детей длится от 2 до 10 лет и характеризуется состоянием покоя во взаимоот­ношениях различных звеньев системы гипоталамус — гипо­физ — гонады. Сохраняется низкая чувствительность по­следних к гонадотропным гормонам гипофиза и высокая чувствительность гипоталамуса к половым стероидам. Уро­вень гонадотропных гормонов и тестостерона резко сни­жается по сравнению с таковым на 1-м году жизни [Sizo- nenko P., 1978]. Инертность половой системы наблюдается в течение всего препубертатного периода. Вместе с тем следует заметить, что приблизительно с 6-летнего воз­раста в организме детей происходят заметные качественные и количественные изменения в спектре половых стероидов, которые обусловлены повышением функции коры надпо­чечников: увеличивается продукция андрогенов надпочеч­никового происхождения (ДГЭА, ДГЭА-сульфат, андро- стендион). Существует определенная последовательность секреции различных стероидов надпочечниками. Так, уро­вень ДГЭА в крови начинает повышаться примерно с 6-летнего возраста, затем в период от 8 до 10 лет наблю­дается подъем концентрации андростендиона, и к началу пубертатного возраста (пубертата) в крови прогрессивно нарастает концентрация тестостерона и эстрогенов [Sizo- nenko P., 1978]. Продукция эстрогенов начинает усили­ваться приблизительно за год (в возрасте 9—10 лет) до повышения концентрации тестостерона. Поскольку в этом

57

возрасте гонадотропная функция гипофиза угнетена, то можно предположить, что увеличение концентрации этих стероидов вызвано активизацией функции коры надпочеч­ников. У мальчиков 8—10-летнего возраста до наступления пубертата происходит повышение продукции тестостерона, которое тесно коррелирует с увеличением концентрации ЛГ в крови детей данного возраста [Савченко О. Н. и др., 1976]. В отличие от ЛГ концентрация ФСГ у мальчиков в возрасте 8—9 лет достоверно ниже, чем у девочек. Следо­вательно, в препубертатном периоде ЛГ-функция гипофиза у мальчиков играет более важную роль в развитии репро­дуктивной системы, чем у девочек.

Для характеристики зрелости половой системы особое значение имеет наличие циркадианных ритмов. Как извест­но, зрелая мужская половая система характеризуется ноч­ным пиком секреции ЛГ и подъемом уровня тестостерона ранним утром. Достоверных данных о циркадианных рит­мах половых гормонов у детей препубертатного возраста нет. Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) приводят собственные наблюдения ритмичности секреции половых гормонов у мальчиков в возрасте 8—9 лет, не имевших клинических признаков пубертата. У части обследованных детей авторы обнаружили отчетливую суточную ритмич­ность секреции ЛГ и тестостерона, напоминающую цирка­дианные ритмы у подростков пубертатного возраста, но отличающуюся меньшей величиной амплитуды. Эти данные указывают на то, что половая система у мальчиков препу­бертатного возраста лишена той инертности, на которую указывали многие авторы. Повышение продукции тесто­стерона, осуществляемое под контролем ЛГ, играет важ­ную роль в подготовке вступления организма в завершаю­щую фазу полового развития — пубертат.

В течение п у б е р т а т а происходит созревание поло­вого аппарата и организм достигает репродуктивной зре­лости. Особая роль в развитии полового аппарата и ста­новлении репродуктивной функции организма принадлежит половым гормонам. Активизации гормональной функции семенников предшествует повышение продукции гонадотро­пинов гипофизом. Данные о сроках включения гонадотро­пинов в регуляцию гормональной функции гонад противо­речивы. С развитием половой зрелости в крови начинает увеличиваться концентрация ЛГ и ФСГ. Средний возра,ст, при котором происходит их повышение, составляет соот­ветственно 10,9 и 9,8 лет у девочек и 12 и 11,5 лет у маль­чиков [Burr I. et al., 1970; August С. et al., 1972].

58

Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) достоверное уве­личение концентрации ФСГ у мальчиков отметили в 11-лет - нем возрасте, тогда как повышение уровня ЛГ обнаружено только в возрасте 14 лет. Повышение концентрации ФСГ в крови мальчиков на более ранних стадиях пубертата имеет большое физиологическое значение. Воздействуя на эпителиальные и половые клетки гонад, ФСГ оказывает морфогенетический эффект на развитие извитых семенных канальцев и стромы яичек, что сопровождается достовер­ным увеличением размеров яичек до появления вторичных половых признаков.

У мальчиков в 14-летнем возрасте происходит сущест­венный подъем уровня ЛГ и второе повышение концент­рации ФСГ в крови. Возможно, с этого возраста наступает заключительная фаза развития — созревание репродуктив­ных органов и развитие вторичных половых признаков. Концентрация тестостерона в крови мальчиков после 14 лет прогрессивно увеличивается и в 17—18-летнем возрасте достигает уровня, характерного для взрослого организма. Таким образом, синхронно с увеличением продукции ЛГ происходит повышение концентрации тестостерона. Как было отмечено, повышение уровня ФСГ в крови детей происходит раньше, чем ЛГ. При этом следует отметить, что если уровень ЛГ, достигнув величин, свойственных взрослому организму, в 14-летнем возрасте, далее не ме­няется (продукция тестостерона даже в 17 лет остается ниже, чем у взрослых мужчин), то концентрация ФСГ продолжает постепенно увеличиваться до 13—16 лет. У мальчиков старше 14 лет изменяется спектр секреции андрогенов. В период полового созревания семенники сек- ретируют, помимо тестостерона, его 5а-редуцированные производные и главным образом 5а-дигидротестостерон, тогда как в допубертатном возрасте преобладает секреция андростендиона и его производных. Увеличение соотноше­ния тестостерон/эпитестостерон в прльзу тестостерона так­же свидетельствует о созревании гормональной функции яичек. Секреция эпитестостерона с возрастом увеличива­ется и у детей препубертатного возраста преобладает над секрецией тестостерона. Однако при наступлении пуберта­та так же, как и у взрослых мужчин, доминирует секре­ция тестостерона. В частности, усиление экскреции с мочой тестостерона по сравнению с эпитестостероном отчетливо выражено у 14-летних мальчиков. Семенники мальчиков пубертатного возраста, а также взрослых мужчин, помимо андрогенов, секретируют эстрогены. Например, в возрасте

59

11 лет было выявлено увеличение концентрации эстрадио- ла в крови по сравнению с предыдущими возрастными группами [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984], причем концентрация эстрадиола была достоверно выше таковой у девочек того же возраста. Повышение уровня эстрадио­ла в крови мальчиков по времени совпадает с повышением уровня ФСГ в крови. Вероятно, одной из основных физио­логических функций усиления секреции ФСГ у мальчиков в период раннего пубертата является стимуляция секреции эстрогенов. Высокая концентрация эстрогенов наряду с андрогенами в пубертате у мальчиков — одно из важных и необходимых условий для созревания гипоталамических структур и завершения полового развития.

Таким образом, начальная активность гонад относится к плодному периоду, в течение которого андрогены обеспе­чивают половую дифференцировку центральных нервных структур и половых органов. Во второй половине внутри­утробного развития происходит некоторый спад активности системы гипофиз — гонады, и к рождению ребенка про­дукция андрогенов поддерживается в основном надпочеч­никами. Однако уже в первые месяцы постнатальной жизни происходит повышение гонадотропной функции ги­пофиза и гормональной активности семенников, которое продолжается в течение первого полугодия. Затем до6—7-летнего возраста функция данной системы вновь по­нижается, что связано с низкой чувствительностью семен­ников к действию гонадотропных гормонов и высокой вос­приимчивостью гипоталамуса к половым стероидам. Изме­нение этой чувствительности, вероятно, и является ведущим фактором «запуска» пубертата. Большая роль в этом про­цессе принадлежит андрогенам надпочечникового проис­хождения.

В период адренархе (6—7 лет) надпочечниковые андро­гены обеспечивают стимуляцию половой системы, приво­дящей к созреванию половых центров ЦНС. Первые при­знаки активации функции семенников у мальчиков выяв­лены в возрасте 8—10 лет, что в дальнейшем оказывает влияние на развитие взаимоотношений гипофиза и гонад и на некоторые антропометрические показатели. Однако высокая чувствительность гипоталамуса к половым сте­роидам в этот период еще сдерживает наступление пубер­тата, и происходит очередной спад активности половой системы. Пик функциональной активности гипоталамо-ги- пофизарного комплекса наступает в период полового созре­вания. Снижается чувствительность гипоталамических

60

структур к ингибирующему влиянию половых стероидов, что приводит к активации гонадотропной функции гипо­физа. Повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови сопро­вождается значительным увеличением количества рецеп­торов к гонадотропным гормонам в гонадах и как след­ствие активацией гормональной функции семенников. Начинается резкий пубертатный подъем секреции тестосте­рона. Последний наряду с СТГ способствует завершению физического и полового созревания мальчиков к концу пубертата.

Процесс пубертата у девочек сопровождается сложны­ми перестройками не только в эндокринной системе, но и в физическом статусе, которые завершаются развитием вторичных половых признаков и становлением менструаль­ного цикла. С начала пубертатного возраста у здоровых девочек прогрессивно нарастает продукция гонадотропинов с преобладанием ФСГ. Это стимулирует образование фол­ликулов в яичниках и продукцию ими эстрогенов. С 11— 12 лет начинает формироваться циклический тип секре­ции гонадотропинов в кровь, что приводит к развитию первой менструации — менархе. Средний возраст наступ­ления менархе варьирует в значительных пределах (10— 15 лет) и зависит от социальных и географических фак­торов, национальных особенностей. Однако наступление менархе не знаменует собой начало периодической (месяч­ной) цикличности функционирования половой системы у девочек. Даже к концу пубертатного возраста, когда цик­лический характер деятельности половой системы в основ­ном завершается и обеспечивается установлением двухфаз­ного полового цикла, имеет место недостаточность функ­циональной активности желтого тела [Бодяжина В. И. и др., 1971; Кононенко Т. А. и др., 1981].

Таким образом, процесс полового созревания у девочек можно разделить на два этапа [Минкина А. И. и др.,1980]. Первый этап (ранний пубертат) характеризуется повышением в крови концентрации ФСГ и ЛГ и изменени­ем чувствительности механизма отрицательной обратной связи взаимодействия гонадотропинов и половых стерои­дов. Со вторым этапом (от середины до конца пубертата) связано формирование положительной обратной связи, от­ражающей завершение половой дифференцировки гипота­ламуса и становление центральных механизмов регуляции репродуктивной функции, окончательное закрепление по­лового цикла. Появление суточной ритмичности секреции гонадотропинов и половых гормонов служит одним из ран­

61

них признаков наступления пубертата. Как мы отмечали, ритмическая секреция половых гормонов обнаружена у мальчиков до появления признаков полового созревания. Между тем во многих исследованиях не обнаружили цир­кадианных ритмов колебаний уровня ЛГ в крови у детей до 9-летнего возраста [Boyar R. et al., 1974; Johanson A., 1974; Chipman J. et al., 1982]. Появление циркадианного ритма ЛГ приходится на поздний препубертат [Penny R. et al., 1977; Jakacki R. et al., 1982] и, вероятно, знаменует собой начало полового созревания — пубертата. Устойчи­вость ритмов повышается с увеличением стадии полового развития. Вначале появляется ритмическая секреция ЛГ с пиком в ночное время. В период препубертата ночные подъемы уровня ЛГ становятся более выраженными. Вме­сте с тем ряд авторов отрицают зависимость формирова­ния указанных ритмов секреции ЛГ от стадии полового развития, так как подъем уровня ЛГ был одинаково выра­жен как в препубертатном, так и в пубертатном возрасте [Малеева А. П., Миланов С. X., 1980; Aschoff J., 1978].

Периодичность секреции ФСГ в течение суток у маль­чиков выявлена также в сравнительно раннем возрасте — 8—10 лет [Скородок Л. М., Савченко О. Н., 1984]. Если ритмичность секреции ФСГ у мальчиков не вызывает сом­нений, то сведения об акрофазе ритма противоречивы. J. Dunn (1974) определил максимальный уровень ФСГ в крови в 14.00, тогда как Л. М. Скородок и О. Н. Савченко (1984) отмечают ночной пик секреции гормона. Созрева­ние половой системы характеризуется не только увеличе­нием секреции половых стероидов, но и появлением - все более четких суточных колебаний гормональной активности гонад. Циркадианный ритм секреции половых стероидов имеет место у детей обоего пола уже на стадии позднего препубертата. Во всяком случае у детей в возрасте до 11 лет уровни тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-сульфата в течение суток не изменялись [Jakacki R. et al., 1982]. Суточные-ритмы секреции тестостерона и эстрадиола близ­ки и имеют максимум подъема в 06.00—08.00 [Скоро­док Л. М., Савченко О. Н., 1984; Faiman С., Winter J., 1971]. Характерно, что у девочек амплитуда секреции эстрадиола становится максимальной на поздних стадиях полового развития, а у мальчиков — в 10—13 лет. Однако па последующих стадиях пубертата циркадианный ритм колебаний уровня эстрадиола в крови нивелируется, а тестостерона стабилизируется. Очевидно, у девочек роль эстрогенов увеличивается по мере полового развития, тог­

62

да как у мальчиков эстрогены играют существенную роль именно в раннем пубертате, включаясь в общий механизм «запуска» полового созревания, в котором определяющим моментом является их воздействие на гипоталамус. Найде­ны убедительные доказательства ведущей роли эстрогенов в формировании нейронных систем гипоталамуса, ответ­ственных за регуляцию гонадотропной функции гипофиза. Этот процесс начинается в период половой дифференци­ровки мозга и завершается в пубертатном возрасте. При этом эстрогены являются эффективными стимуляторами секреции гонадолиберинов как у девочек, так и у маль­чиков. Широко обсуждается роль андрогенов в созревании гонадостата. В этом плане особое значение придается ста­дии адренархе (возраст 6—7 лет), во время которой над­почечники активно продуцируют гормоны со слабым анд­рогенным эффектом. Вместе с тем известны случаи преж­девременного полового созревания детей (до 6 лет) без предшествующего подъема уровня андрогенов надпочечни­кового происхождения. Наиболее вероятной причиной, обусловливающей начало полового развития, является из­менение чувствительности различных звеньев системы ги­поталамус— гипофиз — гонады на стимулирующее или угнетающее действие гонадолиберинов, гонадотропинов и половых стероидов. Появление циркадианных ритмов сек­реции половых стероидов в позднем препубертате может быть, с одной стороны, внешним проявлением начала по­лового созревания, с другой — «пусковым» механизмом, вероятной причиной изменения тканевой чувствительности звеньев половой системы на действие половых гормонов.

В. Saxena и соавт. (1968), определяя уровень ЛГ в крови у 3 здоровых мужчин с интервалом в 4 ч в течение суток, выявили, что утром концентрация гормона выше, чем вечером. Через год эти же авторы подтвердили свои наблюдения (максимальная концентрация в 08.00, а ми­нимальная в 16.00), но уже на 13 здоровых добровольцах [Saxena В. et al., 1969]. Однако это исследование, как и более раннее, они провели с таким же 4-часовым интерва­лом. Между тем в последующих исследованиях аналогич­ного плана при использовании более частых взятий крови (от 30 мин до 2 ч) это заключение не было подтверждено [Fainman С., Winter J., 1971; Bodenheimer В. et al., 1972]. В этих и других работах было показано, что амплитуда и частота пиков концентрации ЛГ в крови не отличаются в течение суток [Krieger D. et al., 1972; Yen S. et al., 1974; Miyatake A. et al., 1980]. Кроме того, среднесуточный уро­

63

вень гормона (мезор) существенно не изменялся. Анало­гичные изменения были отмечены и при изучении суточной динамики концентрации ФСГ: при редких пробах — очевид­ный циркадианный ритм (максимум в 05.00—08.00 и ми­нимум в промежутке между 16.00 и 24.00), учащение взя­тия проб крови для анализа сопровождалось утратой цир­кадианного ритма уровня ФСГ в крови.

В отношении суточной периодичности концентрации те-_ стостерона в крови в большинстве случаев получены дан­ные, свидетельствующие о четком циркадианном ритме секреции этого гормона с максимумом ранним утром и минимальной концентрацией вечером. Эти данные были получены как при дробном заборе крови (с различной ча­стотой), так и при постоянном. Среднесуточная концентра­ция тестостерона в крови в ночное время значительно выше, чем в период бодрствования. R. Rubin и соавт. (1975), анализируя временные взаимоотношения Л Г и те­стостерона, обнаружили, что между пиками концентрации этих гормонов в течение ночи существует тесная связь: повышение концентрации тестостерона следует за подъе­мом уровня ЛГ с временным интервалом ~ 60 мин. Ноч­ное повышение концентрации тестостерона связывают с ак­тивизацией гормональной функции семенников, которое, как полагают, является следствием увеличения чувстви­тельности клеток Лейдига к ЛГ [Judd Н. et al., 1974].

Проведенное нами определение суточных ритмов ФСГ и ЛГ у двух групп здоровых мужчин — в условиях стацио-

Рис. 10. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мк/МЕ/мл) (1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у здоровых мужчин в условиях стацио­

нара,

64

Рис. 11. Суточный биоритм концентрации в крови ФСГ (в мкМЕ/мл) (1) и ЛГ (в мкМЕ/мл) (2) у студентов.

Рис. 12. Суточная динамика концентрации в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) у 15-летнего мальчика [Weitzman Е., Heilman L., 1983].

нара (рис. 10) и у студентов (рис. 11) — еще раз убедило нас, что клинические условия с четким режимом сна и бодрствования являются наиболее оптимальными для по­лучения достоверной информации. У мужчин-добровольцев отмечен ночной подъем концентрации гонадотропинов, у студентов же содержание гормонов в крови остается ста­бильным в течение суток. В ряде лабораторий были про­ведены исследования циркадианного ритма ЛГ у лиц раз­личных возрастных групп, в том числе у молодых здоровых мужчин, мальчиков и девочек пубертатного и препубертат- ного возраста, а также у здоровых молодых женщин в разные фазы менструального цикла. Аналогичные исследо-б Заказ № 1504 65

Рис. 13. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 10,5 лет. Зависимый от сна подъем уровня гормонов отсутствует. По оси ординат концентра­ция ЛГ (в мкМЕ/мл) и тестостерона (в нг/мл) [Judd Н. et al., 1977].

вания были предприняты и нами. Однако и мы не обнару­жили существенных колебаний ЛГ в течение 24 ч, хотя в фазу сна уровень ЛГ был всегда несколько выше. Между тем у юношей 15-летнего возраста, равно как и у девочек пубертатного возраста отмечен явный подъем ЛГ во время сна (рис. 12). Показательно, что у мальчиков в препубер- татном возрасте (6—11 лет) не обнаружено увеличения

Рис. 14. Динамика концентрации в крови Л Г (1) и тестостерона (2) в течение двух ночей у мальчика в возрасте 13,7 лет. Показано за­

висимое от сна увеличение концентрации гормонов в течение обеих ночей [Judd Н. et al., 1977].

66

концентрации ЛГ в фазу сна в отличие от половозрелых юношей (рис. 13, 14). Циркадианный ритм у них напоми­нает таковой у взрослых мужчин, только на более низком уровне, что, вероятно, связано с формированием цент­ральных механизмов регуляции (моноамины, опиатные пептиды и др.), гонадотропин-рилизинг-гормонами, в том числе формированием функциональных отношений между различными структурами ЦНС, определяющими циркади­анные ритмы организма, включая прежде всего кору боль­шого мозга, ее функциональные связи с подкорковыми структурами, гипоталамусом, стриоамигдалярным комплек­сом, органами чувств и др.

Динамика секреции ЛГ в различные фазы менструаль­ного цикла хорошо изучена, и ниже подробнее рассматри­ваются эти. данные. Здесь же мы представим динамику суточного ритма концентрации ЛГ в крови в фолликулино- вую фазу менструального цикла. На рис. 15 показана ди­намика циркадианного ритма содержания ЛГ у молодой женщины в раннюю фолликулиновую фазу. Обнаружено 10—15 эпизодов подъема уровня гормона. Наиболее выра­женные колебания содержания ЛГ в ночное время — пе­риод сна. Интервал между такими «всплесками» концент­рации ЛГ составил около 120 мин, а также ритмичность секреции ЛГ сохранялась как днем (в период бодрствова­ния), так и ночью (фаза сна). По сравнению с детьми пубертатного возраста секреция ЛГ у женщин в фоллику­линовую фазу не имела выраженного увеличения в ночное

Рис. 15. Суточная динамика концентрации Л Г (в мкМЕ/мл) у здо­ровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструаль­

ного цикла [Weitzman Е.. Heilman L., 1983].

5* 67

время, но вместе с тем у всех 5 женщин отмечено значи­тельное снижение уровня ЛГ в первые 3 ч после сна. В позднюю фо'лликулиновую фазу цикла, накануне овуля­ции отмечен нарастающий подъем уровня Л Г в период между 05.00 и 08.00 утреннего сна, что отражает пере­стройку нейроэндокринной системы, прежде всего гипота- ламических центров, их подготовку к обеспечению слож­ного процесса овуляции. Частота и выраженность эпизоди­ческой секреции гонадотропинов в течение менструального цикла изменяются в зависимости от фазы цикла. И это особенно характерно для тех исследований, в которых ча­стота забора крови составляла 10—15 мин. Показано, что такие изменения имеют характер пульсаций, т. е. резких подъемов и спадов уровней гормонов в крови. Периодич­ность пульсаций составляет около 90 мин в течение всех фаз цикла, за исключением середины и окончания лютеи- новой фазы, когда интервал увеличивается до 3—4 ч. Раз­мах таких «импульсов» концентрации ЛГ в крови наиболее выражен в середине цикла и минимально — в конце фол- ликулиновой фазы. Возможно, что разница в амплитуде импульсов ЛГ в раннюю и позднюю стадии фолликулино- вой фазы объясняется прогрессивно повышающейся кон­центрацией эстрадиола, который по принципу обратной связи угнетает секрецию ЛГ. Вместе с тем нельзя исклю­чить и ингибирующий эффект прогестерона на централь­ные механизмы, регулирующие продукцию ЛГ. Пульсации концентрации ФСГ менее выражены и не так часты, как содержание ЛГ.

Частота пульсаций гонадотропинов в течение ранней фолликулиновой фазы выше, чем в другие фазы цикла. У здоровых женщин значительное снижение концентрации ЛГ в крови в течение первых 3 ч сна было отмечено только в раннюю фолликулиновую фазу менструального цикла. При изучении характера секреции половых стероидов не­обходимо всегда учитывать фазу менструального цикла. Кроме того, не следует забывать, что половые стероиды образуются не только в яичниках, но и в надпочечниках. При этом вклад той или иной железы в продукцию всего пула половых гормонов также зависит от фазы менстру­ального цикла. Следовательно, для более полного пред­ставления о характере циркадианного ритма половых сте­роидов яичникового происхождения следует забор крови производить из яичниковой вены. На рис. 16 представлены данные о циркадианных ритмах прогестинов, андрогенов, гонадотропинов и половых- стероидов в крови у здоровых

женщин в раннюю фолликулиновую фазу. Поскольку цир­кадианные ритмы всех представленных гормонов тесно коррелируют, можно предположить, что в их реализации участвует какой-то общий механизм. Это особенно пока­зательно для циркадианных ритмов андростендиона и кор­тизола в течение фолликулиновой и лютеиновой фаз мен­струального цикла (см. рис. 16, II).

Циклические изменения деятельности гипоталамо-гипо- физарно-половой системы сопряжены с суточной ритмикой концентраций других гормонов. Повышение концентрации эстрадиола в крови в середине цикла синхронизируется с повышением уровня соматотропного гормона (СТГ), про- лактина, АКТГ, эстрогенчувствительного нейрофизина (рис. 17). Физиологическое значение этих изменений пока недостаточно ясно. Не исключено, что именно циклические изменения половых стероидов дают мощный толчок к ге­нерализованной активации механизмов ЦНС, определяю­щих не только циклический характер изменений в дея­тельности других эндокринных желез, но и гомеостаза в целом.

Удобной моделью изучения гипоталамо-гипофизарно-по- ловой системы являются больные с дисгенезией гонад, по­скольку развитие этой системы у них проходит независимо от половых стероидов. Примечательно, что у таких боль­ных даже в ранние детские годы вырабатывается доста­точно большое количество гонадотропинов и такой харак­тер взаимоотношений яичников и гипоталамо-гипофизарно- го комплекса продолжается до пубертата. Отмечают фазный характер изменений секреции ФСГ и ЛГ в зави­симости от возраста. Базальный уровень ФСГ и ЛГ в крови таких больных повышается до 4-летнего возраста, а затем (между 4-м и 10-м годом) наступает резкий спад, за которым вновь следует подъем. Аналогичный характер секреции ФСГ наблюдали у здоровых девочек от раннего детского до подросткового возраста. Кроме того, показано, что реакция гонадотропинов на введение экзогенного ЛГ-РГ у больных дисгенезией гонад имеет динамику в течение первого десятилетия жизни, качественно сходную с изме­нениями, наблюдаемыми у здоровых девочек пубертатного возраста. Об интактности гипоталамо-гипофизарной систе­мы у больных дисгенезией гонад свидетельствует также существование как отрицательных, так и положительных обратных связей. Вероятно, что снижение концентрации ЛГ в крови, наблюдаемое в возрасте от 4 до 10 лет, явля­ется следствием функционирования механизма отрицатель-

69

Рис. 16. Биоритмы концентраций гормонов у 2 здоровых женщин в течение ранней фолликулиновой фазы менструального цикла [Re­

bar R„ Yen S., 1979].

Рис. 16. Продолжение.I — циркадианный ритм концентраций в крови ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), кортизола

(в нг/мл) (2), ДГЭА (в нг/мл) (3), андростендиона (в пг/мл) (4), тестостеро­на (в пг/мл) (5), эстрона (в пг/мл) (6), эстрадиола (в пг/мл) (7).

II — циркадианные ритмы концентраций в крови прогестинов (а) и андроге­нов (б) в сравнении с кортизолом. По оси ординат — процентное отношение

к среднесуточной концентрации гормонов.1—кортизол; 2 — прегненолон; 3—17-ОН-прегненолон; 4—прогестерон; 5 — 17-ОН-прогестерон; б — ДГЭА; 7 — андростендиол; 8 — андростендион; 9 — те­

стостерон.

ной обратной связи стероидов надпочечникового происхож­дения на гипоталамо-гипофизарном уровне. Уровень гонадо­тропинов как у здоровых детей, так и больных дисгенезией гонад препубертатного возраста заметно снижается при введении небольших (5 мг) количеств эстрогенов. Следо­вательно, развитие ЦНС является определяющим фак­тором в инициации половой зрелости, связанной с ритми­ческой секрецией ЛГ.

Несколько слов о возрастных изменениях. Большин- ство данных литературы свидетельствует о том", что с воз­растом функция гонад прогрессивно снижается. При этом уменьшение скорости продукции тестостерона и эстрогенов

71

Рис. 17. Динамика концентраций в крови гормонов гипофиза в тече­ние менструального цикла:

1—‘ЛГ (в мкМЕ/мл); 2 — ФСГ (в мкМЕ/мл); 3 — ПРЛ (в нг/мл): 4 — ТТГ (в mkiME/мл); 5 — СТГ (в нг/мл); 6 —АКТГ (в пг/мл); 7 — эстрогенчувстви-

тельный нейрофизин (в нг/мл). По оси абсцисс —дни от пика подъема уров­ня ЛГ (0) [Rebar R., Yen S., 1979].

и снижение их концентрации в крови наиболее заметны у мужчин в возрасте 70 лет, а у женщин в постменопаузе [Zumoff В. et al., 1982; Bremner W. et al., 1983; Vermeu- len A., 1983],. К этому следует добавить зависимое от воз­раста увеличение активности тестостеронсвязывающего глобулина, сопровождающееся значительным уменьшением свободной фракции тестостерона в крови. Возрастное сни­жение функции гонад сопровождается увеличением сред-

72

Рис. 18. Суточный ритм концентрации тестостерона (в иг/мл) в сы­воротке крови у здоровых молодых (1) и пожилых (2) мужчин

[Bremner W. et al., 1983].

несуточного уровня гонадотропинов в крови. Поскольку с возрастом чувствительность гонад к действию ХГ снижа­ется [Nieschlag Е. et al., 1982], а реакция гонадотропинов на стимулирующее действие ЛГ-РГ существенно не меня­ется, то можно предположить, что значительное увеличе­ние концентрации ФСГ и ЛГ в крови пожилых людей явля- ется адекватной реакцией гипоталамо-гипофизарного комп- лекса половой системы на снижение уровня половых стероидов в крови.

У женщин в постменопаузе яичник продолжает сек­рецию тестостерона со скоростью близкой к таковой у молодых женщин, за исключением андростендиона и дру­гих андрогенов. Снижение секреции надпочечниковых анд­рогенов, особенно ДГЭА и андростендиона, а также про­гестерона у мужчин и женщин наблюдается после 40 лет [Murano Е. et al., 1982].

Как мы отмечали, половая зрелость характеризуется установлением устойчивых циркадианных ритмов колеба­ний уровней половых стероидов в крови. С возрастом сни­жается не только среднесуточная концентрация таких гормонов, как тестостерон, эстрон, эстрадиол, ДГЭА, анд- ростендион, прогестерон, но и уменьшается амплитуда суточных колебаний в крови вплоть до полного исчезнове­ния [Bremner W., et al., 1983; Zumoff В. et al., 1982]. На рис. 18 изображена хронограмма концентрации тесто­стерона в крови молодых и пожилых мужчин в течение суток. Очевидна утрата ритмичности секреции гормона у

73

пожилых людей. Циркадианные ритмы ЛГ и ФСГ в крови пожилых мужчин не определяются, тогда как у пожилых женщин эпизодичность секреции ЛГ в течение суток не только не изменена, но и увеличена амплитуда этих ко­лебаний [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианной рит­мичности концентрации тестостерона в крови может быть обусловлена возрастными изменениями секреции гонадо­тропинов или снижением чувствительности семенников к действию гонадотропинов, что приводит к возрастному уменьшению функции семенников.

На примере тестостерона можно предложить несколько вариантов механизма исчезновения циркадианной ритмич­ности колебаний уровней половых стероидов в крови. Из­вестно, что эпифиз играет важную роль в нейроэндокрин­ном контроле секреции гонадотропных гормонов гипофизом как у животных, так и у человека. Возможно, что угнете­ние циркадианного ритма половых стероидов является ре­зультатом редукции суточного ритма мелатонина [Igu- chi Н. et al., 1982]. Однако данные о возрастных измене­ниях циркадианного ритма мелатонина неоднозначны. Например, Y, Touitou и соавт. (1981) не обнаружили изме­нений биоритма мелатонина у пожилых людей (акрофаза с 02.00 до 04.00), хотя среднесуточная концентрация мела­тонина в плазме крови у них составляла около 50% от таковой у молодых людей. В этой связи важно указать на следующее обстоятельство. Если у молодых людей имеет место положительная корреляция между колебания­ми содержания в крови мелатонина и ФСГ, а также мела­тонина и пролактина, .то у пожилых людей такие корре­ляции отсутствуют [Touitou Y. et al., 1982].. Следовательно, есть основания говорить о нарушении временной органи­зации, регулирующей функционирование центрального ги- поталамо-гипофизарного комплекса половой системы. Ме­ханизм утраты циркадианного ритма тестостерона может быть связан с возрастными изменениями синтеза и секре­ции гипоталамических нейротрансмиттеров, в частности катехоламинов, которые могут изменить циркадианный ритм секреции гонадотропинов и тем самым нарушить био­ритм секреции тестостерона. Наиболее предпочтительным, на наш взгляд, механизмом угнетения циркадианного рит­ма тестостерона у пожилых людей является возрастное снижение чувствительности семенников к гонадотропинам. Это является причиной существенного повышения концент­рации в крови ФСГ и ЛГ у пожилых мужчин. Семенники не способны адекватно реагировать на изменившийся уро­

74

вень гонадотропинов в крови, и секреция тестостерона при­обретает тонический характер.

Пролактин в гипофизе впервые обнаруживается между10-й и 14-й неделей внутриутробного развития. До середи­ны беременности уровень гормона в гипофизе существенно не изменяется. Повышение концентрации ПРЛ в крови плода начинается во II триместре беременности, достигает максимальных величин к концу беременности. В течение первой половины беременности клетки эмбрионального ги­пофиза, продуцирующие ПРЛ, практически не чувствитель­ны к действию экзогенного тиролиберина. И только во второй половине беременности (после 16 нед) экстракты гипоталамуса эмбриона оказывали выраженный ингиби­рующий эффект на секрецию ПРЛ гомологичным’ гипофи­зом in vitro [McNeilly A. et al., 1977].. M. Aubert и соавт. (1975) выявили, что у 5 анэнцефалов уровень ПРЛ в кро­ви был сравним с таковым у нормальных детей, а 2 из них реагировали адекватно на введение тиролиберина. Представленные данные позволяют сделать вывод о том, что пролактинсекретирующая функция (ПРЛ-функция) ги­пофиза у эм’бриона развивается автономно, независимо от гипоталамических влияний. Важно при этом отметить, что развитие реактивности ПРЛ-функции гипофиза на дей­ствие тиролиберина во второй половине беременности про­текает параллельно с .увеличением концентрации эстроге­нов в крови эмбрионов. Поскольку ПРЛ через плаценту практически не проникает, то можно предположить, что активизация ПРЛ-функции гипофиза во второй половине беременности может быть инициирована повышением уров­ня эстрогенов в крови.

Следовательно, есть все основания полагать, что этот период знаменует собой начало функционирования меха­низма обратной связи (положительной) во взаимоотно­шениях ПРЛ и эстрогенов.

Гипоталамический контроль (пролактинингибирующий фактор, дофамин) ПРЛ-функции гипофиза отсутствует вплоть до рождения, так как уровень ПРЛ в крови анэн­цефалов аналогичен таковому у нормальных новорожден­ных. Но возможен и другой вариант объяснения; высокие концентрации эстрогенов в течение беременности стимули­руют секрецию ПРЛ эмбриональным гипофизом и вместе с тем делают его рефрактерным к действию пролактинин- гибирующих факторов гипоталамуса или действие пролак- тинингибирующих факторов может маскироваться стиму­лирующим действием эстрогенов. И только после рожде-

75

имя, когда происходит резкое-снижение уровня эстрогенов в крови, наступает активация пролактинингибирующих ме­ханизмов гипоталамуса. Это приводит к быстрому сниже­нию уровня пролактина в крови. Данное предположение позволяет объяснить то обстоятельство, что вторая поло­вина беременности характеризуется высокими концентра­циями дофамина и пролактинингибирующего фактора в гипоталамусе [McNeilly A. et al., 1977] и эмбриональный гипофиз in vitro реагирует на введение в среду дофамина и пролактинингибирующего фактора достоверным угнете­нием секреции ПРЛ. Следовательно, пролактинингибирую- щие механизмы гипоталамуса уже существуют, однако уровень ПРЛ в крови в течение второй половины беремен­ности неуклонно нарастает, и это есть несомненное сви­детельство незрелости гипоталамического контроля ПРЛ- функции гипофиза в этот период.

В течение первых 3 дней жизни концентрация ПРЛ в сыворотке крови детей составляет более 200—300 нг/мл. Затем она снижается до 100 нг/мл и на таком уровне под­держивается в течение первых 4 нед после рождения. В последующем уровень гормона в крови вновь снижается и с 3-го по 12-й месяц после рождения составляет около 10 нг/мл. В период с 2 до 12 лет концентрация "гормона в крови незначительно отличается от таковой в крови взрослых людей (до 10—15 нг/мл). Затем в позднем пу­бертате у девушек следует заметное повышение концент­рации ПРЛ в крови, и этот период совпадает с увеличе­нием продукции эстрогенов.

Динамика концентрации ПРЛ в крови мальчиков и девочек до начала полового созревания существенно не от­личается. Во время пубертата уровень гормона в крови у девочек резко возрастает, тогда как у мальчиков не обнаружено выраженной динамики продукции ПРЛ в зависимости от стадий полового созревания [Скоро- док Л. М., Савченко О. Н., 1984; Lee P. et al., 1982]. С возрастом среднесуточная концентрация ПРЛ в крови у женщин снижается [Haus Е. et al., 1980], а у мужчин не изменяется.

Циркадианный ритм колебаний уровня ПРЛ в крови выявлен у детей препубергатного возраста с максималь­ной концентрацией гормона во время сна. При пробужде­нии уровень гормона в крови быстро снижается.

J. Sassin и соавт. (1972), исследуя в течение суток концентрацию ПРЛ в крови (интервалы забора крови со­ставили 20 мин) у б здоровых молодых людей (3 женщи-76

Рис. 19. Суточный ритм концентрации в крови ПРЛ (1) и СТГ (2) у 5 здоровых обследуемых. По оси ординат — процентное отношение к средней суточной концентрации гормонов [Sassin J. et al., 1972].

ны и 3 мужчины), обнаружили пик секреции гормона в ночное время (рис. 19). Надо заметить, что этот ночной пик ПРЛ ни по времени, ни по продолжительности не со­ответствовал повышению концентрации СТГ. Между тем оставалось неясным, связан ли ночной пик ПРЛ со сном, подобно СТГ, или является свободнотекущим ритмом. В многочисленных последующих исследованиях эпизодиче­ская природа секреции ПРЛ была подтверждена. Было установлено, что дневной сон также связан с отчетливым увеличением концентрации ПРЛ в крови. В условиях «пе­ревернутых» соотношений сон — бодрствование (день — ночь) максимальная концентрация гормона появлялась че­рез 10—68 мин после того, как испытуемые засыпали днем. Таким образом, сон (а не время суток) является основной детерминантой повышения концентрации ПРЛ и

77

крови в ночное время. При этом D. Parker н соавт. (1979) заметили, что низкий уровень ПРЛ в крови соответствовал фазе быстрого движения глаз, а конец этой фазы сопро­вождался подъемом уровня ПРЛ в крови. Помимо сонза- висимой секреции ПРЛ, в некоторых исследованиях было подчеркнуто постоянно встречающееся повышение уровня ПРЛ в крови сразу после приема пищи. У женщин кон­центрация ПРЛ в крови не намного, но достоверно выше, чем у мужчин. Кроме того, имеет место более выраженная реакция ПРЛ на действие факторов, стимулирующих его секрецию [Diaz S. et al., 1989]. Однако ни возрастных, ни половых различий в циркадианном ритме ПРЛ не обна­ружено.

Нами проведено определение концентраций ПРЛ и СТГ в течение суток в крови у 3 мужчин в возрасте 20— 23 лет с 8-часовым сном. Если содержание СТГ достигает максимума в первые часы сна, то уровень ПРЛ с незначи­тельными колебаниями удерживается на максимальных ве­личинах в течение всего периода сна. В первый час бодр­ствования концентрация ПРЛ в крови быстро падает до базального уровня, который характерен для всего дневного периода. Сравнение динамики секреции СТГ и ПРЛ пока­зывает, что акрофазы гормонов не совпадают; повышение концентрации ПРЛ начинается через ~40 мин после того, как содержание СТГ достигает пика (см. рис. 19).

С возрастом циркадианный ритм ПРЛ у мужчин ис­чезает, а у женщин не изменяется [Haus Е. et al., 1980]. Утрата циркадианного ритма концентрации ПРЛ в крови выявлена также и у детей с гипопитуитаризмом [Sagge- se G. et al., 1980].. О тоническом характере секреции ПРЛ свидетельствует и тот факт, что у этих детей средние концентрации гормона в крови в течение дня и ночи не отличаются. Показано, что у взрослых мужчин, больных гипогонадотропным гипогонадизмом, отсутствует ночной пик секреции ПРЛ [Esposito V. et al., 1982],. Нивелирова­ние циркадианного ритма у этих больных может быть следствием снижения уровня гонадотропинов и половых стероидов в крови. Авторы считают, что утрата суточной ритмичности секреции ПРЛ у больных гипогонадотропным гипогонадизмом может служить достоверным диагностиче­ским признаком.

Известно, насколько сложна регуляция секреции ПРЛ, в том числе ингибирующий гипоталамический контроль (вероятно, не только дофаминергический), влияние эстро­генов и прогестерона, опиатных пептидов и др. На цир­

78

кадианный характер секреции ПРЛ сильное влияние ока зывают стрессорные факторы, у женщин, в частности, кормление ребенка, гипогликемия, колебания уровней гор­монов периферических эндокринных желез, особенно при эндокринопатиях (гипотиреоз, диффузный токсический зоб, склерокистоз яичников, болезни надпочечников и др.), на­значение психотропных препаратов. Нарушение циркади­анного ритма концентрации ПРЛ при ряде болезней ре­продуктивной системы может играть существенную роль в" патогенезе таких распространенных заболеваний, как синдром гиперпролактинемического гипогонадизма (ГГ) и др.

Менструальный цикл — пример выраженного биоритма организма. Он отчетливо связан с лунйым ритмом и ко­леблется в пределах 21—30 дней. Детородный период жен­щины характеризуется циклическими изменениями в кор­ковом веществе яичников: созреванием фолликулов, ову­ляцией, образованием желтого тела и его расцветом (в случае беременности) или редукцией (при отсутствии беременности). Развитие примордиального фолликула на­чинается с размножения клеток фолликулярного эпителия, который приобретает многослойное строение. Так форми­руется зернистая оболочка. Одновременно с развитием фолликулярного эпителия растет яйцеклетка, овогония превращается в яйцеклетку, вокруг которой образуется прозрачная оболочка. Автономный рост фолликулов огра­ничивается временем, в течение которого образуется четы­ре слоя гранулезной оболочки. С этого момента рост и развитие фолликула протекают под контролем гонадотроп­ных гормонов гипофиза, прежде всего ФСГ. Эпителиаль­ные клетки гранулезы1, дифференцируясь, начинают про­дуцировать жидкость, которая по мере накопления в фол­ликуле формирует полость. Яйцеклетка, окруженная одним слоем гранулезных клеток, оттесняется к полюсу фоллику­ла, непосредственно контактирующего с поверхностью яич­ника. Закончившие свое развитие, фолликулы уже носят название «пузырчатый фолликул» или «граафовы пузырь­ки». Одновременно с формированием гранулезной оболоч­ки снаружи вокруг фолликула образуется внутренняя и внешняя соединительнотканные оболочки, отделенные от гранулезных клеток базальной мембраной. При этом если

1 Гранулезу правильнее называть зернистым слоем, а гранулез­ные клетки—зернистыми клетками или зернистыми лютеоцитами. П р и м е ч . р е д .

7!)

наружная оболочка построена в основном из клеток фи- бробластического ряда, то во внутренней оболочке, осо­бенно по ходу сосудов, имеет место пролиферация интер­стициальных с жировыми включениями клеток, напоминаю­щих клетки эпителия. С момента образования полости клетки фолликула начинают синтезировать половые гор­моны, содержание которых достигает максимального уров­ня на стадии граафова пузырька. Из фолликулярной жидкости выделены все три классических овариальных эстрогена: эстрон, эстрадиол, эстриол.

Период развития и созревания фолликула в женском организме знаменует собой эстрогеновую фазу, характе­ризующуюся проявлением их специфического воздействия как на органы-мишени, так и на организм в целом. В се­редине полового цикла под влиянием гонадотропных гор­монов гипофиза, особенно ЛГ и других факторов, про­исходит процесс овуляции — разрыв стенки граафова пу­зырька и выход яйцеклетки в брюшную полость. Стенки лопнувшего фолликула спадаются и на его месте образу­ется желтое тело, претерпевающее целый ряд последова­тельных изменений, в результате чего оно приобретает способность секретировать прогестины (в частности, проге­стерон) с принципиально отличным от эстрогенов биоло­гическим действием на органы-мишени. Так, в яичниках формируется желтое тело и в организме женщины насту­пает лютеиновая фаза полового цикла. Гормонопоэтиче­ская функция желтого тела продолжается в течение7—12 дней. Если наступает беременность, то желтое тело (беременности) функционирует 4—5 мес и достигает мак­симального развития — «расцвета». Если же яйцеклетка' погибает, желтое тело подвергается дегенерации и на его месте образуется рубцовое «белое тело», которое может сохраняться в течение ряда лет.

Яичники продуцируют все три группы половых гормо­нов— эстрогены, гестагены и андрогены. Морфологическим источником биосинтеза половых стероидов являются: 1) гранулезные клетки фолликула; 2) гранулезо-лютеино- вые клетки желтого тела; 3) стромальная тека-ткань кор­кового вещества яичников и ее производные (тека-лютеи- новые клетки, интерстициальные); 4) гилюсные клетки. При этом инкреторная функция различных категорий же­лезистых клеток яичников взаимосвязана. Только при сохранении морфофункциональных связей друг с другом они способны секретировать гормоны. Каждая популяция клеток не может изолированно друг от друга осуществлять

80

полный синтез гормонов. Так, для образования эстрогенов необходима кооперация клеток внутренней оболочки ин- терстиция с гранулезными и лютеиновыми клетками. Био­синтез прогестинов и андрогенов также осуществляется комплексом из нескольких типов клеток. Вероятно, одни из них выполняют преимущественно секреторную, гормоно­поэтическую, функцию, а другие играют «сервисную» роль с функцией своеобразных сателлитов. Для завершения полного цикла в биосинтезе эстрогенов необходимо уча­стие тека-клеток. Но в тека-клетках отсутствуют фермен­ты, катализирующие превращение андрогенов в эстрогены. Первый этап синтеза эстрогенов (образование андрогенов) осуществляется тека-клетками, а финальная часть процес­са— ароматизация андрогенов, образование эстрогенов — протекает в гранулезных клетках.

Нормально функционирующие яичники выбрасывают в кровь незначительные порции андрогенов — андростендио- на и тестостерона. В табл. 3 и 4 показано содержание половых стероидов и их метаболитов в крови и моче жен­щин различных возрастных групп (в скобках — средние арифметические величины).

Т а б л и ц а 3. Содержание половых гормонов в сыворотке периферической крови у женщин различных возрастных групп

[Савченко О. Н., 19791

Эстрогены, нг/мл Андрогены, нг/мл

Группаэстрадиол эстрон тестосте­

ронандро-

стендион

Прогесте­рон, нг/мл

Девочки 10 лет (до начала по­лового созрева­ния) 22,5—62,4 0,1—2,2 0,1-0,4Женщины ре­продуктивного возраста:

начало фол- ликулиповой фазы 30—77 40-71 0,1—1,5 1,4—2,0 0,3—1,0предовуля- торный пери­од 350—600 160—200 0,3—0,8 2,0—2,5 0,5—2,0лютеиноваяфаза 89-130 100—200 0,1—1,4 1,4—1,6 5,0—15,0

Женщины пост­менопаузаль­ного периода 4—24 22—68 — — 0,3-1,5

6 Заказ № 1504 81

Т а б л и ц а 4. Суточная концентрация половых гормонов и их метаболитов (в микрограммах) в моче женщин различных

возрастных групп [Савченко О. Н., 1979)

Специфическим стимулом для разрыва фолликула мо­жет быть предшествующее разрыву повышение давления внутри фолликула. Истончение граафова пузырька и раз­дражение нервных рецепторов индуцируют выброс из зад­ней доли гипофиза окситоцина, который стимулирует со­кращение стенок фолликула и облегчает его разрыв. Отме­чено, что стенка граафова пузырька, выступающая над поверхностью яичника, перед овуляцией истончается под влиянием лизосомальных протеолитических ферментов и гиалуронидазы. Одним из источников протеолитических факторов является матка.

Регуляция половых желез осуществляется совместным действием ФСГ и ЛГ с известным «разделением» функ­ций. Если ФСГ подготавливает морфологические структуры фолликула к синтезу половых гормонов, то ЛГ стимулиру­ет образование из холестерина прегненолона — основного предшественника всех половых гормонов. Следовательно, каждый из гонадотропных гормонов несет ответственность за строго определенные функции в половых железах. В женском организме первая фаза менструального цикла, всецело связанная с развитием фолликула в яичниках, регулируется ФСГ. Он ответствен за формирование грану­лезной оболочки фолликула, стимулирует гиперплазию

82

гранулезных клеток и биосинтез ими эстрогенов. В фолли- кулиновую или эстрогеновую фазу для оптимального эф­фекта ФСГ достаточно небольшой концентрации ЛГ. Нов сложном процессе разрыва созревшего фолликула домини­рующую роль играет ЛГ. Однако, для того чтобы произо­шла овуляция, требуется целый комплекс факторов, в том числе и подъем уровня ФСГ, но ведущая роль в процессе разрыва граафова пузырька принадлежит все-таки ЛГ. В день овуляции происходит так называемый овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. После того как произошла овуля­ция, гранулезные клетки трансформируются в лютеиновые и начинают продуцировать прогестерон. Так формируется желтое тело. Гормональная активность его поддерживает­ся ЛГ и пролактином гипофиза. Пролактин вместе с гормоном желтого тела прогестероном подавляют в яични­ках развитие новых фолликулов. Если произошло оплодо­творение, они обеспечивают имплантацию яйцеклетки и формирование плаценты. Эти гормоны ответственны за подготовку репродуктивных органов к родам, они способ­ствуют развитию молочных желез, регулируют лактацию. Женские половые гормоны оказывают специфическое дей­ствие на органы-мишени, в частности на матку, влагалище, молочные железы. Взаимосвязанные механизмы, обеспечи­вающие различные фазы менструального цикла, состав­ляют в женском организме внутреннее звено саморегуля­ции половой функциональной системы.

Андрогены в женском организме образуются яичниками и надпочечниками. Они поддерживают биосинтез белков, в том числе и в репродуктивной системе. Андрогены фор­мируют и усиливают половое влечение женщин. Овариаль­ный, или менструальный, цикл в женском организме ха­рактеризуется Закономерными изменениями содержания всех без исключения гормонов. Особый интерес представ­ляет динамика гормонов, принимающих непосредственное участие в регуляции репродуктивной функции женщины. Наиболее характерная особенность кривой содержания ЛГ —это наличие крутого пика в середине цикла, когда в течение 24—48 ч концентрация гормона в крови повы­шается в 3—10 раз по сравнению с базальным уровнем. До и после подъема уровень ЛГ низкий, хотя и имеет место небольшое повышение в течение лютеиновой фазы. Этого небольшого количества достаточно для поддержания функции желтого тела. Для кривой концентрации ФСГ характерно начальное высокое содержание гормона (мер вые 5 дней менструального цикла), которое постепенно

снижается до минимальных цифр за 1—2 дня до пика уровня ЛГ. Затем наступает резкий подъем, который или солроцождает пик ЛГ, или следует за ним. В среднем содержание ФСГ в люгеиновую фазу заметно меньше, чем в фолликулиновую. Если интервалы между взятием крови делать чаще, чем раз в день, то кривая концентрации ЛГ изменится и будет состоять из серии быстрых осцилляций. Повышение уровня ЛГ в крови женщин всегда происхо­дит за 24—40 ч до овуляции.

На ранней стадии развития фолликула, когда уровень ФСГ в крови достаточно высокий, концентрация эстроге­нов остается низкой (рис. 20). Этот период может соста­вить 7—10 дней от начала менструации. Затем происхо­дит резкий подъем концентрации эстрадиола в крови с максимумом до или в течение пика ЛГ, после чего про­исходит его короткий и быстрый снад до разрыва фол­ликула. Форма кривых динамики гормонов в крови за­метно изменится, если уменьшать интервалы между взя­тиями крови. На рис. 21 представлены хронограммы уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона, измеренных в течение 5 дней (до середины цикла) каждые 2 ч. Пики ЛГ и ФСГ начинаются быстро и круто, и по времени они связаны со снижением уровня эстрадиола и увеличением концентрации прогестерона. Начало быстрого снижения уровня ЛГ сопровождается резким понижением содержа­ния эстрадиола в крови и дальнейшим быстрым увеличе­нием концентрации прогестерона. Следующий период в динамике секреции эстрогенов — это постепенное повыше­ние уровня до достаточно высоких значений в течение 5—10 дней после овуляции. Следует заметить, что хотя кривые концентрации эстрогенов и прогестерона отлича­ются друг от друга, но их динамика в лютеиновую фазу сходна, подъем и спад происходят приблизительно в одни и те же сроки (см. рис. 20). К началу менструации кон­центрация эстрадиола возвращается к базальному уровню.

Характерной особенностью динамики прогестерона яв­ляется его низкий уровень в течение 2 нед развития фол­ликула с постепенным повышением и последующим сни­жением, связанным с ростом желтого тела и его регресси­ей (см. рис. 20, 21). При более частом взятии крови оказалось, что подъем уровня прогестерона происходит в течение первых 12 ч после начала пика ЛГ. Следователь­но, увеличение концентрации прогестерона не может быть обусловлено повышением продукции ЛГ. Также очевидно, что прогестерон может секретироваться в течение несколь-

84

Рис. 20. Средние концентрации ЛГ (в мкМЕ/мл) (1), ФСГ (в мкМЕ/мл) (2), прогестерона (в нг/мл) (3) и эстрадиола (в пг/мл) (4) в крови у 10 здоровых женщин в течение менструального цикла

[Mishell D. et al., 1971].

Рис. 21. Хронограмма измене­ний концентрации ЛГ (1), ФСГ (2), эстрадиола (3) и прогестерона (4) в течение 5 дней (от середины цикла). По оси абсцисс—время (ча­сы) от начала (0) подъема ЛГ; по оси ординат—концен­трация ЛГ и ФСГ (в мкМЕ/мл), эстрадиола (в мг/мл) и проге­стерона (в пг/.мл) [Yen S.,

1986].

ких часов от начала по­вышения концентрации ДГ, но до овуляции, ко­торая, как упоминалось выше, происходит в пре­делах 24—40 ч после на­чала пика ЛГ. Достовер­ного суточного ритма кон­центрации прогестерона в течение лютеиновой фазы не отмечено в сравнении с таковым, наблюдаемым у беременных женщин (максимум в 16.00, а ми­нимум в 08.00). Из дру­гих прогестинов следует обратить внимание на ди­намику 17а-гидроксипро- гестерона, которая в лю- теиновую фазу идентична прогестерону, но в сере­дине цикла происходит дополнительное повыше­ние и пик. Именно этот пик по времени совпадает

с пиком ЛГ. Кроме того, имеет место параллелизм в дина­мике 17а-гидроксипрогестерона и эстрадиола. Содержание прогестинов в фолликулиновую фазу ниже, чем в лютеи- новую.

Содержание андрогенов мало изменяется в течение менструального цикла, хотя и имеется тенденция к повы­шению в лютеиновую фазу. Уровень тестостерона незна­чительно повышается в середине цикла и затем быстро снижается в лютеиновую фазу. На рис. 22 демонстриру-

Рис. 22. Циркадианный ритм кон­центраций в крови андрогенов в сравнении с кортизолом у женщин в раннюю фолликулиновую фазу

менструального цикла.

1—кортизол; 2 — ДГЭА; 3 — андростен- диол; 4 — андростендион; 5—тестостерон. По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной концентрации [Теи S.,

1986].

ются циркадианные ритмы анд­рогенов в крови у женщин в раннюю фолликулиновую фазу в отношении к кортизолу (ин­тервал взятия крови составил 1 ч). Перераспределение про­дукции андростендиона между яичниками и надпочечниками зависит от времени дня и фа­зы овариального цикла. По­скольку андростендион надпо­чечникового происхождения контролируется АКТГ, его ритм сходен с таковым кортизола.Таким образом, в утренние ча­сы около 80%. гормона проду­цируется надпочечниками с су­щественным понижением вече­ром. У здоровых женщин око­ло 25%, общего тестостерона образуется в яичниках, 25% — в надпочечниках, а остальныеприблиз. 50% образуются в результате метаболизма андростен­диона в печени, жировой ткани, коже и возвращаются в кровь как тестостерон. Близкородственные отношения между андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения отражаются и в тесной корреляции их циркадианных ритмов (см. рис. 22). Из других надпо­чечниковых стероидов следует обратить внимание на аль- достерон, поскольку он совместно с эстрогенами и про­гестероном интимно связан с водно-солевым обменом. На рис. 23 показана динамика уровня альдостерона и рениновой активности плазмы у женщин в течение мен­струального цикла. Совершенно очевиден параллелизм

Н7

изменений концентраций этих гормонов в течение всего цикла с хорошо вы­раженным пиком в сере­дине лютеиновой фазы. Вместе с тем кривая кон­центрации рениновой ак­тивности плазмы имеет дополнительный пик в се­редине цикла, характер­ный для эстрогенов. Ин­тересно также отметить и то, что динамика этих гормонов очень сходна с динамикой уровня проге­стерона.

Из других гормонов следует упомянуть о СТГ и ПРЛ. Связать динами­ку концентрации СТГ с менструальным циклом довольно сложно, посколь­ку на содержание этого гормона оказывает влия­ние очень много факто­

ров. Кривая концентрации СТГ имеет заметный пик в се­редине цикла и несколько подъемов в течение лютеиновой фазы. Для динамики уровня ПРЛ характерно равномерное распределение в течение всего цикла. Суммируя изложен­ное выше, следует отметить следующие моменты. На ранней стадии фолликулиновой фазы (1-я неделя менструального цикла) происходит увеличение концентрации ФСГ, тогда как эстрогены находятся на базальном уровне. В течение следующей недели начинает повышаться уровень эстро­генов (вначале слабо, но затем следует резкий подъем). При этом уровень ФСГ снижается до минимальных цифр. Середина цикла характеризуется резким повышением кон­центрации ЛГ и ФСГ. Одновременно быстро начинает нарастать концентрация эстрогенов. Снижение концентра­ции гонадотропинов сопровождается падением уровня эстрогенов, которое всегда предшествует разрыву фолли­кула. Вторая половина менструального цикла проходит в условиях доминирующей функции желтого тела, его раз­вития и инволюции. Продукция как прогестинов, так и эстрогенов в течение 1-й недели лютеиновой фазы на­

Рис. 23. Динамика концентраций альдостерона (в пг/мл) (1) и ре­ниновой активности плазмы (в нг/мл/ч) (2) в течение нормально­го менструального цикла. По оси абс­цисс—дни цикла [Katz F., Rofh P.,

1972].

растает, а во 2-й следует угнетение их секреции и затем возврат к базальному уровню, характерному для начала менструации. К сожалению, мы не располагаем информа­цией о динамике содержания в крови гипоталамических гонадолиберинов, непосредственно контролирующих гона­дотропную функцию гипофиза, а также других факторов той или иной природы, участвующих в центральной эндо­кринной регуляции менструального цикла (катехоламины, нейротрансмиттеры, мелатонин и др.). В последнее время внимание исследователей акцентируется на роли опиат­ных пептидов мозга в регуляции половой системы. Напри­мер, известно, что опиаты снижают секрецию Л Г за счет урежения частоты пульсаций гормона [Ferin М., Wiele R.,1984], а активность (в частности, р-эндорфина) резко возрастает в лютеиновую фазу. Вполне вероятно, что опиа­ты принимают участие в снижении уровня ЛГ в лютеино­вую фазу наряду с другими факторами и их истинное место в системе эндокринных факторов, контролирующих фазы развития менструального цикла, предстоит выяс­нить.

Беременность у женщин сопровождается глубокими пе­рестройками в деятельности всех звеньев нейроэндокрин­ной функциональной системы. В течение беременности прогрессивно нарастает концентрация половых стероидов, прогестерона, ПРЛ в крови; активизируется функция над­почечников, в частности, значительно повышается уровень альдостерона, ДОКА, общего кортизола и его свободной фракции; заметно возрастает концентрация кортикосте- роидсвязывающего глобулина. Беременность у женщин со­пряжена с многими ритмически протекающими процессами. Специфика уникальной функциональной системы мать — плод определяется сложным характером процессов взаим­ной адаптации матери и плода, постоянно изменяющихся в течение беременности. Результаты исследования цирка­дианных ритмов физиологических функций организма ма­тери во время беременности позволяют судить не только о динамике беременности, но и понять процессы взаимной адаптации матери и плода; временной организации си­стемы саморегуляции организма беременной, обеспечиваю­щей оптимальные условия роста и развития плода. Устой­чивость ритмической организации физиологических функций свидетельствует о состоянии адаптационных возможностей организма в целом. В первую очередь представляют инте­рес данные о суточной динамике содержания гормонов в организме беременных. В табл. 5 суммированы резуль-

89

Т а б л и ц а 5 . Циркадианные ритмы концентраций некоторых гормонов в крови беременных женщин в III триместре

Гормон§ X

ir о О

Интервалмежду

взятиямикрови

Циркадианный ритм, акрофаза Авторы

1 2 3 4 5

Эстриол (сво­бодная фрак­ция в- сыво­ротке)

9 30 мин в течение 9 ч

17.00—20.00 J. Beck и соавт. (1978)

Эстриол (сво­бодная фрак­ция в сыво­ротке)

8 2 ч 20.00 I. Goebel и Е. Kuss (1974)

Эстриол (сво­бодная фрак­ция в плаз­ме)

10 0,5—2 ч 22.00—08.00 М. Hull и соавт. (1978)

Эстриол (об­щий в плаз­ме)

12 3-6 ч 09.00 Н. Katagiri и со­авт. (1976)

Эстриол (сво­бодная фрак­ция в плаз­ме)

12 3—6 ч 06.00 Те же

Эстриол (имму­нореактив- ный в плаз­ме)

12 3—6 ч Нет Те же

Эстриол (в мо­че)

12 3—6 ч 06.00—09.00 » »

Эстриол (об­щий в плаз­ме)

7 4,5—5 ч Нет М. Levila и соавт. (1974)

Эстриол (в плазме)

11 1 ч 22.30—00.30 J. Patrick и соавт. (1979)

Эстриол (в плазме)

30 1 ч 01.30—03.30 на 30—31-й неделе беременности;22.30—00.30 на 34-й неделе Нет на 38—39-й неделе

J. Patrick и соавт. (1979)

То же 2 20 мин Нет P. Meis и соавт. (1983)

Эстриол (об­щий в плаз­ме)

8 2 ч 05.00 G. Zucconi и со­авт. (1974)

90

П р о д о л ж е н и е

таты некоторых исследований циркадианного ритма кон­центраций половых стероидов, прогестерона, ПРЛ, корти­зола, ДГЭА-сульфата в крови женщин в III триместре беременности.

Из представленных данных видно, что суточная рит­мичность секреции половых стероидов при беременности сохраняется с одновременным значительным повышением среднесуточной концентрации этих гормонов в крови.

Известно, что повышение секреции ПРЛ у беремен­ных женщин начинается вскоре после имплантации и оста­ется на повышенном уровне в течение всей беременности, что, вероятно, обусловлено высоким уровнем циркулирую­щих эстрогенов в крови. Для ранних сроков беременности характерна циркадианная ритмичность секреции ПРЛ. Но уже в III триместре статистически значимого суточно-

91

Рис. 24. Циркадианный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) в плазме крови беременных (1) (III триместр) и небеременных (2)

женщин [Nolten W. et al., 1980].

го ритма концентрации ПРЛ, а также прогестерона в кро­ви не обнаружено. Таким образом, амплитуда концентра­ции ПРЛ в крови в течение беременности прогрессивно снижается, несмотря на постепенное нарастание мезора. Мы считаем, что устойчивость и постоянство этого феноме­на у беременных женщин могут послужить хорошим про­гностическим признаком нормального течения беременно­сти. Суточная ритмичность секреции кортизола, несмотря на значительное повышение его среднесуточной концент­рации, сохраняется в течение всей беременности (рис. 24). На устойчивость циркадианного ритма кортизола указы­вает и тот факт, что через 3 мес после родов, когда среднесуточная концентрация гормона нормализуется, кри­вые суточной периодичности тесно коррелировали (рис. 25). Незначительные, но статистически значимые суточные из­менения содержания общего эстрадиола и его фракций наблюдали у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом и поздними токсикозами [Katagiri Н. et al., 1976].

Значение циркадианных ритмов гормонов у беременных женщин позволяет судить не только о количественной и качественной сторонах деятельности эндокринной системы у них, но и о временных характеристиках обмена веществ, что, несомненно, важно для клинической, особенно акушер­ской, практики, для успешного решения вопросов ранней

92

Рис. 25. Циркадианный ритм концентрации в крови кортизола (в мкг/мл) у молодой женщины в течение III триместра беременности

(1) и через 3 мес после родов (2) [Nolten W. et al., 1980].

диагностики возможных нарушений метаболизма у матери и плода, своевременной и эффективной хронотерапии и хронофармакологии.

3.4. Соматотропный гормон. Соматомедины

Рост организма есть результат комплексного воздейст­вия питания, анаболических и катаболических факторов, а также реакций на них органов-мишеней. Среди анабо­лических факторов особая роль принадлежит половым гор­монам, СТГ гипофиза, а также соматомединам, через которые опосредуется физиологическое действие СТГ.

Гипофиз трехмесячного эмбриона способен синтезиро­вать и секретировать иммунореактивный СТГ, идентичный таковому у взрослого организма [Kaplan S. et al., 1976; Goodyer С. et al., 1977]. Концентрация СТГ в ткани ги­пофиза постепенно увеличивается от 1 мкг/гипофиз в 10 нед беременности до 600 мкг/гипофиз и более при рождении. В течение 1-го года жизни содержание гормона в гипофизе мало изменяется. И так продолжается вплоть до половозрелости, когда происходит 10-кратное и более увеличение его содержания [Kaplan S, et. al., 1976]. СТГ в крови эмбриона определяется не ранее 10-й недели бе­ременности и к 20—24-й неделе достигает максимальных величин, но к концу беременности происходит быстрое его снижение. Уровень гормона в крови продолжает снижать­

93

ся и после рождения, достигая базального уровня, харак­терного для детей раннего детского возраста (до 5—7лет), к 3-месячному возрасту. Содержание СТГ в крови, отно­сительно невысокое в нрепубертагном возрасте (7—10лет), начинает быстро увеличиваться на первых этапах полового созревания (10—12 лет), оставаясь на высоком уровне до 15—16 лет. Затем происходит быстрое снижение концент­рации гормона в крови, и у 17-летних юношей уровень СТГ сравним с таковым у взрослого человека. Значитель­ный подъем концентрации гормона в крови целиком при­ходится на пубертатный период, и его снижение совпадает с заключительной фазой полового созревания. Половых различий в содержании СТГ в крови мальчиков и девочек в возрасте от 2 до 18 лет не обнаружено. Базальный уро­вень СТГ в крови и гипофизе человека с возрастом не изменяется [Shibasaki Т. et al., 1984]. Таким образом, в раннем эмбриональном периоде происходит одновременное увеличение концентрации СТГ в гипофизе и крови, но с середины беременности наступает преобладание синтеза гормона (или его накопление в гипофизе) над секрецией в крови. Быстрое снижение уровня гормона в крови плода во второй половине беременности объясняют тем, что в дифференцирующемся гипоталамусе по каким-то причинам снижается содержание соматолиберина или имеет место секреция гипоталамических ингибиторов синтеза СТГ. На­пример, иммунореактивный соматостатин в гипоталамиче- ской ткани обнаруживается на 10-й неделе беремен­ности и к 22-й неделе происходит некоторое повыше­ние его содержания в ткани [Aubert М. et al., 1977]. При этом гипофиз 10—22-недельных эмбрионов in vit­ro в ответ на введение в среду соматостатина реагирует заметным снижением секреции СТГ [Goodyer С. et al., 1979]. Степень ингибирующего эффекта была сравни­ма с таковой для гипофиза взрослого человека. И вместе с тем окончательное становление гипоталамических меха­низмов, регулирующих, секрецию СТГ, происходит в пост- натальном периоде. Об этом свидетельствуют следующие данные: 1) введение новорожденным глюкозы вызывает парадоксальный подъем уровня СТГ в крови; 2) значи­тельно снижена реакция гормона на инсулининдуцирован- ную гипогликемию; 3) в течение первых 3 мес жизни про­исходит монотонная секреция СТГ в течение суток [Kap­lan S. et al., 1976].

Ритм секреции СТГ теснейшим образом связан со сном, и, строго говоря, эта цикличность не носит циркадианного

94

Рис. 26. Хронограмма концентрации в крови вазопрессина (в мкМЕ/мл) (1), альдостерона (в пг/мл) (2), ПРЛ (в нг/мл) (3),те­стостерона (в нг/мл) (4), ЛГ (в мкМЕ/мл) (5), ФСГ (мкМЕ/мл) (6), АКТГ (в пг/мл) (7) и СТГ (в нг/мл) (8) в течение 8-часового

сна у здоровых мужчин [Rubin R., Roland R., 1982].

характера. На рис. 26 представлена динамика уровня СТГ в сравнении с другими гормонами в течение 8-часового сна у здоровых молодых мужчин. Резкий подъем уровня гор­мона наступает практически в 1-й час сна. Повышение, например, концентрации АКТГ начинается во второй по­ловине сна.. Весьма показательными в этом отношении оказались результаты, полученные D. Parker и соавт. (1979). Авторы провели обследование 21 здорового моло­дого человека в возрасте 19—30 лет после их адаптации к окружающим условиям. Прием пищи — 07.30, 13.30 и 17.30. Сон с 23.00 до 06.30. Взятие крови производили с интервалом 20 мин. На рис. 27 суммированы результаты

95

проведенного исследования. Увеличение концентрации гор­мона четко связано со сном. Особенно резкий подъем в период засыпания (дремы). Следовательно, сон в данном случае выступает в качестве осциллятора. Характерно, если человек в течение суток засыпает несколько раз, то подъем уровня СТГ синхронизирован с началом очередно­го засыпания. Ночной подъем уровня СТГ, выявляемый в первые 3—4 ч сна, не подавляется введением глюкозы. Если сутки условно разделить на ночной (с 21.00 до 08.00) и дневной (с 09.00 до 21.00) периоды, то оказывается, что более 90% значений концентраций СТГ выше 5 нг/мл при­ходится на ночной период, тогда как 60%, всех значений концентрации СТГ менее 2 нг/мл приходится на дневной период [Drobny Е. et al., 1983]. У женщин секреция СТГ более лабильна, чем у мужчин (рис. 28).

По данным Е. Weitzman и L. Heilman (1983), у сле­пых максимальная секреция СТГ совпадает с первыми ча­сами сна, хотя ранее D. Krieger и соавт. (1971) не обна­ружили у слепых четкой зависимости секреции СТГ от сна. На секрецию этого гормона оказывает сильное влия­ние множество факторов, в том числе действие стрессор- ных факторов, нагрузка глюкозой, гипогликемия [Nat­han С. et al., 1980]. P.,Garry и соавт. (1985), изучая ноч­ную секрецию СТГ у 6 здоровых мужчин после инъекции 50 мкг соматолиберина в 09.00 или 20.00, обнаружили, что стимуляция как утренней, так и вечерней секреции СТГ не влияет на ночной ритм секреции СТГ. Вместе с тем непрерывное внутривенное введение соматолиберина обсле­дуемым в течение ночи во время сна вызывало дозозави-

Рис. 27. Динамика концентрации в крови СТГ (в нг/мл) в течение 1,5 сут. Заштрихованные столбики — время сна [Parker D. et al.,

1979].

a

б

Рис. 28. Суточная динамика концентраций в плазме крови АКТГ (в пг/мл) (1) и СТГ (в нг/мл) (2) в норме у женщин (а) и муж­

чин (б). Стрелки — прием пищи [Krieger D. et al., 1979].

7 Заказ № 1504

симое увеличение ночной секреции СТГ [Sassolas С. et al., 1986]. Однако роль соматолиберина в поддержании су­точного ритма СТГ пока недостаточно выяснена, а о дина­мике секреции соматолиберина мы можем судить только по результатам одной работы L. Castango и соавт. (1987), которые обнаружили значительно более высокий уровень соматолиберина в 14.00, чем в 07.00 и 21.00. К сожалению, секреция соматолиберина во время сна не изучалась.

Нерегулярные повышения уровня СТГ в крови в тече­ние сна обнаружены у новорожденных детей. Однако орга­низация типичной зависимости от сна секреции СТГ про­исходит в возрасте 4 мес, что совпадает с установлением четкого ритма сон—бодрствование. У детей в препубер- татном и пубертатном возрасте увеличивается не только среднесуточная концентрация гормона, но и повышается амплитуда колебаний. Мезор в пубертатном возрасте в 71/2 раз выше, чем в препубертатном. На рис. 29 пред­ставлена динамика соотношений содержания СТГ и пе­риода сна у мальчиков разного возраста. Пик секреции СТГ в ранней стадии характерен для всех возрастных групп, но максимальным он был у детей пубертатного и постпубертатного возраста. У мальчиков препубертатного и раннего пубертатного возраста отмечено уплощение и снижение амплитуды. Примечательно, что у них в отличие от взрослых секреция СТГ была максимальной в послед­ние 2/3 сна. У пожилых людей в возрасте 60 лет и стар­ше среднесуточная концентрация СТГ, а также амплиту­да колебаний во время сна резко снижаются по сравне­нию с молодыми людьми (25—30 лет), а затем пик СТГ исчезает совсем [Carlson Н. et al.1, 1972; Lakatua D. et al., 1984; Vermeulen A., 1987]. Одной из причин утраты зави­симого от сна ритма колебаний уровня СТГ в крови у по­жилых людей, вероятно, являются ночные пробуждения и длительные периоды бодрствования, и, следовательно, свя­занные с этим энцефалографические показатели фазы сна с медленными волнами снижаются. Не исключается воз­можность и того, что с возрастом может снижаться чув­ствительность гипофиза к соматолиберину. Так, введение соматолиберина людям в возрасте от 40 до 80 лет не вы­зывало, особенно у стариков, адекватного повышения кон­центрации СТГ в крови [Shibasaki et al., 1984]. К этому следует добавить, что у пожилых людей резко снижена реакция СТГ плазмы на инсулин- и аргинининдуцирован- ную гипогликемию. Утрата сонзависимого ритма концент­рации СТГ в крови характерна и для некоторых заболева-

98

Рис. 29. Динамика уровня СТГ (в нг/мл) в крови здоровых мужчин разного возраста в течение сна.

а — 9—13 лет; 6 — 12—17 лет; в—19—23 года; г — 25—80 лет [Parker D et al.,1979].

ний, сопровождающихся нарушением роста, как у взрос­лых (акромегалия) [de Boer Н. et al., 1989], так и у детей (микрогенитализм, ложная адипозогенитальная дистрофия, конституционально-соматогенная задержка полового разви­тия) [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984], хотя в нор­ме имеет место тесная корреляция между ритмом секреции СТГ и скоростью роста детей [Rochiacioli P. et al., 1989]. У детей с гипопитуитаризмом ночной пик секреции СТГ

7* 99

отсутствует и на протяжении суток достоверных колебаний концентрации гормона в крови не обнаружено (тонический тип секреции) [Sagges G. et al., 1980]. При синдроме не­правильного пубертата появляются в отличие от нормы два выраженных подъема уровня СТГ в крови — в 08.00 и 20.00 [Скородок JI. М., Савченко О. Н., 1984]. У дево­чек при синдроме Тернера среднесуточная концентрация СТГ (мезор) значительно понижена в сравнении даже с низкорослыми девочками одного возраста [Villadolid М. et al., 1988], причем уровень гормона у них снижен как днем, так и ночью. Зависимое от сна повышение уровня гормона в крови отсутствует. Полагают, что у больных при синдроме Тернера имеет место недостаточность СТГ- функции гипофиза даже в тех случаях, когда отмечается адекватное повышение уровня гормона на провоцирующие факторы [Villadolid М. et al., 1988].

С о м а т о м е д и н ы . Ранняя острая реакция организма на введение СТГ характеризуется снижением содержания глюкозы в крови и другими инсулиноподобными эффекта­ми, тогда как длительные или повторные введения гормона сопровождаются выраженным контринсулярным эффектом. Это действие СТГ связано с продукцией под его влиянием вторичных соединений, получивших название соматомеди­ны, которые опосредуют стимулирующее действие СТГ на синтез белка и рост. В настоящее время получены убеди­тельные данные о тесной связи или идентичности сомато- мединов компоненту плазмы, обладающему инсулиноподоб­ной активностью, но не подавляемому антителами к инсу­лину и растворимому в кислом этаноле. При тщательной очистке оказалось, что это вещество плазмы состоит из двух полипептидов с инсулиноподобной активностью, сти­мулирующих in vitro размножение фибробласгов куриного эмбриона, и поэтому получили название «инсулиноподоб­ные факторы» (ИПФ-1 и ИПФ-2). Соматомедины «А» и «С» оказались гомологичными ИПФ-1. Соматомедины, про­дуцируемые эмбриональными клетками и злокачественны­ми опухолями, идентифицированы как ИПФ-2 [Marqu- ardt Н. et al., 1981]. В крови большинство соматомединов связано с белками-носителями, отличающимися длитель­ным периодом полужизни. Уровень соматомединов в крови и механизмы их регуляции существенно изменяются с возрастом. Считается, что печень является одним из основ­ных источников образования соматомединов.

ИПФ-1. Беременность у женщин сопровождается значи­тельным повышением уровня ИПФ-1 в крови, тогда как

100

у плода их концентрация очень низка [Hall К., Sara V.,1983]. На основании этих данных авторы пришли к за­ключению, что соматомедины не проникают через плацен­тарный барьер. К концу беременности концентрация ИПФ-1 в крови плода начинает быстро повышаться, и при рожде­нии уровень его составляет около половины такового у взрослого организма [Sara V. et al., 1981]. В течение ран­него детского возраста концентрация ИПФ-1 постепенно повышается, достигая к 8—10 годам уровня взрослого че­ловека [Hall К. et al., 1981],. В период полового созрева­ния происходит троекратное и более повышение концент­рации ИПФ-1 и уровень его становится таким же, как у взрослого человека [Luna A. et al., 1983]. Резкое повыше­ние концентрации ИПФ-1 у мальчиков в период полового созревания наступает на 2 года позже, чем у девочек, и это по времени совпадает с началом быстрого пубертатного роста. Примечательно, что у мальчиков пубертатный подъ­ем уровня ИПФ-1 начинается тогда, когда семенники до­стигают размеров 6—8 мл. При задержке полового созре­вания у мальчиков концентрация соматомединов остается на уровне препубертата и коррелирует со стадией полового созревания и костным возрастом. После 20-летнего возрас­та содержание ИПФ-1 в крови постепенно снижается и у пожилых мужчин соответствует уровню, характерному для новорожденных [Bala М. et al., 1981; Hall К. et al., 1981].

Соматомедины имеются во всех отделах нервной систе­мы, где, вероятно, они образуются и оказывают паракрин- ное действие, стимулируя анаболические процессы [Sara V. et al., 1981]. В коре большого мозга широко распростра­нены специфические рецепторы к соматомединам. Макси­мальная концентрация соматомединовых рецепторов отме­чена в антенатальный период развития, что связано с ак­тивными пролиферативными процессами в ткани головного мозга [Sara V. et al., 1983]. Оказалось, что соматомедины, регулируя рост развивающейся нервной системы, оказыва­ют прямое стимулирующее действие на синтез ДНК и клеточную пролиферацию в культуре клеток мозга эмбрио­на человека или крысы. При этом соматомедины действуют как гормоны, поддерживая анаболический эффект в кле­точном метаболизме. Следовательно, нарушение продук­ции соматомединов может оказаться определяющим в изменении процессов развития мозга (болезнь Дауна) или проявлении таких заболеваний, как деменция [Hall К-, Sara V., 1984],

Причина значительного повышения уровня ИПФ-1 в

101

крови в середине полового созревания неясна. Поскольку СТГ является мощным модулятором содержания сомато­мединов в крови, то пубертатное увеличение продукции СТГ может быть индуцировано повышением секреции сома­томединов. Но в этом процессе существенную роль могут играть и другие факторы (эстрогены, тестостерон), кото­рые способны действовать самостоятельно или в сочетании с СТГ в его инициирующем влиянии на повышение про­дукции ИПФ-1 или ингибировании его выведения из кро­ви, изменяя активность белков, связывающих соматомеди­ны. Считают, что постепенный подъем уровня ИПФ-1 в течение раннего детского и пубертатного возраста может быть вторичным по отношению к изменению уровня СТГ или увеличению чувствительности к СТГ, так как извест­но, что у детей с дефицитом СТГ реакция соматомединов на СТГ увеличивается с возрастом. Однако данное пред­положение маловероятно в связи с тем, что только содер­жание соматомединов, а не уровень СТГ, достигает зна­чений, характерных для больных акромегалией. Другие же гипофизарные гормоны не играют существенной роли в этот период. Гонадотропины не оказывают прямого дей­ствия-на эффект соматомединов, так же как и половые стероиды, высокие дозы которых ингибируют повышение иммунореактивного ИПФ-1 и угнетают рост. Отмеченная тесная корреляция между увеличением гонад и пубертат­ным повышением содержания соматомединов может сви­детельствовать о том, что подъем уровня соматомединов в крови в этот период может быть обусловлен их допол­нительной секрецией гонадами [Hall К. et al., 1981]. Снижение концентрации соматомединов в крови с возрас­том может быть связано как с уменьшением продукции СТГ, так и угнетением чувствительности к действию СТГ. Так, введение СТГ в дозе 4 мг/день в течение 3 сут при­водило к значительному увеличению уровня соматомединов у здоровых людей 25—50-летнего возраста, тогда как у здоровых пожилых людей в возрасте более 70 лет эффек­та не было [Hall К.-, Sara V., 1984].

Сведения о динамике колебаний уровня ИПФ-1 в крови в течение суток практически отсутствуют. Существует мне­ние, что циркадианный ритм уровня ИПФ-1 аналогичен таковому для СТГ [Rudman D. et al., 1981]. Имеющиеся данные литературы не позволяют определенно указать на механизм или механизмы регуляции продукции НПФ-1. Можно сослаться только на некоторые факты. Повышение концентрации соматомединов в крови у беременных жен­102

щин сопровождается увеличением концентрации хориони­ческого соматомаммотропина (плацентарный лактоген). Обнаруженная тесная корреляция позволяет предполо­жить, что СТГ не является регулятором продукции ИПФ-1 в период беременности. Это подтверждается также и тем, что у женщин с дефицитом гормона роста имеет место увеличение концентрации соматомединов в крови при бе­ременности ( I I I триместр) [Merimee Т. et al., 1982]. Пола­гают, что про л актин может действовать на продукцию ИПФ-1 как стимулятор, так и как ингибитор [Hall К., Sara V., 1984], Инсулин у человека не влияет на продук­цию ИПФ-1, хотя у крыс и собак стимулирует его секре­цию. У детей с гипотиреозом задержка роста не связана со снижением уровня соматомединов. Нормальный уро­вень этих гормонов выявлен также и у больных с гипер­продукцией кортизола. Полагают, что задержка роста, на­блюдаемая у детей с болезнью Иценко—Кушинга, является результатом непосредственного действия кортизола [Tho- ren М. et al., 1981]. Эстрогены и андрогены снижают повышенный уровень соматомединов в крови [Clemmons D. et al., 1980; Hall К. et al.., 1981].

ИПФ-2. Данные о возрастных изменениях ИПФ-2 и ИПФ-1 существенно отличаются. Уровень ИПФ-2 при рож­дении ниже, чем в последующие годы жизни. Содержание ИПФ-2 в отличие от ИПФ-1 уже к концу 1-го года жизни достигает уровня взрослого организма [Zapf J. et al.,1981]. На протяжении всей жизни концентрация ИПФ-2 в крови существенно не изменяется; отсутствует и пубер­татный подъем уровня ИПФ-2 [Luna A. et al., 1983]. Счи­тается, что ИПФ-2 не менее зависим от наличия СТГ, чем ИПФ-1. Так, низкий уровень ИПФ-2 обнаружен у больных с дефицитом СТГ, хотя не было выявлено увеличения концентрации ИПФ-2 у больных акромегалией. У беремен­ных женщин в III триместре происходит небольшое увели­чение концентрации ИПФ-2 в крови. Снижение уровня ИПФ-2 в крови, почти всегда обнаруживаемое у больных с дефицитом СТГ, обусловлено не только угнетением его продукции, но и синтеза белка-носителя, который контро­лируется СТГ. Кроме того, следует отметить, что задержка роста обнаружена у детей как с высоким уровнем СТГ, так и соматомединов [Lanes R., et al., 1980], что может быть связано с нарушением рецепторного аппарата. Для anorexia nervosa у детей также характерно снижение со­матомединов в крови соответственно замедлению роста, а улучшение течения данного заболевания сопровождает -

103

ся повышением их концентрации в крови. Снижение уров­ня соматомединов почти всегда имеет место у больных с нарушением процессов всасывания в кишечнике. Заболе­вания печени, как правило, сопровождаются снижением концентрации соматомединов (ИПФ-1 и ИПФ-2) [Zapf J. et al., 1981], поскольку печень является одним из основ­ных источников образования соматомединов.

3.5. Тиреотропный гормон — тиреоидные гормоны

Впервые иммунореактивный ТТГ в гипофизе эмбриона человека выявляется на 12—14-й неделе беременности [Fisher D. et al., 1977]. К 6 мес содержание гормона в гипофизе значительно возрастает и на высоком уровне под­держивается до рождения. Динамика уровня ТТГ в крови аналогична таковой в гипофизе до середины беременности (концентрация гормона очень низка); к 7-му месяцу про­исходит значительный подъем концентрации гормона, и до рождения имеет место постоянное повышение до уровня, сходного с материнским. При рождении наблюдается по­вторный подъем концентрации ТТГ в крови, который под­держивается в течение 2—3 сут после рождения, вероятно, как результат адаптации новорожденного к условиям внешней среды. К концу 1-го месяца жизни ребенка кон­центрация ТТГ в крови снижается, оставаясь на уровне цифр, близких для взрослого организма. С возрастом име­ется тенденция к незначительному повышению уровня ТТГ в крови [Savin С. et al., 1983].

Зачаток щитовидной железы у плода образуется на 17-е сутки эмбрионального развития из эпителиального тя­жа пищеварительной трубки в месте слепого отверстия и к концу.7-й недели развития железа занимает положение, свойственное взрослому организму. В дальнейшем разви­тии щитовидной железы плода выделяют три фазы: а) преколлоидную (от 47-го до 72-го дня), характеризую­щуюся тем, что в первичной щитовидной железе формиру­ются экстрамедуллярные коллоидные пространства и впер­вые выявляется тиреоглобулин; б) раннюю коллоидную фазу (73—80-й день): в это время отмечается активное поглощение йода, образование тиреоидных гормонов и кол­лоида; в) фолликулярную фазу (от 80 дней и до рожде­ния), в течение которой происходит развитие фолликулов, заполняющихся коллоидом. Таким образом, начиная с11—12-й недели беременности, щитовидная железа плода приобретает способность аккумулировать йод, синтезиро­

104

вать и секретировать тиреоидные гормоны. В первые 3 мес внутриутробного развития обеспечение плода тиреоидными гормонами осуществляется главным образом организмом матери, так как в этот период щитовидная железа плода не синтезирует тиреоидных гормонов. Эти данные, в част­ности, объясняют клинические наблюдения, свидетель­ствующие об отсутствии повреждения щитовидной железы плода при приеме матерью радиоактивного йода в ранние сроки беременности (до 12 нед). Между 16-й и 22-й неде­лей внутриутробного развития концентрация тиреоидных гормонов значительно возрастает, что свидетельствует об активности щитовидной железы плода. При этом в крови постепенно повышается содержание свободной фракции ти­роксина и к 20-й неделе беременности достигает уровня, характерного для новорожденных. Следует отметить, что щитовидная железа плода синтезирует преимущественно тироксин ( Т 4) , в меньших количествах трийодтиронин (Т3) и обратный Т3. В III триместре и до конца беремен­ности содержание общего и свободного Т3 прогрессивно увеличивается, но остается в пределах, характерных для гипотиреоидного состояния у взрослого человека. Между тем содержание обратного Т3, который, как и Т3, обра­зуется в периферических тканях, в крови плода оказалось чрезвычайно высоким [Chopra I. et al., 1975]. Такая вы­сокая концентрация обратного Т3 в крови плода объясня­ется тем, что у плода Т4 метаболизируется не в Т3, как у взрослого человека, а преимущественно в обратный Т3. Низкий уровень Т3, основного метаболита тироксина, свя­зан, возможно, с пониженной скоростью превращения Т4 в Т3 периферическими тканями плода. Можно также пред­положить, что низкий уровень Т3 в крови плода является своеобразным защитным механизмом, направленным на предотвращение действия на плод Т3, биологически более активного гормона, чем тироксин и обратный Т3.

Уровень ТТГ в крови новорожденных стремительно уве­личивается уже в первые 30 мин после рождения, содер­жание Т3 — через 2 ч, а пик Т4 наступает только спустя 24 ч после рождения. Следовательно, при рождении сти­мулируется не только подъем ТТГ; но и увеличивается скорость продукции Т3 через монойодирование Т4, т. е. механизм монойодирования развит уже у плодов и стиму­лируется при рождении в результате воздействия факто­ров внешней среды; к концу 1-го месяца жизни соотноше­ние Т3/Т4 соответствует таковому у взрослого организма. Между 30-й неделей беременности и 1-м месяцем постна-

105

тальной жизни отмечено прогрессивное увеличение соот­ношений Т4/ТТГ и Тз/ТТГ.

На фоне относительно стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови отмечают два пика концентрации Т4 в возрасте, предшествующем половому созреванию (8— 10 лет), и в позднем пубертате (15—16 лег). Известно, что с возрастом снижается скорость секреции тиреоидных гормонов/хотя концентрация гормонов в крови существен­но не меняется в течение всей жизни. Наличие стабильного уровня тиреоидных гормонов в крови свидетельствует о том, что вероятно, параллельно снижению скорости сек­реции тиреоидных гормонов происходит ингибирование их метаболизма в периферических тканях. И тем не менее в старческом возрасте (у мужчин старше 60 лет, а у жен- щин после 80 лет) происходит снижение уровня тиреоид- ных гормонов в крови [Sawin С. et al., 1983]. О большей стабильности плтоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы

у женщин по сравнению с мужчинами свидетельствует и тот факт, что концентрация тиролиберина в гипоталамусе у женщин с возрастом не меняется [Parker С., Porter J.,1984]. Как мы уже отмечали, для второй половины бере­менности характерны повышение ТТГ-функции эмбрио­нального гипофиза и активизация функции щитовидной железы. Ряд клинических наблюдений также убедительно свидетельствуют о формировании и функционировании ги- пофизарно-тиреоидной системы у плода во второй полови­не беременности. Например, у матерей, принимавших ти- реостатические препараты (тиоурацил и др.) в период бе­ременности, рождались дети с клиническими признаками развития зоба. Патогенез зоба очевиден. Гиреостатики, проникая через плаценту, угнетали функцию щитовидной железы плода. В ответ на снижение уровня тиреоидных гормонов повышалась продукция ТТГ гипофизом плода и как следствие длительного стимулирования функции же­лезы увеличивались ее размеры. И хотя тиролиберин в гипоталамусе определяется на 8—40-й неделе беременно­сти, а гипофиз в культуре ткани способен отвечать на введение в среду тиролиберина 2—5-кратным повышением концентрации ТТГ [Goodyer С, et al., 1979], есть все основания считать, что становление функциональных взаи­моотношений в системе тиролиберин — ТТГ всецело будет определяться анатомическим развитием капилляров пер­вичного портального сплетения срединного возвышения. Если анатомическое развитие всех звеньев гипоталамо-ги- пофизарно-тиреоидной системы происходит автономно, не-

106

зависимо друг от друга, то становление функциональных отношений в этой системе будет проходить в тесной связи с развитием механизма обратной связи. Существует ряд косвенных доказательств того, что механизм обратной свя­зи регуляции секреции ТТГ развит уже у эмбрионов. Например, у анэнцефалов уровень ТТГ в сыворотке крови очень низкий [Cavallo L. et al., 1980]. Кроме того, в от­личие от нормальных новорожденных у анэнцефалов от­сутствует быстрый подъем уровня ТТГ сразу же после рождения. Следовательно, гипоталамический тиролиберин необходим для нормальной секреции ТТГ эмбриональным гипофизом во второй половине беременности. Женщины, у которых беременность была осложнена эндемическим зобом, рождали детей с клиническими признаками разви­тия зоба. Уровень ТТГ в крови эмбриона в последние 10 нед беременности снижается при существенном повы­шении концентрации Т3 и Т4 [Fisher D. et al., 1977]. Кро­ме того, in vitro было показано, что добавление в среду Т3 ингибирует стимулирующий эффект тиролиберина на секрецию ТТГ эмбриональным гипофизом. Эти факты сви­детельствуют о том, что уже к концу беременности меха­низм обратной связи регуляции секреции ТТГ функцио­нирует. И вместе с тем уровень ТТГ в гипофизе и в крови даже при рождении остается выше, чем у матерей. Этот факт говорит о том, что существует специфический по­стоянный стимулятор секреции ТТГ или, что более веро­ятно, гипоталамо-гипофизарные отношения еще несовер­шенны и не обеспечивают адекватной реакции на высокий уровень тиреоидных гормонов в крови эмбрионов.

Таким образом, развитие гипоталамо-гипофизарного контроля функции щитовидной железы у человека проис­ходит в период между 20-й и 30-й неделей антенатального развития и 1-м месяцем постнатальной жизни. К 10—12-й неделе внутриутробного развития отдельные звенья гипо- таламо-гипофизарно-тиреоидной системы находятся в ста­дии формирования и постепенно переходят в фазу созре­вания, начало которой знаменует повышение уровня ТТГ (вторая половина беременности). В этот период щитовид­ная железа уже способна отвечать адекватным повыше­нием уровня тиреоидных гормонов в крови на эфферент­ные импульсы гипоталамо-гипофизарного регуляторного комплекса. Кроме того, данные литературы свидетельству­ют о том, что уже у плода функционирует механизм от­рицательной обратной связи.

Известно, что с возрастом секреторная функция щито­107

видной железы у людей снижается. Возрастное уменьше­ние среднесуточной концентрации общего Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. Вместе с тем на введение тиролиберина сохраня­ется адекватная реакция щитовидной железы, что свиде­тельствует о достаточности ее функциональных резервов.

Если циркадианные ритмы гормонов системы гипофиз — надпочечники были достаточно убедительно продемонстри­рованы во многих исследованиях, то в отношении гипота- ламо-гипофизарно-тиреоидной системы полученные резуль­таты отличаются большой вариабельностью. В отношении суточных ритмов секреции ТТГ мнение большинства ав­торов однозначно: максимальная концентрация гормона выявляется в течение ночи (между 20.00 и 02.00 с акро- фазой перед засыпанием); минимальная — днем (рис. 30).

Рис. 30. Суточный ритм концентраций в крови ТТГ (1), Т4 (2) и Т3 (3). По оси ординат — процентное отношение к среднесуточной

концентрации гормонов [Chan М. et al., 1978].

108

Следует, однако, отметить широкие индивидуальные осо­бенности проявления ритмов уровня ГТГ в крови, связан­ные с воздействием различных синхронизирующих факто­ров внешней среды. Наиболее значимыми с этой точки зре­ния являются прием пищи, режим сна и бодрствования, хотя и признается, что пик секреции ТТГ не связан со сном [Lucke С. et al., 1977; Rose S., Nisula В., 1989]. Например, кратковременное голодание вызывает сдвиг акрофазы [Hugus J. N. et al., 1983]. Половые и возраст­ные различия в циркадианной ритмичности секреции ТТГ отсутствуют [Nicolau G. et al., 1985; Del Ponte A. et al.,1985]. Если на среднесуточный уровень ТТГ в крови замет­ное влияние оказывают тиреоидине и половые гормоны, глюкокортикоиды, то колебания уровней этих гормонов не влияют на суточный ритм секреции ТТГ. Для Т4 также характерна суточная ритмичность секреции. Максималь- ный уровень гормона в крови выявляется утром, а мини­мальный — ночью (см. рис. 30). Динамика экскреции Т4 с мочой подтверждает отмеченную закономерность, наблю­дается повышение ее утром и заметное снижение днем. Циркадианного ритма секреции Т3 не существует (см. рис. 30, хотя можно отметить незначительное повы­шение" уровня гормона в крови с 02.00 до 08.00. Экскреция Т3 с мочой в течение суток не меняется. Поскольку дан­ные литературы о суточной ритмичности секреции тиреоид­ных гормонов чрезвычайно противоречивы, иногда и прямо противоположны, в некоторых исследованиях предложено изучать динамику суточных ритмов свободных Т3 и Т4 или их молярные отношения. Так, A. Nimalasuriya и соавт. (1986) для оценки циркадианного ритма функциональной активности щитовидной железы использовали такой по­казатель, как соотношение концентрации Т3 и Т4 в плазме (Т3/Т4). Обнаружен отчетливый циркадианный ритм соот­ношения Т3/Т4 с акрофазой в ночные часы, который под­держивался на фоне подавления секреции ТТГ введением Т4, но исчезал после 6-дневного голодания.

У пожилых людей выявлены значительные изменения суточных ритмов Т3 и Т4, которые выражались в умень­шении амплитуды колебаний и сдвиге акрофазы по вре­мени. Наиболее глубокие изменения вплоть до полной ин­версии ритма и снижение уровня тиреоидных гормонов до 60% по отношению к среднему значению, характерному для здоровых молодых людей, отмечены у пожилых лю­дей в возрасте 90—100 лет [Милку Ш., Николаи Г., 1982]. Вместе с тем у пожилых людей (старше 65 лет) независи­

109

мо от пола сохраняются циркадианные ритмы секреции ТТГ (максимальные в полночь, а минимальные в полдень) [Custro N., Seaglione R., 1980],. Следовательно, возраст­ное уменьшение функциональной активности гипофизтирео- идной системы при сохранении временной организации ее деятельности, вероятно, связано do снижением порога тка­невой чувствительности различных звеньев гипогаламо-ги- пофизарно-тиреоидной системы.

3.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид

Клетки панкреатических островков, секретирующие ин­сулин, глюкагон, соматостатин, появляются у 12—13-не- дельных эмбрионов [Stefan Y., et al., 1983]. К этому пе­риоду внутриутробного периода развития содержание инсу­лина в поджелудочной железе достигает 2 ед., а к 23—24-й неделе составляет уже около 6 ед. В сыворотке крови эмбриона иммунореактивный инсулин появляется на 11— 19-й неделе его развития. В 17 нед отмечена высокая кон­центрация фетального инсулина не только в крови, но и в околоплодных водах [Кобозева Н. В., Чуркин Ю. А., 1986]. Вторая половина беременности характеризуется бурным развитием островкового аппарата у плода, и секреция гор­монов в течение короткого времени устанавливается на уровне, свойственном стадии полной дифференцировки. Чувствительность секреции инсулина к изменению уровня глюкозы отсутствует до 24 нед беременности, т. е. гормо­нальная регуляция углеводного обмена у плода с участием инсулина формируется в период между 5-м и 6-м месяцем внутриутробного развития.

Циркадианный ритм колебаний уровня инсулина в кро­ви наблюдается у детей препубертатного возраста [Laka- tua D. et al., 1974]. При этом максимальная концентрация гормона в крови отмечена днем, а минимальная — ночью (во время сна). С биоритмом колебаний инсулина в крови тесно коррелируют суточные ритмы глюкозы и С-пептида. При этом циркадианные ритмы инсулина, глюкозы и С-пептида являются устойчивыми и сохраняются в течение всей жизни человека. На рис. 31 представлены хронограм­мы концентраций инсулина, глюкозы и С-пептида в крови пожилых здоровых мужчин и женщин (средний возраст 77±8 лет), которые были адаптированы к госпитальным условиям с 3-разовым питанием (08.30, 13.00 и 18.00) [Nicolau.Y. et al.; 1983], Динамика уровней иммунореак- тивного инсулина, глюкозы и С-пептида в крови свиде-

1 1 0

Рис. 31. Циркадианный ритм концентраций в крови пожилых людей С-пептида (в нг/мл)'' (1), инсулина (мкМЕ/мл) (2) и глюкозы (в ммоль/л) (3). Заштрихованная часть — время сна [Nicolau Y. et al, 1983].

тельствует о четкой суточной периодичности. Следует об­ратить внимание на временное совпадение акрофаз цирка­дианного ритма инсулина и С-пептида, которые на не­сколько часов предшествуют акрофазе суточного ритма глюкозы. Несмотря на множество факторов, в той или иной степени влияющих на уровень инсулина и глюкозы в крови, наиболее выраженное воздействие они оказывают друг на друга. Характер временных взаимоотношений этих двух факторов также до конца не выяснен. Например, существующие циркадианные ритмы являются следствием присущего этой системе эндогенного ритма, или они вто­ричны по отношению к внешним синхронизирующим фак­торам, таким как питание, двигательная активность, эмо­циональное и физическое состояние и др. В качестве моде­ли, исключающей влияние фактора питания, его частоты и структуры, нередко используется голодание. В большин­стве случаев исследователи не обнаружили ритмических колебаний концентрации глюкозы в крови у здоровых го­лодающих людей [Fainman С., Moorhoose J, 1967; Frein- kel N.. et al, 1968],. Вместе с тем у больных сахарным диа­бетом были отмечены достоверные суточные ритмы кон­центрации глюкозы в крови с максимальным содержанием утром и постепенным снижением в течение дня и повтор­ным повышением в течение ночи. Следует подчеркнуть, что

111

этот ритм наблюдали как у леченых, так и нелеченых больных, а также голодавших или принимавших пищу. Полагают, что циркадианный ритм уровня глюкозы в кро­ви у голодающих связан с уровнем толерантности к глю­козе или состоянием процессов всасывания и обмена глю­козы. Использование глюкозотолерантного теста при про­ведении биоритмологических исследований показало, что уровень глюкозы в крови по этому тесту был всегда выше при приеме сахара в полдень, чем утром. Аналогичный дневной ритм отмечен и при внутривенном введении глю­козы. Это значит, что у здорового человека функциональ­ное состояние кишечника и уровень инсулина в крови в изменении реакции на прием глюкозы per os не играют существенной роли в генезе обнаруженных суточных био­ритмов. Реакция инсулина на введение глюкозы (per os, внутривенно) была минимальной в полдень или вечером по сравнению с таковой утром. Аналогичная реакция ин­сулина отмечена и при введении аргинина и глюкагона. Вместе с тем именно в полдень имело место снижение гипогликемического эффекта инсулина, тогда как макси­мальный эффект приходился на период между 18.00 и 24.00 [Jarrett R., 1979]. Больные диабетом также по-раз­ному реагируют на внутривенное введение инсулина в раз­личное время суток.

Известно, что интегральный уровень глюкозы в крови определяется также концентрацией С'ГГ, глюкагона,. кор­тикостероидов, катехоламинов. Между тем зависимости между уровнем СТГ в крови и суточными колебаниями глюкозы или инсулина не найдено. Циркадианный био­ритм кортизола находится в обратном соотношении с та­ковым для инсулина и глюкозы, хотя у больных сахарным диабетом (с дефицитом инсулина или без такового) цир­кадианный ритм кортизола в крови может влиять или да­же определять наблюдаемые колебания уровня глюкозы в крови. Кроме того, считается, что уровень кортизола в крови может влиять на чувствительность тканей к инсули­ну как у больных сахарным диабетом, так и у здоровых людей. Следовательно, отдельные пики уровня глюкозы в крови, наблюдаемые в течение суток как у здоровых людей в условиях голодания, так и у больных сахарным диабе­том, не имеют циркадианного характера. Они определя­ются процессами экзогенного и эндогенного поступления глюкозы в кровь и ее усвоения тканями (окисление, синтез гликогена, липогенез). Эти процессы находятся под по­стоянным контролем инсулярных и контринсулярных гор­112

монов, среди которых наибольшую роль играют кортизол, катехоламины, глюкагон, СТГ и тиреоидные гормоны, боль­шинство из которых имеют свои циркадианные ритмы [Gagliardino J. et al., 1984]. Динамика секреции инсулина как у здоровых лиц, так и у больных сахарным диабетом сопряжена с колебаниями уровня глюкозы в крови, свя­занными главным образом с приемом пищи. F. Goetz и соавт. (1976) обследовали здоровых людей, которые полу­чали одноразовое питание в 2000 ккал. При этом в тече­ние 7 дней прием пищи приходился на утро, а в течение последующей недели — на вторую половину дня. При ут­реннем приеме пищи (07.00—08.00) акрофаза секреции инсулина отмечалась в 10.24. При переходе на вечерний прием пищи (в 17.30—18.30) акрофаза сместилась на 19.56, т. ё. максимум секреции инсулина наступал через 2—2,5 ч после приема пищи. Авторы исследовали также суточную динамику содержания глюкагона в крови. Если после утреннего приема пищи максимум секреции глюкагона и инсулина по времени совпадал, то после вечернего приема секреция глюкагона запаздывала по отношению к уровню инсулина на 5 ч. Представленные данные свидетельствуюто том, что соотношение инсулярной и контринсулярной си­стем регуляции уровня глюкозы в крови является непо­стоянным и меняется в течение суток. R. Behrraan и соавт.(1978) обследовали 5 здоровых людей, а также 14 боль­ных сахарным диабетом (из них у 6 был сахарный диабет1 типа и у 8 — II типа), в плазме крови которых изучали динамику содержания глюкозы, инсулина, глюкагона в те­чение суток. Было показано, что базальная концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона в течение суток не из­меняется. Вместе с тем уровень гормонов в крови сущест­венно возрастал после приема пищи. При этом макси­мальная концентрация инсулина и глюкагона была выяв­лена через 60—90 мин после еды. В течение суток как у взрослых лиц, так и у больных сахарным диабетом выяв­лена тесная корреляция между соотношением молярных концентраций инсулина и глюкагона и уровнем глюкозы в крови. Авторы считают, что прямая зависимость между такими показателями, как соотношение инсулин/глюкагон и уровень глюкозы в крови связана с быстрым усвоением глюкозы после приема пищи. Нарушение этого физиологи­ческого механизма регуляции углеводного обмена, по-ви­димому, играет определенную роль в патогенезе сахар­ного диабета.

У человека установлены циркадианная ритмичность то-8 Заказ № 1504 ИЗ

лерантности к глюкозе, а также чувствительность тканей к инсулину. Так, J. Gagliardino и соавт. (1984) отметили максимальную чувствительность тканей к инсулину с 18.00 до 24.00. Толерантность к глюкозе в утренние и вечерние часы была подробно изучена у практически здоровых по­жилых женщин в возрасте от 67 до 77 лет с нормальной массой тела [Coscelli'C. et al, 1978]. Каждой обследуемой вводили внутривенно глюкозу из расчета 0,5 г на 1 кг массы тела в 08.00, после чего в течение 85 мин проводили взятие крови для определения уровня глюкозы и инсули­на. Через 3 дня такое же исследование проводили в 18.00. Все обследуемые до взятия крови голодали не менее 12 ч. Базальный и стимулированный уровни глюкозы в крови оказались выше в 18.00, а содержание инсулина до и по­сле введения глюкозы существенно не отличалось от та- кового в 08.00. Соотношение глюкоза/инсулин было" выше в утренние часы как в исходном состоянии, так и после проведения теста. Полученные данные позволили авторам предположить, что утром чувствительность эндокринных клеток поджелудочной железы к стимулирующему влия­нию глюкозы выше, чем вечером. Снижение толерантности к глюкозе у здоровых людей в вечернее время по сравне­нию с утренними показателями P. Burhol и соавт. (1984) объясняют тем, что введение углеводов в организм челове­ка вечером вызывает более выраженное и длительное по­вышение уровня соматостатина в крови, чем утром и днем. С помощью аппарата искусственной поджелудочной желе­зы изучали циркадианный ритм чувствительности к экзо­генному инсулину у 5 здоровых добровольцев и 5 паци­ентов, имевших диабетический тип кривой толерантности к глюкозе [Schulz В. et al, 1983]. Оказалось, что в тече­ние дня (с 12.00 до 18.00) потребность в инсулине на еди­ницу вводимой глюкозы была минимальной. Среднесуточ­ная величина соотношения инсулин/глюкоза у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе была в 2,6 раза выше, чем у здоровых людей. Снижение толерантности к глюкозе и ослабление реакции инсулинпродуцирующих клеток на эндогенные и экзогенные стимулы в вечерние часы характерны для здоровых людей, но у больных са­харным диабетом данная закономерность не отмечена [Capani F. et al, 1979; Gagliardino J. et al, 1984].

Несомненный интерес вызывают сведения о циркади­анных ритмах концентраций в крови таких мощных контр- инсулярных агентов, какими являются катехоламины. В большинстве исследований был выявлен отчетливый цир­114

кадианный ритм уровней норадреналина и адреналина в крови (максимум днем, а минимум в течение ночи) [Lin- sell С. et al., 1985],, который тесно коррелировал с тако­вым системы инсулин — глюкоза. Такие синхронизирующие факторы, как сон — бодрствование, прием пищи, не оказы­вали заметного влияния на суточную динамику секреции катехоламинов. Следует также отметить отчетливый цирка­дианный ритм экскреции катехоламинов с мочой, причем акрофаза концентрации катехоламинов в моче у здоровых людей наступает в полдень [Заславская Р. М. и др., 1983; Natali G. et al., 1982]. С возрастом циркадианный харак­тер секреции катехоламинов не изменяется. Вместе с тем у пожилых людей (60 лет — 82 года) среднесуточная кон­центрация норадреналина в крови значительно выше, чем у молодых, тогда как мезор адреналина не изменяется [Printz P. et al., 1984],.

3.7. Рениновая активность плазмы. Альдостерон.Вазопрессин (антидиуретический гормон) — окситоцин

Термин «рениновая активность плазмы» (РАП) исполь­зуется для обозначения скорости высвобождения ангиотен­зина I в реакции: ренин плазмы + ангиотензиноген = ангио­тензин I + остаточный белок. У здоровых людей динамика концентрации РАП имеет отчетливый суточный ритм с акрофазой ранним утром и минимальным уровнем около 16.00. Поскольку концентрация ренина в плазме представ­ляет собой в итоге разницу между скоростью его продук­ции и скоростью метаболического клиренса, то отмеченный циркадианный ритм: может быть результирующей измене­ний любого из них. Вероятно, повышение РАП и концент­рации ренина в плазме в дневное время связано с орто­статическим положением тела, поскольку известно, что вставание с кровати обязательно сопровождается утренним повышением РАП, снижением кровотока в печени. Это приводит к снижению деградации ренина. Вполне реаль­ное участие в реализации циркадианных колебаний кон­центрации ренина в крови могут принимать катехоламины (норадреналин и адреналин) в связи с тем, что они непо­средственно участвуют в одних и тех же физиологических процессах, а их суточные ритмы тесно коррелируют. Кон­центрация ренина в крови изменяется при снижении уров­ня калия в плазме, которому присущи достоверные цир­кадианные ритмы колебаний с максимумом в полдень.В реализации суточного ритма РАП существенная роль,8* 115

вероятно, принадлежит просгагландинам, так как они не­посредственно участвуют в процессе физиологической регу­ляции секреции ренина.

У крыс циркадианный биоритм РАП четко коррелирует с биоритмом альдостерона и кортизола. При этом ревер­сия в соотношении день/ночь также приводит к изменению динамики всех трех ритмов. Для динамики концентрации альдостерона в крови у человека также характерна су­точная ритмичность с акрофазой в 06.00 [Bartler Д\ et al., 1979]. Полагают, что утренний подъем уровня альдостеро­на в крови связан с изменением положения тела и, сле­довательно, с изменением секреции ренина. По данным ряда авторов [Cugini P. et al., 1982, 1985; Pitzel L. et al., 1984], акрофаза РАП на 1—2 ч опережает акрофазу сек­реции альдостерона. В изменении секреции альдостерона существенную роль может играть изменение чувствитель­ности клубочковой зоны коры надпочечников к воздейст­вию центральных регулирующих стимулов, в частности АКТГ, адренергических стимулов, содержания натрия в пище, фазы сна, возраст. Так, P. Cugini и соавт. (1983) показали, что у пожилых людей мезор и амплитуда коле­баний РАП снижаются, тогда как циркадианный ритм сек­реции альдостерона хорошо сохраняется с акрофазой в 06.40. R. Rubin и соавт. (1975), изучая динамику содержа­ния вазопрессина в течение ночи у молодых мужчин и ее связь с уровнем натрия в плазме, стадиями сна, временем ночи, нашли несколько пиков повышения концентрации гормона (на 100—300%) в течение ночи. Однако эти подъемы были непродолжительными, что объясняется ко­ротким периодом полужизни вазопрессина в крови, по­скольку уровень натрия в течение ночи оставался посто­янным.

Изменение температуры окружающей среды является одним из внешних синхронизирующих факторов, которые могут оказывать влияние на проявление суточных ритми­ческих колебаний концентрации вазопрессина в крови. Характеристики циркадианного ритма вазопрессина в кро­ви зависят также и от двигательной активности и положе­ния тела. Интересные исследования были проведены W. Segar и W. Moore (1968). Обследуемые в течение 1 ч находились в положении лежа на спине, после чего сидели в течение 1 ч, а затем стояли 20 мин. Повышение уровня вазопрессина прогрессивно нарастало при переходе от положения сидя к положению стоя, хотя концентрация натрия и хлора не изменялась. Более высокий уровень116

вазопрессина был выявлен у больных, лежащих с припод­нятой головой [Auger R. et al., 1970]. Таким образом, секреция вазопрессина быстро реагирует на внугрисосуди- стое перераспределение массы крови без видимых изме­нений осмолярности плазмы. Хотя секреция вазопрессина стимулируется изменением положения тела от горизон­тального к вертикальному, из этого не следует, что уро­вень гормона в течение дня будет больше, чем в течение ночи. Напротив, С. George и соавт. (1975) показали, что средняя концентрация вазопрессина в крови днем состави­ла 1,08±0,14 пг/мл, тогда как ночью возрастала до 2 пг/мл без изменения осмолярности плазмы или гематокритного числа. И это вполне объяснимо, поскольку в течение ночи резко возрастает реабсорбционная функция почек. Днев­ные флюктуации концентрации вазопрессина в крови мож­но объяснить изменениями гемодинамики. Возможно, имен­но циркадианный ритм изменений объема крови, а также снижение артериального давления ночью приводят к ноч­ному подъему концентрации вазопрессина [Evans P. et al., 1986].

Суточный ритм секреции АДГ у 11 молодых людей, страдающих ночным энурезом, изучали J. Norgaard и соавт. (1985). У этих больных в отличие от здоровых лю­дей не наблюдалось ночного подъема уровня^ антидиурети- ческого гормона (АДГ) в крови. Была отмечена лишь незначительная тенденция к снижению секреции гормона между 20.00 и 24.00 и к повышению его содержания в период с 04.00 до 07.00. Поскольку в основе ночного эну­реза лежит несоответствие между продукцией мочи и ем­костью мочевого пузыря, авторы считают, что нарушение ночной секреции АДГ у больных, страдающих ночным эну­резом, может играть существенную роль в патогенезе дан­ного заболевания. Нарушение суточного ритма секреции АДГ у обследованных больных обусловлено гиперактивно­стью у них волюморецепторов, что приводит к подавлению продукции вазопрессина при переходе в горизонтальное положение и к увеличению минутного объема крови.

Циклические изменения окситоцина прямо коррелиру­ют с суточной периодичностью секреции половых стерои­дов, и такая связь двух сложных гормональных систем, контролирующих репродуктивную функцию, представляет­ся вполне очевидной. Хорошо известны периодические пульсации секреции окситоцина в кровь в течение родов. У кормящих матерей сосание индуцирует активную сек­рецию окситоцина через 2—3 мин после начала сосания.

117

Мелатонин — гормон эпифиза, зачатки которого у эм­бриона появляются на 6—7-й неделе беременности. Эпи­физ представляет собой выпячивание крыши промежуточ­ного мозга. Ко второй половине беременности он уже сформирован. Первые признаки функционирования эпифи­за обнаружены на 3-м месяце беременности. В период но­ворожденное™ и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10—40 лет достигает мак­симального выражения, после чего наступает спад. Уро­вень мелатонина в крови человека подвержен значитель­ным колебаниям, обусловленным действием таких факто­ров, как сон, свет, темнота, смена фаз менструального цикла у женщин,'время года и др. Для мелатонина харак­терен циркадианный ритм колебаний уровня в крови: мак­симальные значения в течение ночи, а минимальные — днем. При изучении динамики содержания в крови мелато­нина и его основного метаболита 6-ОН-мелатонина у детей в возрасте от 3 до 16 лет обнаружена суточная ритмич­ность как секреции мелатонина, так и экскреции 6-ОН-ме- латонина, свойственная для взрослого организма [Tet- suo М. et al., 1982],. Значительное увеличение экскреции метаболита отмечено у девочек с началом роста молочных желез (II стадия по Тернеру), тогда как у мальчиков ана­логичного возраста изменений не отмечено.

Для понимания циркадианного ритма секреции мелато­нина эпифизом наибольший интерес представляет N-аце- тилтрансфераза — фермент, который превращает серотонин в N-ацетилсеротонин, а последний под влиянием гидрокси- индол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин. Низкая активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе в те­чение дня коррелирует с высоким уровнем серотонина. Повышение активности фермента ночью сопровождается увеличением продукции N-ацегилсеротонина и снижением содержания серотонина. Циркадианный ритм содержания мелатонина, серотонина и активности N-ацетилтрансфера­зы в эпифизе является истинным и сохраняется в условиях постоянной темноты или у ослепленных- животных. Пола­гают, что суточная периодичность активности N-ацетил- транеферазы контролируется гипоталамусом. Нейрональ­ный осцияляторный механизм, по-видимому, расположен в СХЯ гипоталамуса, поскольку разрушение этого ядра блокирует активность N-ацетилтрансферазы в эпифизе. Наиболее вероятным кандидатом на роль такого нейро-

3.8. Мелатонин

118

трансмиттера является норадреналин. Действие норадре- налина на метаболизм индолов опосредуется через β1-ре- цепторы. Блокада рецепторов в течение ночи приводит к реверсии метаболизма индола и характер изменения кри­вой уровня мелатонина в крови соответствует дневному профилю. Другие трансмиттеры, включая дофамин, ги­стамин, ГАМК, таурин не повторяют эффекта норадрена- лина или если и вызывают аналогичный эффект, то толь­ко в случае использования чрезвычайно высоких концент­раций.

Мощным синхронизирующим фактором, который влияет на циркадианные ритмы индолов, является свет. Нервные импульсы, индуцированные светом в сетчатке глаза, через ретиногипоталамический тракт достигают СХЯ, где и ока­зывают ингибирующее влияние на деятельность «внутрен­них часов» циркадианного ритма мелатонина. Это приво­дит в итоге к снижению его уровня в крови. В темноте деятельность эпифиза резко активизируется. Ритм N-аце- тилтрансферазы, серотонина и мелатонина становится сво- боднотекущим.

Как мы уже отмечали, с возрастом происходит про­грессивное снижение концентрации мелатонина в крови. Однако характер суточной ритмичности колебаний кон­центрации мелатонина в крови не изменяется, хотя ам­плитуда колебаний у пожилых людей снижается по сравне- нению с молодыми [Iguchi Н. et al., 1982], И все-таки, несмотря на многие очевидные факты, функция циркади­анного ритма мелатонина в крови у человека неясна. Дан­ные некоторых клинических наблюдений позволяют пред­положить, что мелатонин может влиять на развитие по­лового созревания. Например, у детей, имеющих опухоли эпифиза или вблизи его, развивалось преждевременное половое созревание [Reichlin S., 1981]. Ночное увеличе­ние концентрации мелатонина совпадает с зависимым от сна увеличением содержания ЛГ после наступления поло­вой зрелости [Sklar С. et al., 1978]. Между тем ряд других клинических наблюдений не подтвердили данного предположения. В частности, J. Ehrenkranz и соавт. (1982) показали, что динамика суточной экскреции мелатонина у мальчиков препубертатного и пубертатного возраста, взрослых здоровых мужчин и у мужчин с преждевремен­ным половым созреванием (идиопатическим и семейным) достоверно не отличалась. Есть все основания полагать, что в «запуске» полового созревания мелатонин не играет существенной роли, поскольку колебания уровня мелато­

119

нина в крови у детей с экзогенным ожирением и у детей с синдромом Прадера — Билли не отличались от нормы [Tamarkin L. et al., 1982].

3.9. Паратгормон. Кальцитонин

Паратгормон (ПТГ) — пептид, повышающий уровень кальция в крови,— обнаруживается в пуповинной крови плодов второй половины беременности. К концу ее кон­центрация ионов кальция в кровн плода регулируется паращитовидной' железой по принципу отрицательной об­ратной связи. Установлено, что фосфорно-кальциевый об­мен в организме человека имеет отчетливый циркадиан­ный ритм [Halberg F., 1981]. Одновременно с акрофазой содержания фосфора в крови обнаруживается ночной подъем уровня ПТГ. Т. Shina и соавт. (1975) изучали су­точную динамику секреции ПТГ у здоровых людей, а так­же у больных с первичным гиперпаратиреозом и псевдо- гиперпаратиреозом. Циркадианный ритм секреции ПТГ был выявлен у больных всех обследованных групп. Кон­центрация гормона в крови возрастала после 20.00, оста­ваясь высокой в течение ночи, а в 08.00 заметно снижа­лась. Минимальное содержание ПТГ в крови было в пе­риод с 08.00 до 12.00. Интересно отметить, что динамика секреции ПТГ в течение суток была одинаковой у всех об­следованных, но при этом у больных с гиперпаратиреозом были повышены мезор и амплитуда колебаний уровня ПТГ. Внутривенное капельное введение ионизированного кальция из расчета 4 мг на 1 кг массы тела в час в тече­ние 4 ч (с 20.00 до 24.00) угнетало секрецию ПТГ и пре­дотвращало повышение концентрации гормона в ночные часы как у здоровых людей, так и у больных с гиперпа­ратиреозом и псевдогиперпаратиреозом. Е. Haus и соавт. (1982) также обнаружили отчетливый циркадианный ритм ПТГ, хотя его акрофаза была отмечена в 14.00. Данные о возрастной динамике содержания ПТГ в крови немного- числены и противоречивы. Например, P. Wiske и соавт.(1979) показали, что с возрастом продукция иммунореак- тивного гормона нарастает, тогда как G. Klein и соавт. (1984) не нашли возрастной динамики концентрации ПТГ в крови. Для суточной динамики концентрации гормона в крови характерным является значительное повышение его содержания в течение ночи с пиком около 20.00. Это вре­мя хорошо согласуется с хронограммой колебаний уров­ней фосфатов в крови и моче в течение суток. Циркадиан­1 2 0

ный ритм кальция отличается большой вариабельностью, так как его содержание завибит от многих факторов.

Кальцитонин (КТ)—белковый гормон С-клеток щито­видной железы — снижает уровень кальция в крови. Счи­тается, что этот полипептид синтезируется зачатком щито­видной железы в ранний эмбриональный период развития и уровень гормона в крови плода прогрессивно нарастает к концу беременности. У новорожденных детей концентра­ция КТ приближается к цифрам, характерным для взрос­лого организма, а к 7-м суткам даже превосходит их [Hillman L., et al, 1977], Причина такого значительного повышения концентрации К.Т в таком раннем возрасте не­известна. Поскольку КТ играет заметную роль в постна- тальной минерализации скелета, можно предположить, что повышение уровня гормона в течение 1-й недели после рождения является ответной реакцией на раннюю неона­тальную гипокальцемию. Сравнительно высокий уровень гормона в крови, достигнутый в течение 1-й недели, дли­тельное время поддерживается на стабильном уровне [Klein G. et al, 1984]. В пожилом возрасте базальный уровень КТ и его реакция на введение кальция снижается независимо от пола, что свидетельствует о возрастном сни­жении секреторных потенций С-клеток щитовидной желе­зы. Необходимо отметить также, что возрастное снижение уровня гормона в крови проходит одновременно с умень­шением концентрации фосфора и кальция в крови. В отно­шении циркадианного ритма уровня КТ в крови, к сожа­лению, нет единого мнения. С. Hillyard и соавт. (1977) показали, что у здоровых мужчин молодого возраста наи­более высокая концентрация гормона в крови приходится на полдень. Вместе с тем К. Emmertsen и соавт. (1983) ни у здоровых, ни у больных инсулинзависимым сахарным диабетом достоверных ритмов колебаний концентрации иммунореактивного КТ в крови не обнаружили.

Резюмируя представленные данные, следует обратить внимание на следующие моменты. Развитие человека в онтогенезе как биосистемы характеризуется определенной стадийностью. При этом каждый период отличается спе­цификой, особенно возрастной, являющейся- следствием длительного существования организма в адекватных или неадекватных условиях внешней среды. Во взаимодействии постоянно развивающегося организма с внешней средой происходит реализация известных механизмов онтогенеза. Объем реализации генетической информации, или «про­граммы», онтогенеза зависит от многих факторов, глав­

121

ными из которых следует признать силу и продолжитель­ность воздействия неадекватных условий внешней среды. О-ни могут сыграть решающую роль в развитии цепи адап­тивных реакций, способствующих не только выживанию организма, но и сохранению его жизнедеятельности в пол­ном объеме. Между тем в реализации указанных «про­грамм» могут произойти определенные изменения, и не только в период формирования жизненно важных функ­циональных систем, в том числе в нейроэндокринной, но и у взрослого организма в нарушении сбалансированных механизмов организации и интеграции его многочисленных функций на различных структурных уровнях с учетом их иерархической соподчиненности. При этом развиваются явления дезадаптации, которые характеризуются простран­ственно-временной спецификой их динамики и прогноза в зависимости от возрастных периодов. Если бы удалось найти наиболее лимитирующие звенья и средства реализа­ции новых длительных адаптационных процессов, обеспе­чивающих адекватное сосуществование организма с внеш­ней средой, то появилась бы возможность более эффектив­ной их коррекции и прогнозирования исходов встречи организма с неадекватными условиями внешней среды.

Анализ представленных данных свидетельствует о том, что в качестве такого лимитирующего звена и одновремен­но средством реализации адаптивных процессов у человека и животных могут быть механизмы становления циркади­анных ритмов секреции гормонов в онтогенезе. Для нару­шений развития нейроэндокринной системы характерно, как правило, отсутствие суточной ритмичности секреции соответствующих гормонов. Старение организма также ча­сто сопровождается угасанием циркадианных ритмов сек­реции гормонов. Все это является дополнительным свиде­тельством того, что циркадианный ритм секреции гормо­нов есть в сущности отражение адекватности реакций организма на его взаимодействие с внешней средой. Цир­кадианные ритмы деятельности нейроэндокринной системы, несомненно, изменяются с возрастом. Чаще всего это про­является в изменении амплитуды ритмов. По мере старе­ния амплитуда снижается, и ритм может даже исчезнуть. Помимо таких изменений отдельных ритмов, еще больший интерес представляет повышение с возрастом вероятности спонтанной внутренней десинхронизации (вплоть до пол­ной инверсии ритма). Возрастное распределение случаев такой внутренней десинхронизации асимметрично и откло­няется в пожилом возрасте. Видимо, способность цирка-

122

диашюй системы поддерживать согласованность в деятель­ности нейроэндокринной системы может изменяться с воз­растом, что ведет к изменению фазовых отношений между ритмами и снижению способности приспосабливаться к новым режимам. Внутренняя десинхронизация циркадиан­ной деятельности нейроэндокринной функциональной си­стемы, возможно, частично обусловлена отсутствием в старости социальных контактов и жесткого режима, кото­рые обычно выступают в роли принудителей. Наличие

фактов возрастного изменения временной организации дея­тельности нейроэндокринной функциональной системы означает, что изменяется и оптимальное время суток для лечебных воздействий. Кроме того, вредные последствия нарушения временной организации системы зависят от воз­действия и в глубокой старости, возможно, становятся кри­тическими. В связи с этим изучение интимных механизмов становления циркадианных ритмов секреции гормонов от­крывает новые перспективы в познании патогенеза дез- адаптационных состояний, развивающихся в организме при длительном воздействии на него неадекватных условий внешней среды.

Становление функциональных систем, поддерживающих циркадианные ритмы гормонов в онтогенезе человека, информация о циркадианных ритмах гормонов в различ­ные возрастные периоды, безусловно, являются важнейши­ми критериями в диагностике и дифференциальной диагно­стике не только различных эндокринопатий, но соматиче­ских заболеваний, а также важнейшим критерием для выбора метода и средств лечения, по которым можно и должно корректировать тактику лечения, объективно про­гнозировать исход заболевания. В следующем разделе работы на примере ряда эндокринных заболеваний, как нам кажется, достаточно убедительно показана исключи­тельная роль биоритмов гормонов в патогенезе, диагно­стике и лечении эндокринопатий.

ГЛАВА 4БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ

Биоритмы гормонов являются тем фундаментом, на ко­тором базируется гомеостазис. Они лежат в основе защит­но-адаптационных реакций организма, причем идет ли речь о сиеминутных ситуациях или о длительных мощных по отрицательному воздействию на организм факторов. Обеспечение биоритмов секреции гормонов, в том числе, казалось бы, самых лабильных, прежде всего циркадиан­ных, поддерживается исключительно сложными функцио­нальными системами. Эти системы, как правило, очень надежны, поскольку они «отшлифованы» в течение многих миллионов лет и последовательно закреплены в филогене­зе у различных классов позвоночных, включая человека. Однако если происходит серьезный сбой в системе, под­держивающей секрецию гормонов гой или иной эндокрин­ной железы, то наступает катастрофа, развивается болезнь, И уже нарушенный ритм гормона и/или гормонов стано­вится начальным звеном в патогенезе болезни. Нарушен­ный ритм гормона влечет за собой шлейф гормонально­метаболических изменений, который и приводит к пораже­нию практически всех функциональных систем. В этой связи определение ритма, точнее, характера нарушения ритма секреции гормонов в комплексе с клинической кар­тиной и другими лабораторными маркерами является важ­ным критерием в диагностике, дифференциальной диагно­стике, выборе методов и средств лечения и прогнозирова­нии течения болезни.

На примере ряда эндокринопатий рассмотрим хроно- биологические аспекты болезней.

4.1. Синдром тотального гиперкортицизма

Данный симптомокомплекс характерен для ряда нозо­логий: болезни Иценко—Кушинга (БИК), синдрома Ицен- ко—Кушинга (СИК), вызванного опухолью коры надпо­чечника (кортикостеромой или кортикобластомой), и СИК,124

Рис. 32. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковые взаимоотношения в норме, при БИК и СИК: I — норма; II—БИК; III — СИК (кортико- стерома); IV — ятрогенный СИК; V — эктопический АКТГ-сиидром.

вызванного апудомой— опухолью АПУД-системы, проду­цирующей АКТГ-подобные вещества. При очень сходной клинической картине этиология их различна. На рис. 32 схематично представлена организация системы гипотала­мус — гипофиз — кора надпочечников при БИК и обоих СИК, характерных для тотального гиперкортицизма. В нор­ме у здорового человека гипоталамо-гипофизарно-кортико- адреналовая система функционирует на принципах обрат­ной связи. При избыточном уровне глюкокортикоидов срабатывает длинная обратная отрицательная связь. Че­рез этот «канал» ингибируются биосинтез и секреция кор- тиколиберина, АКТГ и в итоге снижается выработка кор­тикостероидов до уровня, оптимального для конкретной ситуации, в которой оказался организм. При дефиците гормонов по принципу положительной обратной связи сти­мулируется выброс дополнительного количества кортико- либерина, АКТГ, и в результате в кровь и ткани поступает строго лимитированное количество гормонов коры надпо­чечников. Разумеется, механизм реализации обратных свя­зей очень сложен, в него включены структуры стриопал- лидарного комплекса, серотонин-, норадреналин-, дофа­мин-, опиатергические системы гипоталамуса. Следует обратить особое внимание на то обстоятельство, что функ-

125

ция указанной сложной системы направлена на поддержа­ние оптимального уровня гормонов в тканях. Это и есть полезный результат действия любой системы. Физиологи­чески оптимальный эффект гормонов в тканях — «визитная карточка» нейроэндокринной функциональной суперси­стемы.

Так функционирует гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовая система у здоровых лиц. А что же происходит при БИК и СИК?

В основе начального звена патогенеза БИК лежит на­рушение механизма обратной отрицательной связи, при котором «центр» не реагирует на информацию с перифе­рии. В результате длительно повышенной секреции корти- колиберина, характерной для классического варианта БИК, развивается гиперплазия кортикотропоцитов адено­гипофиза. При этом возможно образование кортикотропи- ном. Под влиянием длительной гиперсекреции АКТГ в надпочечниках развиваются двусторонняя диффузная, иног­да узелковая гиперплазия и аденоматоз коры надпочеч­ников. В качестве причин, которые приводят к нарушению механизма обратной связи на уровне ЦНС, чаще всего называют сильные стрессовые воздействия, травмы чере­па, нейроинфекции, а также эндогенные факторы, напри­мер, изменение функциональной активности гипоталамиче- ских центров во время беременности и родов или в климак­терическом периоде.

При СИК избыточная секреция глюкокортикоидов не зависит от гипогаламо-гипофизарной системы. Более того, гиперкортицизм подавляет секрецию кортиколиберина и АКТГ. При СИК повышенная секреция кортикостероидов обусловлена следующими причинами: 1) избыточной про­дукцией гормонов опухолями коры надпочечников (кор- тикостерома, кортикобластома), 2) эктопированными в го­нады опухолями из надпочечниковой ткани, 3) автономной продукцией АКТГ-подобных гормонов апудомами — опухо­лями разной локализации (тимус, щитовидная и поджелу­дочная железы, легкие, желчный пузырь, кишечник и др.). Чаще всего причиной АКТГ-экгопированного синдрома яв­ляется мелкоклеточный рак бронхов. В кратком резюме приведем дефиниции болезней, протекающих с гиперкорги- цизмом, данные об их этиологии и патогенезе.

Болезнь Иценко—Кушинга — заболевание гипоталамо- гипофиз-адреналовой системы, характеризующееся нару­шением функционирования механизма обратной связи вследствие снижения чувствительности гипоталамуса к ин-

126

гибирующсму влиянию кортизола с периферии. Это приво­дит к нарушению циркадианного ритма секреции АКТГ и вторичной гиперплазии коры надпочечников, клинически проявляющейся синдромом тотального гиперкортицизма.

Синдром Ицевко—Кушинга — тотальный гиперкорти- цизм, индуцированный: 1) опухолями надпочечников (кор- тикостерома, кортикобластома, глюкостерома), АПУД-си- стемы, гонад (липидно-клеточные опухоли); 2) приемом -с лечебной целью глкжокортикоидов или (реже) препаратов АКТГ (ятрогенный СИК).

В этиологии БИК выделяют экзогенные (черепно-моз­говые травмы, стрессовые воздействия, нейроинфекции, ин­токсикации) и эндогенные факторы (беременность, роды, климакс). В этиологии СИК существенное значение имеют общие причины развития опухолей любой локализации, высокие дозы и длительный прием стероидов или АКТГ, индивидуальная повышенная чувствительность тканевых рецепторов.

В патогенезе БИК основная роль принадлежит нару­шению регуляторного механизма обратных связей в нейро­эндокринной системе на уровне центральных структур, со­провождающемуся повышенной секрецией кортиколибери- на, гиперплазией кортикотропов гипофиза до развития кортикотропином, повышенной секрецией АКТГ, гиперпла­зией коры надпочечников: клубочковой зоны — гиперпро­дукция минералкортикоидов (артериальная гипертензия, гипокалиемия); пучковой зоны — избыток глюкокортикои- дов (артериальная гипертония, генерализованный остеопог роз, стрии, ожирение, понижение резистентности к инфек­ции, нарушение углеводного обмена (стероидный сахарный диабет); сетчатой зоны — гиперпродукция надпочечнико­вых половых стероидов (гипертрихоз).

Патогенез СИК обусловлен избыточной продукцией гор­монов опухолями коры надпочечников, а также эктопиро­ванными в гонады опухолями из надпочечника. Кортико­стероиды подавляют секрецию АКТГ и кортиколиберина, вызывают атрофию второго надпочечника, действуют на другие органы и системы. Автономная продукция АКТГ- подобных гормонов опухолями (апудомами) тимуса, щи­товидной и поджелудочной желез, бронхов, желчного пузы­ря, кишечника сопровождается гиперплазией коры надпо­чечников и гиперпродукцией кортикостероидов, коуорые угнетают секрецию АКТГ и кортиколиберина, действуют на другие органы и системы. При ятрогенном СИК чрез­мерное введение АКТГ и кортикостероидов подавляет сек­

127

рецию АКТГ и кортиколиберина, приводит к атрофии обо­их надпочечников и, кроме того, действует на другие орга­ны и системы.

Поскольку физиологические эффекты кортикостероидов исключительно многообразны, то клиника, вызванная ги­перпродукцией кортикостероидов, особенно дебют заболе­вания, также очень разнообразны и у каждого больного болезнь характеризуется индивидуальными особенностями. У одних начало бурное, стремительное, с быстрым форми­

рованием характерного синдрома, у других — медленное (торпидное), причем может манифестировать гипертрихо­зом, вызванным повышенной секрецией половых гормонов, или ожирением и нарушением углеводного обмена. Часто тотальный гиперкортидизм дебютирует артериальной ги­пертонией, вызванной повышенной секрецией альдостеро- на. Следовательно, начало синдрома тотального гиперкор- тицизма представляет собой очень мозаичную картину, что затрудняет своевременный диагноз и, следовательно, пра­вильное лечение. Как правило, такие больные обращаются к разным специалистам — терапевтам, гинекологам, дерма­тологам, травматологам и др. Начинается безуспешное ле­чение от «давления», борьбы с «волосами» на лице, от «болей в пояснице». Теряется время, пока из отдельных симптомов-«фрагменгов» болезни не воссоздастся полная «картина» гиперкортицизма. К сожалению, к эндокриноло­гам такие больные попадают спустя многие месяцы и годы, уже в тяжелом состоянии. В табл. 6 представлен пе­речень самых типичных ошибок «входного» диагноза при БИК и СИК.

Т а б л и ц а 6. Диагностические ошибки при различных формах тотального гиперкортицизма

Диагноз при поступленииКлинический

диагноз

Гипертоническая болезнь БИКСИК

Сахарный диабет »Мочекаменная болезнь БИКГипоталамический синдром »Гиперандрогения неясного генеза »Аменорея СИКОтечный синдром неясной этнологии БИКСистемная красная волчанка СИКНедифференцированный коллагеноз БИКМиопатический синдром »

128

В этой связи приводим краткую характеристику кли­нической картины тотального гиперкортицизма. Больные

жалуются на общую слабость, головную боль, боли в спи­не и конечностях, нарушение менструального цикла, по­нижение либидо и потенции, изменение внешности, цвета лица, перераспределение подкожного жирового слоя, рост волос по мужскому типу (у женщин), сонливость, апатию, снижение интеллекта.

При осмотре больного обращают внимание на своеоб­разный тип ожирения (на лице, шее, груди), «климакте­рический горбик», атрофию мышц (относительно тонкие конечности), мраморную, истонченную кожу, ее сухость с регионарной потливостью, стрии (патогномоничный симп-

том), развитие гнойников, обострение латентной инфек- ции, внутрикожные кровоизлияния, гипертрихоз, гирсутизм

(у женщин), артериальную гипертонию (преимущественно диастолическую), изменения ЦНС и психики, дисгормо- нальную миокардиодистрофию с аритмиями, нередко встре­чаются грыжи.

Тотальный гиперкортицизм сопровождается поражени- ем костной системы (остеопороз, деформации и переломы костей, несоответствие болевой реакции костным измене- ниям), сердечно-сосудистой системы (тахикардия, гормо­

нально-метаболическая миокардиодистрофия, расширение границы сердца влево, артериальная гипертония, развитие хронической недостаточности кровообращения), органов дыхания (бронхиты, атипично протекающая пневмония, туберкулез легких, опухоли), органов пищеварения (хро­нический гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желуд­ка и двенадцатиперстной кишки), почек и мочевыводящих путей (гиперкальциурия, нефролитиаз, уролитиаз, пиело­нефрит), нервно-мышечной системы и психики (амиотро­фический, болевой, пирамидный, стволово-мозжечковый, астено-вегетативный синдромы), эндокринной системы (им­потенция, снижение либидо, нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, атрофия матки, яичников, мо­лочных желез).

По тяжести тотальный гиперкортицизм подразделяют на легкую, среднюю и тяжелую степень, по течению — на прогрессирующее и торпидное.

Считаем важным, особенно для врачей-интернов, дать более подробную характеристику ключевым симптомам тотального гиперкортицизма.

9 Заказ № 1504 129

1. Симптомы, обусловленные избытком минералкортикоидовA. Артериальная гипертония.Б. Гипокалиемический алкалоз и калий-натриевый дисбаланс, усу­

губляющий течение миопатий.B. Дисгормональная миокардиодистрофия с нарушением ритма

(мерцательная аритмия, экстрасистолия) и недостаточностью крово­обращения, обусловленная нарушением электролитного баланса, арте­риальной гипертонией и стероидным диабетом.

2. Симптомы, обусловленные избытком глюкокортикоидовA. «Верхний» тип ожирения. Ожирение наблюдается у 90% боль­

ных, даже при его отсутствии (у крайне тяжелых больных) имеется перераспределение подкожной жировой клетчатки. Избирательность ожирения объясняют неодинаковой чувствительностью жировой ткани различных частей тела к глюкокортикоидам. Последние, усиливая ме­таболизм белка, ускоряют глюконеогенез, что приводит к избыточно­му синтезу триглицеридов в жировой ткани.

Б. Атрофия мышц, особенно заметная в области плечевого и та­зового поясов конечностей, возникающая в результате катаболическо- го и антианаболического действия глюкокортикоидов. Атрофия мышц передней брюшной стенки приводит к появлению грыжевых выпячива- ний по белой линии живота.

B. Полосы растяжения — стрии — появляются в результате про­грессирующего ожирения и катаболизма коллагена кожи.

Г. Стероидный сахарный диабет, возникающий вследствие усиле­ния глюконеогенеза. Его течение отличается рядом особенностей: ред­костью гипогликемий и кетоацидоза, умеренно выраженной инсулин- резистентностью.

Д. Сниженная сопротивляемость организма к инфекциям, обус­ловленная иммунодепрессивиым эффектом глюкокортикоидов и про­являющаяся развитием абсцессов, обострением латентной инфекции, в том числе специфической. Течение инфекционного процесса стано­вится малосимптоматичным, атипичным.

Е. Вялое и длительное заживление ран связано с катаболическим действием глюкокортикоидов и нарушением толерантности к углево­дам. При нераспознанном гиперкортицизме операции (например, по поводу грыжи, нефролитиаза и др.) опасны.

Ж. Стероидный остеопороз, во многом определяющий тяжесть гиперкортицизма; при компрессионных переломах диагностируется тя­желая форма.

З. Нефролитиаз является следствием нарушения обмена кальция и фосфора.

И. Артериальная гипертония, преимущественно диастолическая, обусловленная минералкортикоидным эффектом глюкокортикоидов.

К. Изменения ЦНС, в том числе и психики (снижение памяти, депрессия или эйфория вплоть до стероидных психозов).

3. Симптомы, обусловленные избытком половых стероидовА. Гипертрихоз и гирсутизм, нарушения менструальной функции

вплоть до аменореи (за счет гиперандрогении).Б. Снижение потенции и гинекомастия у мужчин (за счет гипер-

эстрогенемии).4. Гиперпигментация обусловлена, вероятно, как «меланогропной»

активностью АКТГ, так и гиперпродукцией МСГ.

130

Алгоритм диагностического поиска при синдроме то­тального гиперкортицизма исключительно сложен [Де­дов И. И. и др., 1983, 1989]. Он включает тщательный анамнез, функциональные обследования и, наконец, на заключительном этапе — лабораторно-инструментальнаяверификация диагноза. Лабораторно-инструментальное ис­следование позволяет получить как косвенное, так и пря­мое подтверждение гиперкортицизма. Косвенные данные могут быть получены при клиническом анализе крови (ней- трофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, эритроцитоз; эозинопения, лимфоцитопения), мочи (щелочная реакция, глюкозурия, белок, цилиндры), биохимических исследова­ниях крови (возможны гиперкалиемия, гипернатриемия, гипергликемия, гиперфосфатемия, увеличение уровня креа- тинина и остаточного азота, повышенная активность щелоч­ной фосфатазы), рентгенографии костей (остеопороз тел грудных и поясничных позвонков, являющийся патогномо- ничным признаком, в том числе спинки турецкого седла). Прямое подтверждение гиперкортицизма — это обнаруже­ние повышенного уровня кортикостероидов в крови. Для «визуализации» надпочечников используются следующие методы: пневморетроперитониум (пневморен), пневмопери- нефрос, экскреторная урография, ангиография, радиону­клидная сдинтиграфия, компьютерная томография, эхоло­кация. В комплексной программе постановки диагноза важную роль играют определение циркадианного ритма уровня АКТГ, кортизола и на фоне динамического опре­деления гормонов проведение функциональных проб, на­правленных на подавление исходно повышенной секреции гормонов.

На рис. 33 показана динамика секреции АКТГ и глю- кокортикоидов (кортизола и 11-ОКС) у здоровых людей и при БИК и СИК. В большинстве работ, посвященных БИК [Krieger D., 1979; Liddle G., 1981; Baxter J., Tyrel J., 1981; Sekiya K- et al., 1986; Tourniaire J. et al., 1986], на большом клиническом материале авторы обнаружили утра­ту циркадианных ритмов секреции АКТГ и кортизола. Для нормального суточного ритма концентрации АКТГ и корти­зола характерно резкое повышение в течение последних 3—5 ч сна, достигающее максимума через 1 ч после про­буждения (рис. 33, а). Заметно довольно быстрое измене­ние концентрации АКТГ и кортизола на прием пищи. При этом «всплески» уровней АКТГ и кортизола на кривых, связанные с приемом пищи, характерны и для хронограм­мы гормонов у больных БИК (рис. 33,6).

9* 131

Это исключительно важное обстоятельство, связанное с утратой циркадианного ритма концентрации АКТГ и кортизола, послужило основанием для специалистов пред­ложить использовать его в качестве диагностического при­знака болезни тотального гиперкортицизма [Старо L., 1979]. Важно отметить, что не во всех работах было от­мечено нарушение циркадианного ритма секреции АКТГ и кортизола [Glass A. et al., 1984; Liu J. et al., 1987; Tera- yama Y. et al., 1987]. Эта кажущаяся противоречивость результатов, вероятно, объясняется прежде всего тем, что исследования проводились на различных группах больных, отличающихся по длительности и тяжести течения заболе­вания, возрасту, полу и другим параметрам. Характерно,

Рис. 33. Биоритмы уровней АКТГ (в пг/мл) (1) и кортизола (в нг/мл) (2) в крови здоровых женщин (А) и у 2 больных БИК (Б)

[Liu J. et al., 1987].

132

что у больных БИК с кортйкотропинбмой (АКТГ-проду- цирующей аденомой гипофиза) циркадианная ритмичность секреции АКТГ п кортизола практически всегда утрачена [Tourniaire J. et al.., 1986].

Утрата циркадианной ритмичности секреции кортизола в крови сопровождается его нерегулярными «всплесками» на хронограмме (рис. 34). Природа и частота осцилляций

133

Рис. 34. Суточные ритмы концентрации 11-ОКС (в мкг/мл) в плазме крови у 3 (а, б, в) больных БИК. Стрелки — прием пищи [Krie-

ger D. et al., 1971].

схожи у больных БИК и СИК. При удалении аденомы надпочечника у больных СИК циркадианный ритм кон­центрации кортизола в крови нормализуется, хотя для этого требуется не менее 1 года после операции [Кле- ger D., Gewirlz G., 1974]. Удаление микроаденомы гипо­физа у больных БИК также приводит к восстановлению суточного ритма секреции кортизола. Эти данные позволя­ют утверждать, что первопричина нарушения суточного биоритма секреции АКТГ и кортизола при БИК и СИК локализована на уровне гипоталамуса. Вместе с тем Т. Yokoe и соавт. (1984) исчезновение циркадианного рит­ма уровня кортиколиберина в спинномозговой жидкости у больных БИК считают вторичным, индуцированным вы­раженным гиперкортицизмом. В этой связи необходимо отметить следующее. Если при БИК происходит «полом­ка» центра, то в понятие «центр» включается и гипотала­мус и прежде всего надгипоталамические структуры, в ко­торые входит стриопаллидарный комплекс с его мощными афферентными и эфферентными связями в ЦНС. Исходя из этого нарушение функционирования принципа обратной связи при БИК может быть локализовано далеко от нейро- цитов гипоталамуса, продуцирующих кортиколиберин.

Известно, что программирование секреции АКТГ клет­ками гипофиза осуществляется на большом «плато» струк­турного генома клетки в виде проопиомеланокартина. Эта большая молекула в результате процессинга затем распа­дается на молекулы АКТГ, МСГ, β-липотропина и β-эн- дорфина. Характерно, что при БИК синхронно,с наруше­нием циркадианного ритма АКТГ изменяется ритмичность секреции (3-липотропина и β-эндорфина. К. Sekiya и соавт. (1986) при БИК обнаружили нарушение циркадианного ритма секреции β-липогропина, тогда как биоритм β-эндор- фина оставался сохраненным.

Очень часто при избыточной секреции гормонов клини­ческая картина не позволяет с уверенностью исключить БИК или СИК. Повышенная секреция кортизола (11-ОКС) и экскреция 17-ОКС в сочетании с нарушением ритма сек­реции кортизола при неясной клинической картине требует проведения малого теста Лиддла (малой дексаметазоновой пробы). По результатам этой пробы делают заключение о нормальном функционировании обратной связи у человека, у которого есть подозрения на гиперкортицизм. Иными словами, по результатам пробы решается вопрос, есть ли патологический гиперкортицизм. Проба проводится в те­чение 3 дней: в 1-й день собирают «исходную» мочу

135

для определения базальной экскреции 17-ОКС; во 2-й и 3-й день больной получает по 1 табл. (0,5 мг) дексамета- зона через каждые 6 ч (всего 8 табл.); на 3-й день на фоне приема дексаметазона повторно собирают мочу для определения 17-ОКС. Дексаметазон по принципу обратной связи ингибирует секрецию АКТГ. У здорового человека при проведении малого теста Лиддла экскреция 17-ОКС снижается в 2 раза и более. При БИК механизм обратной связи нарушен и проведение малой пробы недостаточно для подавления экскреции 17-ОКС, в результате чего уро­вень этих показателей снижается менее чем в 2 раза. При СИК гиперкортицизм не зависит ог гипофизарного АКТГ и, следовательно, практически никакая (!) доза де­ксаметазона не может подавить секрецию АКТГ и корти­зола (17-ОКС).

Если же клиническая картина гиперкортицизма ясна, то при обнаружении повышенной секреции кортизола для дифференциальной диагностики БИК и СИК проводится большой тест Лиддла (большая дексаметазоновая проба). Большая проба проводится так же, как и малая, с той лишь разницей, что больной получает не по 1, а по 4 таб­летки (2 мг) дексаметазона через каждые б ч. При БИК большой тест Лиддла ингибирует секрецию гипофизарно­го АКТГ и как следствие угнетение секреции кортизола (17-ОКС) в 2 раза и более. Следовательно, ритм секре­ции АКТГ и кортикостероидов является мощным факто­ром в адаптации организма к экстремальным ситуациям, определяет тонус организма, его физические и нравствен­ные кондиции, наконец, его выживаемость.

Изменение циркадианного ритма функционирования ги- поталамо-гипофизарно-адреналовой системы является пу­сковым звеном в сложном патогенезе тотального гиперкор­тицизма, и поэтому обнаружение этих изменений в секре­ции АКГГ и кортизола играет исключительно важную роль в диагностике конкретной нозологической формы то­тального гиперкортицизма. На рис. 35 показан циркади­анный ритм 17-ОН-прогестерона у женщин с синдромом Штейна—Левенталя (поликистоз яичников) и врожден­ной гиперплазией надпочечников. Очевидно нарушение рит­ма секреции гормона по сравнению с таковым у здоровых женщин. Однако проведение малого теста Лиддла, как правило, оказывается достаточным для постановки пра­вильного диагноза и дифференцирования тотального ги­перкортицизма от болезней или состояний, имитирующих его (гипоталамический синдром, пубертатно-юношеский

136

Рис. 35. Циркадианный ритм концентрации 17-ОН-прогестерона (в нг/мл) в крови здоровых женщин (1), с синдромом ПКЯ (2) и

врожденной гиперплазией надпочечников (3) [Liu J. et al., 1987].

диспитуитаризм, синдром Штейна—Левенталя, ожирение экзогенно-конституциональное). На рис. 36 приведены ре­зультаты малого и большого теста Лиддла при диффе­ренциальной диагностике тотального гиперкортицизма. У всех женщин отмечено нарушение ритма секреции 11-ОКС. При проведении малого теста Лиддла достоверно подавлена секреция гормона у 3 женщин, поэтому то­тальный гиперкортицизм был исключен. Затем был вери­фицирован диагноз «гипоталамический синдром Морганьи— Стюарта—Мореля», ожирение экзогенно-конституциональ­ного генеза, синдром Штейна—Леванталя. Однако у

Рис. 36. Циркадианный ритм секреции 11-ОКС (в мкг/мл) у женщин с предполагаемым диагнозом «тотальный гиперкортнцизм».

1 — гипоталамический синдром; 2 — аденома надпочечника; 3 — ожирение; 4 — синдром Штейна — Левенталя; АП71 — малый, тесг Лиддла; БТЛ — большой тест

Лиддла.

1 пациентки ни малый, ни большой тесты Лиддла не по­давили секрецию кортикостероидов. С помощью инстру­ментальных методов была выявлена крупная солитарная аденома коры левого надпочечника, которая была опера­тивно удалена. Клиницисты хорошо знают, что результаты приведенных выше тестов Лиддла не всегда совпадают с клинической картиной. В этой связи обследование больного с гиперкортицизмом для уточнения диагноза (БИК или СИК?) должно обязательно включить инструментальные методы «визуализации» надпочечников. К методам, по­зволяющим судить о размерах и форме надпочечников, относятся пневморетроперитониум (пневморен), пневмо- перинефрос, экскреторная урография, ангиография, радио­нуклидная сцинтиграфия, ультразвуковое исследование, компьютерная томография и ЯМР-томография. Наш опыт показал, что ЯМР-томография является методом выбора на заключительном этапе дифференциальной диагностики тотального гиперкортицизма. Приведем клинические при­меры.

Больной 3., 29 лет. Считает себя больным с 1983 г. Жалобы на головную боль в лобной и височной областях, кожный зуд, боли в области поясницы, выраженную слабость в конечностях при движе-

138

нии, полосы растяжения на животе и бедрах, увеличение массы тела.Общее состояние относительно удовлетворительное. Рост 170 см,

масса тела 76 кг. Кожные покровы цвета загара, угревая сыпь на передней поверхности грудной клетки, розовые стрии на животе и внутренней поверхности бедер, следы расчесов. Перераспределение подкожного жирового слоя по кушингоидному типу. Болезненность при пальпации остистых отростков поясничных позвонков (Ln-iv), АД 190/90 мм рт. ст. Циркадианный ритм секреции АКТГ отсут­ствовал, а 11-ОКС был извращен.

Большая дексаметазоновая ироба: 17-ОКС (в мкмоль/сутки) — до проведения пробы — 17,1; после — 2,6; 17-КС (в' мкмоль/сутки)—44,2 и 12,4, до и после проведения соответственно. На краниограмме размеры турецкого седла не изменены, остеопороз спинки турецкого седла. Компьютерная томография надпочечников выявила умеренное увеличение обоих надпочечников.

Диагноз: Болезнь Иценко—Кушинга средней тяжести.Больная С., 48 лет. В 39 лет появился рост волос на подбородке,

стали нерегулярными менструации. При осмотре гинекологом выявле­на миома матки небольших размеров. В возрасте 43 лет появились прогрессирующая слабость и боли в нижних конечностях, увеличи­лась масса тела (ожирение по кушингоидному типу), усилились рост волос на лице и боли в поясничной области, появилась общая сла­бость. Больная госпитализирована для обследования и лечения. При осмотре: гипотрофия мышц плечевого пояса, бедер, голеней, матро- низм, гиперемия лица, гипертрихоз на подбородке. Суточный ритм секреции АКТГ и кортизола нарушен. Результат большой дексамета- зоновой пробы: 17-ОКС (в мкмоль/сутки) до проведения пробы — 30,1, после — 7,2; 17-КС (в мкмоль/сутки)—59,4 и 26,4 до и после проведения соответственно. Для верификации диагноза проведена ви­зуализация надпочечников с помощью ЯМР-гомографии: на томограм­мах обнаружен аденоматоз обоих надпочечников.

Не только клинически выраженные формы БИК, сопро­вождающиеся аденоматозом, но и более легкие также про­текают с изменениями суточных ритмов. В качестве при­мера приводим еще одну историю болезни.

Больная Д., 38 лет. Больна с 1982 г. Жалобы на приступообраз­ные головные боли в лобной области, в поясничном отделе позвоноч­ника и области ключиц, кистей рук, общую слабость, изменение внеш­ности из-за усиленного роста волос на теле, лице, перераспределение жира по кушингоидному типу. При осмотре общее состояние больной относительно удовлетворительное. Рост 170 см, масса тела' 64 кг. Избыточное оволосение на лице, конечностях, вокруг сосков. АД 150/100 мм рт. ст. При обследовании выявлено увеличение суточ­ной экскреции 17-ОКС—32,4 мкмоль/сутки. Ритм секреции АКТГ:08.00 — 43,2 нмоль/л, 12.00 — 37,4 нмоль/л, 18.00 — 29,3 нмоль/л,24.00 — 22,0 нмоль/л. После большой дексаметазоновой пробы уро­вень 17-ОКС составил 8,3 мкмоль/сут. На краниограммах размеры ту­рецкого седла не изменены, выраженный остеопороз. Томография над­почечников в условиях пневморена не выявила патологических измене­ний в почках и надпочечниках, в том числе признаков аденоматоза.

Заключение окулиста: органы зрения без патологических изме­нений.

Диагноз: болезнь Иценко—-Кушинга средней тяжести. Микроаде­нома гипофиза. Артериальная гипертония, Гирсутизм.

139

В основном определение ритмов секреции АКТГ, кортизола (и/или 11-ОКС, 17-ОКС) используется для дифференциального диагноза бо­лезни (СИК от так называемого гипоталамического синдрома нейро- эндокриниой формы, состояния, имеющего некоторые черты клиниче­ского сходства с БИК и СИК). Следует, однако, предостеречь от абсолютизации этого факта. В качестве примера приводим историю болезни больной К-, 36 лег.

Больна с 1969 г., когда резко увеличилась масса тела, появились нарушения менструального цикла по типу олсоменореи. Приблизитель­но с 1976 г. появились головные боли, повышение АД до 200/140 мм рт. ст. Получала кристепин, допегит, адольфан, однако повышение АД сохранялось. Суточные ритмы: АКТГ—08.00—28,6 нмоль/л; 16.00 —40,3 нмоль/л; 24.00 — 41,1 нмоль; 08.00—67,1 нмоль/л; 11-ОКС —08.00 — 60,0| нмоль/л; 16.00—341,9 нмоль/д; 24.00—719,3 нмоль/'л;08.00 — 80,1 нмоль/л.

На краниограммах патологических изменений турецкого седла не обнаружено.

Сцинтиграфия надпочечников с 13Ч-холестеролом: признаков па­тологического увеличения надпочечников не выявлено.

Диагноз: гипоталамический синдром, нейроэндокринная форма с ожирением и опсоменореей.

Таким образом, у больной с типичным гипоталамиче- ским синдромом было выявлено нетипичное для данного заболевания изменение суточных ритмов, не повлиявшее, однако, на нашу диагностическую концепцию. В дальней­шем на протяжении 5 лет мы продолжали наблюдать и обследовать больную. Признаков гиперкоргицизма в тече­ние этого времени не было обнаружено.

На рис. 34 показан циркадианный ритм концентрации 11-ОКС в крови 3 больных БИК [Krieger D. et al., 1971]. Демонстративна постоянная секреция гормона на высоком уровне. Максимально полную информацию о ритме содер­жания АКТГ и кортизола в крови у больных, страдающих синдромом тотального гиперкоргицизма, получают при многократных определениях гормонов в крови через по­стоянный катетер в клубочковой вене. Определяя через каждые 20 мин концентрацию АКТГ и кортизола, J. Liu и соавт. (1987) показали тонкую динамику гормонов в течение суток у здоровой женщины. У 2 больных БИК уровень АКТГ поддерживался на умеренно повышенном, уровне с небольшими пульсирующими выбросами. Однако такого ритма секреции АКТГ достаточно, чтобы поддер­жать на высоком уровне гиперкортицизм (гиперкортизо- лизм). Этот постоянно высокий уровень секреции корти­костероидов приводит к развитию тяжелейшего клиниче­ского симптомокомплекса.

Нами разработан трехэтапный алгоритм диагностиче­ского поиска при синдроме тотального гиперкортицизма.

140

На первом этапе учитываются жалобы больного, наслед­ственность, анамнез жизни и заболевания; на втором — объективное функциональное обследование больного; на третьем этапе — лабораторно-инструментальное исследова­ние, в процессе которого сложный поиск завершается верификацией диагноза [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1983]. Определение повышенного уровня кортизола или его метаболитов при нарушении ритма их секреции явля­ется веским аргументом в пользу синдрома тотального ги- перкортццизма. При этом, однако, необходимо провести малый тест Лиддла для подтверждения нарушенного в работе нейроэндокринной системы механизма обратной связи. В результате этих этапов диагностического поиска уточняется не только диагноз тотального гиперкортициз­ма, но и выясняется конкретная нозологическая его форма: БИК или СИК, далее определяется конкретный вариант синдрома (кортикостерома или апудома).

В кратком резюме приведем критерии различных форм тотального гиперкортицизма.

Критерии диагноза БИК:1. Характерный клинический симптомокомплекс с кушингоидным изме­

нением внешности.2. Повышенный и нарушенный циркадианный ритм секреции АКТГ и

кортизола (11-ОКС, 17-ОКС).3. Отрицательный малый тест Лиддла, но положительный большой

тест Лиддла.4. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, выявляемая с по­

мощью пневморетросупраренографии, радионуклидной «визуализа­ции», компьютерной томографии или магнитно-резонансной томо­графии.

Критерии диагноза СИК, вызванного опухолью надпочечника (корти­костерома, кортикобластома):1. Характерный симптомокомплекс.2. Повышенный и нарушенный циркадианный ритм секреции кортизо­

ла, 11-ОКС, 17-ОКС, 17-КС, но резко сниженный, монотонный ритм секреции АКТГ.

3. Отрицательные малый и большой тесты Лиддла.4. На томограммах выявляют один увеличенный округлой формы над­

почечник; при радиоизотопном исследовании 1311-холестеролом «све­тится» один надпочечник.

5. При кортикобластоме помнить о возможных метастазах. Они чаще локализуются в легких. • '

Критерии дагноза СИК, вызванного апудомой (АКТГ-эктопированный синдром):

1. На фоне характерного кушингоидного симптомокомплекса выделя­ется прогрессирующая гиперпигментация кожных покровов и гипо- калиемия.

141

Рис. 37. Суточный ритм концентрации кортизола (в мкг/мл) у боль­ных БИК с кортикотропиномой гипофиза—макроаденома (I), мик­роаденома (II) и отсутствие опухоли (III) [Van Cauter Е., Refe-

toff S., 1985].

2. Чрезвычайно высокие уровни в крови AKТГ и кортизола, повышен­ная экскреция 17-ОКС и 17-КС, отсутствие циркадианного ритма уровня кортизола.

3. Отрицательный малый и большой тесты Лиддла.4. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников..

На рис. 37 показан суточный ритм секреции кортизола при различных нозологических формах синдрома тоталь­ного гиперкортицизма. Очень демонстративна ценность определения суточного ритма для диагностики этих тяже­лейших заболеваний. Структура хронограммы уровней АКТГ и кортизола в крови во многом определяется при­чиной гиперкортицизма. Для аденомы коры надпочечников характерным является отсутствие циркадианного ритма секреции АКТГ и кортизола. При этом кривая уровня кор­тизола в крови у таких больных практически остается без «всплесков» (рис. 38) [Старо L., 1979; Hallbreich U. et al., 1982; Fevre-Montange M. et al., 1983]. У больных с экто­пической секрецией АКТГ, лишенной ритмичности, секре­ция кортизола протекает на чрезвычайно высоком уровне и при очень низкой его амплитуде [Tourniaire J. et al.,1986]. При БИК на начальных этапах гиперплазии коры надпочечников суточный ритм концентрации кортизола в крови может сохраняться, несмотря на высокий мезор. При этом динамика концентрации кортизола в крови в течение суток представляет пилообразную кривую, на ко­торой резкие подъемы сменяются глубокими спадами.

142

В сложном генезе БИК известную роль играют серо­тонин-, дофамин- и индоламинергическая системы гипота­ламуса. Хронограмма уровня мелатонина в крови таких больных имеет одну характерную особенность: быстрое повышение концентрации гормона в крови в течение дня при неизменном уровне в ночное время. Причина такого резкого увеличения секреции мелатонина днем у этих боль­ных неясна. Не исключено, что это может быть обусловле­но нарушением процессов обмена мелатонина. В этой связи следует помнить, что циркадианный ритм мелато­нина в крови не зависит от суточной ритмичности в си­стеме АКТГ — кортизол [Fevre-Montagne М.. et al., 1981].

В ряде работ показано, что нарушения циркадианного ритма АКТГ и кортизола при гиперкортицизме имеют пе­риодичность. Так, К. Jordon и соавт. (1982), определяя уровень АКТГ и кортизола в течение часа (с 10.00 по 11.00) через каждые 10 мин, обнаружили 2—6-дневный цикл повышения содержания гормонов. Авторы отметили, что сдвиг акрофазы с раннего утра на середину дня, т. е. искаженный диркадианный ритм АКТГ, может являться причиной той крайне драматической ситуации, которая определяется как клиника синдрома тотального гиперкор- тицизма. Характерна и функциональная активность гипо­таламуса, центрального компонента системы, регулирую­щей секрецию АКТГ и кортикостероидов. Т. Jokoe и соавт. (1984) показали, что концентрация кортиколиберина в спинномозговой жидкости больного БИК в течение суток остается монотонно высокой (рис. 39). Вероятно, именно аритмичная повышенная секреция кортиколиберина под­держивает повышенную секрецию АКТГ с возможным раз­витием кортикостеромы и как следствие гиперсекрецию кортизола. Определение ритма секреции АКТГ и кортизола является не только ключевым фактором в диагностике бо­лезней, протекающих с клиникой гиперкортицизма, но ритм секреции АКТГ следует рассматривать как основной крите­рий эффективности выбранного метода лечения и прогно­за. В комплексной терапии БИК, включающей химио- и радиотерапию, ведущим остается оперативное лечение — удаление надпочечников. После адреналэктомии начинает­ся сложная перестройка гипофизарно-адреналовой систе­мы. На рис. 40 показан ритм секреции АКТГ у больного СИК до операции и в течение длительного периода (113 сут) после удаления надпочечников. Обращает на себя внимание мощный подъем АКТГ после операции, трудно ингибируемый заместительной терапией гидрокор-

143

тизоном. Исключительно важно подобрать оптимальную дозу и оптимальный алгоритм введения кортикостероидов для обеспечения полной компенсации неизбежного дефи­цита практически всего спектра гормонов коры надпочеч­ников (минерало- и глюкокоргикоиды, половые стероиды) и ири этом блокировать повышенную секрецию АК.ТГ. Эта задача для врача сложна и она выполнима только при

Рис. 38. Состояние гипофизадреналовой системы у больных с тоталь­ным гиперкортицизмом.

I — концентрация АКТГ (в пг/мл) в плазме крови больных с тотальным ги- перкортицизмом: I — Б И К (70 больных); 2 — опухоль коры надпочечников

(18 больных); 3 — актопический АКТТ-синдром (81 больной). Заштрихованная часть—норма (Rees L., Landon J., 1976].

II—циркадианный ритм уровня кортизола (а) и мелатонина (б) у больных СИК с аденомой надпочечника (1) и у здоровых (2). По оси ординат — про­цент от среднесуточной концентрации гормонов [Fevre-Montagne М. et аl.,

1983].

10 Заказ № 1504 145

О ---- 1------- --------- 1— ---- 1________1_________ i_______ I

08 00 16 00 24 00 08 00

Рис. 39. Циркадианный ритм кортиколиберина (1), АКТГ (2) и кор­тизола (3) в крови у больной БИК [Jokoe Т. et al., 1987].

е{ 1

Рис. 40. Уровень АКТГ (в пг/мл) в крови у больного СИК до и после операции. Стрелки — время введения гидрокортизона, а — 3 0 0 мг; б — 200 мг; в — 30 мг. По оси абсцисс—дни до (I) и после (II)

операции [Jordon R. et al., 19821.

условии динамического определения содержания АКТГ. Циркадианный ритм секреции АКТГ при этом является единственным критерием подбора заместительной терапии после двусторонней адреналэктомии. Если же по незнанию или по «техническим» причинам (слабая лабораторная служба, что часто встречается) больному не подобрана оптимальная заместительная терапия, концентрация АКТГ остается высокой, в результате чего развивается синдром Нельсона. Этот синдром характеризуется формированием кортикотропиномы — опухоли гипофиза, продуцирующей АКТГ, сдавливающей хиазму, вызывающей прогрессирую-

146

Рис. 41. Суточные ритмы уровня АКТГ (в пг/мл) (1) и 11-ОН-кор- тикостерона (в мкг/мл) (2) в крови больного, страдающего болезнью

Аддисона [Krieger D., 1979].

щее сужение полей зрения, выраженную меланодермию, индуцируемую АКТГ и МСГ.

Иной характер носят нарушения функциональных свя­зей между гипофизом и корой надпочечников (кортикосте- рома) при хронической надпочечниковой недостаточности или болезни Аддисона. Основными причинами развития этой болезни являются аутоиммунная агрессия и туберку­лез с разрушением железистой паренхимы коры надпо­чечников. Процесс деструкции может развиваться стреми­тельно и даже при незначительной стрессовой ситуации завершиться острой надпочечниковой недостаточностью, но чаще протекает волнообразно в течение ряда месяцев или лет с фазами обострения и ремиссии. По мере разрушения коры надпочечников резко уменьшается секреция кортико­стероидов, возрастает содержание АКТГ, но циркадианный ритм его, несмотря на очень высокий мезор, сохраняется (рис. 41). Амплитуда колебаний концентрации АКТГ резко возрастает. У больных хронической надпочечниковой недо­статочностью D. Krieger (1979) обнаружила циркадианный ритм секреции β-липотропина и β-эндорфина. В отличие от БИК, характеризующейся нарушением циркадианного ритма АКТГ, в результате «поломки центра» при хрони­ческой надпочечниковой недостаточности, даже при очень мощном положительном сигнале с периферии (дефицит

10* 147

гормонов в тканях), но интактных функциональных связях между центральным звеном нейроэндокринной системы и гипофизом, циркадианный ритм секреции АКТГ сохраняет­ся, по крайней мере в начальный период болезни. Между тем при сохраненном ритме секреции АКТГ, но при высо­кой его амплитуде у таких больных постепенно развива­ется характерная клиническая картина синдрома Нельсо­на. Исходя из этого для больных аддисоновой болезнью, равно как и для больных Иценко—Кушинга после дву­сторонней адреналэктомии, необходимо подобрать опти­мальные дозы кортикостероидов для проведения замести­тельной терапии. Оптимальный алгоритм поддерживающей дозы кортикостероидов является следующим: максималь­ная часть дозы, составляющая 1/2—2/3 суточной, назнача­ется утром, 7з утренней дозы больной получает днем перед обедом и 1/4 дозы — вечером перед ужином. Такой режим заместительной терапии, по существу имитирующий при­родный циркадианный ритм работы гипофизарнонадпочечни­ковой системы, оптимально поддерживает гомеостазис ор- ганизма, оптимально нормализует ритм и уровень секреции АКТГ и, следовательно, предупреждает развитие кортико- тропиномы гипофиза с клиникой синдрома Нельсона. Если больному назначена поддерживающая заместительная те­рапия, например 2 таблетки кортизона-ацетата, то препа­рат следует принимать так: 1 или 11/4 таблетки — утром, 1/2—днем и 1/4 таблетки — вечером. Среди множества ле­карственных форм кортикостероидов предметом выбора являются те из них, которые оказывают комбинированное действие, т. е. дают глюко- и минералкортикоидный эф­фект. К таковым относятся: кортинеф, кортизон-ацетат. При назначении «чистых» глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон) возникает проблема поддержания АД (со­хранение ионов Na, Cl, стабильного объема циркулирую­щей жидкости). Необходимо дополнительное назначение минералкортикоидов, например ДОКА. Назначение «чи­стых» глюкокортикоидов, особенно таких очень мощных синтетических аналогов, как дексаметазон, быстро приво­дит к гиперкортиколизму с клиникой генерализованного катаболического синдрома (осгеопороз, миокардиодистро- фия, кушингоидный тип ожирения, стероидный сахарный диабет, стероидный эрозивный гастрит или язвенная бо­лезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), к выражен­ному общему иммунодефициту и на его фоне развиваются многочисленные сопутствующие болезни (пневмонии, пие­лонефрит и др.).

148

Таким образом, нормально функционирующая нейроэн­докринная система, поддерживающая циркадианный ритм секреции АКТГ и кортикостероидов,— это залог прочности организма, его способности адаптироваться к действию многочисленных, часто мощных и длительных, сгрессорных (физических и эмоциональных) факторов. Циркадианный ритм секреции АКТГ и кортикостероидов — это надежный и достаточно точный ориентир, но которому врач сверяет свой диагностический поиск и лечебную тактику, определя­ет прогноз болезни. В качестве примера, подтверждающе­го исключительную роль динамического определения уров­ня АКТГ и кортизола в диагностике и лечении различных форм гиперкортицизма, приводим следующий пример.

У больной К., 20 лег, в июне 1983 г. после сильного эмоциональ­ного стресса началось увеличение массы тела. Появились жалобы на выраженную слабость, головную боль, увеличение массы тела с пере­распределением подкожной клетчатки по кушингоидному типу, сухость во рту, жажду, полиурию, полидипсию, кожный зуд, боли в колен­ных и плечевых суставах, нарушение менструального цикла, ярко-ро­зовые стрии на внутренней поверхности бедер, руках, животе, молоч­ных железах. При исследовании выявлены гипергликемия, глюкозурия с характерной клиникой сахарного диабета. В ноябре 1983 г. в ста­ционаре была назначена инсулинотерапия в дозе 58 ЕД в сутки в сочетании с 1 табл. (5 мг) манинила. Однако состояние больной про­должало прогрессивно ухудшаться. В январе 1984 г. поступила в на­шу клинику. При осмотре: рост 160 см, масса тела 68 кг, распреде­ление подкожной жировой клетчатки неравномерное (по кушингоид­ному типу), выраженный матронизм, мраморность кожи, багрово-си­ние стрии шириной 1—1,5 см на животе, бедрах, руках и ногах, мо­лочных железах. АД 150/80 мм рт. ст. Лабораторные данные: АКТГ —40,3 нмоль/л; 11-ОКС — 197 мкг/мл; 17-ОКС — 56,7 мкмоль/суг; 17-КС — 67 мкмоль/сут; ритмы АКТГ и 11-ОКС извращены; большая дексаметазоновая проба отридательна. Уровень кальция в крови — 2,8 ммоль/л. Гликемический профиль: 08.00 — 7,5 ммоль/л; 13.00 —16,1 ммоль/л; 17.00 — 5,5 ммоль/л; 20.00 9,2 ммоль/л; 24.00 —17,7 ммоль/л. Суточная экскреция глюкозы—20 г. При ультразвуко­вом исследовании обнаружено увеличение надпочечника до размеров 2,5X2,5 см. Компьютерная томография надпочечников выявила дефор­мацию левого надпочечника и увеличение его размеров; правый над­почечник не визуализировался. Увеличение левого надпочечника отме­чено и при сцинтиграфии надпочечников с 131I-холестеролом.

Диагноз: Синдром Иценко—Кушинга, кортякостерома левого над­почечника.

Лечение: операция — удаление опухоли левого надпочечника, за­местительная терапия, адебиг 50 мг по 1 таблетке 3 раза в день с постепенной его отменой.

На рис. 42 показана динамика болезни, которая завер­шилась выздоровлением. Наблюдая больную в течение нескольких лет, мы вместе с ней пережили ряд тревожных критических периодов. Первый из них наступил после по-

149

150

лучения результатов гистологического изучения удаленной опухоли надпочечника. Выявлена не кортикосгерома, а кортикобластома, т. е. метасгазирующая опухоль. После удаления гормонпродуцирующей опухоли на фоне атрофии второго (правого) надпочечника наступила резкая кортико­стероидная недостаточность. Больная получала длительное время гидрокортизон и преднизолон.

Радионуклидным методом с 131I-холестеролом не обна­ружили явных метастазов. Это позволило с помощью син­тетического АКТГ-синкарпина стимулировать развитие оставшегося атрофированного надпочечника. Однако такую активную тактику сдерживал риск стимуляции метастази- рованных клеток кортикобластомы, если онц все-гаки были в организме и остались необнаруженными. А такая опас­ность всегда возможна. Мы решили.использовать собствен­ные резервы организма. Начали снижать дозу препаратов в расчете, что возрастающий уровень АКТГ неизбежно окажет стимулирующее действие на функцию атрофиро­ванного надпочечника. В течение 3 лет в фазе субкомпен­сации больная получала минимальные поддерживающие дозы преднизолона с постоянно увеличивающимися перио­дами полной отмены препарата. Больная была предупреж­дена, что при ухудшении состояния, вызванном эмоцио­нальным напряжением, физическими нагрузками, воздей­ствием метеорологических факторов, присоединением даже любой инфекции, она должна сразу же возобновлять при­ем гормонов. Самочувствие ее в первый год было неста­бильным, с частыми фазами декомпенсации, характеризую­щимися гипотонией, слабостью, быстрой утомляемостью, тошнотой, признаками надпочечниковой недостаточности. В последующие годы состояние ее улучшилось. Концент­рация кортикостероидов в крови нарастала, содержание АКТГ снижалось. По нашему согласию она поступила на работу, отказалась от инвалидности. В период с 1987 по 1988 г. полностью отказалась от заместительной терапии. Больная окрепла. У нее нормализовался менструальный цикл, восстановился полностью фенотип с изосексуальным характером ожирения. Она вышла замуж, забеременела, выносила и родила здорового ребенка.

4.2. Сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) — системное гетерогенное забо­левание, обусловленное абсолютным (I тип, инсулинза­висимый диабет) или относительным (II тип, инсулиннеза-

151

висимый диабет) дефицитом инсулина, индуцирующим вначале нарушение углеводного обмена, а позднее мощный шлейф гормонально-метаболических изменений, приводя­щих в итоге к поражению практически всех функциональ­ных систем.

По данным экспертов ВОЗ, в 1988 г. число больных СД на нашей планете достигло фантастической цифры — 100 млн человек. В развитых странах число больных СД составляет в среднем 3—5% от общей популяции. Ежегод­но общее число больных увеличивается на 5—7% и к 2000 г. превысит 120 млн человек. В СССР, по оценкам специалистов, насчитывается 10—12 млн больных СД. Остроту проблемы определяет не только широкая распро­страненность, но и быстро прогрессирующие осложнения, приводящие к инвалидизации и смерти. Действительно, СД по смертности после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований занимает третье место. Из всех болезней СД характеризуется самой ранней инва- лидизацией. Уместно напомнить, что в различных странах общество слепых на 60—85% составляют больные СД. Около 50—60% больных СД I типа умирают от хрониче­ской почечной недостаточности. Среди больных СД в 2—5 раз чаще диагностируется инфаркт миокарда, чем в популяции того же возраста. Гангрена нижних конечно­стей встречается в 200 раз чаще и является «уделом» больных СД. Если болезнь проявляется в 5—6-летнем воз­расте, то летальный исход, как правило, наступает в сред­нем через 35 лет. Очевидно, что СД является острейшей медико-социальной проблемой, требующей чрезвычайных мер для своего решения. Но уместно задать вопрос, так ли драматична жизнь больных СД и неизбежен ли трагич­ный ее финал. Есть ли пути эффективного лечения СД на современном этапе и какова перспектива для больных СД в обозримом будущем? Для ответа на эти и многие другие вопросы уместно кратко изложить современные факты и концепции о СД.

Сахарный диабет — это действительно неоднородное за­болевание. Если называют данные о его распространенно­сти, то имеют в виду эссенциальный диабет. Огромный контингент больных с симптоматическими формами диабе­та (при некоторых болезнях печени, поджелудочной желе­зы, ряде эндокринопатий, при приеме некоторых лекарст­венных препаратов и др.) не входит в число больных истинным СД. По современной классификации ВОЗ, вся популяция больных СД страдает одним из двух основных

152

типов диабета: инсулинзависимый, ранее называемый юно­шеским, и инсулиннезависимый, или диабет взрослых.

Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1985)

А. Клинические классы:Сахарный диабет

Инсулинзависимый сахарный диабет; Инсулиннезависимый сахарный диабет:

а) у лиц с нормальной массой тела;б) у лиц с ожирением.

Сахарный диабет, обусловленный недостаточностью питания.Другие типы диабета, связанные с определенными

состояниями и синдромами: 1) заболеванием поджелудоч­ной железы; 2) болезнями гормональной этиологии; 3) со­стояниями, вызванными приемом лекарственных средств или воздействием химических веществ; 4) аномалиями ин­сулина или его рецепторов; 5) определенными генетически­ми синдромами; 6) смешанными состояниями.

Нарушенная толерантность к глюкозе:а) у больных с нормальной массой тела;б) у больных с ожирением.

Сахарный диабет беременных.Б. Классы статистического риска (лица с нормальной то­

лерантностью к глюкозе, но со значительно увеличен­ным риском развития СД).

Предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе.Потенциальные нарушения толерантности к глю­козе.

СД I типа дебютирует в возрасте до 30 лет, а СД II типа — после 40. В возрастной период между 30 и 40 го­дами люди могут заболеть СД I и II типа. В связи с этим очень важно установить точный диагноз, ибо по этиоло­гии, патогенезу, характеру осложнений они принципиально отличаются друг от друга. Среди всей популяции больные СД I типа составляют только 10—20%. Основная же мас­са приходится на долю больных СД II типа, причем у 80—90% из них СД протекает на фоне ожирения. Точнее, причиной развития такого типа СД является ожирение. СД I типа есть следствие нарушения иммунологического надзора организма, происходят «сбои» в главной системе гистосовместимости, появляются «запретные» (форбидные) клоны Т-лимфоцитов (киллеров и хелперов), которые,

153

вступая в функциональную связь с В-лимфоцитами, инду­цируют аутоиммунные процессы, разрушающие р-клетки поджелудочной железы. Кроме того,, ряд вирусов (коксаки, эпидемического паротита, краснухи и др.) обладают яв­ным «тропизмом» к ^-клеткам, т. е. их атака приводит к разрушению |3-клеток и как следствие развитию абсолют­ного дефицита инсулина. Возможны смешанные варианты развития СД I типа, т. е. ситуации, когда включаются аутоиммунный, а также и вирусный механизмы разруше­ния р-клеток панкреатических островков (Лангерганса).

Локусы генома, регулирующие продукцию HLA-антиге- нов, расположены на коротком плече хромосомы 6, кото­рые представляют собой всего лишь 1/1000 общего генома человека. Но здесь локализованы многие гены, олределяго- щи е клеточно-поверхностные антигены. Идентифицирова­ны 5 локусов: А, В, С, D и DR. Предполагается, что локус А контролирует 20 антигенов, локус В — 32, ло- кус С — 6, локус D — 11 и DR — 7 антигенов гистосовмести­мости. Разработаны точные методы определения в крови антигенов главного комплекса гистосовместимости человека I и II классов: А, В, С, D. Наибольший риск развития СД I типа связан с локусами В (В8, Bi5), D (DR3, DR4), Da. Появление в крови HLA-антигенов двух локусов, напри­мер В8, В15, DR.3, увеличивает риск развития болезни в не­сколько раз, а иногда в несколько десятков раз.

В ряде работ показано, что носительство HLA-антиге­нов присуще популяциям населения различных этнических групп и географических регионов. Так, в западноевропей­ских популяциях СД I типа ассоциируется с аллелями HLA-Bs и В15, в США — с HLA-B8. У больных инсулинза­висимым диабетом в Японии наиболее часто определяется HLA-B54, между тем как у негров и мексиканцев — DRW4. Характерно, что носительство одного из антигенов (В8 или В15) превышает относительный риск заболеваемости СД в 2—27я раза, а одновременное их носительство — в 8 раз. Для европейцев и негров особо патогномоничным марке­ром являются антигены локуса D, в частности DR3 и DR4. Обнаружение обоих антигенов повышает риск приблизи­тельно в 5 раз, а одновременное носительство HLA-антиге- нов локусов В (В8, В15 и BW62) и D (DR, DR4, Da) в раз­личных сочетаниях может повысить риск в 50—100 раз. Обнаружены HLA-антигены с протекторными свойствами. Для европейской, негритянской и мексиканской популяций такими защитными типами главного комплекса гнсгосо- вместимости являются DRW2, В7 и некоторые антигены154

локуса А. Многие антигены имеют подтипы, например, ло- кус генома хромосомы 6, регулирующий биосинтез анти­генов DR4, представляющих собой суммарный комплекс, разделяющийся на подтипы (DR4_b DR4-2 и др.). И толь­ко один из подтипов из множества определяет риск забо­леть СД.

Таким образом, нммуногенетика, в частности определе­ние Н LA-анти генов, открывает реальную перспективу фор­мирования групп и степени относительного риска развития СД I типа. Эти достижения современной биологии особен­но важно учитывать при изучении так называемых «ядер- ных или «информационных» семей», в которых имеется один или несколько больных СД I типа, особенно дети. Формирование групп риска на основе данных определения HLA-антигенов — это принципиально новая ступень про­филактики диабета. Работы по изучению очень сложного механизма аутоиммунного развития СД I типа, по мне­нию специалистов, могут привести к открытию механиз­ма, блокирующего развитие этой противоестественной ауто­агрессии, разрушающей β-клетки и приводящей к разви­тию СД. Это может обеспечить один из реальных путей профилактики СД I типа, прежде всего того подтипа, в основе патогенеза которого лежит аутоагрессия.

Развитие СД II типа не связано с главной системой гистосовместимости человека. Основной причиной этого ви­да СД является ожирение. Жировая ткань как своеобраз­ный экран «блокирует» специфическое действие инсулина на ткани-мишени. В связи с этим эффективный путь его профилактики — это борьба с ожирением.

Диагностика СД при выраженной клинической форме не составляет особых затруднений. По предложению груп­пы экспертов ВОЗ во всем мире приняты сравнительно жесткие критерии СД по уровню глюкозы в крови, выяв­ляемому с помощью унифицированного перорального теста толерантности к глюкозе. Утром натощак определяют уро­вень сахара в капиллярной крови прямым глюкозокси- дантным методом. Затем обследуемый per os принимает 75 г глюкозы в 250 мл воды в течение 5 мин, и через 2 ч вновь в капиллярной крови определяют концентрацию са­хара. В табл. 7 приведено диагностическое значение ре­зультатов перорального теста.

Этот тест используется при обширных эпидемиологиче­ских исследованиях с целью выявления СД. При проведе­нии теста толерантности к глюкозе следует помнить о том, что обследуемые лица должны находиться на привычном,

155

Т а б л и ц а 7 . Диагностическое значение результатов перорального теста при СД и нарушенной толерантности к глюкозе

ДиагнозКонцентрация глюко­

зы в капиллярной крови, ммоль,'Л

Сахарный диабет:натощак >6,7через 2 ч после нагрузки глюкозой

>11.1Нарушение толерантности к глюкозе:натощак >6,7через 2 ч после нагрузки глюкозой 7,8

Здоровые:3,3—5,5натощак

сложившемся ранее режиме питания и перерыв между последним приемом пищи (ужином) и определением са­хара натощак должен составлять 12 ч. Это очень важно. Уменьшение этого срока может привести к ошибке. Опыт показывает, что при сомнительных случаях лучше 2—3 ра­за дополнительно проверить, прежде чем поставить диа­гноз СД. По данным ВОЗ, около 30%, лиц после постанов­ки им диагноза СД находятся в стрессовом состоянии, из которого они долгое время не могут выйти. В связи с этим ошибочный диагноз чреват серьезными последствиями, особенно для эмоциональных натур. В развитии СД неза­висимо от этиологического фактора, вызвавшего болезнь, главными «действующими лицами» являются гормоны пан­креатических островков; инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид. За миллионы лег эволю­ции природа отобрала только один гормон — инсулин, спо­собный утилизировать глюкозу и множество контринсуляр- ных факторов, гормональных и метаболических агентов, действие которых направлено на поддержание в крови и тканях оптимального уровня глюкозы.

Инсулин образуется β-клетками из предшественника — проинсулина, состоящего из 86 аминокислот с молекуляр­ной массой около 9000. Он синтезируется рибосомами гра­нулярной эндоплазматической сети и включает три поли- пептидные цепи. Цепи А и В соединены С-пепгидом и дисульфидными мостиками. По канальцам эндоплазма­тической сети проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, где под влиянием протеолитических ферментов С-пептид отщепляется от проинсулина. Оставшиеся це­пи А и В составляют молекулу инсулина, его молеку­лярная масса равняется 6000. Инсулин и С-пептид в

156

секреторных гранулах содержатся и эквимолекулярных количествах, что позволяет по уровню последнего в сыво­ротке крови судить о секреции инсулина. Гранулы секрета представляют собой своеобразную форму депонирования инсулина. Суточная потребность здорового человека в ин­сулине составляет около 50 ЕД. Резерв же его в подже­лудочной железе равен 250 ЕД, что обеспечивает высокую надежность в регуляции углеводного обмена. Процесс вы­свобождения инсулина из р-клеток называется эмиоцнто- зом. Установлено, что к свободному концу В-пептида в молекуле проинсулииа присоединена полипептидная цепь из 23 аминокислот. Эта большая молекула проинсулина существует в период синтеза на полисомах.

Факторы и вещества, изменяющие секрецию инсулина, представлены в табл. 8.

Т а б л и ц а 8. Вещества и факторы, влияющие на секрецию инсулина

Стимулирующие секрецию Подавляющие секрецию

Глюкоза ГипогликемияАминокислоты Стимуляция α-адренергическихТриглицериды рецепторовГлюкагон ДифенинГастрин Никотиновая кислотаСекретинПанкреазиминСульфаниламидыСтимуляция бета-адренергиче­

ских рецепторов

Наибольшее стимулирующее влияние на секрецию ин­сулина оказывает глюкоза, причем только D-глюкоза (L- глюкоза не проникает в β-клетки и не влияет на секре­цию инсулина). Глюкоза усиливает продукцию гормона, вероятно, через рецепторы клеточной мембраны. Стимуля­ция секреции инсулина глюкозой происходит, когда ее кон­центрация в крови превышает 5,5 ммоль/л.

При резком ступенеобразном повышении уровня глю­козы в крови, например при внутривенном ее введении с постоянной скоростью в течение 2—3 ч, секреция инсули­на носит двухфазный характер. Первая фаза продолжается не более 5—10 мин. В это время происходит быстрая сек­реция инсулина, в результате чего концентрация гормона в крови за первые 3—5 мин повышается в 10 раз. В по­

157

следующие 5 мин уровень инсулина возвращается к ис­ходным показателям. Если путем внутривенного введения поддерживать повышенную концентрацию глюкозы на по­стоянно высоком уровне более 2 ч, то наступает вторая фаза секреции инсулина, которая характеризуется повы­шением концентрации инсулина в течение 1—2 ч до мак­симальных величин и остается на этом уровне до оконча­ния перфузии глюкозы. В случае постепенного повышения уровня глюкозы в крови, например при пероральном прие­ме углеводов, имеет место однофазное повышение концент­рации инсулина.

Механизмы стимуляции секреции инсулина в настоя­щее время реализуются, вероятно, следующим образом. Связываясь с рецепторами β-клетки, глюкоза активирует аденилагциклазу, вследствие чего в р-клетках накаплива­ется циклический АМФ (цАМФ), который высвобождает ионы кальция из митохондрий в цитоплазму. Кроме того, сама глюкоза подавляет выход кальция из |3-клеток. Все это приводит к повышению концентрации кальция в клет­ке. Внутриклеточное повышение уровня кальция стимули­рует транспортную микротубулярную систему р-клетки, по которой гранулы секрета быстро продвигаются к цитомем­бране, и путем эмиоцитоза из них инсулин высвобождает­ся в межклеточное пространство, а затем в капилляры. Циклический АМФ стимулирует секрецию инсулина и без участия кальция, но в присутствии кальция этот процесс происходит значительно активнее.

Некоторые аминокислоты, особенно аргинин, триглице­риды, содержащие не более 8—10 углеводных атомов (среднецепочечные), и алкоголь также стимулируют секре­цию инсулина. Гастроинтестинальные гормоны играют су­щественную роль в физиологической стимуляции секреции инсулина. Характерно, что после приема пищи повышение концентрации инсулина крови предшествует подъему уров­ня глюкозы крови, что обусловлено стимулирующим влия­нием гастроинтестинальных гормонов на секрецию инсули­на. Кроме того, пероральный прием глюкозы вызывает повышение концентрации инсулина крови на 70% боль­ше, чем такое же количество глюкозы, введенное внутри­венно. Это также объясняется дополнительным стимули­рующим влиянием гастроинтестинальных гормонов, выде­ляемых в ответ на прием пищи (рис. 43). Пока точно неизвестно, какой из гастроинтестинальных гормонов име­ет ведущее значение в регуляции секреции инсулина на прием пищи. Наиболее вероятно, что им является GIP

158

Рис. 43. Колебания концентрации глюкозы (1) (в ммоль/л), глюка- гона (2) (в пг/мл) и инсулина (3) (в мкЕД/'мл) в крови в течение

суток у здоровых лиц, употребляющих смешанную пищу. Стрелками показано время приема пищи [Tasaka Y. et al., 1975].

(гастроинтестинальный подавляющий полипептид). Секре­ция последнего в ответ на физиологический стимул (прием пищи) повышается в 2—4 раза, его вполне достаточно для стимуляции секреции инсулина. Другие гастроинтести­нальные гормоны (например, секретин, холецистокинин) стимулируют секрецию инсулина в дозе, обычно значитель­но превышающей физиологическую.

Секрецию инсулина стимулируют препараты сульфанил- мочевины как при внутривенном, так и пероральном вве­дении. При длительном их приеме этот эффект исчезает. Симпатическая нервная система также оказывает регули­рующее влияние на секрецию инсулина: β-адренергическая стимуляция повышает, а α-адренергическая снижает сек­рецию инсулина: Стимулирующее действие катехоламинов на секрецию инсулина реализуется через систему адени- латциклаза — цАМФ.

Секреция инсулина прекращается, если концентрация глюкозы в крови падает ниже нормы (3,5 ммоль/л). Этот важный механизм в обеспечении гомеостаза углеводного обмена, направленный против гипогликемии, поддержива­ется одновременной гиперсекрецией таких гормонов, как глюкагон, СТГ и глюкокортикоиды, повышающих концент­

159

рацию глюкозы в крови. Гипергликемия может возникать на фоне приема лекарственных препаратов, подавляющих секрецию инсулина. К ним относятся диазоксид, дифенин, никотиновая кислота и др.

Инсулин утилизируется и разрушается многими тканя­ми, прежде всего печенью и почками. Его период полу­распада составляет около 20 мин. Печень и почки разру­шают около 80%, секретируемого инсулина, причем в пече­ночной вене концентрация инсулина приблизительно в 2 раза ниже, чем в воротной вене. Процесс разрушения инсулина в печени происходит в два этапа. Вначале он катализируется глютатион-трансгидрогеназой, которая раз­рывает дисульфидные связи в молекуле инсулина, и инсу­лин распадается на составляющие цепи А и В. На втором этапе циркулирующие в крови цепи А и В быстро фраг­ментируются протеолитическими ферментами. Проинсулин и С-пептид также разрушаются в печени, но в значитель­но меньшей степени, чем инсулин. Плазматическая мембра­на адипоцитов содержит инсулинразрушающую систему ферментов, что может иметь физиологическое значение в модуляции действия гормона на клетки-мишени.

Инсулин влияет на многие ткани организма, но печень, мышцы и жировая ткань являются основными тканями-ми­шенями физиологического действия инсулина, и поэтому их называют инсулинзависимыми тканями. Клетки мозга, поч­ки, эритроциты, хрусталик не реагируют на инсулин, т. е. являются инсулиннезависимыми тканями. В табл. 9 пока­заны основные физиологические эффекты инсулина.

Т а б л и ц а 9. Физиологические эффекты инсулина в инсулинзависимых тканях

Действие Печень Жировая ткань Мышцы

Антикатаболи-ческое

↓Гликогенолиз ↓Глгоконеогенез ↓Кетогенез

↓Липолиз ↓Распад белка ↓Выход аминокис­лот

Анаболическое ↑Синтез глико­гена↑Синтез жир­ных кислот

↑Синтез глице­рина

↑Синтез жир­ных кислот

↑Поглощение ами­нокислот ↑Синтез белка ↑Синтез гликогена

160

На белки, жиры и углеводы инсулин оказывает анабо­лическое и антикатаболическое действие, стимулируя на­копление этих веществ в организме и подавляя их распад. Влияние инсулина на углеводный обмен заключается в стимуляции транспорта глюкозы через клеточные мембра­ны мышечной и жировой ткани по градиенту концентрации. Поскольку в клетках мышечной и жировой тканей глюкоза превращается в гликоген и жир, соответственно градиент концентрации глюкозы всегда направлен внутрь этих кле­ток и поэтому под действием инсулина глюкоза всегда поступает из крови в клетки этих тканей. В печени инсу­лин, с одной стороны, стимулирует образование гликогена (гликогенез) из глюкозы, которая свободно проникает че­рез плазматическую мембрану гепатоцита. С другой сторо­ны, инсулин подавляет в печени образование глюкозы из гликогена (гликогенолиз), а также из аминокислот (нео- глюкогенез), в основном из аланина. В результате этих основных эффектов инсулина концентрация глюкозы- крови снижается.

Инсулин усиливает транспорт аминокислот через плаз­матические мембраны, стимулирует синтез белков и подав­ляет протеолиз. Действие инсулина проявляется в основ­ном на обмен белков в мышечной ткани. Инсулин стиму­лирует биосинтез АТФ, ДНК и РНК, включение свободных жирных кислот (СЖК), циркулирующих в крови, в три­глицериды адипоцитов и подавляет липолиз. Механизм этих реакций следующий. Повышая включение в адипоцит глюкозы, инсулин усиливает образование α-глицерофосфа­та, который используется для этерификации свободных жирных кислот. Инсулин, активизируя синтез липопротеи­новой липазы — фермента, гидролизирующего триглицери­ды хиломикронов крови, способствует высвобождению СЖК из хиломикронов, а затем депонированию их в ади- поцитах. Кроме того, инсулин подавляет в адипоците ак­тивность гормонально-зависимой липазы (ее активность зависит также и от глюкагона), тем самым ингибирует образование в адипоцитах СЖК из триглицеридов и как следствие выход их в кровь.

Физиологическое действие инсулина начинается со свя­зывания его молекулы высокоспецифичными рецепторами инсулинзависимых клеток, которые локализуются на их плазматической мембране. Инсулиновые рецепторы насы­щаемы, поэтому степень связывания инсулина рецепторами и биологическая активность инсулина не прямо пропорцио­нальны его концентрации в крови, а достигают максимумаП Заказ № 1604 161

только при его концентрации 20—30 мкЕД/мл. Молекула инсулина не разрушается в процессе взаимодействия с рецептором, и в этой реакции дисульфидные связи не при­нимают участия. Инсулин, являясь первым носителем ин­формации в гормональном эффекте, после связывания с рецептором передает сигнал внутрь клетки через второй носитель информации, который влияет на ферментативные процессы в клетке. Таким образом, гормон оказывает свое действие без проникновения внутрь клетки. Две фермент­ные системы, связанные с цитомембраной, реагируют на воздействие инсулина с рецептором: система аденилатци- клаза — цАМФ и система Na+, К+-АТФаза, активируе­мая магнием. Инсулин стимулирует транспорт калия внутрь клетки. В свою очередь калий оказывает существенное влияние на потенциал клеточной мембраны и внутрикле­точные ферментативные процессы. Инсулин также вызыва­ет накопление магния в клетке, который активирует мно­гие ферментные системы. Несмотря на твердо установлен­ные указанные выше внутриклеточные эффекты инсулина, природа второго носителя информации в инсулиновом отве­те пока не изучена.

В настоящее время концентрация инсулина в плазме определяется РИА-методом. Натощак концентрация ин­сулина плазмы составляет 5—15 мкЕД/мл. Уровень инсу­лина плазмы после еды или приема 50 г углеводов может повышаться в 5—10 раз по сравнению с таковым при опре­делении натощак. Скорость секреции инсулина вне пи­щевой нагрузки (базальная скорость) составляет 0,5— 1,0 ЕД/ч и увеличивается приблизительно в 5 раз после приема пищи. Среди регуляторных и контринсулярных гор­монов доминирующую роль играет глкжагон.

Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий рз 29 аминокислот, имеет молекулярную массу 3485, разру­шается рядом ферментов, включая амино- и карбоксипеп- тидазы и химотрипсин. Фрагментированный ферментами глюкагон теряет свою биологическую активность. Секре­ция глюкагона регулируется многими факторами, но глав­ными из них являются глюкоза, аминокислоты, гастроин­тестинальные гормоны и симпатическая нервная система. В противоположность инсулину гипогликемия стимулирует, а гипергликемия подавляет секрецию глюкагона. Прием пищи, особенно белковой, увеличивает секрецию глюкаго­на через стимуляцию секреции гастроинтестинальных гормонов, среди которых ведущая роль принадлежит панк- реазимину. Симпатическая нервная система прямо или

162

косвенно повышаает секрецию глюкагона, что проявляется при эмоциональных стрессах, физических нагрузках и др. Секреция глюкагона подавляется соматостатином, что использует-ся для лечения инсулинзависимого диабета, сопро- вождающегося гиперглюкагонемией. Кроме поджелудочной железы, глюкагон вырабатывается эндокринными клетка­ми слюнных желез и тонкой кишки. Период полураспада глюкагона в крови около 10 мин. Глюкагон разрушается главным образом в печени и почках путем ферментатив­ного разрыва пептидных связей.

Основной точкой приложения физиологического дейст- вия глюкагона является печень, а доминирующим эффек­том — стимуляция продукции печенью глюкозы. Это действие на печень реализуется через два главных ме­ханизма — стимуляцию гликогенолиза и активацию глю- консогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами, лока­лизованными на плазматической мембране гепатоцита, и активирует фермент аденилатциклазу. Циклический АМФ превращает неактивную фосфорилазу В в активную фос- форилазу А, участвующую в процессе гликогенолиза. Повышая внутриклеточное содержание цАМФ, глюкагон тем самым активирует ряд важных ферментов, катализи­рующих глюконеогенез и ингибирующих ключевые фер­менты гликолиза. Другой точкой приложения действия глюкагона является жировая клетка (адипоцит). Глюка­гон, кроме того, стимулирует гидролиз триглицеридов до глицерина и жирных кислот. Этот эффект опосредуется через цАМФ, который активирует гормонально-зависимую липазу. В результате в крови повышается уровень свобод­ных жирных кислот, которые превращаются в печени в кетоновые тела. В фармакологических дозах глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце, повышая сердечный выброс и частоту сердечных сокращений; вызы­вает расширение артериол, снижая периферическое сопро­тивление; уменьшает агрегацию тромбоцитов, моторику желудочно-кишечного тракта и секрецию гастрина, пан- креазимина и панкреатических ферментов. Глюкагон сти­мулирует секрецию таких гормонов, как инсулин, катехол­амины, СТГ и кальцитонин. Кроме того, он стимулирует секрецию воды и электролитов.

Базальная концентрация глюкагона натощак состав­ляет в норме 50—70 пг/мл. Концентрация глюкагона воз­растает после приема пищи, особенно белковой, а также в процессе голодания. Гиперглюкагонемия характерна для инсулинзависимого СД, при котором прекращается продук­

11* 163

ция инсулина β-клетками, а также для хронической пече­ночной и почечной недостаточности. Предполагается, что гипергликемия и кетонемия, наблюдаемые у этих больных, обусловлены, хотя бы частично, гиперпродукцией глюка­гона.

Инсулину и глюкагону принадлежит основная роль в поддержании гомеостаза глюкозы, белков и жиров в орга­низме. Благодаря своим противоположным влияниям на обмен веществ эти гормоны позволяют поддерживать по­стоянное и адекватное снабжение тканей энергетическими субстратами (глюкозой, СЖК и аминокислотами) как в интервалах между приемами пищи, когда используются депонированные энергетические субстраты, так и во время приема пищи, когда избыточный для сиюминутной метабо­лической потребности поток энергетических субстратов на­правляется в депо (печень, мышечную и жировую ткань). Глюкоза поглощается в организме главным образом моз­гом, причем для его нормального функционирования ин­тенсивность потока глюкозы в ткань мозга должна быть постоянной. Это обеспечивается в норме относительно по­стоянной концентрацией глюкозы крови. Около 70%, глю­козы, метаболизируемой организмом в течение дня до дву­окиси углерода и воды, приходится на долю клеток мозга.

Инсулин и глюкагон являются ключевыми гормонами в поддержании гомеостаза глюкозы в крови. Если уровень сахара в крови падает (например, при длительном интер­вале между приемами пищи или голодании), то следует снижение секреции инсулина и повышение глюкагона. В отсутствие инсулина усиливаются липолиз и протеолиз, что приводит к повышенному поступлению в кровоток СЖК и аминокислот. Синхронно возрастает продукция глюкозы печенью вследствие утраты тормозящего влияния инсулина на гликогенолиз и глюконеогенез и стимулирующего дей­ствия глюкагона на гликогенолиз. Эти реакции в итоге по­вышают степень гликемии.

Увеличение концентрации глюкозы крови во время приема пищи стимулирует секрецию инсулина, но подавля­ет продукцию глюкагона. Это приводит к снижению гли­кемии через механизмы, противоположные тем, которые срабатывают при голодании. Подъем уровня инсулина кро­ви влечет за собой торможение липолиза, стимуляцию син­теза белков и снижение катаболизма белков в мышечной ткани до аминокислот, используемых в качестве субстрата в глюконеогенезе. Поглощение глюкозы инсулинзависимы­ми тканями также усиливается. Подавление секреции глю-

164

кагон в свою очередь приводит к снижению липолиза, глюконеогенеза и гликогенолиза.

Соматостатин. Ранее было показано, что соматоста- тин гормон, тормозящий высвобождение гипофизарного СТГ, подавляет секрецию многих гипофизарных и экстра- гипофизарных гормонов, в том числе и таких кишечных гормонов, как гастрин, секретин, холецистокинин, мотилин и вазоактивный интестинальный пептид. Соматостатин, первоначально выделенный из гипоталамуса, в последую­щем был обнаружен и в других отделах мозга. Высокая концентрация иммунореактивного соматостатина выявлена также в определенном типе паракринно-эндокринных кле­ток слизистой оболочки желудка и кишечника и в подже­лудочной железе [Elkeles R., 1985]. Учитывая быстрый клиренс соматостатина из кровообращения и необходи­мость относительно высоких доз его для получения тормо­зящих эффектов, можно полагать, что он, по-видимому, выступает в качестве местного гормона, звена паракрин- ной системы.,

Соматостатин — тетрадекапептид, в положениях 3 и 14 содержит два цистеиновых остатка. Циклическая форма его оказывает более сильное ингибирующее влияние на секрецию СТГ и инсулина. Кроме того, в поджелудочной железе он также ингибирует паракринным путем секрецию глюкагона. На инсулин этот пептид оказывает действие в течение обеих фаз высвобождения гормона, стимулирован­ного глюкозой, толбутамидом, глюкагоном или секрети­ном. В связи с' коротким периодом полураспада (прибли­зительно 4 мин) это тормозящее влияние обратимо вскоре после прекращения инфузии. Угнетая секрецию глюкагона, соматостатин уменьшает концентрацию глюкозы в крови за счет уменьшения гликогенолиза. Однако после длитель­ной инфузии соматостатина наблюдается гипергликемия вследствие периферической утилизации глюкозы из-за де­фицита инсулина, секреция которого угнетается соматоста- тином.

Итак, очевидны сложнейшие отношения между гормо­нами, участвующими в регуляции углеводного обмена: с одной стороны, инсулин, единственный в природе фактор, утилизирующий глюкозу, с другой стороны, имеется ряд контринсулярных или регуляторных гормонов и иной при­роды факторов, поддерживающих гликемию. Их нельзя назвать антагонистами. Напротив, действие множества различных по механизму действия факторов направлено в одном направлении, подчинено одной цели — поддержанию

165

уровня гликемии, уровня биоэнергетики, адекватного для организма в конкретной ситуации. Оптимальным уровнем гликемии у здорового человека натощак являются хорошо известные константы — 3,3—5,5 ммоль/л. Но за этими циф­рами стоит «титаническая» работа сложнейшей функцио­нальной суперсистемы, поддерживающей гликемию. С по­мощью различных гормонов регуляторная система через глюконеогенез, используя различные биохимические суб­страты, поддерживает уровень гликемии.

Итак, в основе сахарного диабета лежат глобальные метаболические нарушения, сопровождающиеся дефицитом биоэнергетики. Ткани, несмотря на высокий уровень глю­козы в крови, испытывают нарастающий «энергетический голод», получивший определение «голод среди изобилия». Мы отмечали, что при СД за первым витком нарушения энергетического баланса — изменением углеводного обме­на— в качестве компенсации включаются другие метабо­лические пути выработки энергии, в частности пути ути­лизации таких биосубсгратов, как жиры и белки. Целесо­образно привести современные данные о реализации указанных метаболических путей у здоровых добровольцев практически при исключении из диеты глюкозы. При дефи­ците глюкозы как биосубстрата энергии организм с по­мощью «гормонального канала» включает другие источни­ки энергии. Н. Gerich и соавт. (1976), К. Unger (1983) провели оригинальные исследования на добровольцах с лишней массой тела (+100% идеальной массы и более) с нормальным углеводным обменом по внутривенному те­сту к глюкозе, нормальным уровнем ГГГ, тироксина и трийодтиронина. До эксперимента в течение 4—7 дней они получали сбалансированную диету с общим калоражем 2500 ккал. Затем в течение 6—8 нед добровольцы голода­ли, получая ежедневно таблетки, содержащие хлориды натрия и калия, и не менее 2 л воды. В первые 3—5 дней падает концентрация инсулина и затем стабилизируется на этом уровне. Содержание трийодтиронина заметно сни­жается, между тем как секреция глюкагона именно в пер­вые 3—5 дней достигает максимального уровня, затем, несколько снижаясь, стабилизируется. Уровень СТГ, слег­ка повышаясь, постепенно снижается. Концентрация глю­козы на таком гормональном фоне снижается с 5 до 3,5 ммоль, в то время как уровень СЖК возрастает, но особенно резко активизируются процессы β-окисления,— значительно повышается содержание ацетоацегата и β-гид- роксибутирата. Характерно, что приблизительно 100—166

150 ммлоь в день гидроксибутирата и ацетоуксусной кислоты продуцируются организмом, а избыток неутилизи- рованных субстратов выводится с мочой. Добровольцы худели. Голодание активизировало катаболизм не только за счет липолиза, но и протеолиза, прежде всего белков скелетных мышц. Введение голодающим в течение 4— 6 нед инсулина (20 ЕД в течение суток) быстро и карди­нально изменило гормонально-метаболический «фон».

В этой связи особый интерес представляют данные ис­следований, посвященных изучению катаболизма белков у голодающих добровольцев [Jaki Г. et al., 1975]. Судя по выходу β-гидроксибугирата и ацетоацетата, наиболее активный протеолиз белков происходит в мышцах пред­плечья и практически не меняется в почках и мозге. Выявлено значительное повышение соотношения лактата и пирувата в крови, оттекающей от мышц предплечья го­лодающих добровольцев. Следовательно, при голодании, резком ограничении приема с пищей углеводов происходит распад белков и через цикл Кори аминокислоты, прежде всего аланин, используются в печени на биосинтез глюко­зы. Длительное голодание в течение 21 дня приводит к снижению соотношения β-гидроксибутирата и ацетоацетата в артериальной и венозной крови, оттекающей от мышц предплечья, и редукции их объема, снижению экскреции с мочой азота, что свидетельствует о торможении процессов глюконеогенеза в печени. Вероятно, это выражение слож­ных процессов защитно-адаптационных реакций организма, оберегающих его от разрушения, регулируется прежде все­го гормонами. Характерна реакция в такой ситуации орга­низма на введение различных гормонов. Так, перфузия 0,1 мг глюкагона в сутки в течение 4 дней длительно го­лодающим больным сопровождается резким возрастанием соотношения p-гидроксибутирата и ацетоацетата. Синхрон­но уменьшается экскреция главного метаболита белкового обмена — азота, свидетельствующего о значительном сни­жении процессов глюконеогенеза в печени. Введение ин­сулина (всего 20 ЕД в сутки) повышает уровень этих кис­лот, но ингибирует их экскрецию с мочой, что стимулиру­ет утилизацию и тем самым общий анаболический эффект. По особенно резко возрастает в крови уровень β-гидрокси- бутирата и ацетоацетата при назначении голодающим в течение 7 дней 200 г белковой пищи. Трийодтиронин и гид­рокортизон значительно снижают их уровень в крови, но стимулируют экскрецию с мочой.

Очевидно, инсулин является мощным фактором регу­

167

ляции не только углеводного, но и жирового, и белкового обмена. Прием 150 г глюкозы в сутки (по 37,5 г через каждые 6 ч в течение 7 диен), снижая уровень инсулина, резко повышает в крови содержание различных субстратов глюконеогенеза. И, судя по сниженной их экскреции с мо­чой, такая инфраструктура питания повышает эффектив­ность утилизации эиергетических субстратов тканями: прием 150 г глюкозы в день способствует накоплению 14 г белка,— таков анаболический эффект системы глюкоза — инсулин. Белковая же диета, резко стимулируя секрецию глюкагона, повышает уровень глюкозы в кровн на 150% -

При СД дефицит инсулина индуцирует первый виток нарушений углеводного обмена — распад гликогена, проис­ходящий прежде всего в печени, кардиомиоцитах. Это на­чало катаболического синдрома, генерализованного процес­са. Поскольку у больных диабегом при дефиците инсулина глюкоза не усваивается, то развиваются гипергликемия, глюкозурия, полиурия, глубокие нарушения водно-электро­литного обмена. В тканях наступает энергетический голод. Из них идет мощный сигнал в систему, поддерживающую биоэнергетику организма. Система мобилизует липолиз СЖК и, наконец, индуцирует протеолиз белков до амино­кислот, которые через глюконеогенез используются для биосинтеза глюкозы. Но при дефиците инсулина резко ингибированы процессы аэробного окисления, анаэробного гликолиза, |3-окисления, что влечет за собой накопление метаболитов, являющихся основными факторами риска развития атеросклероза, диабетических микро- и макро- ангиопатий. Таким образом, дефицит инсулина индуцирует ряд гормонально-метаболических изменений, которые при­водят к поражению практически всех органов и тканей.

Нами проведено определение циркадианных ритмов раз­личных гормонов у 27 больных СД I типа, средний воз­раст которых составлял 22 ±9 лет, продолжительность бо­лезни—7±4 года. Практически без динамики на исходно низком уровне сохраняется ритм С-пептида, и это законо­мерно наблюдается у больных с низкой остаточной функ­цией |3-клеток и указанной продолжительностью болезни (рис. 44). Выраженные изменения претерпевает суточная секреция таких мощных контринсулиновых гормонов, как кортизол и СТГ (рис. 45). Значительные изменения пре­терпевает гипофизарно-тиреоидная система, характеризую­щаяся резким угнетением секреции Т4 и Т3 (рис. 46). Снижение амплитуды ритма секреции тестостерона (рис. 47) проходило на фоне монотонного ритма секреции168

Рис. 44. Суточные ритмы С-пептида (1) (в нг/мл) у больных- СД I типа и иммунореактивного инсулина (2) (в мкЕД/мл) у здоровых

лиц.

Рис. 45. Суточный ритм концентрации СТГ (в нг/мл) в крови у боль­ных СД (1) и в норме (2):

а—прием пищи; б —работа; в —сон [Lundbaeck К., 1973].

ФСГ и ЛГ (рис. 48). Такая динамика секреции гонадо­тропных гормонов гипофиза, половых гормонов характерна для гипогонадотропного гипогонадизма. Между тем можно било ожидать сниженную секрецию гормонов перифериче­ских желез; по принципу обратной связи следовало бы ожидать повышения секреции ФСГ, ЛГ и ТТГ (рис. 49). Однако обратная связь у больных СД не сработала. Воз­можно, значительные метаболические изменения, происхо­дящие в организме больных, оказывают сильное дезинте­грирующее влияние на гипоталамические центры и надги-

169

Рис. 46. Суточные ритмы Т4 (в нмоль/л) (а) и Т3 (в нмоль/л) (б) у больных СД I типа (1) ив контрольной группе (2).

Рис. 47. Циркадианный ритм тестостерона (в нг/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).

поталамические структуры, ответственные за регуляцию секреции рилизинг-гормонов, прежде всего ЛГ-РГ и ТРГ. Известно, что у больных СД глубокие изменения претерпе­вают дофамин-, норадреналин- и серотонинергические си­стемы гипоталамуса, что не может не оказывать влияния на функции гипоталамо-гипофизарного комплекса и на реализацию длинной обратной связи с периферии в центр.

Наши данные согласуются с результатами других авто­ров, изучающих гормонально-метаболические нарушения у больных СД. Так, показана прямая корреляция между

170

Рис. 49. Суточный ритм ТТГ (в мкЕД/мл) у больных СД I типа (1) и в контрольной группе (2).

циркадианными ритмами секреции инсулина, глюкозы и С-пептида [Asplin С. et al., 1979; Nicolau G. et al., 1983]. При этом прослежено, что указанные ритмы сохраняются до глубокой старости, хотя и имеет место снижение толе­рантности к глюкозе, обусловленное относительной рези­стентностью к инсулину [De Fronzo R., Ferannini E., 1982]. Недостаточность инсулинпродуцирующей функции подже­лудочной железы сопровождается также изменениями ди­намики секреции гормонов в кровь. W. Bruns и соавт. (1982), изучая суточные ритмы концентрации инсулина и глюкозы у 21 больного неосложненным СД 1 типа, показа­ли, что на фоне резко выраженной недостаточности инсу-

171

лина в крови характер секреции его оставался монотон­ным, т. е. циркадианный ритм отсутствовал. Исчезал и циркадианный ритм концентрации глюкозы в крови. При этом отмечена тесная связь между уровнем глюкозы в крови и режимом введения инсулина у обследуемых боль­ных, особенно ранним утром и вечером. Авторы считают, что существуют критические периоды (утро, вечер) для назначения терапии и приема пищи, что является одним из конкретных примеров использования биоритмологиче­ских данных для оптимизации инсулинотерапии. Концент­рация С-пептида в крови у больных СД I типа, так же как и у наблюдаемых нами пациентов, была очень низка; циркадианный ритм не определялся.

Сахарный диабет, как правило, сопровождается утра­той циркадианных ритмов концентрации в крови ФСГ, ЛГ, иммунореактивного кальцигонина [Zeidler A. et al., 1981; Emmertsen К. et al., 1983]. У больных СД I типа, осложненным невропатией, исчезает циркадианный ритм мелатонина. Вместе с тем суточные ритмы секреции ПРЛ, тестостерона, кортизола сохраняются. У больных СД I ти­па, осложненным импотенцией, помимо ритмов ФСГ и ЛГ, исчезал и циркадианный ритм ПРЛ в крови (рис. 50). Суточная динамика инсулина, глюкозы, тестостерона у этих больных не изменялась. При обследовании 30 жен­щин, больных СД II типа, были получены характерные для нормы хронограммы суточных ритмов инсулина и глюкозы крови [Bruns W. et al., 1982]. Сохранены также циркадианные ритмы уровней ТТГ, тиреоидных гормонов, АКТГ и кортизола [Nicolau G. et al., 1984].

Очевидно, что циркадианные ритмы различных гормо­нов у больных СД прямо зависят от продолжительности болезни, осложнений, степени нарушений функциональных систем. В связи с этим результаты различных исследова­телей могут значительно отличаться и их прямое сравне­ние некорректно. Приведем два примера из нашей клини­ческой практики.

Больной Е., 20 лет, болен с 1981 г. В эндокринологическом отде­лении терапевтической клиники I ММИ находился с 28.08.87 по 29.09.87 г. с диагнозом: СД I типа, тяжелого течения, в фазе деком­пенсации; диабетическая ангиопатия сетчатки; липоидный некробиоз передней поверхности правой голени и внутренней поверхности правой руки. При поступлении жалобы на слабость, потливость, учащенное мочеиспускание, ухудшение зрения. При объективном обследовании общее состояние удовлетворительное. Рост 182 см, масса тела 72 кг. Данные лабораторно-инструментальных методов исследования: инсу- линсвязывающая способность сыворотки 23,5%; гликемический про-

172

Рис. 50. Суточные ритмы концентрации в крови ПРЛ (в нг/мл) (I), ЛГ (в мкЕД/мл) (II), ФСГ (в мкЕд/мл) (III), тестостерона (в нг/мл) (IV) и глюкозы (в млмоль/л) (V) у больных СД молодого возраста г импотенцией (а) и без нее (б). Заштрихованные столбики — время

сна [2eidler A. et al., 1981].

Рис. 51. Циркадианный ритм концентраций контринсулярных гормонов. I—кортизол (в нмоль/л); II — СТГ (в нг/мл); III—глюкагон (в пг/мл) в

плазме крови больного Е. в условиях традиционной инсулинотералии (а) и при использований дозатора инсулина (б).

Рис. 52. Циркадианные ритмы концентраций контринсулярных гормо­нов.

1—-кортизол (в нмоль/л); 2 — СТГ (в нг/мл); 3 — глюкагон (в пг/мл) в кро­ви больного М .

филь от 1—2.09.87 г.: 20.00 — 11,4 ммоль/л; 23.00— 11,1 ммоль/л;03.00 — 11,7 ммоль/л; 07.00 — 15,4 ммоль/л; 09.00 — 12,0 ммоль/л;11.00—16,6 ммоль/л; 17.00 — 11,7 ммоль/л; глюкозурический профиль от 02.09.87 г.: I порция — 10,85 г; II — 8,4 г; III—сахара нет; IV —2,05 г.; V—сахара нет. Заключение окулиста: диабетическая ангио­патия сетчатки.

В клинике на фоне проводимой инсулинотерапии состояние боль­ного улучшилось, что выражалось в увеличении массы тела на 2 кг; при выписке жалоб не предъявлял, уровень глюкозы в крови в тече-

174

ние суток был в пределах 6,6—10,3 ммоль/л, инсулинсвязывающая способность сыворотки равна 17,1%. Для эффективности лечения спу­стя месяц больной был повторно госпитализирован на 3 дня. При этом повторно исследовалось содержание СТГ, кортизола, глюкагона в плазме в течение суток. Результаты исследований представлены на рис. 51. Полученные данные гормонально-метаболического контроля позволили сделать вывод о большей эффективности инсулинотерапии инъектором по сравнению с традиционной.

Больной М., 16 лет, болен с марта 1987 г. В эндокринологическом отделении факультетской терапевтической клиники 1 ММИ находился с 20.05.88 по 06.06.88 г. с диагнозом СД I типа, средней тяжести, в фазе декомпенсации. При поступлении больной предъявлял жалобы на выраженную слабость, сонливость, сухость во рту. При объектив­ном обследовании: общее состояние удовлетворительное. Рост 185 см, масса тела 76 кг. Кожные покровы обычного цвета, чистые, несколько суховатые. При осмотре невропатологом и окулистом патологических изменений не выявлено. Данные лабораторно-инструментальных мето­дов обследования: гликемический профиль от 04.06.88 г.: 08.00 —7,6 ммоль/л; 14.00 — 7,0 ммоль/л; 18.00 — 8,9 ммоль/л; 23.00 —6,4 ммоль/л. Циркадианные ритмы СТГ, коргизола, глюкагона пред­ставлены на рис. 52.

Очевидно, что даже в начальных стадиях СД I типа, несмотря на компенсацию углеводного обмена, сохраня­ется нарушение секреции контринсулярных гормонов.

Гипергликемия часто диагностируется у пожилых лю­дей с нормальным уровнем инсулина в крови. При этом циркадианные ритмы иммунореактивного инсулина, глю­козы и С-пептида в крови сохраняются. Нормальный су­точный ритм концентрации инсулина в крови у пожилых людей с гипергликемией натощак свидетельствует о том, что начало развития СД у них является следствием повы­шения резистентности к инсулину. Наличие нормального циркадианного ритма С-пептида у таких больных позволя­ет предположить, что поджелудочная железа продуцирует достаточное количество инсулина, концентрация которого в течение суток прямо коррелирует с концентрацией глю­козы в крови.

Группой авторов показано [Nicolau G., et al., 1983, 1984], что циркадианные ритмы иммунореактивного ин­сулина, С-пептида и глюкозы у пожилых больных СД II типа имеют сезонный характер (рис. 53). У больных СД II типа (мужчин 49, женщин 51) в возрасте 77±8 лет определялся циркадианный ритм иммунореактивного инсу­лина и С-пептида весной, летом, осенью и зимой. Все об­следуемые находились на стереотипном больничном режи­ме, с трехразовым питанием: завтрак в 08.30, обед в 13.00 и ужин в 18.30. Пища была практически идентична в те­чение года. Оказалось, что при наличии ритмов иммуно-

175

реактивного инсулина и С-пептида акрофаза этих гормонов обнаруживалась осенью и зимой. При равных условиях у мужчин секреция гормонов удерживается на более высо­ком уровне. На рис. 54—56 показаны хронограммы глюко­зы, иммунореактивного инсулина и С-пептида у пожилых больных СД II типа и лиц того же возраста, не страдаю­щих СД. На рис. 57—60 хорошо видны позитивные резуль­таты коррекции секреции глюкозы, иммунореактивного инсулина и С-пептида с помощью диеты или таблетиро- ванных сахароснижающих препаратов.

Ключевыми факторами, на которых базируется лечение и профилактика как острых (комы), так и поздних диабе­тических осложнений (микро- и макроангиопатия, нейро­патия и др.), являются диета, физические нагрузки, табле- тированные сахароснижающие препараты, инсулин, система самоконтроля. Вместе с тем следует особо подчеркнуть,

176

Рис. 53. Суточная хроно­грамма концентрации ин­сулина (в мкЕД/мл) у по­жилых мужчин (1) и по­жилых женщин (2) зимой (I), весной (II), летом (III) и осенью (IV). Тем­ная часть оси абсцисс — время сна [Nicolau G. et al.,

1984].

что даже идеально подобранная сахарсодержащая терапия и оптимально скорректированный углеводный обмен не предупреждают гормонально-метаболических изменений. Хорошо подобранная терапия резко «сужает», но не «обру­бает» полностью этот метаболический «шлейф». Среди

12 Заказ № 1504 177

Рис. 54. Циркадианный ритм уровня глюкозы (в ммоль/л) в крови больных СД II ти­па (I) и в контрольной группе (2) [Nicolau G. et

al., 1984].

Вис. 55. Циркадианный ритм концентрации инсулина (в мкЕД/мл) в крови боль­ных СД II типа (1) и в контрольной группе (2)

[Nicolau G. et al., 1984].

Рис. 56. Циркадианный ритм концентрацииС-пептида (в нг/мл) в крови больных СД II ти­па (1) и в контрольной группе (2) [Nicolau G.

et al., 19:84].

метаболитов накапливаются факторы риска развития со­судистых осложнений: липиды низкой и очень низкой плотности, гликолизированные белки и липиды, мукопо- лисахариды и другие вещества, которые в итоге приводят к генерализованному ускоренному атеросклерозу крупных сосудов (аорты, сосудов сердца, мозга, почек, конечно­стей), изменению капилляров с деформацией базальных мембран, развитию осложнений, ранней инвалидизации, высокой летальности.

Комплексная терапия больных СД сложна и включает несколько групп лекарственных препаратов, в том числе иммуномодуляторы, иммунодепрессанты. Последние исклю­чительно перспективны в лечении, в частности больных СД I типа. Назначение в комплексной терапии иммунодепрес-

178

Рис. 57. Циркадианный ритм концентрации глюкозы (в ммоль/л) в крови пожилых больных с ранним СД II типа, принимавших перо­

рально гипогликемические препараты (1) или находящихся только на диете (2) [Nicolau G. et al., 1984].

Рис. 58. Циркадианный ритм уровня инсулина (в мкЕД/мл) в крови пожилых больных с ран­ним СД II типа, прини­мавших перорально ги­погликемические препа­раты (1) или находя­щихся только на дие­те (2) [Nicolau G. et al.,

1984].

сантов позволяет ингибировать не только деструкцию

β-клеток в дебюте заболевания, но и способствует подав­лению иммунной компоненты сложного патогенеза СД, ингибированию генерализованного агрессивного иммунно­го «фона», на котором реализуется действие гормонально- метаболических факторов риска осложнений диабета.

179

Рис. 59. Циркадианный ритм концентрации С-пептида (в нг/мл) в крови пожилых больных с ранним: СД II типа, принимавших перораль­но гииогликемические препараты (1) или на­ходящихся только на диете (2) [Nicolau G.

et al., 1984].

Рис. 60. Хронограмма концентраций глюкозы (в ммоль/л) (А), инсу­лина (в мкЕД/мл) (В) и С-пептида (в пмоль/мл) (С) у больных

СД II типа до (1) и после (2) лечения инсулином. Стрелки—прием пищи [van Cauter Е., Aschoff J., 1985].

В этой связи нам представляется уместным привести результаты иммунодепрессантной терапии больных СД I типа, полученные нами в клинике эндокринологии I ММИ им. И. М. Сеченова.

В 1988—1989 гг. нами проведен первый опыт лечения больных инсулинзависимым СД иммунодепрессантами. В качестве последнего был выбран азатноприн. Препарат был назначен 12 больным в дозе 2 мг/кг массы в сутки, курс лечения составил 5—б мес. Лечение проводилось под еженедельным контролем числа лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Только у 1 больного отмечен побочный эф­фект в виде снижения числа лейкоцитов в периферической крови, нивелированный снижением дозы препарата. Клини­ческая характеристика больных и результаты лечения представлены в табл. 10.

Т а б л и ц а 10. Клиническая характеристика больных, леченных азатиоприном в дозе 2 мг/кг в сутки

БольныеВозраст

годы

Длитель­ность

заболевания,мес

Экспрессияантигенов III.A-DR

Длитель­ность

клиниче­ской ре- мисии,

мес

С-лептид, нг/мл

до лечения после лечении

с. Ф. 32 5 DR1,3 24 0,4 1.2э. а. 19 3 DRl,4 12 0,5 1,4п. р. 25 2 DR3,7 7 0,4 1,6м. к. 36 3 DR3

4 0,3 0,9Е. И. 23 4 DR3,7

4 0,2 0,7Г. 3. 24 1 DR4 4 0,3 0,1д. у. 24 12 DR4,7

— 0,2 0,6Т. А. 25 24 DRl,4

— 0 0,2О. г. 27 16 DR3 — 0,2 0,5д. ш. 18 36 DR3,4

— 0,1 0,4А. Г. 19 18 DR4 — 0,1 0,4И. д. 32 19 лет DR1,4 — 0 0

Клиническая ремиссия развивалась у 6 (50%) больных с сохраненной остаточной функцией β-клеток на 2-м или 3-м месяце приема препаратов. Длительность ремиссии со­ставляла 24 мес, более 12 мес, 7 мес (через 4 мес после окончания курса лечения больная И. Р. забеременела и мы сочли необходимым назначить дробную инсулинотера- пию в суточной дозе 10—12 ЕД) и у 3 больных 4 мес.

181

У 6 больных с возникшей клинической ремиссией отмече­но повышение содержания С-пептида до нормальных цифр, изначально сниженное. У больных с исходным нулевым уровнем С-пептида клиническая ремиссия не развивалась, однако уровень С-пептида повысился в среднем до 0,2 ± 0,04 нг/мл, что позволило уменьшить дозу вводимого ин­сулина. У больных с развившейся ремиссией заболевания на фоне лечения азатиоприном продолжительность диагно­стированного инсулинзависимого СД от 2 до 6 мес, осталь­ные от 1 до 3 лет, один из них 19 лет. Таким образом, наше исследование подтверждает целесообразность приме­нения иммунодепрессантов в комплексной терапии инсу­линзависимого СД. Приведем примеры клинических наблю­дений.

Больной А., 19 лет. Диагноз: СД 1 типа в фазе ремиссии.Страдает СД I типа с июня 1989 г., когда впервые стал ощущать

сухость во рту, жажду, общую слабость, полиурию, потерял в массе 5 кг за 1 месяц. При обследовании выявлены гликемия и глюкозурия. Сахар крови: 08.00—10,3 ммоль/л; 11.00—5,7 ммоль/л; 14.00 —3.5 ммоль/л; 17.00 — 9,1 ммоль/л; 20.00 —5,1 ммоль/л; сахар мочи — 18 г/сут. После проведенной дробной инсулинотерапии уровень сахара крови нормализовался: 08.00 — 6,7 ммоль/л; 11.00—8,2 ммоль/л;14.00—4,6 ммоль/л; 17.00—7,0 ммоль/л; 20.00 — 7,4 ммоль/л; глюко- зурии пет; С-пептид—0,5 нг/мл; глюкагон — 110 пг/мл; СТГ — 1,18 нг/мл; кортизол — 458 нмоль/л; при HLA-типировании выявлена экспрессия антигенов HLA-DR, и DR4 (рис. 61). На фоне дробной инсулинотерапии и хорошей компенсации СД был назначен азатио- прин в суточной дозе 2 мг/кг массы тела под еженедельным контро­лем показателей периферической крови и сахара крови. Через 1 мес приема препарата произошло снижение уровня сахара, что позволило уменьшить дозу инсулина и полностью отменить его через 2 мес. Через 5 мес иммунодепрессантной терапии уровень С-пептида повы­сился до 1,4 нг/мл. Курс приема азатиоприна продолжался 6 мес.

Больная Р., 25 лет. Диагноз: СД I типа в фазе субкомпенсации.Больна с января 1989 г., когда после перенесенного гриппа появи­

лись жажда, полиурия, полидипсия, потеря массы тела. При обсле­довании выявлены гипергликемия (до 11,4 ммоль/л), глюкозурия, аце- тонурия. При обследовании в клинике эндокринологии в марте 1989 г. выявлена гликемия: 08.00 — 11,4 ммоль/л; 11.00—5,5 ммоль/л; 14.00 —3.5 ммоль/л; 17.00—11,1 ммоль/л; 20.00 — 9,7 ммоль/л; суточный са­хар мочи—28 г. Больной проведена интенсивная инсулинотерапия, что позволило достигнуть следующего гликемического профиля: 08.00 —6.6 ммоль/л, 11.00 — 8,2 ммоль/л, 14.00—7,4 ммоль/л, 17.00 — 9,1 ммоль/л, 20.00 — 8,0 ммоль/л; глюкозурия исчезла; С-пептид — 0,4 нг/мл, глюкагон — 80 нг/мл, СТГ — 2 нг/мл, кортизол —362,9 нмоль/л. При HLA-типировании выявлена экспрессия антигенов HLA-DR3 и DR7 (рис. 62). На этом фоне был назначен азатиоприп в суточной дозе 2 мг/кг массы под еженедельным контролем показа­телей периферической крови и гликемии. Через 2 мес после начала приема препарата снижение уровня сахара крови позволило умень­шить дозу инсулина, а через 2 нед полностью отменить его. Курс

182

Рис. 61. Динамика клинической картины у больного А., страдающегоСД I тина.

1 — уровень С-пептида (а нг/мл); 2 — динамика концентрации глюкозы(в ммоль/д), 3 — инсулинотерапия; 4 — лечение азатиоприном (2 мг/кг в сутки);

5 — стрессовое состояние (экзамены).

Рис. 62. Динамика клинической картины у больной Р., страдающейСД I типа.

1 — уровень С-пептида (в нг/мл); 2—динамика концентрации глюкозы (в ммоль/л); 3 — инсулинотерапия; 4 — лечение азатиоприном; 5 — беременность;

6— ОРЗ.

Рис. 63. Динамика клинической картины у больного Ф.. страдающегоСД I типа:

1 — уровень С-пептида (в нг/мл): 2 —динамика концентрации глюкозы (в ммоль/л); 3—ингулинотерапия; 4—лечение азатиоприном (2 мг/кг в сутки);

5 — стрессовое воздействие; 61—ангина; 7 — ОРЗ; 8 — грипп; 9 — гнойный аппендицит, аттепдэктомия.

приема азатиоприна продолжался 5 мес, по окончании которого уро­вень С-пептида повысился до 1,6 нг/мл.

Больной Ф., 31 год. Диагноз: СД I типа в фазе субкомпенсации.Болен с января 1988 г., когда после перенесенного психоэмоцио­

нального перенапряжения появились сухость во рту, жажда, полиу- рия, полидипсия, похудел на 8 кг за 2 мес.

При обследовании в клинике эндокринологии (май 1988 г.) вы­явлена гликемия: 08.00—8,4 ммоль/л; 11.00—10,3 ммоль/л; 14.00 —7,6 ммоль/л; 17.00 — 9,9 ммоль/л; 20.00— 11,4 ммоль/л; суточный уро­вень сахара мочи — 23 г. Больной получил интенсифицированную ин- сулинотерапию. При этом достигнут следующий гликемический про­филь: 08.00— 6,3 ммоль/л; 11.00—8,2 ммоль/л; 14.00 — 7,4 ммоль/л;17.00 — 9,1 ммоль/л; 20.00— 7,0 ммоль/л; глюкозурии нет; С-пептид — 0,4 нг/мл; глюкагон — 42,7 пг/мл; СТГ — 1,78 нг/мл; кортизол —386,9 нмоль/л; при HLA-типировании выявлена экспрессия антигенов HLA-DR, и DR3 (рис. 63).

На фоне дробной инсулинотерапии и хорошей компенсации диа­бета был назначен азатиоприн в суточной дозе 2 мг/кг массы. На 2-м месяце приема препарата уровень сахара крови снизился до4,0—4,6 ммоль/л, что позволило постепенно уменьшить дозу .инсулина до полной отмены к 3-му месяцу приема азатиоприна. Через 4 мес от начала иммунодепрессантной терапии уровень С-пептида повысился до 1,2 нг/мл. Курс лечения азатиоприном продолжался 5,5 мес.

184

Продолжительный эффект иммунодепрессивной терапии при СД I типа .имеет два аспекта: 1) предупреждается иммунная атака на р-клетки поджелудочной железы, что открывает реальную перспективу сохранения остаточной функции р-клеток, определяющей клиническую ремиссию диабета по типу «медового периода»; 2) профилактика раз­вития макро- и микроангиопатин. Вместе с тем очень важным в этом новом направлении в диабегологии оста­ется выбор иммунодепрессанга и алгоритма его примене­ния. Наш опыт лечения больных СД I типа азатиоприном в суточной дозе 2 мг/кг массы тела курсами по 6 мес показал необходимость назначения иммунодепрессивной терапии на самых ранних этапах заболевания, причем эф­фективность ее оказалась обратно пропорциональной дли­тельности диагностированного СД I типа. Промедление «подключения» иммунодепрессивной терапии резко снижа­ло ее эффективность. Комплексное изучение морфофунк­циональных характеристик почек у больных СД I типа, а также иммуногенетических, иммунных и гормонально-ме­таболических параметров показало сложный патогенез диабетической нефроангиопагии, имеющей два- ключевых фактора (иммунологический и гемодинамический), даль­нейшее изучение роли которых открывает перспективу для разработки новых эффективных методов ранней диагности­ки, профилактики и лечения диабетической нефроангио- патии [Дедов И. И. и др., 1989].

4.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система

Ранее нами была дана характеристика иерархического построения нейроэндокринной системы, обеспечивающей репродуктивную функцию. В данном разделе кратко сум­мирована информация о становлении в постнатальном онтогенезе этой системы, рассмотрены возможности диа­гностики и лечения ряда синдромов, связанных с наруше­нием репродуктивной функции, и значение биоритмов гор­монов в этих процессах.

4.3.1. Постнатальное развитие половых функций

W. Marschall и J. Tanner (1969, 1970) первыми пред­ложили не только оригинальную научно обоснованную ме­тодику, но и обобщили обширные данные, касающиеся развития половой системы у мальчиков и девочек, выделив 5 основных стадий в период между 8 и 18 годами. У маль-

185

22.00 06.00 14.00 22 00

Рис. 64. Циркадианный ритм секреции ЛГ (в мкЕД/мл) (1) и ФСГ (в мкЕД/мл) (2) у 13-легней девочки (взятие крови производили

через каждые 20 мин) [Boyar R. et al., 1974].

чиков в соответствии со стадиями развития половых орга­нов увеличение объема яичек происходит параллельно по­вышению концентрации тестостерона в крови. Синхронно, но более стремительно в период между I и II, III и IV ста­диями нарастает в крови у мальчиков уровень ФСГ и ЛГ. Половое созревание девочек по таким критериям, как раз­витие молочных желез и оволосение лобка, также условно разделяется на пять последовательно сменяющихся стадий развития [Marschall W., Tanner J., 1969; Root A., Reiter E., 1976]. Стремительная динамика соматического развития и формирования женского фенотипа с характерным изосек- суальным распределением подкожной жировой клетчатки «обеспечивается» закономерным, строго лимитированным повышением уровня гонадотропных гормонов гипофиза и половых гормонов.

В сложную структуру нейроэндокринной системы, от­ветственной за поддержание уровня гормонов, оптимально­го для конкретного возрастного периода, включаются но­вые ее звенья, в совокупности обеспечивающие цирка­дианные ритмы секреции гормонов. На рис. 64 показан циркадианный ритм секреции ФСГ и ЛГ у 13-летней де­вочки через каждые 20 мин. Особенно демонстративны резкий подъем гонадотропных гормонов в фазу сна и им­пульсивный характер секреции гормонов на протяжении всего периода их определения в крови. Появление импульс-

186

ного характера секреции гонадотропинов свидетельствует о качественно новом этапе формирования половой систе­мы, в частности о включении в систему гипоталамической компоненты, секрегирующей гонадотропин-рилизинг-гормо- ны, и вышележащих структур, участвующих в регуляции «эндокринного гипоталамуса».

Данные о становлении в пубертатный период нейроэн­докринной системы представляют не только самостоятель­ный интерес. Определение ритмичности секреции гормонов позволяет диагностировать нарушения половых функций и выбирать единственно верную тактику их лечения. При- недем несколько таких примеров. G. Skorin и соавт. (1984) наблюдали 18-летнего юношу с синдромом пангипопитуи- таризма и резкой задержкой полового развития. У пациен­та была обнаружена краниофарингиома над турецким сед­лом, по предположению авторов, сдавливающая и как бы прерывающая функциональные связи между гипоталаму­сом и гипофизом. Действительно, введение ЛГ-РГ под­твердило диагностическую концепцию, так как гипофиз ответил па гопадолиберин мощным выбросом в кровь ФСГ н ЛГ. Длительное подкожное введение ЛГ-РГ — «пульсо­вые» инъекции по 20 мкг в течение 99 мин на протяжении 40 дней —дало хороший клинический эффект. При синд­ромах дисгенезии гонад, в том числе сцепленных с дефек­том в кариотипе, необходимы не только определение ка- рногипа, проведение соответствующих гормональных ана­лизов, инструментальных методов верификации степени дисгенезии гонад. Исключительную важность имеет дина­мика гормонов в различные возрастные периоды. F. Conte и соавт. (1975), наблюдая таких пациентов, обратили внимание на то, что у детей, по существу лишенных гонад, резкое повышение ФСГ и ЛГ обнаруживается в первые 3 года и после 10 лет, в то время как между 3 и 10 года­ми эти различия в секреции ФСГ и ЛГ в сравнении с нормально развивающимися детьми минимальны. Знать и помнить об этом гормональном феномене в различные пе­риоды развития детей очень важно. Часто при подозрении на нарушения соматического или полового развития в та­ком возрасте на фоне стертой клинической картины основ­ным критерием для постановки диагноза являются резуль­таты гормонального анализа. Знания о системогенезе, о закономерностях становления нейроэндокринной системы, в том числе ее субсистемы, регулирующей развитие поло­вых функций, позволяют избежать диагностических ошибок и в раннем возрасте определить верную тактику лечения.

187

Например, у девочек с дисгенезией гонад при кариотипе 46ХХ показана заместительная терапия половыми гормо­нами. В случае же мозаицизма сначала необходимо хирур­гическое удаление «тяжей», а затем назначение замести­тельной гормональной терапии.

4.3.2. Гормональные аспекты нормального менструального цикла

На схеме 2 представлена организация системы, регули­рующей менструальный цикл у женщин. Эго очень слож­ная система на всех ее уровнях. Функции различных ее звеньев достаточно хорошо изучены [Дедов И. И., Мель­ниченко Г. А., 1985]. Особый интерес представляют цент­ральные гипоталамические звенья системы и структуры, участвующие в регуляции секреции гонадолиберинов. Ра­нее (см. рис. 20, 21) мы демонстрировали динамику клас­сических гормональных маркеров менструального цикла: ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона. Итак, пики ФСГ и ЛГ совпадают в дни овуляции; максимальный подъем эстрогенов предшествует овуляции (предовуляторный пик); этот предовуляторный «всплеск» эстрогенов, включая в общую нейроэндокринную систему циклический сексуаль­ный центр гипоталамуса, индуцирует овуляторный выброс ЛГ из гипофиза. Последний играет ключевую роль в ма­териализации финальной фазы овуляции с выходом из пузырчатого фолликула (граафов пузырек) яйцеклетки. На месте лопнувшего пузырчатого фолликула образуется желтое тело, обеспечивающее во вторую фазу цикла про­лонгированную «волну» прогестерона. Только при наличии таких классических «профилей» основных гормонов возмо­жен полноценный двухфазный менструальный цикл. Опре­деление циркадианного ритма гормонов позволило уточ­нить сложный механизм овуляции.

Таким образом, в основе распознавания нарушений менструального цикла лежит выверенный алгоритм диа­гностического поиска, включающего обязательное опреде­ление ректальной температуры н содержания гормонов в различные фазы цикла. На основании данных о гормо­нальном профиле, о ритмах секреции гормоиов ставится предварительное или окончательное заключение о том, на каком уровне гипоталамо-гипофизарно-овариальной си­стемы произошел «сбой» в ее работе. Часто дополнительно приходится проводить функциональные пробы. Например, очень эффективна проба ЛГ-РГ при проведении диффе-

188

С Х Е М А 2Организация и принципы функционирования гипоталамо-

гипофизарно-овариальной системы

А—адреналин; НА—норадреналин; ДА—дофамин; ЭОП — эндогенные опиоидные пептиды.

ренциальной диагностики между вторичными (гипофизар­ными) и третичными (гипоталамическими) формами на­рушений менструального цикла. Нарушение ритма секре­ции гормонов играет особенно важную роль в развитии так называемых вторичных аменорей, или, точнее, вторич­ного бесплодия. Среди многочисленных клинических форм

189

этого ряда нарушений рассмотрим два наиболее распрост­раненных синдрома: синдром поликистоза яичников (СПЯ) и гиперпролактинемического гипогонадизма. .

4.3.3. Синдром поликистоза яичника

Этот синдром представляет собой наиболее яркий при­мер хронической ановуляции, являющейся результатом нарушения механизма обратной связи в гипоталамо-гипо- физарно-овариальной системе с появлением извращенного ритма секреции гонадотропинов: резкое увеличение секре­ции ЛГ и угнетение секреции ФСГ. Высокий уровень ЛГ стимулирует в яичниках синтез и секрецию все возрастаю­щего количества эстрогенов и андрогенов. Последние не только ингибируют развитие фолликулов, но и, частично превращаясь на периферии в эстрогены, вызывают допол­нительное повышение чувствительности гипофиза к дейст­вию эндогенного ЛГ-РГ. Таким образом, замыкается пато­логический круг: секреция ЛГ еще более возрастает (рис. 65), увеличивается размах ее пульсаций без измене­ния их частоты [Venturoli S. et al., 1988]. Вместе с тем, как и у здоровых женщин, пульсирующая секреция гонадо­тропинов в большинстве случаев совпадает с хронограммой концентрации в крови эстрогенов и андрогенов (рис. 66). Между тем частота и амплитуда ФСГ и ПРЛ не отлича­ются от нормы [Murdoch A. et al., 1986; Venturoli S. et al., 1988]. Циркадианный ритм секреции андрогенов и проге­стинов у этих больных также не отличается от нормы, что указывает на ингактность функциональных связей в гипо­физарно-надпочечниковой системе при этой патологии. Этим обстоятельством, вероятно, объясняется и адекватная реакция надпочечников у женщин с СПЯ на введение АКТГ. Циркадианный ритм секреции эстрогенов сохранен, хотя и имеет место повышение базального уровня эстрона.

Известно, что частичный блок 21-гидроксиляции в био­синтезе кортизола приводит к значительному .накоплению 17-гидроксипрогестерона, что может служить дополнитель­ным диагностическим признаком врожденной гиперплазии надпочечников. На рис. 35 представлены сравнительные хронограммы циркадианных ритмов этого гормона у боль­ных с врожденной гиперплазией надпочечников и СПЯ, демонстрирующие важную диагностическую ценность опре­деления циркадианных ритмов секреции гормона. Хорошо видно, что в течение дня базальный уровень 17-гидрокси­прогестерона у здоровых женщин существенно не меняет-

190

Рис. 65. Хронограмма суточной секреции ЛГ (в мкЕД/мл) (1) и ФСГ (в ыкЕД/мл) (2) у 2 больных (А, Б) с синдромом поликистоза яич­

ников [Yen S., 1986].

Рис. 66. Динамика концентраций JIГ (в мкЕД/мл) (1), ФСГ (в мкЕД/мл) (2), эстриола (в пг/мл) (3), эстрадиола (в пг/мл) (4), андростендиона (в пг/мл) (5) и тестостерона (в пг/мл) (6) в течение дня в крови у больной с поликистозом яичников. По оси абсцисс —

время, часы [Rebar R., Yen S., 1979].

ся, но затем начинается его прогрессивное повышение с максимумом между 04.00 и 08.00, т. е. имеет место цирка­дианный характер секреции. Уровень 17-гидроксипрогесте- рона при СПЯ ие имеет циркадианной периодичности, что свидетельствует об АКТГ-независимом овариальном источ­нике секреции этого стероида. У больных с поздним про­явлением врожденной гиперплазии надпочечников резко возрастает синтез 17-гидроксипрогестерона в результате увеличения активности 17,20-десмолазы в период адренар- хе, но циркадианный ритм гормона сохраняется. Механизм утраты циркадианного ритма 17-гидроксипрогестерона у больных с СПЯ неясен, что, однако, не влияет на его вы­сокую информационную ценность как в диагностике, так и дифференциальной диагностике этого заболевания.

На рис. 67 показана динамика секреции гонадотропи­нов, эстрогенов, прогестерона, тестостерона и андростен- диона в кровь у больных с СПЯ до и после клиновидной резекции яичников. Показательно, что в послеоперацион­ном периоде восстанавливается характер секреции ЛГ (овуляторный пик), повышается продукция эстрогенов, вос­станавливается динамика уровня прогестерона, происходит заметное снижение концентрации тестостерона и андро- стендиона. Механизм, с помощью которого клиновидная резекция вновь инициирует овуляцию, сложен и оконча­тельно не выяснен. Тем не менее восстановленный ритм секреции гипофизарных и периферических половых гормо­нов при СПЯ в результате оперативного вмешательства или консервативной терапии (клостилбегитом в виде ионо­терапии или в комбинации с пергоналом, ХГ и др.) явля­ется объективным критерием нормализации деятельности нейроэндокринной системы, контролирующей менструаль­ный цикл у женщин.

Ановуляторные циклы, встречающиеся у девушек пу­бертатного возраста, сопровождаются неоднозначными из­менениями уровня ЛГ в крови. Е. Porcu и соавт. (1987) при обследовании группы девушек пубертатного возраста с ановуляторным циклом выделили две группы: а) с высо­ким уровнем ЛГ в крови, в 2 раза и более превышающим таковой у взрослых женщин, и б) с концентрацией ЛГ на уровне контрольных цифр. Для первой группы обследуе­мых характерным было высокое содержание ЛГ, эстрадио­ла и прогестерона в крови, с выраженной суточной перио­дичностью концентрации ЛГ с акрофазой в утренние часы. Поскольку циркадианный ритм секреции ЛГ был ха­рактерен для пубертата, то авторы считают, что наличие13 Заказ № 1504 193

Рис. 67. Динамика уровней ЛГ (в мкЕД/мл) (1), ФСГ (в мкЕД/мл) (2), эстрадиола (в пг/мл) (3), эстриола (в пг/мл) (4), андростендио- на (в пг/мл) (5), тестостерона (в пг/мл) (6) и прогестерона (в нг/мл) (7) у больных с поликистозом яичников до и после клиновид­ной резекции яичников (стрелка). По оси абсцисс — дни до и после

рвуляции [Judd Н. et al., 1976].

циркадианных ритмов содержания ЛГ в крови у девушек может быть характерным гормональным маркером про­цесса продолжающегося полового созревания, тогда как его отсутствие в этом возрасте свидетельствует о наруше­нии формирования половой системы.

4.3.4. Нервная анорексия

Этиология, клиника, диагностика и лечение нервной анорексии (НА) рассмотрены в фундаментальной работе М. В. Коркиной (1988). Особый «психический настрой» таких пациентов, резкое уменьшение массы тела до исто­щения приводят к кардинальным изменениям различных функциональных систем организма, в том числе к дисфунк­ции половой системы вплоть до аменореи. Известно, что репродуктивная система у девочек начинает функциони­ровать при достижении критической массы тела, равной 46—48 кг. Эта масса, обязательно включающая 25% жи­ровой компоненты, инициирует первые, хотя и ановулятор- ные циклы. Нельзя назвать это заболевание редким, ибо его распространенность составляет 0,24—1,6 на 100 000 на­селения. Наиболее часто НА встречается среди подрост­ков и балерин, сопровождается хронической ановуляцией, вызванной нарушением секреции гипоталамического ЛГ-РГ. R. Boyar и соавт. (1974) у 4 из 9 женщин с аменореей в

Рис. 68. Циркадианный ритм секреции ЛГ (мкЕД/мл) у 2 (А, Б) больных с нервной анорексией [Yen S., 1986].

13* 195

Рис. 69. Циркадианный ритм секреции ЛГ (в мкЕД/мл) у больных с острой потерей массы тела и аменореей. Заштрихованная часть —

время сна [Kapen S. et al., 1981].

возрасте от 17 до 23 лет отметили усиление секреции ЛГ во время сна, что более характерно для девочек пубертат­ного возраста. У женщин более старшего возраста с такой патологией циркадианная периодичность ЛГ отсутствует. Однако характерным для большинства больных НА явля­ется низкая концентрация ЛГ и ФСГ как в период сна, так и в период бодрствования. На рис. 68 показан типич­ный циркадианный ритм секреции ЛГ у 2 больных с НА: у 1 из них полностью отсутствует суточный ритм концент­рации ЛГ, а у другой — небольшой «всплеск» в течение сна. В условиях резкой потери массы тела, связанной с неправильным питанием, сопровождающейся аменореей, также происходят утрата пульсации ЛГ и появление зави­симой от сна эпизодической секреции ЛГ, характерной для препубертатного возраста, но отличающейся очень редкими «всплесками» концентрации ЛГ с огромной ам­плитудой (рис. 69). Введение таким больным гонадолибе- рина в дозе 0,05 мкг/кг каждые 2 ч приводит к значитель­ному выбросу гипофизарных гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и эстрадиола. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что при НА нарушение нейроэндокринной системы происходит на уровне гипоталамуса, обнаружен дефицит

196

Рис. 70. Циркадианный, ритм секреции кортизола (в нг/мл) у боль­ных нервной анорексией в период рецидива (1) и ремиссии (2)

[Yen S., 1986].

гонадолиберинов. Гипофиз же сохраняет интактность, по­вышенную чувствительность к гипоталамическим стиму­лам. Для больных НА характерен высокий уровень корти- зола в крови на протяжении суток, и, несмотря на это, циркадианный ритм секреции кортизола сохранен, хотя и на более высоком уровне (рис. 70). Активация гипоталамо- гипофизарно-адреналовой системы у этих больных сопро­вождается подавлением секреции надпочечниковых андро-генов.

4.3.5. Психогенная аменорея

Для больных психогенной аменореей (ПА) характерен выраженный гиперкортицизм, поскольку эмоциональный стресс и депрессия связаны с активацией функции системы гипофиз — надпочечники. На рис. 71 изображен циркади­анный ритм секреции кортизола у больных с ПА, иначе называемой гипоталамической аменореей, в течение ранней фолликулярной фазы менструального цикла. Гиперсекре­ция кортизола сопровождается усилением «пульсации», резким увеличением амплитуды подъемов уровня гормона и, что особенно важно, только в течение дня (с 08.00 до 16.00) без изменения секреции в течение ночи. Таким об­разом, значительное увеличение мезора секреции кортизола у этих больных обусловлено усилением дневной секреции гормона. Приведенные материалы достаточно убедительно демонстрируют необходимость определения ритмов секре-

197

ции гормонов и использования результатов гормонального анализа в качестве критерия для выбора оптимальной тактики лечения.

4.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм

В клинике эндокринологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт по диагностике и лечению одного из самых распространенных синдромов нарушения репродуктивной системы — синдрома персистирующей галактореи-аменореи (СПГА). В этом разделе монографии с любезного разрешения доцента ка­федры эндокринологии Г. А. Мельниченко нами использо­ваны Материалы по этиологии, патогенезу, клинике, диа­гностике и лечению этого синдрома.

Широкое распространение СПГА стимулировало поиск диагностических приемов и лекарственных средств для лечения этого заболевания. В настоящее время разрабаты­ваются классификации различных форм СПГА, определя­ются пути их дифференциальной диагностики, апробиро­ваны многие средства и методы их лечения. СПГА принято называть характерный симптомокомплекс, развивающийся у женщин либо вследствие повышения уровня ПРЛ, либо (реже) при нормальной концентрации ПРЛ, обладающего чрезмерной биологической активностью, или же чрезмер­ной чувствительности молочных желез. У мужчин хрони­ческая гиперсекреция ПРЛ встречается значительно реже, сопровождается развитием импотенции, гинекомастии (иног­да с галактореей), олигоспермии. В данном разделе речь идет только о женщинах, больных СПГА.

Поскольку клиническая картина заболевания не сво­дится к галакторее-аменорее и, более того, на фоне гипер- пролактинемии возможны отсутствие галактореи или да­же регулярные менструации, термин «СПГА» не отражает сущности заболевания и является сугубо описательным, характеризующим некоторые варианты его течения. Нами подробно описана рабочая классификация различных форм заболевания [Дедов И. И., Мельниченко Г. А., 1985]. В данной монографии для обозначения заболевания исполь­зуется предложенный G. Besser (1978) термин «гиперпрол­актинемический гипогонадизм» (ГГ) как основной.

Рис. 71. Хронограммы суточной секреции кортизола (и нг/л) у 5 боль­ных, страдающих психогенной аменореей (1), и 8 здоровых (2) в

раннюю фолликулиновую фазу [Yen S., 1986].

199

Полные статистические данные о реальной частоте ГГ и его конкретной формы — СПГА — отсутствуют. В по­следние два десятилетия частота диагностики этого состоя­ния значительно возросла. По данным К. Miyami и соавт. (1986), в Японии гиперпролактинемия наблюдается у 17 человек па 1000 населения, причем у 50% из них она гипофизарного генеза (микро- и макроаденомы), у 50% — симптоматическая (при гипотиреозе, синдроме склерокис­тозных яичников, заболеваниях печени, почек; при приеме лекарственных препаратов и применении внутриматочных контрацептивов).

Этиология и патогенез ГГ. Если до начала 70-х годов само существование ПРЛ вызывало сомнение, то после идентификации и выделения человеческого ПРЛ, разра­ботки радиоиммунного метода его определения, внедрения политомографии и компьютерной томографии турецкого седла и, наконец, завершения кропотливой работы по изу­чению влияния алкалоидов спорыньи на эндокринную си­стему прошедшее десятилетие стало, по справедливому замечанию Н. Friesen (1980), «десятилетием человеческого пролактина». Установлено, что ключевым звеном в разви­тии ГГ как самостоятельного заболевания является дезин­теграция в работе гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, обусловленная нарушением тонического ингиби- рующего контроля секреции ПРЛ и приводящая к по- стоянной или транзиторной гиперпролактинемии. Основ­ным ПРЛ ингибирующим фактором является дофамин, рецепторы к которому на гипофизарных пролактотропах относятся к числу так называемых постсинаптических ре­цепторов. Однако неясно, локализуется ли первичный де­фект дофаминового контроля при ГГ на уровне гипофиза и связан непосредственно с рецепторами пролактотропов или же первично нарушена функция гипоталамических ту- бероинфундибулярных нейроцитов и снижено поступление дофамина в гипофиз. Концепция первичного гипоталами- ческого генеза предполагает, что снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию ПРЛ приводит сначала к гиперплазии клеток, секретирующих ПРЛ, а затем к формированию микро- и макропролакти- ном гипофиза. При этом допускается возможность перси- стирующей гиперплазии клеток, что лежит в основе так называемой идиопатической функциональной формы или же развития микропролактином, длительно не трансформи­рующихся в последующую стадию заболевания (макро- пролактинома).

200

С этой концепцией конкурирует гипотеза о первичном поражении аденогипофиза с развитием микроаденомы, не выявляемой на ранних стадиях обычными методами, но постепенно вырастающей в большую опухоль. Допускается, что пролактинома может возникнуть у больного вследствие мутагенного процесса, приводящего к дефекту в нейронах, секретирующих дофамин и пролактостатин. Стрессорные факторы, воздействуя на уровень рилизинг-гормона, со­стояние опиатной системы, дофамин-, норадреналин-, серо- тонинергических систем гипоталамуса, оказывают сущест­венное влияние на реализацию этого дефекта. В то же время под воздействием половых стероидов могут уско­ряться процессы, приводящие к гиперплазии и аденомато- зу. Дофаминмиметики могут ингибировать названные вы­ше процессы, препятствуя различным стадиям развития опухоли. Допускается также существование двух незави­симых, нетрансформирующихся заболеваний. Основным аргументом в пользу автономности аденом служат случаи полного выздоровления после удаления микроаденомы или восстановления ранее (до операции) нарушенных реакций на введение фармакологических агентов. Доводом в пользу гипогаламического генеза нарушений с вторичным форми­рованием аденом служат признаки гиперплазии пролактб- тропов в ткани, окружающей аденому, наличие аденома- тоза в гипофизах больных первичным ГГ, рецидивы забо­левания после удаления аденомы.

Поскольку СПГА развивается нередко на фоне хрони­ческой внутричерепной гипертензии и у многих больных имеются признаки эндокраниоза, не исключена роль ней­роинфекции или травмы черепа, в том числе в пре- и пост- натальном периодах, как причины неполноценности ги­поталамических структур [Соловьева А. Д., Вознесен­ская Т. Г., 1988]. Другие авторы подчеркивают роль эмоциональных факторов в формировании СПГА, полагая, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном перио­де, могут стать причиной стрессиндуцированной гиперпро- лактинемии и ановуляции [Mahajan К. et al., 1974].

Итак, вопрос о микроаденоме как о предстадии макро­аденомы остается открытым, и изучение хронологии разви­тия симптомов, по мнению Г. А. Мельниченко, может помочь в решении этой проблемы.

В настоящее время с учетом прекрасных клинических данных по использованию при ГГ агониста дофамина пар- лодела внимание исследователей сосредоточено преиму­щественно на дофаминергических механизмах регуляции

201

Рис. 72. Нейротрансмитгеры и нейропептиды, влияющие на секрециюПРЛ.

секреции ПРЛ. В тени остаются многочисленные другие факторы — серотонин-, норадрен- и холинергические струк­туры гипоталамуса, эндогенные опиоиды, простагландины. половые стероиды, тиролиберин (рис. 72). Еще два веще­ства— вазоактивный интестинальный пептид и ГАМК об суждаются в качестве важных регуляторов секреции ПРЛ Более того, вазоактивному интестинальному пептиду при

202

писывается роль пролактолиберина. Этот пептид может синтезироваться как в гипоталамусе, так и в гипофизе, влияя в последнем случае на секрецию ПРЛ аутокринным путем. Чисто анатомические причины, приводящие к нару­шению поступления ингибиторов секреции ПРЛ в адено­гипофиз или препятствующие их выработке (органические поражения гипоталамуса на фоне системных заболеваний, гормонально-неактивные опухоли гипогаламо-гипофизар- ной локализации), обусловливают развитие особых симп­томатических-гиперпролактинемий, к которым, по нашему мнению, следует отнести и синдром гиперпролактинемии при лимфоцитарных гипофизитах. Известно огромное ко­личество лекарственных средств, которые, воздействуя на дофаминергическую систему (например, допегит, галопери- дол и другие нейролептики, сульпирид, церукал), вызыва­ют симптоматическую гиперпролактинемию. Резерпин, бло- каторы Нг-гистаминовых рецепторов, половые стероиды частично прямо изменяют уровень ПРЛ, т. е. независимо от дофаминергических структур гипоталамуса, что под­тверждает необходимость изучения других веществ, влияю­щих на секрецию ПРЛ. Мало изучены механизмы нервно­рефлекторной галактореи и гиперпролактинемии у боль­ных с хронической почечной или печеночной недостаточ­ностью.

Принятое в настоящее время объяснение гипогонадиз- ма при гиперпролактинемии заключается в том, что под влиянием гиперпролактинемии нарушаются циркадианные ритмы секреции ЛГ и ФСГ, а также характерные для мен­струального цикла особые ритмы секреции гонадотропных гормонов гипофиза.

Очевидно, что даже в группе первичных так называе­мых гипоталамо-гипофизарных гиперпролактинемий воз­можны различные по механизму варианты развития забо­левания. Между тем во всех клинических случаях ключе­вым звеном в развитии ГГ, безусловно, является повышение уровня пролактина.

Формирование основных симптомов первичного ГГ. Со­держание ПРЛ в сыворотке крови здоровой женщины со­ставляет в среднем 8,0±4,9 мкг/л с колебаниями от 2 до 16 мкг/л. Физиологическая роль ПРЛ в организме челове­ка в последнее время бурно изучается во всем мире. Физиологическое действие гормона столь многообразно, что P. Nicol 1 (1980) предложил назвать его версатилином (от versatil — многосторонний). По-прежнему наиболее изучен­ными являются эффекты воздействия ПРЛ на молочную

203

железу и репродуктивную систему. Ниже мы приводим ги­потетические эффекты ПРЛ у женщин.

I. К о ж а : I ) изменение кодентрадии электролитов в готе; 2) уве­личение продукции совкалена (предшественника холестерина в желе­зах, вырабатывающих сало); 3) уменьшение адренергических воздей­ствий в коже; 4) нарушение превращения тестостерона в дигидроте­стостерон.

II. О п о р н о - д в и г а т е л ь н ы й а п п а р а т : 1) ускорение обра­зования хондроитинсульфата в костях, стимуляция синтеза соматоме- дина в печени и почках; 2) снижение кальцификации костей (соче­тание гиперпролактинемии с гиперэсгрогенемией является одним из факторов, провоцирующих патологические переломы); 3) увеличение синтеза 1,25-оксидевита в почках, что обусловливает увеличение всасы­вания кальция в кишечнике.

III. Д ы х а т е л ь н а я с и с т е м а ; 1) участие в созревании ткани легких и синтезе сурфактанта.

IV. С е р д е ч н о - с о с у д и с т а я с и с т е м а : 1) стимулируеткардиальные B1-рецепторы; 2) гиперпролактинемии вызывает увеличе­ние артериального давления; 3) оказывает аритмическое действие.

V. П и щ е в а р и т е л ь н а я с и с т е м а : 1) усиливает секрецию в желудке, в проксимальном отделе кишечника, в слюнных железах, вы­деление сока поджелудочной железы.

VI. П о ч к и . В о д н о - с о л е в о й о б м е н : 1) воздействие напролактинзависимые рецепторы почек вызывает задержку воды на по­чечном уровне; 2) у некоторых видов млекопитающих под влиянием ПРЛ снижается секреция натрия, калия, воды почками, потенциру­ются эффекты вазопрессина и альдостерона; 3) гиперпродактинемия вызывает задержку азота в организме; 4) у беременных, находящихся в состоянии преэклампсии, резко увеличен уровень ПРЛ плазмы;5) парлодел, уменьшая уровень ПРЛ, эффективен при легкой форме синдрома идиопатических отеков.

VII. Н а д п о ч е ч н и к и: 1) ПРЛ стимулирует синтез и выделе­ние катехоламинов в кровь; 2) увеличивает в крови концентрацию кортикостероидов; 3) увеличивает уровень ДГЭА-сульфата, что у женщин с гиперпролактинемией обусловливает гипертрихоз.

VIII. Поджелудочная ж е л е з а . О б м е н ж и р о в , б е л ­к о в , у г л е в о д о в ; 1) у больных с гиперпролактинемией обнаруже­но уменьшение толерантности к глюкозе и увеличение инсулинового индекса; 2) ПРЛ ингибирует инсулярный аппарат, увеличивает ско­рость липолиза триглицеридов жировых депо, активизирует синтез жира из углеводов; 3) стимулирует синтез белка; 4) подавляет аэроб­ный гликолиз, нормализует активность АТФазы, резко стимулирует анаэробное окисление, активирует ряд ферментов, участвующих в про­цессах гликолиза.

IX. Щ и т о в и д н а я ж е л е з а : 1) ПРЛ подавляет функцию щи­товидной железы, нарушает прямую связь между тиреоидными гормо­нами и обратную связь между Т4 и ТТГ; 2) стимулирует секре­цию КТ.

X. Я и ч н и к и: 1) ПРЛ стимулирует ЛГ-рецепторы желтого те­ла; 2) избыток ПРЛ угнетает продукцию эстрогенов; 3) при нормаль­ном уровне поддерживает продукцию прогестерона; 4) ингибирует про­дукцию прогестерона при гиперпролактинемии.

XI. Г и п о т а л а м о - г и п о ф и з а р н а я с и с т е м а : 1) ПРЛ ин­гибирует высвобождение ЛГ-РГ; 2) снижает секрецию ФСГ; 3) бло­кирует положительную обратную связь влияния эстрадиола иа сек­

204

рецию ЛГ, усиливает отрицательное влияние эстрадиола на секре­цию ФСГ.

XII. М о л о ч н ы е ж е л е з ы : 1) высокий уровень ПРЛ оказы­вает защитное действие на клетки молочной железы, повышая их устойчивость к бласттрансформации, но в сочетании с гиперэстрогене- мией может явиться одним из провоцирующих факторов для разви­тия опухолей; 2) стимулирует маммогенез, инициирует и поддержи­вает секрецию молока; 3) влияет на состав молока, на синтез жира в ткани молочной железы.

XIII. П с и х и к а и н е р в н а я с и с т е м а : 1) ПРЛ принимаетучастие в формировании материнского инстинкта; 2) повышенный уровень ПРЛ вызывает мигрень; 3) ПРЛ необходим для долгосроч­ной памяти; 4) участвует в развитии болезни Альцгеймера, эпилеп­сии, суицидального поведения, послеродовых психозов, галлюцинаций при шизофрении; 5) вызывает морфиноподобный эффект, выступая в роли агониста опиоидной рецепции.

XIV. И м м у н н а я с и с т е м а : 1) ПРЛ повышает миграцию лим­фоцитов, активность фибробластов.

Очевидно несоответствие между огромным количеством эффектов ПРЛ и скудными клиническими проявлениями ГГ, сводящимися, по мнению многих авторов, в основном к галакторсе и нарушениям менструального цикла. В по­следние годы клинической картине ГГ уделяют мало вни­мания. Сложилась своеобразная ситуация: заболевание, при котором очень резко увеличен уровень гормона, ока­зывающего многообразные и малоизученные эффекты на многочисленные функции организма, некоторые авторы рассматривают не через призму клинической эндокриноло­гии, а как социальную проблему, т. е. возможность вос­становления фертильности: «гиперпролактинемия сама по себе не приводит к отдаленным последствиям, за исключе­нием бесплодия, что составляет личную или социальную проблему» [Фромен Л. А., 1985]. Нейрохирурги со своих профессиональных позиций основной целью при ГГ счита­ют раннее выявление и удаление аденомы гипофиза. Вме­сте с тем очевидно, что только изучение клинического те­чения заболевания на протяжении длительного времени во всех его вариантах дает основание выделить симпто­мы, связанные с гиперлролактинемией, оценить риск про­грессирования процесса и выбрать оптимальный вариант его коррекции.

Классификация различных форм галактореи и ГГ. Самое распространенное гипоталамо-гипофизарное заболе­вание— ГГ не имеет на сегодняшний день ни общеприня­того названия, ни единой классификации. Эпонимическая классификация утратила значение; наименования описа­тельного плана (послеродовая атрофия матки, лактацион-

205

пая атрофия половых органов, лактация внепослеродового периода, патологическая лактация) также имеют только историческую ценность. Э. Г. Вейнберг и соавт. (1982) предложили использовать термины «вторичная» и «первич­ная» гиперпролактинемия. В. В. Потин (1986) выделяет первичную и вторичную гиперпролакгинемическую дис­функцию яичников.

Для успешного выделения первичного ГГ из группы сходных состояний должны быть даны четкие критерии нормо- и гиперпролактинемии, уточнена роль пограничной, или транзиторной, пролакгинемии, big-пролактинемии, определены рамки патологической и физиологической га- лактореи, обсуждены диагностические критерии ранних (или минимальных) проявлений женского гипогонадизма. В зарубежных монографиях элементы классификации да­ются обычно в сводной таблице в виде так называемых «причин» гиперпролактинемии или в виде дифференциаль­но-диагностических таблиц, не носящих, однако, характе­ра классификации. Приводим подробную классификацию, предлагаемую Л. А. Фромен (1985).

Дифференциальный диагноз гиперпролактинемии

I. Пролактинсекретирующая опухоль гипофизаII. Фармакологические средства

A. Ингибиторы синтеза моноаминов (допегиг)Б. Средства, снижающие запас моноаминов (резерпин)B. Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бутиро-

феноны, тиоксантины)Г. Ингибиторы захвата моноаминов (трициклические антидепрес­

санты)Д. Эстрогены (оральные контрацептивы)Е. Наркотики (морфин, героин)

III. Изменения в ЦНСA. Воспалительные инфильтративные заболевания (саркоидоз, ги-

сгиоцитоз)Б. Травматические (разрыв ножки гипофиза)B, Неопластические (гипогаламические или супраселлярные опу­

холи)IV. Прочие

A. Гипотиреоз »Б. Недостаточность функции почекB. Цирроз печениГ. Опухоли неэндокриниых тканей с эктопической продукцией

гормонаД. Повреждения стенок грудной клетки Е. Повреждения спинного мозга

V. «Идиопатическая» гиперпролактинемия

206

В представленной схеме дифференциальной диагности­ки обращает внимание отсутствие выделения микро- и ма- кропролактином, а также отсутствие таких распространен­ных причин гиперпролакгинемии, как хроническая внутри­черепная гипертензия и синдром «пустого» тур едкого седла, отсутствует указание на поликистоз яичников как одну из причин гипсрпролактинемии. Мы в настоящее время ис­пользуем собственную классификацию.

Классификация основных форм гиперпролактинемического гилогонадизма

A. Гиперпролактинемический гипогонадизм («первичный» ГГ)1. «Идиопатические» функциональные формы2. Аденомы гипофиза:

а) микро- и макропролактиномы;б) пролактииомы в сочетании с аденомами в других эндокрин­

ных железах;в) ГГ на фоне хронической внутричерепной гипертензии (ХВЧГ)

и синдрома «пустого» турецкого седла (СПТС)Б. Галакторея и/или гиперпролактинемия в сочетании с другими гипо-

таламо-гипофизарными заболеваниями1) акромегалия2) БИК и синдром Нельсона3) гормонально-неактивные новообразования гипоталамо-гипофизар-

ной области: аденомы гипофиза, краниофарингиомы, менингио- мы, глиомы, хондромы, ангиомы в области турецкого седла, опухоли дна III желудочка и др., диссеминация системных за­болеваний (саркоидоз, ксантоматоз), лимфоцитарный гипофизит

B. Галакторея и/или гиперпролактинемия как синдром при эндокрин­ных и соматических заболеваниях, нейрогенных нарушениях («вто­ричная» гиперпролактинемия)1. При поражении периферических эндокринных желез:

а) первичный гипотиреоз;б) опухоли, продуцирующие эстрогены;в) синдром Штейна—Левенгаля (склерокистоз яичников)г) врожденная дисфункция коры надпочечников;д) диффузный токсический зоб;е) первичный хронический гипокортицизм

2. Ятрогенные формы, обусловленные приемом лекарственных пре­паратов или введением внутриматочных контрацептивов

3. Перерезка или разрыв ножки гипофиза4. Нейрогенные нарушения5. Почечная и печеночная недостаточность6. Мастопатия7. Внегипофизарные опухоли, продуцирующие ПРЛ

Г. Смешанные причины

Некоторые подгруппы этой классификации в настоящее время чрезвычайно сложны как для интерпретации генеза гиперпролактинемии, так и для диагностики. Практически неизбежны ошибки в диагностике лимфоцитарного гипо- физита, не всегда даже после иммуногистохимического

207

изучения удаленной аденомы можно решить, была ли она гормонально-активной. Все чаще появляются сообщения о смешанных формах ГГ (например, микроаденома может сочетаться с типичным склерокистозом яичников). Форму­лируя диагноз ГГ, целесообразно определить, на наш взгляд, следующее:

1) характер ГГ (первичный или вторичный) (в послед­нем случае диагноз ГГ ставится после основного забо­левания);

2) наличие или отсутствие аденомы гипофиза; наличие «пустого» турецкого седла; вероятно, в ближайшем: буду­щем станет возможна диагностика лимфоцитарного гипо- физита;

3). клинический синдром, развивающийся как следствие гиперпролактинемии — СПГА, галакторея в сочетании с опсоменореей и др.

При распределении больных на те или иные группы мы использовали разработанную нами классификацию, при этом «пустое» турецкое седло рассматривали как одну из форм первичного ГГ, а нормопролактинемическую галакто- рею — как легкую стадию идиопатической формы первич­ного ГГ.

Возможности диагностики различных форм ГГ. Пато­логическая лактация (галакторея) до середины 70-х годов рассматривалась как редкий и малоинформативный при­знак гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Практические врачи были мало знакомы с этой патологией и гиподиагноа стика основного синдрома, протекающего с галактореен, г. е. СПГА, была обычным явлением. В последние годы очевидные успехи в лечении СПГА и активная пропаганда знаний о ПРЛ-зависимых формах бесплодия привели к значительному уменьшению недооценки симптома галак- тореи, но, вероятно, как неизбежное следствие возросла тенденция к гипердиагностике СПГА у больных с другими формами галактореи.

Дифференциальная диагностика различных форм ГГ (или различных гипоталамо-гипофизарных заболеваний, проявляющихся синдромом ГГ)—это сложный процесс. Особые трудности возникают при дифференциальной диа­гностике идиопатических форм и микропролактином. Высо­кая стоимость используемых для этого методов исследова­ния (определение гормонов в крови, преимущественно в процессе проведения функциональных проб, томография турецкого седла) не всегда дает достаточную информацию. Кроме того, концепция непрерывного развития процесса

208

требует динамического обследования для выявления не- диагностируемой в данный момент аденомы. В то же вре­мя работы, в которых был бы прослежен кагамнез «идио- патических» форм (и, следовательно, уточнение возможно­сти трансформации их в аденомы), немногочисленны, поскольку адекватное обследование стало возможно лишь с 70-х годов, а к работам более раннего периода следует относиться критически. Наряду с современными методами компьютерной томографий и ЯМР-томографии с целью улучшения диагностики микропролактином предложен ряд гормональных показателей, рассматриваемых в качестве достоверных критериев гормонально-активной аденомы. К ним относятся базальная гиперпролактинемия (содер­жание гормона, превышающее 200 мкг/л, или, по другим данным 100 мкг/л), выявление изменного циркадианного ритма секреции гормона (известно, что максимальный уровень ПРЛ у здоровых наступает через 2—3 ч после засыпания); проведение фармакологических тестов, допу­скающих выявление парадоксальной реакции на стиму­лирующие воздействия клеток аденомы с измененной цито­мембраной, или изменение секреции гормонов тканью, окружающей опухоль.

Все фармакологические тесты построены на предполо­жении того, что микроаденома — это ранняя стадия ма- кропролактиномы, и, следовательно, надо изучить, как реагируют на тот или иной стимул больные с увеличенным турецким седлом, сравнить их с реакцией здоровых лиц, в том случае, если при неизмененном турецком седле будет выявляться анормальная реакция, можно считать, что у этих больных имеется микроаденома. Однако вполне допу­стимо, что микропролакгинома — это самостоятельное за­болевание, отличающееся по своим клинико-лабораторным параметрам как от макропролактином, так и от идиопати- ческих форм ГГ. Исходя из этого особенно важны работы, в которых фармакологические тесты сопоставлены с ре­зультатами операционных вмешательств [Zgliczynski S., 1980; Mattox J. et al., 1986]. По отношению к ПРЛ-секре- тирующим аденомам используемые тесты можно условно разделить на две группы: тесты, стимулирующие или ин­гибирующие секрецию ПРЛ, и тесты, используемые для выявления резервных возможностей других тропных гор­монов. Однако, как правило, несколько тропных гормонов в той или иной мере реагируют на введение фармакологи­чески активного препарата. Таким образом выявляется сниженная реакция пролактотропов на все стимулирующие14 Заказ № 1504 209

воздействия у женщин с первичным ГГ независимо от на­личия или отсутствия аденомы гипофиза. Создается впе­чатление, что при первичном ГГ достижение максимально возможной секреции гипофизарного ПРЛ в ответ на сти­мулирующие воздействия невозможно. Показательно, что даже кормление грудью у женщин, страдающих СПГА, не стимулирует секрецию ПРЛ. Таким образом, информатив­ность диагностических фармакологических проб ограниче­на. Чаще они используются (например, проба с тиролибе- рином) для диагностики симптоматических форм ГГ. Очевидно, изолированное использование только рентгено­радиологических или только гормональных исследований не дает полной информации о конкретной форме ГГ. Если исключены симптоматические формы, то большинство ис­следователей в диагиостике различных форм используют критерии, представленные в табл. 11.

Т а б л и ц а 11. Рентгенологические (краниограмма) и гормональные (лролактин) критерии различных форм ГГ

Сод ржание ПРЛ, и кг, лСостояние

турецкого седлаДО 15 15—50 более 50

Норма Нормопролакти- нем ическая галак- торея

Иднопатиче- ская галакто­рея

Микроаденома

Признаки ми­кроаденомы

Микроаденома Микроаденома »

Признаки ма­кроаденомы или «пустого» турецкого сед­ла

Гормонально-не­активная аденома макропролактино- ма с низкой секре­торной активно­стью, «пустое» сед­ло

Макроаденома Макропролак-тинома«Пустое» седло в сочетании с микроадено­мой

4.3.6.1. Идиопатическая галакторея и микропролактиномы

Выше мы обращали внимание на ограниченность как методов рентгенорадиологической визуализации аденогипо­физа, так и методов гормональной верификации диагноза. В связи с этим уже на стадии выделения различных групп первичного ГГ необходимо определение критериев для

210

выделения микропролакгином в отсутствие убедительных рентгенорадиологических данных только на основании уровня пролактинемии. Для этого необходимо оденить, во- первых, ритм секреции ПРЛ у одной и той же больной и, во-вторых, сопоставить уровень пролактинемии у больных с достоверно установленными микро- и макропролактино- мами гипофиза при других формах ГГ. Сопоставление данных обследованных нами больных с убедительными компьютерными и магниторезонансиыми томограммами или рентгенорадиологическими признаками того или иного поражения турецкого седла (даже при ингактном седле) с уровнем пролактинемии показало, что наибольшую ин­формативность дает интервал от 151 мкг/л и более (табл. 12).

Т а б л и ц а 12. Распределение числа больных (в процентах) с первичным ГГ по уровню ПРЛ

Содержание ПРЛ, мкг/л

Диагноз<15 16-50 51-100 101-150 151-200 >200

Макроаденома(п=31)(п=28)*(п=3)**

Микроаденома(п=39)(п = 16)*(п=23)**

Идиопатическая галакторея (п=24)

СПТС, ХВЧГ (п = 15)

12,5 _ 12,5 12,5 25 37,54 30 30 18 9 9

25 12,5 37,5 254 18 18 30 26 4

— 58 21 2147 33 20

* Больные, не получавшие патогенетической терапии. ** Больные, получавшие ранее патогенетическую терапию.

У этих 26 больных с гиперпролактинемией обнаружено заболевание опухолевой природы, т. е. диагностическая ценность (выраженное в процентах отношение количества больных диагностируемой группы, обладающих определен­ным признаком, к общему количеству больных) указанного интервала составила 100%. У 32 (72%) из 44 больных с концентрацией ПРЛ в пределах 50—150 мкг/л обнаруже­ны макро- и микропролактиномы. При выборе данного интервала в качестве диагностического критерия возмож­

14* 211

но ошибочное принятие решения в 28% случаев преимуще­ственно за счет больных идиопатической галактореей. При исключении пациенток, получавших в анамнезе патогене­тическую терапию, информативность такого показателя, как уровень ПРЛ в крови, превышающий 50 мкг/л, су­щественно не изменялась. При содержании гормона от 16 до 50 мкг/л исключить опухолевый генез заболевания можно лишь у 63% больных, а при нормопролактине- мии — у 88%,. Однако при оценке уровней гормонов дан­ных интервалов у женщин, не лечившихся ранее по по­воду СПГА, их диагностическая ценность повышается до 92%. Аналогичные результаты были получены в ходе ана­лиза пролактинемии у больных, диагноз у которых был верифицирован с помощью компьютерной томографии и ЯМР. Для более точного представления о степени гипер- пролакгинемии ряд исследователей считают необходимым многократное определение концентрации гормона. В связи с этим проведен анализ индивидуальных ритмов уровня пролактина в сыворотке крови. У 61 больной с галакто- реей-аменореей или ановуляторным менструальным циклом в нашей клинике проведено многократное (от 3 до 7 раз в течение месяца в одно и то же время — 09.00—10.00) определение базального уровня ПРЛ. Среди них были 12 больных с макропролактиномами гипофиза, 23 — с ми­кроаденомами, 12 — с ИГ, 10 — с СПТС и ХВЧГ, 4 —с нормопролактинемической галактореей (НГ). Сначала для каждой больной, а затем в среднем по группам опреде­лялись амплитуда и средняя концентрация ПРЛ (табл. 13).

Т а б л и ц а 13. Уровень пролактина у больных с различными формами галактореи

ДиагнозЧисло иссле-

дованийСодержание

пролактина,мкг/л

Амплитуда

Макропролактинома 65 134,3±13,9 57,0± 14,5Микропролактинома 106 144,4±8,5 72,6± 10,0ИГ 58 49,7±6,4 26,5±,4,6СПТС, ХВЧГ 42 33,6±4,7 29,1 ±6,9НГ 20 5,6±0,7 5,2±0,2

Абсолютное значение амплитуды у больных с заболе­ваниями опухолевого генеза было значительно выше по сравнению с таковым у пациенток из других групп. Кроме того, выявлена прямая зависимость амплитуды от степени

212

гиперпролактинемии. Формально зависимость амплитуды (Ам) от среднего содержания гормона (П), оцененная с помощью метода линейной регрессии, выражается фор­мулой:

Ам = 0,4 х П + 12.

Средняя относительная амплитуда у больных с макро­аденомами составила 44,6± 9,14%; с микроаденомами — 52,0±6,37%; с СПТС и ХВЧГ — 93,7±20,5%; с ИГ — 84,5± 15,8%; с НГ—123,5± 17,7%. Следовательно, относи­тельная величина амплитуды достоверно выше у больных с заболеванием неопухолевого генеза (р<0,01). Зависи­мость относительной амплитуды от величины среднего ин­дивидуального уровня ПРЛ у каждой обследованной боль­ной представлена на рис. 73. С нарастанием уровня ПРЛ степень вариабельности становится менее существенной. Итак, в случае выявления свойственной пролактиномам выраженной гиперпролактинемии повторные исследования могут отличаться от исходного показателя на 50 мкг/л и более. Однако диапазон отклонения составляет не более 25% от исходного уровня и практически не изменяет диа­гностической концепции, в связи с чем многократные опре­деления содержания гормона не обязательны. В то же время при умеренно повышенном уровне ПРЛ для более точного представления о степени избыточной секреции гор­мона и соответственно определения оптимального алгорит­ма обследования и лечения целесообразны повторные ис­следования. Результаты повторных исследований могут

Рис. 73. Зависимость относительной амплитуды ряда от уровня ПРЛ: светлые квадраты—нормопролактинемия; темные треугольники — СПТС и ХВЧГ; светлые кружочки — макроаденомы; темные кружоч­ки— микроаденомы; светлые треугольники—функциональные формы. По оси абсцисс — уровень ПРЛ, мкг/л; по оси ординат — относитель­

ная амплитуда ряда, %.

213

отличаться от исходного: при концентрации ПРЛ от 0 до 15 мкг/л в среднем на 10 мкг/л; от 16 до 50 мкг/л — на 15 мкг/л, от 51 до 100 мкг/л — на 25 мкг/л; от 101 до 150 мкг/л — на 35 мкг/л, и выше 150 мкг/л — на 45 мкг/л. Таким образом, видно, что концентрацию ПРЛ на 100 мкг/л и более при интактном турецком седле следует принимать за диагностический критерий микропролакти- номы.

«Идиопатическая» галакторея. Среди 112 больных, от­несенных к ИГ, катамнез прослежен у 60%, продолжи­тельность которого составляла от 1 года до 15 лет. Для изучения клинических особенностей течения ИГ выделено 4 группы больных. В 1-ю группу вошли 55 больных, у ко­торых исходно при однократном или же при динамическом определении уровня ПРЛ не было получено цифр, превы­шающих нормальные колебания уровня гормона. Во 2-ю группу вошли 27 больных с уровнем ПРЛ 50 мкг/л и менее. В 3-й группе находились 18 больных с концентра­цией ПРЛ ниже 75 мкг/л. И, наконец, 4-ю группу соста­вили 12 больных с уровнем гормона от 75 до 99 мкг/л. Комплексное обследование проведено у 79 больных. Предъ­являемые жалобы суммированы в табл. 14.

Уже при выделении групп заметно преобладание боль­ных с нормальной или умеренно увеличенной пролактине- мией. Суммарно больные первых двух групп составляют 78,7% от общего числа женщин с пролактинемией ниже 100 мкг/л без рентгенологических признаков деформации турецкого седла. Для детального изучения жалоб отобра­но 79 наиболее тщательио заполненных амбулаторных карт или историй болезни. Анамнестические данные о предпо­лагаемой причине заболевания суммированы в табл. 15.

По мере увеличения уровня ПРЛ увеличивается часто­та специфических (бесплодие, аменорея) и уменьшается частота неспецифических (кардиалгии, головокружения и др.) признаков.

Хронологически галакторея как одни из симптомов за­болевания появляется в группе больных с ИГ в 75% случаев, отделяемое классифицируется как молокоподобное в 52% и как молозиво или серозное — в 48%. При этом в группе больных со стойкой нормопролактинемией молоко­подобный секрет отмечается лишь в 20%. Аменорея в этой группе встречается нечасто (в среднем в 29% случа­ев) и, как правило, является вторичной. Менструации не­регулярные у 49,4% больиых. На момент осмотра наличие отделяемого беспокоило 93—94% больных, но остальные

214

Т а б л и ц а 14. Частота жалоб, предъявляемых больными с ИГ

1-я и 2-я группы1 З-я и 4-я группы2

Симптомы абс. % от об­ абс. % о обще­число щего числа

больных число го числа больных

Галакторея 56 93,3 18 94,7Аменорея 15 25 8 42,1Нарушения менструального

51,7 42,1цикла 31 8Бесплодие 18 30,0 9 47,7Ожирение 22 36,7 6 31,6Головная боль 30 50 7 36,7Сексуальные расстройства 7 11,2 2 20,8Слабость, утомляемость 13 21,6 5 26,3Кардиалгии 11 18,3 1 5,3Отечность 6 9,6 1 0Головокружение 9 14,4 1 5,2Нарушение зрения 1 1,6 2 10,4

Избыточный рост волос (лицо,конечности) 12 20 4 21

Выпадение волос на голове 4 6,4 0 0Повышение АД 12 20 . 3 15,8

Желудочно-кишечные расстрой­ства 12 20 1 5,3

Респираторные жалобы 3 4,8 0 0

1 Общее число обследованных больных -равно 60.2 Общее число обследованных больных равно 19.

Т а б л и ц а 15. Предполагаемые причины развития ИГ (n = 79)

Группы

Причины болезни1 2 3 и 4

Роды, беременность 32 7 6Начало половой жизни Психоэмоциональное на­

4 2 2

пряжение 8 1 4Ятрогении

Нейроинфекции, травмы— 1

—черепа 2 — —

«Всегда была больна» 3 2 —Неизвестны 1 3 6

настойчиво подчеркивали наличие отделяемого в недавном прошлом (за 2 мес до обследования). Во всех случаях исчезновение отделяемого было спонтанным, у всех боль­ных в дальнейшем вновь появлялась транзиторная галак-

215

торея; 3 больных делали попытки систематически сцежи­вать молоко.

Столь важная для ГГ жадоба, как бесплодие, в группе больных с ИГ встречалась относительно редко и в основ­ном выражалась во вторичном бесплодии, а в двух семь­ях вина за бесплодие могла быть возложена и на супруга. В подгруппе больных с НГ бесплодие отмечено лишь в 7% случаев.

Как известио, при ГГ нередки жалобы на снижение либидо, отсутствие оргазма, явления диспареунии. Иногда женщины, заболевшие после нескольких лет нормальной половой жизни, отмечают появление этих симптомов на фоне возникшей галактореи-аменореи. Их исчезновение у многих больных на фоне лечения дофаминмиметиками под­черкивает связь с гиперпролактинемией или дофаминерги- ческой дисфункцией.

Среди больных ИГ с пограничной пролактинемией (группы 1 и 2) кардиалгический синдром зарегистрирован в 15 случаях; у 1 больной были отчетливые проявления нейроцнркуляторной дистонии, еще у 1 больной—синдром слабости синусового узла. В группах 3 и 4 кардиалгиче­ский синдром зарегистрирован у 3 больных.

Обобщая жалобы больных ИГ, можно заключить, что аменорея часто встречается в группах 3 и 4 с более вы­соким уровнем ПРЛ, а головная боль, отечность, кардиал­гии, респираторные и абдоминальные проявления преобла­дают в группах 1 и 2. Почти с одинаковой частотой на­блюдаются такие симптомы, как ожирение, сексуальные нарушения, слабость, избыточный рост волос, гипертония. Несмотря на нормальные размеры полей зрения, жалоба на ухудшение зрения неожиданно часто регистрируется у больных с идиопатической галактореей.

Анамнез жизни и заболевания. Средняя продолжитель­ность заболевания составила около 7 лет. Первый пик заболеваемости приходится на 20—25 лет, второй — на 26—31 год в основном за счет больных с концентрацией ПРЛ 50—99 мкг/л (рис. 74). Спонтанные ремиссии дли­тельностью более года в анамнезе — у 5 больных, у 4 — после родов рецидив, у 1 больной сохраняется ремиссия более 8 лет. Предполагаемые причины заболевания сум­мированы в табл. 15. Наиболее частой видимой причиной ИГ является начало половой жизни и беременность. Забо­левание часто начинается одним из кардинальных симпто­мов— галактореей или аменореей (дисменореей). Но имен­но в этой' группе, особенно среди женщин с пограничной

216

Рис. 74. Средний возраст начала развития гиперпро- лактинемического гииогона-

дизма:1 — идиопатическая гиперпро- лактинемия; 2 — макропролак- тинома; 3 — микропролактино- ма. По оси абсцисс — возраст, годы; по оси ординат — число

больных.

пролактинемией, началу заболевания предшествовали раз­личные нсспецифичсские жалобы и недомогания («больна с детства, но врачи ничего не находили»). Сведения о де­тородной функции 79 больных с ИГ суммированы в табл. 16.

Т а б л и ц а 16. Результаты лечения женщин

Группы

Результат1 2 3 и 4

Всего

Общее число больныхИз них:

41 19 19 79

беременели 28 8 6 42страдали бесплодием 8 10 9 27не жили половой жизныо 2 0 2 4предохранялись

Число беременностейИз них закончились:

4 1 1 6107

срочными родами преждевременными рода­

28 6 6 40

мисамопроизвольным выки­

0 1 0 1

дышем 5 2 0 7медицинским абортом 39 16 4 59

Рожденные дети (все живы) 28 7 6 41

217

Следует обратить внимание на снижение процента ра­нее беременевших женщин по мере увеличения уровня ПРЛ. В 1-й группе число ранее беременевших женщин составило 71,8%, в то же время в 3-й и 4.-й группах сум­марно это число равняется 37,5% (р<0,05). Напротив, жалобы на бесплодие, составлявшие в группе с погранич­ной пролактинемией 20,5%, увеличиваются до 56,2% в группе женщин с ПРЛ более 50 мкг/л. Очень высоко чис­ло женщин, ранее прибегавших к искусственному прерыва­нию беременности. Максимальное количество прерванных беременностей в группах 1 и 2 составило 54 и 60% соот­ветственно. Из числа бесплодных женщин с пограничной пролактинемией 3 в дальнейшем забеременели от прежне­го полового партнера без какого-либо лечения. Вероят­ность спонтанного восстановления фертильности у женщин с пограничной пролактинемией и бесплодием составляет от 3 до 25%.

В семейном анамнезе у 27% больных с ИГ выявлены нарушения менструального цикла среди ближайших род­ственников (матери, сестры). В группе больных с НГ не было отклонений от нормы в течение перинатального периода, не выявлялись травмы черепа и сотрясения мозга, в то же время перинатальные отклонения при НГ зафик­сированы у каждой пятой больной. В группе ИГ наруше­ния в перинатальном периоде выявлены у 14% больных, а перинатальные аномалии — у 43%. Сопутствующие гинеко­логические заболевания доминируют у больных с НГ (43%). Психогении, особенно конфликтные отношения с матерью в период пубертата, рассматривались как прово­цирующие факторы. В нашей выборке они имеются у 20% женщин, но отсутствуют при НГ. При ИГ психотравмирую­щие ситуации выявляются чаще (в 58% случаев) по сравнению с 33% в других группах. Среди 60 здоровых женщин в возрасте 17—42 лет с регулярными менструа­циями конфликтные отношения с матерью были у 2.

Объективные исследования. Данные объективного ис­следования позволяют уточнить состояние различных орга­нов и систем у больных ГГ, выявить специфические и неспецифические изменения. Известно, что при большин­стве эндокрипопатий характерные изменения внешности позволяют иногда поставить диагноз при беглом взгляде на больного. Характерные изменения' внешнего облика женщин свойственны и больным, страдающим СПГА. Э. Г. Вейнберг и соавт. (1982) подчеркивают, что микро­симптомы, наблюдаемые при ряде эндокринопатий (розо­

218

вые и перламутровые сгрии, мраморность кожи, акне, «грязные» локти, «грязная» шея, акромегалоидные черты, диастема, гипотиреоидные черты — бледность, дастозность, брадикардия), часто выявляются при различных формах галактореи.

Состояние сердечно-сосудистой системы при ИГ ха­рактеризовалось достаточно высокой частотой как бради- кардий (в 25% случаев), так и тахикардий (в 20%). Кар- диалгический синдром при объективном обследовании мы расценили как проявление нейроциркуляторной дистонии у 14 больных и у 1 диагностировали синдром слабости синусового узла. Кроме того, объективные признаки пато­логии без субъективных жалоб зарегистрированы в двух случаях: у одного больного выявлены признаки мио- кардиодистрофии, у другого — брадикардия. Таким обра­зом, кардиалгический синдром или объективные признаки патологии сердечно-сосудистой системы встречались у каж­дой третьей больной, т. е. чаще, чем при микроаденомах. Транзиторная артериальная гипертония отмечалась у 2 больных с нейроциркуляторпой дистонией. У 2 больных сформировалась гипертоническая болезнь, у 1 — болезнь Пцспко—Кушинга, периодические подъемы АД наблюда­лись у 8 больных.

Изменений в бронхолегочной системе не было ни у од­ного больного с ИГ, хотя синдром респираторных расст­ройств как проявление нейроциркуляторной дистонии вы­явлен у 2 больных.

Клинические признаки патологии желудочно-кишечного тракта выявлены у 22 больных. Наиболее часто (у 14 боль­ных из 39) абдоминальный синдром выявлялся на фоне нормального уровня ПРЛ.

Половые органы. Молочные железы. Очень важны для диагностики СПГА данные гинекологического обследова­ния. Типичные для «классического» описания признаки — атрофия матки и придатков, монотонно отрицательный синдром «зрачка» — выявляются в основном: при микро- и макроаденомах. Данные о состоянии матки, яичников- и половых желез при ИГ (обследовано 122 больных) сум­мированы в табл. 17.

Как видно из табл. 17, пальпаторно выявляемые изме­нения в области придатков матки нередко определяются у больных ИГ. Поскольку у некоторых женщин эти нару­шения сочетались друг с другом, то в целом аномалии ге­ниталий, отличные от гипоплазий, были выявлены у

219

Т а б л и ц а 17. Состояние молочных желез, матки и яичников при ИГ

Изменения в органах1 Группа 1 Группа 2 Группы 3 и 4

Гиперплазия

Матка2 1 4

Полипоз эндометрия, эндо- метриоз 4 — —

Эрозии шейки 3 — —

Хронический аднекситЯичники

12 2 3Оперативные вмешательства 3 — —

Молочные ЖелезыИнволюция 1 — —Фиброзно-кистозная масто­

патия 12 7 7Фиброаденома — 1 —

1 Указано число больных, имеющих изменения.

20 больных, а синдром предменструального напряжения — у 1 больной.

Резюмируя этот материал, следует указать на преоб­ладание среди больных ИГ пациентов с пограничной или нормальной пролактинемией, высокую частоту неспецифи­ческих жалоб, отсутствие нарастания пролактинемии в ди­намике у женщин, не получавших лечение парлоделом или половыми стероидами при исходно невысокой пролак­тинемии:

Микропролактиномы. Обобщенные нами сведения ка­саются 102 больных. Катамнез от 1 года до 15 лет про­слежен у 79 женщин, в остальных случаях приведены дан­ные однократного обследования. Средняя длительность заболевания около 7 лег, максимум заболеваемости при­ходится на возраст 20—25 лет. Предполагаемые причины заболевания суммированы в табл. 18.

Кроме того, у 2 больных первичная аменорея и у 8 дис- менорея продолжались со времени менархе, т. е. пример­но у каждой 7-й больной дисфункция системы гипотала­мус — гипофиз — яичники наступила в пубертатном или препубертатном периоде, но наиболее частой причиной заболевания являются беременность и роды.

Частота различных признаков прослежена по историям болезни 77 больных с микропролактиномами (табл. 19).

220

Т а б л и ц а 18. Предполагаемые причины развития микропролактином

Предполагаемая причина Число больных1

Роды, беременность 16Начало половой жизни 7Ятрогении 2Психоэмоциональное перенапряжение 2Нейроинфекции, травмы черепа 2Неизвестна 32

1 Всего был обследован 61 больвой,

Т а б л и ц а 19. Частота различных жалоб у больных с микроаденомами(п = 77)

Частота, % от обще­Жалобы г о числа больных

Г алакторея 100Аменорея 83Нарушение менструального цикла 17Бесплодие 71Ожирение 44Головная боль 36Сексуальные расстройства 17Слабость, утомляемость 20Кардиалгии 14Отечность 8Г оловокружение 3Избыточный рост волос 20Нарушение зрения 0Выпадение волос на голове 3Абдоминальный синдром 5Артериальная гипертония 4

Галакторея и нарушение менструального цикла отме­чались у всех больных, при этом в подавляющем боль­шинстве случаев выявлялась аменорея (у 64 больных), у 12 — опсо- и олнгоменорея и у 1—полименорея. На бес­плодие активно предъявляли жалобы 55 больных. Следо­вательно, при микроаденомах галакторея, как правило, постоянная, аменорея преобладает над другими наруше­ниями менструального цикла, а бесплодие становится до­минирующей жалобой. Среди 45 больных с микропролак- тиномами, которым в условиях стационара была прове­дена рентгеноскопия грудной клетки, не было ни одной женщины с изменениями бронхолегочной системы.

221

Т а б л и ц а 20. Фертильность больных с микропролактиномами

Фертильность Число больных1

Первичное бесплодие 65Ранее беременели 23Всего беременностей, 71в том числе:

роды 32самопроизвольные выкидыши 13медицинский аборт 23трубная беременность 1

1 Всего было обследовано 95 больных.

Т а б л и ц а 21. Состояние молочных желез, яичников, матки при микропролактиномах

При сравнении клинических вариантов течения микро­аденом и ИГ (табл. 20, 21) обнаружено, что у больных с микропролактиномами достоверно чаще, чем у больных с ИГ, встречаются симптомы, непосредственно связанные с влиянием ПРЛ на репродуктивную систему (постоянная222

галакторея, аменорея, бесплодие, ожирение, сексуальные расстройства). Напротив, у больных с ИГ чаще отмеча­лись более «мягкие» нарушения менструальной функции в виде олиго-, опсо-, дисменореи. Между группами не было существенных различий в длительности и интенсив­ности галактореи, но характер секрета оценивался врача­ми как молокоподобиый, преимущественно у больных с микропролактинонами.

Итак, маловероятно, что ИГ является предстадией ми­кропролактиномы. По-видимому, это два разных заболе­вания. Исключение составляют лишь больные с содержа­нием ПРЛ более 75 мкг/л. Течение заболевания у этих больных по клинической характеристике приближается к таковому при микропролактиномах, что могло бы исклю­чать недиагностированные яролактиномы. Однако при ди­намическом наблюдении рентгенологически пролактиномы у больных этой группы не выявлены.

Для практического врача важно, что именно больные с ИГ предъявляют существенно больше жалоб, не связан­ных с репродуктивной системой. У этих же больных чаще встречаются явления нейроциркуляторной дистонии, а в анамнезе — искусственные прерывания беременности. Роль нейрорефлекторных компонентов в генезе этой патоло­гии клинически очевидна. С деонтологических позиций важно избегать у этой группы больных гипердиагностики пролактином, влекущей за собой развитие «аденофобии» и усугубляющей менструальную дисфункцию.

ч.

4.3.6.2. Макропролактиномы

Проанализировано течение заболевания у 67 женщин. Длительный катамнез изучен у 46 (67%) из них. Жалобы больных суммированы в табл. 22.

Всего изучено течение заболевания у 67 женщин, дли­тельный катамнез прослежен у 46 из них. Галакторея как один из симптомов заболевания выявлялась у большин­ства больных с макропролактиномой, и более типичен для этих больных был молокоподобный характер секрета (в 70% случаев). Аменорея также чаще наблюдается именно при макропролактиномах. Бесплодие (в основном вторич­ное) беспокоило каждую вторую женщину с этой пато­логией.

Предполагаемые причины развития макропролактином (табл. 23) не отличаются существенно от таковых для ми- кропролактином.

223

Т а б л и ц а 22. Частота клинических симптомов в процентах у больных с макропролактиномами (1V1A), идиопатической галактореей

(ИГ) и микропролактиномами (МИ)

Симптом МА иг ми

Галакторея 95,5 93,7 100Аменорея 91,0 29,1 83,1Нарушение менструального цикла 9,0 49,4 16,9Первичное бесплодие 76,1 13,9 71,4Ожирение 40,3 35,4 44,1Головная боль 53,7 46,8 36,4Сексуальные расстройства 23,9 11,4 16,9Слабость, утомляемость 29,9 22,8 19,5Кардиалгии 13,4 27,8 15,6Отечность 11,9 7,6 7,8Головокружение 20,9 12,6 2,5Нарушение зрения 19,4 3,8 0Избыточный рост волос 9,0 20,3 19,5Выпадение волос 7,5 5,0 2,5 Повышение АД 10,0 18,9 3,9Желудочно-кишечные расстройства 0 16,5 1,3

Т а б л и ц а 23. Предполагаемые причины развития макропролактином

ПричинаАбсолютное

число %

Роды, беременность 14 20,9Начало половой жизии 4 6,0

Черепно-мозговая травма, нейроин­фекция 3 4,5Психоэмоциональные перенапряже­ния 1 1,5

Ятрогении 1 1,5Неизвестна 41 61,2

Несколько чаще (в 13% случаев по сравнению с 4,5%; р<0,05) при макропролактиномах нарушения менструаль­ного цикла отмечаются с менархе.

Поскольку по уровню ПРЛ группа больных с макро­пролактиномами также весьма неоднородна и нельзя ис­ключить наличия гормонально-неактивных аденом с реак­тивной гиперпролактинемией, по крайней мере в группе с невысокой пролактинемией, нам представляется интерес­ным сопоставить клинические проявления заболевания в группах больных с уровнями ПРЛ менее 100 мкг/л, от 100 до 200 мкг/л и более 200 мкг/л. Обнаружено, что224

больные с относительно невысокой пролактинемией и ма­кроаденомами существенно чаще предъявляют жалобы на головную боль (в 63,6% случаев по сравнению с 31,3%, в группе больных с уровнем ПРЛ 100—200 мкг/л, р <0,05), но по мере увеличения уровня ПРЛ частота жалоб на го­ловную боль вновь возрастает. Жалоба на увеличение массы тела также характерна для больных с наименее и наиболее высоким уровнем ПРЛ в крови. Больные с меньшим уровнем ПРЛ чаще предъявляют жалобу на отечность (22,7% по сравнению с 6,0—6,9%; р<0,05).

Анамнез жизни и заболевания показал, что средний возраст больных, в котором начинается заболевание, при макроаденомах такой же, как и при макроаденомах и ИГ (см. рис. 74). В анамнезе больных с пролактиномами существенно чаще (в 68%) встречаются перинатальные аномалии. У 66%. больных с аденомами гипофиза первыми клиническими проявлениями заболевания являются нару­шения менструального цикла. Очевидна скудность жалоб, связанных с состоянием нерепродуктивной сферы при ма- кропролактиномах. Редки жалобы на кардиалгии, полно­стью, отсутствуют жалобы на изменения деятельности ор­ганов желудочно-кишечного тракта. У 1 больной в анам­незе (за 1 мес до первичного осмотра по поводу ГГ) удаление желчного пузыря в связи с приступом желчнока­менной болезни. Как субъективные симптомы нарушения деятельности органов дыхания, так и объективные при­знаки бронхолегочной патологии отсутствуют. Суммируя клинические проявления макропролактином, следует под­черкнуть также относительную «малосимптомность» это­го заболевания.

Комплексное обследование больных, если подозревают объемный процесс в гипофизе, обязательно включает цвет­ную периметрию и осмотр глазного дна. Отсутствие жа­лоб на снижение зрения отнюдь не исключает обнаружения дефектов полей зрения. Изменения полей зрения могут возникать и при эндоселлюлярных опухолях (нарушение кровоснабжения в области перекреста зрительных нервов), и при синдроме «пустого» турецкого седла. По нашим данным, женщины с макропролактиномами сравнительно редко предъявляют жалобы на нарушение зрения. Среди обследованных нами больных с явно увеличенным турец­ким седлом и гиперпролактинемией изменения полей зре­ния по типу битемпоральной гемианопсии отмечены у 18 больных (в том числе у 2 больных с синдромом «пу­стого» турецкого седла, у 10 с макропролактиномами, у 415 Заказ N9 1504

с микропролактиномами, у 2 с микропролактиномами на фонеХВЧГи СПТС). Необходимость регулярной перимет­рии у всех больных с СПТС подчеркивают также Е. Flu- ckiger и соавт. (1982). Поскольку у беременных невозмож­но проведение повторных рентгенограмм черепа, то именно периметрия становится основным методом, позволяющим своевременно диагностировать экстраселлюлярный рост опухоли.

4.3.6.3. Синдром «пустого» турецкого седла и хроническая внутричерепная гипертензия

Больные с этой формой ГГ раньше оказываются под наблюдением эндокринолога. Длительность заболевания у них короче, чем у больных с другими формами ГГ (табл. 24).

Т а б л и ц а 24. Длительность заболевания у больных с различными формами первичного ГГ (в процентах от общего числа обследованных)

Форма ГГ

Длительность з: болепания, годы

до 3 4-5 6-Ю 11 и более

Макропролактинома 21 31 28 20Микрсшролактинома 17 46 20 17СПТС, ХВЧГ 43 29 14 14ИГ 22 52 17 9НГ 38 31 23 8

Характерным признаком для этих больных являются непостоянство галактореи (в 46% случаев при 10% в дру­гих группах), относительная редкость бесплодия (в 21% случаев по сравнению с 30% в остальных группах в целом и в 53% при пролактиномах), отсутствие вторичного бес­плодия (симптом, отмечающийся у 43% больных НГ и 74% больных ГГ в целом).

Фертильность больных с СПТС и ХВЧГ сохранена. В анамнезе у 27 больных было 99 беременностей, закон­чившихся рождением 41 ребенка. При объективном осмот­ре больных выявляют склонность к отечности, нередко имеются беловатые стрии на коже. Частые головные боли, головокружения, подавленное настроение в сочетании с многочисленными неспецифическими жалобами затрудня­ют контакт с врачом. Артериальная гипертония наблюда­226

ется у каждой третьей больной, склонности к тахи- или брадикардии не выявляется. Дискинезия желчевыводящих путей, хронические гастриты, жировая дистрофия печени встречались у 10 больных. При динамическом наблюде­нии выявляют стабильность жалоб больных, отсутствие формирования аденом гипофиза. Приведем клинический пример СПТС.

Больная Б. наблюдается в клинике с 1983 г. Жалобы при по­ступлении на постоянную головную боль с локализацией в лобной и затылочной областях, головокружение, выделение из молочных желез светло-желтой жидкости, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи, длительные тупые боли в правом подреберье, склонность к запорам, кашель со слизисто-гнойной мокротой, преимущественно по утрам. Менархе в 14 лет; двое родов—в 20 и 28 лег; 5 абортов. Головная боль беспокоит с 25 лет (после второго аборта). Галакто­рея наблюдается с 34 лет. После 5-го аборта (в возрасте 39 лет) в течение года аменорея. Менструальный цикл восстановился в 40-лет­нем возрасте и нерегулярные менструации сохранялись до 45 лег, после чего наступила менопауза. При обследовании в нашей клинике: по данным магниторезонансной томографии и исследования суточного ритма секреции ПРЛ диагностировано «пустое» турецкое седло.

В этой группе мы рассматриваем только тех больных с СПТС, у которых не выявлены рентгенорадиологические и гормональные маркеры микропролактином. Больные же с высокой пролактинемией и доказанным СПТС описаны в разделе «микропролактиномы». Кроме обычных клиниче­ских проявлений СПТС, у этих больных наблюдаются вы­раженные репродуктивные расстройства, бесплодие, посто­янная галакторея, сильные головные боли и головокру­жения.

Пролактин как диагностический маркер первичного ГГ.Уровень ПРЛ в сыворотке крови служит основным крите­рием в диагностике ГГ. Кроме того, при отсутствии воз­можности проведения высокоинформационных методов ви­зуализации гипофиза определение степени гиперпролакти­немии служит важным критерием для конкретизации формы заболевания. На рис. 75 представлены данные о пролактинемии у больных с ГГ. Содержание ПРЛ у боль­ных с макроаденомами колебалось от 10,2 до 500 мкг/л. Самый низкий уровень гормона выявлен у больной, в анам­незе которой лучевая терапия на гипоталамо-гипофизар- ную область, затем (в связи с отсутствием клинического эффекта) терапия парлоделом. На ее фоне у больной вос­становились менструальный цикл и фертильность; к мо­менту обследования отмечалась полная ремиссия. У дру­гой больной, несмотря на нормальный уровень ПРЛ

15 227

Рис. 75. Уровень ПРЛ (в мкг/л) в крови больных первичным гипер- пролактинемическим гипогонадизмом:

МИ — микропролактинома; МА — макропролактинома; ИГ- — идиопатическая гиперпролактинемия различных стадий (I—IV); СПТС — синдром «пустого»

турецкого седла.

(12,4 мкг/л), отмечены яркая клиническая картина СПГА и прогрессирующее ухудшение зрения, т. е. характерные рентгенологические признаки опухоли (сужение полей зре­ния). Уровень ПРЛ у больных с микроаденомами коле­бался от 13,3 до 294,6 мкг/л. Нормальное содержание гормона обнаружено у одной больной, диагноз основывал­ся на результатах компьютерной томографии. Существен­ных различий концентрации ПРЛ у женщин с макро- и микроаденомами не обнаружено (р<0,05), что сходно с результатами исследований других авторов, проводивших анализ клинических (нехирургических) наблюдений [Ка- рагозов Л. и др., 1982]. Средний уровень ПРЛ в целом у больных с опухолевыми формами заболевания составил 139,1 ±12,4 мкг/л. В целом среди всех нелеченых больных уровни ПРЛ составляют 90—200 и 270—300 мкг/л при микроаденомах и 80—170 и 270—300 мкг/л при макроаде­номах. Средние концентрации ПРЛ у больных этих групп практически идентичны.

Корреляция базальной пролактинемии и клинических симптомов. По нашим данным, выраженность нарушений менструального цикла достоверно зависит от степени про­лактинемии (р<0,001), что отражено на рис. 76. С увели-

Рис. 76. Зависимость состояния менструального цикла от концентра­ции ПРЛ (в мкг/л) в сыворотке крови больных с ГГ.

I —аменорея; II — спсоменорея; III — регулярный менструальный цикл.

229

Рис. 77. Зависимость характера отделяемого из молочных желез от концентрации ПРЛ в крови ( I — н е менее 100 мкг/л; II — более

100 мкг/л) у женщин с ГГ:а —молоко; б — молозиво; в—серозная жидкости.

чением концентрации гормона частота дисменореи и аме- нореи повышалась. У всех больных с уровнем ПРЛ от 250 мкг/л и более менструации отсутствовали. Только при концентрации ПРЛ менее 100 мкг/л встречается регуляр­ный менструальный цикл. При постоянной гиперпролакти­немии до лечения лишь у 1 больной из 169 выявлен двух­фазный цикл, у 105 — аменорея, а у остальных — нерегу­лярные менструации. Таким образом, при нормальном менструальном цикле вероятность постоянной гиперпро­лактинемии сравнительно низка.

Выявлена достоверная зависимость между характером отделяемого и уровнем ПРЛ (рис. 77). При уровне ПРЛ, превышающем 100 мкг/л, молокоподобное отделяемое встречается чаще, чем при более низких показателях про- лактинемии (р<0,05). При нарастании уровня ПРЛ ча­стота выявления молозива и серозной жидкости снижается. Инволютивные изменения молочных желез достоверно ча­ще встречаются у больных с уровнем ПРЛ более 100 мкг/л (24,3% против 2,1% у больных с более низкими показа­телями; р<0,05). Связи между уровнем ПРЛ и наличием фиброзно-кистозной мастопатии не выявлено. Частота вы­явления гипоплазии матки увеличивалась по мере повы­шения уровня ПРЛ (рис. 78). Частота сексуальных нару­шений не зависит от степени выраженности гиперпролак­тинемии. Головные боли не коррелируют с концентрацией ПРЛ в сыворотке крови. Отмечено, что ряд клинических особенностей — отделяемое из молочных желез, характер нарушений менструального цикла, наличие инволютивных изменений матки и молочных желез — обусловлен прежде

230

Рис. 78. Частота гипоплазии матки в зависимости от уровня пролак­тинемии (1—0—15 мкг/л, 11—16—50 мкг/л, III —более 50 мкг/л).

всего степенью гиперпролактинемии, что следует учиты­вать при оценке указанных нарушений.

Изменение уровня пролактинемии при проведении фар­макологических и нефармакологических тестов. Суточный ритм секреции ПРЛ исследован у 39 больных (рис. 79). Монотонно высокий суточный ритм оказался характерным для всех форм первичного ГГ. Индивидуальный разброс очень велик. Хотя у отдельных больных при микроадено-

Рис. 79. Суточный ритм секреции ПРЛ (в мкг/л) при различных фор­мах первичного гиперпролактинемического гипогонадизма:

1 — микропролакгинома; 2 — макропролактинома; 3 — макропролактинома (ре­миссия); 4—ИГ; 5 — СПТС; б— норма.

231

мах, ИГ и СПТС соотношение концентраций гормона в 03.00 и 09.00 приближается к 1,5 или даже в некоторых случаях резко превышает эту величину, все же в среднем до группам достоверного изменения уровня ПРЛ в течение суток нет. После ранее проведенного лечения парлоделом (у некоторых больных в комбинации с лучевой терапией)' уровень ПРЛ значительно снижается, но в течение дня

Рис. 80. Влияние стимулирующих фармакологических средств — ти­ролиберина (1), дерукала (2) и циметидииа (3)—на секрецию ПРЛ у больных с микро- и макроаденомами (А) и у здоровых женщин (Б). По оси абсцисс—время после введения, мин; по оси ординат —

коэффициент прироста уровня ПРЛ.

232

могут регистрироваться высокие цифры. Имеется тенден­ция к нормализации суточного ритма, однако отношение уровня ПРЛ в 03.00 к таковому в 09.00 остается ниже нормы. Особенно заметны индивидуальные колебания уровня ПРЛ в течение суток среди больных СПТС. Полу­ченные нами данные не совпадают с данными W. Malar- key и соавт. (1980), которые отметили, что при СПТС отношение «ночного» уровня ПРЛ к «дневному» близко к норме и составляет 1,44±0,09, в то время как при пролак- тинбме оно снижено и составляет 1,17±0,07—0,99±0,02. Причиной расхождения является, возможно, использование нами венепункции для взятия крови с целью изучения су­точного ритма.

Уже давно предпринимаются попытки ранней диагно­стики аденом на основании данных гормонального обсле­дования с помощью функциональных диагностических проб. Нами у контрольной группы лиц проведена сравни­тельная оценка действия тиролиберина, церукала и циме- тидина на повышение уровня ПРЛ. Выявлено достоверное различие между степенью увеличения концентрации ПРЛ при введении этих препаратов. Максимальный пролактин- стимулирующий эффект дает церукал. Тиролиберин в свою очередь сильнее стимулировал секрецию ПРЛ, чем цимети- дин (рис. 80). Показательно, что у контрольной группы лиц проба с тиролиберином стимулирует' выброс ПРЛ в 7 раз сильнее, чем у больных с микро- и макропролакти- номами (см. рис. 80). При проведении пробы с церукалом коэффициент прироста концентрации ПРЛ через 2 ч после введения препарата по сравнению с исходным уровнем гормона равнялся 28. У больных с ГГ независимо от объема органного поражения в системе гипоталамус — гипофиз он составлял 1,2 (см. рис. 80). При проведении пробы с циметидином коэффициент прироста уровня ПРЛ на 15-й минуте после введения препарата у контрольной группы лиц был равен 4,9, у всех больных с ГГ —менее 1.

В ответ на введение тиролиберина достоверное увели­чение концентрации ПРЛ отмечено лишь у больных с ИГ, хотя оно было ниже, чем в контрольной группе (рис. 81). Так же ниже, чем в норме, было повышение уровня ПРЛ в ответ на введение тиролиберина больным макропролак- тиномами в период клинической ремиссии.

Данные о реакции ПРЛ на введение церукала сумми­рованы в табл. 25.

При проведении пробы с церукалом диагностическое значение имеет уровень гормона через 30, 60 и 120 мин.

233

Рис. 81. Влияние тиролиберина на уровень ПРЛ (в мкг/л) в сыво­ротке крови женщин с первичным ГГ:

1 —микропролактинома; 2 — макропролактинома; 3 — ИГ; 4—макропролакти­нома (после лечения). Заштрихованная часть—норма; по оси абсцисс — вре­

мя после введения ТРГ, минуты.

Т а б л и ц а 25. Содержание ПРЛ (мкг/л) в крови при проведении пробы с церукалом у больных с различными формами ГГ

Формы ГГЧислоболь­

ных

Время после введения, мин

30 60 120

ИГ 4 29,7±19,4 36,54±26,2 106,6±51,5ИГ, ремиссия 4 29,5±18,4 50,54±23,6 96,5±63,8Микропролакти-

нома с исход­ным уровнемПРЛ<100 мкг/л 4 39,8±17,6 — 123,0±43,2

> 100 мкг/л 4 190,0±25,2 — 300,5±212,5Микропролакти- 3 67,8 63,0 35,4

нома, ремиссия 21,3 —- 21,972,1 80,3 _

Макропролакти­нома 7 151,94±54,4 160,24±65,1 172,8±50,4

Макропролакти­нома, ремиссия 4 39,64±17,4 49,4± 11,6 50,2±18,6

сптс 6 85,34±49,4 — 112,3±34,0

Особенно четко сниженная по сравнению с нормой реак­ция пролактотропов выявляется через 120 мин. Ни в од­ной из групп и ни в одном из индивидуальных исследо­ваний уровень гормона через 120 мин не превышал ис­ходный более чем в 5 раз, в то время как в контроль­

234

ной группе это превышение было в среднем в 28 раз.Конкретные данные по результатам использования бло-

катора Н2-гистаминовых рецепторов — циметидина при первичном ГГ суммированы в табл. 26.

Т а б л и ц а 26. Влияние циметидина на секрецию пролактина у больных первичным ГГ

Форма ГГЧислоболь­ных

Время после введения, мин

0 30 60 90 120

иг 1 13,3 71,7 36,6Микропролак- 6 139,6± 169,5+ 160,5± 160,5± 143,6±

тинома 44,9 40,4 46,1 46,1 45,0Макропролак- 5 152,6± — 220,0± 121,5± —

тинома 56,8 92,3 48,9Контроль 3 7,9± 60,6± 13,1±. — 18,2±

2,8 10,5 5,2 9,7

Рентгенологические исследования и компьютерная то­мография. Рентгенография области гипофиза входит в ряд обязательных методов обследования больных с гиперпро- лактинемией. Однако это исследование признается недо­статочно информативным, поскольку ни увеличение раз­меров, ни изменения костной структуры турецкого седла не являются патогномоничными для опухоли гипофиза и приобретают .значение только в сочетании с другими кли­нико-лабораторными данными. Значительно увеличивает возможности дифференциальной диагностики первичного ГГ применение компьютерной томографии. Но и этот вид исследования не исключает вероятности как ложнополо­жительных, так и ложноогрицательных результатов. Кро­ме того, метод не всегда доступен и сопряжен с достаточно большой дозой рентгеновского облучения. В группе боль­ных увеличение сагиттального (более 17 мм) и вертикаль­ного (более 14 мм) размеров турецкого седла выявлено у 33 больных, в том числе у 28 с микроаденомами, а у 5 с СПТС (из них у 2 больных с помощью компьютерной то­мографии установлено сочетание СПТС с микроаденомой).

Таким образом, ценность симптома увеличенного ту­рецкого седла в диагностике микроаденомы гипофиза, по нашим данным, составила 85%. Зависимости между дли­тельностью заболевания и степенью увеличения турецкого седла не выявлено. Микроаденомы с помощью компьютер­

235

ной томографии выявлены у 2 больных с размерами ту­рецкого седла на уровне верхней границы нормы (при сагиттальном размере 15 мм, вертикальном—12 мм). Ме­нее ценным для конкретизации формы заболевания ока­зались «косвенные» признаки наличия опухоли — выбуха­ние, двойной контур, неровности дна турецкого седла. Как было выявлено в ходе верификации диагноза, какие-либо из этих изменений отмечались у 20 больных с микроаде­номами, у 6 с СПТС, у 3 с ИГ и у 1 больной с НГ. Вме­сте с тем из 44 больных с интактной краниограммой в ходе дальнейшего поиска обнаружены микроаденомы у 7 больных и «пустое» турецкое седло у 2. Признаки лоб­ного гиперостоза выявляются у 4% больных ГГ с макро­аденомой гипофиза и у 5,5% — с микроаденомой.

Таким образом, данные рентгенографии у большинства больных с ГГ позволяют лишь ориентировочно судить о форме гиперпролактинемии. В настоящее время для на­чальной оценки характера патологического процесса реко­мендуется использовать результаты компьютерной томо­графии, а обычные рентгеновские снимки — для динамиче­ского наблюдения за больными.

С помощью магниторезонансной и компьютерной томо­графии обследованы 24 больные с первичным ГГ в воз­расте от 20 до 58 лет. При обследовании больных с ма­кроаденомами косвенные признаки патологии, выявленные на краниограммах, подтверждались результатами магнито­резонансной томографии, при этом у 7 больных на томо­граммах выявлялись следующие особенности: нечеткость контуров гипофиза, неоднородность его структуры, нали­чие дополнительного образования, исходящего из разных отделов аденогипофиза. У 5 больных результаты исследо­вания верифицированы дополнительно с помощью компью­терной томографии. Из 9 больных с подозрением на на­личие микроаденомы гипофиза диагноз подтвердился у 8, у 1 больной патологических изменений гипофиза не выяв­лено (у 3 больных данные верифицированы с помощью компьютерной томографии). На магниторезонансных томо­граммах при микроаденомах в области гипофиза визуали­зировалась зона с высокой интенсивностью сигнала, чет­кими контурами, диаметром от 2 до 4 мм.

Мы не случайно так подробно охарактеризовали синд­ром ГГ, включив обширную информацию об этиологии, патогенезе, клинических вариантах течения болезни, кри­териях диагностики и дифференциальной диагностики. Нам хотелось в традициях отечественной клинической236

школы акцентировать внимание на таких важных факто­рах в диагностике, как анамнез, данные физикального обследования, когда формируется клиническое мышление врача. Именно на этих этапах формируется диагностиче­ская концепция. На заключительном этапе лабораторно­инструментального исследования осуществляется верифи­кация диагноза. В случае ГГ ключевым объективным кри­терием клинической формы является концентрация ПРЛ. По его уровню, определенному натощак, а также по цир­кадианному ритму этого гормона можно с высокой сте­пенью вероятности предположить не только ГГ, но и его форму: нормопролактинемический ГГ, микро- и макропро- лактиному, СПТС. Показательно, что до введения в кли­ническую практику определения суточного ритма секреции ПРЛ и магниторезонансной томографии гипофиза боль­шинству больных с СПТС часто ставился ошибочный диа­гноз и больные подвергались нейрохирургическому вме­шательству. Приведем клинические примеры.

Больная С., 39 лет, находится под наблюдением в клинике с 1977 г. Жалобы на слабость, отсутствие менструаций, наличие отде­ляемого из молочных желез, периодические ноющие боли в области сердца. Менархе с 15 лет, менструальный цикл установился сразу, менструации были регулярными до 19 лет. В 20 лет диагностирована вторичная аменорея. При гинекологическом осмотре выявлена гипо­плазия матки. Придатки не пальпируются. На рентгенограмме турец­кого седла отмечены увеличение его размеров (15X15 мм), удвоение контуров с расхождением их на 4 мм. Концентрация ПРЛ в крови более 400 мкг/л. Начато лечение парлоделом. Препарат переносила плохо, беспокоили слабость, снижение АД. Периодическая отмена препарата сопровождалась рецидивом заболевания и повышением уров­ня ПРЛ. Во время этих отмен дважды проводилась проба с парло­делом. Однократный прием препарата сопровождался значительным снижением концентрации ПРЛ в крови. Выявлен типичный для про- лактиномы монотонный суточный ритм ПРЛ. Проведенная дважды компьютерная томография (шаг 4 мм) не выявила микроаденомы. Вместе с тем базальная пролактинемия, а также монотонный ритм секреции ПРЛ убеждают в наличии пролактиномы.

Больная Н., 27 лет, поступила в клинику в июне 1983 г. с жа­лобами на молокоподобные выделения из молочных желез, отсутствие менструаций, головные боли. Нарушение менструального цикла по ти­пу опсоменореи началось в 1979 г., тогда же стали беспокоить го­ловные боли. По поводу дисфункции яичников проводилась гормоно­терапия с ответной реакцией. В 1981 г. после прекращения лечения исчезли менструации, началась галакторея. При осмотре щитовидная железа не увеличена, двусторонняя галакторея при надавливании на молочные железы. На краниограмме размеры турецкого седла были в пределах верхней границы нормы, удвоение контуров седла. При компьютерной томографии головного мозга выявлена эндоселлюляр- ная аденома гипофиза размерами 7X12 мм. Суточные ритмы секре­ции; 11-ОКС — 08.30 — 84 мкг/л; 16.30—14 мкг/л; 24.00 — 54 мкг/л;

237

08.30 — 86 мкг/л; ПРЛ — 09.00— 394-9 мкЕД/мл; 15.00— 2894 мкЕД/мл; 21.00 — 2703 мкЕД/мд; 03.00 — 3478 мкЕД/мл; АКТГ — 09.00 — 38,9 нмоль/л; 16.30 — 24,2 нмоль/л; 24.00 — 27,5 нмоль/л; 08.30 —33.4 нмоль/л.

Следует отметить, что при галакторее-аменорее иногда выявляется извращение суточного ритма секреции АКТГ и 11-ОКС, хотя какие-либо другие признаки гиперкортизма отсутствовали в период обследования и при дальнейшем наблюдении. При микропролактиномах, как мы уже упо­минали, нарушен биоритм секреции ПРЛ, в то же время суточный ритм секреции АКТГ обычно нормальный.

Больная Ф., 28 лет. Жалобы на нарушение менструального цикла с 2—3-месячными задержками, периодические выделения из молочных желез светло-молочной жидкости при надавливании, головную боль, избыточный рост волос на руках, ногах, подбородке. Был диагности­рован гиперкортицизм, по поводу которого больная получала предни- золон до 20 мг в сутки. Менструальный цикл не восстановился, у больной резко увеличилась масса тела и через 4 мес после начала приема препарата от гормональной терапии она отказалась. До 1980 г. базальная температура монофазная, менструации нерегулярные (по ти­пу опсоменореи). С 1980 г. назначена терапия кломифеном (4 курса), после чего менструации стали регулярными, базальная температура двухфазной, однако беременность не наступала. В 1983 г. диагности­рован СПГА. На компьютерной томограмме выявлена микроаденома гипофиза. Концентрация гормонов в крови: ФСГ — 2,3 мкЕД/мл, те­стостерон— 11,6 пг/мл, андростендион—5,97 нг/мл, ДГЭА—302 нг/мл, ПРЛ—54,5 мкг/л.

Суточные ритмы концетрации АКТГ: 08.30 — 51,4 нмоль/л, 16.30— 17,2 нмоль/л, 00.30 — 14,9 нмоль/л, 08.30—28,1 нмоль/л; ПРЛ: 09.00—54.5 мкг/л, 15.00— 17,6 мкг/л, 21.00—21,7 мкг/л, 03.00 — 12,5 мкг/л; СТГ: 09.00—0,8 нг/мл, 15.00 — 1,1 нг/мл, 21.00 — 1,0 нг/мл, 03.00 — 0,8 нг/мл.

При частичной ремиссии микропролактиномы может вы­являться тенденция к нормализации уровня ПРЛ. Приве­дем клинический пример.

Больная О., 37 лет. Жалобы на отсутствие менструаций, выделе­ние молокоцодобной жидкости при надавливании на молочные желе­зы. Считает себя больной с 1975 г., когда в течение 4 мес не было менструации, появились молокоподобные выделения из молочных же­лез при надавливании. При обследовании в Институте эксперименталь­ной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР выявлена гипер- пролактикемия (ПРЛ до 250 нг/мл). С 1978 г. начата терапия парло- делом, в течение 1,5 лет сохранялся регулярный овуляторный менстру­альный цикл, значительно уменьшилась галакторея. Состояние ухуд­шилось с августа 1983 г. после прекращения лечения, когда вновь возникла аменорея, усилилась галакторея.

Объективно: телосложение нормостеническое, при пальпации мо­лочных желез — признаки двусторонней фиброзно-кистозной масто­патии.

238

Гинекологом отмечено уменьшение размеров магки, придатки без Изменений. При проведении краниографии патологии не выявлено, однако на основании высокой исходной пролактинемии несомненным является наличие микропролактиномы, что подтверждается также и наличием монотонного ритма секреции ПРЛ в течение суток: 09.00 — 62 мкг/л; 15.00 —96 мкг/л; 21.00 — 89 мкг/л; 03.00 —80 мкг/л.

В заключение нам хотелось бы указать на то, что в 65—79% случаев все опухоли гипофиза сопровождаются гиперпролактинемией [Nader S. et al., 1976; Antunes J. et al., 1977]. Как правило, у больных с опухолями гипофи­за ночной пик подъема уровня ПРЛ в крови отсутствует или слабо выражен. Этот характерный для нормы признак биоритма ПРЛ часто отсутствует также и при опухо­лях, расположенных в гипоталамической области (кра- ниофарингиома, глиома), или при некоторых других заболеваниях, сопровождающихся гиперпролактинемией [Boyar R. et al., 1974; Rrieger D. et al., 1976]. Физиологи­ческое значение этого феномена пока неясно. До конца не выяснен и патогенез опухолей гипофиза. Не исключено, что отсутствие или снижение ночного подъема уровня ПРЛ в крови у больных с опухолями гипофиза может указывать на повышение резистентности гипофиза к гипоталамиче- ским стимулам или на нарушение в самом гипоталамусе, хотя, на наш взгляд, наиболее вероятным является лока­лизация нарушений, расположенных на гипофизарном уровне. Например, внутривенное введение тиролиберина практически не вызывает повышения концентрации ПРЛ у больных с опухолями гипофиза [Kleinberg D. et al., 1977], что может быть связано с повышением резистент­ности ПРЛ-клеток гипофиза к гипоталамическим стиму­лам или нарушениями каких-то механизмов, локализован­ных в самих пролактотропах.

У эутиреоидных женщин с пролактинсекретирующей микроаденомой гипофиза базальный уровень ТТГ и реак­ция ТТГ на внутривенное введение 10 мг домперидона (вводили в 11.00 и 23.00) были выше, чем у здоровых; суточные колебания базальной секреции ПРЛ у этих боль­ных отсутствовали. Исходя из этих данных, М. Rodrigues- Arno и соавт. (1983) считают, что дофаминергический ги- погаламический контроль ПРЛ-функции аденогипофиза при такой форме заболевания не страдает. С нашей точки зрения, следовало бы обратить внимание на то обстоятель­ство, что в условиях «чистого» удаления пролактинсекре- тирующих аденом биоритм секреции ПРЛ восстанавлива­ется. А это значит, что гипоталамус не причастен к на­

239

рушению ритма секреции ПРЛ при опухолях гипофиза.Акромегалия. Из других опухолей гипофиза, довольно

часто встречающихся и имеющих выраженную клиниче­скую картину, следует коротко остановиться на СТГ-сек- ретирующих аденомах. Для больных акромегалией харак­терно отсутствие повышения уровня СТГ в крови на ранних стадиях сна (рис. 82). Однако эпизодические «всплески» концентрации гормона в крови, особенно в те­чение дня, как правило, не связанные ни с циклом сон — бодрствование, ни с приемом пищи или двигательной активностью, постоянно присутствуют на всех хронограм­мах у этих больных. Акромегалия сопровождается также и нарушением суточного ритма уровня мелатонина в кро­ви. L. Tharandt и соавт. (1984) изучали циркадианный ритм мелатонина в крови 10 больных акромегалией, из которых 2 находились в стадии ремиссии. Они обнаружи­ли, что биоритм гормона имел место у здоровых испытуе­мых, а также у больных в стадии ремиссии (максимальная концентрация в 03.00, минимальная — в 15.00). У больных акромегалией с развернутой картиной заболевания био­ритм мелатонина в крови отсутствовал. Изменение зависи­мого от сна повышения уровня СТГ и мелатонина в крови у больных акромегалией позволяет предположить наруше­ние каких-то общих механизмов, ответственных за биоло­гический ритм этих гормонов. По нашему мнению, нару­шение суточного ритма колебаний уровней СТГ и мела­тонина может быть с успехом использовано для дифферен­циальной диагностики этого заболевания.

Временная организация функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при акро­мегалии не нарушена (циркадианный ритм кортизола, АКТГ и кортиколиберина не отличается от нормы). Меж­ду тем D. Krieger (1973, 1979) у 50% больных с опухолями гипофиза отметила нарушение циркадианного ритма кон­центрации кортизола в крови, хотя базальная секреция гормонов гипофизадреналовой системы у этих больных была в пределах нормы. Анализируя представленные авто­ром данные, нетрудно заметить, что нарушение циркади­анного ритма кортизола чаще встречалось при интрасел- люлярной локализации опухоли, чем при экстраселлюляр- ном расположении. У больных с нефункционирующими опухолями гипофиза нарушение циркадианного ритма сек­реции кортизола встречалось чаще, чем у больных с гор- монпродуцирующими опухолями, при одновременной утрате зависимого от сна ритма СТГ. Следует также указать на240

19.00 24.00 08.00 12.00 19.00

Рис. 82. Суточный ритм уровня СТГ в крови 7 -больных акромегалией (взятие крови через каждые 20 мин). По оси ординат—процент от среднесуточной концентрации гормона [Parker L, Odell W., 1979].

различия в ответной реакции СТГ на инсулининдуциро- ванную гипогликемию у больных с интра- и экстраселлю- лярным расположением опухолей гипофиза. Оказалось, что только у 2 больных из 10 при интраселлюлярной ло­кализации опухоли было выявлено адекватное повышение концентрации СТГ в крови. Из 6 больных с экстраселлю- лярным расположением опухолей гипофиза ни один не ответил на гипогликемию повышением уровня СТГ в кро­ви и это при сохранении зависимого от сна повышения концентрации гормона. Из этого следует, что наличие или отсутствие суточной ритмичности, т. е. сохранение времен­ной организации функционирования конкретной биологиче­ской системы, не гарантирует ее адекватной реакции в условиях повышенных «требований».

16 Заказ N° 1504

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большинство специалистов в области хронобиологии считают, что в основе биоритмов лежат эндогенные меха­низмы, т. е. временная ритмическая структура живого орга­низма обусловливает спонтанное проявление цикличности физиологических процессов. Вместе с тем внешние экзо­генные факторы могут вносить существенные коррективы в цикличность количественных процессов. Для объяснения эндогенной природы биологических ритмов предложено несколько гипотез. Наибольшее предпочтение отдается мультиосцилляторной модели биологических ритмов, со­гласно которой в пределах организма может функциони­ровать главный пейсмекер, навязывающий свой ритм всем остальным системам, не способным генерировать собствен­ный колебательный процесс. По мнению некоторых ис­следователей, роль центрального синхронизатора ритмов у млекопитающих берет на себя СХЯ медиобазального ги­поталамуса. Например, в структурах, содержащихся в островке гипоталамуса с СХЯ после базальной деафферен- тации, а также в переживающих срезах in vitro продолжа­ет регистрироваться суммарная активность нейронов в со­ответствии с фотопериодичностью, в то же время в других отделах мозга они теряют свою ритмичность [Rusak В., Dross G., 1982; Shibata S. et al., 1984]. Создается впечат­ление, что именно СХЯ является ключевой структурой центрального пейсмекера, который регулирует циркадиан­ные ритмы нервной и эндокринной систем. Разрушение или удаление СХЯ (например, у крыс) сопровождается утра­той периодичности ряда функций в организме, в том числе чередования сон — бодрствование, деятельности питьевого центра, двигательной активности, суточных колебаний тем­пературы тела.

Однако представленные выше данные свидетельствуют о том, что истинной синхронизации циклической деятельно­сти нейроэндокринной системы не наблюдается, так как акрофазы большинства суточных ритмов гормонов не толь-

242

ко не совпадают, но и распределены на протяжении целых суток. Следовательно, или каждая субсистема (гипофиз — надпочечники, гипофиз — щитовидная железа, гипофиз — гонады и др.) управляется собственным ритмом, или вре­менная организация таких субсистем управляется ритма­ми, исходящими из СХЯ. Как это может и может ли реализоваться, исходя из современных представлений об организации и принципах функционирования нейроэндо­кринной функциональной системы?

Согласно существующим принципам организации дея­тельности нейроэндокринной функциональной системы мы можем предположить, что суточные ритмы секреции ги­пофизарных гормонов определяются цикличностью сек­реции гипоталамических нейрогормонов в портальные ка­пилляры срединного возвышения, откуда они поступают в аденогипофиз. Поскольку прямой нервный контроль адено- цитов гипофиза исключается, возможны два варианта контроля: 1) аденоцигы генетически нестабильны и спон­танно секретируют гормоны с суточной периодичностью или эпизодически; 2) гипоталамические нейрогормоны сек- ретируются в портальные капилляры срединного возвыше­ния с циркадианной периодичностью и таким образом изменяют скорость секреции гипофизарных гормонов. В экспериментальных исследованиях установлено, что изо­лированный гипофиз секретирует ЛГ с постоянной скоро­стью. При добавлении в перфузируемую жидкость экстрак­тов гипоталамической ткани секреция ЛГ резко ускоряется и так же быстро снижается одновременно с убыванием экстрактов из перфузируемой жидкости. Резонно предпо­ложить, что ритмическая или эпизодическая секреция ги­пофизарных гормонов является функцией концентрации ги­поталамических нейрогормонов в крови портальных капил­ляров срединного возвышения.

О временной динамике концентрации гипоталамических нейрогормонов в крови портальных капилляров срединного возвышения известно очень мало. В большинстве случаев прямой корреляции между функциональной активностью различных аденоцитов гипофиза и адекватными колебания­ми концентрации гипоталамических нейрогормонов в кро­ви нет. В связи с тем что гипоталамические гормоны по­ступают в русло первичных портальных капилляров сре­динного возвышения, возникает ряд вопросов о роли срединного возвышения во временной регуляции секретор­ной функции аденогипофиза: какие клеточные элементы срединного возвышения (нейропиль, глия, эпендима) мо­16* 243

гут участвовать в модификации скорости транспорта ней­рогормонов; включается ли срединное возвышение в транс­порт гипоталамических нейрогормонов из спинномозговой жидкости в гипофизарные портальные сосуды; если сре­динное возвышение выполняет только транспортную функ­цию, то какая область мозга контролирует ритмическую секрецию гормонов аденогипофиза? К этому следует до­бавить отсутствие сведений о реальной роли моноаминов, широко представленных в срединном возвышении, в регу­ляции ритмической секреции гипофизарных гормонов. Например, обнаружена отчетливая суточная периодичность содержания в срединном возвышении таких веществ, как адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, ацетилхо- лин. Каким образом суточные колебания нейротрансмит­теров связаны с циркадианной ритмичностью секреции ги­пофизарных гормонов, неясно. Между тем сами ритмы нейротрансмиттеров, вероятно, во многом зависят от со­держания аминокислот, предшественников синтеза нейро­трансмиттеров (например, триптофана и тирозина).

Современные данные свидетельствуют о значительной роли опиатных пептидов мозга в реализации регуляторных влияний ЦНС на синтез и секрецию гипоталамических нейрогормонов. Следовательно, в общей циркадианной си­стеме хроноэндокринологии, построенной по иерархическо­му приндипу, должно быть отведено определенное место ритмам секреции опиатов мозга. Возможно, что внешние синхронизирующие факторы через зрительные и обонятель­ные анализаторы «включают» суточные ритмы нейротранс­миттеров и опиатных пептидов мозга, обеспечивающих ритмический характер секреции гипоталамических рили- зинг-гормонов и всей эндокринной системы.

Часто суточные колебания концентрации гормонов в крови идентифицируют с аналогичной ритмичностью функ­ции периферических эндокринных желез. Между тем нель­зя не учитывать влияния на циркадианный ритм гормо­нов в крови связывания гормонов с белками плазмы, ско­рости метаболического клиренса и утилизации гормонов тканями [Lacerda L. et al., 1973; Nankin H., Troen P., 1974],. Ритм секреции гормонов может генерироваться на основании афферентной информации, приходящей от орга­нов-мишеней, которые имеют собственный циркадианный ритм чувствительности к гормонам, как это было пока­зано на примере чувствительности надпочечника к АКТГ [Ungar F., Halberg F., 1974]. Ранее мы отмечали, что кон­центрации в крови кортиколиберина, АКТГ и кортикос'те-244

роидов имеют отчетливую циркадианную ритмичность. Однако фактические данные о существовании прямой иерархической подчиненности между суточными ритмами этих гормонов в настоящее время отсутствуют. Независи­мость этих ритмов друг от друга демонстрируется на та­ких примерах, как ритмическая секреция кортизола тканью надпочечника in vitro [Shiotsuka R.( et al., 1974],; при по­стоянной перфузии АКТГ у обезьян эпизодическая секре­ция кортизола сохраняется [Holaday J. et al., 1977]. Более того, циркадианную ритмичность деятельности любой ком­поненты этой субсистемы невозможно объяснить только на основании механизма обратной связи, так как циркади­анный ритм секреции АКТГ существует у адреналэктоми- рованных животных [Cheifetz Ph. et al., 1968], а суточный ритм уровня кортиколиберина в крови обнаружен у гипо­физ- и адр'еналэктомированных животных [Takebe К. et al., 1971].. У человека суточные ритмы колебания уровня кор­тиколиберина в крови не выявлены как в норме, так и у больных БИК, с синдромом Нельсона и при надпочечни­ковой недостаточности [Cunnah D. et al., 1987]. Следова­тельно, в регуляции циркадианных ритмов гормонов в кро­ви гипоталамус не участвует. Вместе с тем М. Menaker (1974) подчеркивает, что механизм обратной связи явля­ется обязательным для реализации циркадианных ритмов гормонов. Нельзя также исключить возможности того, что в роли ведущего механизма, ответственного за циркадиан­ный характер колебаний концентрации гормонов в крови, могут выступать суточные ритмы количества рецепторов к ним, аффинности рецепторов в гормонрецепгорном взаи­модействии. И это, несмотря на то, что циркадианная пе­риодичность концентрации кортизола в крови во многих случ’аях имела место вне всякой связи с нарушениями чувствительности. Вероятно, временная организация сек­реции гормонов и их метаболизма является системой мно­жественных осциллирующих функций, частично объединен­ных в иерархический порядок и вместе с тем с различ­ной степенью независимости друг от друга. Следовательно, биоритмологический гормональный статус — это интеграль­ный образ нейроэндокринной функциональной системы как ритмической системы, объединяющей биологические рит­мы не только синтеза, секреции и метаболизма различных гормонов, но и гормонрецепторного взаимодействия.

Выше мы отмечали, что биологические ритмы имеют не только эндогенную природу. Они тесно связаны с экзо­генными факторами, которые оказывают влияние, в част­

245

ности, на ритмическую секрецию гормонов через органы чувств. В этих сложных функциональных связях исключи­тельную роль играют зрительный и обонятельный анали­заторы. Показательно, что у слепых женщин практически не бывает овуляций, для них характерны только ановуля- торные циклы. Второй характерный пример — синдром Каллмана. Это гипогонадизм у мужчин, обусловленный нарушением, подавлением обонятельного анализатора. При этом дефект обонятельного анализатора сочетается с дефи­цитом секреции гипоталамическими нейроцитами люлибе- рина. И в первом, и во втором случаях при интактности инфраструктуры нейроэндокринной системы нарушение ее связей с внешним миром через анализаторы влечет за собой утрату ритмичности гипоталамо-гипофизарно-поло- вой системы с утратой фертильности, что означает ката­строфу для представителей любого вида животных и дра­му для конкретного человека.

На примере ряда заболеваний эндокринной системы на­ми была продемонстрирована исключительная перспектива исследования проблемы хронобиологии в эндокринологии. Изучение ритмов секреции гормонов в различные возраст­ные периоды человека позволяет фиксировать его уровень развития, функциональные возможности к адаптации в экстремальных ситуациях, степень надежности, или резер­вы, организма. Определение ритмов секреции гормонов и проведение функциональных тестов на ее основе являются достаточно точным и надежным критерием для постановки диагноза большинства эндокринопатий, для оценки эф­фективности проводимой терапии, для прогнозирования те­чения и исхода заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Агаджанян Н. А., Башкиров А. А., Власова И. Г. О физиологиче­ских механизмах биологических ритмов//Успехи физиол. наук.— 1987.-— № 4,—С. 80—104.

Акмаев И. Г. Структурные основы механизмов гипоталамической ре­гуляции эндокринных фукций,—М.: Наука, 1979.— 227 с.

Алякринский Б. С., Степанова С. И. По закону ритма.— М.: Наука, 1985,— 176 с.

Анохин П. К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса.— М.: Медицина, 1968.— 547 с.

Биологические ритмы: Пер. с англ./Под ред. Ю. А. Ашоффа.— М.: Мир, 1984,—Т. 1 — 412 с.

Биоритмологические исследования космической биологии и медицины: Сб. статей/Под ред. О. Г. Газенко.— М.: Наука, 1989.— 194 с.

Вейнберг Э. Г., Макарова О. С., Сабахтарашвили М. Я. и др. О кли­нике первичной гиперпролактинемии у жешцин//Акуш. и гин.—1982,— № 2 — С. 35.

Дедов И. И., Дедов В. И. Гипоталамические рилизинг-гормоны. 1. Структура, источники образования, физиологические эффекты//' Успехи соврем, биол.— 1980.— jVs 1.— С. 141—158.

Дедов И. И., Дедов В. И. Гипоталамические гормоны. 2. Субмикроско- пическая локализация, механизм действия, пути освобождения в кровь//Успехи соврем, биол.— 1980.— №2.— С. 266—282.

Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Тотальный гиперкортицизм.— М.,1983.—50 с.

Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая галакторея-амено- рея.— М.: Медицина, 1985.- 255 с.

Дедов И. И., Беленков - Ю. Я., Шкроб О. С. и др. МР-томография надпочечников в диагностике тотального гиперкортицизма//Пробл. эндокринол.— 1989.— N° 5.— С. 24—27.

Дедов И. И., Мухин Я. А., Шестакова М. В. и др. Патогенетиче­ские особенности диабетической нефрангиопатии и ее ранняя диа- гностика//Пробл. эндокринол.— 1990.— А1® 2.— С. 107—ПО.

Деряпа Н. Р., Мошкин М. П., Яосный В. С. Проблемы медицинской биоритмологии.— М.: Медицина, 1985.— 283 с.

Заславская Р. М., Дуда С. Г., Тейблюм М. М. Суточные ритмы показателей кровообращения и экскреции катехоламинов у боль­ных нейроциркуляторной дистонией//Клин. мед.— 1983.— №9.— С. 89—93. .

Кобозева Я. В., Чуркина Ю. А. Перинатальная эндокринология.— Л.: Медицина, 1986.— 215 с.

Коркина М. В. Неврогенная анорексия.— М.: Медицина, 1988,—285 с.Милку Ш. М., Яиколау Г. Я. Связь гормональных циркадианных био­

ритмов с возрастом//Эндокринология сегодня.— М., 1982.— С. 227— 246.

247

Мишина А. М., Влуштейн Л. С., Курганова Л. С. Репродуктивнаяфункция в онтогенезе человека.— Ростов-н/Д., 1980.— 1980.— 176 с.

Мицкевич. М. С. Гормоны я становление гормональных’ механизмов в раннем онтогенезе//Новое о гормонах и механизме их действия/ Под ред. М. С. Мицкевича.— Киев, 1977.— С. 100—113.

Моисеев И. П., Сысуев В. М. Временная среда и биологические рит­мы,—Л.: .Наука, 1981.— 128 с.

Оранский В. £., Царфис П. Т. Биоритмы и хронотерапия.— М.: Выс­шая школа, 1989.— 159 с.

Потия В. В. Гиперпролактинемическая недостаточность яичников уженщин, перенесших в родах массивную кроволотерю//Акуш. игин,— 1986,—№ 10,— С. 26—28.

Скородок Л. М., Савченко О. И. Нарушение полового развития умальчиков.— М.: Медицина, 1984.— 240 с.

Соловьева А. О., Вознесенская Т. Г. Современные представления огипоталамическом синдром е//Журн. невропатол. и психиатр.— 1988,—;ЧГа 10,— С. 12—16.

Степанова С. И. Биологические ритмологические аспекты проблемыадаптации,—М.: Наука, 1986— 350 с.

Судаков К. В. Общая теория функциональных систем.— М.: Медици­на, 1984,—223 с.

Фромен Л. А. Заболевания передней доли гипофиза//Эндокринология и метаболизм/Под ред. Фелига Ф. и др.— М., 1985.— Т. 1.—С. 273—432.

Т Хронобиология и хронотерапия: Руководство/Под ред. Ф. И. Кома­рова.— М.: Медицина, 1989.— 400 с.

ч> Aschoff I. Circadian rhythmus.: general features and endocrinological aspects//Endocrine rhythms/Ed. D. Krieger.— New York, 1979.— P. 1—61.

Bala М., Lopatka I., Leung A. Serum immunoreactive somatomedin le­vels in normal adults, pregnant women at term, children at verious ages, and children with constitutionally delayed growth//J. clin. Endocr.— 1981,— Vol. 52,—P. 508—512.

Bartler F., Chan I., Simpson H. Chronobiological aspects of plasma renin activity, plasma aldosterone and urinary electrolytes//Endo- crine rhythms/Ed. D. Krieger.— New York, 1979.— P. 225—246.

Baxter J., Tyrell I. The adrenal cortex//Endocrino!ogy and metabo­lism/Eds. P. Felig et al.— New York, 1981.— P. 402—418.

Boldingmaier F„ Dorr H., Eisetimenger W. Testosterone and andro- stendione concentrations in human testis and epididymis during the first two years of life//J. clin. Endocr.— 1982.— Vol. 57.— P. 311 — 315.

Brabant G., Rougt U. Geran K. Thyrotropin — an episodicaly secreted hormone//Acta endocrinol. (Kbh.).— 1986.—Vol. 112.— P. 315—322.

Bremner W., Vitiello V., Prim P. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men//J. clin. En­docr.—1983,—Vol. 56,-P. 1278-1281.

Burhol P., Jorde R., Jenssen I. Diurnal profile of plasma somatostatin in men//Acta physiol, scand.— 1984.— Vol. 120.— P. 67—70.

Castango L, Touitou Y R e i n b e r g A. Growth hormone releasing factor in men: circadian rhythm and effects of ACTH 1—17//Chronobio- logia.—1987,—Vol. 14,—P. 162—163.

Cavallo L., Moutone A., Bolducci G. Endocrine studies in anencephalic newborn infants//Probl. Pediatr. Endocrinol./Eds. La Cauza, A. Ro­ot.—London, 1980,—P. 123—132.

248

Chipman J., Moore R., Marks J. Interrelationships of plasma and uri- nary gonadotropins: correlations for 24 hours, for sleep/wake peri­ods and for 3 hours after LH-RH stimulaticn/7J. ciin. Endocr.— 1982,— Vol. 52,—P. 225—230.

Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnosis tests//Metabo- lism.— 1979,—Vol. 28,—P. 955—958.

Csengeri A., Vermes I., Toth C. Maturation of the circadian rhythm of adrenocortical function in human newborns and infants//Acta phy­siol. Acad. Sci. hung.— 1980.— Vol. 56.— P. 21—23.

Cugini P., Lucia P., Tomassini R. Circadian rhythms of plasma renin, aldosterone and cortisol. Effect of beta-adrenergic blocade by pro­pranolol in patients with recent, advanced and complicated forms of essential hypertension//Chronobiologia.— 1982,—Vol. 9.— P. 229— 235.

Cugini P., Lucia P., Murano C. Non-physiologic agerelated variation for circadian rhythm of plasma renin in mesor hypertensives//Chro- nobiologia.— 1983.— Vol. 10.—P. 118—122.

Cugini P., Halberg F., Sothern R. Sodium restriction amplifies and propranolol loading inhibits circadian rhythmpiasma renin-angio- tensin and aldosterone//Chronobiologia.— 1985.— Vol. 12.— P. 155— 165.

Cunnah D., Jessap D., Besser G. Measurement of circulating cortico­tropin realising factor in man//J. Endocrinol.— 1987.— Vol. 113.— P. 123—131.

Custro N., Scaglione R. Circadian rhythm of TSH in adult man and women//Acta endocrinol.— 1980.— Vol. 95.— P. 465—471.

Davidson J., Chen J., Crapo Ch. Hormonal changes and sexual function in aging men//J. din. Endocr.— 1983.— Vol. 57.— P. 71—77.

de Boer H., Roelsfsema F., Frolich M. et al. Plasma growth hormone profils and sleep: A study of 13 treated acromegaIic//Clin. En­docr.—1989.—Vol. 30, N 3.-P. 251—261.

Degerblad М., Povoa G., Thoren M. et al. Lack ol diurnal rhythm of low molecular weight insulin-like growth factor binding protein in patients with Cushing’s disease//Acta endocrinol. (Kbh.).— 1989,—Vol. 120, N 2.—P. 195—200.

Dent R„ Guilleminault C., Albert L. Diurnal rhythm of plasma immuno- reactive beta-endorphin and its relationship to sleep stages and plasma rhythms of cortisol and prolactin//J. clin. Endocr.— 1981.— Vol. 52.—P. 942—947.

Diaz S., Seron-Fevre М., Cardenas H. et al. Circadian variation of basal plasma prolactin, prolactin response to sucling, and length of amenorrhea in nursing women//J. clin. Endocr.—1989.— Vol. 68, N 5 —P. 946—955.

Drobny E„ Amburn K., Baumann G. Circadian variation of basal plas­ma growth hormone in man//J. clin. Endocr.— 1983.— Vol. 57,— P. 524—528.

Ehrenkranz J., Tamarkin L., Comite K. Daily rhythm of plasma me­latonin in normal and precocious puberty//J. clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55,—P. 307—310.

Elkeies R. Diabetes mellitus//Biochemical aspects of human disease/ Eds. Elkeies R.. Tavill A.—Boston, 1985.—P. 42—84.

Emmertsen K-, Engkjer S., Schmitz O. Diurnal patterns of serum im- munoreactive calcitonin in healthy males and in insulin dependent diabetes//Clin. Endocr.—1983.— Vol. 19.— P. 533—537.

249

Esposito У., Bellastella A., Cajaro M. Lack of nocturnal prolactin in­crease in patients with hypergonadotropic hypogonadism//Chrono- biologia.—1982,—Vol. 9,—P. 237—248.

Evans P., Veekes L., Jones M. The circadian variation of thyrotropin in patients with primary thyroidal disease //Clin. Endocr.— 1986.— Vol. 24,- P. 343-348.

Ferin М., Wiele R. Endogenous opioid peptides and the control of the menstrual cycle//Europ. J. Obstet. Gynec. reprod. biol.—1984.— Vol. 18,— P. 365—373.

Fevre-Moniange М., Tourniaire J., Estour B. 24 hour melatonin secre­tory pattern in Cushing’s syndrome//Clin. Endocr.—1983.— Vol. 18,—P. 175—181.

Gagliardino J., Hernandez R., Rebolledo 0. Chronobiological aspects of blood glucose regulation: a new scope for the study of diabetes mellitus//Chronobiologia.— 1984.— Vol. 11.— P. 357—379.

Garry P., Roussel B., Cohen R. Diurnal administration of human growth hormone-releasing factor does not modify sleep and sleep-related growth hormonal secretion in normal young men//Ada endocrinol. (Kbh.).— 1985,— Vol. 110.— P. 158—163.

Glass A., Zavadil A., Halberg F. Circadian rhythm of serum cortisol in Cushing’s disease//J. Endocr. Metab.— 1984.— Vol. 59.—P. 161— 165.

Goldman J., Wajchenberg B., Ziberman B. Contrast analysis for the evaluation of the circadian rhythm of plasma cortisol, androsten- dione and testosterone in normal men and the possible influence of meals//J. clin. Endocr.— 1985.— Vol. 60.— P. 164—167.

Halberg F., Corneltisen G., Tarquini B. Timing of medical diagnosis and treatment: clino-circadian quantification of supression by de- xametasone of the adrenal cortical cycle in healthy men//Chrono- biologia.—1984,—Vol. 11.—P. 43—50.

Hall K-, Sara V. Growth and somatomedins//Vitamin and Horm.— 1983,—Vol. 40,—P. 175—233.

Hall K-, Sara V. Somatomedin levels in childhood, adolescence and adult life//Clin. endocr. Metab.— 1984.— Vol. 13.— P. 91—112.

Hermida R., Halberg F., Del Pozo F. Chronohiologic pattern discrimi­nation of plasma hormones, notably DHEA-S and TSH, classifies an expansive personality//Chronobiologia.'— 1985.— Vol. 12.— P. 105—136.

Jakacki R., Kelch R., Sauder S. Pulsatile secretion of luteinizing hor­mone in children//J. clin. Endocr.—1982.— Vol. 55.— P. 453—458.

Jordon R., Ramos-Gabatin A., Kendall J. Dynamics of adrenocorticotro- pin (ACTH) secretion in cycle Cushing’s syndrome: evidence more than one abnormal ACTH biorhythm//J. Clin. Endocr.— 1982.— Vol. 55,—P. 531—537.

Jranmanesh A., Lizarralde G., Johnson M. et al. Circadian, ultradian, and episodic release of endorphin in men, and its temporal coup­ling with cortisol//J. clin. Endocr.— 1989.—Vol. 68, N 6.— P. 1019—1026.

Kelner C., Brook C. A mixed longitudinal study of adrenal steroid excretion in childhood and the mechanism of adrenarche//Clin. Endocr.—1983.—Vol. 1,9.— P. 117—129.

Khan-Dawood F., Fawood M. Oxytocin content of human fetal pituitary glands//Amer. J. Obstet. Gynecol.— 1984.— Vol. 148.— P. 420—423.

Klein G., Wadlington E., Collins C. Calcitonin levels in sera of infants and children: relations to age and periods of bone growth//Calcif. Tissue Int.— 1984.— Vol. 36.— P. 635—638.

250

Krieger D. Rhythms in CRF, ACTH, and corticosteroids//Endocrine Rhythms/Ed. D. Krieger — N e w York, 1979.—P. 123—156.

Lakatua D., Nicolau G, Bogdan C. et al. Circadian endocrine time structure in human above 80 years of age//J. Gerant.—1984.— Vol. 39 —P. 648—654.

Linsell C., Lightman S., Mullen P. et al. Circadian rhythms of epine­phrine and norepinephrine in man//J. clin. Endocr.—1985.— Vol. 60,— P. 1210—1215.

Liu /, Kazer P., Rasmussen D. Characterization of the twentyfour hour secretion patterns of adrenocorticotropin and cortisol in normal women and patients with Cushing’s disease//J. clin. Endocr.— 1987,—Vol. 64,—P. 1027—1035.

McCance D., Roberts G., Sheridan B. et al. Variati in the plasma con­centration of atrial natriuretic factor acness 24 hours//Acta endo- crinol. (Kbn.).—1989.—Vol. 120, N 3.—P. 266—270.

McCulloch A., Johnston D., Burrin /. Diurnal hormone-metabolite pro­files in hypothyroidism//Clin. Endocr.—1981.— Vol. 15.— P. 607— 619,

Mattox J., Fortunaio S. Prolactin response to perphenazine. A sensitive and specific test to pituitary tumor in hyperprolactinemic women// J. Reprod. Med.— 1986,—Vol. 31, N 12 — P. 1098—1101.

Meis P., Buster J., Kundu N. Individualized cosinor assesment or cir­cadian hormonal variation in third trimester human pregnancy// Chronobiologia.— 1983.— Vol. 10.— P. 1—11.

Miyami K.., Ichinara K-, Kondo К et al. Asymptomatic hyperprolactine­mia and prolactinoma in the general population—mass screening by paired assayes of serum prolactin//Clin. Endocr.—1986.— Vol. 126, N 6,—P. 549-554.

Montanini V; Simoni М., Chiossi G. Age-related changes in plasma dehydroepiandrosterone sulfate, cortisol, testosterone and free testo­sterone circadian rhythms in adult men//Hormone Res.—1988.—■ Vol. 29,- P. 1—6.

Murdoch A., Dunlop W., Kendall-Taylor P. Studies of prolactin se­cretion in polycystic ovary syndrome//Clin. Endocr.— 1986.— Vol. 24.—P. 165—175.

Nakamura J., Yakata H. Age-and sex-related differences in urinary cortisol level//Clin. Chim. acta.— 1984,—Vol. 137.— P. 77—80.

Nicolau G, Haus E., Lakatua D. Circadian variation in plasma itnmuno- reactive insulin (IRi) and C-peptide concentrations in adult onset (type 11) diabetes melIitus//Endocrinology.— 1984.— Vol. 22.— P. 3—16.

Nimalasuriya A., Spencer C., Lin S. Studies on the diurnal pattern of serum 3,5,3’-triiodthyronine//J. clin. Endocr.—1986.— Vol. 62.— P. 153—158.

Norgaard J., Pedersen E., Djurhuus J. Diurnal antidiuretic-hormone le­vels in enuretics//J. Urol.— 1985,— Vol. 134,—P. 1029—1031.

Parker C-, Porter J. Luteinizing hormone-releasing hormone in the hypo­thalamus of 'women: effects of age and reproductive status//J. ciin. Endocr.— 1984.— Vol. 58.— P. 488—491.

Petraglia F., Facchineiti F., Parrini D. Simulteneous circadian va­riations of plasma ACTH, beta-lipotropin, beta-endorphin and cor- tisol//Hormone Res.— 1983.—Vol. 17,—P. 147—152.

Pinior C., Loche S., Faedda A. Adrenal androgens in obese boys before and after weight ioss//Horm. Metab. Res.— 1984.— Vol. 16.— P. 544—548.

251

Рогси Ё., Venturoli S., Magrini 0. Circadian variations of luteinizing hormone can have two different profiles in adolescent anovu- lation//J. clin. Endocr.— 1987.—Vol. 65.— P. 488—493.

Rochiccioli P., Messina A., Tauber M. et al. Correlation of the parame­ters of 24-hour growth hormone secretion with growth velocity in 93 children of varying weight//Hormone Kes.— 1989.— Vol. 31, N 3.-P. 115-118.

Rodriguez-Arnao М., Peters J., Foord S. Exaggerated circadian va­riation in basal thyrotropin (ESH) and in the dopaminergic inhi­bition of TSH release in pathological hyperprolactinemia evidence against a hypothalamic dopaminergic defect//J. clin. Endocr.— 1983.—Vol. 57,—P. 975—980.

Rolandi E., FrancescMni R., Marabini A. Twenty-Fonr-hour beta-endor- phin secretory pattern in the elderly//Acta endocrinol. (Kbn.).— 1987,—Vol. 115,—P. 441—446.

Rose S., Uisula B. Circadian variation of thyrotropin in childhood// J. clin. Endocr.—1989.—Vol. 68, N 6,—P. 1086—1090.

Sassolas G., Garry J., Cohen R. Nocturnal continuous infusion of growth hormone-releasing hormone results in a dosedependet accentuation of episodic GH secretion in normal men//'J. clin. Endocr.—1986.— Vol. 63.-P. 1016—1022.

Schulman D., Beren B. Evaluation of growth hormone secretion: pro­vocative testing endogenous 24-hour growth hormone profile//Acta paediatr. scand.—'1987.— Vol. 337.— P. 61—71.

Sekiya K., Nawat H., Kato К. Diurnal rhythms of proopiomelanocor­tin—derived N-terminal peptide, beta-lipotropin, beta-endorphin and АСГН in normal subjects and in patients with Addison’s disease and Cushing’s disease//Endocrinol. jap.— 1986.— Vol. 33.— P. 713— 719.

Shibasaki Т., Shizume K, Kakahara M. Age-related changes in plasma growth hormone response to growth hormone-releasing factor in man//J. clin. Endocr.— 1984.— Vol. 58.— P. 212—214.

Shimatsu A., Kato Y., Sakami Ft. Phase-sheifted diurnal rhythm of cortisol secretion in a patient with Cushung’s syndrome due to adrenocortical adenoma//Endocrinol. jap— 1988.—Vol.35.— P.261— 265.

Shinkawa O., Furuhashi N., Fukatja T. Changes of serum gonadotropin levels and sex differences in premature and mature infant during neonatal life//J. clin. Endocr.— 1983,—Vol. 56,—P. 1327—1333.

Sowers J., Brickman A. Circadian blood pressure and renin, aldosterone, cortisol and prolactin levels in hypertensive pseudohypoparathyroid patients//J. clin. Endocr.— 1982,— Vol. 55.— P. 1202—1208.

Tharandt L., Schrenk C., Rosanowski F. Loss of diurnal melatonin rhythm in acromegaly//Acta endocrinol.— 1984.— Vol. 105.— Suppl. N 264—P. 42—43.

Touitou Y., Sulon J., Bogdan A. Adrenal circadian system in young and eldery human subjects: a comparative study//J. Endocrinol.—1982,—Vol. 93,—P. 201—210.

Tourniaire Chalendar D., Rebattu B. The 24-h cortisol secretory pat­tern in Cushing’s syndrome//Acta endocrinol. (Kbn.).— 1986.— Vol. 112.—P. 230—237.

Vance М., Thorren M. Fasting alters pulsative and rhythmic cortisol release in normal man//J. clin. Endocr.—1989.— Vol., 68, N 6.— P. 1013—1018.

252

Venturoli S., Porcu E., Eabbri R. Episodic pulsatile secretion of PSH, LH, circadian variations in polycistic ovary syndrome//Clin. En­docr.—1988,—Vol. 28,—P. 93-107.

Vermuelen A. Nyclohemeral growth hormone profiles in young and aged men: correlation with somatomedin-C levels//J. clin. Endocr.—1987,—Vol. 64,—P. 884-887.

Villadolid U., Takano Ц., Hizuka N. Twenty-four hour plasma GH, TSH and LH profiles in patterns with Turner’s syndrome//Endo- crinoi. jap.— 1988.— Vol. 35,—P. 71—81.

Weitzman E., Heilman L. Temporal organization of the 24-hour pat­tern of the hypothalamic-pituitary axis//J. clin. Endocr.— 1983.— Vol. 56,—P. 371—395.

Yen S. Chronic anovulation caused by peripheral endocrine desorders//. Reproductive endocrinology/Ed. S. Boud.— Philadelphia, 1986 — P. 441—499.

Zumoff B„ Strain G., Rream J. Age variation of the 24 hour mean plasma concentrations of androgens, estrogens, and gonadotropins in normal adult men//J. clin. Endocr.— 1982,— Vol. 54.— P. 534— 538.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Багдасарян Р. А., Бурштейн Г. Е., Бадалян А. Г. Циркадианные коле­бания двухвалентных электролитов, кальдитонина и паратгормона в сыворотке здоровых людей//Физиол. чел.— 1991.— № 1.— С. 145— 149.

Calvo М., Eastell R., Offord К. et al. Circadian variation in ionized calcium and intact parathyroid hormon: evidence for sex differen­ces in calcium homeostasis//J. Clin. Endocr. Metab.—1991.— Vol. 72 —N 1,—P. 69—76.

Esteban N., Longhlin Th., Her gey A. et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry/,/ J. Clin. Endocr. Metab.— 1991,- Vol. 72,—P. 39—45.

Hochberg Z., Amit Т., Zadik Z. Twenty four-hour profile of plasma growth hormone binding protein//J. Clin. Endocr. Metab.— 1991.— Vol. 72,— N 1,—P. 236—239.

lranmanesh A., Veldhuis Carlsen E. et al. Attennuated pulsatile re­lease of prolactin in man with insulin-dependent diabetes mellitus// J. Clin. Endocr. Metab.—1990.—Vol. 71,— N 1,— P. 73—78.

Kitamura N., Shigeno Ch., Shiomi K. et al. Episodic fluctuation in se­rum intact parathyroid hormone concentration in man//J. Clin. Endocr. Metab— 1990.—Vol. 71,—N 1 —P. 252—264.

Li Y., Logue G., Fraser W. et al. Diurnal rhythm of IGH. Evidence from a sleep shift study//J. Endocr.— 1990.— Vol. 127.—Suppl.— P. 17.

Paolisso G., Scheen A., Gulglian D. et al. Pulsatile insulin delivery has greater metabolic effect than continuous hormone administration in man: importance of pulse frequency//J. Clin. Endocr. Metab.— 1991.—Vol. 72,—N 3,—P. 607-615.

Roelfsema F., Frolich M. Pulsatile thyrotropin release and thyroid fun­ction in acromegalics before and during subcutaneus octreotide in­fusion//,!. Clin. Endocr. Metab.—1991.—Vol. 72.— N 1.— P. 77—82.

253

Samuels М., Veldhuis }., Henry P. et al. Pathophisiology ot pulsatile and copulsatile release of thyroid—stimulating hormone, luteinizine hor­mone, folliclestimulating hormone, and alfa-subunil//J. Clin. En­docr. Metab—1990.—Vol. 71,—N 2,-P. 425-432.

Ubukata E. Diurnal variation of blood ketone bodies in insulin-depen­dent diabetes mellitus and noninsulin-dependent diabetes mellitus patients: the relationship to serum c-peptide jmmunoreactivity and free insulin//Ann. Nutr. Metab.— 1990.— Vol. 34.— N 6.— P. 333— 342.

Vanacek I., Kosar E., Vorlicek J. Daily changes in melatonin binding sites and the effect of castration//Mol. Cell. Endocr.— 1990.— Vol. 73,—N 2—3,—P. 165—170.

Zadik 2., Chalets St., Kowarski A. Assessment of growth hormone se­cretion in normal stature children using 24-hour integrated concen­tration of GH pharmacological stiinulation//J. Clin. Endocr. Me­tab.-1990.—Vol. 71,- N 4,—P. 932-936.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие .................................................................................................................. 3Список сокращений........................................................................................................5Введение.......................................................................................................................... 6Глава 1. ПРИРОДА БИОРИТМОВ....................................................... 9Глава 2. НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И БИОРИТМЫ 20Глава 3. ЦИРКАДИАННЫЕ РИТМЫ В ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЕ..................................................................................................................... 33

3.1. Становление гипоталамо-гипофизарного комплекса................................333.2. Гипофиз — надпочечники............................................................................363.3. Половая система........................................................................................... 513.4. Соматотропный гормон. Соматомедины.................................................... 933.5. Тиреотропный гормон—тиреоидине гормоны.........................................1043.6. Инсулин. Глюкоза. С-пептид..................................................................... 1103.7. Рениновая активность плазмы. Альдостерон. Вазопрес-

син (антидиурегический гормон)—окситоцин........................................1153.8. Мелатонин....................................................................................................1183.9. Паратгормон. Кальцитонин........................................................................120

Глава 4. БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ И ЭНДОКРИНОПАТИИ...............................1244.1. Синдром тотального гинеркортицизма..................................................... 1244.2. Сахарный диабет......................................................................................... 1514.3. Биоритмы гормонов и репродуктивная система.......................................185

4.3.1. Постнатальное развитие половых функций..................................1854.3.2. Гормональные аспекты нормального менструально­

го цикла............................................................................................1884.3.3. Синдром поликистоза яичника....................................................... 1904.3.4. Нервная анорексия........................................................................... 1954.3.5. Психогенная аменорея ....................................................................1974.3.6. Гиперпролактинемический гипогонадизм.....................................1994.3.6.1. Идиопатическая галакторея и микропролакти-

номьг............................................................................................2104.3.6.2. Макропролактиномы.................................................................... 2234.3.6.3. Синдром «пустого» турецкого седла и хрониче­

ская внутричерепная гипертензия .......................................... 226

Заключение..................................................................................................................243Список литературы................................................................................................... 247Дополнительный список литературы......................................................... 253

М о н о г р а ф и я

Иван Иванович ДЕДОВ, Вячеслав Иванович ДЕДОВ.

БИОРИТМЫ ГОРМОНОВ

Зав. редакцией Ю. В. Махотин Научный редактор С. В. Кузьмина

Оформление художника Ф. К. Мороз Художественный редактор С. М. Лымина Технический редактор Н. А. Пошкребнева

Мл. редактор Н. Ф. Евдощк Корректор JI. А. Сазыкина

ИБ № 4888

Сдано в набор 04.09.91. Подписано к печати 28.11.91. Формат бумаги 84X 1087j2- Бумага тип. № 2. Гарнитура лит. Печать

высокая. Уел. печ. л. 13,44. Уел. кр.-егт. 13,84. Уч.-изд. л. 14,86. Тираж 10 ООО экз. Заказ 1504. Цена 3 р.

Ордена Трудового Красного Знамени издательство «Медицина». 101000, Москва, Петроверигский пер., 6/8

Областная ордена «Знак Почета» типография им. Смирнова Смоленского облуправления издательств, полиграфии и книж­ной торговли, 214000, г. Смоленск, проспект им. Ю. Гагарина, 2.

\