1 - tuberculose

PATOGENIA, DIAGNSTICO

TRATAMENTO DA TUBERCULOSE

1

Microbiologia da Tuberculose

Microbiologia

Gnero: Mycobacterium clulas em forma de bacilos

Caracterstica tinturial nica - cido-lcool resistncia visualizao ao MO por

mtodo de Ziehl-Nielsen; alternativa: colorao com auramina e deteco ao

M. de fluorescncia (no distingue micobact.rias TB de no-TB)

Crescimento lento em cultura (20-24 h)

Tuberculose doena causada por membros do complexo do M. tuberculosis que

inclui o M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum.

Doena pode atingir qualquer rgo, sendo a sua manifestao mais frequente

forma pulmonar. Tambm responsvel pela transmisso e perpetuao da doena.

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Patogenia da tuberculose

Via de transmisso: inalatria de indivduo para indivduo

A probabilidade de ficar infectado depende (risco exgeno)

N de bacilos

Tempo de exposio aos mesmos

Grupos de risco para maior exposio e infeco

Contactos de doentes com TB incluindo crianas expostas a adultos doentes

Toxicodependentes

Residentes ou empregados em locais de risco

W na sade em contacto com doentes com TB

Incio da infeco: Gotculas do ar exalado (1-5 m de dimetro) contendo BK atingindo os alvolos pulmonares fagocitose pelos macrfagos (Mo).

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Proliferao do bacilo no interior dos Mo e entrada na corrente sangunea.

Mo infectados citocinas que atraem outras clulas fagocitrias formao de um granuloma replicao continua e o granuloma aumenta de tamanho bacilos penetram nos gnglios linfticos linfadenopatia (Complexo 1).

Entre a 2 e a 10 semana aps a infeco, desenvolvimento de imunidade mediada por

clulas (P. de Mantoux +).

Maioria dos casos - sistema imune detm a infeco TB 1.

5% casos (+ frequente nos ID) manifestaes pulmonares graves (freq. TB miliar) ou

TB disseminada - TB 1 progressiva.

Persistncia dos bacilos num estado de latncia TB latente TB ps-1.

10% dos adultos imunocompetentes desenvolvem doena ao longo da sua vida

vs 10% ao ano se HIV+; ocorre sobretudo nos 1os 2 anos aps infeco.

Patogenia da tuberculose

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TB doena - mecanismos

Rx sensibilidade e especificidade reduzidas; 15% com rx normal.

Rx opacidades nos seg. apical e posterior dos LS e o seg. superior do LI

Linfadenopatia ausente (excepto nos HIV/SIDA)

Granuloma calcificado + adenopatia calcificada Complexo de Ranke.

TB ps-primria reactivao de foco 1 ou por reinfeco exgena.

Reactivao quando h diminuio das defesas em qualquer altura da vida.

Reinfeco exgena - + em ID em indivduos que contactam doentes bacilferos so

frequentes.

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TB pleural

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TB pleural

pode surgir na tuberculose 1 ou ps-1.

Resulta da deposio de tuberculinoprotena no espao pleural ou da rotura de

foco pulmonar ou gg para o espao pleural.

Lquido pleural

75% casos cultura negativa.

Exsudato linfoctico (linfcitos > ) e ADA elevado

Bipsia pleural - > sensibilidade que a cultura do LP granulomas caseosos.

Diagnstico de Tuberculose activa

Suspeitar perante grupos de risco

Histria de TB prvia ou contacto com indivduo doente BK +

Residente ou viagem para reas endmicas

Sem abrigo, reclusos, lares de idosos, W na rea da sade

Suspeitar com base na clnica quadro clnico sugestivos de TB pulmonar

Astenia, anorexia, sudorese nocturna, emagrecimento e febre vespertina

Tosse seca ou produtiva com evoluo igual ou superior a 2 semanas

Sndrome gripal arrastada ou repetida

Expectorao hemoptica ou hemoptises (pouco frequente)

Doente apresenta viragem tuberculnica recente

TB extra pulmonar clnica muito variadas, dependendo do rgo atingido.

7


8

Diagnstico de TB

Definitivo o bacteriolgico (identificao do agente) nos lquidos biolgicos

(expectorao, secrees brnquicas, LBA, Lquido pleural, asctico, pericrdico,

LCR, urina, pus, sangue ou fezes) ou nos tecidos atingidos pela doena.

Perante uma suspeita de TB doena

1. Colheita de produto biolgico para exame microscpico directo com pesquisa

de BAAR

2. Radiografia do trax

3. Exame cultural realizao de antibiograma

Meio slido

Meio lquido

4. Exame anatomopatolgico de amostras de tecidos com TB


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5. Identificao das estirpes obrigatria; distingue micobactrias estritamente

patognicas (M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum) de outras potencialmente

patognicas e outras saprfitas (diferencia TB de micobacteriose).

Mtodos culturais e bioqumicos

Tcnicas de biologia molecular

Situaes especiais

6. Testes moleculares de deteco de TB multirresistente

7. Tipagem do M. tuberculosis

Diagnstico de TB extra-pulmonar

TB extra-pulmonar

Formas pauci-bacilares (bx carga bacteriana) exame directo e cultural frequentemente negativos . Quando cultura + mais demorada. Sempre

solicitada para realizao de antibiograma.

Diagnstico: cultura + confirma; achados cito/histopatolgicos muito sugestivos

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!! Formao de granulomas depende do n de bacilos existe na amostra e

da competncia do sistema imunitrio. Nos doentes HIV +:

CD4> 200 cell/ul - granulomas

CD4 probabilidade do BK ser

identificado na baciloscopia.

Exames complementares de diagnstico

Exame directo da expectorao com pesquisa de BAAR

Identifica os doentes bacilferos (principais transmissores da doena).

Antes do incio do tratamento ou at 7 dias aps.

Metodologia

3 amostras colhidas em 3 dias consecutivos (1de manh) com volume 5ml

Rpido resposta em 24 horas

Sensibilidade baixa necessrio 10 4 bacilos/ml para visualizao

91% para 3 amostras concentradas de volume 5ml

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Na ausncia de expectorao/indivduos que no conseguem expectorar

1. BFO - visualizao directa dos brnquios, colheita de secrees brnquicas e

LBA.

2. Expectorao induzida til nas crianas. Um estudo recente demonstrou que

baciloscopia de uma nica amostra de expectorao induzida (por soro

hipertnico) superior a 3 lavados gstricos.

Sempre que possvel expectorao espontnea (VPP da baciloscopia 91%) vs

expectorao induzida e LBA (VPP de 71%).


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Radiografia do trax

Todos os doentes em que suspeita de TB (incl. formas no-pulmonares)

til no rastreio de contactos


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Exame Cultural

Gold-Standard - diagnstico definitivo de tuberculose activa

(isolamento e identificao de bactrias do complexo MT)

> Sensibilidade vs exame directo

(monitorizao da resposta ao tratamento)

Realizao de antibiograma e testes moleculares de identificao da espcie

Limitaes:

Se negativa no exclui TB activa

(formas pauci-bacilares; descontaminao agressiva da amostra; problemas tcnicos).

ECD Exame Cultural

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Testes rpidos de deteco do MTC

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PCR

Identifica e amplifica regies especficas do DNA do M. tuberculosis em

amostras respiratrias e no respiratrias.

Vantagens

Elevada especificidade (FP raros): contaminao com MNT e fungos

Rpida (24-48h)

Sensibilidade ~ culturas (amostras resp. com ED+- 95%)

Desvantagens/Limitaes

Elevado custo; No avalia viabilidade nem resposta teraputica

No permite antibiograma (exige cultura simultnea)

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PCR - casos em que se podem utilizar estas tcnicas:

1. Exame directo + e PCR + Confirma TB

2. Exame directo negativo e PCR + Novas amostras para confirmao

3. Exame directo negativo e PCR - No exclui o diagnstico

Testes rpidos de deteco do MTC

Teste de deteco rpida de TB multirresistente

Factores de risco para TB MR

Falncia do tratamento antibacilar em doente em tratamento

Residentes em reas com elevada prevalncia de TB MR ou imigrantes

Histria de tratamento antibacilar prvio (possibilidade de m adeso

ou m prescrio)

Contacto com doente com TB MR; profissionais de sade

HIV+, toxicodependentes

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Resultados do teste

Negativo estirpe selvagem antibiograma de 1 linha (HRZE)

Positivo estirpe mutante antibiograma de 1 e 2 linha iniciar

teraputica para TB MR e instituir medidas para o controlo da infeco.

Indeterminado no se conseguiu avaliar o teste colher novas

amostras

Teste de deteco rpida de TB multirresistente

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Tratamento da TB

Objectivos primrios

1. Morte rpida dos bacilos poupa tecidos do hospedeiro, infecciosidade e probabilidade de ocorrncia de mutaes resistentes.

2. Preveno de resistncias

3. Esterilizao dos tecidos evitar falncia de tratamento e as recidivas

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3 populaes

Crescimento rpido nas

cavidades (caseum)

1 H R e E

Efeito bactericida precoce* 1 48 h

Efeito preveno de resistncias

H e R E

Crescimento lento

em reas de

necrose (cidas)

Fase

quiescente/

replicao**

1 R 2 Z

Agentes esterilizantes

A B C

Actividade dos antibacilares 1

linha

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Isoniazida e Rifampicina

Os + importantes no tratamento da TB e so essenciais para esquemas de curta durao

Outros antibacilares de 1 linha: Z, E e Estreptomicina 1. esterilizao adicional

2. risco de desenvolvimento de resistncias 3.acelerar a resposta ao tratamento

Agente/

Actividade H R Z E S

Bactericida @ ++ + +++/++ ( dose)

++

Prev. de Resist +++ +++ + ++ H e/ R ++

Esterilizao ++ @ +++ + ++

@ a + elevada; +++- elevada; ++ intermdia; +baixa

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol

Bactericida precoce Esterilizante

major Esterilizao adicional R

Preveno de resistncia adquirida (H e/ou R)

Fa

rma

co

cin

tic

a

Via oral

Pico 1-2 h aps ad Metabolizao e eliminao heptica (fentipo de acetilao)*

Via oral

Metabolizao e eliminao heptica

Via oral

Metabolizao heptica Eliminao heptica e renal

Via oral

Pico 2-3 h aps ad

Excreo renal

Do

se a

du

lto

5 mg/kg/dia

ou 15 mg/kg 3x/sem

10 mg/kg/dia

20-25 mg/kg/dia, 2 o peso

< 55 kg: 1.0 g id ou 1.5 g 3x/sem 55 -75 kg : 1.5 g id ou 2.5 g 3x/sem > 75 kg: 2.0 g ou 3.0 g/sem

15-20 mg/kg/dia, 2 o peso

< 55 kg: 0.8 g ou 1.2 g 3x/sem 55-75 kg: 1.2 ou 2.0 g 3x/sem >75 kg: 1.6 ou 2.4 g 3x/sem

Cri

an

a

s 10-15 mg/kg ou

20-30 mg/kg 3x/sem

10-20 mg/kg

15-30 mg/kg

15-20 mg/kg (>5 anos)

M

x

300 mg/dia 900 mg 3x/ sem

600 mg

Ad: 2.0 g/dia 3.0 g/sem Cr: 2.0 g/dia

1.6 g/dia 2.4 g/sem < 5 A se resistncia H ou R

Pre

pa

ra

Cp: 50, 100, 300 mg

Xarope: 50 mg/ml

Soluo parentrica:

100 mg/ml ev/im

Cap: 150, 300 mg

falta Cp: 500 mg Cp: 100, 400 mg

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Antibacilares de 1 linha

F

1 Isoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol

Efe

ito

s 2

Toxicidade heptica assint das trans (5x N)

hepatite e at hepatite

fulminante

Neuropatia perifrica

Piridoxina 25 mg/dia em

doentes de risco

Diarreia (sorbitol)

Efeitos no SNC Reaces de HS Sndroma ~ Lupus

Toxicidade heptica hepatite colesttica

(menos hepatotxico)

R. imunolgicas (raras) Tbcitopenia, anemia hemoltica,

IR, PTT.

Compromisso renal:

IR, NTA, nefrite intersticial

Perturbaes TGI freq

Anorexia, nuseas e diarreia

ligeira auto-limitado

Flu sndroma Reaces de HS Sndroma ~ Lupus

Toxicidade heptica menos freq, mas + grave que a

H/R

Hiperuricmia Assintomtica artrite gotosa

aguda

Artralgias n-gotosas

Perturbaes GI

Anorexia e nuseas; quadro

auto-limitado

Erupo cutnea morbiliforme transitria Dermatite de fotossensibilidade

Nevrite retrobulbar da verde/vermelho e AV (+ freq. IR e dose > 20 mg/kg)

Preveno: S tratamento ou dose 15 mg/kg; obrigatrio em

tratamentos prolonga (>2M)

Toxicidade relacionada com a

dose e durao do tratamento

Nevrite perifrica

Reaces cutneas raras

inte

race

s

Inibidor do cit P 450 anticonvulsivantes

:AB; ADO; ACO; ARV hormonoterapia; BEC;

IECA; anti-lipidmicos ,

psicotrp. e anticonv.

da rifampicina se ad simulnea: ciprofl, anti-

fng. ARV

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Antibacilares de 1 linha

Estreptomicina (AG) F- quinolonas Rifabutina

Pe

rfil

Modesta contribuio para a

potncia do esquema teraputica

Bactericida fraco, mas 2 boas

caractersticas como Abc:

Boa absoro oral concentrao do pulmo e Mo

Actividade semelhante rifampicina

mas 2 aspectos distintos:

1. Menor induo do cit . P450

(til em VIH + com TB)

2. Vida mdia srica mais longa

que a Rifamp (20-25 h vs 2-4 h)

Ind

ica

es

1. Se suspeita de resistncia

medicao inicial

2. Esquemas de retrata/to e

insucesso teraputico

2. Doena extensa inicial

3. M absoro oral ou

incapacidade de usar v.o. (alteraes do estado de conscincia)

1. TB resistente ao frmacos de 1 linha

2. Intolerncia a frmacos de 1 linha

(segura na doena heptica grave) 1. til em doentes com interaces

ou intolerncia Rifampicina

2. Utilizado na preveno da

infeco por MAC em VIH+

Ofloxacina

Casos resistentes + pelo menos 2 ABc

Ciprofloxacina

til no tratamento de TB e infeces por MAC em VIH+

Via IM ou IV Via oral Via oral

Ad: 15 mg/kg/dia 1000 mg/dia > 59 A: 10 mg/kg 750 mg/dia

Cspsulas de 150 mg

Ef 2

e p

rec

Ototoxicidade

Surdez congnita

!! Ajuste na IR

Teratogenicidade

Leso das cartilagens (

Durao / esquemas de

tratamento

6M

Curta durao incluindo a associao HR durante 6 meses TB pulmonar e extra-pulmonar excepto na TB osteo-articular e meningite TB

9M

Esquemas sem associao R/Z

Doente com silicoTB

Rx inicial com cavitao e

cultura + ao fim dos 2 M de Terap.

25 *Bissemanais associados a > tx de falncia teraputica no aconselhados!

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Esquemas teraputicos para adultos

1/2HRZES* 5 HRE Retratamento ou falncia

teraputica

6M

7 M

E- preveno de resistncias H e/R

S- esquemas de retratamento

1. Sem suspeita de resistncia s drogas de 1 linha

2HRZE porque E probabilidade de resistncia H iniciamos com 4 frmacos

4-7 HR/ 6HE se HR no for possvel; esterilizao tecidos

Caso novo 6M

9M

Preparaes com dose fixa

Rifater H 50 mg; R 120 mg e Z 300 mg Rifinah H 150 mg e R 300 mg

Durao / esquemas de tratamento

Regime TOD

Toma sob observao directa tem vrios objectivos:

Vigiar adeso teraputica

Deteco precoce de efeitos 2

Prefervel para todos os esquemas

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Regime TOD e tratamento

completo

Tuberculose latente indivduos infectados mas sem doena, constituem os futuros casos de TB. Identificao e tratamento eliminao da TB

O tratamento de TB latente reduz a probabilidade de TB doena em 60-90%

Risco de infeco depende

Infecciosidade do caso-ndice bacilfero vs no-bacilfero

Contactos (idade e ID) risco de reactivao infeco antiga em IC (10% ao longo da vida); ID 10% ao ano; crianas < 6 A (risco de 76-79%)

Caractersticas da exposio (> 8 h cumulativas em ambiente fechado)

Grupos de risco Quem rastrear?

1. Indivduos expostos a doente com TB

Conviventes, familiares com relao estreita, colegas de trabalho

Profisso: w na rea da sade, prises, lares

Residentes em comunidades fechadas: lares, prises

Imigrantes, toxicodependentes

1. Risco de evoluo TB-doena

crianas < 6 A, ID*: HIV +; IRC em HD; teraputica ISS; neoplasia

* > risco de manifestaes graves de TB ou sequelas graves

Rasteio de contactos (++ 1 2 anos)

1. Histria clnica

2. Teste de Mantoux (TM) / Doseamento do INF- (IGRA)

3. Telerradiografia do trax

1. Histria clnica

Sintomas e Factores de risco para TB

Antecedentes: HIV+, toxicodependncia; d heptica

Hbitos etlicos e medicao ISS ou hepatotxica

2. Teste de Mantoux consiste numa reaco de hipersensibilidade retardada

(aparente em 72h) que ocorre em indivduos j expostos ao bacilo.

Reflecte memria imunolgica (contacto prvio com micobactrias)

No distingue TB latente de infeco activa

No indica se bacilo morto ou vivo

Deve ser realizado em doentes de risco

Prova de Mantoux

Injeco intradrmica de tuberculina infiltrado de linf. T CD4 e CD8 (moncitos e Mo) previamente sensibilizados ao local libertao de mediadores edema e eritema ao fim de 72 h

Vantagens Desvantagens

Fcil execuo Depende da tcnica e da leitura - 2 visitas

Barato

Falsos negativos

1.Dfice imune: HIV+, idade avanada, desnutrio e

teraputica imunossupressora*

2.Infeco grave incluindo TB

3.Vacinao por vrus vivo 15 mg/kg

Qualquer dose: MTX, ciclosporina,azatioprina, leflunemida ou ciclofosfamida e anti-TNF .

Sensibilidade 70-85%

Especificidade 97% (indurao > 15 mm)

Interpretao Prova de Mantoux isolada

Positiva - reactiva

15 mm$ IC independentemente do estado vacinal e do contacto

10 mm contacto com doente bacilfero sem BCG recente

5 mm em ID e crianas no vacinadas

Negativa - anergia < 5 mm

Interpretao Prova de Mantoux seriada

Viragem

tuberculnica

Aumento >6 ou 10 mm entre duas provas* (no espao mximo de 2 anos perodo em que 5% dos doentes pd prog para a d)** ou

Passagem de no reactiva a reactiva

O que fazer quando doente tem Prova de Mantoux + ? Rx do trax

se normal e doente assintomtico TB latente se alteraes obriga a excluso de TB doena

Princpio

Na TB latente os linfcitos T produzem INF em resposta estimulao

por Ag do MT

Testes estimulam os linfcitos sanguneos com determinados Ag do MT

(ESAT 6 e CFP 10) deteco e doseamento do interfero produzido.

1. QuantiFERON

Teste ELISA que permite o doseamento de Ag especficos do MT produzidos

pelas clulas T do sangue perifrico.

Especificidade de 97,7%

Sensibilidade semelhante PM mas > especificidade

teis para o diagnstico de TB latente em doentes vacinados bons

para confirmar o TL.

Vantagens vs PM Desvantagens / limitaes vs PM

Elevada especificidade

No afectada pela vacinao com BCG

< n de reaces cruzadas com det. MNT

Dispendioso, nem sempre disponvel

Ex-vivo (< efeitos 2) Exige laboratrio equipado

1 visita ao centro Pessoal para recolha de sangue e cuidadoso

manuseamento das amostras

Ausncia de estudos prospectivos que indiquem o risco de

TB activa se teste positivo

Existem poucos estudos que validem a sua utilizao em

crianas e ID

Limitaes dos novos testes Prova de Mantoux como Gold Standard para o diagnstico de TB latente

Futuro: prevalncia da d e da TB latente necessidade de testes + especficos para FP estes podero ser teis na eliminao da doena

Doente > 35 anos ou factores de risco para doena heptica ponderar risco

benefcio da ISONIAZIDA

incidncia de hepatite txica aumenta com a idade

Tratamento de TB latente

incidncia e da // por TB em HIV com TM + ( ind. TM negativo)

Regimes de tratamento

9 H dirio

2 RZ dirio

Alternativas

4R dirio

9H 2x/sem

Assintomtico

Mantoux positiva

Radiografia normal

17-35 A

Tratar TL

> 35 A

Ponderar risco benefcio**

Rx no fim do tratamento

H: provas hepticas (PH) R: HG com plaquetas, Cr e PH Z: cido rico e PH

Monitorizao laboratorial Mensal se H ou R (se FR, alt. iniciais ou ef. 2) 0, 2, 4 e 6 se RZ

HIV +

VIH - VIH + doses

6H 9H H: 5 mg/Kg/d (mx.300 mg/d)

2HRZ e

2RZ* 2 RZ*

R : 5 mg/Kg/d (mx. 600 mg/d)

Z: 20 mg/kg/d (mx 2g/d)

4R 4R R:10 mg/kg/dia (mx. 600)

6 ZE ou

6 ZQ

9H

2x/sem 15 mg/kg (mx.900)

Tratar TL

*Aconselhado TOD por ser esquema curto ** risco de 2,3% de hepatite txica > 50 anos

Anti-TNF

til em patologias do foro reumatolgico: Artrite reumatide (AR) e artrite psoritica em doentes

refractrios a outras teraputicas e tambm na Doena de Crohn e psorase

Porqu importante rastrear?

O risco de desenvolvimento de TB em doentes com AR sob anti-TNF 19x superior vs doentes sem

teraputica

Superior a outros frmacos ISS (risco 4x sup vs doentes sem terap ISS)

TNF-alfa importante na formao e manuteno dos granulomas (conteno da infeco) maioria dos doentes sofre reactivao TB doena

O que fazer?

Rastreio e tratamento de TL ou TD na fase inicial (antes de iniciar tratamento) e antes de iniciar anti-

TNF alfa

Recomendado 9H

Alternativos: 6H, 3HR, 2HRZ (em avaliao)

Prova de Mantoux

positiva

Tratamento

5 mm em doentes sob teraputica ISS (ID) ou em doentes imunocompetentes que vo iniciar TNF*

10 mm em doentes imunocompetentes com doena inflamatria articular

Prova de Mantoux ** (< 5mm)

Prova de Mantoux

em Two Step

2 Prova de Mantoux +

( 5 mm)

1-2 sem depois

* risco elevado de desenvolvimento de formas graves de TB que estes frmacos condicionam

** PM negativa no exclui infeco

porque doentes ID. Repete-se para

tentar estimular o SI (efeito booster).

1 - tuberculose

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