Slide 1

VASCULITELE SISTEMICENadejda Gorodenco1PLAN DE EXPUNERE

Istoricul.

2. Definitia si clasificarea vasculitelor.

3. Epidemiologie / patogenie /fiziopatologie.

4. Descrierea principalelor vasculite sistemice

Particularitati diagnostice

Strategii terapeutice

Evolutie si prognosticIstoriculn 1755 Michaelis i Martani au recunoscut primul caz de vasculit sistemic. Mai trziu, n 1866, Kssmaul i Maier descriau, la un tnr croitor de 27 de ani, o afeciune caracterizatprin nefrit, mononevritmultiplex i dureri abdominale pe care au numit-o periarterita nodoas. n 1903, Ferrari renumete boala, poliarterit nodoas, subliniind caracterul transmural i polifocal al inflamaiei.Definiie

Vasculitele reprezint un grup heterogen de suferine caracaterizate prin inflamaia peretelui vascular asociat cu alterarea circulaiei n teritoriul afectat i exprimat prin simptome i semne clinice variate, n funcie de organele sau sistemele interesate.Epidemiologie

Variabila.Boli rare. dar uneori de o gravitate extrema.Incidena anual aproximativ 1-4 cazuri la 100000 locuitori, existnd diferene semnificative ntre anumite tipuri de vasculite sau grupe populaionale.Maimultevasculitein anumitezonesaumai bine diagnosticate?Horton: 15 35 / 100 000 loc (tarile scandinave)Takayasu: 1 - 2 /1 000 000 loc (Japonia),PAN: 33 /1 000 000 (Norvegia)Wegener: 157 / 1 000 000 (Suedia)SCS: 13/ 1 000 000 (Norvegia)MPA: 66 / 1 000 000 (Suedia)Vasculitele au in comun :- inflamatia peretelui vasului cu sau fara necroza fibrinoida - participarea unuia sau mai multor mecanisme imunologice

Vasculitele se deosebesc prin : tipul de mecanism implicat tipul de vas afectat: artere mari, medii, arteriole capilare, venule postcapilare, vene caracterul leziunii: segmentar sau difuz granulom sau nu necroza fibrinoida sau nuanevrism sau nuocluzie sau nuepizodic sau continuu

organul / organele afectate tabloul clinic raspunsul terapeutic prognosticorganul / organele afectate tabloul clinic raspunsul terapeutic prognosticClasificarea vasculitelorTabloul clinic polimorfAbsena specificitii etiologice a leziunilor histologiceMecanismele etiopatogenice incomplet elucidate

Multiple criterii de clasificare (controversate !)

Anatomic (calibrul vaselor afectate)Etiologic (primare/idiopatice, secundare)Histologic (infiltratul inflamator)Consensul de la Chapel Hill, 19947Clasificarea anatomo-patologic a vasculitelorInfiltratul inflamator perivascular predominantPOLIMORFONUCLEARE= VASCULITE NECROZANTELEUCOCITOCLAZICE- Artere mici / mediiMONONUCLEARE= VASCULITEGRANULOMATOASE- Artere mari elastice8Dup criteriul anatomo-patologicPrezena sau absena granuloamelor i a inflamaiei necrotizante permite gruparea n:Vasculite granulomatoase (predomina infiltrat cu mononucleare): Granulomatoza WegenerArterita giganto-celularArterita TakayasuVasculite necrozante sistemice (predomin infiltratul cu polimorfonucleare neutrofile):

poliarterita nosoasAngeita alergic i granulomatoasPoliangeitele intricateVasculitele asociate colaginozelor, infecii cu virusul hepatic B.Vasculitele necrozante leucocitoclaziceInfiltrat inflamator perivascular bogat n PMNpicnoz i fragmentare nuclear (leucocitoclazice)Depozite parietale de fibrin (necroz fibrinoid)Edem al celulelor endoteliale (reducerea lumenului)

10Clasificarea acceptat azi de majoritatea autorilor este cea adoptat la Conferina de la Chapel Hill din anul 1992, care se bazeaz pe caracteristici clinice si histopatologice, calibrul vaselor predominant afectate, prezenta markerilor serologici si a altor fenomene imune, ca de exemplu: depunerea de complexe imune demonstrat imunohistochimic.

Clasificare etiologic a vasculitelorVasculite idiopatice (primare)Vasculite secundareBolile esutului conjunctivNeoplaziiVasculitele infecioaseHipersensibilizarea medicamentoasBolile inflamatorii intestinale croniceCrioglobulinemia mixt esenialUrticaria hipocomplementenicVasculitele posttransplant

14Clasificarea Patogenetic

Tip I IgE Churg- StrausTip II citotoxicitate celulargranulomatoza Wegener, poliangita microscopic, boala KawasakiTip III complexe imune circulantePAN, purpura HS, crioglobulinemia, vasculitele secundare bolilor de colagenTip IV boala Horton, Takayasu, arterita gigantocelularVasculitele vaselor miciANCA pozitive:

Granulomatoza Wegener, poliangeita microscopic, vasculita renal izolat(vasculita Pauci-imun)Boala Churg-StraussANCA negative:

Purpura Henoch- SchonleinVasculita crioglobulinemicVasculitele de hipersensibilizare

Clasificarea etiopatogenicVasculite infecioase invazia direct a peretelui vascularVasculite neinfecioase Mecanism imun de tip III (mediat de CIC) (afecteaz vasele mici)Mecanism pauciimun (mediat de ANCA) (vasele medii/mici) Consensul Chapel-HillVasculitele vaselor mari (B. Cogan, B. Takayashu)Vasculitele vaselor medii (PAN, B. Kawasaki)Vasculitele vaselor mici (Imune i Pauciimune)

17Vasculitele infecioasePURPURE INFECIOASE (bacteriene, virale, rickettsioze)Patogenie complexaciunea direct a agentului infecios asupra peretelui vascularmecanism imuntrombocitopenie, CID, etcbolile eruptive (rujeol, scarlatin, MNI)septicemiile cu Gram negativi/pozitivimeningita meningococic, endocardita bacterianrickettsioze, etcPURPURE FULMINANS = forme severe de purpur infecioas Sindromul Waterhouse-FriederichsenSindromul Henoch18PatogeniaPornind de la heteroginitatea sindroamelor clinice regsite n patogeneza vasculitelor, au fost descrise 4 mecanisme imunopatogenice (Gell i Coombs):Tipul I de reacie imun sau de hipersensibilitate imediat este regsit la pacienii cu sindrom Churg-Strauss. Este prototipul de reacie imun identificat la indivizii atopici dup expunerea la antigenii din mediu, cu apariia anticorpilor de tip IgE, fixai de mastocite prin intermediul receptorilor Fc, cu degranularea consecutiv a acestor celule i eliberarea de mediatori, n condiiile reexpunerii la antigen. Cascada evenimentelor imunopatogenice n boala Churg-Strauss recunoate 3 faze: Prodromal caracterizat prin existena fenomenilor alergici (rinit, astm bronic).De debut a hipereuzinofiliei sub controlul subpopulaiilor limfocitare Th2.De vasculit sistemic infiltrarea tisular cu euzinofile, formare de granuloame extravasculare i inflamaii vasculare necrotizante Tipul II de reacie imun sau citotoxic este orchestrat de apariia anticorpilor de tip IgG i IgM, ndreptai mpotriva antigenilor situai pe memrana celular sau a antigenilor matricei extracelulare. Cuplarea antigen-anticorp poate avea drept consecine:Liza celulei int cu intervenia suplimentar a complementului.Activarea celulei int.Activarea enzimatic.Din acest tip de reacii imune fac parte vasculitele mediate de anticorpii ndreptai mpotriva unor antigeni din citoplasma neutrofilelor sau monocitelor, sau a unor antigeni de pe suprafaa endotelial.ANCA au fost descrii pentru prima dat n 1982. ei snt autoanticorpi ndreptai mpotriva citoplasmei neutrofilelor i monocitelor i reprezint un grup heterogen de autoanticorpi.Pe baza imaginilor de imunofluorescen, a fost indetificate mai multe tipuri de Ac:c- ANCA (imunofluoriscen granular citoplasmatic).p-ANCA (imunofluoriscen perinuclear).a-ANCA (imunofluoriscen atipic).Pentru c-ANCA substratul antigenic este reprezentat de proteinaza3(PR3), coninut n granulele azurofile ale PMN i monocitelor. Ea este proteinaza care are multiple aciuni:Aciune proteolitic pe proteinele matricei extracelulare.Controlul creterii i diferenierii celuleor leucemice.Activitate microbicid.Activara unor citokine.c-ANCA snt asociai cu granulomatoza Wegener, 90-95% din pacieni cu aceast boal prezint acest tip de Ac.Pentru p-ANCA substratul antigenic este reprezentat de mieloperoxidaza(MPO), dar i de alte enzime ca lactoferina, elastaza, catepsina.p-ANC snt asociai cu:poliangeita microscopic, sindromul Churg-Strauss, granulomatoza Wegener., LES, PAN.Rolul pe care ANCA l joac n patogenia vasculitelor este neelucidat. Un posibil model patogenic al implicrii ANCA cuprinde urmtoarele etape:Sub aciunea citokinelor proinflamatorii(IL-1, IL-8, TNF-a), care se gsesc n concentraie crescut, PR3 i MPO prezente n mod obinuit n granulele azurofile snt transportate pe suprafaa membranei celulare, devenind astfel accesibile pentru ANCA. ANCA se leag de PR3 prin captul Fab. Aceast legare determin stimularea unor funcii ale PMN:degranularea, expresia moleculelor de adeziune, producerea de NO, chemotaxia, legarea de celulele endoteliale, modoficri ce produc vasculit i lezarea tisular.Sub influena citokinelor proinflamatorii, celulele endoteliale exprim i ele pe supafa PR3 i MPO, ANCA cu proprietate de legare direct de acestea i leznd astfelsuplimentar celulele endoteliale i contribuind la vasculit.Vasculite produse de reacie imun Tip III(prin complexe imune)Crioglobulinemia mixt esenial.Purpura Henoch-Schonlein.Pan.CI nu reprezint o cauz de vasculit, respectiv de lezri tisulare, decat n anumite circumstane care favorizeaz depunerea acestora. Depunerea CI este influenat de numeroi factori: dimensiunea lor, sarcina electric, capacitatea de a fixa factori reumatoizi, capacitatea de a activa complimentul, raportul ntre Ag/Ac, presiunea hidrostatic, turbulena, permiabilitatea vascular, alterarea endoteliului, capacitatea de epurare a sistemului minonuclear fagocitic.Vasculite asociate cu hipersensibiltate mediat celular(reacie imun Tip IV)Vasculitele granulomatoase cu afectarea vaselor mari:Arterita giganto-celular. Boala Takayasu.Infiltratul inflamator este compus din limfocitele T, macrofage, celulele epitelioide, celule gigante, iar limfocitele B, plasmocitele, PMN snt foarte rare.Macrofagele, celulele gigantice, celulele epitelioide exprim pe suprafa molecule de adeziune, HLA-DR i marcherii de activare celular.Limfocitele snt de tip CD4, exprimnd fenotip T-Helper. Ele se acumuleaz n adventice. Aceste celule secret -IFN, care este un puternic activator al macrofagelor.Macrofagele secret[ o cantitate mare de citokine proinflamatorii(IL-1, IL-6, TNFa).Activarea macrofagelor poate preceda formarea granuloamelor.

Indiferent de mecanizmul patogenic initial, iniial, toate vasculitele au in final cteva modificari comune:Activarea celulelor endoteliale-are rol esenial in dezvoltarea vasculitei. Se produce sub influena citokinelor proinflimatorii (IL-1, TNF-a). La rndul lor, celulele endoteliale activate perpetueaz i poteneaz inflamaia prin:eliberarea de citokine(IL-1, IL-6,IL-8,) factorii de crestere celularacresterea expresiei moleculelor de adeziune eliberarea de factori chemotactici. NO.Activarea si diapedeza leucocitelor - ca urmare a cresterii expresiei moleculelor de adeziune, cresterea permeabilitatii vasculare. Leucocitele activate elibereaza enzime litice, radicali de oxigen Tromboze, vasoreactivitate, ocluzie vascular lezarea celuleor endoteliale favorizeaz activarea trombocitelor, formarea microtrombelo, vasoconstricie, proliferarea endotelial, toate avnd drept consecin ocluzia vascular. Ocluzia lumenului vascular poate conduce la ischemie i necroze.Vasculitele vaselor mari Arterita temporala cu celule gigante (boala Horton)Perete ngroat i lumen micorat

inflamatie segmentara inflamatie cronica granulomatoasa a arterelor temporale i/ sau a. oftalmicaboal a persoanelor n vrst (>50 ani) cauza xartera cu aspect de cordon i nodular tromb n lumenVasul afectat este dureros la palpare se prezinta cu dureri de cap si temporalesimptome vizuale la 50% din pacientiCriteriile ACR pentru diagnosticul arteritei cu celule gigante 1 - Debut dup vrsta de 50 de ani 2 - Cefalee localizat, cu debut recent sau care i-a schimbat recent caracterul.3 - Sensibilitate sau hipopulsatilitate lanivelul arterei. temporale, neimputabilaterosclerozei arterelor cervicale.4 - VSH peste 50 mm la 1h. 5 - Semne histologice la biopsiaarterei temporale: infiltrat parietal cu predominena mononuclearelor sau reacie granulomatoas, cu celule gigante mononucleare. Diagnosticul se pune n prezena a trei din criteriile menionate. TRATAMENT DE INDUCTIE1. Boala fr complicaii :Prednisolon 1mg/kg/zi (max 60mg/zi), 1lun2. Boala cu complicaii oculare, neurologice :corticoterapie oral n doze mari sau pulsterapie cu metilprednisolon 1000mg//zi, 3zile

AMELIORARE Scderea progresiv a dozelor de prednisolon (durat nedeterminat: luni sau ani)* monitorizarea activitii bolii se face prin examen clinic i VSH, PCRBOALA CORTICOREZISTENTPrednisolon 1mg/kg/zi+ MTX 10-15mg//sptRECDERE Cretere a dozei de prednisolon cu 5-10mg/ziReluarea dozelor deinducie n caz de complicaii oculare sau neurologice

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA GIGANTOCELULARArterita TakayasuArcul aortic si ramuri cap, gat si MSV< 50 ani; Afecteaz femeile tinere. ingustarea orificiilor arterelor brahiocefalica, carotide, si subclaviculare boala fara pulsinflamaie granulomatoas cu necroza mediala focala microcicatriciinfiltrat inflamator mononuclear adventicealVindecare-Ingrosare fibroasa transmurala si HP intimala

Aortita cu celule gigante Arterita Takayasu aorta si ramurile ei, < 50 de ani

inflamaie granulomatoas a interne a mediei centrat pe lama elastic intern - marcat de un infiltrat inflamator mononuclear, cu celule gigante multinucleate i fragmentarea lamei elastice interneGranulom giganto-epitelioid la limita dintre intim i medie (lama limitant elastic intern)

Criteriile ACR pentru diagnosticul arteritei Takayasu 1 Debut sub vrsta de 40 de ani 2 Claudicaie la cel puin o extremitate, mai ales la membrele superioare 3 Scderea pulsului la arterele brahiale, uni- sau bilateral 4 Diferena mai mare de 10mmHg ntre tensiunea arterialsistolicla cele doubrae 5 Sufluri sistolice pe carotidsau pe aorta abdominal6 Imagine arteriograficde stenozsau ocluzie, difuzsau segmentar, la nivelul aortei, ramurilor sale primare sau arterelor mari ale membrelor, neimputabilaterosclerozei, displaziei fibromusculare Diagnosticul este pus n prezena a cel puin 3 criterii .Manifestrile clinicen evoluia bolii se descriu trei stadii clinice:A) faza iniial sistemicB) faza inflamatorie arterialC) faza tardiv, ocluziv sau fara puls.Faza sistemic se caracaterizeaz prin prezena simptomelor constituionale: astenie fizic, anorexie, scdere ponderal, febra, transpiraie.Artralgiile i artritele neerozive snt prezente la aproximativ jumtate din cazuri, fiind nsoite i de mialgii.Manifestrile cutanate apar la 3-28% din pacieni cu artrita Takayasu: eritem nodos, eritem indurat al gambelor, leziuni papulare i ulceraii.n evoluia bolii apar semne de afectare vascular, datorate inflamaiei, fenomenele de insuficien devin clinic manifeste o dat cu apariia dilataiei, ngustrii sau ocluzii ramurilor proximale sau distale ale aortei.Ischemia n teritoriul arterei subclaviculare i axilare determin claudicaia membrelor superioare, dureri musculare, fenomenul Raynaud.

Exist cteva variante ale acestei boli:I. afecteaz izolat crosa aortic i ramurile ei, mai frecvent a. subclavie stng i a . carotid stng.II afecteaz izolataorta toracic sau abdominal.III patologie asociat a crosei aortice i ramurilor ei cu segmentele toracice sau abdominale ale aortei.IV artera pulmonar i ramurile ei n asociere cu tipurile I, II,III.Exploarri paraclinicepot reflecta: prezena unui sindrom biologic inflamator intens, valori crescute ale VSH i proteinei C reactive, fibrinogenului.Hemoleucograma complet anemia normocrom normocitar, valori normale sau crescute ale leucocitelor, trombocitoz.Factorul reumatoid este absent, iar anticorpii asociai cu alte forme de boal vascular lipsesc. Studii recente au identificat anticorpii anti-perete aortic, anti-celul endotelial i nivele crescute ale E-selectinei solubile i trombomodulinei.Explorri imagistice:Radiografia toraco-pleuro-midiastino-pulmonar - dilatarea aortei sau lrgirea mediastinului sugestiv pentru dilataiile anevrizmale a vaselor mari.Artereografia rmine a fi standardul de aur n susinerea diagnosticului, precizarea localizrii a tipului leziunii, permiind n acelai timp o eventual intervenie terapeutic(angioplastia, stentarea).Dezavantajul metodei-risc de tromboembolism pulmonar i expunerea la radiaie.Tomografie cu emisie de pozitroni captare crescut n zonele inflamaiei arteriale.

Evoluii pronostic

Arterita Takayasu este o boal cronic cu evoluie marcat de exacerbri i ameliorri.Afectarea vascular este progresiv, n absena tratamentului, evoluia fiind grav, cu complicaii vitale instalate n decursul a ctorva ani.n condiiile terapiei cu glucocorticostiroizi i a proceselor de revascularizaie, supraveuirea pn la 5 ani este de 80-90%.Factori de pronostic nefavorabil, sunt incidena trecut a complicaiilor: hipertensiunea renovascular, retinopatia, recurcitarea aortic i boala activ progresivBOALATAKAYASU Tratamentul de inducie prednisolon : 1mg/kg/zi (max. 60mg//zi) (1lun)

AMELIORARE Scderea progresiv a dozelor de glucocorticoizi REMISIUNE ntreruperea corticoterapiei Terapie de reconstrucie vascular n caz de sechechele *Monitorizarea activitii bolii prin ex. clinic, VSH i angio-RMN NB. Nu exist un standart de aur pentru monitorizarea arteritei Takayasu : toate tehnicile imagistice necesit formal validare iar valorile VSH nu corespund ntotdeauna cu gradul de activitate al bolii)

BOALA CORTICOREZISTENTsauRECDERE Prednisolon : 1mg//kg/zi n asociere cu MTX : 20-25MG/spt (3ani?) sau AZA 2mg/kg/zi (1an)

ALGORITM DE TRATAMENT ARTERITA TAKAYASUPurpura fulminans Waterhouse - Friederichsen form sever de purpur vascular infecioas 80 % meningococ (diplococ Gram negativ) 20 % ali germeni Gram negativi (Haemophilus influenzae)

80 % meningococemie fulminant (septicemie meningococic)purpur rapid extensivmicroangiopatie trombozant cu CIDhemoragii n suprarenale ( si in orice alt organ)oc toxicoseptic endotoxinic ( rece )

Meningococulmeningita meningococicmeningococemie ( septicemie )meningococemia fulminans Waterhouse Friederichsen

40Purpura fulminans Waterhouse - Friederichsen Factori favorizani deficitul constituional - C5 C9 - Properdin - Proteine C i Santigenul HLA B 27splenectomiaTabloul clinic = urgen pediatric major !!!Evoluie supraacutDebut: infecie premonitorie (CAS) 50% cazuri brutal - hipertermie, convulsii - alterarea strii generale - tulburri digestive 41Purpura fulminans Waterhouse Friederichsen - Tablou clinic - Sindrom infeciosfebr > 39 40C, cefalee, iritabilitatealterarea strii de contien paloare, tulburri digestive, etcSindrom purpuric peteial, rapid extensiv pat uleiparalel / consecutiv hipertermieidiseminat (fr topografie selectiv)uneori echimotic, hematoame subcutanatehemoragii mucoase ( epistaxis, gingivoragii, HDS, hematurie, etc)oc septic endotoxinic rece debut precoce ( < 24 ore )lividiti cadaverice intravitamhipotensiune, tahicardie, oligurie, polipnee, etc 42Purpura fulminans Waterhouse - Friederichsen Evoluie supraacut:Deces n 90% cazuri (TNF)Semne de iritaie meningeal = DISCRETE / ABSENTE (80%)Reactanii de faz acut = negativi /slabi pozitiviLCR - clar, normotensiv, proteinorahie = N - citologie = normal/uor crescut (< 20 elemente/mm) - meningococ prezentMeningococ + hemoculturi, necroze cutanate, SR, etc...CID - trombocitopenie (< 50 000 mm) - F I, II, V, VIII, XIII = sczui - Complexe solubile de fibrinHipoxie, Acidoz metabolic, HipocalcemieRetenie azotat, Hiperpotasemie, etc43Purpura fulminans Waterhouse Friederichsen - Criterii de gravitate -Vrst < 1 an

Purpur rapid extensiv ( < 12 ore ) +/- echimoze/necroze

Hipertermie > 40-41C

Com de gradul 2

Absena sindromului meningean

Severitatea i durata strii de oc

Prezena CID

LCR = citologie N / < 20 elem. /mm

Leucocite < 10.000/mm

Trombocitopenie

VSH < 10 mm/or, kaliemie > 5 mEq/l, acidoz

44Purpura fulminans Waterhouse Friederichsen - Principii terapeutice -Ameliorarea oxigenrii tisulare (4-6 l/min)Stabilizare hemodinamicumplere vascular +/- substane inotop pozitivecorectarea factorilor inotropi negativi- acidoz, hipoglicemie, hipocalcemie, hipoxie- endotoxinele bacteriene circulante plasmaferez / exsanguinotransfuzie precoce imunglobuline antimeningococice 400-600 mg/kgc, iv, bolus, precoceAntibioterapie doze progresive ( r. Herxheimer ! ) - hemocultur prealabil + corticoterapieCorticoterapie - n bolus din primele 30 minTratament adjuvant45Purpura fulminans HenochConvalescena unor boli infecioasescarlatina (Streptococ hemolitic, grup A)varicela

oc toxicoseptic + microangiopatie trombozant cu CID + vasculit necrozant hemoragic + hemoragii cutanate, difuze, simetrice + fr hemoragii mucoase + fr hemoragii suprarenaliene

CID dar cu trombocite normale / moderat sczute46Vasculitele neinfecioase pauciimune ( ANCA + )Mediate de ANCA-p / ANCA-c (vase medii/mici)

imunofluorescenta citoplasmaticaantigenul - Pr3specifici pentru g.W (90 - 95%)

imunofluorescenta perinucleara antigene multiple (myelo-peroxidaza, lactoferina) nespecifici pentru gW (si LES, PR, PAN)

47Vasculitele neinfecioase (pauciimune) ale vaselor medii-Poliarterita nodoas i Boala Kawasaki-Poliarterita nodoas (PAN)Panvasculit sistemic necrozant ( arteriole musculare: PMN + necroz fibrinoid + microanevrisme, hemoragii)Etiologie controversat (VHB, Streptococ grup A, parvovirus B19, medicamente, heteroproteine, etc)Poate afecta orice organManifestri clinice polimorfeDebut: 1-14 ani (9-10 ani)

48Poliarterita nodoas tablou clinicForme cliniceClasic - copiii > 2 ani adultuluiInfantil - copiii < 2 ani b. KawasakiCutanat - mai frcvent la copii dect la aduli - prognostic mai bunManifestri clinice polimorfeCutanate variabile (100% cazuri)Noduli subcutanai dureroi cu/fr ulceraiiLeziuni urticariene, buloase, gangrenoaseEdeme, fenomen Raynaud49Poliarterita nodoas tablou clinicManifestri osteomusculare 75% cazuriartralgii/artrite nedeformante, simetrice (mari)mialgii, miozit, astenie i retracie muscular

Manifestri renale (asimptomatice / simptomatice) 75-80% (cercetare sistematic !)sediment urinar modificatHTA renovascularsd. nefrotic; glomerulonefrit difuz; IRCinsuficien renal acut, etcfactor de prognosticNeuropatie perifericparestezii, deficit motor ( VCNP)uneori + sd. encefalitic (SNC)50Poliarterita nodoas tablou clinicManifestri digestivedureri abdominale, vrsturi, HDSsd. malabsorbie, pancreatitcolecistit, apendicitManifestri cardiovascularemiocardit, pericardit, HTAtulburri de ritm cardiac

Diagnostic paraclinicBiopsie: cutanat/muscular/renal, etcmarkeri serologici (ANCA-p)reactani de faz acut pozitiviAAN i anti DNA nativ = abseniC3, C4 = sczut; FR uneori pozitiv51Poliarterita nodoas (PAN)CRITERII DIAGNOSTICE PEDIATRICEMajore afectare osteomuscular/renalMinore manifestri cutanate - afectare digestiv - neuropatie periferic - HTA - implicare cardiac - afectare pulmonar - reactani de faz acut pozitivi - Ag HBs = prezentECUAIE DIAGNOSTIC : 1 criteriu major + 5 minoreCorticoterapie (de elecie) +/- Imunosupresoare52II. B. Vasculitele neinfecioase (pauciimune) ale vaselor medii- Boala Kawasaki -Sd. muco-cutanat ganglionar / Poliarterita nodoas infantil

Vasculit acut, multisistemic, pauciimun (ANCA-p)etiologie neelucidat (Coxiella Burnetti ?)virtual absent la adulipredominat < 5 ani (50% < 2 ani), peak: 9-12 luniafecteaz predominant sexul masculin

Vasculit sever cu predilecie a vaselor mediipredilecie pentru arterele coronarienerisc de anevrism coronarian: 15-25% cazuri

Trei faze evolutive: acut, subacut, cronic53Boala Kawasaki tablou clinicFAZA ACUT (0-11 zile) = 5/6 semne clinice principale

Febr > 38-40C, neexplicat, durat > 5 zileConjunctivit bilateral, neexudativModificri ale mucoasei bucofaringiene (minim 1)buze roii/uscate/fisuratecheilit, limb zmeurieeritem bucofaringianModificri ale extremitiloreritem marcat palmo-plantaredem indurat mini-picioaredescuamarea pulpelor degetelorRash polimorf neveziculos al trunchiuluiAdenopatii laterocervicale, acute, nesupurate 1,5 cm54Boala Kawasaki tablou clinicFAZA ACUT alte manifestri clinice:iritabilitate, celulit, edem prevertebraldiaree, ileus paralitic, HM, icter, citolizhidrops vezicularartrit/artralgiimanifestri pulmonare (tuse + infiltrate pulmonare)modificri reno-urinare (piurie steril, proteinurie)neurologice (meningit cu LCR clar) Manifestri cardiace:Mio-/pericardit acut (ICC)Vasculit coronarian (infarct miocardic deces)Tulburri de ritm cardiac

+/- 55Boala Kawasaki tablou clinic

56Boala Kawasaki tablou clinic FAZA SUBACUT remiterea celor 5 criterii definitorii (din faza acut)cu / fr febr prelungit, iritabilitateartralgii / artritedescuamaie patognomonic periunghial proximalanevrisme ale vaselor dermuluianevrisme coronariene +/- tromboz, ischemie

afectarea coronarian

-tromboglobulin (la debut i > 3 sptmni) manifestasimptomatic57Boala Kawasaki tablou clinicabsena celor 6 criterii diagnostice din faza acutcomplicaii - dilataii anevrismale palpabile - anevrisme coronariene - artrit tardiv

Evoluie deces: 1-3% (infarct miocardic) sechele: cardiopatie ischemic, ateroscleroz, anevrisme coronariene severe

FAZA DE CONVALESCEN58Boala Kawasaki tablou paraclinicFAZA ACUT + SUBACUT reactani de faz acut pozitiviANCA-p (anti citoplasm neutrofil perinucleari) = prezeniAECA (antiendoteliali) = prezeni citokine proinflamatorii = crescute (TNF-, IL-1, IFN-)Ig M, Ig A, CIC = crescute-tromboglobulin (anevrisme coronariene)FAZA DE CONVALESCEN normalizarea reactanilor de faz acutAFECTAREA CORONARIAN ECG, echocardiografie aa coronare > 3mm 8 mm ()angiografie59Boala Kawasaki principii terapeutice- Imunglobuline iv precoce (primele 10 zile)400 mg /Kg c/zi x 5 zile sau1 g /Kg c /zi x 2 zile sau2 g / Kg c /zi n PEV unic x 8-10 orereduce riscul complicaiilor imediate / tardivePlasmaferez / exsanguinotransfuzieAspirin = 80-100 mg / Kg c / zi x 2 sptmni = 5-10 mg / Kg c / zi x 8 sptmni = indefinit n afectarea coronarianDipiridamol = 3-6 mg / Kg / ziCorticoterapia = crete riscul anevrismelor coronariene (!)60II. C. Vasculitele neinfecioase ale vaselor mici

Mecanism imun de tip III (CIC) (cel mai frecvent la copii)Purpura reumatoid Henoch-SchnleinEdemul hemoragic acut al copiluluiVasculita urticarian hipocomplementemicVasculita alergic de hipersensibilizareVasculita din crioglobulinemii, LES, b. Behcet, etc

Mecanism pauciimun ANCA +Granulomatoza Wegener (ANCA-c)Sindromul Churg-Strauss (ANCA-p)Poliangeita microscopic61II.C.1.a. Purpura Henoch-Schnlein (reumatoid, alergic)Cea mai frecvent vasculit sistemic pediatricVasculit necrozant leucocitoclazic a vaselor miciCIC cu Ig A i C3 / C4 = particular !hipersensibilizare ntrziat antigene variate- infecioase: streptococ gr A; b. Koch; infecii cronice focar; VHB; VCM; VEB; HIV; VHS; VVZ; Mycoplasma; Parvovirus B19; etc- medicamente: beta-lactamine; AINS; anticonvulsivante- alimentare: lapte; ou; nuci; alune; pete; etc- proteine heterologe: vaccinarea antigripal; antirujeolic; antiholeric; anti febr tifoidAlergene variate producia de Ig A CIC cu Ig AHLA B 35 susceptibilitate fa de nefrita cu Ig AAlterarea sintezei citokinelor proinflamatorii (TNF-, IL-1, Il-6) 62Purpura reumatoid Henoch-SchnleinNormal 2 tipuri de CIC ( Ag + Ac ) de: Talie mare (echilibru antigen/anticorpi)- eliminate din circulaie prin sistemul monocito-macrofagic: hepatic, pulmonar, splenicTalie mic (exces antigenic)- eliminare renourinarPurpura reumatoid Henoch-ScholeinCIC de talie mic pereii vaselor mici (arteriole, capilare, venule)activarea complementului factorii chemotactici, anafilactici, C3a, C5a

aflux

Hemoragii prin extravazarea hematiilor = purpur (< 3 mm)

PMN (leucocitoclazie) + mediatori ai inflamieiMastocite - PAF (microtromboze) - amine vasoactive ( permeabilitii)63Purpura Henoch- Schnlein - tablou clinic -Vrf al incidenei: 2-5 ani, primvara i toamnaAfecteaz predominant sexul masculin (1,5-2/1)Evoluie de obicei benign, autolimitat (recderi rare)DEBUT - episod premonitor de IACRS ( 50-75% cazuri) - n general acut febr moderat ( 38C) purpur vascular +/- afectare articular +/- tulburri digestiveSTARE triad / tetrad evocatoare purpur manifestri articulare manifestri digestive afectare renal64Purpura Henoch- Schnlein - tablou clinic -PURPURA = constant; n 50 % precede celelalte manifestri clinice - elemente maculopapuloeritematoase (diam < 3 mm) simetrice bilateral (NU dispar la vitropresiune) selectiv: feele de extensie ale MI +/- MS, fese, lombe, periarticular reduse: trunchi respect: faa, palmele, plantele accentuate: ortostatism valuri succesive: coexistena elementelor de vrst diferit ( 2-3s/3-4 l) atipice: urticariene, n cocard - edeme < 1-2 ani (scalp); faciale, periarticulare65Purpura reumatoid Henoch- Schnlein - tablou clinic -

66Purpura Henoch- Schnlein - tablou clinic -MANIFESTRILE ARTICULARE (Sd Schnlein)artralgii tranzitorii ( 75% cazuri)artrit 50% simetric, fugace, autolimitat articulaii mari, restitutio ad integrum revrsat seros, nehemoragic tranzitor

67Purpura Henoch- Schnlein - tablou clinic -MANIFESTRI DIGESTIVE (50-75% cazuri; Sd Henoch)dureri - abdominale colicative +/- vrsturi - pot preceda purpura abdomen acut chirurgical ?hemoragii digestive: oculte/manifestegrea, vrsturi, diareeinvaginaie ileoileal: perforaie intestinalFormele severe: corelate cu scderea F XIII, F VIII impun substituie + corticoterapiesubstrat: edem, hemoragii, limfadenita mezenteric, obstrucie, perforaie

68Purpura Henoch- Schnlein - tablou clinic -MANIFESTRILE RENALE (80% bioptice; 20-25% manifeste)apar dup 3 sptmni 3 luni (2 ani) de la debutdetermin prognosticul PHSimpun evaluarea sistematicHematurie microscopic: glomeruli optic normaliHematurie macroscopic + proteinurie moderat GNA ( glomerulit focal/segmentar: vindecare < 1 an )Hematurie macroscopic + proteinurie > 1 g/24 ore ( sd. nefrotic nefrit nefroz)Glomerulonefrit rapid progresiv < 1-3 %Relaia: PHS nefropatia cu Ig A = incert !69Purpura Henoch- Schnlein - tablou clinic - Alte manifestri:Cardiace ( pericardit, modificri ECG )SNC - cefalee, convulsii, sd. confuzional - mono/hemiparez, paraliziile nervi cranieniSNP polineuropatie senzitivo-motorieHSM, adenopatie, orhit, dismenoree, pulmonareForme clinicePurpura Henoch = manifestrile abdominale preced purpuraPurpura Schonlein = purpur + manifestri articularePurpura Chevallier = purpur + manifestri digestive (HDS)Purpura Sheldon = purpur necrotic + cicatrici locale70Purpura Henoch- Schnlein - tablou paraclinic -Afectarea etapei vasculare a hemostazei primareExplorarea hemostazei globale = relaii normale:TS, TC, trombocite (cantitativ, calitativ)testele de coagulareFactori de prognostic rezervat n formele severescderea F XIII < 60% scderea F VIII < 40% Vasculopatie = testul Rumpel Leed pozitivReactanii de faz acut = normali / crescuiInvestigaii etiologice ( ASLO, exudat, IDR, ORL, radiografie SAF)Bilanul leziunilor viscerale (digestive, renale, SNC)Sngerri oculte, echografie abdominal/cradiac, etcdegradare local71Purpura reumatoid Henoch- Schnlein

Ig A = crescute n 50% cazuri + CIC cu Ig AComplement = normal / sczutFR, AAN, ANCA = negativiBiopsie cutanat / renal

EVOLUIE benign, autolimitat (n medie 3 sptmni) - 50% cazuri reute - vindecare n 95% cazuri - deces n 5% prin complicaii digestive / renaleTRATAMENT - sobrietate terapeutic, monitorizare - suportiv (corticoterapie, AINS, etc) - corticoterapie, imunosupresoare, plasmaferez cutanate izolatecu hemoragii digestive72Purpura reumatoid Henoch- Schnlein - principii terapeutice -Corticoterapie - forme prelungite - dureri abdominale colicative - artrite - afectare neurologic - hemoragii pulmonare / gastrointestinale - edem subcutanat / scrotalContraindicat n manifestrile renale - CFA - Imuran - PlasmaferezPulsterapie cu metilprednisolon n formele severeOral cu Prednison = 1-2 mg / Kg c / zi x 2 73 Vasculita leucocitoclazic hipocomplementemic (urticarie cronic, Sd Mc Duffie / lupoid)Vasculit leucocitoclazic necrozant a vaselor miciManifestri cutanate + viscerale + febr - fr afectare renal (!)Episoade recurente de urticarie i angioedemUrticarie - cronic cu edeme segmentare - simetric, nepruriginoas / discret prurit - 0,5-5 cm, confluente n placardeFebr + manifestri articulare, abdominale, neurologice + crize de bronhospasm + adenopatiiFr afectare renal !74Vasculita leucocitoclazic hipocomplementemicSindrom biologic inflamator = prezentComplement sczut + C1q-p = sczut (particular !)AAN i FR = negativi (exclud colagenozele)Vasculit leucocitoclazic a vaselor mici cu CIC = Ig G + Ig M +/- C3Tratament: antihistaminic, corticoterapie, imunosupresor

75Vasculit alergic de hipersensibilizareVasculit leucocitoclazic a vaselor mici (cutanate + viscerale)CIC cu Ig G i C3frecvent la copiiantigene variate (infecii, medicamente, vaccinri, alimente)Leziuni cutanate polimorfe (purpur, macule, noduli)Manifestri viscerale (osteomusculare, digestive, renale, pulmonare, neurologice, etc)Caracteristic - leucocitoz cu eozinofilie - complement sczut - CIC = crescute (Ig G + C3) - AAN, FR = abseniCorticoterapie, plasmaferez76Vasculita crioglobulinemic se definete ca inflamaia vaselor micideterminat de prezena n ser i n peretele fasculsr s crioglobulinilor(Imunoglobuline, care precipit la 4 grade Celsius i se redizolvla 37grade celsius) Vasculitele din crioglobulinemiiEpidemiologiaEste o entitate clinic relativ rar, mai frecvent gasit n regiunile cu rspndire endemic a infeciei cu virusul hepatic C, din sudul Europei, America de Nord.Afecteaz cu predelecie femeile, raportul femei barbai este de 3/1 n decadele 4 i 5 de vrst.Etiopatogenia:Snt implicate mecanismele imune cu formare de complex imune(crioglobuline) i depunere n peretele vascular, sau formarea de autoanticorp prin mimetism molecular, n strns relaie cu prezena infectiei cu virusul hepatic C.Crioglobulinele se clasific:(dup Brane)Tip I monoclonal de tip IgG, rar cu activitate de factor reumatoid, care nu interfer cile inflamatorii mediate de compliment.Tip II mixt monoclonal/policlonal, crioglobulinile conin imunoglobulinele monoclonale de tip IgG i un factor reumatoid imunoglobulina M.Tip III policlonal, crioglobulinele conin imunoglobulinile policlonale de tip monoglobulina G, un factor reumatoid, imunoglobulina M.Diagnosticul pozitiv criteriile GISC presupun prezena: crioglobulinemia simptomatic, care persist minim 6 luni. a cel putin 2 din urmtoarele: purpura, artrita, astenia fizic, FR i/sau C4 diminuat. excluderea altor boli autoimune.

Vasculitele din crioglobulinemiiVasculit leucocitoclazic necrozant a vaselor mici - depunere parietal a crioglobulinelor = CI tip Ig G (precipit la 4C i se redizolv la 37C)Forme primitive i secundare - hemopatii maligne - b. autoimune - infecii (VHC, HAV tip B, MNI,CMV)Sd vasomotor declanat / agravat de frigVasculit - cutanat polimorf - cutaneovisceralAAN i FR = pozitivi ; crioglobuline = pozitiveCIC = crescute, Complement = sczutCorticoterapie, Imunosupresoare, Plasmaferez, IFN- 80Vasculitele neinfecioase ale vaselor 3emici cu mecanism pauciimun (ANCA)Granulomatoza Wegener (ANCA-c)

Sindromul Churg Strauss (ANCA-p)

Poliangeita microscopic81Granulomatoza WegenerInflamaie granulomatoas a tractului respirator (noduli radiografie)Vasculit necrozant sistemic pulmonar i renalMediat de ANCA-c i ANCA-antiproteinaz 3Evolueaz ntre 5-80 aniDebut nespecific febr, alterarea strii generale, mialgii, scdere n greutateStare - purpur cutanat, noduli - artrit, neuropatie periferic - conjunctivit - 80% cazuri GN cu semilune epiteliale - manifestri respiratorii: CRS + CRI82Granulomatoza WegenerManifestrile respiratoriirinoree purulent, sinuzit cronic, ulceraiinecroza septului nazal (adult nas n a)laringit subglotic, otit medie, paralizia nervului facialtuse, hemoptizienoduli, caviti n lobii pulmonari superioripleurezie, infiltrate pulmonare difuze, nodulare

83Granulomatoza Wegener

84Alte vasculite neinfecioase ale vaselor miciSd Churg-Strauss (ANCA-p), MPO-ANCAInflamaie granulomatoas a tractului respiratorVasculit necrozant sistemicRar la copiiRinit alergic + astm + eozinofiliePneumonie / gastroenterit eozinofilicNeuropatie i afectare cardiacPoliangeita microscopicVasculita necrozant autoimunFr inflamaie granulomatoasANCA-p (MPO-ANCACaracteristic adultului

85TratamentScopul tratamentului:Diagnosticul precoce i instituirea prompt a terapiei reprezint primul deziderat n cazul vasculitelor dat fiind afectarea multiorgan i evoluia potenial amenintoare de via. Tratamentul se stabilete n funcie de tipul vasculitei (PAN sau vasculita ANCA asociat) , extensia bolii (localizat, generalizat), activitatea i severitatea ei (determinri amenintoare de via sau nu). Tratamentul farmacologic are drept scop inducerea remisiei i prevenirea recidivelor de boal.Se recomand un tratament difereniat al vasculitelor ANCA asociate n funcie de nivelul de severitate clasificat dup criteriile EUVAS (European Vasculitis Study). Extensia i activitatea bolii trebuie deasemenea determinate nainte de alegerea schemei terapeutice. Gradul de extensie se stabilete prin examene interdisciplinare standardizate i se exprim prin indexul de extensie al bolii (Disease Extent Index ) care ntrunete maximum 21 de puncte. Este recomandat deasemenea evaluarea gradului de activitate al bolii prin utilizarea scorurilor de activitate (Vasculitis Activity Index, the Birmingham Vasculitis Activity Score, etc) . Un scor egal cu zero al scorului de activitate semnific remisiunea complet a bolii. Remisiunea pariala este ns mai dificil de definit.

Vasculitele sistemice ANCA asociate(clasificarea EUVAS)Sistemice precoce (fara afectare de organ amenintatoare de viata : cretinina70%, DLCO>70%)Terapie de inductie:(6luni)Prednisolon* 1mg/kg (1luna) + MTX** 20-25mg/sptGeneralizat(amenintoare de via, creatinina < 5,6 mg/dl)Terapia de inducie:(3-6luni)prednisolon* 1mg/kg (1lun) + ciclofosfamidaSevera(insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl)

Terapia de inductie:(3-6luni)Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida +plasmaferezasaupulsterapie cu metilprednisolon+clclofosfamidaRefractara (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)Terapia de intretinere(18-24luni)Preddnisolon 10mg/zi +AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX **(20-25mg/spt)SauPreddnisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Imunoglobuline IV :2g/Kg, 5zileMicofenolat mofetil: 2g/ziInfliximab Rituximab 15-deoxyspergualinGlobulina anti- timocit

Terapia de intretinere(18-24luniPreddnisolon 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX** (20-25mg/spt)SauPreddnisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Terapia de intretinere(18-24luni)Prednisolon 10mg/zi + MTX*** 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni**valori ale creatininei 70%)Terapie de inducie:(6luni)Prednisolon* 1mg/kg (1lun) + MTX** 20-25mg/sptGeneralizat(amenintoare de via, creatinina < 5,6 mg/dl)Terapia de inducie:(3-6luni)prednisolon* 1mg/kg (1lun) + ciclofosfamidSever(insuficiena de organ creatinina > 5,6mg/dl)

Terapia de inducie:(3-6luni)Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamid +plasmaferezsaupulsterapie cu metilprednisolon+clclofosfamidRefractara (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)Terapia de intretinere(18-24luni)Prednisolon 10mg/zi +AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sau Prednisolon 10mg/zi + MTX **(20-25mg/spt)SauPrednisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Imunoglobuline IV :2g/Kg, 5zileMycofenolat mofetil: 2g/ziInfliximab Rituximab 15-deoxyspergualinGlobulina anti- timocit

Terapia de intretinere(18-24luniPrednisolon 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi1,5mg/kg/zi)sau Prednisolon 10mg/zi + MTX** (20-25mg/spt)SauPrednisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Terapia de intretinere(18-24luniPrednisolon 10mg/zi + MTX*** 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni**valori ale creatininei 70%Terapie de inductie:(6luni)Prednisolon* 1mg/kg (1luna) + MTX** 20-25mg/sptGeneralizat(amenintoare de via, creatinina < 5,6 mg/dl) Terapia de inducie:(3-6luni)prednisolon* 1mg/kg (1lun) + ciclofosfamidSever(insuficienta de organ creatinina > 5,6mg/dl)Terapia de inductie:(3-6luni)Prednisolon* 1mg/kc (1luna)+ ciclofosfamida +plasmaferezasaupulsterapie cu metilprednisolon+clclofosfamidaRefractar (boala evolutiva nonresponsiva la GC si ciclofosfamida)Terapia de intretinere(18-24luni)Preddnisolon 10mg/zi +AZA(2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi) sauPreddnisolon 10mg/zi + MTX **(20-25mg/spt)SauPreddnisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Imunoglobuline IV :2g/Kg, 5zileMicofenolat mofetil: 2g/ziInfliximab Rituximab 15-deoxyspergualinGlobulina anti- timocit

Terapia de intretinere(18-24luniPreddnisolon 10mg/zi +AZA (2mg/kg/zi, 6luni, apoi 1,5mg/kg/zi)sau Preddnisolon 10mg/zi + MTX** (20-25mg/spt)SauPreddnisolon 10mg/zi +LEF (20-30mg/zi)

Terapia de intretinere(18-24luni)Prednisolon 10mg/zi + MTX*** 15mg la 3 luni, 10mg/zi la 6 luni, 7,5 la 15 luni , mentinut cel putin inca 3luni**valori ale creatininei