10 factor ovarico

Pg.

ASPECTOS GENERALES .................................................................................................................. 263

DETERMINACIN DE LA FUNCIN OVRICA ........................................................................ 263

Pruebas directas ........................................................................................................................... 263

Pruebas indirectas ........................................................................................................................ 264

Edad e infertilidad en la mujer .................................................................................................. 266

EVALUACIN DE LA RESERVA OVRICA .................................................................................. 267

Medicin de FSH y estradiol sricos ......................................................................................... 268

Niveles circulantes de inhibina B ............................................................................................... 268

Prueba con citrato de clomifeno ................................................................................................ 268

Prueba de estimulacin con agonistas de la GnRH ................................................................ 269

Prueba de la reserva ovrica con FSH exgena ....................................................................... 269

Hormona antimlleriana ............................................................................................................ 269

Ultrasonido transvaginal ............................................................................................................ 269

Biopsia de ovario ......................................................................................................................... 269

INSUFICIENCIA DE FASE LTEA .................................................................................................. 270

Incidencia ...................................................................................................................................... 271

Clnica ............................................................................................................................................ 271

Diagnstico ................................................................................................................................... 271

Tratamiento ................................................................................................................................... 271

SNDROME DE OVARIOS POLIQUSTICOS (SOP) ...................................................................... 272

Aspectos generales ...................................................................................................................... 272

Diagnstico ................................................................................................................................... 273

Tratamiento ................................................................................................................................... 277

OTRAS ALTERACIONES OVULATORIAS ..................................................................................... 282

Sndrome del folculo ovrico no roto ....................................................................................... 282

Sndrome del folculo ovrico vaco .......................................................................................... 282

HIPERPROLACTINEMIA ................................................................................................................. 282

Etiologa ........................................................................................................................................ 282

Diagnstico ................................................................................................................................... 284

Tratamiento ................................................................................................................................... 284

IIIIINFERNFERNFERNFERNFERTILIDTILIDTILIDTILIDTILIDADADADADAD

RESUMEN ............................................................................................................................................ 286

REFERENCIAS .................................................................................................................................... 287

Pg.

263

FFFFFAAAAACTCTCTCTCTOROROROROR OOOOOVRICOVRICOVRICOVRICOVRICO

Figura 10-1.Ciclo ovulatorio del ovario.

DETERMINACIN DELA FUNCIN OVRICA

La deteccin de la ovulacin es uno de los compo-nentes ms importantes tanto en la evaluacin de lapareja infrtil, como en las que desean los mtodosnaturales de planificacin familiar. A diferencia de lamayora de las otras especies, en los seres humanos noexisten signos fsicos o comportamientos que demues-tren de manera inequvoca la ovulacin. Las pruebaspara predecir o confirmar la ovulacin se dividen endirectas e indirectas (Vermesh et al., 1987).

Pruebas directasIncluyen los mtodos que permiten la visualiza-

cin del proceso de ruptura folicular o la evidencia deque ocurri. Esto se puede realizar mediante ultraso-nido de alta resolucin o con laparoscopia.

Ultrasonidos. Mediante la ecosonografa transvaginalde alta resolucin es posible observar el folculo colap-sado, con bordes irregulares, e imgenes ecorrefringen-tes en su interior, que corresponde al cuerpo amarillo.En los primeros das de la ruptura folicular tambin esposible observar el lquido folicular libre en la pelvis,con lo que se confirma la ovulacin (ver cap. 14) (fig.10-2).

ASPECTOS GENERALES

El ovario constituye la glndula sexual ms impor-tante de la mujer, debido a que es la fuente de produc-cin de los vulos y las hormonas femeninas, que de-terminan el desarrollo sexual femenino y el procesoreproductivo, y de la testosterona, que estimula susexualidad.

El hecho de que el ciclo menstrual ovulatorio seaun fenmeno predecible, cclico y espontneo se debea una compleja regulacin hormonal en la que interac-tan el eje hipotlamo-hipfisis, el ovario y el tractogenital, para producir los estrgenos y la progesteronanecesarios, tanto para el crecimiento y desarrollo deltero, trompas de Falopio y vagina, como para la for-macin del folculo dominante, que contiene el gametofemenino, indispensable para la reproduccin humana.

Cualquier variacin de este complejo proceso pue-de resultar en alteraciones de la funcin ovrica queproducen anomalas en el desarrollo sexual, modifica-ciones del ciclo menstrual, exceso de andrgenos e in-fertilidad. De hecho, las alteraciones de la ovulacinrepresentan una de las principales causas de infertili-dad femenina (ver cap. 6).

La unidad anatmica y funcional del ovario estrepresentada por los folculos, los cuales estn presen-tes desde la vida fetal, en forma de folculos primordia-les que permanecen en forma inactiva hasta que, porrazones que se analizan el captulo 2, inician su desa-rrollo y diferenciacin, para producir la ovulacin y elcuerpo lteo. El reclutamiento folicular mensual depen-der de la cantidad de folculos primordiales existentespara el momento en que se inicia el crecimiento y dife-renciacin del dominante que va a producir la ovula-cin (fig. 10-1).

En diferentes etapas de su proceso evolutivo, lamayora de los folculos en desarrollo, con excepcindel preovulatorio o dominante, detienen su crecimientoe inician un proceso de involucin y degeneracin quese denomina atresia folicular y representa una de lasmayores prdidas en el proceso reproductivo del hu-mano, sobre todo si se considera que con 500.000 folcu-los que tiene el ovario al nacer, el mximo nmero dehijos que puede tener una mujer difcilmente llega a20 (Yoshimura and Wallach, 1987).

A medida que pasa el tiempo y aumenta la edadde la mujer, los folculos tambin envejecen y van per-diendo su capacidad reproductiva, hasta que la mayo-ra se hacen atrsicos y el ovario deja de producir lashormonas indispensables para la reproduccin de la

especie. Debido a esto es fundamental conocer la fun-cin ovrica normal en las diferentes edades de la mujercon el fin de establecer las expectativas de reproduc-cin (ver cap. 2).

264


Figura 10-2.Ultrasonido con lquido libre en la pelvis.

Laparoscopia. Con este instrumento ptico introduci-do en el abdomen se puede ver la ruptura folicular, siocurre en el mismo momento del procedimiento, peroesto es poco probable.

Lo ms caracterstico es la presencia del estigmaovulatorio, que es la cicatriz que deja la rupturafolicular en la superficie del ovario y la presencia delquido libre en el fondo de saco de Douglas. Por esose recomienda la laparoscopia diagnstica en los dasque siguen a la ovulacin para descartar el sndromedel folculo no roto, que es una condicin en la que noocurre la expulsin del vulo por falta de la rupturafolicular, cuando ha pasado un perodo de ms de 40horas despus del pico ovulatorio de LH. En estas pa-cientes la determinacin hormonal de progesteronasugiere que ocurri la ovulacin y la regla suele veniren la fecha esperada (fig. 10-3).

Figura 10-3.Estigma ovulatorio durante laparotoma.

Pruebas indirectasSon las que dependen de la determinacin en san-

gre u orina de las hormonas ovricas o hipofisarias, ode los efectos biolgicos que ellas producen. Entre laspruebas indirectas se encuentran las siguientes:

Temperatura corporal basal. Luego de la ovulacin, seproducen niveles elevados de progesterona. Esta hor-mona tiene un efecto estimulante sobre el centro delcerebro que controla la temperatura, que ocasiona unaelevacin de 0,3 a 0,5 C en relacin con los nivelesprevios. En algunos casos, la elevacin de la tempera-tura va precedida por una cada, aunque esto no ocu-rre en todas las mujeres.Este mtodo fue usado porprimera vez en 1904 y representa la forma ms simpley econmica de evaluar la presencia o ausencia de ovu-lacin. La temperatura se debe tomar a primera horade la maana, antes de levantarse, comer o beber cual-quier cosa, utilizando siempre el mismo termmetro.Estos datos se anotan en una grfica especial y se ins-truye a la mujer para interpretar cundo ocurri laovulacin (ver cap. 7).

Una curva bifsica con una elevacin de por lomenos 0,2 C durante 12 a 15 das, es indicativa de ovu-lacin. Cuando esto ocurre, se le debe indicar a la pa-reja tener relaciones sexuales el da de la ovulacin ylos 5 das previos, que es el perodo conocido comoventana frtil.

Estudios con ultrasonidos y determinaciones hor-monales han demostrado que la ovulacin ocurre elda del descenso en el 10% de los casos, el da siguien-te en el 20%, el segundo da en el 28%, el tercero en el28% y el cuarto en el 14%. Como se puede apreciar, laovulacin es muy difcil de predecir con el mtodo dela temperatura; adems, nunca se puede determinarcundo va a ovular la mujer, slo se puede saber siocurri (Vermesh et al., 1987).

Observacin del moco cervical. Los cambios secuen-ciales del aspecto del orificio y de las caractersticasdel moco cervical, durante las diferentes etapas del ci-clo menstrual, se han usado para conocer el perodoprobable de ovulacin. En los primeros das del ciclose puede apreciar la ausencia de moco cervical, mien-tras que en los das que preceden a la ovulacin co-mienza a aumentar el dimetro del orificio cervical yaparece un moco de aspecto cristalino que, el da pre-vio a la salida del vulo, adquiere su caracterstica mstpica, con filancia, cristalizacin y ausencia de clu-las. Despus de la ovulacin, el moco se hace blanco,escaso y espeso, lo que impide la penetracin de losespermatozoides (ver cap. 8) (fig. 10-4).

265


La paciente tambin puede ser instruida para re-conocer el moco ovulatorio y as utilizar este mtodo,no slo como un anticonceptivo natural (mtodo deBillings), sino para tener relaciones en la fecha que ellaestime que est ovulando. Para esto, la mujer colocasus dedos ndice y pulgar lo ms adentro posible de lavagina y toma el moco entre los mismos. Una vez afue-ra puede apreciar sus caractersticas e identificar elmomento de la ovulacin (fig. 10-4).

Figura 10-4.Anlisis de las caractersticas delmoco ovulatorio por la paciente.

Aunque proporciona informacin til acerca de larespuesta del cuello uterino a la estimulacin hormo-nal, no se debe utilizar para realizar la evaluacin dela ovulacin, debido a que no refleja en forma adecua-da los cambios cuantitativos de las hormonas interven-toras.

Citologa vaginal exfoliativa. Ha sido utilizada paraevaluar la funcin ovrica, no obstante, debido a ladisponibilidad de otras tcnicas modernas como el ul-trasonido y las pruebas hormonales, este mtodo seha considerado obsoleto; sin embargo, debido a su bajocosto no se debe desestimar.

Durante la fase folicular precoz, las clulas tienenel citoplasma basfilo y el ncleo grande; estas carac-tersticas comienzan a variar por accin de losestrgenos y, alrededor del da 8 del ciclo, presentanun incremento de las clulas superficiales con ncleospicnticos y citoplasma eosinfilo, que alcanza su mxi-mo en el momento de la ovulacin. Durante la faseltea, por accin de la progesterona, las clulas semodifican gradualmente y se hacen basfilas ydescamativas (McEndree, 1999).

Biopsia de endometrio. Esta prueba se usa para valo-rar la produccin de progesterona por el cuerpo lteo,por lo que representa una evidencia indirecta de ovu-

lacin. Durante la fase ltea, ocurren una serie de cam-bios en las glndulas endometriales que se inician conla vacuolizacin subnuclear y continan con aumentode la tortuosidad de las glndulas y la aparicin deedema. Estos cambios son predecibles y, mediante laevaluacin anatomopatolgica de una biopsia deendometrio, se puede determinar cundo ocurri laovulacin (Noyes et al., 1950).

El momento ideal para realizarla es alrededor delda 21 de un ciclo de 28 das que es el momento idealpara la implantacin. Debido a que el mtodo es dolo-roso y existe gran variacin entre un individuo y otro,ha cado en desuso y se ha reemplazado por la deter-minacin srica de progesterona en la fase mesolutealdel ciclo menstrual, en el estudio inicial de la parejainfrtil (Scott et al., 1993). Si se va a practicar, se debenusar dispositivos plsticos de aspiracin como el Pipellede Cornier (Cooper Surgical Inc.) que tienen la ven-taja de ser ms fciles de manipular, se obtiene unamuestra adecuada y la paciente siente menos dolor(Henig et al., 1989).

Determinacin de progesterona srica. El nivel sricode progesterona en la fase folicular de una mujer nor-mal es mayor de 2 ng/ml. Despus de la ovulacin elcuerpo lteo comienza a secretar progesterona y losniveles sricos se elevan y fluctan entre 6 y 25 ng/ml.La Sociedad Europea de Embriologa y MedicinaReproductiva (ESHRE) considera que la determinacinsrica de la progesterona durante la mitad de la faseltea es el mejor mtodo, en trminos de costo-benefi-cio, para verificar la ovulacin y la funcin del cuerpolteo (Crosignani and Rubin, 2000).

Se ha sealado que una mujer ha ovulado cuandolos niveles de progesterona srica son superiores a 10ng/ml; sin embargo, la interpretacin de los resulta-dos es difcil debido a los cambios pronunciados de laprogesterona plasmtica dentro del mismo ciclo o en-tre ciclos diferentes, por lo que, en teora, lo ideal serauna determinacin seriada en tres oportunidades, lacual debe ser de al menos 30 ng/ml (Jordan et al., 1994;Daya and Ward, 1988). La prueba seriada se debe rea-lizar a la misma hora, debido a que existe un ciclo cir-cadiano con valores bajos durante el da e incrementodurante la noche. Los valores normales no excluyen elsndrome del folculo luteinizado no roto que se anali-za ms adelante (Hamilton et al., 1985).

Es importante preguntar, antes de interpretar losresultados hormonales, si se est usando alguna dro-ga y si la toma de muestra fue apropiada, para lo cualhay que estar seguros de la periodicidad del ciclo

266


menstrual, la eleccin de la hora y si la muestra fuetomada en sangre u orina (Hershlag et al., 1992).

Edad e infertilidad en la mujerEl nmero de folculos vara durante toda la vida

de la mujer como se indica en la tabla 10-1. Se estimaque la mujer nace con unos 400.000 a 500.000 folculospor ovario En cada ciclo menstrual se gastan alrede-dor de 1.000 folculos por ovario, de tal manera quecuando la mujer llega a la edad de la menopausia, enque ha tenido unos 400 a 500 ciclos menstruales, sehan agotado los folculos con los que naci, los cualesdesaparecen por completo despus de los 70 aos(Gougeon et al., 1994).

Tabla 10-1.Relacin entre la edad y el nmero de oocitos.

Perodo Nmero de oocitosa lo largo de la vida

6 mes vida embrionaria 6.000.000

Feto a trmino 2.000.000

Nia de 4 a 10 aos 500.000

Muchacha de 11 a 17 aos 400.000

Mujer de 18 a 24 aos 200.000

Mujer de 25 a 31 aos 75.000



Mujer postmenopusica 0

(Gougeon et al., 1994).

Se ha sealado que el punto crtico en el que co-mienza la disminucin de la capacidad reproductivade la mujer es cuando tiene 50.000 folculos por ova-rio, que en tiempo representa unos 13 a 15 aos antesde la menopausia.

Esto ha permitido plantear la hiptesis de envejeci-miento ovrico precoz, mediante la cual se podra espe-cular que si una mujer tiene la menopausia cerca de los50 aos, iniciar la declinacin de su fertilidad alrede-dor de los 35 aos; sin embargo, permanecer asinto-mtica y con ciclos menstruales regulares durante mu-chos aos ms (fig. 10-5). Esto es compatible con los re-sultados que se obtienen en tcnicas de reproduccinasistida de alta y baja complejidad, donde se nota unadisminucin de los xitos luego de 35 aos de edad.

Figura 10-5.Laparoscopia con ovarios premenopusicos.

Estudios epidemiolgicos han demostrado que 10%de las mujeres en la poblacin general tienen la meno-pausia antes de los 40 aos, aunque el promedio esti-mado para Venezuela es de 47-48 aos (Tern y col.,1995; Nikolaou and Templeton, 2003; Escalante y col.,2001).

La edad ptima para salir embarazada es entre los20 y los 24 aos; sin embargo, durante las ltimas d-cadas la mayora de las mujeres planean sus embara-zos despus de los 30-35 aos, debido a que deben cum-plir con prioridades relacionadas con su desarrolloprofesional. Esto trae como consecuencia una dismi-nucin de su capacidad frtil que, en la mayora de loscasos, pasa inadvertida porque no produce alteracio-nes de su ciclo menstrual (Menken et al., 1986).

La asociacin entre la edad materna y la disminu-cin de la capacidad frtil ha sido muy bien documen-tada. Uno de los estudios clsicos es el de las mujereshuteristas, una secta religiosa establecida en Montana,las Dakotas y las regiones cercanas a Canad que cons-tituye la nica poblacin sana y estable que evita laanticoncepcin y cuya comunidad promueve la elimi-nacin de los incentivos para limitar el tamao de lasfamilias. En esta poblacin se encontr que la tasa deinfertilidad aumenta con la edad: 11% para las muje-res de 34 aos, 33% para las de 40 y 87% para las muje-res mayores de 40 aos. La mujer que sali embaraza-da a mayor edad tena 40,9 aos (Tietze, 1957).

Este patrn se ha observado en poblaciones de di-ferentes razas y etnias, como lo demuestran estudiosen los que se realizaron inseminaciones artificiales consemen de donante. Se encontr que 74% de las muje-res menores de 31 aos se embarazaron en el primer

267


ao; esta tasa cae a 62% en las mujeres entre 31 y 35aos, para disminuir todava ms y situarse en 54% enlas mujeres mayores de 35 aos (Navot, 1994). Por otrolado, al evaluar los programas de ovodonacin, se ob-serva que cuando los embriones provienen de oocitosde mujeres jvenes, la tasa de embarazo es similar a laencontrada en el grupo etario de la poblacin donantey se mantiene constante sin importar la edad de la re-ceptora.

La disminucin de la fecundidad femenina, aso-ciada a la edad, se debe a la caracterstica del folculoovrico y a la disminucin del pool y la calidad de losoocitos remanentes. Debido a que el gameto femeninoes detenido en la profase de la primera divisinmeitica desde el inicio de la gestacin hasta que ocu-rre la ovulacin, perodo que puede ser de hasta 50aos, se pueden producir alteraciones en la divisincelular que generan anomalas cromosmicas, comolas aneuploidas o alteraciones mitocondriales que cau-san deleciones de su ADN (McGee and Hsueh, 2000).Todo esto hace que la tasa de abortos espontneos au-mente en la medida que lo hace la edad materna y queste sea el factor pronstico ms importante para pre-decir las tasas de embarazo en pacientes que van a sersometidas a fertilizacin in vitro con transferencia deembriones (FIV-TE) (Van Rooij et al., 2003).

La evaluacin de la infertilidad en las mujeres ma-yores de 35 aos, se debe realizar de forma ms precozy con la adecuada valoracin mdica preconcepcional,que incluye la pesquisa de desrdenes mdicos impor-tantes como hipertensin y diabetes, la discusin delos riesgos aumentados de aneuploida, aborto espon-tneo y complicaciones obsttricas tales como cesrea,hipertensin arterial y diabetes gestacional. En muje-res de 40 aos o ms, es aconsejable realizar unamamografa antes de intentar el embarazo, para laadecuada pesquisa de cncer de mama.

Las opciones de tratamiento de la infertilidad rela-cionadas con la edad van a depender de las caracters-ticas de cada pareja y de las posibilidades de realizarlos diferentes esquemas de tratamiento. A continua-cin se analizan algunas de estas opciones:

Conducta expectante. Se reserva para aquellas mu-jeres que no desean intervencin mdica, pero esmenos probable que resulte en embarazo.

Hiperestimulacin ovrica controlada con insemi-nacin intrauterina. Consiste en la administracinde citrato de clomifeno o gonadotropinas para in-ducir mltiples folculos en conjunto con la colo-

cacin de semen lavado dentro de la cavidaduterina. El objetivo es acelerar el tiempo de con-cepcin en vez de afectar directamente la calidadde oocito o embrin (Frederick et al., 1994).

FIV-TE. La presencia de factor masculino, enferme-dad tubrica, endometriosis o adherencias plvicasconstituyen argumentos para proceder directamen-te con una FIV-TE en mujeres de edad reproductivaavanzada; las tasas de embarazo generalmente sonmayores que para la inseminacin pero tambindeclinan con la edad. Esto se debe a una disminu-cin de la respuesta ovrica a las gonadotropinasy, ms importante an, al marcado declive de lastasas de implantacin embrionaria. La aneuploidaembrionaria es probablemente la principal causade la falla de implantacin en mujeres de ms edad(Van Rooij et al., 2003).

Donacin de oocitos. El objetivo de este tratamien-to es mejorar la calidad del oocito y del embrin, yconstituye la mejor opcin teraputica tanto paralas mujeres mayores de 40 aos como para aque-llas mujeres con compromiso de la reserva ovrica.Aunque el nio resultante no estar genticamenterelacionado con la madre biolgica, con la dona-cin de oocitos se logran las ms altas tasas de na-cidos vivos que con cualquier otro tratamiento dereproduccin asistida. Las tasas de embarazo conla donacin de oocitos son dependientes de la edadde la donante y no de la de la receptora (Tarlatzisand Zepiridis, 2003).

Otros. La exclusin de embriones con aneuploidasmediante el diagnstico gentico preimplantacin(DGP) pudiera disminuir la tasa de aborto espon-tneo en ciclos de FIV-TE. Sin embargo, la tcnicaes costosa, no est ampliamente disponible y toda-va se est por definir su papel en el tratamientode la infertilidad relacionada con la edad. La trans-ferencia nuclear es una tcnica experimental en lacual el ncleo proveniente del oocito de una mujerms joven es transferido al oocito enucleado de unamujer de mayor edad. La seguridad y eficacia deesta tcnica an se desconoce (Escriba et al., 2002).

EVALUACIN DELA RESERVA OVRICA

La reserva ovrica representa el potencialreproductivo de la mujer con respecto al nmero y ca-lidad de los folculos primordiales presentes en losovarios. Se recomienda en todas las mujeres infrtilesde 35 aos o ms, as como en mujeres menores de 35

268


aos con antecedente de ciruga ovrica, fumadorasde ms de 10 cigarrillos diarios, historia familiar defalla ovrica prematura, pobre respuesta a gonado-tropinas exgenas, exposicin a agentes quimiotera-puticos o radiaciones ionizantes e infertilidad inex-plicada. Entre las pruebas para evaluar la reservaovrica se encuentran las siguientes:

Medicin de FSH y estradiol sricosLa concentracin srica de FSH, medida el da 2-3

del ciclo, es una estimacin indirecta de la reservaovrica porque representa el efecto de retroalimenta-cin en la hipfisis que ejercen la inhibina y el estradiol.En la medida en que disminuye la cantidad de folculos,disminuye la supresin de la inhibina producida porel ovario, lo que hace que se requiera mayor cantidadde FSH para estimular el desarrollo folicular (Bukmanand Heineman, 2001).

Valores menores de 15 mU/ml permiten determi-nar la posibilidad de concebir en mujeres infrtiles yestablecer el pronstico de la respuesta folicular enpacientes que van a ser sometidas a protocolos com-plejos de estimulacin de la ovulacin, para relacionesdirigidas o para TRA de alta y baja complejidad(Moody, 2004).

En relacin con los niveles sricos de estradiol, losestudios son controversiales; algunos sealan que enmujeres que van a ser sometidas a FIV-TE, valores su-periores a 80 pg/ml se relacionan con una disminu-cin en la tasa de embarazo; sin embargo, otros auto-res no han encontrado ninguna relacin en este mis-mo grupo de mujeres. Tampoco se ha encontrado dife-rencia en los niveles de estradiol srico en mujeres conmenstruaciones regulares entre 24 y 50 aos de edad(Bukman and Heineman, 2001).

Niveles circulantes de inhibina BLa inhibina es una hormona proteica sintetizada

por las clulas granulosas del ovario y por las clulasde Sertoli del testculo, que est constituida por doscadenas polipeptdicas unidas por puentes disulfuro,denominadas cadena y cadena . Esta hormona pre-senta dos formas llamadas inhibina A e inhibina B quetienen idntica cadena pero distinta cadena (cade-na A y cadena B) (Ling et al., 1985).

La inhibina A parece que es secretada por el folcu-lo dominante, justo despus que ocurre el pico de es-tradiol en la fase folicular tarda; por lo que podra serun marcador de madurez folicular. Mientras que lainhibina B es liberada por las clulas de la granulosa

de los folculos en desarrollo, durante cada ciclomenstrual. Su concentracin srica se eleva durante latransicin de la fase ltea a la folicular y alcanza unpico en la fase medio folicular; por lo que podra serun indicador de nmero o calidad de los folculos.

Varios estudios han sealado que la determinacinsrica de inhibina B el da 3 del ciclo, sirve para valo-rar la reserva ovrica, debido a que la disminucin desus niveles a menos de 45 pg/ml se relacionan con malarespuesta a la estimulacin folicular, aun cuando losniveles de FSH sean normales. Sin embargo, en la ac-tualidad, no se recomienda la determinacin rutina-ria de esta hormona debido a la disponibilidad limita-da de ensayos confiables y a la data confusa con res-pecto a su valor pronstico (Corson et al., 1999; Seiferet al., 1999).

Prueba con citrato de clomifenoEl citrato de clomifeno es un modulador no este-

roideo de los receptores estrognicos que inhibe la re-troalimentacin negativa producida por el estradiolsobre la secrecin hipofisaria de FSH. En mujeres conadecuada respuesta ovrica, la elevacin de la FSHinducida por el citrato de clomifeno es suprimida porel estradiol y la inhibina B producida por los folculos.

En FERTILAB la prueba con citrato de clomifeno(PCC) se hace de la siguiente manera:

El da 3 del ciclo se hace una determinacin de FSHy estradiol sricos. Si la paciente est en un estudiode fertilidad, se aprovecha ese da para las otrasdeterminaciones hormonales (ver cap. 7).

El da 5 del ciclo inicia una terapia con 50 a 100mg/da de citrato de clomifeno por 5 das.

El da 10 del ciclo, o sea, al da siguiente de termi-nar el citrato de clomifeno, se hace una nueva de-terminacin de FSH.

La PCC se interpreta de la siguiente manera: si losresultados de la determinacin de FSH del da 3 o delda 10 son superiores a 14 mU/ml, o la suma de amboses mayor de 26 mU/ml o si los valores de estradiol sonsuperiores a 80 pg/ml, el pronstico de fertilidad noes bueno, aunque siempre existen alternativas que sedeben analizar en la consulta (Jain et al., 2004).

Una prueba anormal se ve con ms frecuencia enmujeres a partir de los 35 aos y sirve para predecir laposibilidad de embarazo, tanto en ciclos espontneoscomo en ciclos en los que se usa estimulacin folicular.

269


Por otro lado, cuando se usa en mujeres que van a sersometidas a FIV-TE; aqullas que presentan una PCCalterada requieren mayor dosis de gonadotropinas, tie-nen mayor tasa de cancelacin de ciclos y menor tasade embarazos. Sin embargo, una prueba alterada nonecesariamente excluye la posibilidad de embarazo,porque se han encontrado variaciones intercclicasimportantes en un mismo individuo (Hannoun et al.,1998).

Prueba de estimulacincon agonistas de la GnRH

Consiste en medir los cambios de los niveles sricosde estradiol del da 2 al da 3 del ciclo despus de laadministracin subcutnea de acetato de leuprolide; omedir los niveles sricos de FSH antes y despus de 2horas de la administracin de una inyeccin debuserelin (Suprefact). A pesar de que se ha sealadoque la prueba puede tener utilidad para el pronsticode los ciclos de FIV-TE, no se recomienda para el usoclnico de rutina debido a que los resultados de los es-tudios son controversiales con respecto a su valor pro-nstico (Bukman and Heineman, 2001).

Prueba de la reservaovrica con FSH exgena

Esta prueba fue desarrollada para la pesquisa debuenas o malas respondedoras en mujeres que van aser sometidas a procedimientos de FIV-TE. Consisteen medir los niveles sricos de estradiol el da 3 delciclo, antes y despus de la administracin de 300 UIde FSH. Si el valor es mayor o igual a 30 pg/ml, debeser una buena respondedora. La validez de esta prue-ba no est corroborada por mltiples estudios y no seha usado en la poblacin infrtil en general (Fanchinet al., 1994).

Hormona antimllerianaEsta hormona pertenece al grupo que produce la

transformacin del factor de crecimiento , cuya fun-cin ms conocida es la de regresin de los conductosde Mller durante el desarrollo fetal femenino. Sinembargo, recientemente se han descrito al menos dosfunciones durante la vida postnatal: la primera es quetiene un papel inhibitorio durante del reclutamientofolicular, cuando los folculos primordiales inician sucrecimiento; y la segunda es que modifica el crecimien-to del folculo preantral y de los folculos antrales pe-queos por disminucin de la respuesta a la FSH.

El segundo efecto tiene mayor importancia clnicaporque se relaciona con el reclutamiento de los folculosen estadios antrales tempranos que son sensibles a la

accin de la FSH. Estudios recientes sealan que lamedicin de esta hormona, en la fase folicular tempra-na del ciclo menstrual, constituye el mejor marcadorsrico para evaluar la reserva ovrica, tanto en la po-blacin general como en las mujeres que van a ser so-metidas a procedimientos de FIV-TE.

Los valores plasmticos de hormona antimllerianase mantienen estables, entre 20-25 pmol/L, entre los18 y 29 aos de edad. A partir de los 30 aos comienzauna disminucin, para alcanzar 10 pmol/L a los 37aos, a pesar de que los niveles sricos de FSH perma-nezcan estables. Se ha usado el valor menor de 8,1pmol/L para predecir mala reserva ovrica en pacien-tes que van a ser sometidas a FIV-TE, con una sensibi-lidad de 80% y una especificidad de 85% (Tremellen etal., 2005).

Ultrasonido transvaginalEvaluacin del volumen ovrico. Durante la vida de lamujer el volumen de ovario cambia de 0,7 cm3, a los 10aos de edad, a 5,8 cm3, a los 18 aos. A partir de los 40aos comienza una disminucin que se mantiene cons-tante hasta que llega la menopausia. Diferentes estu-dios han sealado que cuando la medida del volumenovrico por ultrasonido transvaginal es menor de 3 cm3

o el promedio de los dos dimetros mayores menor de20 mm, la respuesta a la induccin de la ovulacin, enciclos de FIV-TE, es mala. A pesar de que algunos estu-dios tienen resultados controversiales, es un mtodoeconmico y de fcil uso en las pacientes que van a sersometidas a estimulacin ovrica (Lass and Brinsden,1999).

Recuento de pequeos folculos antrales. El nmerode pequeos folculos antrales visibles durante la fasefolicular precoz es un buen mtodo para predecir elnmero de oocitos recolectados y las tasas de cancela-cin en los programas de FIV-TE. Cuando durante elda 2 o 3 del ciclo se observan 3 o menos folculos antra-les por cada ovario, probablemente se trate de unapaciente mala respondedora.

Doppler. Tambin se ha sealado que una medida delpico del flujo sistlico de menos de 10 cm/seg, cuandose usa del ultrasonido Doppler en el flujo sanguneodel estoma ovrico, se ha asociado con mala respuestaa la estimulacin folicular (Karande, 2003).

Biopsia de ovarioLa densidad folicular disminuye con el incremen-

to de la edad. Se ha encontrado un nmero de folculossignificativamente menor en la biopsia de ovario de

270


mujeres con menopausia precoz, anovulacin crnicao baja reserva ovrica, cuando se compara con muje-res normales. Sin embargo, se necesitan ms estudiospara usar este mtodo como rutina en la evaluacinde la mujer infrtil (Bukman and Heineman, 2001).

Al discutir los resultados de la reserva ovrica conla pareja se debe hacer nfasis en que, si bien stospudieran predecir una tasa de embarazo disminuida,cuando son anormales no excluyen totalmente la posi-bilidad de embarazo.

INSUFICIENCIA DE FASE LTEA

El cuerpo amarillo o lteo normal se desarrolla apartir de los componentes celulares de la pared folicu-lar, despus de la ovulacin. En un ciclo no frtil, eltiempo de vida del cuerpo lteo humano est limitadoa 14-16 das, una duracin que se corresponde con lafase ltea del ciclo menstrual. Si ocurre el embarazo, eltiempo de vida del cuerpo lteo se prolonga y es loque se ha llamado rescate luteal, con lo que su produc-cin hormonal contina hasta aproximadamente las

10 semanas de gestacin, cuando esta funcin es asu-mida por la placenta durante el resto del embarazo.

La insuficiencia de fase ltea (IFL) se refiere a laproduccin de progesterona a niveles por debajo de lonormal, lo cual produce un retraso del desarrolloendometrial. Los investigadores han sospechado porlargo tiempo que este problema contribuye a la infer-tilidad y al aborto espontneo recurrente y, desde hacems de 50 aos, ha sido una patologa que ha genera-do mucha controversia (Jones, 1949).

La etiologa de la IFL se ha atribuido a mltiplescausas. Ciertamente, cualquier alteracin en los meca-nismos complejos que intervienen en la regulacin dela estimulacin hormonal pulstil, como anormalida-des en la secrecin o accin de las gonadotropinas y lahiperprolactinemia; en la activacin de receptores,como defectos en el nmero o la funcin; y en la res-puesta del rgano blanco, pueden conducir a IFL.

Los aspectos ms relevantes de la etiologa se indi-can en la tabla 10-2.

Tabla 10-2.Etiologa de la insuficiencia de fase ltea.

EVENTOS EN LA FASE LTEA

Alteraciones trficas

Alteraciones en la secrecin de LH

Disminucin de los niveles de LH en el pico y fase ltea

Factores sistmicos

Factores que actan sobre el cuerpo lteo

Defectos intrnsecos del cuerpo lteo

Defectos especficos en sus clulas

Anormalidades en las clulas largas y cortas

Defectos intrnsecos de la fase secretora endometrial

Defecto en el nmero de receptores de progesterona

EVENTOS EN LA FASE FOLICULAR


Estimulacin inadecuada de la FSH

Incremento de la inhibina

Alteraciones en la secrecin de LH

Defectos intrnsecos del ovario

Defecto en las clulas de la granulosa

Disminucin de los niveles de inhibina

Disminucin de la duracin de la fase folicular

Disminucin de los folculos primordiales

Defectos intrnsecos del endometrio

Inadecuada fase preliminar estrognica

EVENTOS EN EL RESCATE LUTEAL


Defecto en el estmulo de HCG

Defectos intrnsecos del cuerpo lteo en la fase inicial del embarazo

Defectos en la sntesis de progesterona

Defectos intrnsecos endometriales

(Engman and Luciano, 2003).

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IncidenciaLa IFL tiene una incidencia que vara de 3,7% a 20%

en pacientes infrtiles, aunque el acortamiento de lafase ltea puede ocurrir en el 5% de las mujeres conciclos ovulatorios. Por otro lado, se ha sealado que laIFL acontece en entre el 25% y el 40% de las pacientesque presentan PFR (Balasch and Vanrell, 1986; Olive,1991; Wuttke, 2001).

La gran variedad de estudios acerca de la inciden-cia de IFL refleja la necesidad de la unificacin de loscriterios de definicin y diagnstico; es por esto que laverdadera incidencia puede que nunca sea verificada.

ClnicaLa presentacin clnica ms sugestiva de IFL ocu-

rre en las pacientes con PFR del primer trimestre. Estasituacin tiene su recompensa debido a que los snto-mas son clsicos y, despus de hecho el diagnstico, eltratamiento se puede instaurar fcilmente con buenosresultados.

La clnica de la paciente infrtil con IFL no es siem-pre tan obvia; sin embargo, el diagnstico se puedesospechar en mujeres con una fase ltea menor de 11das, demostrada mediante la frecuencia de los ciclosmenstruales y la curva de temperatura basal. Las mu-jeres con una fase ltea de longitud normal e infertili-dad inexplicada tambin se deben evaluar para des-cartar la posibilidad de IFL.

DiagnsticoLas inconsistencias en el diagnstico y el tratamien-

to de la IFL han ocasionado mucha controversia acer-ca de cmo los defectos de la funcin ltea humanaafectan la reproduccin. El criterio ms usado para eldiagnstico es cuando en la biopsia de endometrio exis-te un retardo del desarrollo de ms de 2 das en al me-nos 2 ciclos. Esta tcnica se basa en el fechado histo-lgico del endometrio, aplicando los criterios descri-tos por Noyes (Noyes et al., 1950).

Con estos criterios, se compara la porcin msavanzada de la biopsia con la fecha cronolgica del ci-clo menstrual en relacin con la ovulacin. La mayo-ra de los investigadores aceptan que cuando la histo-loga de la biopsia se retarda ms de 2 das con respec-to al da cronolgico, sta se considera desfasada. Elhallazgo de dos biopsias desfasadas, que no tienen porqu ser de diferentes ciclos, establece el diagnstico deIFL. Este mtodo ha sido criticado, pero todos coinci-den en que proporciona un bioensayo acumulado delefecto de la progesterona sobre el endometrio.

A pesar de los criterios estrictos en el diagnsticodel defecto de fase ltea, las interpretaciones de lasbiopsias endometriales tienen variaciones notablesinterobservador, como se demuestra en un estudio enel que una de cada tres pacientes, cuyas biopsias fue-ron analizadas por cinco patlogos diferentes, presen-t diferencias en la interpretacin lo suficientementeimportantes como para alterar la conducta clnica (Scottet al., 1988). Otro estudio demostr, incluso, variacio-nes intraobservador cuando los mismos patlogos, alinterpretar nuevamente las lminas de biopsiasendometriales evaluadas previamente por ellos, noestuvieron de acuerdo con su diagnstico original enel 75% de los casos (Li et al., 1989).

El valor de la biopsia endometrial como herramien-ta de pesquisa en la evaluacin de la paciente infrtiles controversial, como lo demuestra un estudio recienteen el que se encontr el mismo nmero de defectos defase ltea en mujeres frtiles e infrtiles. En este estu-dio prospectivo, aleatorio y multicntrico, un nicopatlogo revis 619 biopsias endometriales y encon-tr que una alta proporcin tanto de mujeres frtiles(49,4%) como infrtiles (43,2%) presentaban una biop-sia desfasada durante la ventana de implantacin(RMN, 2002).

La progesterona es el producto ms importante delcuerpo lteo, as que parece lgico diferenciar la faseltea normal de la inadecuada midiendo los nivelesde esta hormona o sus metabolitos. De hecho, muchosendocrinlogos abogan por las determinaciones meso-luteales de la progesterona srica para el diagnsticode la IFL, como se discuti antes, a pesar de que lasecrecin de la misma es pulstil a mediados y a fina-les de la fase secretora (Batista et al., 1993).

TratamientoTanto la progesterona como la gonadotropina

corinica humana (HCG) han sido usadas para el so-porte de fase ltea, con resultados comparables. Sinembargo, la progesterona es el producto de eleccin por-que se asocia con una menor incidencia del sndromede hiperestimulacin ovrica (SHO) (Karamardian andGrimes, 1992). A continuacin se har un anlisis de losmedicamentos ms usados en el tratamiento de la IFL.

Progesterona. La produccin deficiente de esta hormo-na en la fase ltea se puede suplir exitosamente me-diante la administracin exgena. Es importante re-cordar que los suplementos de progesterona no se pue-den administrar demasiado temprano en el ciclo, por-que pudieran interferir con la ovulacin. La proges-terona es el nico progestgeno natural con actividad

272


biolgica importante y est disponible para usarla porlas siguientes vas:

Oral. Viene en forma de progesterona cristalina, queno se absorbe bien, y en la forma micronizada, que tie-ne mejor absorcin. Esta ruta es atractiva debido a sufacilidad de administracin, pero su pobre eficacia y efec-tos colaterales, como sedacin, sonrojo, nuseas y re-tencin lquida, limitan su uso por va oral aunque tam-bin se puede administrar por va vaginal como se dis-cute ms adelante. La dosis es de 200 a 800 mg diariosrepartidos en una o dos tomas (McAuley et al., 2002).

Intramuscular. A pesar del amplio uso de la progestero-na oleosa IM, sobre todo en los programas de FIV-TE,las pacientes encuentran que esta formulacin es in-conveniente y poco confortable, por ser dolorosa yporque con frecuencia requiere de otra persona parasu administracin. Tambin se ha sealado que puedeproducir reacciones alrgicas, inflamacin e inclusoformacin de abscesos estriles. La progesterona oleosase puede administrar en dosis de 100 mg diarios(Goldstein et al., 1989).

Vaginal. Esta va es la ms usada por ser de fcil admi-nistracin para la mujer. A pesar de que los nivelessricos de progesterona son mayores cuando se admi-nistra por va IM, los niveles en el tejido endometrialson 7 veces mayores cuando se usa la va vaginal. Esose debe a que la hormona penetra directamente en eltero antes de entrar a la circulacin sistmica y es loque se conoce como primer paso uterino, con lo cualse maximiza la liberacin del medicamento en el rga-no blanco. El tratamiento comienza los primeros dasdespus de la ovulacin o el segundo o tercer da des-pus de la elevacin de temperatura hasta que comien-ce el siguiente perodo menstrual. Si la menstruacinocurre, el tratamiento se repite en el prximo ciclo; encaso de embarazo, se recomienda continuar con el su-plemento de progesterona hasta la semana 10 de ges-tacin (Penzias, 2002). Las desventajas de las prepara-ciones vaginales son que pueden causar inflamacin yleucorrea, adems de requerir varias dosis diarias. Exis-ten tres formas de administracin vaginal:

Los supositorios vaginales de progesterona quecontienen 25 mg se pueden colocar 2 veces al da(mximo 200 mg BID).

El gel de progesterona se aplica en dosis de 90 mg(al 4% u 8%) diarios.

Las mismas cpsulas de progesterona que se usanpor va oral, se pueden colocar por va vaginal endosis de 200 mg, 2 a 4 veces al da.

Citrato de clomifeno y gonadotropinas menopusicas.Dado que el cuerpo lteo deriva del folculo que haovulado, su capacidad funcional es, al menos en par-te, dependiente de la calidad del desarrollo preovu-latorio del folculo y se han observado bajos niveles deFSH en la fase folicular de algunas pacientes con IFL.Por tanto, en este contexto es lgico y apropiado usarel citrato de clomifeno y gonadotropinas como agen-tes teraputicos en el tratamiento de la IFL. Debido almayor riesgo de embarazos mltiples y de hiperes-timulacin ovrica asociados al uso de gonadotropinas,la mayora prefiere usar el citrato de clomifeno segnlos esquemas que se describen en el captulo 17. Si lapaciente se embaraza, se recomienda administrarprogesterona como se seal anteriormente hasta lasemana 10 de gestacin (Penzias, 2002).

Gonadotropina corinica humana (HCG). Se ha usa-do como soporte de la fase ltea en mujeres que sesometen a hiperestimulacin controlada y en las quetienen PFR del primer trimestre. No se conoce bien ladosis mnima efectiva de HCG con la que se logra esteefecto, al igual que la duracin del tratamiento. Se hasealado la dosis de 5.000 a 10.000 UI, 2 veces por se-mana hasta que llegue la menstruacin si es que lapaciente no se embaraza, o hasta la semana 10 de ges-tacin si se embaraza. A pesar de que los estudios se-alan tasas de xito iguales o inclusive mayores cuan-do se compara con la progesterona para el tratamien-to de la fase ltea en pacientes sometidas a FIV-TE, elaumento en el riesgo del SHO severo limita su uso(Pritts and Atwood, 2002).

SNDROME DE OVARIOSPOLIQUSTICOS (SOP)

Aspectos generalesConsiste en una alteracin de la funcin ovrica

que puede afectar a entre el 6% y el 10% de las mujeresen edad reproductiva (Nestler et al., 2002) y es proba-blemente la endocrinopata ms frecuente. Fue descri-to en 1921 por los mdicos franceses Thiers y Achardcuando escribieron sobre la diabetes de las mujereshirsutas y por Stein y Leventhal en su trabajo clsicosobre pacientes amenorreicas (Stein and Leventhal,1935). Sus caractersticas cardinales son el hiper-androgenismo, la anovulacin crnica y la morfologade ovarios poliqusticos (OP) (Laven et al., 2002) (fig.10-6). Aunque algunos consideren que el SOP tambinse llama sndrome de Stein y Leventhal, esa aprecia-cin no es correcta, porque este ltimo se reserva amujeres con oligomenorrea, hirsutismo y obesidad,mientras que en el SOP se incluye a esas pacientes y amuchas otras que no cursan con obesidad e hirsutismo.

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Figura 10-6.Laparoscopia con ovarios poliqusticos.

El SOP est asociado con un incremento del ries-go, de 3 a 7 veces, de diabetes tipo 2 debido a que estasmujeres tienen mltiples factores que favorecen la apa-ricin de la enfermedad tales como obesidad, historiafamiliar de diabetes tipo 2 y anormalidades en la ac-cin de la insulina, tanto en la resistencia como en laalteracin en la funcin de las clulas beta (Ehrmannet al., 1999). Tambin existe un aumento del riesgo deenfermedades cardiovasculares, como hipertensin arte-rial y accidentes cerebrovasculares, debido a la presen-cia de los factores que se sealan en la tabla 10-3. Porltimo, se relaciona con el cncer de endometrio debidoa que estas pacientes presentan anovulacin crnica, quegenera la exposicin endometrial prolongada aestrgenos y no contrarrestada por la progesterona.

Tabla 10-3.Factores que aumentan el riesgo de enfermedades

cardiovasculares en mujeres con SOP.

Resistencia a la insulina

Alteraciones de la fibrinolisis

Elevacin srica del factor activador del plasmingenotisular

Elevacin srica de la endotelina 1

Elevacin de los niveles plasmticos de homocistena

Aumento de la rigidez de las arterias

Alteracin de la funcin diastlica

Dislipidemia

(Costello, 2005).

La infertilidad es un problema importante en lasmujeres con SOP debido a que, en el mejor de los ca-

sos, ellas ovulan intermitentemente y, con frecuencia,tardan ms tiempo en lograr el embarazo; existe tam-bin un riesgo aumentado de complicaciones deriva-das del tratamiento, que incluyen el SHO y el embara-zo mltiple (ver cap. 17).

Estas pacientes pudieran tener tambin complica-ciones durante la gestacin como hipertensin induci-da por el embarazo y la diabetes gestacional.

En aquellas pacientes con SOP que no estn intere-sadas en embarazo, es importante insistirles en que elhecho de tener la enfermedad no significa que no pue-dan salir embarazadas. Si bien una mujer normal ovulaen casi todos sus ciclos menstruales, una mujer conSOP no ovula todos los meses, pero dependiendo dela intensidad de la enfermedad es posible que tengaovulaciones ocasionales y que pueda salir embaraza-da. Por eso, conviene que si no desea un embarazo ytiene relaciones, use anticonceptivos orales y si no tie-ne relaciones que use progestgenos como se exponems adelante.

DiagnsticoLa polmica sobre cundo considerar a una pacien-

te con el SOP viene desde la poca de la descripcinoriginal de Stein y Leventhal a mediados del siglo pa-sado, y persisti hasta la conferencia sobre el SOPavalada por el Instituto Nacional de Salud (NIH) enBethesda, EE.UU., en 1990, donde se concluy que lapresencia de anovulacin crnica y signos de hiperan-drogenismo eran indispensables para considerar eldiagnstico de SOP.

Sin embargo, en el consenso de Roterdam (Rotter-dam PCOS Consensus, 2004) se concluy que el sn-drome abarca un espectro ms amplio de signos y sn-tomas de alteracin en la funcin ovrica que aqullosdefinidos por los criterios diagnsticos originales (ta-bla 10-4).

Ahora, se reconoce que las mujeres con ciclos re-gulares e hiperandrogenismo y/o ovarios poliqusticoscuando se realiza el ultrasonido pudieran tener el sn-drome y, al contrario, tambin se acepta que algunasmujeres con el sndrome tendrn OP sin evidencia cl-nica de exceso de andrgenos, pero con alteracionesen la funcin ovrica (Franks, 1989).

EL SOP es un sndrome y, por tanto, ningn crite-rio aislado es suficiente para el diagnstico clnico, porlo que sigue siendo un diagnstico de exclusin que serealiza despus de descartar otras patologas que ex-hiben el fenotipo del SOP.

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Tabla 10-4.Revisin de los criterios diagnsticos del SOP.

Criterios de 1990 (ambos) Revisin de criterios 2003 (2 de 3)

Anovulacin crnica Oligo o anovulacin

Signos clnicos y/o bioqumicos de hiperandrogenismo Signos clnicos y/o bioqumicos de hiperandrogenismoy exclusin de otras etiologas

Ovarios poliqusticos y exclusin de otras etiologas(hiperplasia suprarrenal congnita, tumores secretoresde andrgenos, sndrome de Cushing)

(Rotterdam PCOS Consensus, 2004).

tipo y la distribucin del vello corporal (Carmina, 1992).Otros signos de exceso de andrgenos, que puedenestar presentes en la mujer con SOP, son el acn y laalopecia temporal con patrn masculino.

Generalmente, los sntomas y signos de las muje-res con hiperandrogenismo son leves a moderados; eldesarrollo rpido de signos de virilizacin, como au-mento de la masa muscular, profundizacin de la voz,prdida del contorno femenino usual, clitoromegalia,hirsutismo y cambios de las caractersticas del vellopubiano a un patrn masculino (fig. 10-7), deben orien-tar hacia otras causas secundarias de hiperandro-genismo como los tumores productores de andrgenos.

Hiperandrogenismo clnico. El hirsutismo se definecomo el excesivo crecimiento de vello en reasandrogenodependientes tales como la cara (labio su-perior, mentn, sienes), pecho (rea periareolar, ester-nn), espalda y lnea media del abdomen inferior. Es,junto con el acn, la manifestacin ms comn dehiperandrogenismo en mujeres con SOP, particular-mente en adolescentes. La mayora de los mdicoscreen que el indicador clnico primario del exceso deandrgenos es el hirsutismo; sin embargo, su evalua-cin es relativamente subjetiva y pocos usan los mto-dos de puntaje estndar en la prctica diaria. Cuandose evala a una paciente con esta patologa, se debetomar en cuenta las diferencias tnicas y raciales en el

A: caractersticas femeninas tipo triangular. B: caractersticas masculinas tipo romboidal.

Figura 10-7.Caractersticas del vello pubiano.

Hiperandrogenismo bioqumico. En el consenso deRoterdam se analizaron las limitaciones de la determi-nacin del exceso de andrgenos mediante la medi-cin de los niveles circulantes, debido a lo poco acu-cioso y la variabilidad de los mtodos de laboratorioque se usan. Adems, existe una proporcin de pacien-

tes con SOP que pudieran no manifestar una anorma-lidad de los andrgenos circulantes, y aunque es cier-to que la mayora de estas pacientes tienen evidenciade hiperandrogenemia, sta tambin pudiera ser unmarcador heredado del exceso de andrgenos.

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Tomando en cuenta estas limitaciones, la medicin dela testosterona (T2) libre o el ndice de T2 libre constitu-yen los mtodos ms sensibles para evaluar la hiper-androgenemia (Vermeulen et al., 1999). Tambin es

importante descartar una serie de patologas que pue-den causar hiperandrogenismo y producen alteracio-nes de laboratorio, que permiten establecer la diferen-cia con el SOP (tabla 10-5).

Tabla. 10-5.Causas secundarias de hiperandrogenismo y anormalidades de laboratorio asociadas.

Patologa Hallazgo de laboratorio

Hiperprolactinemia Prolactina srica elevada

Tumores suprarrenales DHEA / DHEAS elevados

Tumores ovricos Testosterona elevada

Hiperplasia suprarrenal congnita no clsica 17-OH progesterona elevada

Hipercortisolismo Prueba de supresin con dexametasona anormal

(Buccola and Reynolds, 2003).

Exclusin de desrdenes similares. Para establecer eldiagnstico de SOP, es importante excluir otros desr-denes con una presentacin clnica similar, tal como lahiperplasia suprarrenal congnita, el sndrome deCushing, la hiperprolactinemia, la alteracin de la fun-cin tiroidea y los tumores secretores de andrgenos.La exclusin de la hiperplasia suprarrenal no clsica condeficiencia de la 21-hidroxilasa (HSNC) se puede llevara cabo al determinar el nivel basal matutino de la 17-hidroxiprogesterona, cuyos valores lmites estn entre2 y 3 ng/ml. Se ha sealado que la pesquisa rutinaria dela HSNC, en pacientes hiperandrognicas, debe tomaren cuenta la prevalencia de este desorden autosmicorecesivo en la poblacin que se est estudiando.

La exclusin rutinaria de las alteraciones tiroideastiene un valor limitado, debido a que la incidencia deldesorden entre estas pacientes no es mayor que en lasmujeres normales en edad reproductiva. Sin embargo,debido a que la pesquisa de desrdenes tiroideos esaconsejable en todas las mujeres en edad reproductiva,se debe realizar la medicin rutinaria de la TSH en laspacientes hiperandrognicas.

La evaluacin inicial de las mujeres con oligome-norrea o amenorrea tambin debe incluir la determi-nacin de los niveles de FSH y E2 para excluir elhipogonadismo hipogonadotrpico o la falla ovricaprematura, caracterizada por concentraciones bajas deE2 y altas de FSH. De acuerdo a la clasificacin de laOrganizacin Mundial de la Salud (OMS), el SOP es

parte del espectro de la anovulacin normogonado-trpica normoestrognica (OMS 2) (ESHRE, 1995); sinembargo, se debe hacer nfasis en que, debido a unincremento de la amplitud y frecuencia de los pulsosde LH, la concentracin srica de LH, al igual que surelacin con los niveles de FSH, est con frecuencia ele-vada en estas pacientes. En condiciones normales losvalores de la fase folicular temprana de FSH son supe-riores a las de LH, pero en el SOP existe una inversinde esa relacin. Las concentraciones elevadas por en-cima del percentil 95, se pueden observar en aproxi-madamente 60% de las mujeres con SOP, mientras quela relacin LH/FSH mayor de 3:1 se observa en aproxi-madamente 60% (Van Santbrink et al., 1997). Los nive-les de LH se pueden modificar por la relacin tempo-ral con la ovulacin, la cual normaliza transitoriamen-te la LH; por el ndice de masa corporal, porque losniveles de LH son mayores en las mujeres obesas, ypor el tipo de prueba utilizada para su cuantificacin.

Los efectos negativos potenciales de los nivelessricos elevados de LH sobre la reproduccin humanason controversiales. Algunos investigadores sugierenque pudieran tener un efecto negativo sobre la madu-racin y fertilizacin del oocito, al igual que una dis-minucin de la tasa de embarazo y aumento de la tasade abortos. Sin embargo, otros estudios sugieren queno existe ningn efecto sobre los parmetros mencio-nados. Incluso, los resultados obtenidos de algunosestudios donde se redujeron los niveles endgenos deLH con agonistas de la GnRH, y otros, donde se au-

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mentaron los niveles de LH mediante la administra-cin exgena, no resolvieron esta controversia(Tarlatzis et al., 1995).

Se debe realizar la medicin rutinaria de la prolac-tina (PRL) en la evaluacin de mujeres con SOP, debi-do a que es frecuente encontrar hiperprolactinemia enestas pacientes. Finalmente, cuando se tiene la sospe-cha clnica, se deben excluir los sndromes severos deresistencia a la insulina, el sndrome de Cushing, lasneoplasias secretoras de andrgenos y las altas dosisde andrgenos exgenos.

Ovarios poliqusticos. Los criterios ecogrficos que tie-nen suficiente especificidad y sensibilidad para defi-nir los OP, son la presencia de 12 o ms folculos encada ovario, que midan entre 2 y 9 mm de dimetro,y/o un incremento del volumen ovrico a ms de 10ml3 (fig. 10-8) Es suficiente que un solo un ovario lleneesta definicin para que se considere el diagnstico deOP. La apariencia subjetiva no debe ser sustituida poresta definicin y se debe omitir el criterio que seala-ba la distribucin de los folculos en la periferia, ascomo el incremento de la ecogenicidad y volumen delestroma (Buckett et al., 1999).

Esta definicin no aplica a mujeres que tomananticonceptivos orales, debido a que su uso modificala morfologa ovrica, tanto de las mujeres normalescomo de las que tienen OP. Si existe evidencia de unfolculo dominante, mayor de 10 mm o un cuerpo lteo,el ultrasonido se debe repetir durante el prximo ci-clo. La presencia de un quiste anormal o asimetraovrica amerita ms investigacin.

Figura 10-8.Imagen ecosonogrfica de ovarios poliqusticos.

Adems de su papel en la definicin del OP, el ul-trasonido es til para predecir el resultado del trata-miento con citrato de clomifeno, evaluar el riesgo SHO,asistir en la decisin de si es deseable la maduracin invitro de oocitos y para la pesquisa de cncer deendometrio (Imani et al., 2002, Tan and Child, 2002).

A continuacin se sealan algunas recomendacio-nes tcnicas para realizar la evaluacin ultrasono-grfica de las pacientes con SOP:

Equipo de ultrasonido moderno operado por per-sonal entrenado.

Abordaje transvaginal, especialmente en mujeresobesas.

Las mujeres con menstruaciones regulares debenser evaluadas en la fase folicular precoz (das 3-5).Las mujeres oligomenorreicas o amenorreicas se de-ben evaluar aleatoriamente o entre los das 3 y 5 des-pus de un sangrado inducido por progestgeno.

El clculo del volumen ovrico se realiza usandola frmula simplificada para una elipse, que es: 0,5x longitud x ancho x espesor.

El nmero de folculos se debe estimar en las sec-ciones cruzadas de los ovarios, tanto en sentidolongitudinal como anteroposterior. El tamaofolicular menor de 10 mm se debe expresar comola media de los dimetros medidos en las dos sec-ciones.

Sobrepeso. Las pacientes con sobrepeso y las que tie-nen obesidad pueden tener exceso de andrgenos; sinembargo, no se sabe si es causa o consecuencia. Laspacientes con SOP tienen ms andrgenos disponiblespara la conversin perifrica que resulta en mayoresniveles de estrgenos sricos, los cuales pudieran fa-vorecer la replicacin de los lipocitos. Se ha sealadoque al menos 50% de las mujeres con SOP tienen unarelacin cintura-cadera aumentada, que ha sido llama-da hbito corporal tipo manzana (Katz et al., 2000).Muchas pacientes con alteraciones del peso y trastor-nos menstruales por anovulacin pueden solucionarel problema simplemente con control del peso.

Resistencia a la insulina. La resistencia a la insulinaest relacionada con anormalidades reproductivas enmujeres con SOP y se define como la disminucin deluso de glucosa mediada por la insulina; por tanto, serequiere una cantidad mayor para producir una res-puesta cuantitativamente normal. Esta sensibilidaddisminuida ocurre en el tejido muscular y adiposo, pero

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no en el hgado. La resistencia insulnica en el SOPparece ser causada por un defecto en la seal del re-ceptor de la insulina posterior al enlace y/o una defi-ciencia del fosfoglicano d-chiro-inositol, un mediadorde la accin de la insulina. Al mejorar la sensibilidad ala insulina mediante intervenciones en el estilo de viday/o farmacolgicas, se pueden mejorar estas anorma-lidades (Dunaif, 1997).

La resistencia a la insulina es un factor importanteen la fisiopatologa de la diabetes tipo 2, la hipertensin,la enfermedad coronaria, la dislipidemia y otras altera-ciones metablicas que en conjunto se han denominadosndrome metablico (tabla 10-6). La clave para la in-vestigacin cientfica de este sndrome es justamente me-dir la resistencia a la insulina y el mejor mtodo paramedirla es el clamp euglicmico e hiperinsulinmico,cuya duracin es de, por lo menos, 2 horas y consiste enla administracin continua de una infusin de insulinay una infusin con dosis variable de glucosa. Al indivi-duo se le toman muestras de sangre cada 5 minutos,con el fin de cuantificar los niveles de glucosa e insulinaplasmtica. Luego se realiza la evaluacin estadsticade acuerdo a las caractersticas de cada persona y seestablece un punto de corte para diagnosticar la resis-tencia a la insulina (Straczkowski et al., 2004).

Otra prueba dinmica usada con frecuencia es lacurva de tolerancia glucosada con determinacin si-multnea de insulina. Se hace determinacin de am-bos parmetros en ayunas y cada 30 minutos luego dela administracin de 75 g de glucosa por va oral. Laprueba se puede hacer en 120 o 180 minutos. Los re-sultados se analizan con base en la ecuacin: insulinax 100/glicemia 30. Si existen dos valores mayores de50 se establece el diagnstico de resistencia a la insulinay se indica dieta hipocalrica y tratamiento con sus-tancias que disminuyan la insulinorresistencia comola metformina, durante por lo menos un mes antes deiniciar la estimulacin de la ovulacin.

En la pgina Web www.fertilab.net existeun programa para saber si los resultados insulina/glicemiason normales y cul es el tratamiento recomendado.

El Uniform Resource Locator (URL) es el siguiente:

http://www.fertilab.net/wab WAB 10-1

Como se puede observar, estas pruebas son com-plejas de realizar en la prctica clnica diaria, por loque se han desarrollado mltiples ndices calculadossobre la base de la insulina y la glucosa en ayunas, comoel modelo para la evaluacin de la homeostasis

(HOMA), el ndice de la evaluacin sensitiva de lainsulina cuantitativa (QUICKI), el ndice de McAuley,el ndice de Matsuda, el ndice de Belfiore, el ndice deCederholm, el ndice de Gutt, el ndice de Avignon y elndice de Stumvoll. Ninguno de stos ha demostradoser lo suficientemente efectivo como para usarlorutinariamente para la pesquisa en pacientes con sos-pecha de resistencia a la insulina (Radikova, 2003).

Tabla 10-6.Criterios para el sndrome metablico en mujeres con SOP.

Factor de riesgo Lmites(3 de 5 definen el sndrome)

Obesidad abdominal(circunferencia de la cintura) >88 cm (>35 pulgadas)

Triglicridos 150 mg/dl

HDL-C

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en pacientes con SOP. Tambin se ha utilizado en pa-cientes malas respondedoras; en las que producenembriones de mala calidad en ciclos repetidos de FIV-TE; para ovodonacin; y combinada con la vitrificacinde oocitos, para preservar la fertilidad, especialmenteen mujeres sin pareja que necesitan tratamientooncolgico (Rao and Tan, 2005).

Con respecto a la ciruga de perforacin ovrica,drilling, muchos la consideran til en aquellos luga-res donde no existe cobertura para los tratamientos deinfertilidad como se analiza ms adelante (Farquharet al., 2002).

Tabla 10-7.Secuencia de las intervenciones usadas

para tratar pacientes con SOP.

Modificaciones del estilo de vida

Nutricin y ejercicios para alcanzar un ndice de masa corporal ideal

Si existe resistencia a la insulina:metformina, troglitazone, rosiglitazone

Induccin de la ovulacin

Hiperestimulacin ovrica controlada

Fertilizacin in vitro

Ciruga de perforacin ovrica

Recuperacin de oocitos inmaduros ymaduracin in vitro

(Cardone, 2003).

Modificaciones dietticas. Una leve a moderada pr-dida de peso quizs sea lo nico que se necesite paradisminuir la resistencia a la insulina, restaurar los ci-clos menstruales, lograr la ovulacin, alcanzar el em-barazo y, muy probablemente, disminuir el riesgo dediabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares.Tambin tiene un efecto beneficioso sobre el nivel sri-co de andrgenos, con lo que se mejora la fertilidad ypuede corregir la oligomenorrea, como se analiza enel captulo 17.

Se puede buscar el apoyo de un nutricionista y unentrenador personal para que ayuden a las pacientescon las modificaciones del estilo de vida. Igualmente,existen muchos grupos de apoyo para las pacientes conSOP que pueden proporcionarles informacin bsicaacerca de estos aspectos. Se debe estimular a las pa-cientes obesas con SOP para que pierdan peso mediante

una combinacin de modificaciones dietticas y ejerci-cios, y a las pacientes delgadas con SOP, para que man-tengan su peso (Norman et al., 2002).

Resistencia a la insulina. Debido a los argumentos des-critos anteriormente, los agentes sensibilizadores dela insulina se han propuesto como tratamiento del SOPpara corregir el defecto metablico subyacente a estesndrome. El medicamento ms usado es la metforminaque acta disminuyendo la insulinorresistencia pro-ducto de un aumento del nmero de receptores fun-cionales de la insulina (efecto receptor), y la restaura-cin de la eficacia de la insulina al interior de las clu-las (efecto postreceptor), lo que se traduce en:

Aumento del transporte y de la penetracin intrace-lular de la glucosa.

Aumento del catabolismo de la glucosa.

Aumento de la glucognesis muscular y heptica(acumulacin).

Disminucin de la gluconeognesis heptica (pro-duccin).

La restauracin de la eficacia de la insulina permi-te una adaptacin de la secrecin pancretica hacia unanormoinsulinemia, lo que explica la ausencia dehipoglicemia. ltimamente se ha usado la rosiglita-zona, que es un antidiabtico oral del grupo relativa-mente nuevo de las tiazolidinedionas, que aumenta lasensibilidad a la insulina en el hgado, el tejido adipo-so y el msculo. Los esquemas teraputicos de estosmedicamentos se analizan en el captulo 17.

Induccin de la ovulacin. Existen dos razones pararealizar la IO en pacientes con SOP. Una es restaurar laovulacin normal, con el objetivo de que slo un fol-culo est presente para el momento del coito dirigido.El otro es obtener mltiples folculos mediante lahiperestimulacin ovrica controlada (HOC), para rea-lizar la FIV-TE. La evaluacin de cada uno de los es-quemas teraputicos se analiza en detalle en el captu-lo 17.

Fertilizacin in vitro. El resultado del tratamiento des-pus de la superovulacin y FIV-TE en mujeres conSOP es similar al de mujeres con ovarios normales conrespecto a las tasas de embarazo. Sin embargo, lasmujeres con SOP tienen un riesgo aumentado de SHOdespus de la estimulacin folicular, por lo que no serecomienda como una terapia de primera lnea enmujeres anovulatorias sin otros factores de infertilidad.

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Opciones de tratamiento para otros aspectos del SOP.El abordaje clnico de aquellas pacientes sin planes in-mediatos de embarazo se realiza de acuerdo a los sn-tomas. En pacientes cuya principal preocupacin sonlos trastornos del ciclo menstrual, existen varias estra-tegias farmacolgicas.

Si existe amenorrea se descarta el embarazo y lue-go se confirma que la amenorrea es secundaria me-diante una prueba de progesterona en dosis de 10 mgde acetato de medroxiprogesterona por 12 das. Losesquemas teraputicos dependen de si la paciente tie-ne o no relaciones y de sus deseos de maternidad.

Si la paciente no tiene relaciones se administraacetato de medroxiprogesterona en dosis de 5 mg/da por 12 das, durante los ltimos 14 das del ci-clo menstrual.

Si la paciente tiene relaciones, pero no desea em-barazo, se administran anticonceptivos orales com-binados (AOC) de nueva generacin que tienenafectos antiandrognicos.

Ambos tratamientos, adems de corregir los tras-tornos de la regla y solucionar los problemas de hi-perandrogenismo (cuando se usan los AOC), previe-nen el cncer de endometrio, que es ms frecuente enmujeres con SOP. Para aquellas pacientes cuya preocu-pacin ms importante es el hirsutismo, existen otrasestrategias aparte de los AOC.

Una es utilizar medicamentos que actan comoantiandrognicos, como la espironolactona, en dosisdiarias de 50-200 mg; la flutamida en dosis de 250 mg/da; los inhibidores de la 5-alfa-reductasa, como elfinasteride, en dosis de 5 mg/da, y el acetato de ci-proterona que est en la composicin de algunos AOC.

Debido a que los antiandrgenos son teratognicos,se deben prescribir junto con los AOC. Adems de losregmenes farmacolgicos, existen otros mecanismosy dispositivos que logran la remocin fsica del pelo,como el afeitado, los depilatorios tpicos, la cera, laelectrlisis y el lser.

Estos tratamientos con frecuencia son costosos,dolorosos, irritantes y puede que se necesiten indefi-nidamente (Ruutiainen et al., 1998).

Tratamiento quirrgico. Los problemas en inducir laovulacin en mujeres con SOP fueron originalmentetratados con reseccin en cua de ovario, pero debidoa la aparicin del citrato de clomifeno y al riesgo de las

adherencias postquirrgicas la operacin cay en des-uso (fig. 10-9). Luego aparecieron las gonadotropinaspara casos rebeldes al citrato de clomifeno y aunqueeficaces, son costosas y aumentan las posibilidades deembarazo mltiple y SHO. Las pacientes que eran re-fractarias a la ruptura folicular en casos de induccinde ovulacin con citrato de clomifeno o gonadotropinaseran sometidas a FIV-TE.

Figura 10-9.Liberacin de adherencias luego de cua de ovarios.

Con la aparicin de la laparoscopia operatoria sedesarroll una alternativa quirrgica llamada electro-puncin mltiple de ovario (EPMO) con la que se hanobtenido buenos resultados a un costo menor y evi-tando los embarazos mltiples y el SHO.

El tratamiento se hace por laparoscopia en formaambulatoria y se usa la coagulacin unipolar o el lserpara realizar la puncin de cada ovario en 5 a 10 sitios,con una profundidad de 5 a 10 mm (fig. 10-10).

Figura 10-10.Electropuncin mltiple de ovario.

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En la pgina Web www.fertilab.netse puede apreciar el video de una electropuncin mltiplede ovario.



Debido a la preocupacin por los efectos a largoplazo sobre la funcin ovrica de la EPMO, se ha de-terminado que con 5 punciones en vez de 10 se pue-den lograr los mismos resultados en relacin con lamejora del estado de hiperandrogenismo (Malkawiand Nublan, 2005).

La incidencia de embarazo en diversas series sonsuperiores al 60-70% con una media para lograr elembarazo de 135 das (Api et al., 2005; Cleemann etal., 2004). Cuando se compararon los resultados de laEPMO de ovario con los de la induccin de ovulacinusando gonadotropinas, se observaron tasasacumulativas de embarazo similares en los 6-12 mesesposteriores a la operacin, comparables a los logradosdespus de 3-6 ciclos de gonadotropinas.

En este estudio se seal que la gran ventaja deeste mtodo es que la mayora de las pacientes presen-taron ovulacin monofolicular, lo que produjo una dis-minucin importante del nmero de embarazos ml-tiples (Farquhar et al., 2005).

En caso de que la paciente no ovule en los 2 o 3meses posteriores a la EPMO, se pueden usar induc-tores de la ovulacin, inclusive si antes haba sido re-sistente a estos medicamentos. Se ha visto que esta tc-nica es ms efectiva en pacientes delgadas con alta con-centracin srica de LH y, a pesar de que no se conoce

con exactitud el mecanismo por medio del cual se res-tablece la ovulacin, se sabe que a los 2 das de la ope-racin hay una disminucin dramtica en los nivelesde LH sricos (Homburg, 2003). Los beneficiosendocrinolgicos a largo plazo de la EPMO parecenmantenerse hasta por 9 aos (Amer et al., 2002).

Una situacin que ocurre con frecuencia en pacien-tes con alteraciones ovulatorias son los quistesfoliculares de ovario. Es frecuente que el cirujano o in-clusive el gineclogo operen estos casos, con la conse-cuente aparicin de adherencias que afectan la rela-cin trompa-ovarios. Estos quistes tienen caractersti-cas muy particulares al ultrasonido transvaginal quehacen que el diagnstico sea sencillo (ver cap. 14).

La mayora suelen desaparecer con la administra-cin de anticonceptivos orales de alta dosis deestrgenos, la administracin de progestgenos por 14das o de preparados hormonales reguladores del ciclomenstrual. Si el quiste no desaparece con el tratamientomdico, se puede recurrir a puncin por laparoscopia opor va transvaginal guiada con ultrasonidos.

La puncin por laparoscopia est indicada en aque-llos casos en los que exista un inters simultneo derealizar una laparoscopia diagnstica como parte deun estudio de fertilidad. En esos casos se procede a lalaparoscopia convencional, al estudio de la pelvis y,por ltimo, a la puncin del quiste (fig. 10-11).

En la pgina Web www.fertilab.netse puede apreciar el video de una puncin de quiste deovario por laparoscopia.



A: diagnstico de la pelvis e introduccin de aguja B: introduccin de la aguja en el quiste.de puncin en cavidad abdominal.

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C: aspiracin del lquido para estudio citolgico. D: fin del procedimiento.

Figura 10-11.Puncin de quiste folicular de ovario por laparoscopia.

similar a la que se utiliza en la aspiracin folicular parafertilizacin in vitro (fig. 10-12).

A: activacin de la gua de puncin. B: introduccin de la aguja de puncin.

Si no existe indicacin para una laparoscopiadiagnstica es preferible aspirar los quistes por vatransvaginal, guiada por ultrasonido, con una tcnica

C: aspiracin del lquido para estudio citolgico. D: fin del procedimiento.

Figura 10-12.Aspiracin transvaginal de quiste folicular de ovario.

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En la pgina Web www.fertilab.netse puede apreciar el video de una puncin transvaginal dequiste de ovario.



OTRAS ALTERACIONESOVULATORIAS

Sndrome del folculo ovrico no rotoEs una condicin en la que el folculo no se rompe

y no ocurre la salida del vulo, luego que ha transcu-rrido el perodo ovulatorio de 38 horas posterior al picode LH. En un principio el diagnstico se haca porlaparoscopia porque no se vea el estigma ovulatoriodurante la fase ltea, a pesar de que el pico de LH ocu-rra de manera normal. Con el desarrollo del ultraso-nido, el diagnstico del sndrome del folculo ovaricono roto (FNR) se hace ms fcil al evaluar de maneraseriada las caractersticas del folculo dominante; cuan-do ste no se colapsa despus de 48 horas que ocurreel pico de LH, se establece el FNR (Coulam et al., 1982).

La frecuencia con que ocurre esta patologa y suasociacin con la infertilidad no est bien establecida;sin embargo, se ha sealado que se puede presentaren 11% de los ciclos de mujeres normales y entre 11,5%y ms del 50% de los ciclos de mujeres con infertilidadde causa desconocida (Liukkonen et al., 1984). Se ob-serva con mayor frecuencia en pacientes conendometriosis, SOP, historia de operaciones plvicas yen las que ingieren antiinflamatorios no esteroideosdurante el perodo ovulatorio (Norman and Wu, 2004).

Se ha sealado que con la induccin de la ovula-cin mediante gonadotropinas o la administracin degonadotropina corinica humana (HCG), se logra laruptura folicular en la mayora de estas pacientes(Check et al., 1992); sin embargo, en casos en que no selogre el xito con el uso de estos medicamentos, se pue-de realizar la ruptura mecnica del folculo medianteuna inseminacin por puncin folicular (ver cap. 19).

Sndrome del folculo ovrico vacoSe caracteriza por la falta de recuperacin de

oocitos, despus de una adecuada induccin de la ovu-lacin y un desarrollo folicular aparentemente normalpara FIV-TE, inclusive despus de repetir la aspiraciny realizar el lavado folicular con medio de cultivo. Laetiopatogenia de este sndrome no est clara, algunos

autores sealan que se produce por una alteracin dela foliculognesis, que genera una atresia oocitaria tem-prana con una respuesta hormonal aparentementenormal; sin embargo, otros consideran que este sn-drome no existe y que el fallo en la recuperacin ooci-taria se debe a un dao farmacolgico de las hormo-nas usadas para favorecer la maduracin folicular(Kourtis et al., 2004).

Ecogrficamente es difcil hacer el diagnstico deausencia del vulo dentro del folculo. Hace falta un eco-sonografista bien experimentado con equipos digitalessofisticados y as y todo, la precisin diagnstica es baja.

Se ha sealado una incidencia que vara entre 1,8% y7%, que es ms frecuente en pacientes de edad avanzaday que las mujeres que lo presentan tienen 20% de riesgode recurrencia en un nuevo ciclo de FIV-TE; as comotambin menor posibilidad de xito (Zreik et al., 2000).

La aparicin de este sndrome es un evento frus-trante tanto para la paciente como para el equipo querealiza la FIV-TE, por lo que en FERTILAB se realiza laaspiracin de aproximadamente el 10% del total defolculos y no se prosigue hasta que el embrilogo noobserva algn oocito en el lquido folicular. Si apareceun oocito se prosigue con la aspiracin de todos losfolculos, en caso contrario, se suspende la aspiraciny se coloca de nuevo la HCG para realizar una nueva alas 24 horas, con lo que se ha logrado la obtencin deoocitos e inclusive embarazos; esto corresponde conlo sealado por otros autores (Hassan et al., 1998).

HIPERPROLACTINEMIA

La PRL humana es una hormona pituitaria que fueaislada e identificada en 1971. El control de la secrecinde PRL es diferente a la de otras hormonas pituitariasdebido a que es regulada por una secrecin hipotalmicatnica inhibitoria, es decir, mediante un factor inhibito-rio de la PRL, que es la dopamina. En las mujeres, elnico papel fisiolgico reconocido de esta hormona esel inicio y el mantenimiento de la lactancia, aunque re-cientemente se ha sealado relacin con el deseo sexual.La presencia de hiperprolactinemia no necesariamenteimplica una enfermedad; sin embargo, un nivel sricoelevado siempre requiere de investigacin.

EtiologaLas condiciones fisiolgicas que con mayor frecuen-

cia generan hiperprolactinemia son la pubertad y elembarazo; sin embargo, existen otras causas tanto fi-siolgicas como patolgicas, que pueden producir laelevacin de los niveles sricos de PRL (tabla 10-8).

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Tabla 10-8.Causas de hiperprolactinemia.

Medicamentos Causas fisiolgicas

Agentes psicotrpicos Succin/estimulacin del pezn

Fenotiazinas Ingesta de alimentos

Butirofenona Estrs

Agentes ansiolticos Ejercicio

Benzodiazepinas Sueo

Clordiazepxido Embarazo

Antidepresivos tricclicos Puerperio

Amitriptilina Anestesia general

Imipramina Coito

Antagonistas de la dopamina Desrdenes metablicos

Metoclopramida Cirrosis heptica

Antihipertensivos Insuficiencia renal

Reserpina Hipotiroidismo

Alfa-Metildopa Hiperplasia suprarrenal

Opiceos SPO

Morfina Tabes dorsal

Metadona Siringomielia

Endorfinas Enfermedad de Parkinson

Esteroides Sarcoidosis

Anticonceptivos orales Porfiria

Estrgeno Histiocitosis

Danazol Tumor ectpico

Progesterona Alteraciones del sistema nervioso central

Miscelneos Tumores:

Isoniazida Neurofibromatosis

Cimetidina Adenoma pituitario

Lesiones de la pared torcica Craneofaringioma

Masas mamarias Meningioma

Herpes Zoster Astrocitoma

Toracotoma Encefalitis

Mastectoma Trauma craneoenceflico

Quemaduras Sndrome de la silla turca vaca

Abscesos

Trauma de la pared torcica

(Adaptado de Blackwell, 1985).

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Se debe tener en cuenta que el patrn de secrecinen mujeres adultas es episdico: los niveles se elevancon el sueo nocturno o diurno, para regresar a la l-nea basal 2 horas despus de despertarse; igualmentese eleva con la ingesta de alimentos y de manera sutildurante la fase ltea.

Los prolactinomas son tumores pituitarios benig-nos secretores de PRL, que representan aproximada-mente 10% de todas las neoplasias intracraneales y sonla causa de amenorrea en 1 de cada 5 mujeres jvenes(Luciano, 1999). Afortunadamente, la mayora de lostumores son pequeas masas dentro de la silla turca,denominados microadenomas, que no crecen progre-sivamente y que rara vez producen cefalea, alteracinneurolgica o hipopituitarismo; adems, slo la mitadde ellos tienen actividad hormonal. La hiperprolac-tinemia interfiere con la secrecin pulstil de la hor-mona liberadora de gonadotropinas e inhibe la pro-duccin de estrgenos, lo que altera el ciclo menstrualy genera hipogonadismo e infertilidad (March et al.,1981; Sisam et al., 1987).

DiagnsticoLa hiperprolactinemia constituye el resultado de

una prueba de laboratorio y no un diagnstico. Losvalores normales de la PRL dependen de cada labora-torio y generalmente se utiliza el radioinmunoensayo(RIA) con un rango de valores aceptado en mujeresadultas que est entre 8,5 y 24,0 ng/ml. Los sndromesde exceso de PRL pueden abarcar caractersticas clni-cas que requieren de una mayor evaluacin. Las cua-tro caractersticas clsicas de la hiperprolactinemia des-de el punto de vista del especialista en medicina re-productiva son amenorrea, galactorrea, irregularidadmenstrual e infertilidad, pero la galactorrea puede ocu-rrir con valores normales de prolactina (galactorreanormoprolactinmica) , y algunas mujeres con hiper-prolactinemia pueden tener reglas regulares y no pre-sentar galactorrea (Biller et al., 1999).

Se ha sealado que aproximadamente 20% de lamujeres con amenorrea tienen hiperprolactinemia yque los bajos niveles estrognicos que la acompaantambin pueden conducir a osteopenia (Jacobs, 1976).Las pacientes con amenorrea primaria o secundaria ytodas las pacientes con alteraciones menstruales, par-ticularmente si se asocian con hipoestrogenismo yoligomenorrea, se deben evaluar en busca de un exce-so de PRL.

Entre 15% y 40% de las pacientes con amenorreaprimaria o secundaria tienen niveles elevados de PRL;33% a 45% tienen galactorrea; y si la amenorrea y la

galactorrea se presentan juntas, 79% a 97% muestranniveles elevados de la PRL (Quigley and Haney, 1980).Aquellas pacientes con alteracin en la funcin de lahipfisis anterior que tienen hiperprolactinemia, jun-to con deficiencia o exceso de una o ms de las hormo-nas trficas, requieren de ms estudios.

En los casos de hiperprolactinemia hay que hacernfasis en que la muestra se debe tomar en el momen-to adecuado, porque el valor elevado puede estar aso-ciado con variaciones episdicas como la ingesta dealimentos, el sueo, el estrs y el examen mamario; portanto, es prudente y aconsejable repetir el examen enayunas y luego de 2 horas de haberse levantado paraque los valores de PRL se estabilicen. Se deben realizarestudios tiroideos (TSH y tiroxina) para descartar elhipotiroidismo y, si la paciente est amenorreica, de-terminar los niveles de FSH y LH sricos.

Los estudios radiolgicos actuales usados para eldiagnstico incluyen la tomografa axial computa-rizada (TAC) y la resonancia magntica nuclear (RMN).Con la ltima, la exposicin a la radiacin es nula y losmicroadenomas menores de 2 mm se pueden diagnos-ticar acuciosamente, por tanto cuando est disponible,constituye la tcnica de eleccin. Si el nivel de PRLsrica es 50 ng/ml, el hallazgo de un microadenomase hace en el 25% de los casos. Para niveles de 100 ng/ml, la incidencia se incrementa a 50%. Si el nivel estentre 200 y 300 ng/ml, la incidencia aumenta hasta casiel 100% (Blackwell, 1985). Sin embargo, se debe recor-dar que en una paciente que tenga el nivel srico dePRL normal no se debe excluir el diagnstico de unprolactinoma, debido a que la mitad de las mujeres contumores pituitarios no presentan hiperprolactinemia,e incluso los niveles sricos de PRL pueden disminuiren aquellos casos de lesiones que estn aumentandode tamao pero tienen tejido necrtico.

TratamientoAntes del desarrollo de los agonistas dopaminr-

gicos, las mujeres con prolactinomas se sometan ru-tinariamente a ciruga. La ciruga pituitaria transesfe-noidal es efectiva en pacientes seleccionadas, pero lahiperprolactinemia con frecuencia recurre despus deella y no existe la seguridad de una cura a largo plazo,adems de tener una alta morbilidad y mortalidad(Schlechte et al., 1986).

Los agonistas de la dopamina han revolucionadoel tratamiento de los prolactinomas y virtualmente haneliminado la necesidad de la ciruga. Sin embargo, sereserva la intervencin quirrgica e irradiacin comoposibles terapias alternativas, en aquellas pacientes en

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las que fracasa el tratamiento conservador, en las queel tamao del prolactinoma es mayor de 10 mm de di-metro, o en las que tienen tumores que tambinsecretan hormona del crecimiento o ACTH.

La mayora de las pacientes con galactorrea, ame-norrea o ambas, que sean debidas a hiperprolactinemia,se pueden tratar con agentes dopaminrgicos. Labromocriptina y la cabergolina son los nicos agonistasde la dopamina, aprobados para el tratamiento de lahiperprolactinemia, disponibles en Venezuela. En Es-tados Unidos est disponible el pergolide, pero sloha sido aprobado su uso en la enfermedad deParkinson, y el potente agonista dopaminrgicoquinagolide slo est disponible en Europa y Canad.

La bromocriptina ha sido utilizada por ms de 20aos, mientras que el agonista cabergolina fue apro-bado en 1996. Ambas drogas ocupan los receptoresdopaminrgicos superficiales de las clulas lactotr-ficas en la hipfisis, con lo cual suprimen la sntesis yliberacin de PRL (Webster, 1999). Las dos se metabo-lizan en el hgado y el rin y al reducir la PRL, restau-ran las menstruaciones y la fertilidad en 80% a 90% delas mujeres con prolactinomas secretores de PRL (Bevanet al., 1992; Sabuncu et al., 2001). Despus de la admi-nistracin oral de cualquiera de las dos drogas, los ni-veles de PRL descienden rpidamente y la funcingonadal usualmente se restaura dentro de los prime-ros 3 meses; sin embargo, la ovulacin se puede re-anudar antes que los niveles de PRL regresen comple-tamente a lo normal (Colao et al., 2000).

Mientras que ambas drogas pueden producir nu-seas, mareos, sensacin de obstruccin nasal e hipoten-sin ortosttica, estos efectos colaterales usualmente sonpeores con la bromocriptina. Si b

10 factor ovarico

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