1 la pharmacovigilance 4 ème année du diplôme de docteur en pharmacie stéphane gibaud
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La pharmacovigilance
4ème année du diplôme de Docteur en Pharmacie
Stéphane GIBAUD
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Plan
1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Plan
1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Pharmacovigilance1. Considérations théoriques
Tout médicament possède, à des niveaux variables, les 4 effets suivants :
• Effets pharmacodynamiques caractérisant l’activité du ou des principes actifs = effets thérapeutique attendu.
• Effets latéraux : effets non recherchés mais indissociables de l’effet principal .
• Effets indésirables : manifestations nocives, connues, non recherchées, dont la fréquence est variable (statistique)
• Effets toxiques : manifestation dose-dépendante (zone toxique) = pour doses supérieures aux doses thérapeutiques = toxicovigilance.
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€
p=Σ des cas
étendue de la population
Pharmacovigilance1. Considérations théoriques
Définitions d’épidémiologie :
• Prévalence : nombre de cas, de malades ou d’un effet secondaire existant ou survenant dans une population déterminée sans distinction des cas anciens ou nouveaux
– Ex : La prévalence des suicides dans la population des jeunes de 15-25 ans est de 1/10 000 (0,01%)
– La prévalence des la toux est de 10% dans une population de 100 000 adultes prenant des IEC.
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€
i=nombre de nouveaux casétendue de la population
Pharmacovigilance1. Considérations théoriques
Définitions d’épidémiologie :
• Incidence : nombre de cas nouveaux pendant une période donnée dans une population déterminée
– Ex : l’incidence annuelle des suicides chez les jeunes de 15 -25 ans est de 1/100 000 (0,001 %)
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Définitions d’épidémiologie :
• Fréquence : mode d’expression d’un phénomène (%, x pour Y observations)
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Plan
1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Pharmacovigilance2. Historique mondial
1961 Drame de la thalidomide
1971 Création du WHO Drug Monitoring Center (Genève)
1972 Définition de la PV par l’OMS « toute activité tendant à obtenir des indications systématiques sur les liens de causalité probables entre médicaments et réactions adverses dans une population »
1978 WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring (Uppsala, Suède)
1995 Comité des Spécialités Pharmaceutiques (Europe) Relation entre CSP - FDA (USA) - WHOCréation des conférences ICH
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Phocomélie, phocomèle : Terme issu du grec phôkê : phoque et mélos : membre. Anomalie du développement durant la grossesse
aboutissant à un individu ectromélien (arrêt de développement d'un ou de plusieurs membres) se caractérisant par une atrophie des membres aboutissant en quelque sorte à l'implantation directe des mains et des pieds directement sur le tronc. Le terme a été emprunté à celui de phoque au quel ressemble le phocomèle.
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1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Pharmacovigilance3. Champ d’application
• La pharmacovigilance s’exerce sur les médicaments et les produits à finalité sanitaire à usage humain suivants :– Spécialité pharmaceutique– Préparation magistrale– Préparation hospitalière– Préparation officinale– Médicaments immunologiques (allergènes, vaccins sérum,…)– Produit de thérapie cellulaire si AMM– Médicament radiopharmaceutique, – Médicament homéopathique– Préparation de thérapie génique– Certains produits diététiques
– …
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• La pharmacovigilance correspond à la phase IV (post AMM) des essais cliniques d’un médicament. En effet, une fréquence faible d’effets indésirables nécessite un nombre important de sujets pour être mis en évidence. Les essais de phase II et III impliquent au maximum quelques milliers de patients, de plus sélectionnés (critères d’exclusion).
• La phase IV correspond à une utilisation « pratique » : nombre important, durée de traitement variable et croissante, patients tout-venant, conditions de vie variables, polymédication…
• On multiplie ainsi les « chances » d’observer l’effet = élargissement de la population
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PharmacovigilanceRéglemantation
Arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance
-> édition d’un guide « Bonnes pratiques de pharmacovigilance »
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Plan
1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Plan
1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• Une méthodologie rigoureuse est indispensable :
– Implication de santé publique– Implications économiques
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• L’outil essentiel de la pharmacovigilance est le recueil des effets
• La notification est la déclaration d’un effet secondaire.
• La notification doit être faite par tout professionnel de santé : médecin, pharmacien, sage-femme, chirurgien dentiste.
• Cette notification est obligatoire, ce qui ne veut pas dire qu’elle est réalisée (pas de contrôle possible, ni sanction) = R 5144-19 du CSP pour les médicaments et R 5144-35 pour les Produits Sanguins Stables
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• La notification se fait :– Sur un document « déclaration d’effets indésirable
susceptible d’être dû à un médicament » ou produit mentionné à l’article R 5144-35.
• Eventuellement complété par tout document
– Au « Centre Régional de pharmacovigilance » (CRPV) dont dépend le praticien
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• La notification fait figurer : – Des renseignements sur le patient (nom, sexe, poids),– Des renseignements sur les antécédents (ATCD) et
facteurs favorisants (IRC, alcoolisme,…),– Des renseignements sur le traitement (nom, posologie,
…),– Des renseignements sur la gravité,– La description de l’effet.
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Téléchargeable sur
internet
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Téléchargeable sur
internet
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1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• Quand on soupçonne un effet indésirable il convient de préciser:
– Sa réalité : si un événement imprévu survient pendant la prise d’un médicament, il n’est pas forcément lié à ce médicament. Il faut donc le décrire cliniquement et biologiquement.
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
– Son imputabilité : l’événement est-il lié et imputable au médicament X?Il faut établir une relation cause-effet.La notion de chronologie des évènements est essentielle :
• Début du traitement• Date d’apparition de l’effet• Disparition des effets à l’arrêt du traitement• Reproduction de celui-ci à la réintroduction• Caractère connu ou inconnu
L’imputabilité est une caractéristique difficile à certifier :• Incertitudes sur la réalité des prises et des doses• Association médicamenteuses = 1 effet/plusieurs médicaments• Rôle des excipients• Mode d’administration (vitesse, concentration…)
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• Sa fréquence :
L’importance pratique d’un effet indésirable dépend de :– Sa gravité– Sa fréquence (incidence, prévalence)
• Ex : antalgiques A dont l’incidence des agranulocytoses est de 1/3000 malades traités vs antalgique B dont la fréquence est de 1/100 000
• Il est donc indispensable de déterminer la prévalence et l’incidence des effets indésirables = problèmes pratiques très complexes.
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Pharmacovigilance4. Méthodologie
• Imputabilité intrinsèqueUtilise 2 groupes de critères (chronologiques, sémiologiques)
– Critères chronologiques
• Délais de survenue (suggestif, compatible, incompatible)
• Evolution à l’arrêt (suggestive, non concluante, non suggestive)
• Conséquences de réadministration (R+, R-, R0)
=> scores chronologiques
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Critères chronologiques
Délai de survenue
Très suggestif
Compatible Incompatible
Réadministration R(+) R(0) R (-) R(+) R(0) R (-) R(+) R(0) R (-)
Evolution• Suggestive• Non concluante• Non suggestive
C3 C3 C1
C3 C2 C1
C1 C1 C1
C3 C2 C1
C3 C1 C1
C1 C1 C1
C0
C0
C0
R+ positive - R0 ininterprétable R- négative
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– Critères sémiologiques
Ils prennent compte :
• De la sémiologie proprement dite
• La recherche d’autres causes
• Examens complémentaires spécifiques
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Critères sémiologiquesSémiologie
Evocatrice d’un médicament ou
facteurs favorisants
Autres situations
Test spécifique L(+) L(0) L(-) L(+) L(0) L(-)
Cause non médicamenteuse
• Absente• Possible (ou non recherchée)
S3 S3 S1
S3 S2 S1S3 S2 S1
S3 S1 S1
S0 : sémiologie douteuse - S1 : sémiologie plausible - S3 : sémiologie vraisemblable
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Imputation au médicament
Sémiologie
Chronologie
S1 S2 S3
C0
C1
C2
C3
I0
I1
I2
I3
I0
I1
I2
I3
I0
I2
I3
I4
I0 : paraît exclue - I1 Douteuse - I2 : Plausible - I3 : Vraisemblable - I4 : Très vraisemblable
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Les effets indésirables
• Fréquence de effets indésirables :
– Très fréquent ≥ 1/10
– Fréquent ≥ 1/100
– Peu fréquent ≥ 1/1 000
– Rare ≥ 1/10 000
– Très rare ≥ 1/100 000
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Plan
1. Considérations théoriques
2. Historique mondial
3. Champ d’application
4. Méthodologie• Notifications• Imputabilité - Fréquence
5. Organisation
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Pharmacovigilance5. Organisation de la pharmacovigilance
4.1. Rôle des Professionnels de santé (et correspondants)1/ DECLARER• Déclaration obligatoire
– des évènements indésirables (EI) graves ou inattendus ( mésusage).
• si substance psychoactive -> syst. Nal de pharmacodépendance
• Il est vivement conseillé de déclarer :– Tout cas de surdosage,– Toute exposition au cours de la grossesse,– Toute observation de perte d’efficacité (notamment avec les vaccins,
les contraceptifs,…)– Tout autre effet ou situation ayant une conséquence néfaste,
potentielle ou avérée pour la santé,– Tout effet qu’il juge pertinent de déclarer.
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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance
2/ MISE A DISPOSITION DU CRPV– De toutes les informations…
3/ CONSERVER LES DOCUMENTS SOURCES ET INFORMER LE PATIENT
– Des déclarations
– De leur droit d’accès
4/ COOPERER AVEC LES STUCTURES DE PHARMACOVIGILANCE
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CRPV
Ministre
AFSSAPS
Commission nationale de PV
EMEA
Industriels
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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance
4.2. Rôle de l’AFSSAPS1/ SE DOTER DES MOYENS NECESSAIRES POUR SURVEILLER LA SECURITE
D’EMPLOI DES MEDICAMENTS (SUIVI + INFORMATIONS)
2/ DONNER AUX CRPV DES MOYENS NECESSAIRES, VEILLER A LA CONFORMITE DES CRPV
3/ LIENS AVEC LES AUTRES VIGILANCES
Veille sanitaire :
4/ CENTRALISER LES INFORMATIONS SUR LES EI (CRPV, Industr., EMEA, OMS) EVALUER LES INFORMATIONS, PROMOUVOIR DES ENQUËTES ANALYSER LES RAPPORTS PERIODIQUES
5/ TRANSMETTRE LES INFOMATIONS SUR LES EI GRAVES (EMEA et industriels)
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CRPV
Ministre
AFSSAPS
Commission nationale de PV
EMEA
Industriels
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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance
• Nécessité d’avoir sur la territoire français un reponsable de pharmacovigilance (médecin, pharmacien)– Lien avec l’AFFSAPS– Centraliser les informations, consigner les documents
et les informations orales– Evaluation des risques– Enregistrer les signalements, Traçabilté
• Periodic Safety Update Report (PSUR)– Directives ICH: „Clinical safety data management:
Periodic safety update reports for marketed drugs“
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CRPV
Ministre
AFSSAPS
Commission nationale de PV
EMEA
Industriels
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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance
4.2. Rôle des centres régionaux de pharmaco-vigilance (CRPV)
• 20 centres régionaux organisés autour d’un service de pharmacologie médicale ou d’un centre anti-poisons
• Ils reçoivent les notifications, font les enquêtes, demandent des précisions sur les notifications
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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance
4.3. Commission Nationale de Pharmacovigilance
Rôle de décision et coordination d’études épidémiologiques (études rétrospectives et prospectives).
Décide, en accord avec autorités, de la suspension, arrêt decommercialisation, précautions d’emploi pour le médicament
incriminé.
Rôle d’information aux professionnels de santé= circulation d’informations :
- fiches de transparence- notes d’actualité sur le médicament
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Pharmacovigilance4. Organisation de la pharmacovigilance
• Information descendante de l’AFSSAPS
-> Alertes :Retraits de lots
Retraits de produits
Informations/ Recommandations d’utilisation
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CRPV
Ministre
AFSSAPS
Commission nationale de PV
EMEA
Industriels