ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ · p.met13ile (p.met33ile) c.99g>c atg>atc exon...
TRANSCRIPT
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ
ΜΑΡΙΑ ΓΑΒΡΙΑΤΟΠΟΥΛΟΥ
ΕΠΙΚΟΥΡΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ
ΓΝ ldquoΑΛΕΞΑΝΔΡΑrdquo
ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ
3Η ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ ΚΑΡΔΙΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ
ΑΘΗΝΑ 11 ΜΑΙΟΥ 2018
ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΣΘΕΝΟΥΣ
bull Άνδρας 70 ετών
bull Πρώην καπνιστής (διακοπή προ 15-ετίας)
bull Αρτηριακή υπέρταση
bull Δύσπνοια προσπαθείας από έτους (στάδιο κατά NYHA ΙI)
bull Αιμωδίες κάτω άκρων
bull Απώλεια βάρους
bull Αναφερόμενες πλευριτικές συλλογές (υφιόμενες με διουρητικά )
bull Πάχυνση τοιχωμάτων Αριστερής Κοιλίας ( σε εξωτερικό έλεγχο )
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
bull Καντεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη ( 16 + 125 mg )
bull Φουροσεμίδη 40 mg
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
bull Όψη καλή
bull Ακρόαση καρδιάς S1 S2 παρόντες ρυθμικοί
bull Ακρόαση πνευμόνων Αναπνευστικό ψιθύρισμα κφ
bull Κοιλία μαλακή ευπίεστη ανώδυνη εντερικοί ήχοι παρόντες ήπαρ ( - )σπλήνας ( - ) ηπατοσφαγιτιδικό σημείο ( - ) απουσία διαταραχών κενώσεωναπουσία ναυτίας τάσης προς έμετο
bull Οιδήματα σφυρών ( - ) Λεμφαδενική διόγκωση ( - ) Μακρογλωσσία (- )
bull Σημείο μαξιλαριού ( shoulder pad sign ) ( - ) Αρθροπάθεια (- ) Πορφύρα (- )
bull Περιφερική νευροπάθεια ( + )
bull ΑΠ 14090 mmHg HR 72 bpm SaO2 96
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
bull Hg 131gdl Hct 398 RBC 421 εκατμl (MCV 946 - MCH 312)
WBC 5700μl (NE 765 LY 162 MO 52 ) PLT 164000μl
bull Glu 102 mgdl Urea 69 mgdl Crea 149mg K+ 44 mmoll Na+ 144 mmoll
AST 20 Ul ALT 23 Ul LDH 234 Ul γ-GT 27 Ul ALP 70 Ul Tbil 116 mg
TP 75 gdl Alb 49 gdl Ca 106 mg Ουρικό οξύ 86 mgdl
bull PT 118 s INR 107 aPPT 303 s Fib 32 gdl
bull CRP 0823 ( lt 5mgml )
bull BNP 785 pgmL
bull Nt proBNP 4431pgml
bull hs-TnT 5628 pgml ( gt 53 παθολογικό )
bull Λεύκωμα ούρων 24ώρου 240 mg24ώρο
ΗΚΓ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΣΘΕΝΟΥΣ
bull Άνδρας 70 ετών
bull Πρώην καπνιστής (διακοπή προ 15-ετίας)
bull Αρτηριακή υπέρταση
bull Δύσπνοια προσπαθείας από έτους (στάδιο κατά NYHA ΙI)
bull Αιμωδίες κάτω άκρων
bull Απώλεια βάρους
bull Αναφερόμενες πλευριτικές συλλογές (υφιόμενες με διουρητικά )
bull Πάχυνση τοιχωμάτων Αριστερής Κοιλίας ( σε εξωτερικό έλεγχο )
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
bull Καντεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη ( 16 + 125 mg )
bull Φουροσεμίδη 40 mg
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
bull Όψη καλή
bull Ακρόαση καρδιάς S1 S2 παρόντες ρυθμικοί
bull Ακρόαση πνευμόνων Αναπνευστικό ψιθύρισμα κφ
bull Κοιλία μαλακή ευπίεστη ανώδυνη εντερικοί ήχοι παρόντες ήπαρ ( - )σπλήνας ( - ) ηπατοσφαγιτιδικό σημείο ( - ) απουσία διαταραχών κενώσεωναπουσία ναυτίας τάσης προς έμετο
bull Οιδήματα σφυρών ( - ) Λεμφαδενική διόγκωση ( - ) Μακρογλωσσία (- )
bull Σημείο μαξιλαριού ( shoulder pad sign ) ( - ) Αρθροπάθεια (- ) Πορφύρα (- )
bull Περιφερική νευροπάθεια ( + )
bull ΑΠ 14090 mmHg HR 72 bpm SaO2 96
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
bull Hg 131gdl Hct 398 RBC 421 εκατμl (MCV 946 - MCH 312)
WBC 5700μl (NE 765 LY 162 MO 52 ) PLT 164000μl
bull Glu 102 mgdl Urea 69 mgdl Crea 149mg K+ 44 mmoll Na+ 144 mmoll
AST 20 Ul ALT 23 Ul LDH 234 Ul γ-GT 27 Ul ALP 70 Ul Tbil 116 mg
TP 75 gdl Alb 49 gdl Ca 106 mg Ουρικό οξύ 86 mgdl
bull PT 118 s INR 107 aPPT 303 s Fib 32 gdl
bull CRP 0823 ( lt 5mgml )
bull BNP 785 pgmL
bull Nt proBNP 4431pgml
bull hs-TnT 5628 pgml ( gt 53 παθολογικό )
bull Λεύκωμα ούρων 24ώρου 240 mg24ώρο
ΗΚΓ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
bull Καντεσαρτάνη + υδροχλωροθειαζίδη ( 16 + 125 mg )
bull Φουροσεμίδη 40 mg
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
bull Όψη καλή
bull Ακρόαση καρδιάς S1 S2 παρόντες ρυθμικοί
bull Ακρόαση πνευμόνων Αναπνευστικό ψιθύρισμα κφ
bull Κοιλία μαλακή ευπίεστη ανώδυνη εντερικοί ήχοι παρόντες ήπαρ ( - )σπλήνας ( - ) ηπατοσφαγιτιδικό σημείο ( - ) απουσία διαταραχών κενώσεωναπουσία ναυτίας τάσης προς έμετο
bull Οιδήματα σφυρών ( - ) Λεμφαδενική διόγκωση ( - ) Μακρογλωσσία (- )
bull Σημείο μαξιλαριού ( shoulder pad sign ) ( - ) Αρθροπάθεια (- ) Πορφύρα (- )
bull Περιφερική νευροπάθεια ( + )
bull ΑΠ 14090 mmHg HR 72 bpm SaO2 96
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
bull Hg 131gdl Hct 398 RBC 421 εκατμl (MCV 946 - MCH 312)
WBC 5700μl (NE 765 LY 162 MO 52 ) PLT 164000μl
bull Glu 102 mgdl Urea 69 mgdl Crea 149mg K+ 44 mmoll Na+ 144 mmoll
AST 20 Ul ALT 23 Ul LDH 234 Ul γ-GT 27 Ul ALP 70 Ul Tbil 116 mg
TP 75 gdl Alb 49 gdl Ca 106 mg Ουρικό οξύ 86 mgdl
bull PT 118 s INR 107 aPPT 303 s Fib 32 gdl
bull CRP 0823 ( lt 5mgml )
bull BNP 785 pgmL
bull Nt proBNP 4431pgml
bull hs-TnT 5628 pgml ( gt 53 παθολογικό )
bull Λεύκωμα ούρων 24ώρου 240 mg24ώρο
ΗΚΓ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
bull Όψη καλή
bull Ακρόαση καρδιάς S1 S2 παρόντες ρυθμικοί
bull Ακρόαση πνευμόνων Αναπνευστικό ψιθύρισμα κφ
bull Κοιλία μαλακή ευπίεστη ανώδυνη εντερικοί ήχοι παρόντες ήπαρ ( - )σπλήνας ( - ) ηπατοσφαγιτιδικό σημείο ( - ) απουσία διαταραχών κενώσεωναπουσία ναυτίας τάσης προς έμετο
bull Οιδήματα σφυρών ( - ) Λεμφαδενική διόγκωση ( - ) Μακρογλωσσία (- )
bull Σημείο μαξιλαριού ( shoulder pad sign ) ( - ) Αρθροπάθεια (- ) Πορφύρα (- )
bull Περιφερική νευροπάθεια ( + )
bull ΑΠ 14090 mmHg HR 72 bpm SaO2 96
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
bull Hg 131gdl Hct 398 RBC 421 εκατμl (MCV 946 - MCH 312)
WBC 5700μl (NE 765 LY 162 MO 52 ) PLT 164000μl
bull Glu 102 mgdl Urea 69 mgdl Crea 149mg K+ 44 mmoll Na+ 144 mmoll
AST 20 Ul ALT 23 Ul LDH 234 Ul γ-GT 27 Ul ALP 70 Ul Tbil 116 mg
TP 75 gdl Alb 49 gdl Ca 106 mg Ουρικό οξύ 86 mgdl
bull PT 118 s INR 107 aPPT 303 s Fib 32 gdl
bull CRP 0823 ( lt 5mgml )
bull BNP 785 pgmL
bull Nt proBNP 4431pgml
bull hs-TnT 5628 pgml ( gt 53 παθολογικό )
bull Λεύκωμα ούρων 24ώρου 240 mg24ώρο
ΗΚΓ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
bull Hg 131gdl Hct 398 RBC 421 εκατμl (MCV 946 - MCH 312)
WBC 5700μl (NE 765 LY 162 MO 52 ) PLT 164000μl
bull Glu 102 mgdl Urea 69 mgdl Crea 149mg K+ 44 mmoll Na+ 144 mmoll
AST 20 Ul ALT 23 Ul LDH 234 Ul γ-GT 27 Ul ALP 70 Ul Tbil 116 mg
TP 75 gdl Alb 49 gdl Ca 106 mg Ουρικό οξύ 86 mgdl
bull PT 118 s INR 107 aPPT 303 s Fib 32 gdl
bull CRP 0823 ( lt 5mgml )
bull BNP 785 pgmL
bull Nt proBNP 4431pgml
bull hs-TnT 5628 pgml ( gt 53 παθολογικό )
bull Λεύκωμα ούρων 24ώρου 240 mg24ώρο
ΗΚΓ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΗΚΓ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Υπερηχογράφημα
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Υπερηχογράφημα
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
SPECT
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
MRI
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Διαφορική διάγνωση
Διηθητική νόσος του μυοκαρδίου
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Η Αμυλοείδωση είναι μια διαταραχή της laquoαναδίπλωσηςraquo των
πρωτεϊνών
Διαταραχή της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών στον χώρο rarr
laquoέκθεσηraquo περιοχών της υπεύθυνης πρωτεΐνης με αποτέλεσμα την τάση γιαδημιουργία laquoπολυμερώνraquo της πρωτεΐνης και τελικά ινιδίων αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες υπό τιςκατάλληλες συνθήκες μπορούν να σχηματίσουνινίδια αμυλοειδούς
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Συχνότητα των διαφόρων μορφώναμυλοείδωσης
AL77
ATTR11
AA6
AApoAI5
Other1
1780 patients with AL amyloidosis
Incidence 10 patientsmillionyear
Courtesy GMerlini
Στοιχεία σε 2338 ασθενείς από το
κέντρο αμυλοείδωσης της Pavia
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Κλινική παρουσίαση της πρωτοπαθούς αμυλοείδωσης
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Τυπικά Ευρήματα Αμυλοείδωσης Καρδιάς
Χαμηλά δυναμικά στο ΗΚΓ Διαταραχές ST-T αποκεφαλισμός R LBBB κ-κ αποκλεισμός
Υπερτροφία τοιχωμάτων χωρίς ιστορικό υπέρτασης
laquoΛαμπυρίζωνraquo μυοκάρδιο (κυρίως ΜΚΔ)
Περιοριστικό σύνδρομο
Τυπική εικόνα στην MRI καρδιάς
Πτώση ΚΕ (όψιμα)
Αυξημένα επίπεδα TnT amp NTproBNP
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Βασικά ερωτήματα κατά τη διαφορική διάγνωση
1Υπάρχει αμυλοείδωση
2Αν ναι ποια μορφή αμυλοείδωσης
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
bull 1η επιλογή κοιλιακό λίπος
bull ασφαλής φτηνή γρήγορη
bull Ευαισθησία 75-88 Ειδικότητα 97
Βιοψία σιελογόνων αδένων
(διαγνωστική σε ~ 50 των
αρνητικών βιοψιών κοιλιακού λίπους)
Βιοψία οργάνου-στόχου
(αιμορραγικός κίνδυνος σε
ορισμένες περιπτώσεις πχ ήπαρ)
Congo red stain
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Διάγνωση της ΑμυλοείδωσηςΙστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αμυλοειδούς
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Πολλές διαφορετικές μορφές αμυλοειδούς προσβάλλουν και
την καρδιά
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Ποια αμυλοείδωση
bull AL αμυλοείδωση
bull ATTR
bull ΑΑ
bull ApoAI
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
AL Αμυλοείδωση
Η συχνότερη μορφή
Πολυσυστηματική προσβολή είναι συχνή
Ανευρίσκεται μονοκλωνική πρωτεΐνη σε ~97-98 των αρρώστων
Συχνά συνοδεύει πολλαπλούν μυέλωμα
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Παραπρωτεϊναιμία
bull Ανευρίσκεται σε ~5 των ενηλίκων gt65 ετών
bull 74 των ασθενών με κληρονομούμενες μορφής αμυλοείδωσης (πχ TTR) έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
bull 5-31 των ασθενών με laquoγεροντικήraquo (senile) αμυλοείδωση καρδιάς έχουν μονοκλωνική γαμμαπάθεια
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Παραπρωτεϊναιμία
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Παραπρωτεϊναιμία
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Ο πλασματοκυτταρικός κλώνος στην πρωτοπαθή αμυλοείδωση από ελαφρές αλυσίδες
Η ποσότητα της παραπρωτεΐνης είναι συνήθως μικρή
bull Διάμεση τιμή M-peak ορούlt 05 grdl
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση σε 27
bull Διάμεση τιμή κλωνικής ελεύθερης αλυσίδας FLC 160 mgL
bull Διαταραγμένος λόγος (FLC ratio) σε 85
bull Αρνητική ανοσοκαθήλωση ούρων σε ~ 40
laquoNeed to combine all available methods to identify the clonal light chain in 98 of patientsraquo
Data Department of Clinical Therapeutics
Palladini et al Clin Chem 2009 Mar55(3)499-504
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Είναι πρωτοπαθής αμυλοείδωση (AL)ή
άλλη μορφή αμυλοείδωσης
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Τυποποίηση του αμυλοειδούς
Ανοσοϊστοχημεία
Γενετικός έλεγχος
Πρωτεωμική ανάλυση (LC-MSMS)
Ανοσοηλεκτρονικό μικροσκόπιο
(Immunoelectron microscopy)
Ανοσοϊστοχημεία σε επίπεδο ηλεκτρονικού μικροσκοπίου
100 ειδικότητα
gt99 ορθή διάγνωση αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης
IEM of abdominal fat aspirates from patients with different
amyloiddiseases Postembedding immunostaining with
polyclonal anti-l light chains (A)anti-k light chains (B) and
monoclonal anti-SAA (C) and polyclonal anti-TTR (D)antibodies
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Απεικόνιση του αμυλοειδούς στην καρδιά
Η υπερηχοκαρδιογραφία παραμένει η πρώτη και συχνότερα
χρησιμοποιούμενη μέθοδος
Cardiac MR-T1 mapping 18F-florbetapir imaging SAP scan
Banypersad et al Circ Cardiovasc Img 2013
Fontana et al JACC Cardiovasc Img 2014Dorbala et al Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014
Διαθέσιμο σε ΗΒ και Ολλανδία δεν απεικονίζει την καρδιά
Buss et al JACC 2012
Falk et al Review Circ Cardiovasc Imaging 2014
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Σπινθηρογράφημα με Tc99m-DPD ή Tc99m-PYP για αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη
Bokhari et al Circ Cardiov Img 20136195-201
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Σπινθηρογράφημα με Tc99m -PYP
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Σπινθηρογράφημα
με Tc99m -PYP
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Τυποποίηση αμυλοειδούς
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Γενετικός έλεγχος
bull Ανεύρεση μετάλλαξης στο γονίδιο TTR στο εξώνιο 4
bull GTΑgtGCΑ rarr Val94Ala (pVal114Ala)
Ναme (Protein Variant incl 20-aa signal peptide)
Sequence Variant (mRNA)
Codon Change LocationReported Phenotype
Ethnic Group References
Gly6Ser (pGly26Ser) c76GgtA GGTgtAGT Exon 2 non-amyloidogenic Caucas ian Jacobson (1994) Hum Mutat 3 254
Cys10Arg (pCys30Arg) c88TgtC TGTgtCGT Exon 2 AN E H PN American (Hungarian) Uemichi (1992) J Med Genet 29 888
Leu12Pro (pLeu32Pro) c95TgtC CTGgtCCG Exon 2 PN AN H LM L Brit ish Brett (1999) Brain 122 183
pMet13Ile (pMet33Ile) c99GgtC ATGgtATC Exon 2 non-amyloidogenic German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Asp18Asn (pAsp38Asn) c112GgtA GATgtAAT Exon 2 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Asp18Gly (pAsp38Gly) c113AgtG GATgtGGT Exon 2 LM Hungarian Vidal (1996) Am J Pathol 148 361
Asp18Glu (pAsp38Glu) c114TgtA or G GATgt GAAG Exon 2 PN Sout h American Connors (2004) Amyloid 11 61
Ala19Asp (p Ala39Asp) c116CgtA GCT gtGAT Exon 2 H Caucas ian Ferreira (2013) PLoS One 8(12)e82484
Val20Ile (pVal40Ile) c118GgtA GTCgtATC Exon 2 CTS H German American Jenne (1996) Proc Natl Acad Sci U S A 93 6302
Ser23Asn (pSer43Asn) c128GgtA AGT gtAAT Exon 2 E H PN Port uguese American Connors (1999) Amyloid 6 114
Pro24Ser (pPro44Ser) c130CgtT CCT gtTCT Exon 2 CTS H PN American Uemichi (1995) J Med Genet 32 279
Ala25Ser (pAla45Ser) c133GgtT GCCgtTCC Exon 2 H PN American Yazatic (2002) Muscle Nerve 25 244
Ala25Thr (pAla45Thr) c133GgtA GCCgtACC Exon 2 CNS PN Japanese Sekijima (2003) Lab Invest 83 409
Val28Met (pVal48Met) c142GgtA GTGgtATG Exon 2 PN Port uguese Carvalho (2000) Muscle Nerve 23 1016
Val30Leu (pVal50Leu) c148GgtC GTGgtCTG Exon 2 AN H K PN Japanese American Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 187 397
Val30Met (pVal50Met) c148GgtA GTGgtATG Exon 2 AN E LM PN American Chinese Japanese European Saraiva (1984) J Clin Invest 74 104
Val30Ala (pVal50Ala) c149TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H American (German) Jones (1992) Clin Genet 41 70
Val30Gly (pVal50Gly) c149TgtG GTGgtGGG Exon 2 CNS E LM American Peterson (1997) Ann Neurol 41 307
Val32Ala (pVal52Ala) c155TgtC GTGgtGCG Exon 2 AN H PN Chinese Pica (2005) Muscle Nerve 32 223
Val32Gly (pVal52Gly) c155TgtG GTGgtGGG Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe33Ile (pPhe53Ile) c157TgtA TTCgtATC Exon 2 E PN Jew ish Jacobson (1988) Biochem Biophys Res Commun 153(1)198
Phe33Leu (pPhe53Leu) c157TgtC TTCgtCTC Exon 2 PN American Li (1991) Neurology 41 893
Phe33Val (pPhe53Val) c157TgtG TTCgtGTC Exon 2 PN Chinese Brit ish Tachibana (1999) Amyloid 6(4)282
Phe33Cys (pPhe53Cys) c158TgtG TTCgtTGC Exon 2 CTS E K A H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg34Gly (pArg54Gly) c160AgtG AGAgtGGA Exon 2 E K osovo Levy J Hawkins PN Rowczenio D Godfrey T Stawell R Zamir E
Arg34Thr (pArg54Thr) c161GgtC AGA gt ACA Exon 2 H PN I t alian Patrosso (1998) Am J Med Genet 77 135
Lys35Asn (pLys55Asn) c165GgtC or T AAGgtAACT Exon 2 AN H PN French Reilly (1995) Brain 118 849
Ala36Pro (pAla56Pro) c166GgtC GCTgtCCT Exon 2 CTS E PN Greek I t alian Jew ish American Jones (1991) Am J Hum Genet 48 979
Asp38Ala (pAsp58Ala) c173AgtC GATgtGCT Exon 2 AN H PN Japanese Yazaki (2000) Biochem Biophys Res Commun 274(3)702
Asp38Val (pAsp58Val) c173AgtT GATgtGTT Exon 2 H PN Guianese Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Asp39Val (pAsn59Val) c176AgtT GACgtGTC Exon 2 H German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Trp41Leu (pTrp61Leu) c182GgtT TGGgtTTG Exon 2 E American (Russ ian) Yazaki (2002) Amyloid 9 263
Glu42Gly (pGlu62Gly) c185AgtG GAGgtGGG Exon 2 AN H PN Japanese Russ ian American Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu42Asp (pGlu62Asp) c186GgtC or T GAGgtGACT Exon 2 H French Dupuy (1998) Amyloid 5 285
Phe44Tyr (pPhe64Tyr) c191TgtA TTTgtTAT Exon 2 AN PN French Plante-Bordeneuve (2003) J Med Genet 40 e120
Phe44Ser (pPhe64Ser) c191TgtC TTTgtTCT Exon 2 AN H PN American Klein (1998) Neurology 51 1462
Phe44Leu (pPhe64Leu) c190TgtC TTTgtCTT Exon 2 H Caucas ian Unpublished
Ala45Ser (pAla65Ser) c193GgtT GCCgtTCC Exon 2 H Sw edish Janunger (2000) Amyloid 7 137
Ala45Thr (pAla65Thr) c193GgtA GCC gtACC Exon 2 H I rish I t alian American Saraiva (1992) Am J Hum Genet 50 1027
Ala45Asp (pAla65Asp) c194CgtA GCC gtGAC Exon 2 H PN I rish American Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Ala45Gly (pAla65Gly) c194CgtG GCCgtGGC Exon 2 H Dut ch Bijzet J et al XIVth ISA symposium Indianapolis 2014 Abstract PC-7 page 218
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtC GGGgtCGG Exon 2 AN PN Japanese Murakami (1992) Biochem Biophys Res Commun 182 520
Gly47Arg (pGly67Arg) c199GgtA GGGgtAGG Exon 2 H PN I t alian Ferlini (2000) Clin Genet 57 284
Gly47Ala (pGly67Ala) c200GgtC GGGgtGCG Exon 2 AN H PN German I t alian French Ferlini (1994) Hum Mutat 4 61
Gly47Glu (pGly67Glu) c200GgtA GGGgtGAG Exon 2 H K PN German I t alian Pelo (2002) Amyloid 9 35
Gly47Val (pGly67Val) c200GgtT GGGgtGTG Exon 2 AN CTS H PN Sri Lankan Booth (1993) Amyloid 456
Thr49Ala (pThr69Ala) c205AgtG ACCgtGCC Exon 3 CTS H PN I t alian French Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Thr49Pro (pThr69Pro) c205AgtC ACCgtCCC Exon 3 H LM American Nakagawa (2008) J Neurol 272(1-2)186 Connors (2003) Amyloid 10 160
Thr49Ile (pThr69Ile) c206CgtT ACCgtATC Exon 3 H PN Japanese Nakamura (1999) Hum Hered 49 186
Thr49Ser (pThr69Ser) c206CgtG ACCgtAGC Exon 3 PN I ndian Rowczenio (2010) XII International Symposium on Amyloidosis
Ser50Ile (pSer70Ile) c209GgtT AGTgtATT Exon 3 AN H PN Japanese Spanish Saeki (1992) FEBS Lett 308 35
Ser50Arg (pSer70Arg) c210TgtG AGTgtAGG Exon 3 AN H PN I t alian French Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 1117
Glu51Gly (pGlu71Gly) c212AgtG GAGgtGGG Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ser52Pro (pSer72Pro) c214TgtC TCTgtCCT Exon 3 AN H K PN Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66(2)229
Gly53Glu (pGly73Glu) c218GgtA GGAgtGAA Exon 3 CNS LM N French Ellie (2001) Neurology 57 135
Gly53Ala (pGly73Ala) c218GgtC GGAgtGCA Exon 3 AN E H PN LM Brit ish Douglass (2007) J Neurol Neurosurg Psychiatry 78 193
Glu54Leu (pGlu74Leu) c220_221 GAgtTT GAGgtTTG Exon 3 H Belgian Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Glu54Lys (pGlu74Lys) c220GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN Japanese Togashi (1999) Neurology 53 637
Glu54Gly (pGlu74Gly) c221AgtG GAGgtGGG Exon 3 AN E PN Brit ish Reilly (1995) Brain 118 849
Glu54Asp (pGlu74Asp) c222GgtT GAGgtGAC Exon 3 Not lis t ed German Eriksson (2009) Am J Surg Pathol 33 (1)58
Glu54Gln (pGlu74Gln) c220GgtC GAGgtCAG Exon 3 H PN Romanian Coriu D XIII International Symposium on Amyloisosis
Leu55Gln (pLeu75Gln) c224TgtA CTGgtCAG Exon 3 AN E PN American (Spanish) Yazaki (2002) Amyloid 9 268
Leu55Arg (pLeu75Arg) c224TgtG CTGgtCGG Exon 3 LM PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Leu55Pro (pLeu75Pro) c224TgtC CTGgtCCG Exon 3 AN E H PN Taiw anese American (Dut ch German) Jacobson (1992) Hum Genet 89 353
His56Arg (pHis76Arg) c227AgtG CATgtCGT Exon 3 H American Jacobson (1999) TTR Locus-specific database Unpublished
Leu58Arg (pLeu78Arg) c233TgtG CTCgtCGC Exon 3 AN CTS E H Japanese Saeki (1991) Biochem Biophys Res Commun 180 380
Leu58His (pLeu78His) c233TgtA CTCgtCAC Exon 3 CTS H German American (M D) Nichols (1989) Genomics 5 535
Thr59Lys (pThr79Lys) c236CgtA ACAgtAAA Exon 3 AN H PN I t alian American (As ian) Saraiva (1995) Hum Mutat 5 191
Thr60Ala (pThr80Ala) c238AgtG ACTgtGCT Exon 3 CTS H PN Aust ralian German I rish Brit ish American Wallace (1986) J Clin Invest 78 6
Glu61Lys (pGlu81Lys) c241GgtA GAGgtAAG Exon 3 PN Japanese Shiomi (1993) Biochem Biophys Res Commun 194 1090
Glu61Gly (pGlu81Gly) c242AgtG GAGgtGGG Exon 3 CTS H PN American (EnglishDut ch) Rosenzweig (2007) Amyloid 14 65
Glu62Lys (pGlu82Lys) c243GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Caucas ian Briani (2012) J Neurol 259(10)2226-8
Phe64Leu (pPhe84Leu) c250TgtC TTTgtCTT Exon 3 CTS H PN I t alian American Li (1991) Neurology 41 893
Phe64Ser (pPhe84Ser) c251TgtC TTTgtTCT Exon 3 E LM PN CNS Canadian ( I t alian) Brit ish Uemichi (1999) Arch Neurol 56 1152
Gly67Glu (pGly87Glu) c260GgtA GGGgtGAG Exon 3 H PN Chinese Mak (2007) Amyloid 14 293
Ile68Leu (pIle88Leu) c262AgtTC ATA gtCTTA Exon 3 H German American Almeida (1991) Basic Res Cardiol 86 567
Tyr69His (pTyr89His) c265TgtC TACgtCAC Exon 3 E Scot t ish American Zeldenrust (1994) Amyloid 1 17
Tyr69Ile (pTyr89Ile) c265-266 TAgtAT TAC gtATC Exon 3 CTS H Japanese Takei (2003) Amyloid 10 25
Lys70Asn (pLys90Asn) c270AgtCT AAAgtAACT Exon 3 CTS E PN German American Izumoto (1992) Neurology 42 2094
Val71Ala (pVal91Ala) c272TgtC GTGgtGCG Exon 3 CTS E PN French Spanish Almeida (1993) Hum Mutat 2 420
Glu72Gly (pGlu92Gly) c275AgtG GAA gtGGA Exon 3 H Caucas ian Unpublished Personal Communication
Ile73Val (pIle93Val) c277AgtG ATAgtGTA Exon 3 AN PN Bangladeshi Booth (1997) Hum Mutat 12 135
Asp74His (pAsp94His) c280GgtC GACgtCAC Exon 3 non-amyloidogenic German Uemichi (1994) Amyloid 1 149
Ser77Phe (pSer97Phe) c290CgtT TCTgtTTT Exon 3 AN PN French Plante-Bordeneuve (1998) Neurology 51 708
Ser77Tyr (pSer97Tyr) c290CgtA TCTgtTAT Exon 3 H K PN French German American ( I LTX) Wallace (1988) J Clin Invest 81 189
Tyr78Phe (pTyr98Phe) c293AgtT TACgtTTC Exon 3 CTS S PN French ( I t alian) Magy (2003) Amyloid 10 29
Ala81Thr (pAla101Thr) c301GgtA GCAgtACA Exon 3 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala81Val (pAla101Val) c302CgtT GCAgtGTA Exon 3 H Russ ian Polish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Gly83Arg (pGly103Arg) c307GgtC GGCgtCGC Exon 3 E Chinese Xie Y (2012) Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 29(1)13-5
Ile84Asn (pIle104Asn) c311TgtA ATCgtAAC Exon 3 CTS E H American Skinner (1992) Ophthalmology 99 503
Ile84Ser (pIle104Ser) c311TgtG ATCgtAGC Exon 3 CTS E H LM Hungarian Sw iss American Dwulet (1986) J Clin Invest 78 880
Ile84Thr (pIle104Thr) c311TgtC ATCgtACC Exon 3 H PN German Brit ish Stangou (1998) Transplantation 66 229
Glu89Gln (pGlu109Gln) c325GgtC GAGgtCAG Exon 3 CTS H PN I t aly Almeida (1992) Hum Mutat 1 211
Glu89Lys (pGlu109Lys) c325GgtA GAGgtAAG Exon 3 AN H PN American Nakamura (2000) Amyloid 7 46
His90Asn (pHis110Asn) c328CgtA CATgtAAT Exon 3 non-amyloidogenic German Port uguese Skare (1994) Clin Genet 45 281
His90Asp (pHis110Asp) c328CgtG CATgtGAT Exon 3 H Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ala91Ser (pAla111Ser) c331GgtT GCAgtTCA Exon 3 AN CTS H PN French Misrahi (1998) Hum Mutat 12 71
Gln92Lys (pGln112Lys) c334GgtA GAGgtAAG Exon 3 H Japanese Saito (2001) Hum Pathol 32 237
Val93Met (pVal113Met) c367GgtA GTGgtATG Exon 4 PN M alian Lozern (2008) The VIIth International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Val94Ala (pVal114Ala) c341TgtC GTAgtGCA Exon 4 AN H PN German Greek (Cyprus) Kristen (2007) Amyloid 14(4) 283Ala97Ser (pAla117Ser) c349GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN H Chinese Taiw anese Tachibana (1999) Amyloid 6 282
Ala97Gly (pAla117Gly) c350CgtG GCCgtGGC Exon 4 H PN Japanese Yasuda (1994) J Neurol Sci 121 97
Gly101Ser (pGly121Ser) c361GgtA GGCgtAGC Exon 4 non-amyloid Japanese Kishikawa M et al (1988) Hum Mutat 12 363
Pro102Arg (pPro122Arg) c365CgtG CCCgtCGC Exon 4 non-amyloid German Altland (1999) The 4th International Symposium on FAP and Other TTR Related Disorders
Arg103Ser (p Arg123Ser) c367CgtA CGCgtAGC Exon 4 H American Connors (2003) Amyloid 10 160
Arg104Cys (pArg124Cys) c370CgtT CGCgtTGC Exon 4 non-amyloid American Torres (1996) Neuromuscular DisordVol 6 S21
Arg104His (pArg124His) c371GgtA CGCgtCAC Exon 4 non-amyloid Japanese American Terazaki (1999) Biochem Biophys Res Commun 264 365
Ile107Val (pIle127Val) c379AgtG ATTgtGTT Exon 4 CTS H PN German American Jacobson (1994) Hum Mutat 3 399
Ile107Phe (pIle127Phe) c379AgtT ATTgtTTT Exon 4 AN PN Brit ish Rowczenio (2006) XI International Symposium on Amyloidosis
Ile107Met (pIle127Met) c381TgtG ATTgtATG Exon 4 H PN German Connors (2003) Amyloid 10 160
Ala108Ala (pAla128Ala) c384CgtT GCCgtGCT Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Palha (1997) Amyloid 452
Ala109Ser (pAla129Ser) c385GgtT GCCgtTCC Exon 4 PN Japanese Date (1997) J Neurol Sci 150 143
Ala109Thr (pAla129Thr) c385GgtA GCCgtACC Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese Moses (1990) J Clin Invest 86 2025
Ala109Val (pAla129Val) c386CgtT GCCgtGTC Exon 4 non-amyloidogenic American Izumoto (1993) J Rheumatol 20 188
Leu111Met (pLeu131Met) c391CgtA CTGgtATG Exon 4 CTS H Danish Nordlie (1988) Scand J Immunol 27 119
Ser112Ile (pSer132Ile) c395GgtT AGCgtATC Exon 4 H PN I t alian De Lucia (1993) Clin Neuropathol 12 S44
Tyr114His (pTyr134His) c400TgtC TACgtCAC Exon 4 CTS Japanese Murakami (1994) Neurology 44 315
Tyr114Cys (pTyr134Cys) c401AgtG TACgtTGC Exon 4 AN E H LM PN Japanese Ueno (1990) Biochem Biophys Res Commun 169 143
Tyr116Ser (pTyr136Ser) c407AgtC TATgtTCT Exon 4 AN PN CTS French Misrahi (1997) Hum Mutat 12 71
Thr119Met (pThr139Met) c416CgtT ACGgtATG Exon 4 non-amyloidogenic Port uguese American Harrison (1991) Am J Med Genet 39 442
Ala120Ser (pAla140Ser) c418GgtT GCTgtTCT Exon 4 AN H PN Caribbean Lachmann (2002) N Engl J Med 346 1786
Val122del (p Val142del) c424_426 del GTC Exon 4 CNS CTS H PN American (Ecuador Spain) Uemichi (1997) Neurology 48
Val122Ile (pVal142Ile) c424GgtA GTCgtATC Exon 4 H African Port uguese American Jacobson (1990) Am J Hum Genet 47 127
Val122Ala (pVal142Ala) c425TgtC GTCgtGCC Exon 4 E H PN Brit ish American Theberge (1999) Amyloid 6 54
Pro125Ser (pPro145Ser) c433CgtT CCCgtTCC Exon 4 non-amyloidogenic I t alian Ferlini (1996) Neuromuscular Disord Vol 6 S23
httpwwwamyloidosismutationscommut-attrphp
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Το είδος της αμυλοειδογενούς πρωτεΐνης καθορίζει την πρόγνωση
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Αμυλοείδωση εκ τρανσθυρετίνης-ATTR
-Τρανσθυρετίνη Μεταφορέας της θυροξίνης και της ρετινόλης
-Παράγεται κατά κύριο λόγο (gt95) στο ήπαρ και δευτερευόντως σταχοριοειδή πλέγματα του εγκεφάλου και στο επιθήλιο της χρωστικής τουαμφιβληστροειδούς
-Σχετίζεται με το σχηματισμό ινιδίων αμυλοειδούς που εναποτίθενται σεποικίλα όργανα και ιστούς με ιδιαίτερο τροπισμό το νευρικό σύστημα καιτην καρδιά
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Χωρίς μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανσθυρετίνης Γεροντικήαμυλοείδωση
-7η και 8η δεκαετία της ζωής
-25 σε νεκροτομικά ευρήματα gt85 ετών-συνήθως ασυμπτωματική
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Με μετάλλαξη στο γονίδιο της τρανθυρετίνης
-περισσότερες από 100 μεταλλάξεις που οδηγούν στις οικογενείς μορφές
-οι συχνότερες Thr60Ala (24) Val30Met (15) Val122Ile (10)(συχνότερη σεΑφροαμερικάνους) Ser77Tyr (5)
-όταν προεξάρχει η προσβολή του νευρικού συστήματος οικογενής αμυλοειδωτικήπολυνευροπάθεια (FAP) (συχνότερη η Val30Met Πορτογαλία)
-όταν προεξάρχει η προσβολή της καρδιάς οικογενής αμυλοειδωτική μυοκαρδιοπάθεια(FAC)
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Θεραπεία της ATTR αμυλοείδωσης
1Υποστηρικτική αγωγή
2Ειδική θεραπεία
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Gold standard η μεταμόσχευση ήπατος (ή και άλλων προσβεβλημένων οργάνων) - the early the better
Κανένα εγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα από τον FDA
Πολλαπλές κλινικές μελέτες σε εξέλιξη
Τα κύρια φαρμακευτικά σκευάσματα που μελετώνται είναι
tafamidis
diflunisal
patisiran
revusiran
tolcapone
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗΣ
Χρήση διουρητικών με προσοχή λόγω του υποκείμενου περιοριστικού συνδρόμου (χαμηλές τελοδιαστολικές πιέσεις)
Οι ασθενείς έχουν ανάγκη από υψηλότερες πιέσεις πλήρωσης ενώ τα διουρητικά μειώνουν το προφόρτιο και τη συστολική αρτηριακή πίεση
Οι β αναστολείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και η διγοξίνη καλύτερα να αποφεύγονται
Μιτοντρίνη για την ορθόσταση σε αυτόνομη νευροπάθεια
Με βάση την υψηλή συχνότητα αιφνίδιων θανάτων η πιθανότητα εμφύτευσης απινιδιστή πρέπει να αξιολογείται κατά περίσταση
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
Follow up
Doxycycline 100 mg x 2
12 μήνες μετά την διάγνωση ΝΥΗΑ 2
BNP 759 pgml
US καρδιάς χωρίς ουσιαστική μεταβολή
Λοιπή αγωγή Spironolactone 125 mg x 1
Furosemide 40-20 mg
Pregabalin 75 mg x 2
Duloxetine 30 mg x 1
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ