06 - controle de qualidade de formas farmacêuticas líquidas

CONTROLE DE QUALIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS

LÍQUIDAS

AULA 6

Profª. Roseane Ribeiro

Formas Farmacêuticas de Estado Físico: Líquido

• Alcoolatos- São preparações farmacêuticas quese obtém pela maceração alcoólica de plantasfrescas, seguidas de destilação.

• Colutórios- São preparações magistraisdestinadas a serem depostas na mucosa bocal ouorofaríndea. São soluções viscosas devido àpresença de mel ou glicerina e as substânciasativas empregues são anti- sépticos.

•• ElixiresElixires -- São preparações de fármaco num solvente alcoólico.– Utilizados para fármacos não solúveis em água.

CONTROLE DE QUALIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS


•• SuspensõesSuspensões - são formas farmacêuticas de sistema heterogêneo, cuja fase dispersante é líquida e a fase dispersa éconstituída de substâncias sólidas insolúveis no me io dispersante, mas que se dispersam nele.

•• EmulsõesEmulsões -- São sistemas dispersos constituídos por:– Duas fases líquidas: A/O ou O/A– Três fases liquidas: A/O/A ou O/A/O– Proporcionar uma melhor solubilidade do fármaco– Devem ser agitadas antes da administração



•• ÓÓleosleos MedicinaisMedicinais -- Podem ser preparados por dissolução simples da tintura medicamentosa em um óleo fixo (az eite, soja, girassol, algodão, dentre outros) ou por extraç ão dos princípios ativos de plantas secas.

•• PoPoççõesões -- São preparações oficinais ou magistrais, extemporânea e que devem ser consumidas rapidamente.– A substância ativa pode estar dissolvida, suspensa ou

emulsificada.



•• Enemas Enemas ouou ClisterClister -- São FF destinadas a serem introduzidas na porção terminal do intestino.– pode ser líquidos (chás de plantas apropriadas, geralme nte

camomila, hortelã, goiabeira).

• Linimentos - São preparações oficinais ou magistrais, destinadas exclusivamente a uso externo, em unção ou fricçã osobre a pele.– Efeito vasodilatador por ação do movimento mecânico de

massagem.



•• SoluSolu ççõesões -- São misturas homogêneas de duas ou mais substâncias ativas em solventes líquidos, em concen trações inferiores à sua solubilidade à temperatura ambiente.

•• TinturasTinturas -- São preparações oficinais que resultam da ação do álcool por maceração, sobre produtos secos de origem animal, vegetal ou mineral.– São portanto soluções alcoólicas a 10 ou 20%;– Pode ser utilizada por via tópica, poções ou xaropes.



•• ChCháá ouou InfusãoInfusão -- São FF magistrais, que resultam da ação daágua sobre plantas secas, a fim de lhes retirar a substânci aativa.

•• Xaropes Xaropes -- São FF em que a substância ativa se encontra dissolvida numa solução aquosa açucarada concentrada (1 parte de água para 2 partes de açúcar).– Vantagens - correção de sabor desagradável do fármaco e

conservação do mesmo na forma farmacêutica de administração.


VANTAGENS x DESVANTAGENS

� VANTAGENS� Facilidade de administração a doentes;� Absorção imediata e eficiente;� Sistemas homogêneos;

� DESVANTAGENS� Problemas técnicos;� Solubilização de fármacos pouco solúvel;� Formas líquidas são as mais instáveis física e

quimicamente, considerando que uma reação envolve a colisão de duas moléculas para mobilidade de sistemas líquidos.


Ensaios no CQ de Formas Farmacêuticas Líquidas


• Aspectos Organolépticos

• Aspectos Visuais – Uniformidade– Presença de partículas– Coloração

• Aspectos Sensoriais– Espalhabilidade– Arenosidade

Aspectos Físicos das Emulsões


Floculação

SedimentaçãoCremagem

Equilíbrio

Coalescência

Separação de fases

Repulsão


• Volume médio ou peso médio– A determinação do volume é importante para monitorar

eficiência de envase e condições de acondicionamento e estocagem.

– FBras IV - limites permitidos de variação entre 1 e 3 % conforme volume total do frasco.


Volume declarado (mL) Tamanho da amostra DP máximo(mL) (n) (%)

Até 10 12 3,0Entre 10 e 30 10 2,5Entre 30 e 100 06 2,0Entre 100 e 250 03 1,5Acima de 250 02 1,0


• Densidade

– A densidade absoluta de uma substância é definida co mo sendo a razão entre a massa de uma amostra e o volume ocu pado por essa massa, em condições padronizadas de pressão e temperatura.

– Densidade relativa é dada pela razão entre densidade da substância e densidade da água a uma mesma temperat ura. A temperatura empregada usualmente, para medidas de d ensidade relativa, é de 20 °°°°C.

Drelativa = Peso da amostra contida no picnômetro Peso da água contida no picnômetro



– REOLOGIA

• Estuda a viscosidade, plasticidade, elasticidade e o escoamento e deformação da matéria, ou seja, estuda o comportamento da fluidez com todas estas variantes.

• Os fluidos podem apresentar diferentes formas geométricas que lhe conferem comportamentos distintos.

• Viscosidade é a propriedade reológica mais conhecida, e a única que caracteriza fluidos newtonianos.

Estudos Reológicos


• É a expressão que descreve as propriedades de escoamento de um fluido, ou seja, o atrito das camadas internas dentro do fluido que impõe resistência a fluir.

• Matematicamente:

VISCOSIDADE


�VISCOSIDADE É a grandeza física relacionada à força de resistênci a ao movimento de um fluido.

�REOLOGIA

Estudo do escoamento ou deformação dos fluidos, sob efeito da pressão, denomina-se Reologia, -termo que vem do Grego, heos, significando “escoamento”e logos, “ciência”.

VISCOSIDADE x REOLOGIA


– VISCOSÍMETRO DE OSTWALD� Líquidos comuns, a determinação é feita pelo tempo

necessário para que uma amostra de líquido escoe atravé s do tubo capilar, a temperatura regulada; e a comparação des te tempo com o tempo necessário para que o líquido padrã o também escoe a mesma temperatura.

� Existem diversos tipos de viscosímetros de tubo capil ar, e quase todos são modificações do viscosímetro de Ostw ald.

� Ostwald é o aparelho mais simples e popular para determinação da viscosidade de óleos e outras matérias -primas líquidas.

Determinação da Viscosidade


Viscosímetro de Ostwald

Viscosímetro de Ostwald. Introduzir o fluido em questão pelo extremo aberto de maior diâmetro. Por meio de uma seringa, “D”, aspirar pela abertura “C” até que o bojo superior fique parcialmente cheio. Desconectar o tubo de látex da seringa para que o fluido comece a fluir. Disparar o cronômetro quando o nível superior do fluido passar pelo anel “A”. Travar o cronômetro quando o nível superior do fluido passar pelo anel “B”. E assim determinar o tempo t1para que o volume V do fluido “1” escoe pelo tubo “capilar”. Repetir todo o processo para o fluido seguinte, determinando t2.

ATENÇÃO 1: Evitar que o fluido suba pela mangueira que liga a seringa ao viscosímetro.

ATENÇÃO 2: Bolhas de ar devem ser completamente eliminadas.


Determinação da Viscosidade

– VISCOSÍMETRO DE BROOKFIELD� Formas semi-sólidas quanto a líquidas viscosas.� Aparelho clássico de baixo custo e fácil operação.� Consiste em um agitador rotativo que mede a

viscosidade do fluido com base na resistência por ele oferecida à agitação.

Procedimento:1. Transferir a amostra p/ béquer;2. Imergir a haste até referência;3. Ajustar velocidade e ligar o aparelho;4. Anotar a leitura estabilizada e multiplicar

pelo fator*.* Fator conforme rotação e disco utilizado


Comportamento Reológico


Curvas de Escoamento


Considerações Viscosidades

� As FF fluidas são tidas como sistemas que têm capacidade de escoamento, sem que retenham a sua forma quando não estão confinados a um recipiente.

� As FF semi-solidas apresentam um comportamento mais difícil de definir, apesar de reterem a sua forma quando não estão confinadas a um recipiente, escoam com facilidade quando se aplica uma força externa.

� No desenvolvimento de formulações, as medições reológicas são usadas para caracterizar a facilidade com que o material pode ser despejado do frasco, ser apertado num tubo, manter a forma do produto num frasco, ou após extrusão esfregar o produto sobre a pele, bombear o produto doequipamento onde se procedeu a mistura de enchimento.

� As medições reológicas também são usadas para caracterizar que os produtos mantiveram as suas propriedades intrínsecas e de escoamento durante o tempo que permanecerem em prateleira.


• pH (é o logaritmo negativo da concentração de íons d e H)

� Constante física utilizada para determinação da ide ntidade e pureza de fármacos.

� A determinação e o ajuste do pH é uma função important e no controle de qualidade

� O pH é valor que representa a acidez (pH < 7)ou alcalini dade (pH > 7) de uma solução aquosa.

� Vários fármacos necessitam de pH adequado, quando em solução para apresentar atividade, estabilidade físico -química e solubilidade nas formas farmacêuticas que s e inserem.



� A concentração de H+ pode ser determinada por métodos:

– Colorimétrico – baseia-se no uso de papéis indicadores ou soluções indicadoras que variam em função da [H+], qu e apresenta cores diferentes da molécula não dissociada.

– Potenciométrico – A determinação potenciométrica do pH éfeita pela medida da diferença de potencial entre do is eletrodos, indicador e referência, adequados. Um dos eletrodos é sensível aos íons H e o eletrodo de referênc ia, de potencial constante. É o método mais empregado para determinação de pH.

pH – Potencial Hidrogeniônico

Considerações - pH


• É desejável tamponar as soluções que contem constituintes que são facilmente oxidáveis a pH ácido, o qual causa um aumento do potencial de oxidação do sistema com um aumento simultâneo da estabilidade.

• O pH IDEAL para conseguir a estabilidade máxima em meio ácido tem que ser determinado experimentalmente e para cada fármaco.


ÍNDICE DE REFRAÇÃO

Um raio luminoso, proveniente de um meio 1 penetra num meio transparente 2, sofre uma mudança de direção, denominada refração. O raio incidente I forma com a normal N um ângulo de incidência q1. O raio refratado R forma com a mesma N normal um ângulo de refração q2 (figura).

Leis da refração estabelecem:� Os raios incidente e refratado e a N estão no mesmo plano, denominado plano de incidência.

� Índice Refração:

� Índice de Refração Molar:

R = n x M

Onde: M = peso molecular


Esse efeito é provocado pela refração da luz na água.


MEDIÇÃO DO IRREFRATÔMETRO DE ABBE

� O refratômetro de Abbe faz uso do princípio de ângulo crítico ou ângulo limite de reflexão total. � O campo no telescópio irá mostrar uma região clara e outra escura, a fina linha de demarcação entre elas corresponde ao ângulo crítico.� O telescópio consta de uma objetiva, uma ocular e um disco com linhas cruzadas montado no plano focal da objetiva. A função do telescópio éformar uma imagem da linha extrema de reflexão total, ou linha limite, no plano de linhas cruzadas.� Possui dois prismas (0,1 mm espessura), montados em uma cavidaderodeada por uma camisa de água, de modo que se possa manter o controle da temperatura ao redor dos prismas. Entre eles é colocado o líquido cujo índice de refração se deseja determinar.


MEDIÇÃO DO IRREFRATÔMETRO DE ABBEOs refratômetros utilizados usam luz branca , mas são calibrados de modo a dar o IR em termos de comprimento de onda 589,3 nm, que corresponde a luz da raia D do sódio.

1. Luneta

2. Botão para fixar os prismas após adição da amostra;

3. Janelas para entrada de luz no prisma;

4. Botão de girar a escala;

5. Calibrar com água destilada

(IR= 1,3330 à 20 ºC e IR= 1,3325 a 25 ºC)

1. Colocar amostra e realizar a leitura.


REFRATÔMETRO DE ABBE� A superfície do prisma inferior é rugosa e produz uma dispersão da luz, quando sai do prisma inferior para o espaço entre os prismas. � Os raios passam pelo líquido, pelo prisma superior e são focados no plano das linhas cruzadas pela objetiva.

Caminho da luz através do Refratômetro de Abbe.


MODELOS DE REFRATÔMETRO DE ABBE

Considerações IR


� Para fins práticos, determina-se a refração com referência ao ar e a substância e não com referencia ao vácuo, pois as diferenças obtidas com ambas medidas não são significativas para fins farmacopéicos.

� Em geral, quando a densidade de um meio aumenta, por ex.: como variações de temperatura e pressão alteram a densidade, conclui-se que essas alterações também alteram o índice de retração.

� Para os líquidos, as variações de temperatura são importantes na determinação do IR, e No caso dos sólidos, essa alteração é pequena, no caso dos gases tanto as variações de temperatura como as de pressão devem ser consideradas.

� Substâncias com IR mais baixos (próximos a 1) a luz tem velocidade maior (ou seja, próximo a velocidade da luz no vácuo).

� A maioria dos índices de refração é menor que 2.


Referências bibliográficas

1. Farmacopéia Brasileira, 4ª edição, Atheneu, SP, 1988.

2. ANSEL, H. C. & PRINCE, S. J. Manual de Cálculos Farmacêuticos, Artemed, 2005.

3. http://www.fcfrp.usp.br/dfq/Fisica/Guia%20Viscosidade/Viscosidade.pdf

4. GIL, E.S. Controle Físico-Químico de Qualidade de Medicamentos, 2ªEdição, 2007.

5. LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.A.; KANIG, J.L. Teoria e Pr ática na Indústria Farmacêutica. Volume II. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 2001.


ESPECIFICAÇÃO TÉCNICAFINALIDADE: AQUISIÇÃO DE MATÉRIA PRIMA PARA PRODUÇÃ O DE

MEDICAMENTOSOBJETO:Descrição: GLICERINA BI-DESTILADAEMP: 0060REVISÃO N°: 05ENSAIOS FÍSICO-QUÍMICOS 1.1 - Descrição (Aspecto)Apresenta-se na forma de líquido xaroposo, incolor e límpido, inodoro ou de leve odor característico, seguido de

sensação de calor, higroscópico. Isento de material estranho.1.2 - Identificação1.2.1 –O espectro de absorção no infravermelho da matéria-prima é similar ao do padrão. 1.2.2 – Reação química: há liberação de odores irritantes de acroleína.

- Resíduo por incineração: no máximo 0,05%.- Água: no máximo 5,0%.- Solubilidade: miscível em água e etanol. Insolúvel em clorofórmio, éter, óleos fixos e voláteis. - Cor: passa no teste.- Densidade: entre 1,25 e 1,26.– Índice de refração: entre 1,470 e 1,474.

1.9 – Ensaios limite1.9.1 - Arsênio: no máximo 0,00015% (1,5 ppm).1.9.2– Cloreto: passa no teste.1.9.3 - Sulfato: passa no teste.1.9.4 – Metais pesados: no máximo 5 ppm.


1.10 – Compostos clorados: no máximo 0,003%.1.11 – Outras substâncias redutoras: passa no teste.1.12 – Ácidos graxos e ésteres: no máximo 1,6 mL de NaOH 0,2 N.1.13 – Acroleína, glicose e compostos amoniacais: passa no teste.2. DOSEAMENTONo mínimo 98,0% e no máximo 101,0% de C3H8O3, calculado em relação à substância anidra. 3. EMBALAGEMA matéria prima deve ser acondicionada em embalagens que mantenham as características de qualidade do

produto, sem sofrer interferências das condições externas.Deverão estar íntegras, limpas e rotuladas.As embalagens deverão estar sobrepostas em palletescom dimensões de 1,0 m x 1,20 m;A altura máxima de empilhamento é de 1,0 m.4. ROTULAGEMTodas as embalagens do produto devem trazer um rótulo contendo os seguintes itens:nome do produto;número do lote do fabricante e data de fabricação;prazo de validade;fabricante e país de origem do produto;fornecedor.5. DOCUMENTAÇÃO NECESSÁRIAO fornecedor deverá apresentar o certificado de análise da matéria-prima, acompanhado de toda

documentação necessária para o cumprimento das legislações: Resolução RDC nº 305, de 14 de novembro de 2002 (D.O.U de 18/11/2002) e Resolução RDC nº 68, de 28 de março de 2003 (D.O.U de 31/03/2003), referentes ao controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET) - "Mal da Vaca Louca".


6. HISTÓRICO DE REVISÕESN.º da revisão DATADESCRIÇÃOResponsável030405junho2001 maio2004novembro2004Alteração na descrição, identificação. Exclusão

de compostos orgânicos voláteis e ensaio limite de arsênio. Inclusão de índice de refração.Alteração no limite para resíduo por incineração, na solubilidade e densidade. Inclusão dos ensaios de arsênio, substâncias redutoras, acroleína, glicose e compostos amoniacais. Alteração no limite mínimo para doseamento. Inclusão da exigência de documentação suplementar, conforme MEMO nº 10/2004 do Serviço de Assuntos Regulatórios/DDFB.Alteração no teste de ácidos graxos e ésteres. Inclusão das condições de paletização e de empilhamento.Marcus Vinícius/SibeleSibele /LucianaSibele /Luciana

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1 FARMACOPÉIA Brasileira. 3. ed. São Paulo: Atheneu, 1977. 1213 p. p. 494.2 FARMACOPÉIA Brasileira. 4. ed. São Paulo: Atheneu, 2000. p. p. 95.3 MINISTÉRIO DA SAÚDE. ANVISA. Norma que estabelece medidas para prevenir a população

brasileira contra as Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis (EETs). Resolução RDC nº 305, de 14 de novembro de 2002. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 18 nov. 2002.

4 MINISTÉRIO DA SAÚDE. ANVISA. Norma que estabelece condições para importação, comercialização, exposição ao consumo dos produtos para uso em seres humanos, contendo matéria-prima obtida de tecidos/fluidos de animais ruminantes das espécies bovina, ovina, bubalina e de ruminantes silvestres. Resolução RDC nº 68, de 28 de março de 2003. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 31 Mar. 2003.

5 THE UNITED States Pharmacopeia. The national formulary - USP 26. Rockville: United StatedPharmacopeial Convention, 2003. p. 2921 p. p.867.


8.OBSERVAÇÃO01 - A matéria - prima só será aceita se entregue em 1(um) ou no máximo 2(dois) lotes de um mesmo

fabricante.02 - A aprovação da Matéria - prima esta condicionada a verificação de sua adequação ao processo

produtivo , fornecendo o produto final aprovado de acordo com os critérios de qualidade adotados pela FUNED, conforme compendio oficiais e especificações vigentes da FUNED.

03 - Os certificados de análises dos lotes deverão ser do fabricante do material e anexados a nota fiscal de fornecimento de acordo com as especificações enviadas pela FUNED.

04 - Material sujeito a análise pelo Controle da Qualidade.05 - O pagamento só será efetuado após aprovação do Controle da Qualidade.06 - Na proposta apresentada pelo fabricante deverá constar: marca origem e fabricante da matéria - prima.07 - Prazo de validade da Matéria - prima : 75% do prazo de validade do fabricante.

9.PROGRAMAÇÃO DE ENTREGA:1ª entrega: imediata2ª entrega: junho de 2007.3ª entrega: setembro de 2007.

10. JUSTIFICATIVA DA CONTRATAÇÃOMatéria-prima necessária na produção de medicamentos, para abastecimento da Secretaria da Saúde do

Estado de Minas Gerais, Conforme o Plano Estadual de Assistência Farmcêutica/2007.Belo Horizonte, 1 de outubro de 2008.

Whocely Victor de Castro Diretor Industrial

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