14-‐04-‐15  

1  

Current  developments  in  renal  transplanta1on  

Luuk  Hilbrands  Dept.  of  Nephrology  Radboud  University  Medical  Center  Nijmegen  The  Netherlands    

Disclosures  

•  I  received  study  grants  from:  •  Astellas  •  Roche  •  NovarJs  

•  I  am/was  a  member  of  the  scienJfic  advisory  board  of:  •  Astellas  •  NovarJs  •  Chiesi  •  Sanofi  

Contents  

•  Some  facts  and  figures  

•  Ischemia-‐reperfusion  injury  

•  AnJbodies  and  B  cells  

•  AnJ  T  cell  agents  

•  Tolerance  inducJon  

•  New  developments  

•  Unmet  needs  

 

Renal  transplanta1ons  and  the  wai1ng  list  

0  

200  

400  

600  

800  

1000  

1200  

2009   2010   2011   2012   2013   2014  

postmortal  donor   living  donor   waiJng  list  

Gra9  survival  has  not  improved  during  the  last  10  years  

1995-‐2000   2005-‐2010  

Age  of  kidney  gra9  recipients  in  Radboudumc  

0

10

20

30

40

50

60

68-72 73-77 78-82 83-87 88-92 93-97 98-02 03-07 08-12

% > 60 yrsage

14-‐04-‐15  

2  

Age  of  kidney  donors  in  Radboudumc  

0

10

20

30

40

50

60

68-72 73-77 78-82 83-87 88-92 93-97 98-02 03-07 08-12

living postmortal

Donor  age  and  risk  of  gra9  loss  

Rao  et  al.  Transplanta1on  2009;88:231  

Major  threats  of  long  term  allogra9  func1on  

•  Ischemia-‐reperfusion  injury  •  Primary  non  funcJon  •  Delayed  graV  funcJon  •  More  acute  rejecJons  

•  Acute  and  chronic  rejecJon  

Ischemia-‐reperfusion  injury  is  an  inflammatory  process  

Cold  ischemia  1me  and  gra9  outcome  

Debout  et  al.  Kidney  Int  2015;87:343  

GraV  failure   PaJent  death  

The  immune  response  against  the  allogra9  

14-‐04-‐15  

3  

B cells are progenitors of plasma cells

•  AnJ-‐HLA  anJbodies  •  Donor-‐specific  anJ  HLA  anJbodies  •  (Hyperacute  rejecJon)  

•  AnJbody-‐mediated  acute  rejecJon  •  AnJbody-‐mediated  chronic  rejecJon  

Assays  to  detect  an1-‐HLA  an1bodies  

Luminex:  a  two-‐dimensional  an1body  assay   An1-‐HLA  an1bodies  pre-‐transplanta1on  are  associated  with  poorer  gra9  survival  

OVen  et  al.  Am  J  Transplant  2012;12:1618  

Treatment  of  early  an1body-‐mediated  rejec1on  

Djamali  et  al.  Am  J  Transplant  2014;14:255  

De  novo  DSA  predict  worse  gra9  survival  

Wiebe  et  al.  Am  J  Transpl  2012;12:1157  

14-‐04-‐15  

4  

Complement  fixa1ng  an1bodies  predict  gra9  loss  

Loupy  et  al.  N  Engl  J  Med  2013;369:1215  

Pathogenesis  of  late  an1body-‐mediated  rejec1on  

Limita1ons  of  measuring  donor-‐specific  HLA-‐an1bodies  

•  Different  tests  available,  unclear  which  should  be  preferred  •  C1q  /c3d  binding  anJbodies?  IgG3  subclass?  •  Is  MFI  the  best  metric?  

•  AnJbody  tests  are  correlated  with,  butr  do  not  perfectly  predict  outcomes  

•  No  evidence-‐based  intervenJons  available  when  DSA  are  present  

Effector functions of B cells AnJbody  producJon  AnJgen  presentaJon  Cytokine  producJon  

A  favorable  effect  of  rituximab  in  immunized  pa1ents    

P    6%  

 Rituximab  n=28  

 Placebo    n=34  

 

vd  Hoogen  et  al.  Am  J  Transplant  2015;  15:407  

14-‐04-‐15  

5  

B  cells  are  not  allways  bad  guys  

Woodle  &  Rothstein  Am  J  Transplant  2015;15:39   Interleukin-2 gene promoter +  NFAT

Activated calcineurin

Ca2+

CsA Tacrolimus

Interleukin-2

Steroids Cell

cycle Azathioprine NFAT MMF

P

Interleukin-2 receptor

T cell

G1

M

S

G2

De-novo purine synthesis

Costimulatory signal

Antigenic signal

T cell receptor

Antigen-presenting cell

Basiliximab

Sirolimus

Belatacept

BeVer  renal  func1on  a9er  conversion  from  CNI  to  mTOR  inhibitor  

Lim  et  al.  Am  J  Transplant    2014;14:2106  

More  acute  rejec1ons  a9er  conversion  from  CNI  to  mTOR  inhibitor  

Lim  et  al.  Am  J  Transplant    2014;14:2106  

Everolimus  plus  reduced-‐dose  CsA  versus  MPA  plus  standard  dose  CsA  in  renal-‐transplant  recipients  

Tedesco  Silva  et  al.  Am  J  Transpl  2010;10:1401  

TRANSFORM  study  protocol  

14-‐04-‐15  

6  

Belatacept  –  mechanism  of  ac1on   Higher  GFR  with  Belatacept  as  compared  to  CsA  

Vincen1  et  al.  Am  J  Transpl  2010;10:1401  

More  acute  rejec1on  with  belatacept  as  compared  to  CsA  

0  

5  

10  

15  

20  

25  

Belatacept  moderate  intensity  

Belatacept  low  intensity   Cyclosporine  

Vincen1  et  al.  Am  J  Transpl  2010;10:1401  

%

Switch  from  tacrolimus  or  cyclosporine  to  belatacept  results  in  improvement  of  GFR  

Grinyo  et  al.  Transpl  Int  2012;25:1059  

Switch  from  tacrolimus  or  cyclosporine  to  belatacept  slightly  increases  the  risk  of  acute  rejec1on  

Grinyo  et  al.  Transpl  Int  2012;25:1059  

New  targets  for  inhibi1on  of  cos1mula1on  

14-‐04-‐15  

7  

Induc1on  of  donor-‐specific  tolerance  

•  Combined  kidney  and  bone  marrow  transplantaJon  

•  Immune  cell  therapy  •  Mesenchymal  stem  cells  •  Regulatory  T  cells  –  The  One  Study      

Combined  kidney  and  HSC  transplana1on  

FCRx:  HematopoieJc  stem  cells  enriched  for  facilitaJng  cells  

Leventhal  et  al.  Transplanta1on  2015;99:28  

Combined  kidney  and  HSC  transplana1on  

•  19  paJents  with  >  18  months  follow-‐up  

•  2  graV  losses  (month  3  and  month  9  aVer  Tx)  

•  12  durable  chimerism  and  off  immunosuppressive  drugs  

•  No  GVHD  

Leventhal  et  al.  Transplanta1on  2015;99:28  

Combined  kidney  and  bone  marrow  transplanta1on  

Kawai  et  al.  Am  J  Transplant  2014;14:1599  

The  microbiota,  the  immune  system  and  the  allogra9  

Alegre  et  al.  Am  J  Transplant  2014;14:1236  

14-‐04-‐15  

8  

Summary  

•  Ischemia-‐reperfusion  injury  and  acute/chronic  rejecJon  remain  the  major  

threats  of  long  term  graV  funcJon  

•  Donor-‐specific  anJbodies  are  important  in  chronic  allograV  loss  

•  Monitoring  of  DSA,  although  recommended,  is  not  evidence-‐based  

•  AnJ-‐B  cell  therapy  is  promising,  but  should  be  selecJve  

•  The  use  of  cosJmulaJon  blocking  agents  will  increase;  

new  cosJmulaJon  blockers  are  in  development  

•  Tolerance  inducing  protocols  are  not  suitable  for  widespread  use  yet  

Unmet  needs    v  Safe  and  effecJve  tolerance  inducJon  protocols  to  circumvent  the  use  

of  immunosuppressive  drugs  

v  Personalized  immunosuppression:  •  What  is  the  intensity  of  immunosuppression  required  at  a  certain  

Jme  point?  •  Which  drugs  are  most  appropriate  in  this  paJent?  

-‐  Pharmacogenomics  -‐  Comorbidity  and  side  effects  -‐  PaJent’s  preferences