ВЕСТНИК БИОКОДЕКС МАРТ 2018 Г. · 2019. 5. 15. · Список...

В Е С Т Н И К Б И О К О Д Е К С М А Р Т 2 0 1 8 Г.3

РЕЦЕНЗИИ

РАЗДЕЛ: ВЗРОСЛЫЕ

РАЗДЕЛ: ДЕТИ

8

СОДЕРЖАНИЕ

ВСТУПИТЕЛЬНАЯ СТАТЬЯ

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ У МЛАДЕНЦЕВ: КРАТКОСРОЧНЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ДЛЯ МИКРОБИОМА

4

ИТОГИ КОНФЕРЕНЦИИ

КОНФЕРЕНЦИЯ EHMSG В БОРДО

КУРС НА АЗИАТСКО-ТИХООКЕАНСКУЮ НЕДЕЛЮ БОЛЕЗНЕЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

12

НОВОСТИ

КОНКУРС ПРОЕКТОВ

ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ИНТЕРНЕТ-СООБЩЕСТВО

СОБЫТИЯ

19

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

16

важаемые читатели, с момента открытия в первой половине 20-го века антибиотики многократно доказывали свою эффективность в лечении инфекционных заболеваний. Способность воздействовать на патогенные бактерии сделала антибиотики незаменимым и иногда жизненно необходимым средством. Но поскольку действие антибиотиков не ограничивается патогенным и бактериями, их применение может привести к серьезному дисбалансу кишечной микробиоты и,

как следствие, дисбиозу.Доказано, что антибиотик-ассоциированная диарея является краткосрочным следствием постантибиотического дисбиоза. В этой связи проф. Иван Ванденплас (Yvan Vandenplas, Брюссель, Бельгия) обращается к недавней работе, в которой описаны среднесрочные и отдаленные последствия приема антибиотиков, особенно в раннем возрасте.

Перспективным направлением является трансплантация фекальной микробиоты. Проф. Гарри Сокол (Harry Sokol, Париж, Франция) рассмотрел результаты исследования М. Ньивдорпа и соавт. (M. Nieuwdorp), проведенного с участием пациентов с метаболическим синдромом: трансплантация фекальной микробиоты от доноров, не страдающих лишним весом, повышает чувствительность к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом на фоне ожирения.

Эти выводы обогатят наши знания в области патофизиологии. Проф. Эммануэль Мас (Emmanuel Mas, Тулуза, Франция) представил результаты своего последнего исследования: пересадка фекальной микробиоты, взятой у младенцев с коликами, мышам провоцирует висцеральную гиперчувствительность. Эти результаты позволяют понять механизм возникновения боли в животе и указывают на прямое или непрямое участие кишечной микробиоты в патофизиологии младенческой колики.

Кишечная микробиота была главной темой 30-й конференции Европейской группы по изучению Helicobacter pylori и микробиоты (7–9 сентября, Бордо, Франция) и Азиатско-тихоокеанской недели болезней пищеварительной системы (23–26 сентября, Гонконг): проф. Франсис Мегро (Francis Mégraud, Бордо, Франция) и проф. Удай Ч. Гхошал (Uday C. Ghoshal, Лакхнау, Индия) представили обзор основных тезисов.

В заключение в своем обзоре прессы проф. Энер Ч. Динлейджи (Ener C. Dinleyici, Эскишехир, Турция) комментирует актуальные рекомендации Всемирной организации гастроэнтерологов по применению пре- и пробиотиков в педиатрии и рассказывает о кратко- и среднесрочных последствиях интранатальной антибиотикопрофилактики у младенцев.

Приятного чтения!

ОТ РЕДАКТОРА

ПРИЕМ АНТИБИОТИКОВ: СРЕДНЕСРОЧНЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ, ОСОБЕННО ПОСЛЕ ПРИЕМА В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ

Д-р Максим Прост (Maxime Prost)Директор по медицинским вопросам, Франция

Стефан Эйфлер (Stéphane Eifler)Директор по медицинским вопросам, международное подразделение

У

Под кишечной микробиотой человека понимаются живущие в его кишечнике микроорганизмы, численность которых равна общему количеству клеток в человеческом организме [1]. Микроорганизмы начинают колонизировать кишечник человека еще в утробе матери, о чем свидетельствуют обнаруженные в пуповине, плаценте, околоплодной жидкости и меконии бактерии [2]. После рождения начинается процесс формирования микробиоты желудочно-кишечного тракта – ее состав активно меняется и окончательно формируется в первые годы жизни. Колонизация бактериями зависит от множества факторов, таких как микробиота матери, способ родоразрешения, характер питания и прием лекарств, например антибиотиков и ингибиторов протонной помпы [1]. Антибиотики не только уничтожают патогенные бактерии, но и серьезно нарушают баланс желудочно-кишечного микробиома. За последние десять лет объем применяемых антибиотиков вырос во всем мире на 36 %, при этом известно, что они вызывают дисбиоз [3]. Краткосрочные эффекты антибиотик-ассоциированного дисбиоза изучены относительно хорошо, но в последнее время появляются данные об отдаленных последствиях, и именно они являются темой настоящей статьи.

Проф. Иван Ванденплас (Yvan Vandenplas)Руководитель отделения педиатрии, Больница KidZ Health Castle, Брюссель, Бельгия

АНТИБИОТИК-АССОЦИИРОВАННАЯ ДИАРЕЯСамым частым и изученным следствием дисбиоза кишечника, вызванного приемом антибиотиков, является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). ААД развивается примерно в 20 % всех случаев приема антибиотиков и зависит от класса антибиотиков и факторов риска для пациента (на-личие сопутствующих заболеваний у пациента, со-стояние при госпитализации и внутрибольничные вспышки инфекций). ААД проявляется изменени-ями частоты стула, а именно жидким стулом не менее трех раз в сутки на протяжении двух суток

подряд, возникшими во время (раннее начало) или через две-шесть недель после окончания лечения антибиотиками (позднее начало) в отсутствии других установленных причин (интеркуррентная вирусная или бактериальная инфекция, прием слабительных препаратов или другое). Класс ан-тибиотиков (широкого спектра действия), продол-жительность приема и возраст пациента являются факторами риска, связанными с развитием ААД. Введение некоторых пробиотических штаммов, таких как Lactobacillus rhamnosus и Saccharomyces boulardii, снижает частоту и тяжесть ААД [4].



© F

otol

ia.

5

ПРИЕМ АНТИБИОТИКОВ В ПЕРИОД МЛАДЕНЧЕСТВААнтибиотики обладают гораздо более широким спектром действия, особенно при приеме в пе-ринатальном периоде или в первом полугодии жизни ребенка. Интранатальное воздействие ан-тибиотиков, как при кесаревом сечении, так и при и естественных родах приводит к дисбалансу ки-шечной микробиоты младенца [5]. Дисбиоз, при-обретенный в перинатальном периоде или в пе-риоде младенчества, будет иметь отдаленные последствия. Лечение матерей антибиотиками (во время беременности и лактации) приводит к серьезным изменениям в составе микробиоты у матерей и младенцев [6]. Прием антибиотиков в пренатальном периоде ассоциируется с повы-шенным индексом массы тела (ИМТ) в возрасте двух лет [7].

АНТИБИОТИКИ И МАССА ТЕЛА

Субтерапевтические дозы антибиотиков с 1950-х годов используются в животноводстве в качестве стимуляторов роста [8]. Это действие более выражено у антибиотиков широкого спек-тра и менее выражено при разведении скота в санитарных условиях. Все чаще появляются эмпирические данные о том, что антибиотики вли-яют и на рост человека. Еще в 1955 году в ходе рандомизированного контролируемого исследо-вания с участием новобранцев военно-морского флота было установлено, что семинедельный курс антибиотиков вызвал более выраженное увели-чение массы тела в группе, получавшей лечение, по сравнению с группой, получавшей плацебо [8].

Наблюдается прямая линейная зависимость меж-ду массой тела при рождении и индексом массы тела (ИМТ) у детей в возрасте от шести до семи лет, которая не зависит от уровня доходов насе-ления страны [9]. Состояние кишечной микро-биоты младенцев может предопределять ИМТ в последующие годы жизни, а также служит ран-ним индикатором риска ожирения. Bifidobacteria и Streptococci как показатели зрелости микро-биоты у младенцев, вероятнее всего, отвечают за метаболическое программирование у младен-цев, и их влияние на ИМТ зависит от применения антибиотиков [10].

Прием антибиотиков в возрасте до шести месяцев или многократно в младенчестве ассоциируется с увеличением массы тела у здоровых детей [11]. Повторный прием в раннем возрасте антибиоти-ков, особенно β-лактамов, ассоциируется с уве-личением массы тела и роста [12]. Возможно, с этим действием антибиотиков связана пробле-ма детского ожирения во всем мире, что под-

тверждает необходимость их разумного примене-ния в младенческом возрасте и выбора в пользу антибиотиков узкого спектра действия [11]. Если в дальнейшем удастся установить причину ожи-рения, то возникнет еще большая необходимость ограничения применения антибиотиков [12].

Проведение трех или более курсов антибиотико-терапии в возрасте до двух лет ассоциируется с повышенным риском ожирения в раннем дет-ском возрасте [13]. По результатам когортного исследования 6,4 % детей в возрасте четырех лет страдают ожирением [13]. В данной когорте прием антибиотиков ассоциировался с повышен-ным риском ожирения в возрасте четырех лет: чем больше курсов антибиотиков было пройдено, тем выше был риск [13]. У детей, получавших ан-тибиотики в первый год жизни, риск избыточного веса в детском возрасте был выше, чем у детей, не получавших антибиотики (32,4 и 18,2 % в воз-расте 12 лет, p = 0,002) [14]. Повторный прием антибиотиков широкого спектра действия в воз-расте от 0 до 23 месяцев ассоциируется с ожире-нием в раннем детском возрасте [15].

Однако этому выводу противоречат результаты некоторых исследований. Прием антибиотиков в первые шесть месяцев жизни не вызывает ста-тистически значимого увеличения массы тела в возрасте до семи лет [16].

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА, ИММУНИТЕТ И ПИЩЕВАЯ АЛЛЕРГИЯСимбиотические отношения организма-хозяина и микроорганизма имеют решающее значение для развития метаболизма и иммунитета организ-ма-хозяина. Колонизация микробиоты в раннем возрасте может повлиять на развитие метаболи-ческих и иммунных заболеваний [1].

В продольном исследовании с участием 30 060 де-тей была установлена явная зависимость между приемом антибиотиков в раннем возрасте (три или более курсов) и аллергией на молоко, немо-лочной пищевой аллергией и другими аллерги-ческими реакциями [17]. Эта зависимость была тем более явной, чем более ранним был возраст, и была обусловлена классом антибиотиков [17].

Доказано, что прием антибиотиков матерями до и во время беременности связан с повышен-ным риском детской аллергии на коровье моло-ко после поправки на возможные искажающие факторы [17]. У детей риск аллергии на коровье молоко был тем выше, чем больше антибиотиков они получали в период с рождения до постановки диагноза аллергии (проверка наличия тенденции, p < 0,001) [18]. Ученые доказали, что интрана-тальная антибиотикопрофилактика у матерей оказывает существенное воздействие на популя-цию фекальной микрофлоры у младенцев, осо-

Saccharomyces boulardii CNCM I-745 © Biocodex.



бенно находящихся на грудном вскармливании [19]. По имеющейся информации интранатальное введение антибиотиков приводит к значимому сокращению штаммов Bifidobacterium spp. [20]. Сокращение этих полезных микроорганизмов при одновременном росте численности потен-циально патогенных бактерий свидетельствует о повышенном риске нарушений со стороны ЖКТ или общих проблем со здоровьем у таких младен-цев в последующие годы жизни [20].

АНТИБИОТИКИ И РЕСПИРАТОРНЫЙ ТРАКТАнтибиотикотерапия в первую неделю жизни вы-ступает фактором риска развития аллергического ринита и свистящего дыхания, а раннее введение в рацион твердой пищи, например рыбы, и про-живание ребенка на ферме являются факторами, защищающими организм от развития аллергиче-ских заболеваний в дальнейшем. Антибиотикоте-рапия в первый год жизни связана с повышенным риском развития у младенца астмы [21]. Эта связь зависит от класса антибиотиков и пропор-циональна их воздействию на желудочно-кишеч-ный микробиом [21].

Воздействие антибиотиков связано с повышен-ным риском развития астмы в возрасте трех и ше-сти лет [22] независимо от наличия инфекции нижних дыхательных путей в первый год жизни [22]. Побочный эффект приема антибиотиков особенно выражен у детей с неотягощенным по астме наследственным анамнезом (p [взаи-модействие] = 0,03) [22]. Прием антибиотиков также является причиной положительной реакции на аллергию в анализе крови или кожной пробе. По данным систематического обзора, опублико-ванного в 2011 году, прием антибиотиков в пер-вый год жизни является фактором высокого риска развития астмы. Ретроспективные исследования предоставляют наиболее полную оценку риска развития астмы по сравнению с базой данных и проспективными исследованиями. Респира-торные инфекции, позднее начало астмы (в воз-расте двух лет или позже) и прием антибиотиков во время беременности являются независимыми факторами риска.

Прием антибиотиков в первый год жизни связан с развитием преходящего свистящего дыхания и персистирующей астмы [23]. Наблюдаемый дозозависимый эффект проявлялся в значимом повышении риска развития астмы после пяти курсов антибиотиков (p < 001). Связь между при-емом антибиотиков и поздним началом астмы не установлена [23]. Прием антибиотиков в пер-вый год жизни связан с повышенным риском ран-

него начала астмы у детей в возрасте до трех лет. Эту связь могут искажать обратная причинность и протопатический сдвиг [23].

АНТИБИОТИКИ И СРК

Прием антибиотиков на протяжении всего дет-ского возраста связан с развитием СРК, причем эта связь становится менее выраженной по мере повышения возраста приема антибиотиков. Уче-ные доказали, что прием антибиотиков в возрасте до одного года связан с максимальным риском развития СРК, который снижается в возрасте 5 и 15 лет, хотя и в 15 лет антибиотики оста-ются фактором высокого риска развития СРК [24]. Каждый курс антибиотиков повышает риск развития СРК на 6 % (4 % – 8 %) [24]. Наблюда-тельное исследование не предполагает оценки причинности, но необходимо учитывать влияние на полученные данные возможных искажающих факторов, связанных с назначением антибиоти-ков детям с кишечными симптомами еще невыяв-ленной болезни Крона [25]. Прием антибиотиков – распространенная практика в детском возрасте и как фактор окружающей среды, влияющий на развитие СРК, требует детального изучения [25]. По данным исследований прием антибио-тиков в большей степени связан с развитием болезни Крона, особенно у детей, и в меньшей степени – с развитием язвенного колита [26].

© Fotolia.

Список литературы1. Slykerman RF, Thompson J, Waldie KE, Murphy R, Wall C, Mitchell EA. Antibiotics in the first year of life and subsequent neurocognitive outcomes. Acta Paediatr 2017; 106: 87–94.2. Collado MC, Cernada M, Bauerl C, Vento M, Perez-Martinez G. Microbial ecology and host-microbiota interactions during early life stages. Gut Microbes 2012; 3: 352–65.3. Yasmin F, Tun HM, Konya TB, et al.; CHILD Study Investigators, Scott JA, Dinu I, Kozyrskyj AL. Cesarean section, formula feeding, and infant antibiotic exposure: separate and combined impacts on gut microbial changes in later infancy. Front Pediatr 2017; 5:

200.4. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, et al.; ESPGHAN Working Group for Probiotics & Prebiotics. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children.

J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62: 495–506.5. Azad MB, Konya T, Persaud RR, et al.; CHILD Study Investigators. Impact of maternal intrapartum antibiotics, method of birth and breastfeeding on gut microbiota during the first year of life: a prospective cohort study. BJOG 2016; 123: 983–93.6. Gonzalez-Perez G, Hicks AL, Tekieli TM, Radens CM, Williams BL, Lamousé-Smith ES. Maternal antibiotic treatment impacts development of the neonatal intestinal microbiome and antiviral immunity.

J Immunol 2016; 196: 3768–79.7. Cassidy-Bushrow AE, Burmeister C, Havstad S, et al. Prenatal antimicrobial use and early-childhood body mass index. Int J Obes (Lond) 2017 [Epub ahead of print].8. Forrest CB, Block JP, Bailey LC. Antibiotics, infections, and childhood obesity. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 2–3.9. Mitchell EA, Stewart AW, Braithwaite I, et al.; ISAAC Phase Three Study Group. Birth weight and subsequent body mass index in children: an international cross-sectional study. Pediatr Obes 2017;12: 280–5.10. Korpela K, Zijlmans MA, Kuitunen M, et al. Childhood BMI in relation to microbiota in infancy and lifetime antibiotic use. Microbiome 2017; 5: 26.11. Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Antibiotic exposure in infancy and risk of being overweight in the first 24 months of life. Pediatrics 2015; 135: 617–26.12. Mbakwa CA, Scheres L, Penders J, Mommers M, Thijs C, Arts IC. Early life antibiotic exposure and weight development in children. J Pediatr 2016; 176: 105–13.e2.13. Scott F, Horton DB, Mamtani R, et al. Administration of antibiotics to children before age 2 years increases risk for childhood obesity. Gastroenterology 2016; 151: 120–9.e5.14. Azad MB, Bridgman SL, Becker AB, Kozyrskyj AL. Infant antibiotic exposure and the development of childhood overweight and central adiposity. Int J Obes (Lond) 2014; 38: 1290–8.15. Bailey LC, Forrest CB, Zhang P, Richards TM, Livshits A, DeRusso PA. Association of antibiotics in infancy with early childhood obesity. JAMA Pediatr 2014; 168: 1063–9.16. Gerber JS, Bryan M, Ross RK, et al. Antibiotic exposure during the first 6 months of life and weight gain during childhood. JAMA 2016; 315: 1258–65.17. Hirsch AG, Pollak J, Glass TA, et al. Early-life antibiotic use and subsequent diagnosis of food allergy and allergic diseases. Clin Exp Allergy 2017 ; 47 : 236–44.18. Metsälä J, Lundqvist A, Virta LJ, Kaila M, Gissler M, Virtanen SM. Mother’s and offspring’s use of antibiotics and infant allergy to cow’s milk. Epidemiology 2013; 24: 303–9.19. Mazzola G, Murphy K, Ross RP, et al. Early gut microbiota perturbations following intrapartum antibiotic prophylaxis to prevent Group B Streptococcal disease. PLoS One 2016; 11: e0157527.20. Aloisio I, Quagliariello A, De Fanti S, et al. Evaluation of the effects of intrapartum antibiotic prophylaxis on newborn intestinal microbiota using a sequencing approach targeted to multi hypervariable 16S rDNA regions. Appl Microbiol Biotechnol 2016; 100:

5537–46.21. Metsälä J, Lundqvist A, Virta LJ, Kaila M, Gissler M, Virtanen SM. Prenatal and post-natal exposure to antibiotics and risk of asthma in childhood. Clin Exp Allergy 2015; 45: 137–45.22. Risnes KR, Belanger K, Murk W, Bracken MB. Antibiotic exposure by 6 months and asthma and allergy at 6 years: Findings in a cohort of 1,401 US children. Am J Epidemiol 2011; 173: 310–8.23. Ong MS, Umetsu DT, Mandl KD. Consequences of antibiotics and infections in infancy: bugs, drugs, and wheezing. Ann Allergy Asthma Immunol 2014 ; 112 : 441–5.e1.24. Kronman MP, Zaoutis TE, Haynes K, Feng R, Coffin SE. Antibiotic exposure and IBD development among children: a population-based cohort study. Pediatrics 2012; 130: e794-803.25. Hviid A, Svanström H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011; 60: 49–54.26. Ungaro R, Bernstein CN, Gearry R, et al. Antibiotics associated with increased risk of new-onset Crohn’s disease but not ulcerative colitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2014; 109: 1728–38.27. Boursi B, Mamtani R, Haynes K, Yang YX. The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk. Eur J Endocrinol 2015; 172: 639–48.28. Mikkelsen KH, Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegård A. Use of antibiotics and risk of type 2 diabetes: a population-based case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100: 3633–40.29. Mikkelsen KH, Knop FK, Vilsbøll T, Frost M, Hallas J, Pottegård A. Use of antibiotics in childhood and risk of Type 1 diabetes: a population-based case-control study. Diabet Med 2017; 34: 272–7.30. Boursi B, Mamtani R, Haynes K, Yang YX. Recurrent antibiotic exposure may promote cancer formation – Another step in understanding the role of the human microbiota? Eur J Cancer 2015; 51: 2655–64.

7

АНТИБИОТИКИ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Прием одного вида антибиотика не связан с повы-шением риска развития сахарного диабета [27], однако в случае проведения от двух до пяти кур-сов антибиотикотерапии пенициллином, цефало-споринами, макролидами и хинолонами этот риск повышается. Риск повышается при увеличении количества курсов приема антибиотиков. Между приемом противовирусных или противогрибковых препаратов и риском развития сахарного диабета связи не выявлено [27]. Прием антибиотиков мо-жет повышать риск развития сахарного диабета 2 типа [28]. Однако результаты исследования также говорят о растущей необходимости приема антибиотиков в связи с повышением риска ин-фекций у пациентов с невыявленным сахарным диабетом [28]. Прием антибиотиков в детском возрасте, как правило, не связан с риском раз-вития сахарного диабета 1 типа [29]. Необходимо дальше исследовать последствия многократных курсов приема антибиотиков широкого спектра действия на втором году жизни.

АНТИБИОТИКИ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ

Прием пенициллина при злокачественных новоо-бразованиях желудочно-кишечного тракта связан с повышенным риском развития рака пищевода, желудка и поджелудочной железы [30]. Эта связь становится более выраженной при увеличении количества курсов приема антибиотиков. Риск развития рака легких повышался при приеме пенициллина, цефалоспоринов или макролидов. Риск развития рака предстательной железы суще-ственно снижался при приеме пенициллина, хино-лонов, сульфаниламидов и тетрациклинов. Риск развития рака молочной железы был практически не связан с приемом сульфаниламидов. Прием противовирусных или противогрибковых препа-ратов не был связан с риском развития рака [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прием антибиотиков зачастую

неизбежен, а иногда вовсе

жизненно необходим. Однако

антибиотики могут вызвать дисбиоз

кишечника, который в свою

очередь имеет такие побочные

последствия, как ААД. Рациональное

использование антибиотиков

важно не только с точки зрения

предотвращения распространения

антибиотикорезистентных

микроорганизмов, но и с точки

зрения минимизации риска

отдаленных метаболических

нарушений вследствие приема

антибиотиков в раннем возрасте.

Введение некоторых специфических

пробиотических штаммов, например

Saccharomyces boulardii, снижает

риск развития ААД. Способность

пробиотиков минимизировать

другие побочные эффекты дисбиоза

кишечника еще не доказана

в литературе.

© Fotolia.

ЧТО НАМ ОБ ЭТОМ ИЗВЕСТНО?

Ожирение и связанные с ним заболевания, такие как сахарный диабет, требуют выработки новых терапевтических подходов, так как современные методы лечения, включая изменение образа жизни и антидиабетическую терапию, недоста-точно эффективны в снижении показателей заболеваемости и смертности. В последнее де-сятилетие ученые рассматривают модификацию кишечной микробиоты как потенциально новую стратегию лечения, направленную на улучшение показателей чувствительности к инсулину [1]. Согласно результатам нескольких исследований состав кишечной микробиоты у животных разли-чен при низком весе и ожирении и может указы-вать на нарушения метаболических процессов, в частности при проблемах с приемом пищи [2]. Наконец, в ходе исследований на животных ученые выдвинули гипотезу о причинно-след-

Кишечная микробиота влияет на показатели инсулинорезистентности, но дан-ных о какой-либо причинно-следственной связи очень мало. Мы сравнили результаты аллогенной трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) от ху-дого здорового донора и ауто-ТФМ (аутологичной) мужчинам с метаболиче-ским синдромом. Если изменения обмена веществ наблюдались только через 18 недель после ТФМ, то показатели чувствительности к инсулину значительно улучшились уже через шесть недель в группе аллогенной ТФМ, что было свя-зано с изменением состава микробиоты. Мы также привели данные об изме-нении уровней таких метаболитов, как γ-аминомасляная кислота, в плазме крови и доказали, что метаболический ответ пациентов на ТФМ (определяемый как улучшение показателей чувствительности к инсулину через шесть недель после ТФМ) устанавливается при условии снижения микробного разнообразия до исходного уровня. Итак, положительное воздействие ТФМ от худых здоровых доноров на углеводный обмен реципиентов обусловлено изменениями в составе кишечной микробиоты и метаболитов плазмы крови, и может быть спрогнози-ровано в зависимости от исходного состава микробиоты реципиента.

Автор: проф. Гарри Сокол (Harry Sokol)Отделение гастроэнтерологии и питания больницы Сен-Антуан, Париж, Франция

РЕЦЕНЗИЯ РАЗДЕЛ: ВЗРОСЛЫЕ

УЛУЧШЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНСУЛИНУ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ФЕКАЛЬНОЙ МИКРОБИОТЫ ЗАВИСИТ ОТ ИСХОДНОГО СОСТАВА МИКРОБИОТЫ РЕЦИПИЕНТОВ Kootte R. S., Levin E., Salojärvi J., et al. Improvement of insulin sensitivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by baseline intestinal microbiota composition. Cell Metab 2017; 26: 611–619.e6.

Фот

о.

9

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• ТФМ от худых здоровых доноров улучшает показатели чувстви-тельности к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом

• Ответ на лечение обусловлен индивидуальной вариабельностью и носит временный характер

• Улучшение показателей чувстви-тельности к инсулину связано с изменениями уровней метаболи-тов в плазме крови

• Ответ на ТФМ зависит от исходного состава микробиоты пациентов

Список литературы1. Khan MT, Nieuwdorp M, Backhed F. Microbial modulation of insulin sensitivity. Cell Metab 2014; 20: 753–60. 2. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027–31. 3. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143: 913–16.e7.


Данное интервенционное исследование показывает, что кишечная микробиота играет непоследнюю роль в развитии метаболического синдрома. Среди основных механизмов действия кишечной микробиоты – продукция метаболитов, модулирующих сигнальные пути в организме хозяина. И тем не менее она оказывает довольно незначительное и кратковременное воздействие. Поэтому в настоящий момент ученые ищут более перспективные таргетированные терапевтические методы, такие как использование пробиотиков нового поколения и их длительный прием.

РИСУНОК 1

Чувствительность периферических тканей к инсу-лину до и через шесть недель после аллогенной или аутологичной трансплантации фекальной микробиоты.

ственной связи между нарушениями в соста-ве микробиоты и метаболическим синдромом, обусловленной передачей фенотипа при ТФМ [2]. Доказать это представляется трудным, несмотря на упоминание зависимости между изменением состава микробиоты и обменом веществ у лю-дей во многих наблюдательных исследованиях. В ходе небольшого ранее проведенного экспе-риментального исследования авторы выяснили, что ТФМ от худых здоровых доноров мужчинам с метаболическим синдромом улучшает пока-затели углеводного обмена, а также изменяет состав фекальной микробиоты и микробиоты двенадцатиперстной кишки [3]. На основании полученных результатов авторы изучили кратко-срочное и долгосрочное воздействие ТФМ от ху-дых доноров на состав кишечной микробиоты на расширенной выборке мужчин с метаболиче-ским синдромом и исследовали патофизиологию инсулинорезистентности путем соотнесения из-менений в составе кишечной микробиоты с не-сколькими метаболическими маркерами. Авторы также определяли исходные характеристики микробиоты реципиентов, чтобы объяснить улуч-шение показателей чувствительности к инсулину у некоторых пациентов (метаболический ответ на лечение) и отсутствие улучшений у других (отсутствие ответа на лечение).

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

В исследование вошли 38 мужчин с ожирением и метаболическим синдромом, которые были распределены по группам: аллогенная ТФМ (n = 26) и аутологичная ТФМ (n = 12). ТФМ была выполнена с использованием назодуоденального зонда и повторена через шесть недель. Через 18 недель после ТФМ не наблюдалось никаких изменений ни в составе микробиоты, ни в по-казателях метаболического синдрома. Однако через шесть недель после ТФМ произошли из-менения в составе микробиоты в группе аллоген-ной ТФМ, а также улучшились метаболические показатели, в частности чувствительность к ин-сулину, но не наблюдалось никаких изменений в группе аутологичной ТФМ (рисунок 1). В от-личие от предыдущего исследования уровень бутирата в фекальной микробиоте не изменился [3]. В то же время в группе аллогенной ТФМ повысился уровень ацетата в фекальной ми-кробиоте, а в крови изменились уровни пример-но 30 метаболитов, часть из которых отвечает за метаболизм триптофана. Наблюдались изме-нения в составе фекальной микробиоты у паци-ентов, входящих в подгруппу с положительным ответом на аллогенную ТФМ, в частности у них отмечалось повышение содержания бактерии Akkermansia muciniphila, благоприятное воздей-ствие которой на показатели метаболического синдрома было доказано у мышей. Авторы также отметили, что исходный состав микробиоты, а также ее низкое разнообразие являются пре-допределяющими факторами положительного ответа на ТФМ.

КАКОЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЮТ ЭТИ РЕЗУЛЬТАТЫ?

Воздействие на кишечную микробиоту, особенно через ТФМ, является эффективным подходом к лечению метаболического синдрома. Однако имеет место высокая индивидуальная вариа-бельность ответа на лечение, которая может быть связана с особенностями организма как самого реципиента, так и донора. К тому же при однократной ТФМ наблюдается довольно незначительный и разве что временный эффект. Поэтому в настоящий момент ученые ищут более перспективные таргетированные терапевтиче-ские методы, такие как использование пробио-тиков нового поколения (бактерий, выделенных из микробиоты) и их длительный прием.

Инсу

лин-

опос

редо

ванн

ое п

огло

щен

иегл

юко

зы п

ериф

ерич

ески

ми тк

аням

и (м

кмол

ь/кг

/мин

)

50

40

30

20

10

0

Ауто

логи

чная

Ауто

логи

чная

T = 0 T = 6

p = 0,184

Алло

генн

ая

Алло

генн

ая

T = 0 T = 6

p = 0,030

p = 0,195

ЧТО НАМ ОБ ЭТОМ ИЗВЕСТНО?

По определению Римских критериев младен-ческая колика – это функциональное наруше-ние пищеварения. Патофизиологические меха-низмы колики недостаточно изучены, но могут включать развитие болевого абдоминального синдрома. Как показывают результаты иссле-дований, нарушение состояния кишечной ми-кробиоты, повышение проницаемости и неспец-ифическое воспаление кишечника приводят к развитию висцеральной гиперчувствительно-сти. Эти факторы лежат в основе патофизиоло-гических механизмов синдрома раздраженного кишечника. При данном синдроме нарушение баланса протеазы/антипротеазы провоцирует развитие висцеральной гиперчувствительности и неспецифического воспаления.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ?

Цель данного исследования – определить, может ли нарушение состава кишечной микро-биоты, связанное с повышением уровня про-теаз в кишечнике, индуцировать висцеральную гиперчувствительность. В исследование вошли младенцы на грудном вскармливании в возрасте 1–4 месяцев. Параметры гестационного воз-

Патофизиология младенческой колики недостаточно изучена, при этом в различных исследованиях приводятся данные о дисбалансе кишечной микробиоты у младенцев с коликой. Задачей данного исследования была проверка гипотезы о зависимости между дисбиозом, характерным для кишечной колики, и висцеральной гиперчувствительностью, вызванной изменением содержимого кишечника.

Мы изучили образцы стула, взятые у семи младенцев с коликой и семи здоровых мла-денцев. Супернатанты фекалий (СФ) вводили в толстую кишку мышей C57/Bl6 (n = 10/образец). Затем оценивали висцеральную чувствительность животных путем измерения электромиографической (ЭМГ) активности мышц брюшной стенки в ответ на колорек-тальное растяжение (КРР). Активность сериновой и цистеиновой протеаз в СФ оценивали с использованием специальных субстратов. Состав фекальной микробиоты новорожден-ных анализировали методом пиросеквенирования 16S рРНК после выделения ДНК.

ЭМГ-активность была выше в случае введения СФ от младенцев с коликой, чем от здоро-вых младенцев, как при максимальном КРР, так и при обычном, что оценивалось по пло-щади под кривой ЭМГ. Установлена высокая корреляция между продолжительностью плача у младенцев и ЭМГ-активностью у мышей. В группе с коликой наблюдалось увели-чение численности и филогенетического разнообразия микробиоты без заметных измене-ний микробного состава. Только содержание Bacteroides vulgatus и Bilophila wadsworthia повысилось в группе с коликой. Содержание Bacteroides vulgatus прямо пропорционально висцеральной чувствительности. В активности протеаз не выявлено никаких изменений.

Содержимое кишечника у младенцев с коликой провоцирует висцеральную гиперчув-ствительность, которой можно объяснить чрезмерно интенсивный плач этих младенцев. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить роль тех или иных соединений, механизм их действия и возможное влияние кишечной микробиоты в этой возрастной группе.

Автор: проф. Эммануэль Мас

(Emmanuel Mas)Отделение гастроэнтерологии и пита-ния детской больницы, Тулуза, Франция

РЕЦЕНЗИЯ РАЗДЕЛ: ДЕТИ

СОДЕРЖИМОЕ КИШЕЧНИКА МЛАДЕНЦЕВ С КОЛИКАМИ ЯВЛЯЕТСЯ ФАКТОРОМ РАЗВИТИЯ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ У МЫШЕЙ Eutamène H., Garcia-Rodenas C. L., Yvon S., et al. Luminal contents from the gut of colicky infants induce visceral hypersensitivity in mice. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: e12994.

© F

otol

ia.

11

Акти

внос

ть Э

МГ

(мВ/

с)

120

90

60

30

0

Объем (мл)

Группа с коликойКонтрольная группа

0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1

раста, массы тела при рождении или наличия аллергии в семейном анамнезе были одинако-выми в группе с коликой (n = 7) и в контроль-ной группе (n = 7). В соответствии с Римскими критериями III дети различались только по сред-ней продолжительности плача, которая соста-вила 240 ± 95,95 минуты в группе с коликой и 24,04 ± 19,65 минуты в контрольной группе.

Постановка ректальных клизм с фекальной микробиотой, взятой у младенцев с коликой, провоцировала у мышей высокую висцеральную гиперчувствительность при растяжении пря-мой кишки по мере увеличения вводимой дозы (+55 %, p < 0,001 при дозе 0,06 мл, +27 %, p < 0,001 при дозе 0,08 мл и +19 %, p < 0,001 при дозе 0,1 мл) (рисунок 1), а также общее улучшение ответа на лечение (увеличение пло-щади под кривой +33 %, p < 0,001). Более того, наблюдалась прямая зависимость между степе-нью растяжения и продолжительностью плача (рисунок 2).

С другой стороны, ни в одной из групп не изме-нились уровни протеаз (сериновой, трипсинопо-добной и эластазоподобной).

Наконец, анализ микробиоты показал повыше-ние разнообразия бактерий Bacteroides vulgatus и Bilophila wadsworthia, особенно у детей с мла-денческой коликой. Относительное содержание B. vulgatus было напрямую связано с гиперчув-ствительностью у мышей (p = 0,021) и почти не связано с продолжительностью плача (p = 0,067).

КАКОЕ ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИМЕЮТ ЭТИ РЕЗУЛЬТАТЫ?

По результатам данного исследования содержи-мое стула у младенцев с коликой может инду-цировать висцеральную гиперчувствительность у мышей, которая выражается либо в повышении уровня соединений, обладающих ноцицептивной активностью, либо в снижении уровня соеди-нений, обладающих антиноцицептивной актив-ностью. Речь не идет о нарушении баланса ак-тивности протеолитических ферментов, однако активность этих соединений может индуциро-вать другой вид кишечной микробиоты. Допол-нительные исследования позволят определить эти соединения и механизм их действия.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

• Содержимое стула у младенцев с коликой является фактором развития висцеральной гиперчув-ствительности, как при синдроме раздраженного кишечника.

• Необходимо провести дополни-тельные исследования, чтобы определить роль тех или иных соединений, механизм их действия и взаимосвязь с нарушением со-стояния кишечной микробиоты.

РИСУНОК 2

Коэффициенты корреляции Пирсона для определения зависимости между электромиографическим (ЭМГ) ответом на колоректальное растяжение и продолжитель-ностью плача.Вводимые дозы составили 0,06 мл ( A), 0,08 мл (B) и 0,1 мл (C).


Постановка клизмы с фекальной микробиотой от младенцев с коликой может провоцировать висцеральную гиперчувствительность у мышей. Этому способствует болевой абдоминальный синдром и прямое или непрямое участие кишечной микробиоты в патофизиологии младенческой колики.С помощью данной модели можно определить, на какие метаболические пути влияет нарушение состояния кишечной микробиоты и какие из них отвечают за развитие младенческой колики.

РИСУНОК 1

Электромиографический (ЭМГ) ответ мышей на колоректальное растяжение вследствие постановки клизмы с фекальной микробиотой.

Точками обозначена средняя ЭМГ активность 7–10 мышей, которым поставили клизму с фекальной микробиотой от младенцев с коликой (красные точки, 7 детей) или от субъектов контрольной группы (синие точки, 7 детей). *** p < 0,001.

Акти

внос

ть Э

МГ

(мВ/

с)

100

80

60

40

0 100 200 300 400 500

R = 786p = 001

Средняя продолжительность плача (минут)

A120

105

90

75

600 100 200 300 400 500

R = 682p = 007

B120

105

90

75

0 100 200 300 400 500

R = 613p = 020

C

30-й Международный семинар

7–9 сентября, 2017 г. | Бордо | Франция

по Helicobacter и микробиоте и их участии в развитии воспаления и рака


30-я конференция Европейской группы по изу-чению Helicobacter pylori и микробиоты состоя-лась 7–9 сентября 2017 года в Бордо, Франция, где группа впервые собралась в 1988 году. Важ-ным нововведением стало включение в про-грамму конференции темы изучения кишечной микробиоты, а также курса повышения квалифи-кации по теме «Антибиотикотерапия и кишечник: новые концепции», мастер-класса по микро-биоте и нескольких тематических симпозиумов и семинаров.

ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ КУЛЬТУРОМИКИ

Первый доклад в рамках курса повышения квали-фикации представил Д. Рауль (D. Raoult) из Мар-селя, Франция, который пересмотрел понятие кишечной микробиоты в контексте культуроми-ки. В первых перспективных исследованиях ис-пользовались методы секвенирования 16S рДНК и метагеномики, которые обладают ограничен-ной эффективностью ввиду расхождений, воз-никающих на этапе выделения, секвенирования

и анализа ДНК методами биоинформатики, и к тому же они не учитывают меньшинства. Тем не менее благодаря появлению понятия культу-ромики удалось открыть множество новых видов бактерий, домен Archae, а также крупные вирусы, которые было невозможно обнаружить при ме-тагеномном анализе. Изначально используемый Д. Раулем подход был очень трудоемким (исполь-зовалось 200 различных сред), но впоследствии упрощен за счет сокращения количества сред до 17, и при этом каждую неделю обнаружива-ются все новые ошибки.

КОНФЕРЕНЦИЯ EHMSG В БОРДООБ ИТОГАХ 30-Й КОНФЕРЕНЦИИ ЕВРОПЕЙСКОЙ ГРУППЫ ПО ИЗУЧЕНИЮ HELICOBACTER PYLORI И МИКРОБИОТЫ

СЕНТЯБРЬ 2017 Г.

БОРДО, ФРАНЦИЯ

Автор: проф. Франсис Мегро (Francis Mégraud)Бактериологическая лабораторияБольница Пеллегрен, Бордо, Франция

30-й Международный семинар

7–9 сентября, 2017 г. | Бордо | Франция

по Helicobacter и микробиоте и их участии в развитии воспаления и рака КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА И АНТИБИОТИКИ

Второй доклад был не менее интересен. М. Блей-зер (M. Blaser, Нью-Йорк, США) предположил наличие связи между нарушениями в составе кишечной микробиоты и рядом хронических заболеваний неясной этиологии, например аст-мой, ожирением, сахарным диабетом, воспа-лительными заболеваниями кишечника и др. Распространенность этих заболеваний увели-чивается во всем мире по мере увеличения ча-стоты использования антибиотиков. Актуальные данные свидетельствуют о решающем значении для здоровья бактерий, которые эволюциониро-вали вместе с человеком. Существует опреде-ленный возрастной период стабилизации микро-биоты (0–3 года), и прием антибиотиков в этом возрасте может привести к элиминации части микробиоты, а значит и бактериального разно-образия, которое является важным фактором здоровья. Эксперименты на мышах показали, что антибиотики могут менять состав кишеч-ной микробиоты и тем самым стимулировать отложение жира и влиять на иммунный ответ, провоцируя ряд заболеваний.

В контексте описанной связи между дисбио-зом кишечника и некоторыми заболеваниями интересным представляется подход, который заключается в ограничении воздействия анти-биотиков на кишечную микробиоту. На первом этапе можно включить в антибиотикотерапию пробиотики, однако не все пробиотики одина-ково эффективны. Лидером среди пробиотиков выступают Saccharomyces boulardii. Эффектив-ность этих дрожжевых грибков в лечении анти-биотикоассоциированной диареи подтвержда-ется всеми исследованиями. Среди бактерий Lactobacilli такой эффективностью обладает но-вый вид Lactobacillus rhamnosus GG, установил Г. Сокол (H. Sokol).

ПОДХОДЫ, НЕ ОСНОВАННЫЕ НА ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПРОБИОТИКОВ

А. Андремон (A. Andremont, Париж, Франция) представил доклад о современных подходах к профилактике дисбиоза кишечника, не осно-ванных на использовании пробиотиков. Итак, антибиотики всасываются в тонкой кишке, а их отрицательное воздействие на кишечную микробиоту происходит в основном в толстой кишке. Так, сначала ученые пробовали вводить

в толстую кишку β-лактамазы, направленные на борьбу с β-лактамными антибиотиками, а за-тем стали применять методы с использованием активированного угля, покрытого особой оболоч-кой и действующего как сорбент. Эксперименты на мышах и собаках удались, особенно при ис-пользовании фторхинолонов.

Восстановить баланс кишечной микрофлоры при дисбиозе можно с помощью трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ). Эффективный метод лечения инфекции Clostridium difficile – ал-логенная ТФМ. При планировании антибиотико-терапии более целесообразна аутотранспланта-ция фекальной микробиоты, которая позволит избежать риска проникновения неизвестных патогенов. Необходимо разработать общие ев-ропейские законодательные акты и стандарты в отношении процедуры проведения ТФМ.

Clostridium difficile © Getty images.

13


ВВЕДЕНИЕ

Благодаря недавним исследованиям кишечной ми-кробиоты (КМ) и дисбиоза мы стали лучше разбирать-ся в вопросах здоровья и нездоровья желудочно-ки-шечного тракта (ЖКТ) [1]. На Азиатско-тихоокеанской неделе болезней пищеварительной системы-2017 обсуждался ряд тем, связанных с КМ, например общая информация для врачей о КМ, ее роли в раз-витии колоректального рака (КРР), ожирения, неал-когольной жировой болезни печени (НЖБП), связь с Helicobacter pylori (H. pylori)-ассоциированными за-болеваниями, модуляция КМ при лечении болезней ЖКТ, особенно воспалительных заболеваний ки-шечника (ВЗК), синдрома раздраженного кишечника

(СРК), злоупотребление антибиотиками в Азии, роль пробиотиков в эрадикации H. pylori и лечении инфек-ции C. difficile.

ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ О КМ

В кишечной микробиоте, самом большом челове-ческом органе, содержится в 10 раз больше кле-ток (1014), чем во всем организме человека (1013) [2]. Функции КМ: переваривание пищи, метаболизм лекарственных веществ и токсинов и устранение их токсического действия, синтез витаминов, пре-дотвращение прикрепления патогенных бактерий к стенке кишечника, модуляция функций иммун-ной, нейрогормональной и центральной нервной

систем [2]. Ввиду того, что КМ выполняет столь-ко разнообразных функций, нарушение ее состава приведет к развитию ряда заболеваний, в то время как ее модуляция окажет благотворное воздействие на организм.

РОЛЬ КМ В РАЗВИТИИ КРР

Известно, что микробы провоцируют развитие некоторых видов рака (рисунок 1) [3]. Согласно данным недавно проведенных исследований дис-биоз связан с развитием КРР. Состав фекальной микробиоты у пациентов с полипами толстой киш-ки характерен для КРР. Если КРР напрямую связан с присутствием бактерий Clostridium spp., Bacteroides

КУРС НА АЗИАТСКО-ТИХООКЕАНСКУЮ НЕДЕЛЮ БОЛЕЗНЕЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

СЕНТЯБРЬ 2017 Г.

ГОНКОНГ

Автор: проф. Удай Ч. Гхошал (Uday C. Ghoshal) Кафедра гастроэнтерологии, Институт медицинских наук имени Санджая Ганди (SGPGI), Лакхнау, Индия

АЗИАТСКО-ТИХООКЕАНСКАЯ НЕДЕЛЯ БОЛЕЗНЕЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

23–36 СЕНТЯБРЯ, 2017 Г. ГОНКОНГ

© F

otol

ia.

15

ВЭБ: лимфома,рак желудка

H.pylori: рак желудка,первичная лимфомажелудка

Гепатит C,гепатит B: ГЦР

Вирус папилломычеловека: рак головыи шеи, шейки маткии заднего прохода

Герпесвирусчеловека:саркома Капоши

и Bifidobacterium spp. и между ними установлена прямая зависимость, то между КРР и молочно-кислыми бактериями (например, Lactobacillus spp. и Eubacterium aerofaciens) установлена обратная за-висимость. Опосредованная КМ-продукция метана, H2S и присутствие Streptococcus bovis могут вызвать развитие КРР. Ожирение, которое, как показали не-давние исследования, связано с КМ, является пред-располагающим фактором развития КРР.

КМ И ОЖИРЕНИЕ

Потребление калорий происходит не только в процес-се всасывания пищи в тонкой кишке, но также во вре-мя усвоения не всасывающихся веществ кишечной микробиотой. Если присутствие Firmicutes связано с активным потреблением калорий, то Bacteroidetes оказывают противоположное действие [4]. В природе встречаются слоны с ожирением, несмотря на низ-кокалорийный рацион их питания. В животноводстве раннее начало применения малых доз антибиотиков повышает прирост живой массы. Подтверждены различия в составе фекальной микробиоты у людей с ожирением и людей с нормальной массой тела. Согласно проведенному ретроспективному когорт-ному исследованию британских ученых, ожирение наблюдается у 1 306 из 21 714 детей (6 %) в воз-расте четырех лет. По результатам анализа с ис-пользованием логистической регрессии с учетом таких факторов, как ожирение у матерей и сибсов, сахарный диабет у матери, способ родоразрешения,

социально-экономическое положение, год и страна рождения и проживание в городе, прием антибио-тиков в возрасте до двух лет приводит к развитию ожирения, причем степень ожирения зависит от ко-личества полученных антибиотиков [5].

ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ, В ТОМ ЧИСЛЕ НЖБП, ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Ассоциированная с метаболическим синдромом НЖБП может сопровождаться дисбиозом с уве-личением количества бактерий в верхнем отделе ЖКТ (избыточный рост бактерий в тонкой кишке (SIBO) ≥ 105 КОЕ (колониеобразующих единиц)/мл и незначительный рост ≥ 103 КОЕ/мл) [6]. По резуль-татам одного неконтролируемого и трех исследова-ний типа «случай-контроль» синдром избыточного роста бактерий (SIBO) связан с развитием НЖБП [6]. В двух исследованиях было установлено снижение относительного содержания Bacteroidetes и повыше-ние содержания С. coccoides и Prevotella у пациентов с НЖБП. Повышенное потребление калорий из не-всасывающихся сложных углеводов, инсулинорези-стентность и выработка эндогенного алкоголя могут влиять на патогенез НЖБП, вызванной дисбиозом.

КМ играет важную роль в метаболизме глюкозы, развитии инсулинорезистентности, сахарного ди-абета и определяет эффективность его лечения. У пациентов с сахарным диабетом и субъектов кон-трольной группы состав фекальной микробиоты раз-личается [4]. Доказано, что КМ является важным фактором регуляции уровня глюкозы после упо-требления различных пищевых продуктов, который не зависит от выполнения физических упражнений, образа жизни и антропометрических показателей [7]. Некоторой эффективностью обладает метформин, пероральное гипогликемическое средство, способное модулировать состав КМ. Несмотря на скудность и неоднозначность исследований о связи КМ и ише-мической болезни сердца, появляются все новые данные о роли микробиоты в развитии этого патоло-гического состояния.

ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ АНТИБИОТИКАМИ В АЗИИ

В Азии наблюдается чрезмерное потребление ан-тибиотиков и неэффективность политики в области контроля их использования, что повышает риск по-явления устойчивой к антибиотикам супербактерии. Среди причин злоупотребления антибиотиками: не-ограниченный доступ и прием не по назначению, например для лечения простуды, острого гастроэн-

терита, вызванного неинвазивными патогенами. Ис-пользование пробиотиков при наличии показаний по-зволит остановить злоупотребление антибиотиками.

РЕГУЛЯЦИЯ КМ С ПОМОЩЬЮ ПРЕПАРАТОВ, НЕ ОТНОСЯЩИХСЯ К АНТИБИОТИКАМ

Несмотря на широкое применение рифаксимина для регуляции состава КМ, пробиотики и транс-плантация фекальной микробиоты представляют собой перспективные методы лечения заболева-ний, вызванных дисбиозом, например антибиотик- ассоциированной диареи (ААД), ВЗК, СРК, Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDD), в составе ком-плексной терапии инфекции H. pylori. Вывод Амери-канской коллегии гастроэнтероголов (ACG) о том, что пробиотики улучшают основные симптомы СРК – вздутие живота и метеоризм [8], не подкреплен до-статочными доказательствами (проведено 23 рандо-мизированных контролируемых исследования, РКИ). Согласно Кокрановскому обзору, пробиотики эффек-тивны в профилактике CDD [9]. В ходе метаанализа было установлено, что смешанные пробиотики ин-дуцируют и поддерживают ремиссию при ЯК, но об их эффективности при болезни Крона почти ничего не известно [10]. Уменьшение продолжительности терапии H. pylori снижает вероятность эрадикации, а комбинированное введение нескольких пробиоти-ков, согласно результатам метаанализа, повышает вероятность эрадикации за счет минимизации по-бочных эффектов и повышения комплаентности [9]. Эрадикационная терапия Н. pylori вызывает дис-баланс фекальной микробиоты, а комбинирован-ное введение пробиотиков помогает восстановить эубиоз.

НАПРАВЛЕНИЯ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

С целью создания Азиатско-тихоокеанского консор-циума по КМ по аналогии с Европейской и Севе-роамериканской группами и изучения имеющихся данных о возможности регуляции КМ с помощью пробиотиков при нарушениях со стороны ЖКТ в Ази-атско-Тихоокеанском регионе был разработан и опу-бликован согласительный документ [9]. Основная идея документа: несмотря на появление новых данных о возможности использования пробиотиков для регуляции функций ЖКТ и облегчения симптомов соответствующих заболеваний, необходимо прове-сти ряд дополнительных исследований как в Азиат-ско-Тихоокеанском регионе, так и во всем мире [9].

Список литературы1. Ghoshal, U. C. & Ghoshal, U. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Other Intestinal Disorders. Gastroenterol Clin North Am 46, 103–120 (2017).2. Ghoshal, U. C. et al. The gut microbiota and irritable bowel syndrome: friend or foe? Int J Inflam 2012, 151085 (2012).3. Wroblewski, L. E., Peek, R. M., Jr. & Coburn, L. A. The Role of the Microbiome in Gastrointestinal Cancer. Gastroenterol Clin North Am 45, 543–56 (2016).4. Sohail, M. U., Althani, A., Anwar, H., Rizzi, R. & Marei, H. E. Role of the Gastrointestinal Tract Microbiome in the Pathophysiology of Diabetes Mellitus. J Diabetes Res 2017, 9631435 (2017).5. Scott, F. I. et al. Administration of Antibiotics to Children Before Age 2 Years Increases Risk for Childhood Obesity. Gastroenterology 151, 120–129 e5 (2016).6. Ghoshal, U. C. et al. Low-grade small intestinal bacterial overgrowth is common in patients with non-alcoholic steatohepatitis on quantitative jejunal aspirate culture.

Indian J Gastroenterol 36, 390–399 (2017).7. Zeevi, D. et al. Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell 163, 1079–1094 (2015).8. Chey, W. D. SYMPOSIUM REPORT: An Evidence-Based Approach to IBS and CIC: Applying New Advances to Daily Practice: A Review of an Adjunct Clinical Symposium of the American College of Gastroenterology Meeting October 16, 2016 * Las Vegas,

Nevada. Gastroenterol Hepatol (N. Y.) 13, 1–16 (2017).9. Ghoshal, U. C. et al. The role of the microbiome and the use of probiotics in gastrointestinal disorders in adults in the Asia-Pacific region – background and recommendations of a regional

consensus meeting. J Gastroenterol Hepatol 33, 57–69 (2018).10. Derwa, Y., Gracie, D. J., Hamlin, P. J. & Ford, A. C. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 46, 389–400 (2017).

РИСУНОК 1

Взаимосвязь между микробами и раком (используемые сокращения: H. pylori – Helicobacter pylori; ПЛЖ – первичная лимфома желудка; HCV – вирус гепатита С; HBV – вирус гепатита B; ГЦР – гепатоцеллюлярный рак.

Автор: проф. Энер Чары ДИНЛЕЙДЖИ (Ener Cagri DINLEYICI)Профессор педиатрии, ЭскишехирУниверситет Османгази,Медицинский факультет, Кафедра педиатрии, Эскишехир, Турция


ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ (2017) ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ»

В ФЕВРАЛЕ 2017 Г. ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ (WGO) ОБНОВИЛА ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ»

Как и ранее, при подготовке рекомендаций экс-перты WGO по науке анализировали опубли-кованные за последнее время исследования. Данные рекомендации содержат определе-ния, информацию о качестве, номенклатуре и спектре продуктов, содержащих пробиотики,

а также данные о безопасности и механизме действия пробиотиков и пребиотиков.

Практические рекомендации WGO 2017 года основаны на данных применения пробиотиков и пребиотиков у взрослых и детей, принявших участие как минимум в одном хорошо спланиро-ванном исследовании. Они не содержат степеней рекомендаций, а только уровни доказательности в соответствии с критериями Оксфордского цен-тра доказательной медицины (2011) для оценки эффективности конкретного вида лечения. Су-ществует пять критериев Оксфордского центра доказательной медицины (1)–(5): систематиче-ский обзор рандомизированных исследований или исследования исходной когорты (1); рандоми-зированное исследование или обсервационное исследование с выраженным эффектом (2); не-рандомизированное контролируемое когортное/проспективное исследование (3); тематические, тематически-контролируемые исследования или ретроспективно-контролируемые исследова-

ния (4) и обоснование механизма действия (5). В данном отчете рассмотрены только те про-биотики, которые оценивались по эффектив-ности при определенных детских заболеваниях и соответствуют уровню доказательности (1) или (2).

В лечении острой инфекционной диареи штаммы Saccharomyces boulardii CNCM I-745 и Lactobacillus GG соответствуют уровню доказа-тельности (1), а штамм Lactobacillus reuteri DSM 17938 – уровню (2). Уровню доказательности (2) соответствуют три другие группы пробиоти-ков: Lactobacillus acidophilus rhamnosus 573L/1, 573L/2, 573L/3; Lactobacillus helveticus R0052 и L. rhamnosus R0011 и Lactobacillus delbrueckii, подвид bulgaricus, L. acidophilus, Streptococcus thermophilus, и Bifidobacterium bifidum [штаммы LMG-P17550, LMG-P 17549, LMG-P 17503 и LMG-P 17500], однако они испытывались толь-ко в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании.

© F

otol

ia.

17

В профилактике антибиотик-ассоцииро-ванной диареи штаммы Saccharomyces boulardii CNCM I-745 и Lactobacillus GG соответствуют уровню доказательности (1), в профилактике внутрибольничных диареи штамм Lactobacillus GG соответствует уровню (1), а Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus – уровню (2). Что касается профилактики инфекций у детей, посещающих детский сад, штаммы Lactobacillus GG или Lactobacillus reuteri DSM 17938 соответ-ствуют уровню доказательности (1), а штаммы Lactobacillus casei DN-114 001 или Lactobacillus casei Shirota в кисломолочных продуктах соответ-ствуют уровню (2).

В профилактике младенческой колики штаммы Lactobacillus GG и Lactobacillus reuteri DSM17938 соответствуют уровню доказатель-ности (1).

В профилактике некротизирующего эн-тероколита у недоношенных детей штамм Lactobacillus reuteri DSM 17938 соответствует уровню доказательности (2). И наконец, в ре-миссии язвенно-геморрагического ректоколита у детей штаммы E. coli Nissle 1917 и VSL#3 соот-ветствуют уровню доказательности (2).

На мировом рынке представлено множество пробиотических/симбиотических продуктов, по-этому решающее значение имеет доказатель-

ный подход к их использованию. Рекомендации WGO, а также ESPGHAN/ESPID, Рабочей группы Йельского университета и Латиноамериканской группы по применению пробиотиков требуют регулярного пересмотра с учетом актуальных данных, полученных в ходе рандомизированных и контролируемых клинических исследований.

Ссылка:

worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/

probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-english

ИНТРАНАТАЛЬНАЯ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА СТРЕПТОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ ГРУППЫ B

ЕЩЕ ОДИН ВАЖНЫЙ ФАКТОР РИСКА В РАННЕМ ВОЗРАСТЕ, СВЯЗАННЫЙ С СОСТАВОМ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ У МЛАДЕНЦЕВ

Состав микробиоты в раннем возрасте может с высокой долей вероятности запрограмми-ровать детский иммунитет и обмен веществ на появление предрасположенности к заболе-ваниям в последующие годы. Первые 1000 дней жизни критически важны для всех последующих

лет жизни ребенка, а ранние факторы (спо-соб родоразрешения, преждевременные роды, характер питания и прием антибиотиков) могут повлиять на состав микробиоты кишечника и носоглотки.

Объектом недавних и будущих исследований являются другие возможные факторы риска во время беременности и в первом полугодии жизни ребенка. Антибиотикотерапия в интрана-тальном периоде широко используется во всем

мире для профилактики инфекций, развившихся у матери при родах путем кесарева сечения, и профилактики/контроля стрептококковой инфекции группы B.

Новое исследование Стернс и соавт. (Stearns et al.) «Изменение характера ранней колонизации кишечного микробиома у младенцев с низким риском развития стрептококковой инфекции группы B в результате интранатальной антибио-тикопрофилактики», опубликованное в журнале Scientific Reports (2017) [1], приводит важные дан-ные о влиянии антибиотиков на состав кишечной микробиоты у здоровых младенцев, родившихся в срок и находящихся на грудном вскармлива-нии. Авторы проанализировали состав микро-биоты 53 младенцев, рожденных естественным путем и не получавших антибиотики: 14 из них подвергались интранатальной антибиоти-копрофилактике стрептококковой инфекции группы B, а 7 младенцев родились путем кеса-рева сечения (в Канаде). В итоге кишечная микробиота младенцев, рожденных естествен-ным путем и не подвергавшихся интранатальной антибиотикопрофилактике (ИАП), существенно отличалась от микробиоты младенцев, рожден-ных естественным путем, но подвергавшихся ИАП, или младенцев, рожденных путем кесарева сечения и также подвергавшихся ИАП.

По результатам исследования фекальная микро-биота младенцев, подвергавшихся интрана-тальной антибиотикопрофилактике, отличалась значимым снижением альфа-разнообразия, а значит, интранатальная антибиотикопрофи-лактика стрептококковой инфекции группы B во время естественных родов отрицательно вли-

© Fotolia.


яет на содержание/преобладание Bifidobacterium (задерживает колонизацию) в первые 12 недель жизни ребенка. Ученые также продемонстри-ровали различия в характере распространения бактерий при колонизации младенческой кишеч-ной микробиоты, что соотносится с выводами большинства опубликованных исследований о влиянии способа родоразрешения на состав кишечной микробиоты у младенцев.

Авторы сделали вывод об отрицательном влия-нии интранатальной антибиотикопрофилактики стрептококковой инфекции группы B на все пара-метры кишечной микроэкологии, в том числе на богатство и разнообразие видов, структуру микробного сообщества и разнообразие родов колонизирующих бактерий. Судя по резуль-татам исследования, антибиотикопрофилак-тика в любых целях отрицательно сказывается на микробном составе кишечника младенцев, что подтверждает необходимость правильного использования антибиотиков.

В 2016 году был опубликован доклад Кэсси-ди-Бушроу (Cassidy-Bushrow) и соавт. о связи между стрептококковой инфекцией группы B у матери и микробиотой младенца [2]. Для дан-ного популяционного когортного исследования с учетом общего риска при рождении ученые собрали образцы кала с подгузников месяч-ных и шестимесячных младенцев. Авторы уста-новили статистически значимую корреляцию между наличием или отсутствием у матери стрептококковой инфекции группы B и бактери-альным составом кишечника у шестимесячного младенца: наличие данной инфекции у матери приводит к значимому повышению содержания Clostridiaceae, Ruminococcoceae и Enterococcaceae у младенца в возрасте шести месяцев. Маццола и соавт. (Mazzola et al.)также привели данные о краткосрочном воздействии интранаталь-ной антибиотикопрофилактики стрептококко-вой инфекции группы B у матерей на состав фекальной микробиоты младенцев, особенно при грудном вскармливании [3]. В предыдущих исследованиях не изучалось долгосрочное воз-действие ИАП на состав кишечной микробиоты.

Изменения в составе микробиоты связывались с ожирением, аллергией, воспалительными заболеваниями кишечника и раком толстой кишки, поэтому необходимо продолжить изу-чение этих причинно-следственных связей. Полученные результаты также свидетельствуют о необходимости иммунизации матерей путем введения вакцин от стрептококковой инфекции группы B.

ИНТРАНАТАЛЬНАЯ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА СТРЕПТОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ ГРУППЫ B

Список литературы1. Stearns JC, Simioni J, Gunn E, et al. Intrapartum antibiotics for GBS prophylaxis alter colonization patterns in the early infant gut microbiome of low risk infants. Sci Rep 2017; 7: 16527. 2. Cassidy-Bushrow AE, Sitarik A, Levin AM, et al. Maternal group B Streptococcus and the infant gut microbiota. J Dev Orig Health Dis 2016; 7: 45–53. 3. Mazzola G, Murphy K, Ross RP, et al. Early gut microbiota perturbations following intrapartum antibiotic prophylaxis to prevent group B streptococcal disease. PLoS One 2016; 11: e0157527.

Микрофлора влагалища. Цветная микрофотография мазка по Папаниколау с нормальными звездчатыми клетками.© BSIP.

19

Первый международный конкурс проектов, организованный Фондом микробиоты Биокодекс, завершился 30 ноября 2017 года. По теме конкурса «Заболевания печени и кишечная микробиота» были получены 33 заявки из 13 разных стран. В марте международный научный комитет соберется для выбора победителя. На этом заседании также будет определена тема конкурса проектов на 2019 год.

Конкурсы национальных проектов также проводятся в Бельгии, Канаде, Франции, Мексике, Марокко, Российской Федерации, Финляндии, Украине и США.

• Дополнительная информация представлена на сайте bmf.biocodex.ru

Институт микробиоты Биокодекс продолжает наполнять новый сайт новостями, интервью и обзорами последних публикаций, а еще очень скоро появятся тематические разделы. Вы также можете скачать календарь предстоящих конференций по микробиоте и предыдущие выпуски вестника «Микробиота».

• Посетите сайт по адресу bmi.biocodex.ru

КОНКУРС НАУЧНЫХ ПРОЕКТОВ

ФОНД МИКРОБИОТЫБИОКОДЕКС

НАУЧНЫЕ ДАННЫЕ О МИКРОБИОТЕ

ИНСТИТУТ МИКРОБИОТЫ БИОКОДЕКС

НОВОСТИ

СОБЫТИЯ

ВСТРЕТИМСЯ С ВАМИ НА СЛЕДУЮЩИХ КОНФЕРЕНЦИЯХ:

GUT SUMMIT

9–11 МАРТА 2018 Г.

РИМ, ИТАЛИЯ

JFHOD

22–25 МАРТА 2018 Г.

ПАРИЖ, ФРАНЦИЯ

GFHGNP

29–31 МАРТА 2018 Г.

ДИЖОН, ФРАНЦИЯ

ESPGHAN

9–12 МАЯ 2018 Г.

ЖЕНЕВА, ШВЕЙЦАРИЯ

Авеню Галльени, 7, 94250 Жантийи,

тел.: +33 1 41 24 30 00

Редакторы

Д-р Максим Прост (Maxime Prost) Директор по медицинским вопросам, Франция

Стефан Эйфлер (Stéphane Eifler) Директор по медицинским вопросам, международное подразделение


Проф. Иван Ванденплас (Yvan Vandenplas)Руководитель отделения педиатрииБольница KidZ Health Castle, Брюссель, Бельгия

РАЗДЕЛ: ВЗРОСЛЫЕ

Проф. Гарри Сокол (Harry Sokol) Отделение гастроэнтерологии и питанияБольницы Сен-Антуан,Париж, Франция

РАЗДЕЛ: ДЕТИ

Проф. Эммануэль Мас (Emmanuel Mas) Отделение гастроэнтерологии и питанияДетской больницы,Тулуза, Франция


Проф. Франсис Мегро (Francis Mégraud) Бактериологическая лабораториябольница Пеллегрен, Бордо, Франция

Проф. Удай Ч. Гхошал (Uday C. Ghoshal) Кафедра гастроэнтерологии, Институт медицинских наук имени Санджая Ганди (SGPGI), Лакхнау, Индия

Обзор литературы

Проф. Энер Чары Динлейджи (Ener Cagri Dinleyici) Профессор педиатрии,Медицинский факультет Эскишехирского университета Османгази; Кафедра педиатрии, Эскишехир, Турция

Подготовил

Редактор: John Libbey EurotextАвеню де ля Репюблик, 127,92120 Монруж, Францияwww.jle.com

Графический дизайн: Agence Wellcom

Реализация: Scriptoria-crea

Фото: Фото обложки: Бактерии Helicobacter pylori. @BSIP

I – 1

8.01

(03/

18) –

Cod

e SA

P 99

033

– Ac

hevé

d’im

prim

er p

ar C

orle

t, Im

prim

eur,

S. A

. en

févr

ier 2

018

ВЕСТНИК БИОКОДЕКС МАРТ 2018 Г. · 2019. 5. 15. · Список...

Documents