10/22/2013

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Depressionen und Neuroinflammation: Ein Paradebeispiel psycho-neuro-

immunologischer Wechselwirkungen?

Stefan M. GoldZentrum für Molekulare Neurobiologie (ZMNH)

Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf

Entzündung als Risikofaktor für Depression

• Vorherige Diagnose einer autoimmunen Erkrankung erhöht das Risiko einer affektiven Störung

Benros et al., JAMA Psychiatry 2013

Modell 2

Modell 4

Modell 6

Modell 7 Gemeinsame pathogenetische Mechanismen

Psychosomatisch

Pharmakologisch

Nebenwirkung

Behavioral

Modell 1 KoinzidenzChronische Erkrankung + Depression

Depression Chronische Erkrankung

Behandlung der chronischen Erkrankung

Depression

Modell 5 Behandlung der Depression

Chronische Erkrankung

Depression Chronische Erkrankung

Komorbidität vs Kausalität

Verhalten

DepressionChronische Erkrankung

Pathologie

Modell 3 NeuropsychiatrischChronische Erkrankung Depression

Modell 2

Modell 4

Modell 6

Modell 7 Gemeinsame pathogenetische Mechanismen

Psychosomatisch

Pharmakologisch

Nebenwirkung

Behavioral

Modell 1 KoinzidenzChronische Erkrankung + Depression

Depression Chronische Erkrankung

Behandlung der chronischen Erkrankung

Depression

Modell 5 Behandlung der Depression

Chronische Erkrankung

Depression Chronische Erkrankung

Komorbidität vs Kausalität

Verhalten

DepressionChronische Erkrankung

Pathologie

Modell 3 NeuropsychiatrischChronische Erkrankung Depression

Entzündung, Hirnfunktion und Depression

Miller et al., Biol Psychiatry 2009

Multiple Sklerose

• Inflammatorische, demyelinisiernde (und neurodegenerative) Erkrankung des ZNS

• Ca 2.5 Mio Patienten weltweit• Beginnt im Alter von ca 30 Jahren• Führt zu Beeinträchtigung in

verschiedenen funktionellen Systemen– Motorisches System– Visuelles System – Kognitive Funktion etc.

Quelle: Mayo Foundation

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Pathogenese

Inflammation

CD45

Demyelinisierung

MBP

Axonale Degeneration

NeuN + MBP

EAE: Tiermodell der MS

Injizieren von Myelin

Peptiden

Depression bei MS: Prävalenz

Patten et al., CJP 2005

Neurobiologie der Depression

• Monoaminhypothese• Hippokampus• Glukokortikoidhypothese (Hypothalamo-pituitary-

adrenal (HPA) axis hyperactivity)• Entzündung• Metabolismus (Leptin / Ghrelin)• Genetik / Epigenetik etc.

Krishnan & Nestler, Nature 2008

Neurobiologie der Depression

• Monoaminhypothesis• Hippokampus• Glukokortikoidhypothese (Hypothalamo-pituitary-

adrenal (HPA) axis hyperactivity)• Entzündung• Metabolismus (Leptin / Ghrelin)• Genetik / Epigenetik etc.

Krishnan & Nestler, Nature 2008

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Hippokampale Schädigung im MS Tiermodell

Ziehn et al., J Neurosci 2012

Control EAE

Hippokampale Schädigung im MS Tiermodell

Ziehn et al., J Neurosci 2012

Control EAE

Hippokampus bei EAE: Mikroglia Aktivierung

Nistico et al., PLoS One 2013

Hippokampale Pathologie bei MS

Dutta et al., Ann Neurol 2011

In Kooperation mit I. Huitinga und V. Ramaglia, VUmc Amsterdam

Hippokampale Pathologie bei MS Hippokampus bei MS

• Auch Strukturen der grauen Substanz (Z.B. Hippokampus) sind in neuroinflammatorischen Erkrankungen (EAE/MS) beeinrächtigt– Vermindertes Volumen (MS/EAE)– Mikroglia-Aktivierung, Zytokinproduktion– Synaptische Schädigung

Könnte eine pathomechanistische Überlappung in limbischen Strukturen (Hippokampus) zur

hohen Depressionsinzidenz bei MS beitragen?

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Hochauflösendes T2 MRT

*

Hippokampusvolumen bei MS

Gold et al., Biol Psychiatry 2010

Gold et al., Biol Psychiatry 2010

Hippokampale Subregionen und Depression

Gold et al., Hum Brain Mapp 2012

Gold et al., Hum Brain Mapp 2012

Hippokampale Morphologie und Depression Hippokampus und Depression bei MS

• Hippokampale Schädigung als Folge neuroinflammatorischer Prozesse bei MS/EAE– Strukturelle Schädigung (verringertes Volumen)– Mikroglia Aktivierung– Synaptische Schädigung

– Insbesondere bei MS Patienten mit komorbider Depression (Subregionen CA2-3 und DG)– Zusammenhang mit neuroendokriner Funktion?– Zusammenhang mit periphären entzündlichen

Faktoren?

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Neurobiologie der Depression

• Monoaminhypothese• Hippokampus• Glukokortikoidhypothese (Hypothalamo-pituitary-

adrenal (HPA) axis hyperactivity)• Entzündung• Metabolismus (Leptin / Ghrelin)• Genetik / Epigenetik etc.

Krishnan & Nestler, Nature 2008

Neurobiologie der Depression

• Monoaminhypothese• Hippokampus• Glukokortikoidhypothese (Hypothalamo-pituitary-

adrenal (HPA) axis hyperactivity)• Entzündung• Metabolismus (Leptin / Ghrelin)• Genetik / Epigenetik etc.

Krishnan & Nestler, Nature 2008

Hippokampus und Stresshormone

Gold et al., JNNP 2011

Gold et al., Biol Psychiatry 2010

Kortisol und Zytokinproduktion

Gold et al., JNNP 2011

Glukokortikoid Resistenz: Pathologischer „Link“?

Gold et al., Trends Immunol 2005

EAE: GC Resistenz als permissives Ereignis

Gold et al., JCEM 2012

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Funktionelle GC Resistenz bei MS Depression

Fischer et al., Psychoneuroendocrinol 2012

p=.02

Molekulare Mechanismen

Molekulare Mechanismen

T Zellen Andere PBMCs

GC Resistenz und Depression bei MS

Zusammenfassung: Depression bei MS

• Hippokampale Schädigung– Vermindertes Volumen– Mikroglia Aktivierung– Synaptische Schädigung

• Korreliert mit HPA Aktivierung• Erhöhte Zytokinproduktion (TNF) in periphären

T Zellen trotz erhöhter Kortisolspiegel• Gestörte molekulare Signalwege auf prä-

Rezeptor, Rezeptor- und posttranslationaler Ebene

Neurobiologie der MS Depression

• Monoaminhypothese• Hippokampus• Glukokortikoidhypothese (Hypothalamo-pituitary-adrenal

(HPA) axis hyperactivity)• Entzündung• Metabolismus (Leptin / Ghrelin)• Genetik / Epigenetik etc.Krishnan & Nestler, Nature 2008

Gemeinsame pathogenetische Mechanismen

DepressionChronische Erkrankung

Pathologie

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Therapieansätze: Pharmakotherapie

• Pharmakotherapie– SSRI von

Expertenkommission empfohlen (Goldman Consensus Statement, Mult Scler 2005)

Feinstein et al., J Neurol 2002

Therapieansätze: Pharmakotherapie

• Pharmakotherapie– SSRI von

Expertenkommission empfohlen (Goldman Consensus Statement, Mult Scler 2005)

Koch et al., Cochrane Rev 2011

Feinstein et al., J Neurol 2002

Therapieansätze: Pharmakotherapie

• Pharmakotherapie– SSRI von

Expertenkommission empfohlen (Goldman Consensus Statement, Mult Scler 2005)

Koch et al., Cochrane Rev 2011

Feinstein et al., J Neurol 2002

Gold et al., Biol Psychiatry 2010

SSRI und neurobiologische Substrate

Briken et al., Mult Scler J 2013

Behaviorale Ansätze: Sport und iCBT

Fischer et al., DGPPN 2013

Sporttherapie

iCBT (Deprexis)

BDI IDS-30SR

Mohr et al., Neurology 2012

24 Wochen CBT-basiertes Stressmanagementtraining

RCT mit Warteliste Kontrollgruppe

124 RRMS Patienten mit hoher entzündlicher Aktivität

CBT und Entzündungsmarker

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Zusammenfassung

• Querschnittliche Hinweise für eine pathomechanistische „Überlappung“ von Neuroinflammation und Depression

• Verschiedene therapeutische Ansätze zeigen klinische Wirksamkeit (SSRI, Sport, CBT)

• Bislang wenig Studien zur Veränderung neurobiologischer Substrate unter (erfolgreicher) Therapie

Danksagung

Universitätsklinikum Hamburg-EppendorfC. Heesen & MS Tagesklinik TeamK.H. Schulz

Zentrum für Molekulare NeurobiologieA. Fischer, K. PatasAG FrieseEuropean Screening PortO. Pless & Team

Institut für Med. PsychologieU. Koch, H. Schulz, M. Härter

University of California Los AngelesDept Neurology R. Voskuhl, N.L. SicotteCousins Center M.IrwinDept Orthopedic Surgery M. Hewison

NYU New YorkDept Psychiatry A. Convit

Mt. Sinai School of Medicine, New YorkCancer Center D. Bovbjerg

Feto-maternal immune cross talk AG Arck, AG Tolosa und alle anderen beteiligten GruppenNeurophysiologie A.K. Engel & Team

Charité Berlin C. Otte & TeamFU Berlin I. DziobekVUmc Amsterdam I. HuitingaNorthwestern U Chicago: D. Mohr

Gefördert durchNational MS Society (NMSS)National Institutes of Health (NIH)Gemeinnützige Hertie-StiftungForschungs- & Wissenschaftsstiftung HamburgDeutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)European UnionBMBF

RG268381GO 1357/4-1