REFERAT

EFEK TEMPORAL PLATET-RICH PLASMA PADA NYERI DAN FUNGSI FISIK

DALAM PENGOBATAN OSTEOARTHRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS DAN

META-ANALISIS UJI COBA TERKONTROL ACAK

Disusun Untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Bagian Saraf RSUD Ambarawa

Disusun Oleh :

Harumi Kusuma Wardani

1710221053

Diajukan kepada :

Pembimbing :

dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan, Sp.S, MSc

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA 

LEMBAR PENGESAHAN

REFERAT

EFEK TEMPORAL PLATET-RICH PLASMA PADA NYERI DAN FUNGSI FISIK

DALAM PENGOBATAN OSTEOARTHRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS DAN

META-ANALISIS UJI COBA TERKONTROL ACAK

Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik

di Departemen Saraf

Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Disusun Oleh:

HARUMI KUSUMA

1710221053

Telah Disetujui Oleh Pembimbing:

dr. Nurtakdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc

Tanggal: November 2018

EFEK TEMPORAL PLATET-RICH PLASMA PADA NYERI DAN FUNGSI FISIK

DALAM PENGOBATAN OSTEOARTHRITIS LUTUT: TINJAUAN SISTEMATIS DAN

META-ANALISIS UJI COBA TERKONTROL ACAK

Abstrak

Latar Belakang: Belakangan ini telah diterbitkan beberapa uji coba terkontrol acak (randomized

controlled trials/RCT) yang menyelidiki efikasi platet-rich plasma (PRP) untuk pengobatan

osteoarthritis (OA) lutut. Oleh sebab itu, dilakukan tinjauan sistematis terbaru untuk

mengevaluasi efek temporal PRP pada nyeri lutut dan fungsi fisik.

Metode: Dilakukan pencarian RCT melalui Pubmed, Embase, Cochrane library, dan Scopus

mengenai perbandingan efikasi dan/atau keamanan infiltrasi PRP dengan injeksi intra-articular

lainnya. Dari semua studi tersebut dilakukan ringkasan deskriptif dan penilaian kualitas yang

kemudian dimasukan sebagai bahan analisis. Model random-effect digunakan untuk

penggabungan data pada penelitian dengan hasil Western Ontario and McMaster Univerisities

Arthritis Index (WOMAC) atau efek sampingnya.

Hasil: Tinjauan ini melibatkan empat belas RCT yang terdiri dari 1423 peserta. Varibel

kontrolnya (the control) mencakup saline placebo, HA, ozone, dan corticosteroids. Rentang

follow-up berkisar antara 12 minggu hingga 12 bulan. Penilaian resiko bias menunjukan 4 studi

dianggap memiliki bias moderat dan 10 studi memiliki bias tinggi. Dibandingkan dengan

variable kontrol, injeksi PRP secara signifikan mengalami penurunan subscore nyeri WOMAC

pada follow-up 3, 6, dan 12 bulan (p masing- masing = 0.02; 0.04; dan < 0.001); PRP secara

signifikan mengalami peningkatan subscore fungsi fisik WOMAC pada follow-up 3, 6, dan 12

bulan ( semua p < 0.001); meskipun demikian, PRP tidak secara signifikan meningkatkan resiko

efek samping pasca-injeksi (RR, 1.40 [95% CI, 0.80 hingga 2.45], I2 = 59%, p = 0.24).

Kesimpulan: Injeksi intra-articular PRP kemungkinan lebih efektif dalam pengobatan OA lutut dari segi pereda nyeri dan peningkatan fungsi fisik (dari hasil laporan pasien/self-reported) pada follow-up 3, 6, dan 12 bulan, dibandingkan dengan injeksi lain, termasuk saline placebo, HA, ozone, dan corticosteroids.

LATAR BELAKANG

Osteoarthritis (OA) adalah penyebab cacat pada lutut yang disebabkan oleh kerusakan

pada tulang rawan terkait dengan tidak cukupnya repons penyembuhan di area inflamasi [1].

Pengobatan non-surgical yang ada saat ini bertujuan untuk mengurangi gejala dan meningkatkan

fungsi sendi, terdiri dari fisioterapi, analgesia, obat non-steroidal anti-inflammatory, dan injeksi

intra-articular seperti Hyaluronic Acid (HA), corticosteroids, atau ozone [2 – 4].

Dalam dekade terakhir, timbul peningkatan minat pada penggunaan autologous growth

factor, seperti injeksi intra-articular platet-rich plasma (PRP) untuk pengobatan OA lutut [5].

PRP merupakan sebagian kecil dari darah dan diproses dengan sentrifugasi autologous darah,

menghasilkan konsentrasi trombosit yang lebih tinggi. Efek regeneratif dan potensi anti-

inflamasi PRP dalam proses penyembuhan jaringan, merupakan alasan dilakukannya

penyelidikan ekstensif PRP sebagai pengobatan yang berpotensial untuk berbagai indikasi

musculoskeletal, termasuk OA [6 – 8].

Sejumlah uji coba terkontrol acak (RCT) melaporkan hasil yang menguntungkan pada

injeksi PRP [9 – 17]; beberapa ulasan – termasuk tinjauan sistematis dan meta-analisis – telah

diterbitkan dengan kesimpulan bahwa PRP efektif dan secara orthobiologic aman dalam

pengobatan OA lutut dibandingkan dengan injeksi intra-articular lainnya [18 – 28]. Namun,

ulasan tersebut juga menyimpulkan dibutuhkan RCT yang lebih baik, khususnya studi dengan

kualitas yang lebih tinggi. Dengan pertimbangan bahwa tinjauan sebelumnya menyertakan non-

RTC atau hanya menyatukan sejumlah kecil RCT (kurang dari 9) untuk melakukan analisis [18 –

28], dan cukup banyaknya RCT baru yang diterbitkan [29 – 35], kami yakin perlu dilakukan

pembaharuan tinjauan sistematis dan meta-analisis, untuk mengevaluasi kuat/lemahnya bukti-

bukti yang mendukung pengobatan PRP. Selain itu, dengan besarnya jumlah studi, kami dapat

menyelediki secara penuh efek temporal dari PRP khususnya pada nyeri lutut dan fungsi fisik.

METODE

Tinjauan sistematis ini terdaftar secara online di PROSPERO (nomor registrasi:

CRD42016045410) dan dilakukan sesuai dengan pedoman pernyataan PRISMA. Protokol dan

daftar periksa PRISMA masing-masing dilampirkan pada lampiran 1 dan 2.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Semua RCT yang dipublikasikan mengevaluasi efikasi dan/atau keamanan PRP (atau

pengolahannya termasuk konsentrat autologous platet, autologous conditioned plasma, dan

plasma rich in growth factor [plasma kaya akan faktor pertumbuhan]) dalam pengobatan OA

lutut pada individu yang memenuhi syarat inklusi. Studi yang dimasukan hanya yang memiliki

pasien berusia 18 tahun keatas dengan gejala OA lutut dan minumim follow-up 12 minggu.

Semua studi harus memiliki setidaknya 1 kelompok variable kontrol yang menggunakan agen

intra-articular lain selain PRP. Studi yang menggunakan PRP dikombinasikan dengan operasi,

tidak dimasukan. Begitu juga dengan abstrak RCT yang dipublikasikan tanpa data lengkap untuk

analisis.

Hasil Primer dan Sekunder

Dari gabungan data seluruh penelitian, hasil primernya adalah Western Ontario and

McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) [36]. Khususnya, subscore rasa nyeri

WOMAC, subscore fungsi fisik, dan score total pada 3, 6, dan 12 bulan setelah pengobatan.

Sedangkan hasil sekundernya adalah jumlah pasien yang melaporkan efek samping.

Strategi Pencarian

Dua peneliti melakukan pencarian sistematis secara mandiri melalui Pubmed, Embase,

Cochrane library, dan Scopus pada tanggal 15 Juli 2016 dan pencarian diperbarui pada tanggal

15 November 2016. Strategi pencariannya adalah sebagai berikut: (platelet[text word] OR

plasma[text word] AND (knee[text word] OR tibiofemoral[text word] OR patellofemoral[text

word] AND (*arthritits[text word] OR *arthritic[text word] OR cartilage[text word] OR

*arthrosis[text word] OR gonarthrosis[text word]) AND random*[text word]. Pada Scopus,

bidang pencarian [text word] diganti dengan [TITLEABS-KEY]. Tidak ada pengecualian bahasa

atau tanggal yang diterapkan (lampiran 3).

Dua peneliti meninjau semua judul dan abtrak untuk menghindari duplikat dan

mengevaluasi hubungannya dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Jika terdapat ambigu, dilakukan

tinjauan pada keseluruhan teks. Setiap ketidaksesuaian diselesaikan melalui panel diskusi dengan

peneliti ketiga. Referensi sebelum tinjaun sistematis juga ditinjau untuk menemukan studi yang

berpotensi memenuhi kriteria.

Ekstraksi Data

Dua peninjau melakukan ekstraksi data secara mandiri menggunakan table ekstraksi data yang

telah dikembangkan sebelumnya. Kami mengekstrak karakteristik dasar dari studi yang

dimasukan untuk membentuk ringkasan deskriptif. Pada uji coba multi-arm dengan kelompok

pengobatan PRP lebih dari satu kali, hanya kelompok dengan pengobotan setidaknya dua kali

injeksi PRP yang dianggap sebagai kelompok intervensi, sesuai dengan rejimennya, injeksi PRP

beberapa kali lebih umum dilakukan dan dilaporkan memiliki efikasi lebih tinggi dibanding

injeksi tunggal [37, 38]. Meskipun data pasien dengan injeksi PRP tunggal dalam uji coba juga

diekstraksi, namun data-data tersebut tidak digunakan untuk penggabungan kuantitatif. Data

yang diesktrak diperiksa konsistensinya, dan ketidaksesuaiannya didiskusikan sampai tercapai

kesepakatan. Korepondensi pribadi dicoba untuk memperoleh data yang hilang atau

mengklarifikasi informasi yang ambigu.

Penilaian Kualitas

Dua peneliti secara mandiri menilai kualitas metode dari setiap studi yang memenuhi kriteria

menggunakan Review Manager 5.3 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Inggris) untuk

menentukan resiko bias. Domain (parameter) yang dinilai adalah sebagai berikut: hasil urutan

acak (random sequence generation; selection bias), penyembunyian alokasi (allocation

concealment; selection bias), metode blinding pada peserta (blinding of participants;

performance bias), metode blinding pada personel (blinding of personnel; performance bias),

metode blinding pada hasil penilaian (blinding of outcome assessment; detection bias), hasil data

yang tidak lengkap (incomplete outcome data; attrition bias), pelaporan selektif (selective

reporting; reporting bias), dan bias lainnya. Resiko bias tersebut dinilai sebagai rendah (+),

tinggi (-), atau tidak jelas (?) [39]. Uji coba dianggap memiliki resiko bias rendah hanya ketika

semua domain diberi score bias rendah; dianggap memiliki resiko bias menengah jika 1 atau 2

domain diberi score tinggi; dan dianggap memiliki resiko bias tinggi jika lebih dari 2 domain

diberi score tinggi [21]. Ketidaksesuaian diselesaikan melalui panel diskusi dengan peneliti

ketiga.

Analisis Data

Untuk menunjukan efek intervensi, perbedaan rata-rata (MD) dengan confidence interval (CI)

95% digunakan untuk variable kontinu; sedangkan resiko relative (RR) dengan CI 95%

digunakan untuk variable dichotomous. Kami mengasumsikan adanya heterogenitas dan

menggunakan model random-effect pada analisis gabungan. I2 digunakan untuk menguji

heterogenitas. Seperti yang telah didefinisikan sebelumnya, jika nilai I2 kurang dari 40% maka

heterogenitas mungkin dapat dihiraukan, sedangkan nilai 75% menunjukan heterogenitas cukup

[39]. Analisis sensitivitas dilakukan untuk mengetahui efek studi individu pada efek gabungan

(pooled effect). Bias dinilai dengan plot funnel jika setidaknya ada 10 studi yang dapat

dibandingkan [39]. Setiap nilai p yang kurang dari 0.05 dianggap signifikan secara statistik.

Semua analisis dilakukan menggunakan Review Manager 5.3.

HASIL

Karakteristik Studi

Total 14 RCT [9 – 11, 13 – 15, 17, 29 – 35] dimasukan dalam analisis yang diterbitkan antara

2011 sampai 2016. Rincian pencarian literatur ditunjukan pada flowchart (Gambar 1). Strategi

pencarian dan proses pemilihan studi dapat dilihat pada lampiran 3.

Sebanyak 1423 peserta diikutsertakan pada proses pengacakan (randomization) (Tabel 1).

Ukuran kelompok sampel PRP berkisar antara 12 hingga 96 peserta, sedangkan kelompok

variable kontrol yang mencakup HA, placebo, ozone, dan corticosteroids berkisar antara 11

sampai 96 peserta. WOMAC merupakan hasil efikasi yang paling sering digunakan, dan 9 studi

memberikan hasil score WOMAC (8 studi) [9 – 11, 14, 15, 29, 34, 35] atau score WOMAC

normalisasi (1 studi) [13]. Rentang follow-up terpendek adalah 12 minggu [32] dan yang

terpanjang adalah 12 bulan [15, 17, 29, 33, 34]. Ringkasan mengenai efek intervensi PRP pada

tiap studi menunjukan efikasi yang sebanding antara PRP dengan HA diantara 215 pasien dalam

2 studi [17, 32]; dan hasil pengobatan PRP lebih unggul dibandingkan variable kontrol diantara

1208 pasien dalam 12 studi lainnya [9 – 11, 13 – 15, 29 – 31, 33 – 35].

Aturan standar pengobatan PRP bervariasi pada setiap studi, dari segi proses,

sentrifugasi, penggunaan exogenous activators, dan rejimen injeksi dosis, waktu serta interval

(Tabel 2). Di antara 14 studi, digunakan 2 sistem penilaian yang berbeda pada radiografi OA:

penilaian Kellgren Lawrance (0 – IV) [40] pada 12 studi [9, 10, 14, 15, 17, 29 – 35] dan skala

Ahlback (I – V) [41] pada 2 studi [11, 13] (Tabel 3). Dilihat dari distribusi kasus-kasus ini,

sebagian besar peserta penerima PRP berada di tahap awal atau pertengahan OA lutut.

Penilaian Resiko Bias

Ringkasan penilian resiko bias dari seluruh studi diilustrasikan pada Gambar 2. Empat studi [13,

17, 32, 34] memiliki resiko bias moderat, sedangkan sepuluh lainnya [9 – 11, 14, 15, 29 – 31, 33,

35] memiliki resiko bias tinggi (Tabel 1). Penjelasan detail justifikasi dari masing-masing

domain bias dapat dilihat pada lampiran 4.

Nyeri Lutut

Pada 3 bulan, tiga studi dengan hasil subscore nyeri WOMAC, menemukan perbedaan signifikan

secara statistik yang unggul pada pengobatan PRP dibandingkan variablel kontrol (MD, -3.69

[95% CI, -6.87 hingga -0.51], I2 = 94%, P = 0.02). Pada 6 bulan, gabungan dari 5 studi

menunjukan perbedaan signifikan secara statistik yang unggul pada pengobatan PRP (MD, -3.82

[95% CI, -6.40 hingga -1.25], I2 = 86%, p < 0.001) (Gambar 3).

Fungsi Fisik

Pada 3 bulan, tiga studi dengan hasil subscore fungsi fisik WOMAC, menemukan perbedaan

signifikan secara statistik yang unggul pada pengobatan PRP dibandingkan dengan variable

kontrol (MD, -14.24 [95% CI, -23,43 hingga -5.05], I2 = 91%, p = 0.002). Gabungan 5 studi pada

saat 6 bulan juga menemukan pengobatan PRP memperbaiki fungsi fisik secara signifikan (MD,

-13.51 [95% CI -23.77 hingga -3.26], I2 = 97%, p = 0.01), hal yang sama juga ditemukan di 4

studi pada saat 12 bulan (MD, -13.96 [95% CI, -18.64 hingga -9.28], I2 = 84%, p < 0.001)

(Gambar 4).

Score Total WOMAC

Pada 3 bulan, 6 studi dengan hasil score total WOMAC, menemukan perbedaan signifikan secara

statistik yang unggul pada pengobatan PRP dibandingkan dengan variable kontrol (MD, -14.53

[95% CI, -21.97 hingga -7.09], I2 = 90%, p < 0.001). Analisis gabungan dari 8 studi pada 6 bulan

juga menemukan pengobatan PRP mengalami peningkatan score total WOMAC secara

signifikan (MD, -`8.21 [95% CI, -27.84 hingga -8.59], I2 = 97%, p < 0.001), begitupun di 4 studi

pada 12 bulan (MD, -19.45 [ 95% CI, -26.09 hingga -12.82], I2 = 85%, p < 0.001) (Gambar 5).

Efek Samping

Sebanyak 10 studi [9 – 11, 13 – 15, 17, 32, 34, 35] mencatat mengenai efek samping. Studi oleh

Filardo dkk [17] tidak dimasukan, karena melaporkan bentuk efek samping yang berbeda. Pada 9

studi lainnya tidak ditemukan perbedaan efek samping yang signifikan antara pasien PRP dengan

HA. (RR, 1.40 [95% CI, 0.80 hingga 2.45], I2 = 59%, p = 0.24) (Gambar 6). Semua gejala efek

samping tidak ada yang spesifik, mencakup rasa nyeri, kekakuan, syncope, pusing, sakit kepala,

mual, gastritis, berkeringat, dan tachycardia. Tidak ditemukan komplikasi yang parah dan semua

gejala hilang dengan sendirinya dalam beberapa hari.

PEMBAHASAN

Tinjauan sistematis ini mencakup 14 RCT dan menilai efek temporal PRP pada nyeri lutut dan

fungsi fisik dalam pengobatan OA lutut dibandingkan dengan injeksi intra-articular lainnya,

seperti saline, HA, ozone, dan corticosteroids. Data hasil penggabungan secara konsisten

menunjukan injeksi intra-articular PRP secara signifikan mengurangi nyeri lutut, meningkatkan

fungsi fisik dan score total WOMAC, dibandingkan dengan variable kontrol. Keunggulan

tersebut diamati pada 3, 6, dan 12 bulan setelah perawatan. Namun, tidak ada peningkatan resiko

efek samping yang signifikan pada pengobatan PRP dibanding injeksi intra-articular lainnya.

Meskipun tinjauan sebelumnya menyimpulkan PRP merupakan alternatif yang efektif dan aman

untuk mengobati OA lutut, kesimpulan tersebut didapatkan dari > 9 RCT [18-28], sehingga efek

temporal injeksi PRP pada nyeri lutut dan fungsi fisik tidak sepenuhnya terselidiki. Chang dkk.

menghitung besarnya efek pengobatan PRP dari hasil pengukuran yang berbeda, yaitu dari

follow-up 2, 6, dan 12 bulan, namun setengah dari 16 studi – termasuk yang digunakan untuk

analisis – merupakan serangkaian kasus, dan 5 diantaranya merupakan RCT [19]. Tinjauan

sistematis lainnya menggabungkan 6 RCT dan menemukan score total WOMAC pada PRP

secara signifikan lebih tinggi dibanding HA, dari 3 hingga 12 bulan pasca injeksi, namun hanya

2 studi dengan hasil score WOMAC pada 3 bulan, sedangkan 2 studi lainnya pada 12 bulan [22].

Laudy dkk. secara spesifik mengevaluasi efek injeksi PRP pada nyeri lutut dan fungsi fisik pada

6 dan 12 bulan pasca perawatan [21]. Meskipun demikian, sebagian besar perbandingan hanya

mencakup 1 atau 2 studi karena kecilnya jumlah RCT yang dikumpulkan untuk analisis.

Tinjauan lainnya memasukan 9 RCT dan menggabungkan subscore nyeri dan fungsi fisik

WOMAC untuk membandingkan efikasi PRP dengan variable kntrol [23]. Karena follow-up

yang beragam pada setiap studi, perubahan efikasi PRP dari penggabungan data follow-up

terbaru mungkin tidak terlihat. Kelebihan dari studi ini adalah penilaian efek pengobatan PRP

pada nyeri lutut dan fungsi fisik pada saat pasca-injeksi dari sejumlah besar RCT. Durasi waktu

untuk mendapatkan efek yang menguntungkan dari injeksi PRP masih belum jelas. Studi kami

menemukan bahwa PRP lebih unggul daripada injeksi intra-articular lainnya dalam hal pereda

nyeri dan peningkatan fungsi fisik selama 3 sampai 12 bulan. Filardo dkk. menyelidiki ketahanan

efek menguntungkan dari infiltrasi PRP selama 24 bulan follow-up [42]. Hasilnya menunjukan

semua parameter yang dievaluasi secara signifikan menurun pada 24 bulan dibandingkan dengan

pada 12 bulan, namun tetap lebih baik dibandingkan baseline (awal) sebelum perawatan. Durasi

rata-rata peningkatan klinis adalah 9 bulan. Hal tersebut mungkin menjelaskan mengapa semua

RCT saat ini mengikuti peserta selama 12 bulan. Efikasi jarak pendek injeksi PRP hanya

sementara mempengaruhi area joint, tanpa mempengaruhi struktur sendi atau perkembangan OA

lutut.

Ada beberapa batasan dalam tinjauan ini. Efek placebo dilaporkan memiliki efek yang besar

dalam pengobatan OA lutut, khususnya dalam hal pereda nyeri dan peningkatan fungsi (laporan

dari pasien/self-reported) [43]. Intervensi yang baru-baru ini “panas” (popular), atau diberikan

melalui jarum, seperti injeksi intra-articular, akan menghasilkan efek placebo yang lebih besar

[44]. Oleh karena itu, metode blinding pada peserta penting dilakukan untuk meminimalisasi

potensi terjadinya efek placebo. Dilihat dari penilaian resiko bias, setengah dari 14 RCT pada

tinjauan ini diyakini berhasil melakukan metode blinding pada peserta [13, 17, 29 – 35].

Sementara 2 studi lainnya [11, 15] menyatakan melakukan metode blinding pada peserta, namun

sebetulnya perbedaan waktu injeksi antara kelompok intervensi dan control menyebabkan sulit

untuk melakukan blinding dengan benar. Sehingga, RCT dimasa datang harus dirancang sebagai

double-blinding, yang seharusnya bisa berhasil dilakukan sepanjang uji coba. Batasan lainnya

adalah heterogenitas yang tinggi pada setiap studi, yang juga umum terjadi pada tinjauan

sebelumnya [18 – 28].

KESIMPULAN

Injeksi intra-articular kemungkinan lebih efektif pada pengobatan OA lutut dalam hal

meredakan rasa nyeri dan peningkatan fungsi self-reported, pada follow-up 3, 6, dan 12 bulan,

dibandingkan dengan injeksi lainnya, termasuk saline placebo, HA, ozone, dan corticosteroids.