1 º seminário de orientação ao setor regulado na Área de...

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Evelin Elfriede Balbino

Dez/2006

ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS PROCESSOS DE REGISTRO DE

MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS E FITOTERÁPICOS

MEDICAMENTOSFITOTERÁPICOS

1 º Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Ár ea de Medicamentos

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Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de fitoterápicos;

Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela ANVISA;

Melhorar o entendimento da legislação sanitária;Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de processos.

Sambucus nigra

Levantamento de exigências de fitoterápicos (janeiro a agosto/2006)

Objetivo:

3

Metodologia:

Foram analisadas, aleatoriamente, exigências elaboradas para registro e renovação de fitoterápicosno período de 01/2006 a 08/2006. Todos os itens de um total de 65 exigências foram classificados em tópicos, de acordo com o assunto. Essas exigências somaram 572 itens, resultando numa média de 8,8 itens por exigência.

Levantamento de exigências de fitoterápicos (janeiro a agosto/2006)

Hamamelis virginiana

4

33

48

35 34 33

54

43

0

10

20

30

40

50

60

FORMULÁRIOS DEPETIÇÃO

DOCUMENTOS BULA RÓTULO SEGURANÇA EEFICÁCIA

ESTABILIDADE CONTROLE DEQUALIDADE

51%

74%

54%

66%

52%

51%

83%

Total de exigências = 65

Tot

al p

or tó

pico

Quantitativo de processos com exigências por tópico

5

Índice

1. Introdução;2. Controle de qualidade;3. Estudo de estabilidade;4. Segurança e eficácia;5. Formulários de petição;6. Documentos;7. Bula;8. Rotulagem;9. Importância do Registro.

Arnica montana

Mentha piperita

Hypericum perforatum

Ginkgo biloba

Allium sativum

Pimpinella anisum

Symphytum officinale

Schinus terebenthifolius

Cimicifuga racemosa

Matricaria recutita

Serenoa repens

Passiflora incarnata

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1. Introdução

Quais são os fitoterápicosregistrados?

Medicamentos obtidos empregando-se exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. Seus princípios ativos são substâncias, ou classes de substâncias, quimicamente caracterizadas, cuja ação farmacológica é conhecida e responsável, total ou parcialmente, pelos efeitos terapêuticos do fitoterápico. É caracterizado peloconhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.

Cynara scolymusAloe vera

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1.Introdução: arcabouço legal

RDC 48/04REGISTRO

RE 88/04BIBLIOGRAFIAS

RE 90/04PRÉ-CLÍNICO

RE 91/04PÓS-REGISTRO

RDC 140/03 e Port.110/97

BULA

RDC 333/03ROTULAGEM

RE 01/05ESTABILIDADE

RE 899/03VALIDAÇÃO

RE 89/04REG. SIMPLIFICADO

RDC 102/00PROPAGANDA

RDC 138/03GITE

Lei 6360/76

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2. Controle de qualidade

Total: 200 itens (35%)

5% 3%15%

12%

19%16%

5%

3%

22%

Laudo do fornecedor

Excipientes

Matéria-prima análisequantitativa

Matéria-prima análisequalitativa

Produto final análisequantitativa

Produto final análisequalitativa

Solvente

Metal pesado

Validação

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2. Controle de qualidade: droga vegetal

Laudo de identificação botânica e diferenciação de outras espécie;

Relatório descritivo dos métodos de secagem, estabilização e conservação;

Testes de pureza e integridade, incluindo: umidade, pesquisa de matérias estranhas e contaminantes microbiológicos;

Referências bibliográficas da farmacopéia consultada e reconhecida pela ANVISA. De acordo com a RDC 79/03, na ausência de monografia oficial inscrita na Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais: Farmacopéia européia, alemã, britânica, francesa, japonesa, mexicana ou americana.

Centella asiatica

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2. Controle de qualidade: derivado da

droga vegetal

Nomenclatura botânica oficial;

Parte da planta usada;

Solventes excipientes e/ou veículos usados na extração;

Características organolépticas: aparência, cor, odor e sabor;

Testes de pureza e integridade, incluindo: umidade, solubilidade, cinzas, cinzas insolúveis em ácido clorídrico e teor de metais pesados;

Análise qualitativa e quantitativa dos princípios ativos e/ou marcadores ou classes de compostos químicos característicos da espécie.

Tanacetum parthenium

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2. Controle de qualidade: produto

acabado

Apresentar a descrição detalhada de todas metodologias utilizadas no controle de qualidade;

Apresentar análise quantitativa e qualitativa de componentes característicos da planta;

Resultado da prospecção fitoquímica*, ou perfil cromatográfico por cromatografia líquida de alta eficiência ou cromatografia gasosa;

* reações químicas de caracterização usadas para a identificação de grupos de componentes característicos da amostra.

GUACO

MILAUncaria tomentosa

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2. Controle de qualidade: análise qualitativa

Análise qualitativa por CCD� Enviar foto de CCD feita com amostra do extrato e do produto acabado no período inicial e final do estudo de estabilidade.� Especificar o nº do lote das amostras e proceder a uma corrida paralela, na mesma placa, para cada padrão primário isolado especificado na monografia utilizada, para permitir comparações na análise qualitativa. Todo padrão secundário deve ser monitorado por, no mínimo, um marcador.�Quando a metodologia é farmacopeica, utilizar todas as substâncias de referência recomendadas.

Análise qualitativa por HPLC� Usar escalas que permitam transparência na avaliação técnica no tocante à resolução dos sinais presentes;� Identificar as amostras utilizadas em todas as cromatografias;� Apresentar todas as cromatografias realizadas para a validação da metodologia;� Enviar cromatografia feita com amostra do produto acabado no período inicial e final do estudo de estabilidade.

Salix alba

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2. Controle de qualidade: análise qualitativa

Ácido cafeico

Ácido clorogênico

Cinarina

Rutina

Luteolina-glicosídeo

Quercetina

621 543

1-Padrão ácido cafeico

2-Padrão ácido clorogênico

3-Padrão cinarina

4-Extrato seco alcachofra Lote 3542

5- Padrão de rutina

6-Padrão de luteolina-glicosídeo

7-Comprimido Alcachofra Lote 0106 7

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Cromatograma HPLC com detector de arranjo de fotodiodos

Perfil cromatográfico

a 280 nm

2. Controle de qualidade

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2. Controle de qualidade:validação

Na ausência de monografias em compêndios oficiais, seguir as orientações da RE 899/03. Podem ser adotados os parâmetros para métodos bioanalíticos:

O valor do coeficiente de correlação linear (R): 0,98;Dispersão de 15% em relação à concentração nominal;

Apresentar o fundamento das fórmulas utilizadas para transformar a absorbância ou a área do pico do cromatograma, em concentração do analito na amostra;

Detalhar o procedimento de preparo das amostra utilizadas na validação da metodologia;

Apresentar todos os cálculos realizados.

Papaver somniferum

Nota técnica CATEF: http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/catef/index.htm

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2. Controle de qualidade: recuperação

A recuperação é um parâmetro de validação importante em termos da sua repetibilidade (no mínimo 6 amostras) e a precisão intermediária (diferentes dias, instrumentos e operadores), uma vez que uma recuperação variável leva necessariamente a imprecisão na análise. O mais importante é a precisão e a exatidão da recuperação.

O nível de recuperação deve ser suficiente para não impactar negativamente no limitede detecção e quantificação do analito.

As amostras da curva de calibração devem ser extraídas nas mesmas condições que as amostras reais do extrato e/ou medicamento. Recomenda-se o método de calibração por adição de padrão, realizado com amostras do extrato e/ou medicamento, adicionadas de concentrações conhecidas do(s) marcador(es). Isto faz com que a curva de calibração reflita o efeito dos interferentes e de uma recuperação baixa.

No caso de recuperação baixa do analito, também pode-se utilizar padrão interno. Amostras e padrões devem ser submetidos ao mesmo tratamento. Perde-se o analito na mesma proporção que o padrão interno nas etapas de preparação por compensação.

Cataranthus roseus

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2. Controle de qualidade: padrões de referência

De acordo com a RE 899/03 deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados.

A melhor opção é utilizar é utilizar um extrato padrão de referência ou qualificar um extrato através de marcadores (padrão primário) e perfil cromatográfico, e usar esse extrato qualificado como padrão de trabalho.

É recomendável realizar a validação da metodologia analítica quantitativa com o extrato qualificado, ao invés de marcador isolado.

Digitalis purpurea

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2. Controle de Qualidade: padrões de referência

Digitalis purpurea

Echinacea purpurea

Metodologia analítica USP para quantificação de derivados fenólicos em Echinacea purpurea: ácido chicórico, ácido clorogênico, ácido caftárico e echinacosídeo

Correto: usar como padrão de referência o extrato de Echinacea purpurea RS-USP ou um extrato qualificado em relação aos quatro marcadores primários recomendados. Apresentar o fingerprint do extrato padrão.

Com este padrão de referência pode-se qualificar um extrato para ser utilizado como padrão de trabalho.

Errado: usar extrato de Echinacea purpurea e apenas o padrão primário do ácido clorogênico. Somar a área de todos os picos do cromatograma, de espectro de absorção semelhante, sem que estes sejam identificados através de padrões primários.

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2. Controle de qualidade:marcadores

Quando não se tem disponível os marcadores nas monografias farmacopéicas, o requerente pode selecioná-los e identificá-los, justificando a escolha dos marcadores deve ser justificada. O marcador ideal deve exibir as seguintes características:

ser característico de uma espécie vegetal;estar relacionado ao efeito terapêutico;ter estrutura química estabelecida; estar presente em quantidade suficiente para o desenvolvimento de metodologia analítica; ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns; ser suficientemente estável sob as condições de armazenamento e uso; estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em seu próprio laboratório.

Pimpinella anisum

Nas associações, é necessário selecionar e quantificar um marcador diferente para cada planta

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3. Estudo de estabilidade: RE 01/05

11%

22%

3% 3% 5%

16%

40%

Ausência

Temperatura eUmidade

Identif icação doslotes

ControleMicrobilógico

Zona IV

Variação do teor

Estudo deAcompanhamento

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3. Estudo de estabilidade

Atualmente, não se exige a execução de testes de dissolução e análise de produtos de degradação para fitoterápicos.

Os estudos de fotoestabilidade serão solicitados nos casos em que a embalagem permita a passagem de luz.

A variação do teor de marcador ≤ 15% do valor de análise da liberação permitirá prazo de validade provisório de 24 meses, desde que seus produtos de degradação não sejam responsáveis por reações adversas ou toxicidade.

Enviar resultados da análise qualitativa realizados do estudo de estabilidade.

As empresas deverão apresentar, na primeira renovação após 01/08/07, estudos de estabilidade de acordo com a RE 01/05 se osestudos que possuírem apresentarem parâmetros distintos da mesma.

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3. Estudo de estabilidade

De acordo com a CPRFB, devem ser seguidas as seguintes orientações, aplicáveis a quaisquer formas farmacêuticas:

Quando não há monografia do produto estipulando os limites máximos aceitáveis, podem-se considerar os descritos na Farmacopéia Internacional:Bactérias < 10W UFC/g ou mLFungos < 10X UFC/g ou mL

Devem estar ausentes conforme a Farmacopéia Brasileira 4ª ed.:Staphylococcus aureus, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa eEscherichia coli

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29%

31%

6%8%

14%12%

Indicação #Literatura

Indicação #RE 89/04

Posologia #Literatura

Posologia #RE 89/04

SegurançanãocomprovadaEficácia nãocomprovada


4. Segurança e eficácia

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� A posologia e a via de administração devem ser aquelas referenciadas pela literatura, pela RE 89/04, ou a utilizada em ensaios clínicos;

� Cada indicação terapêutica citada deve ser comprovada;

� Extratos devem estar padronizados;

� Avaliar a segurança num grupo amplo de indivíduos;

� No caso de associações, a literatura deve-se referir ao produto final e não a cada componente em separado;

� Quando da apresentação de publicação técnico-científica, no mínimo, 50% deverá originar-se de estudos clínicos.

Calendula officinalis

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Padronização em catequina e epicatequina

Marcador: procianidinasPadrão: procianidinas

Literatura – dose diária: 100-300 mgde procianidinas

Vitis vinifera

Padronização em um flavonóideisolado

Marcador: flavonóides totais expressos como vitexina/isovitexinaPadrão: extrato RS, acompanhado do fingerprint.

RE 89/04 – dose diária: 25 mg de vitexina/isovitexina


1.Padronização em ácido valerênico2.Padronização em ácidos valerênicos, por HPLC, sem usar todos os padrões primários para qualificar o extrato e identificar os picos de ácido valerênico, ácido hidroxivalerênico, ácido acetoxivalerênico e valerenal

Marcador: sesquiterpenostotais Padrão: extrato RS, acompanhado do fingerprint.

RE 89/04 – dose diária: 0,8-0,9 mgde sesquiterpenos

Valerianaofficinalis

ErradoCorreto

Comprovar correlação

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12%

24%

10%30%

10%

8% 6% Nome do Produto

Teor de Marcador

DCB Excipiente

Apresentação

Armazenamento

Restrição de Uso

Prazo de Validade

5. Formulários de petição


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Campo 8 – classe terapêutica

Correto: conforme a indicação terapêutica do produto e numeração no site da ANVISA.Hamamelis virginiana – antivaricoso de ação sistêmica 0303021Ginkgo biloba – vasodilatadores 0302031Glycirrhiza glabra – antitussígeno 1003003

Errado: conforme a categoria do produto.Passiflora incarnata – Fitoterápico simplesPassiflora incarnata + Valeriana officinalis – Fitoterápico composto

Campo 10 ou J30 – nome do produto

Preencher com a nomenclatura botânica oficial (gênero, espécie, variedade, autor do binômio). Correto: Peumus boldus Molina

Vitis vinifera LinnéErrado: Extrato seco de Baccharis trimera DC

Extrato fluido de Mikania glomerata Sprengler


Paullinia cupana

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5. Formulários de petição: importância da nomenclatura botânica

Melissa officinalis

Cymbopogun citratus

Lippia alba

Aloysia triphylla

Nome popular: Erva cidreira

www.ipni.org

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Campo 16 – Componentes da fórmulaPreencher com a nomenclatura botânica oficial, indicando a relação real, em peso ou volume, entre a matéria vegetal usada e os marcadores e/ou princípios ativos.

Correto:Extrato seco de Piper methysticum Foster (30% de kavalactona)Extrato seco de Vitis vinifera Linné (87-93% de procianidinas)Tintura de Melissa officinalis L. (Teor de ácido rosmarínico 60 a 65 mg/ml)

Errado:Extrato seco de Cynara scolymus L. (mínimo 0,1% de cinarina)

5. Formulários de PetiçãoMikania glomerata

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Campo 17 – Código DCB ou CASPreencher de acordo com o anexo da RDC 111/05. Acompanhar as atualizações no site: Área de Atuação – Medicamentos –Fitoterápicos – DCB – Lista DCB 2005 atualizada.Correto:Tintura de Melissa officinalis L. – 99999Dióxido de Silício – 09428Prosolv SMCC 90 HD – 99999** composto por celulose microcristalina (CAS: 9004-34-6) e dióxido de silício coloidal (CAS: 7631-86-9)Corante amarelo Lake Blend LB 282 – 99999**** composto por corante amarelo FDC nº 10 (CAS: 68814-04-0) e o corante amarelo FDC nº 6 (CAS:15790-07-5)

5. Formulários de PetiçãoTanacetum parthenium

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5. Formulários de Petição

Campo 18 – Excipiente ou princípio ativo

Pode-se aceitar determinado extrato ou substância dele isolada como excipiente, desde que o mesmo se encontre em concentração bastante inferior à terapeuticamente ativa. Deve ser apresentada justificativa bem embasada. Exemplos: mentol, cânfora, essência de anis, tintura de canela, essência de terebentina, etc.

Campo 31 – Nome de marca

Preencher com o nome comercial do medicamento e não repetir o nome botânico.Correto: GuacolexErrado: Mikania glomerata Sprengler

Evitar nomes colidentes. Pesquisar nos sites www.anvisa .gov.br e www.inpi .gov.br

Aesculus hippocastanum

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Campo 35 – Restrição de uso/venda incorretoDeve conferir com a RE 89/04 e RDC 138/03.Correto: Antitussígeno – venda sob prescrição médica

Expectorante – venda sem prescrição médica

Campo 36 – condições de armazenamento Deve ser especificada a faixa de temperatura de conservação.As mesmas condições devem constar na bula e embalagens.

Instruções de preenchimento dos FP:http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/fitoterapicos /registro.htm

Symphytum officinale

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13%

21%

8%21%

15%

3% 16%

3%

EET

CBPF

GGIMP

Alvará e CRT

Relatório de produção

Terceirização

Lote Piloto

CD

6. Documentos


Encefalopatia EspongiformeTransmissível

Certificado de Boas Práticas de Fabricação

Situação insatisfatória perante a Inspeção

Certificado de Responsabilidade Técnica

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� Ácido esteárico

� Ácido oléico

� Ágar

� Albumina bovina

� Catalase

� Colágeno

� Digerido pancreático

� Estearato de cálcio

� Estearato de magnésio

� Gelatina (inclusive cápsulas)

� Glicerol

� Lipoproteína

� Peptona

� Polisorbato (SPAN e TWEEN)

� Tripsina

� Trombina

� Estearina

� Fibras de colágeno

6. Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a farmacopéia européia

Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos. Ex. lanolina

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6. Documentos: contratos de terceirização

Portaria 59/96 – etapas de produção

Portaria 106/96 – controle de qualidade

Expressar, claramente, as atividades a serem terceirizadas;

Não exime a empresa detentora do registro do produto da plena responsabilidade legal por sua qualidade;

Contrato de terceirização deve ser aprovado pela Gerência de Inspeção de Medicamentos, da ANVISA.

Resolução RDC 48/2004

Todos testes referentes a controle de qualidade terceirizados deverão ser executados em instituições credenciados no sistema REBLAS ou por empresas fabricantes de medicamentos que tenham CBPFC atualizado e satisfatório.

http://www.anvisa.gov.br/inspecao/terceiriza/index.htm

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18%

26%19%

14%

18% 5%

Posologia

Indicação

Contra-indicações

Identificação

Dizeres Legais

Interações


7. Bula – Portaria 110/97 ou RDC 140/03

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8. Rotulagem – RDC 333/03

26%

12%

14%11%

30%

7% Lay-out

FITOTERÁPICO

Nome de marca

Restrição de uso

RDC 333/03

RDC 137/03

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8. Rotulagem: nome de marca(RDC 333/03)

Poderá ser adotado nome comercial, popular ou uma parte da nomenclatura botânica associada ao nome da empresa. Correto: Passiflex, Allium Lexar, Ginkgo Lexar, Unha de Gato.

Diferenciar por no mínimo 3 letras de outro produto já registrado. Incorreto: Passiflex e Passiflar.

Não podem constar da rotulagem informações que possibilitem interpretação errônea quanto à origem, procedência, natureza, composição ou qualidade, ou que atribuam ao produto, finalidades ou características diferentes daquelas que realmente possuam.Incorreto: Ginseng Reforçado; Gingkovigor; Stressbiloba; Guaramemor.

Não são permitidas referências a “Medicamento Natural” ou congêneres, que transmitam ao consumidor idéia de produto inócuo ou possuidor de propriedades especiais.Incorreto: Naturex.


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9. Importância do registro de fitoterápicos

Garantir a identificação correta da planta, promovendo efeito terapêutico e evitando intoxicações.

Evitar contaminação por poluentes, terra, areia, insetos e microrganismos.

Adquirir ou produzir extrato de composição constante, quantificando o(s) marcador(es).

Reprodutibilidade do medicamento.

Garantir um efeito constante através da administração das doses recomendadas.

Conquistar a confiança da população e dos profissionais de saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico constante.

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Obrigada pela atenObrigada pela aten çção ão !!!!!!

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SEPN 515, Bl. B - Edifício Ômega (61) 3448.3 082CEP 70.770-502 Brasília - DF

1 º seminário de orientação ao setor regulado na Área de...

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