PharmacovigilanceIatrogénie / Imputabilité

Claire LE JEUNNE Serge PERROTService de Médecine Interne et de

ThérapeutiqueFaculté Paris Descartes

La méthode la plus appropriée pour détecter les risques rares et inattendus des médicaments après leur mise sur le marché est:

1-l’essai clinique de phase III2-l’étude de cohorte3-La notification de pharmacovigilance4-L’enquête cas-témoins5-La méta-analyse des essais cliniques

QCM- 1

1 réponse exacte

La notification de pharmacovigilance peut conduire l’AFSSAPS à:

1-modifier le RCP2-inscrire ce médicament sur une liste de

prescription particulière3-mettre en œuvre une enquête pharmaco-

épidémiologique pour confirmer la relation causale entre un effet indésirable et un médicament

4-retirer le médicament du marché5-intenter un procès au prescripteur

QCM- 2

plusieurs réponses exactes

Les personnes qui sont dans l’obligation légale de déclarer les effets indésirables inattendus ou graves aux centres de pharmacovigilance sont:

1-les patients traités par ce médicament2-les médecins3-les pharmaciens 4-les sage-femmes5-les chirurgiens dentistes

QCM- 3

plusieurs réponses exactes

La pharmacovigilanceA pour objet :•la surveillance du risque d’effet indésirable

Ce qui permet : •l’identification, •l’évaluation et•la prévention du risque résultant de l’utilisation des produits à finalité sanitaire à usage humain

Lors des phases de développement d'un médicament, il est impossible de mettre en évidence tous les effets indésirables d'un médicament

-Les résultats des études de toxicologie aigue et chronique ne peuvent êre intégralement transposés à l'homme :

- le métabolisme d'un médicament varie selon les espèces animales, très différent chez l'homme (notamment sur le plan neurologique).- certaines anomalies chez l'animal: valeur prédictive chez l'homme? - certains effets indésirables impossibles à reproduire chez l'animal (toxidermies bulleuses).- Effets indésirables inattendus: uniquement chez certains individus. - Impossible de reproduire chez l'animal les conditions d’apparition des EI: prises irrégulières, co-traitements, régime alimentaire, maladies intercurrentes, alcoolisme…

Pourquoi la pharmacovigilance? (1)

-Les essais cliniques (pour démontrer une activitéthérapeutique), ne permettent pas de détecter tous les effets indésirables:

- Population non représentative de la population ultérieurement traitée (critères d'inclusion et d'exclusion dans les essais cliniques)- Etudes trop courtes pour détecter les effets rares, tardifs, résultant d'interactions avec d'autres produits ou ne touchant que certains malades à risque.- Echantillon est trop restreint : pour avoir 95% de chances de détecter un seul effet indésirable ayant une incidence de 1/n, l'effectif nécessaire pour un essai clinique doit être de 3 n.

Pourquoi la pharmacovigilance? (2)

Par définition un effet indésirable est" une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique ou résultant du mésusage du médicament ou produit. " (Art. R5144-4 . Décret N°95-278du 13 mars 1995))

Effet indésirable: définition

- Attendus ou latéraux: Observés chez la plupart des patients comme par exemple, la sécheresse

buccale observée avec les anticholinergiques. Habituellement mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit. On parle souvent d'effet de type A.

- Inattendus : nouveaux ou mal décrits, et non mentionnés dans le résumédes caractéristiques du produit. Ce sont les effets de type B.1. Réactions allergiques.2. Réactions idiosyncrasiques par hypersensibilité spécifique d'un individu

vis à vis d'un médicament (par exemple par déficit enzymatique). 3. Manifestations d'expression différée : cas du diéthylstilbestrol avec

développement de cancers des voies génitales chez des filles nées de mère ayant consommé la molécule au cours de leur grossesse.

Effets indésirables: 2 types

- Effets mineurs ne nécessitant ni hospitalisation, ni traitement (troubles digestifs, réactions cutanées).- Effets modérés dont l'apparition exige la mise en place d'un traitement correctif.- Effets graves : c'est à dire des effets indésirables létaux ou susceptibles de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation (tels que proposés dans le décret du 13 mars 1995).

Effets indésirables: degrés de gravité

En résumé, la pharmacovigilance répond à une double mission :

- une mission de santé publique - vis à vis de la collectivité- vis à vis du patient.

- une mission de communication en faisant coopérer les personnes compétentes dans différents domaines, et ce dans l'intérêt du patient.

Le système de pharmacovigilance: deux missions

Organisation de la PharmacovigilanceProfessionnels de santé

31 Centres régionaux de la pharmacovigilance

Commission nationale de pharmacovigilance

Industrie PharmaceutiqueRapports périodiques

Plan de gestion de risque

Le système français de pharmacovigilance comprend :

- L’AFFSAPS

- la Commission Nationale de Pharmacovigilance et son Comité Technique

-31 centres régionaux de Pharmacovigilance.

La régionalisation n'est pas retrouvée dans tous les pays européens. Les systèmes anglais ou allemands, par exemple, ont une structure essentiellement centralisée.

Le système français de pharmacovigilance:

•un réseau de 31centres régionaux de PHV (CRPV) sur tout le territoire•en cas d’enquête, l’analyse conjointe des données recueillies par le réseau des CRPV et les établissements pharmaceutiques concernés ;•l’emploi d’une méthode d’imputabilité commune imposant de facto un contrôle de qualité des informations recueillies ; •la centralisation et l’évaluation de l’ensemble des informations sur le risque médicamenteux par le comité technique et la Commission nationale de pharmacovigilance

-> afin de donner un avis au directeur général de l’AFSSAPS sur les mesures à prendre, pour

• informer sur le risque de survenue d’effets indésirables liés au(x)médicament(s), • pour prévenir ce risque ou• pour en diminuer la gravité

Le système français de pharmacovigilance repose sur:

Le décret N°95-278 du 13 mars 1995 fixe le champ d'application de la pharmacovigilance.

La pharmacovigilance s'applique à-tous les médicaments disposant d'une Autorisation de Mise sur le Marché(AMM) -d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU), -aux gaz médicaux-aux médicaments dérivés du sang sous réserve de règles particulières-aux médicaments homéopathiques mentionnés à l'article L601-3 du Code de la Santé Publique-et aux produits mentionnés à l'article L658-11 du Code de la Santé Publique (insecticides, acaricides, produits destinés à l'entretien ou à l'application des lentilles de contact).

Le champ d’application de la pharmacovigilance:

BiovigilanceCosmétovigilanceHémovigilanceInfectiovigilanceMatériovigilancePharmacodépendanceRéactovigilanceToxicovigilance

Pharmacovigilances spécifiques:

La pharmacovigilance a désormais une dimension européenne.

Le système européen de pharmacovigilance aévolué vers un système permettant l’évaluation et la gestion d’un problème de PHV survenant sur le territoire communautaire.

Une collaboration internationale est par ailleurs établie avec l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et d’autres autorités de santé (Etats-Unis, Japon,...).

Ex : Vioxx, Isoméride, Staltor

Le système européen de pharmacovigilance

L’EMA a mis en place le PGR

Plan de Gestion de risqueMis en œuvre dès l’AMM pour anticiper et mettre en évidence des risques susceptibles de survenir du fait des données des essais thérapeutiques et des études de toxicologie chez l’animalPréconisation d’études

Etudes post inscriptionEtudes de pharmacoepidémiologieMise en place de registres

Le système national de pharmacovigilance repose sur :

• un réseau de 31 centres régionaux de PHV (CRPV) répartis sur l’ensemble du territoire

• en cas d’enquête, l’analyse conjointe des données recueillies par le réseau des CRPV et les établissementspharmaceutiques concernés rapporté tous les 6 mois sous forme de (Periodic Safety Update Report)

• l’emploi d’une méthode d’imputabilité commune imposant de facto un contrôle de qualité des informationsrecueillies ;

‐Assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance‐Vérifie le respect par les firmes du plan de gestion de risque‐Elle est chargée de :

•définir les orientations de la pharmacovigilance•animer et coordonner les actions des différents intervenants•veiller au respect des procédures de surveillance.

L’ AFSSAPS future Agence Nationale de Sécurité du

Médicament

- Constituée de: ‐ pharmacologues‐ de cliniciens‐ de pharmaciens‐ du Directeur de l’AFFSAPS ou son représentant 

‐ Est chargée :• d'évaluer les informations sur les effets indésirables postérieurs à la délivrance de l'AMM.• d'émettre un avis sur la base des travaux réalisés par le Comité Technique.• de proposer à l’AFSSAPS des travaux et des enquêtes complémentaires.

La commission nationale de pharmacovigilance

- Constitué par:- un représentant de chaque centre régional, - par le Directeur de l’AFSSAPS ou son représentant

- Est chargé de :• coordonner la collecte des informations sur les effets indésirables• évaluer les informations collectées• coordonner, recenser et évaluer les enquêtes et travaux réalisés par les centres régionaux de pharmacovigilance.

Le comité technique de pharmacovigilance

Le rôle des centres régionaux est de:

• Recueillir les notifications spontanées. Les effets indésirables colligés sont informatisés sur un fichier centralisé à l'Agence du Médicament, après vérification de l'imputabilité, c'est à dire du degré de causalité entre événement et prise du produit.• Conduire les enquêtes et travaux demandés par l’AFSSAPS.• Contribuer au développement de l'information en matière de pharmacovigilance: bulletin. • Contribuer au progrès scientifique en améliorant les méthodes de pharmacovigilance et les connaissances de la nature et des mécanismes des effets indésirables des médicaments.• Apporter une information sur les médicaments.

Les 31 centres régionaux de pharmacovigilance

Il existe une structure de pharmacovigilance interne aux laboratoires

Chaque laboratoire pharmaceutique doit disposer d'une part d'une personne responsable de l'AMM,d'autre part d'une personne responsable de la pharmacovigilance.

Les industriels sont tenus de déclarer au Directeur Général de l'AFSSAPS, tous les effets indésirables des médicaments qu'ils commercialisent.

La périodicité des déclarations varie selon la nature des effets (sérieux, inattendus, connus, mineurs) et selon la réglementation en vigueur: PSUR (Periodic Safety Update Report)

L'industriel a obligation de déclaration pour tous les effets indésirables graves et pour tous les effets indésirables nouveaux.

L'ensemble des données colligées permet une réévaluation du rapport bénéfice/risque lors du renouvellement de l'AMM.

Les services de pharmacovigilance de l’industrie

Pour remplir ses missions, la pharmacovigilance fait appel à deux grandes méthodes :- la notification spontanée- la pharmaco-épidémiologie.

Les deux grandes méthodes de pharmacovigilance:

Rendue obligatoire par l'article R5144-19 du Code de la Santé Publique, la notification spontanée est la base du système national de pharmacovigilance.

Irremplaçable pour déclencher les alertes malgré la faible informativité des effets, l'inégale qualitéde la déclaration et de la variabilité dans le temps.

Réponse précise et rigoureuse impossible car survenue d'un effet indésirable iatrogène est souvent multifactorielle : - pathologie sous-jacente- malade (auto-médiqué, polymédicamenté)- médicament (principe actif, excipients)- médecin (connaissance du traitement, des examens …)

La standardisation des notifications facilite la recherche d'imputabilité = degré de causalité entre l'événement constaté et la prise du médicament.

Le rôle de chaque médicament reçu par le patient doit être évalué, indépendamment l'un de l'autre, en utilisant une méthode d'imputation officielle.

La notification spontanée

Les informations minimales pour établir une notification valide sont :- un effet indésirable- un ou des médicaments- un notificateur identifiable- un patient défini à la fois par l'âge ou la date de naissance, et par le sexe. La confidentialité de l'identité du patient est toujours respectée.

La notification spontanée

En France " tout médecin, chirurgien dentiste, sage femme, ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament, qu'il l'ait ou non prescrit, doit immédiatement en faire la déclaration au centre régional de pharmacovigilance. " (Art. R5144-19 du Code de la Santé Publique).

Les pharmaciens ayant eu connaissance d'un effet indésirable induit par un médicament qu'ils ont délivré, doivent également en faire mention aux centres régionaux de pharmacovigilance. Tout personnel de santé confronté àcette situation peut également en faire la déclaration. (décret N°95-278 du 13 mars 1995)

On entend par effet indésirable nouveau un effet indésirable non mentionnédans le résumé des caractéristiques du produit.

Médicaments dérivés du sang: règles particulières de pharmacovigilance en raison des problèmes de sécurité virale exigeant la mise en place d'un système de transmission rapide des informations afin de prendre les mesures correctives nécessaires:- s'assurer au moment de l'administration d'un médicament dérivé du sang humain que la traçabilité est effective.- notifier sans délai, tout effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament dérivé du sang humain :

La notion de déclaration obligatoire

• Lorsque le médicament a été délivré au sein d'un établissement de santé: au centre régional de pharmacovigilance s'il est implanté au sein de l'établissement, et au correspondant de pharmacovigilance dans les autres cas.

• Lorsque le médicament n'a pas été délivré par un établissement de santé: au centre régional de pharmacovigilance.

Où déclarer ?

Imputabilité intrinsèqueElle utilise 2 groupes de critères, chronologiques et sémiologiques pour définir le degré de relation de cause à effet entre un médicament et un événement clinique ou biologique chez un patient donné.

Si plusieurs médicaments sont administrés chez un même patient, l'imputabilitéintrinsèque est déterminée de manière indépendante pour chacun des médicaments pris, sans tenir compte de l'imputabilité des médicaments associés. [2,4

Imputabilité:Intrinsèque et extrinsèque

Méthode obligatoire en France, méthode de Bégaud, combinant critères chronologiques et sémiologiques

1- Le délai entre la prise du médicament et la survenue de l'effet indésirable

• délai très suggestif : par exemple un choc anaphylactique survenant immédiatement après une injection parentérale ou dans la demi-heure suivant une ingestion par voie orale.• délai compatible : l'événement survient après le début du traitement sans que le délai de survenue soit particulièrement évocateur.• délai incompatible : par exemple un cancer ou une cirrhose détectées quelques jours après la prise d'un médicament.

2- L'évolution de la réaction à l'arrêt du traitement :

• d'évolution suggestive : lorsqu'il y a régression de l'événement à l'arrêt du traitement.• d'évolution non concluante : lorsqu'il n'est pas établi de relation entre la régression de l'événement et l'arrêt du traitement.• d'évolution non suggestive en l'absence de régression d'un événement de type réversible à l'arrêt du traitement.

Imputabilité intrinsèque: critères chronologiques

Administration du médicament Délai très suggestif Délai compatible Délai incompatible

Réadministration du médicament

R+ R0 R- R+ R0 R-C0

C0C0C0

Evolution suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1

non concluante C3 C2 C1 C3 C1 C1

non suggestive C1 C1 C1 C1 C1 C1

SCORE CHRONOLOGIQUE

La table de décision des critères chronologiques permet également d'étudier les conséquences de la réadministration (R) du médicament incriminé, qu'elle soit fortuite ou volontaire sous surveillance.

La réaction à la réadministration peut être qualifiée de :* positive (R+) lorsque la réadministration est suivie de récidive.* négative (R-) lorsqu'elle est non suivie de récidive. * non disponible ou non interprétable (R0)

SCORE CHRONOLOGIQUE

L'analyse de ces 3 critères chronologiques aboutit à un score chronologique intermédiaire C :

C3 : chronologie vraisemblableC2 : chronologie plausibleC1 : chronologie douteuseC0 : chronologie incompatible

Sémiologie/Facteur Favorisant Sémiologie évocatrice et/ou facteur

favorisant validé

Sémiologie non évocatrice

Examen complémentaire spécifique fiable

L+ L0 L- L+ L0 L-

Autre explication absente S3 S3 S1 S3 S2 S1

Possible S3 S2 S1 S3 S1 S1

SCORE SEMEIOLOGIQUE

- Les critères sémiologiques prennent en compte :• Les signes cliniques et paracliniques (évoquant le rôle du médicament) ainsi que l'existence ou non de facteurs très favorisants bien validés.• La recherche des autres causes. • Des examens complémentaires spécifiques (L) en faveur du rôle causal du médicament, type recherche d'anticorps antimédicament en cas d'anémie hémolytique.

L'association des critères sémiologiques définit le score sémiologique S - S3 : sémiologie vraisemblable- S2 : sémiologie plausible- S1 : sémiologie douteuse.

L'éventualité d'une sémiologie S0 (par analogie avec la table des critères chronologiques) n'a pas été retenue dans le cadre de cette méthode de détection.

SCORE SEMEIOLOGIQUE

SCORE D'IMPUTABILITE INTRINSEQUESéméiologie

Chronologie

S1 S2 S3

C0 I0 I0 I0C1 I1 I1 I2C2 I1 I2 I3C3 I3 I3 I4

I0 PARAISSANT EXCLUE

I1 DOUTEUSE

I2 PLAUSIBLE

I3 VRAISEMBLABLE

I4 TRES VRAISSEMBLABLE

L'association des critères chronologiques et sémiologiques permet de déterminer le score d'imputabilité intrinsèque I : - I4 : imputabilité très vraisemblable- I3 : imputabilité vraisemblable- I2 : imputabilité plausible- I1 : imputabilité douteuse- I0 : imputabilité incompatible

SCORE D'IMPUTABILITE INTRINSEQUE

Cotation systématisée de la bibliographie, pour qualifier le degré de nouveautéde l'effet inattendu ou toxique médicamenteux au moment de sa constatation.

4 degrés déterminés :• B3 : effet notoire décrit dans au moins une des références habituelles (VIDAL, MARTINDALE, Meyler's side effects of drugs….).• B2 : effet non notoire seulement publié une ou deux fois.• B1 : l'effet décrit ne correspond ni à la définition du score B3, ni à celle du score B2.• B0 : l'effet rapporté semble tout à fait nouveau et n'a jamais été publié.

La méthode d'imputabilité, très codifié, doit être basée sur des données fiables et validées, pour qu'une conclusion puisse être apportée quant à la responsabilité d'un médicament dans l'apparition d'un effet indésirable.

Imputabilité extrinsèque: cotation bibliographique

La notification spontanée est indispensable mais insuffisante pour évaluer tous les effets indésirables liés à l'utilisation d'un médicament.

En complément des essais cliniques et de la notification spontanée, les méthodes pharmaco-épidémiologiques permettent d'évaluer l'efficacité, le risque d'un médicament à l'échelle de la population.

La pharmacovigilance en s'appuyant sur des méthodes épidémiologiques peut affiner la connaissance des effets indésirables imputables à un médicament donné, et peut tenter d'en déterminer la fréquence de survenue et les facteurs de risque.

La Pharmaco-épidémiologie:

Les études pharmacoépidémiologiques s'appuient sur différentes méthodes :

- des études cas témoins : comparant l'exposition au médicament incriminé de 2 groupes de sujets :

• les cas ayant manifesté l'effet indésirable• les témoins n'ayant rien manifesté.

Ces études cas témoins semblent adaptées à la détection des effets indésirables rares.

- des études rétrospectives dans le cas de médicaments anciens

- des études de cohorte de phase IV : dans lesquelles on suit, à l'aide d'examens répétés, des sujets prenant un médicament.

- des études par croisement de fichiers. Coût de mise en place non négligeable et par la réglementation française relative à la confidentialité des données informatiques. Différentes bases de données existent dans différents pays, et permettent l'accès à des données non biaisées, parfaitement validées

La Pharmaco-épidémiologie:

Une femme de 80 ans (50,158cm) est hospitalisée pour AEG associéeà des arthralgies céphalées et prurit .Elle a une HTA traitée (aldactazine) et une BPCO post tabagique (Seretide)A subi une cholecystectomie il y a 4 moisElle a fait venir son médecin il y a 10 j car elle se sentait essoufflée et sonexpectoration était plus fréquente et colorée.Un traitement par Augmentin ® 1gx3 est alors débuté. Après une amélioration transitoire, elle se sent de moins en moins bien à l’origine de cette hospitalisation

Ex Clinique : T° 37,5, TA 145 /95 mmHgAbdomen sensible, notamment l’hypochondre droit avec une tendance au RHJ, subictère conjonctival.Sous crépitants aux bases et souffle de RAL’asthénie est évidente : elle ne peut se lever, ce qu’elle faisait seule il y a 1semaine.

Biologie: NFS 9500 GB (70%N, 1%B, 0%E, 25% L, 5%M) Hb 12,8g, VGM : 88µ3ASAT 70, ALAT 65 N< 40P Alc : 380 N < 120Gamma GT : 210 UI n< 40Bilirubine totale 25mmol/ml

Comment interprétez vous ces résultats?

Quelles sont vos hypothèses diagnostiques?

Quels examens complémentaires demandez vous pour étayervos hypothèses?

En l’absence d’anomalie des différents examens quelle est l’hypothèse la plus vraisemblable

Quelle est votre attitude thérapeutique?

Le diagnostic d’hépatite cholestatique àl’augmentin est retenu Déterminez l’imputabilité intrinsèque

Administration du médicament Délai très suggestif

Délai compatible Délai incompatible

Réadministration du médicament R+ R0 R- R+ R0 R-

C0

C0

C0

suggestive C3 C3 C1 C3 C2 C1

non concluante

C3 C2 C1 C3 C1 C1

non suggestive

C1 C1 C1 C1 C1 C1

SCORE CHRONOLOGIQUE

Sémiologie/Facteur Favorisant Sémiologie évocatrice et/ou facteur

favorisant validé

Sémiologie non évocatrice

Examen complémentaire spécifique fiable

L+ L0 L- L+ L0 L-

Autre explication absente S3 S3 S1 S3 S2 S1

Possible S3 S2 S1 S3 S1 S1

SCORE SEMEIOLOGIQUE

SCORE D'IMPUTABILITE INTRINSEQUE

Séméiologie S1 S2 S3

Chronologie C0 I0 I0 I0

C1 I1 I1 I2

C2 I1 I2 I3

C3 I3 I3 I4

I0 PARAISSANT EXCLUE

I1 DOUTEUSE

I2

PLAUSIBLE

I3

VRAISEMBLABLE

I4

TRES VRAISEMBLABLE

Actualités de pharmacovigilance

• Mises en garde• Retraits de lots• Retraits de spécialités•Modification du RCP

-> Bulletin de pharmacovigilance

Mises en garde en 2007: DRESS syndrome au Ranélate de Strontium (Protélos°)

Protelos® (ranélate de strontium) indiqué dans le traitement de l’ostéoporose (AMM 2004, commercialisé en France depuis 2006). Le nombre de patients traités pendant un an est estimé à 570 000 dans l’Union européenne.

Effets observés: Depuis la commercialisation de Protelos®: 16 cas de réactions allergiques graves (syndrome DRESS –Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), dont 13 en France. Dans deux cas, ces effets indésirables ont conduit au décès du patient. Le syndrome DRESS est une réaction allergique grave entraînant l’atteinte d’un ou plusieurs organes, notamment le foie et le rein.

Mise en garde Novembre 2007: A la suite de l’alerte lancée par l’Afssaps en novembre 2007, l’Agence européenne du médicament demande l’ajout d’une nouvelle mise en garde dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et de la notice, de façon urgente. L’EMEA et l’Afssaps demandent aux patients traités par Protelos®d’arrêter immédiatement et définitivement leur traitement en cas de survenue d’une éruption cutanée et de consulter rapidement un médecin.

Analyse des observations:Symptômes apparus dans les 3 à 6 semaines après le début du traitement: éruption cutanée, fièvre, adénopathies, hyperleucocytose. Dans la majorité des cas, l’évolution a été favorable à l’arrêt du Protelos®, et après instauration d’une corticothérapie.

Tout effet indésirable grave ou inattendu doit être signalé aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) .

Partie intégrante de la pratique de tout prescripteurConnaître le calcul du score d’imputabilité

->Un élément médico-légal indispensable pour le soignant, … et pour l’ECN!

Pharmacovigilance Conclusions

Les grands points :

1. La déclaration d’un effet indésirable d’un médicament est une obligation

2. Notamment pour les médicaments récemment commercialisés

3. Cette déclaration doit être faite auprès du centre dont vous dépendez (cf Vidal)

4. L’évaluation d’un effet indésirable se fait àl’aide de la méthode d’imputabilité qui se fait médicament par médicament

5. Il n’y a pas d’imputabilité d’interaction médicamenteuse