№ 5том 9, 2011

ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

КАРДИОЛОГИЯ

НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

НЕВРОЛОГИЯ

ОНКОЛОГИЯ

ПЕДИАТРИЯ

ГЕМАТОЛОГИЯ

Тираж: 50 000 экз.Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов

Редакционный совет

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

3

Сафронова Н.В.

Явелов И.С., д.м.н.

Смирнова Л.Б., к.б.н.

Полынская О.Ю.

Антонова Д.А.

генеральный директор

главный редактор

зав. редакцией

менеджер по рекламе

дизайн, верстка

Редакция журнала

Тираж сертифицирован Национальной

тиражной службой

журнал«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»

Том 9, № 5, 2011Свидетельство о регистрации СМИ:

ПИ № 77-14893Издательский дом «Академиздат»

127055, Москва, а/я 91e-mail: info@t-pacient.ru,

Телефон: (495) 500-61-96

Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов,

В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров

АллергологияН.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина,

Е.С. Феденко

Венерология и дерматологияВ.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова

ГастроэнтерологияЮ.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфенов

ИммунологияН.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко

КардиологияД.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, И.В. Жиров,

С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Г.И. Сторожаков, С.Н. Терещенко

Клиническая фармакология и фармаконадзорН.В. Стуров

НеврологияА.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно

Неотложные состоянияА.Л. Верткин

ОтоларингологияА.И. Крюков, Л.А. Лучихин

ПедиатрияА.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова,

Ю.Г. Мухина

ПроктологияВ.Г. Румянцев

ПсихиатрияА.Б. Смулевич

ПульмонологияЛ.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников

РевматологияВ.А. Насонова, Н.А. Шостак

УрологияЛ.М. Гориловский, К.И. Забиров

ХирургияС.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев,

М.И. Филимонов

ЭндокринологияВ.В. Фадеев

На обложке журнала размещена фотография эксклюзивного витража«Студии Светланы Михайловой» (http://www.vit-rage.ru)

ЧТО НАДО ЗНАТЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУАцетилсалициловая кислота в профилактике

и лечении сердечно-сосудистых осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза:

что надо знать практикующему врачуИ.С.Явелов

КАРДИОЛОГИЯДлительная терапия ацетилсалициловой кислотой. Что можно сделать для повышения эффективности

и безопасностиИ.В.Жиров

Применение эналаприла при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности:

патофизиологическое обоснование и доказательная базаН.В.Стуров

НЕОТЛОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯКоррекция декомпенсированного метаболического ацидоза

А.В.Бутров, В.А.Мороз, С.В.Свиридов

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯФторхинолоны: свойства и клиническое применение

С.В.Сидоренко

НЕВРОЛОГИЯТранзиторные ишемические атаки: современный взгляд

на актуальную проблемуЛ.А.Гераскина, А.В.Фонякин

ОНКОЛОГИЯЭнтеральное иммунное питание: теоретические предпосылки

и терапевтические возможности примененияО.А.Обухова, И.А.Курмуков, Ш.Р.Кашия

ПЕДИАТРИЯНовые подходы к лечению дисбактериоза

у детей с хронической диареейТ.С.Лазарева

ГЕМАТОЛОГИЯТяжелые гематологические осложнения, индуцированные

антибиотиками при лечении ветряной оспыТ.С.Хлобыстова, В.И.Соколова, В.Е.Романов

Содержание

4

8

13

17

21

28

34

39

43

4

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АТЕР

ОСК

ЛЕР

ОТИ

ЧЕС

КИЕ

ЗАБО

ЛЕВ

АН

ИЯ Ацетилсалициловая

кислота в профилактикеи лечении

сердечно-сосудистыхосложнений у больных

с клиническимипроявлениями

атеросклероза: что надо знать

практикующему врачу

И.С.Явелов

ФГУ НИИ физико-химической медициныФМБА России, Москва

Представлены данные о соотношении пользы ириска применения ацетилсалициловой кислоты впрофилактике и лечении сосудистых осложнений убольных с различными клиническими проявления-ми атеросклероза.

Ключевые слова: атеросклероз, ацетилсалицило-вая кислота, профилактика, лечение.

Acetylsalicylic acid for treatment andprevention of cardiovascular events inpatients with atherosclerotic disease:

what should know medical practitioner

I.S.Yavelov

Data regarding risk-benefit ratio of acetylsalicylicacid use for prevention and treatment of vascularevents in patients with different manifestations of ath-erosclerotic disease are presented and discussed.

Key words: atherosclerosis, acetylsalicylic acid, pre-vention, treatment

Ацетилсалициловая кислота (АСК) – обязатель-ный компонент лечения больных с различнымиклиническими проявлениями атеросклероза [1–20].Помимо хорошо доказанной (документированной)клинической эффективности (положительное влия-ние на частоту неблагоприятных исходов) к несо-мненным достоинствам этого лекарственного сред-ства относятся повсеместная доступность, мизернаястоимость, а также предельная простота использова-ния (ежедневный прием одной таблетки без необхо-димости специального лабораторного контроля).Тем не менее, это простейшее вмешательство, спо-

собное серьезно уменьшить опасность тромботиче-ских осложнений у различных категорий больных,все еще применяется недостаточно часто [21–24].

Цель данного сообщения – напомнить врачам опользе, которую может принести АСК больным склиническими проявлениями атеросклероза. Приэтом будут представлены данные объединенногоанализа результатов многих рандомизированныхконтролируемых исследований, в которых у разныхкатегорий больных изучалось влияние этого ле-карственного средства на клинически важные не-благоприятные исходы заболевания (смерть, воз-никновение инфаркта миокарда, инсульта, а такжекрупных кровотечений).

Общие соображения. Атеросклероз – системноезаболевание, обычно поражающее несколько сосу-дистых бассейнов. Поэтому не удивительно, чтопри использовании АСК у больных с клиническивыраженным атеросклеротическим заболеваниеможидается снижения частоты тромботическихосложнений и в других сосудистых бассейнах внезависимости от того, какая сосудистая патологиястала основанием для назначения АСК (коронарнаяболезнь сердца, ишемический инсульт или проявле-ния периферического атеросклероза). С другой сто-роны, для понимания результатов клинических ис-пытаний следует учитывать, что обычно частота ре-цидивов основного заболевания выше, чем веро-ятность серьезных осложнений в других сосуди-стых бассейнах. Поэтому при включении висследование в основном больных с коронарной бо-лезнью сердца, продемонстрировать снижение ча-стоты инсульта или критической ишемии нижнихконечностей будет сложнее из-за более редкого воз-никновения последних (или, по крайней мере, дляэтого может требоваться намного большее количе-ство наблюдений). Это касается и ишемического ин-сульта, и периферического атеросклероза как кри-териев отбора больных для изучения профилакти-ческой эффективности АСК.

Острый коронарный синдром (табл. 1 и 2). По со-вокупным результатам применение АСК у больныхс нестабильной стенокардией или подозрением наострый инфаркт миокарда способствует снижениюриска смертности и частоты серьезных сосудистыхосложнений, причем этот эффект проявляется до-статочно быстро [25, 26]. При учете числа исходов накаждую 1000 леченных больных польза от примене-ния АСК намного превосходит опасность спровоци-ровать крупное кровотечение.

Острый ишемический инсульт (табл. 3). Раннееначало применения АСК у больных с ишемиче-ским инсультом способствует снижению рискасерьезных сосудистых осложнений, включая об-щую смертность (очевидно за счет более благопри-ятного течения инсульта или предотвращения егорецидива) [26–28].

Профилактика сосудистых осложнений послеинфаркта миокарда (табл. 4). У больных, пережив-ших инфаркт миокарда, длительное применениеАСК способствует существенному снижению рискасерьезных сосудистых осложнений (на 21%, что всреднем соответствует предотвращению 17 неблаго-приятных исходов на каждую 1000 леченных в год)[29]. При этом продемонстрировано достоверноеснижение риска смерти от сосудистого заболеванияи достоверное снижение риска коронарных ослож-нений атеросклероза (смерти от коронарной болез-ни сердца и частоты возникновения повторного ин-фаркта миокарда). Кроме того, отмечалась тенден-ция к снижению частоты инсульта, преимуществен-

5

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ЧТО

НА

ДО

ЗН

АТЬ

ПРА

КТИ

КУЮ

ЩЕМ

У В

РАЧ

У

но ишемического, притом, что частота внутричереп-ных кровотечений не увеличилась.

Профилактика сосудистых осложнений послеишемического инфаркта или транзиторной ише-мической атаки (ТИА) (табл. 5). У больных, пере-живших ишемический инсульт или ТИА, длитель-ное применение АСК способствует существенномуснижению риска серьезных сосудистых осложнений(на 19%, что в среднем соответствует предотвраще-нию 15 неблагоприятных исходов на каждую 1000леченных в год) [29]. При этом продемонстрированодостоверное снижение риска повторного инсультаза счет снижения частоты ишемического нарушениямозгового кровообращения, а также достоверноеснижение риска коронарных осложнений атеро-склероза (смерти от коронарной болезни сердца и

частоты возникновения инфаркта миокарда). Вме-сте с тем отмечалась тенденция к увеличению часто-ты геморрагических инсультов, однако это не сказа-лось на итоговом успехе лечения (в целом примене-ние АСК позволяло предотвратить около 5 инсуль-тов ценой возможного возникновения менее 1 внут-ричерепного кровотечения на каждую 1000 леченыхв год). Частота крупных (в основном желудочно-ки-шечных) кровотечений (около 2 на каждую 1000 ле-ченных в год) также была намного ниже, чем числопредотвращенных нежелательных сосудистыхосложнений.

Профилактика сосудистых осложнений при пе-риферическом атеросклерозе (табл. 6 и 7). По сово-купным данным у больных с периферическим ате-росклерозом длительное применение АСК не при-

Таблица 1. Ацетилсалициловая кислота в лечении нестабильной стенокардии: метаанализ 4 проспективных рандомизированных клиническихисследований (n=3096) [25]

Неблагоприятные исходыЧастота событий, %

Изменение риска, % рконтроль АСК

Смерть или инфаркт миокарда при окончании приемаисследуемых препаратов

12,2 6,2 -53 (от -63 до -39) <0,05

Крупное кровотечение 0,9 1,2 +40 (от -32 до +270) >0,05

Таблица 2. Антиагреганты (в основном ацетилсалициловая кислота) в лечении больных с подозрением на острый инфаркт миокарда:метаанализ 15 проспективных рандомизированных клинических исследований (n=19 288) [26]

Неблагоприятные исходы в среднем за 1 месЧастота событий, %

Изменение риска, % рконтроль АСК

Смертность 11,5 9,2 -24 (от -31 до -17) <0,0001

Инфаркт миокарда, инсульт или сосудистая смерть 14,2 10,4 -30±4 <0,0001

– несмертельный инфаркт миокарда 2,3 1,0 <0,0001

– несмертельный инсульт 0,6 0,3 0,02

– сосудистая смерть 11,4 9,1 <0,0001

Таблица 3. Антиагреганты (в основном ацетилсалициловая кислота с первых 48 ч) острого ишемического инсульта: метаанализ 7 проспективных рандомизированных клинических исследований (n=40 822) [26]

Неблагоприятные исходы в среднем за 3 недЧастота событий, %

Изменение риска, % рКонтроль АСК

Смертность 6,5 6,1 0,05

Инфаркт миокарда, инсульт или сосудистая смерть* 9,1 8,2 -11±3 <0,05

– несмертельный инфаркт миокарда Нет данных

– несмертельный инсульт 2,6 2,1 0,03

– сосудистая смерть 6,5 6,1 0,05

Смерть или зависимость** -5 (от -9 до -1) <0,05

Примечание. * – по данным метаанализа 10 рандомизированных контролируемых исследований АСК после ТИА или не инвалидизирующего инсульта,включавших в совокупности у 6171 больных, риск совокупности указанных событий уменьшался на 13% (95% границы доверительного интервала от 4до 21%) [27]. ** – по данным метаанализа 12 рандомизированных исследований антиагрегантов (в основном АСК) у 43 041 больного [28].

Таблица 4. Ацетилсалициловая кислота во вторичной профилактике сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда:метаанализ индивидуальных данных 6 проспективных рандомизированных клинических исследований (n=10859) [29]

Неблагоприятный исходЧастота событий в год, % Изменение ежегодной

частоты, %р

контроль АСК

Инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистаясмерть

8,29 6,62 -21 (от -13 до -28) <0,0001

Инфаркт миокарда или коронарная смерть 7,41 5,97 -20 (от -11 до -27) 0,00003

– несмертельный инфаркт миокарда 3,08 2,21 -29 (от -17 до -40) 0,00003

– коронарная смерть 4,11 3,59 -13 (от -1 до -24) 0,04

Инсульт 0,76 0,57 -26 (от -46 до +1) 0,06

– ишемический 0,03 0,02 -65 (от -93 до +183) 0,2

– неизвестная причина (возможно, ишемический) 0,73 0,55 -26 (от -46 до +2) 0,06

– геморрагический 0,03 0,02 -26 (от -83 до +327) 0,7

Сосудистая смерть 4,48 3,93 -13 (от -1 до -23) 0,03

Крупное внечерепное (в основном желудочно-кишечное) кровотечение

0,22 0,22 >0,05

6

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АТЕР

ОСК

ЛЕР

ОТИ

ЧЕС

КИЕ

ЗАБО

ЛЕВ

АН

ИЯ

водило к достоверному изменению риска серьезныхсосудистых осложнений (хотя тенденция к сниже-нию их частоты была). Единственное заметное воз-действие, которое оказывала АСК у данного контин-гента больных – снижение риска несмертельногоинсульта (на 36%, что в среднем соответствовалопредотвращению 13 таких событий на каждую 1000леченных в год). Среди возможных причин подоб-ного несоответствия – недостаточно большое коли-чество изученных больных, а также особенностиконтингента лиц, имеющих клинические проявле-ния периферического атеросклероза. В частности,при периферическом атеросклерозе указывают навозможность более быстрой смены пула циркули-рующих тромбоцитов и их пониженный ответ наАСК [32]. В связи с этим обсуждается целесообраз-ность особых режимов дозирования АСК (эта гипо-теза сейчас проверяется) или применения антиагре-гантов с другим механизмом действия (в частности,клопидогрела) [32, 33].

ЗаключениеТаким образом, хорошо установлено, что есть су-

щественная польза от применения ацетилсалицило-вой кислоты у больных с острой коронарной пато-логией, после перенесенного инфаркта миокарда,при остром и перенесенном ранее атеротромботи-

ческом нарушении мозгового кровообращения. По-ложительное влияние на частоту сосудистых ослож-нений не столь очевидно в случаях, когда основнымпоказанием к использованию ацетилсалициловойкислоты является наличие клинических проявленийпериферического атеросклероза (и в анамнезе нетуказаний на перенесенный инфаркт миокарда илиишемический инсульт). Однако и в этих случаяхможно ожидать снижения частоты как минимум не-смертельных инсультов. Кроме того, несомненно,что в абсолютном выражении (число предотвращен-ных событий на каждую 1000 леченных) ожидаемаяпольза от применения ацетилсалициловой кислотырастет с увеличением риска сосудистых осложненийатеросклероза у конкретного больного.

В целом у больных с клиническими проявлениямиатеросклероза польза от широкого применения аце-тилсалициловой кислоты заметно превосходит рисксерьезных геморрагических осложнений. Однакоэто не исключает возможности отказа от антитром-ботического лечения при наличии абсолютных про-тивопоказаний (аллергия, геморрагический диатез,продолжающееся выраженное кровотечение, обост-рение язвенной болезни), а также необходимостиспециальной защиты желудка у больных с повы-шенным риском осложнений со стороны желудоч-но-кишечного тракта.

Таблица 5. Ацетилсалициловая кислота во вторичной профилактике сосудистых осложнений у больных, перенесших ишемический инсультили ТИА: метаанализ индивидуальных данных 11 проспективных рандомизированных клинических исследований (n=9468) [29]

Неблагоприятный исходЧастота событий в год, % Изменение ежегодной

частоты, %р

контроль АСК

Инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть 8,19 6,69 -19 (от -25 до -13) <0,0001

Инфаркт миокарда или коронарная смерть 5,30 4,30 -20 (от -27 до -12) <0,0001

– несмертельный инфаркт миокарда 2,20 1,54 -31 (от -40 до -20) <0,0001

– коронарная смерть 2,92 2,59 -13 (от -22 до -2) 0,02

Инсульт 2,54 2,08 -19 (от -29 до -8) 0,002

– ишемический 0,77 0,61 -22 (от -39 до -1) 0,04

– неизвестная причина (возможно, ишемический) 2,46 1,93 -22 (от -32 до -11) 0,0002

– геморрагический 0,08 0,16 +67 (от -3 до +290) 0,07

Сосудистая смерть 3,76 3,47 -9 (от -18 до 0) 0,06

Крупное внечерепное (в основном желудочно-кишечное) кровотечение 0,06 0,25 +269 (от +25 до 576) 0,01

Таблица 6. Ацетилсалициловая кислота (в качестве монотерапии или в сочетании с дипиридамолом) в профилактике сосудистых осложненийу больных с периферическим атеросклерозом: метаанализ 18 проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых клиническихисследований (n=5269) [30]

Неблагоприятный исходЧастота событий в год, %

Изменение риска, % рконтроль АСК

Инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть 11,0 8,9 -12 (от -24 до +4) 0,13

– несмертельный инфаркт миокарда 3,60 3,26 +4 (от -22 до +39) 0,81

– несмертельный инсульт 3,11 1,84 -34 (от -53 до -6) 0,02

– сердечно-сосудистая смерть 5,23 4,57 -6 (от -26 до +19) 0,59

Общая смертность 8,83 7,97 -2 (от -13 до +17) 0,85

Крупное кровотечение 1,79 1,81 -1 (от -34 до+50) 0,98

Таблица 7. Монотерапия ацетилсалициловой кислотой в профилактике сосудистых осложнений у больных с периферическиматеросклерозом: метаанализ 9 проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (n=3019) [30]

Неблагоприятный исходЧастота событий в год, % Изменение риска,

%р

контроль АСК

Инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть 9,60 8,20 -25 (от -52 до +18) 0,21

– несмертельный инфаркт миокарда 4,46 3,89 -12 (от -64 до +214) 0,79

– несмертельный инсульт 3,39 2,11 -36 (от -58 до -1) 0,04

– сердечно-сосудистая смерть 3,26 3,63 +15 (от -22 до +68) 0,48

Общая смертность 7,85 7,52 -4 (от -25 до +22) 0,74

Крупное кровотечение 2,46 2,77 +4 (от -34 до+62) 0,86

7

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ЧТО

НА

ДО

ЗН

АТЬ

ПРА

КТИ

КУЮ

ЩЕМ

У В

РАЧ

У

Литература

1. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with

Atherosclerotic Cardiovascular Disease on the European Society of Car-

diology. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents.

Eur Heart. J 2004; 25: 166–181.

2. Patrono C., Baigent C., Hirsh J., Roth G. Antiplatelet Drugs. Ameri-

can College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice

Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 199S–233S.

3. Becker R.C., Meade T.W., Berger P.B. et al. The Primary and Sec-

ondary Prevention of Coronary Artery Disease. American College of

Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edi-

tion). Chest. 2008; 133: 776S–814S.

4. The Task Force for the Management of Stable Angina Pectoris of

the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the manage-

ment of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J. 2006;

27: 1341–1381.

5. A Report of the American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to Develop

the Focused Update of the 2002 Guidelines for the Management of Pa-

tients With Chronic Stable Angina. 2007 Chronic Angina Focused Up-

date of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients

With Chronic Stable Angina. JACC. 2007; 50: 2264–2274.

6. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment el-

evation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis

and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syn-

dromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007;

28:1598–1660.

7. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA

2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angi-

na/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American

College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task

Force on Practice Guidelines. Circulation JACC. 2011; 57: 215–367.

8. Harrington R.A., Becker R.C., Cannon C.P., et al. Antithrombotic

Therapy for Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes.

American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice

Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133: 670S–707S.

9. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute

myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Manage-

ment of acute myocardial infarction in patients presenting with persist-

ent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2008; 29: 2909–2945.

10. A Report of the American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Practice Guidelines. 2007 Focused Update of

the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-

Elevation Myocardial Infarction. JACC. 2008; 51: 210–247.

11. 2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Manage-

ment of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the

2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guide-

lines on Percutaneous Coronary Intervention (Updating the 2005 Guide-

line and 2007 Focused Update). A Report of the American College of

Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Prac-

tice Guidelines. Circulation. 2009; 120: 2271–2306.

12. Goodman S.G., Menon V., Cannon C.P., et al. Acute ST-Segment

Elevation Myocardial Infarction: American College of Chest Physicians

Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;

133: 708S–775S.

13. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European

Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-

Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization.

Eur Heart J. 2010: 31: 2501–2555.

14. A Report of the American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Practice Guidelines. 2007 Focused Update of

the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary

Intervention. JACC. 2008; 51: 172–209.

15. A Collaborative Report From the American Association for Vascu-

lar Surgery/Society for Vascular Surgery, Society for Cardiovascular An-

giography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Socie-

ty for Vascular Medicine and Biology, and the ACC/AHA Task Force on

Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the

Management of Patients With Peripheral Arterial Disease [Lower Ex-

tremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aortic]). ACC/AHA 2005

Practice Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Ar-

terial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric, and Abdominal Aor-

tic). Circulation. 2006; 113; e463–e465.

16. Sobel M., Verhaeghe R. Antithrombotic Therapy for Peripheral Ar-

tery Occlusive Disease. American College of Chest Physicians Evi-

dence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;

133: 815S–843S.

17. A Guideline From the American Heart Association/American

Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardio-

vascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic

Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research

Interdisciplinary Working Groups. Guidelines for the Early Management

of Adults With Ischemic Stroke. Circulation. 2007; 115: e478–e534.

18. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee

and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Is-

chaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis.

2008; 25: 457–507.

19. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or

Transient Ischemic Attack. A Guideline for Healthcare Professionals

From the American Heart Association/American Stroke Association.

Stroke. 2011; 42: 227–276.

20. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D., et al. Antithrombotic and

Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke. American College of Chest

Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).

Chest. 2008; 133: 630S–669S.

21. Bhatt D.L., Steg G., Ohman E.M. et al., for the REACH Registry In-

vestigators. International Prevalence, Recognition, and Treatment of

Cardiovascular Risk Factors in Outpatients with Atherothrombosis. JA-

MA. 2006; 295: 180–189.

22. Steg G., Bhatt D.L., Wilson P.W.F. et al., for the REACH Registry In-

vestigators. One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients With

Atherothrombosis. JAMA. 2007; 297: 1197–1206.

23. Alberts M.J., Bhatt D.L., Mas J-L. et al., for the REACH Registry

Investigators. Three-year follow up and event rates in the international

Reduction of Atherothrombosis for Coronary Health Registry. Eur Heart

J. 2009; 30: 2318–2326.

24. Эрлих А.Д. Результаты, полученные в Российских центрах

краткосрочного регистра острого инфаркта миокарда Европейско-

го кардиологического общества ACS Snapshot Registry. Доступно в

Интернет по адресу: http://www.athero.ru/Snapshot_Erlikh.mht.

25. Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of

Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-seg-

ment elevation acute coronary syndromes The Task Force for the Diag-

nosis and Treatment of Non-ST-Segment. Eur Heart J 2007; 28,

1598–1660.

26. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta analysis

of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, my-

ocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324:

71–86.

27. Algra A., van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only

modest protection after cerebral ischaemia. J Neurol Neurosurg Psychi-

atry. 1996; 60: 197–199.

28. Gubitz G., Sandercock P., Counsell C. Antiplatelet therapy for

acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2000;

CD000029.

29. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the pri-

mary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-

analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet.

2009; 373: 1849–1860.

30. Berger J.S., Krantz M.J., Kittelson J.M., et al. Aspirin for the Preven-

tion of Cardiovascular Events in Patients With Peripheral Artery Disease. A

Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2009; 301: 1909–1919.

31. Matsagas M.I., Geroulakos G., Mikhailidis D.P. The Role of

Platelets in Peripheral Arterial Disease: Therapeutic Implications. Ann

Vasc Surg. 2002; 16: 246–258.

32. Drouet L., Bal dit Sollier C., Henry P. The basis of platelets:

platelets and atherothrombosis: an understanding of the lack of efficacy

of aspirin in peripheral arterial disease (PAD) and diabetic patients.

Drugs 2010; 70: Suppl. 1: 9–14.

33. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of

clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CA-

PRIE). Lancet. 1996; 348: 1329–1339.

8

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИТР

ОМ

БОЦ

ИТА

РНА

Я ТЕ

РАП

ИЯ Длительная терапия

ацетилсалициловойкислотой. Что можно

сделать для повышенияэффективности и безопасности

И.В.Жиров

ФГУ РКНПК, Москва

Ключевые слова: коронарная болезнь сердца, дли-тельная терапия, ацетилсалициловая кислота.

That it is possible to make for increaseefficiency and improve safety duringlong-term use of acetylsalicylic acid

I.V.Zhirov

Key words: acetylsalicylic, long-term treatment.

Несмотря на внедрение новых способов лечениякоронарной болезни сердца (КБС), она остается ли-дирующей причиной смертности на всем земномшаре, за исключением экваториальной и южнойАфрики. В связи с этим особенно остро встает во-прос о профилактике возникновения КБС и ееосложнений.

Известно, что модификация факторов риска спо-собна повлиять на смертность от КБС гораздо болеезначимо по сравнению с изощренными способамилечения. С этой точки зрения интересным представ-ляются результаты анализа Онтарио, посвященногоизучению значимости отдельных компонентов стра-тегии снижения сердечно-сосудистой смертности [1].В период с 1994 по 2005 гг. скорректированная по воз-расту смертность от КБС в провинции Ontario умень-шилась на 35% с 191 до 125 случая на 100 000 жителей.То есть в 2005 г. зарегистрировано меньше на 7585смертельных случаев. Модификация факторов рискана 48% влияла на такое уменьшение (28–64%), тогдакак улучшение фармакологической и хирургическойтерапии только на 43% (11–124%). Улучшение страте-гий первичной профилактики в первичном звенеоказания медицинской помощи предотвращало при-близительно 750 неблагоприятных исходов (10%). Инапротив, совершенствование медицинской помощив стационаре незначительно влияло на задержку илипредотвращение смертельных исходов. Так, чрескож-ные интервенционные и оперативные вмешательствапозволили отсрочить или предотвратить только 1%летальных исходов [1].

Известно, что, несмотря на отсутствие симптомов,уже у относительно здоровых лиц молодого возрас-та на аутопсиях (смерть в результате несчастногослучая) находят значимые атеросклеротические по-ражения артерий, в том числе и коронарного русла.

Таким образом, профилактика внутрикоронарноготромбоза обоснована, особенно у пациентов высо-кого риска [2].

Несмотря на обилие исследований, посвященныхантитромбоцитарным препаратам, до недавнего вре-мени не было однозначного ответа на некоторые во-просы, в частности, о целесообразности примененияацетилсалициловой кислоты с целью первичной про-филактики сердечно-сосудистых заболеваний у жен-щин старше 45 лет. Для участия в длительном иссле-довании (The Women’s Health Study) (в среднем 10,1года) были отобраны 39876 женщин: 19 934 в группуАСК и 19 942 в группу плацебо (средний возраст54,6±7 лет), не имевших к моменту включения симп-томатической сердечно-сосудистой патологии [3].Применение АСК с целью первичной профилактикиу женщин 45 лет и старше снизило риск острого на-рушения мозгового кровообращения и не влияло нариск инфаркта миокарда и риск смерти от сердечно-сосудистых причин. Единственной группой, в кото-рой прием АСК предотвращал развитие острого ин-фаркта миокарда, была группа женщин 65 лет истарше. В настоящее время причины различной эф-фективности применения АСК среди мужчин и жен-щин до конца не ясны. Известно, что метаболизм са-лицилатов различается у мужчин и женщин. Боль-шое количество пациенток является носителями, поменьшей мере, одной копии вариантного гена, еди-ничной или сдвоенной мутации фермента уридинди-фосфат-глюкороносилтрансферазы 1А6 [3].

В 2002 г. опубликованы результаты метаанализапяти наиболее крупных исследований по первичнойпрофилактике сердечно-сосудистых событий, в ко-торый были включены около 60000 пациентов безкардиоваскулярных заболеваний (Physicians HealthStudy, British Doctors Study, Thrombosis PreventionTrial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study(HOT) и Primary Prevention Project (РРР)) (цит по[4]). Показано, что назначение АСК достоверно сни-жает риск развития первого ИМ на 32%, а общеечисло сосудистых событий – на 15%. Не обнаруженостатистически значимого влияния АСК на общуюсмертность и общее число инсультов, однако их ко-личество было незначительным в каждом из объеди-ненных в метаанализ исследований. Частота гемор-рагических инсультов и желудочно-кишечных кро-вотечений у пациентов, получавших аспирин, былавыше в 1,4 и 1,7 раза соответственно. Результаты ме-таанализа исследований, посвященных первичнойпрофилактике, позволили установить, что назначе-ние АСК позволяет избежать от 6 до 20 ИМ у 1000пациентов с 5% риском развития сосудистых собы-тий в течение 5 лет, но в то же время может вызватьот 0 до 2 геморрагических инсультов и от 2 до 4 же-лудочно-кишечных кровотечений. У лиц с 1% рис-ком сосудистых осложнений в течение 5 лет на-значение АСК позволяет избежать всего от 1 до 4случаев ИМ при аналогичном риске возникновениягеморрагических инсультов и желудочно-кишечныхкровотечений (цит. по [4]).

Еще более интересные данные были получены вновом метаанализе индивидуальных данных паци-ентов Antithrombotic Trialists Collaborators (2009 г.),куда были включены результаты шести рандомизи-рованных клинических исследований по первичнойпрофилактике [5]. В метаанализ вошли сведения о95 000 субъектах и 3554 серьезных сосудистых собы-тиях. Основные данные представлены в табл. 1.

Уменьшение абсолютного риска при первичнойпрофилактике было гораздо ниже, чем при вторич-ной профилактике (которая также анализирова-

лась). В исследованиях по первичной профилакти-ке прием АСК сопровождался уменьшением часто-ты серьезных коронарных событий на 18%, однакопоказатели абсолютного снижения были незначи-тельными (0,28% против 0,34% в год, ОР=0,82,p<0,0001). Данный эффект почти полностью былсвязан с уменьшением количества нефатальныхИМ. При этом не выявлено различий в коронарнойсмертности [5].

При первичной профилактике не выявлено изме-нений частоты инсульта (геморрагического, ишеми-ческого или суммы всех инсультов), хотя при вто-ричной профилактике прием АСК был ассоцииро-ван с достоверным уменьшением частоты развитиялюбого инсульта. Если обсуждать только результа-ты, касающиеся фатальных инсультов, то фаталь-ные геморрагические инсульты превышают количе-ство фатальных ишемических инсультов (82 против53) и эффективность терапии АСК отсутствует [5].

Учитывая то, что АСК не оказывала достоверногоизменения частоты фатальных инсультов, фаталь-ных исходов ИБС, других сосудистых смертей, есте-ственным является факт отсутствия влияния на со-судистую смертность при первичной профилакти-ке (ОР 0,97; p=0,7). Также не уменьшилась частотавнесосудистой смерти (ОР=0,93; p=0,1), смерти понеизвестным причинам (ОР=0,96; p=0,7), общейсмертности (ОР=0,95, p=0,1) [5].

Таким образом, необходимость применения АСК всхеме первичной профилактике КБС обусловленаобщим сердечно-сосудистым риском. До моментаназначения АСК следует дать пациенту рекоменда-ции по изменению образа жизни, прекращению ку-рения, гликемическому контролю. Необходимо под-черкнуть также необходимость контроля АД, так какдля минимизации риска геморрагического мозгово-го инсульта лечение АСК может быть начато толькопосле достижения уровня АД менее 140/90 мм рт. ст.Большинство научных обществ, включая РМОАГ,ВНОК, AHA, ACC, ESC и EASD (Европейская ассо-циация по изучению диабета) рекомендуют исполь-зование АСК для первичной сердечно-сосудистойпрофилактики. Наиболее полное описание возмож-ных кандидатов на такое лечение содержится в реко-мендациях РМОАГ (Российское медицинское обще-ство по артериальной гипертонии): низкая доза АСК(75 мг) показана пациентам старше 50 лет с умерен-ным повышением уровня сывороточного креатини-на или с очень высоким риском сердечно-сосудистыхсобытий даже при отсутствии других сердечно-сосу-дистых заболеваний [6–9].

Эффективность АСК при ее применении у паци-ентов с клиническими проявлениями атеротромбо-за несомненна. На фоне приема аспирина почти начетверть уменьшается годичный риск серьезных со-судистых событий (нефатального ИМ, нефатально-го инсульта, сосудистой смерти) [2, 4, 5, 7]. Известнотакже, что АСК при вторичной профилактике сни-жает общую смертность на 10% вследствие влиянияна сосудистые причины [5]. Вместе с тем, остаточ-ный риск довольно высок. В связи с этим появилисьспециальные термины «резистентность к АСК» и«неуспех терапии АСК», которые определяют соот-ветственно лабораторные и клинические проявле-ния недостаточного угнетения функции тромбоци-тов. Возможные причины этого приведены в табл. 2.

Теоретически можно предположить, что опреде-ление агрегации тромбоцитов in vitro может датьопределенные выводы в отношении успешности на-значенного лечения. Наиболее известные способыпредставлены в табл. 3.

10

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИТР

ОМ

БОЦ

ИТА

РНА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

Следует отметить, что лабораторное определениерезистентности к АСК является клинически при-емлемым при соблюдении ряда условий: оно долж-но быть независимо и последовательно связано с по-явлением рекуррентных сосудистых проявлений убольных, принимающих АСК; оно должно быть

стандартизировано и узаконено; клинический под-ход к лечению должен изменяться на основании по-лученных тестов, например, в рандомизированныхконтролируемых исследованиях должно быть пока-зано, что возвращение лабораторных нарушений кнормальному уровню под влиянием лечения сопро-

Таблица 1. Серьезные сосудистые события в исследованиях по первичной профилактике (адапт. по [5])

Сосудистые события АСК Контроль ОР p

Нефатальный ИМ 596 (0,18) 756 (0,23) 0,77 (0,67–0,89) Нд*

Смерть от ИБС 372 (0,11) 393 (0,12) 0,95 (0,78–1,15) Нд

Любое серьезное коронарное событие 934 (0,28) 1115 (0,34) 0,82 (0,75–0,90) 0,00002

Нефатальный инсульт 553 (0,17) 597 (0,18) 0,92 (0,79–1,07) Нд

Смерть от инсульта 119 (0,04) 98 (0,03) 1,21 (0,84–1,74) Нд

Любой инсульт 655 (0,20) 682 (0,21) 0,95 (0,85–1,06) 0,4

Другая сосудистая смерть 128 (0,04) 146 (0,04) 0,89 (0,64–1,24) Нд

Любая сосудистая смерть 619 (0,19) 637 (0,19) 0,97 (0,87–1,09) Нд

Любое серьезное сосудистое событие 1671 (0,51) 1883 (0,57) 0,88 (0,82–0,94) 0,0001

Примечание. В скобках приведен годичный риск. Сосудистая смерть = смерть от ИБС + смерть от инсульта + другая сосудистая смерть (внезапнаясмерть, смерть от ТЭЛА, смерть от любого кровотечения). Нд – недостоверно.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕКомбинированный препарат, действие которого обусловлено входящимив его состав компонентами. Ацетилсалициловая кислота – нестероидныйпротивовоспалительный препарат; необратимо ингибирует фермент цик-лооксигеназу и селективно снижает синтез тромбоксана А2, что приводитк уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению свертываемости кро-ви. Обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетиче-ским действием, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обезболивающий эф-фект обусловлен как центральным, так и периферическим действием.Воздействует на центр терморегуляции, снижает температуру при лихо-радочных состояниях. Магния гидроксид уменьшает раздражающее дей-ствие на слизистую оболочку желудка.

ФАРМАКОКИНЕТИКАПосле приема препарата внутрь ацетилсалициловая кислота абсорбиру-ется из ЖКТ. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляетоколо 70%, но эта величина характеризуется значительной индивиду-альной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистыхоболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием эстераз сали-циловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет80–100%. Магния гидроксид (в применяемых дозах) не влияет на биодо-

ступность ацетилсалициловой кислоты. Выводится почками. T1/2 ацетил-салициловой кислоты составляет около 15 мин, так как при участии эсте-раз она быстро гидролизуется в салициловую кислоту в кишечнике,печени и плазме. T1/2 салициловой кислоты – около 3 ч, но при введенииацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 3 г) этот показательможет значительно увеличиваться в результате насыщения ферментныхсистем.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮПрофилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегаци-ей тромбоцитов: тромбозов и эмболий; нестабильной стенокардии; ин-фаркта миокарда; нарушений мозгового кровообращения по ишемиче-скому типу (в том числе ишемического инсульта); послеоперационныйпериод после оперативных вмешательств на сердце и сосудах (в том чис-ле после аортокоронарного шунтирования и чрескожной транслюми-нальнальной коронарной ангиопластики).

Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения идозы, Побочные эффекты, Лекарственное взаимодействие, Особые ука-зания, Передозировка – см. в инструкции по применению.

КАРДИОМАГНИЛ (Никомед Дания АпС, Дания)Ацетилсалициловая кислота + магния гидроксидТаблетки п.о., 75 мг + 15,2 мг; 150 мг + 30,39 мг

Информация о препарате

Таблица 2. Возможные причины, снижающие эффективность пероральных антитромбоцитарных средств, включая АСК (адапт. по [10–12])

Редуцированная биодоступность АСК

Неадекватный режим приема АСК (низкая приверженность к лечению)

Неадекватная доза АСК

Одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (например, ибупрофена, индометацина), возможно препятствующихдоступу АСК к месту связывания циклооксигеназы-1

Альтернативные пути активации тромбоцитов

Активация тромбоцитов по путям, которые не блокируются АСК (например, индукция активации тромбоцитов красными клетками: стимуляцияколлагена, аденозиндифосфат, эпинефрин и тромбиновые рецепторы на тромбоцитах)

Увеличенная чувствительность тромбоцитов к коллагену и аденозиндифосфату

Биосинтез тромбоксана по путям, которые не блокируются АСК (например, циклооксигеназа-2 моноцитов и макрофагов и сосудистых эндотелиальныхклеток)

Увеличенный обмен тромбоцитов

Увеличенная продукция тромбоцитов костным мозгом в ответ на стресс

Генетический полиморфизм

Полиморфизм, включающий тромбоцитарные гликопротеиновые Ia/ IIa, Ib/ V/ IX и IIb/IIIa рецепторы, а также коллагеновые и фактора Виллебрандарецепторы

Полиморфизм циклооксигеназы-1, циклооксигеназы-2, тромбоксан А2-синтетазы или других энзимов арахидонового метаболизма

Фактор а XIII Val34Leu полиморфизм, ведущий к вариабельному угнетению активации фактора XIII малыми дозами АСК

11

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

вождается уменьшением случаев рекуррентных со-судистых проявлений по мере приема аспирина. И,наконец, полные выгоды от тестирования должныперевешивать любые побочные эффекты и стои-мость [11–13].

На настоящий момент не существует лаборатор-ных систем, удовлетворяющих всем перечисленнымвыше условиям. Современный взгляд клиницистовна эту проблему хорошо иллюстрирован в Россий-ских рекомендациях по антитромботической тера-пии у больных со стабильными проявлениями ате-ротромбоза [14]: «…Согласно общему мнению экс-пертов, в настоящее время нет достаточных данных,указывающих на то, что обязательное исследованиефункции тромбоцитов во время применения анти-тромбоцитарных препаратов может повысить кли-ническую эффективность лечения. Это связано,прежде всего, с отсутствием адекватной стандарти-зации используемых методик. Антитромбоцитар-ные препараты должны назначаться в соответствиис клиническими показаниями в дозах, эффектив-ность и безопасность которых документирована вкрупных контролируемых клинических испыта-ниях» [14].

Следовательно, основой эффективности длитель-ной терапии АСК является прием рекомендованныхэффективных доз (75–150 мг) и высокая привержен-ность пациента к лечению.

Как хорошо известно, рекомендуемая доза АСКразличается в зависимости от клинической картиныи причины для назначения АСК. Согласно послед-ним рекомендациям, для первичной и вторичнойпрофилактики ИБС назначение АСК в дозе 75–150 мг является клинически эффективным и сопря-жено с минимальным количеством нежелательныхявлений. Нагрузочная доза АСК в ранние срокиОКС составляет 160–325 мг, при этом необходимоприменять исключительно формы, не покрытые ки-шечнорастворимыми оболочками. Дозы АСК 325 мгиспользуются также в случае применения данноголекарственного средства в качестве монотерапии упациентов с фибрилляцией предсердий.

Вопросы профилактики поражения слизистой же-лудочно-кишечного тракта при назначении ацетил-салициловой кислоты до конца не изучены и остают-ся актуальными для клинической практики. В на-стоящее время, по данным литературы, очевиднолишь то, что использование кишечнорастворимых

форм АСК не решает этой проблемы. Это связано стем, что такие эффекты обусловлены системнымвлиянием АСК. К числу возможных механизмов от-носят: индукцию апоптоза, повышение окислитель-ного стресса, снижение синтеза простагландинов идругих веществ, защищающих слизистую ЖКТ.

Все вышеперечисленное ставит перед фармаколо-гами и клиницистами задачи создания и внедренияв клиническую практику новых форм лекарствен-ных препаратов, способных защитить желудочно-кишечный тракт от повреждающего воздействия пе-роральных нестероидных противовоспалительныхпрепаратов.

Для этого были предложены так называемые бу-ферные формы АСК, содержащие в своем составеразличные антациды. Основными характеристика-ми данных форм являются: добавление антацидов кпрепаратам АСК, содержащим более 325 мг актив-ного вещества, содержание большого количества ан-тацидов различного строения (табл. 4).

Буферные формы АСК по праву являются наибо-лее критикуемыми среди всех препаратов, содержа-щих аспирин. Это связано с тем, что профиль без-опасности их применения является неблагопри-ятным. Так риск кровотечения из верхних отделовЖКТ при их применении был выше, чем у кишечно-растворимых форм (75 против 5,8%) (цит. по [15]). Вспециальном метаанализе данного вопроса было по-казано, что «относительный риск развития осложне-ний со стороны ЖКТ при применении обычных, КРи буферных форм аспирина составляет 2,6, 2,4 и 5,3»[16]. Все это привело к тому, что «истинные» буфер-ные формы АСК в настоящее время в кардиологиипрактически не применяются.

Возникает резонный вопрос – зачем подниматьпроблему, решение которой не вызывает сомнений?Все дело в том, что необходимо четко понимать недо-статки буферных форм АСК, заложенные их про-изводителями изначально. Мы уже говорили о том,что содержание АСК в них является заведомо избы-

Таблица 3. Лабораторные тесты, используемые для измерения антитромбоцитарных эффектов аспирина (цит. по [10])

Исследования Метод Преимущества Ограничения

Агрегациятромбоцитов

Оптическая тромбоцитарнаяаггрегация

Широкодоступный метод,коррелирует с клиническими

данными

Неспецифический

Сомнительная чувствительность

Трудоемкий метод

Зависит от интерпретации оператора и заказчика анализа

Полуавтоматическаятромбоцитарная аггрегометрия

Простой, быстрый

Неспецифический

Сомнительная чувствительность

Сомнительная корреляция с клиническими данными

Времякровотечения

Время кожного кровотечения Простой, широкодоступный

Неспецифический

Нечувствительный

Зависит от оператора

Ограниченная воспроизводимость

Неопределенная корреляция с клиническими данными

Образованиетромбоксана

Экскреция тромбоксана с мочойКоррелирует с клиническими

проявлениями

Сомнительная специфичность

Сомнительная чувствительность

Сомнительная воспроизводимость

Нет широкой оценки метода

Таблица 4. Химический состав наиболее распространенныхбуферных форм АСК (цит. по [15])

Asprimox Bufferin

АСК – 325 мг АСК – 325 мг

AlOH – 75 мг CaCO3 – 158 мг

Mg(OH)2 – 75 мг MgO2 – 63 мг

12

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я И

НГИ

БИТО

РАМ

И А

ПФ точным (более 325 мг). Все имеющиеся на настоящий

момент рекомендации по применению антитромбо-цитарных препаратов сходятся на том, что назначе-ние минимально эффективных доз АСК (75–150 мг)является одновременно самым эффективным и са-мым безопасным способом повышения безопасностидолгосрочной антиагрегантной терапии. Хорошо из-вестна линейная зависимость между дозой АСК и ко-личеством побочных, в том числе геморрагическихосложнений. Можно утверждать, что крах буферныхформ АСК был заложен с самого момента их созда-ния – неправильный выбор дозировки привел к не-благоприятному профилю безопасности.

Следует подчеркнуть, что на современном рос-сийском рынке присутствуют низкодозовые фор-мы АСК, содержащие антациды, которые не совсемверно сравнивать с «истинными» буферными фор-мами АСК.

Создание низкодозовых форм АСК, содержащих всвоем составе минимально эффективные дозировкиАСК (75–150 мг) и антациды, позволяют оптимизи-ровать эффективность и безопасность длительнойтерапии АСК. Особый интерес представляет препа-рат Кардиомагнил, который представляет собой со-единение ацетилсалициловой кислоты (в наиболееэффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с не-абсорбируемым антацидом – гидроокисью магния.

Неабсорбируемые антациды являются одними изнаиболее часто применяемых препаратов в га-строэнтерологической практике при лечении забо-леваний желудка, в том числе и язвенной болезни.Свой положительный эффект неабсорбируемые ан-тациды реализуют через адсорбцию соляной кисло-ты в желудке. Кроме того, они обладают и рядомдругих положительных эффектов: снижают протео-литическую активность желудочного секрета (ад-сорбируют пепсин, снижают его активность черезповышение рН среды), обладают обволакивающимсвойством, связывают лизолецитин и желчные кис-лоты, оказывающие неблагоприятное воздействиена слизистую желудочно-кишечного тракта. Гидро-окись магния, является более быстродействующимантацидом по сравнению с гидроокисью алюминия,что является чрезвычайно важным моментом прииспользовании этого препарата в антиагрегантномлечении [16].

Таким образом, можно сделать следующие выводы:1. Правильная дозировка АСК является краеуголь-

ным камнем эффективности и безопасности дли-тельной терапии антиагрегантами.

2. Низкодозовые формы АСК, содержащие в своемсоставе антациды, не совсем верно относить к бу-ферным формам АСК.

3. Добавление антацидов к АСК может быть реко-мендовано для уменьшения частоты нежелатель-ных явлений со стороны желудочно-кишечноготракта.

Литература

1. Wijeusundera H.C. et al. JAMA. 2009; 303: 1841–1847.

2. Лупанов В.П. Роль ацетилсалициловой кислоты в профилакти-

ке атеросклероза и его осложнений. Русский мед. журнал. 2007;

15: 16: 1245–1248.

3. Statement from Elizabeth G. Nabel, M.D., Director of the National

Heart, Lung, and Blood Institute of the National Institutes of Health on

the Findings of the Women's Health Study. http:.www.nih.gov/news/

pr/mar2005/nhlbi-07.htm

4. U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of

cardiovascular disease: U.S.Preventive Services Task Force. Recom-

mendation statement. Ann. Intern. Med, 2009; 150 (6): 396–404.

5. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary

and secondary prevention of vascular disease: collaborative

meta–analysis of individual participant data from randomised trials.

Lancet. 2009; 373: 1849–1860.

6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Россий-

ские рекомендации. Комитет экспертов Российского медицинско-

го общества по артериальной гипертонии и ВНОК. Кардиоваску-

лярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6).

7. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские

рекомендации. Комитет экспертов ВНОК.Кардиоваскулярная тера-

пия и профилактика, 2008; 7 (6).

8. Pearson T.A. et al on behalf of American Heart Association/Ameri-

can College of Cardiology. Circulation. 2002; 106: 388–391.

9. Guidelines for the management of arterial hypertension

(ESH/ESC). J Hypertens. 2007.

10. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Aspirin resistance. BMJ 2004; 328:

477 doi:10.1136/bmj.328.7438.477

11. MacDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective

effect of aspirin. Lancet. 2003; 361: 573–574.

12. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective,

blinded determination of the natural history of aspirin resistance among

stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41:

961–5.

13. Mosca L. C-reactive protein—to screen or not to screen? N Engl J

Med. 2002; 347: 1615–7.

14. Антитромботическая терапия у больных со стабильными про-

явлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. Кардио-

васкулярная терапия и профилактика. 2009; 8 (6).

15. Drug facts and comparison, 2007. USA: Wolter Kluwer Health.

16. Garcia Rodriguez L. Br J Clin Pharmacol. 2001; 52: 563-567.

13

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯПрименение эналаприла

при артериальнойгипертензии

и хроническойсердечной

недостаточности:патофизиологическое

обоснование и доказательная база

Н.В.СтуровРУДН, Москва

Ключевые слова: эналаприл, артериальная гипер-тензия, хроническая сердечная недостаточноть, эф-фективность применения.

Enalapril in arterial hypertension and chronic heart failure:

pathophysiologic basis and clinicalevidence

N.V.Sturov

Keywords: enalapril, arterial hypertension, chronicheart failure, efficiency of application.

ВведениеНеобходимость назначения ингибиторов ангио-

тензинпревращающего фермента (ИАПФ) при наи-более распространенных сердечно-сосудистых забо-леваниях на сегодняшний день не вызывает сомне-ний. В многочисленных клинических исследова-ниях, а также в условиях реальной врачебной прак-тики давно установлено позитивное влияние этойгруппы препаратов при артериальной гипертензии(АГ), хронической сердечной недостаточности(ХСН), ишемической болезни сердца (ИБС), сахар-ном диабете (СД), некоторых видах нарушений рит-ма сердца, а также их нефропротективные свойства.Эталонным ИАПФ является эналаприл, появивший-ся довольно давно, однако остающийся одним изнаиболее используемых благодаря выгодным фар-макологическим свойствам, хорошей переносимо-сти и экономической доступности.

Патофизиологическое обоснованиеиспользования ИАПФ при АГ и ХСН

Изучение патогенеза сердечно-сосудистых заболе-ваний позволило установить общность целого рядаих патологических звеньев, ведущее место среди ко-торых занимает активация ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС). Общеизвестно, что

ангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации игипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки, атакже стимулирует и поддерживает хроническоевоспаление в атеросклеротических очагах [1, 2].Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существен-ное и разнонаправленное действие при болезняхсердца и сосудов. По современным представлениям,ИАПФ снижают уровень как тканевого, так и плаз-менного ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), который катализирует синтез АТ II и инакти-вацию брадикинина. Расширение сосудов под дей-ствием ИАПФ преимущественно обусловлено отсут-ствием АТ II, сосудорасширяющим воздействиембрадикинина и некоторых простагландинов, повы-шением синтеза эндотелиального релаксирующегофактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота, крометого, предупреждает агрегацию тромбоцитов и сни-жает активность моноцитов в очаге атеросклеротиче-ского поражения, препятствуя их трансформации влипидсодержащие макрофаги, что имеет значение вторможении процессов атерогенеза [4]. Важно отме-тить, что наряду с РААС, ИАПФ уменьшают возбу-димость симпатико-адреналовой системы, гипер-активность которой занимает важное место в генезеАГ и ХСН [5]. ИАПФ способны так же вызывать ре-гресс сформировавшейся на фоне АГ гипертрофиилевого желудочка (ЛЖ), являющейся независимымпредиктором неблагоприятных сердечно-сосудистыхосложнений [6].

ИАПФ являются препаратами выбора при леченииХСН любой степени тяжести (от бессимптомной дис-функции левого желудочка до IV функциональногокласса) ввиду наличия у них множественных поло-жительных эффектов. Лекарственные средства этогокласса ослабляют нейрогуморальные вазоконстрик-торные и антидиуретические звенья патогенеза ХСН,расширяют периферические сосуды, снижают пред-и постнагрузку на сердце, увеличивают сократитель-ную способность миокарда, повышают диастоличе-ское наполнение желудочков и таким образом замед-ляют прогрессирование заболевания [7].

Клинические исследования эналаприла при АГЭналаприл имеет достаточную доказательную ба-

зу по эффективности у больных с АГ, в том числе ссопутствующим СД. Многие кардиологическиесредства в клинических исследованиях сравнивают-ся именно с этим препаратом для подтвержденияналичия у них столь же выраженных кардио-, неф-ропротективных свойств и профилактической ак-тивности в отношении развития сердечно-сосуди-стых осложнений.

Что касается самого эналаприла, обращает на себявнимание исследование ANBP2 [8], в котором пре-парат сравнивался с гидрохлоротиазидом в качественачальной монотерапии АГ у пожилых лиц. В иссле-дование были включены 6083 пациента (мужчин49%) в возрасте 65–84 года (в среднем 71,9 года).Критерием включения в исследование стал стойкийподъем систолического артериального давления(АД) как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастоли-ческого выше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сер-дечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов,инфарктов миокарда и др.). В исследование невключали пациентов с противопоказаниями к на-значению изучаемых препаратов, уровнем сыворо-точного креатинина выше 220 мкмоль/л, злокаче-ственной АГ или деменцией. Первичной конечнойточкой считали сердечно-сосудистое событие илисмерть по любой причине. Средняя продолжитель-ность исследования составила 4,1 года.

14

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я И

НГИ

БИТО

РАМ

И А

ПФ

В обеих группах к концу исследования наблюдалиодинаковую степень снижения АД (в среднем, на26/12 мм рт.ст.). В группе эналаприла произошло695 сердечно-сосудистых событий и смертей по лю-бым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группегидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациенто-лет). Уровень практически всех нефатальных сер-дечно-сосудистых событий был ниже в группе эна-лаприла, за исключением инсультов, число которыхоказалось статистически идентичным в обеих груп-пах. Снижение абсолютного риска развития сердеч-но-сосудистых событий представлено в табл. 1.

Исследование ANBP2 показало, что начальноелечение АГ с помощью монотерапии эналаприлом упожилых пациентов более предпочтительно с точкизрения профилактики сердечно-сосудистых ката-строф, в сравнении с монотерапией гидрохлороти-азидом, при одинаковой степени воздействия на уро-вень АД. При этом наиболее четко преимуществаэналаприла прослеживались у пациентов-мужчин.

В некоторых работах показано, что использованиеэналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочти-тельно, чем дигидропиридинов. Так, в рандомизи-рованное исследование ABCD (H) [9] были включе-ны пациенты (n=470) с инсулинонезависимым СД иАГ (средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднееАД 115/98 мм рт. ст.). Целью исследования сталосравнение эналаприла и нисолдипина в качествепрепаратов первой линии в первичной профилак-тике сердечно-сосудистых осложнений СД (моноте-рапия). Среднее время наблюдения составило 5,3 го-да. Было установлено, что оба препарата одинаково

эффективны в снижении АД и не оказывают влия-ния на метаболические показатели (уровень глюко-зы крови, липопротеинов). Однако терапия нисол-дипином ассоциировалась с заметно большей часто-той неблагоприятных сердечно-сосудистых собы-тий, нежели терапия эналаприлом (табл. 2).

В последующих исследованиях с участием болеесовременных дигидропиридинов было показано,что последние у пациентов с АГ и СД все же начи-нают приближаться по эффективности к ИАПФ.Примером служит исследование с участием мани-дипина [10]. Однако это исследование лишь 24-не-дельное с участием 111 пациентов, т.е. в 6 раз корочеисследования ABCD (H) и более чем в 4 раза мень-шее по числу пациентов. Все же следует придержи-ваться концепции, что ингибиторы АПФ, в том чис-ле эналаприл, обладают органопротективнымисвойствами, не связанными с антигипертензивнымдействием, что фармакодинамически обуславлива-ет их преимущества перед остальными кардиологи-ческими средствами у больных СД.

Клинические исследования эналаприла при ХСН

Одной из первых работ, показавших эффектив-ность эналаприла при ХСН, стало исследование,проведенное D.N.Sharpe и соавт. [11]. В этом двой-ном слепом рандомизированном исследовании сучастием 36 пациентов продолжительностью 3 мес у2/3 больных на фоне эналаприла в дозе 5 мг дваж-ды в день наблюдалось достоверное улучшение со-стояния по шкале NYHA. Похожие результаты были

Таблица 1. Снижение абсолютного риска развития сердечно-сосудистых катастроф при использовании эналаприла и гидрохлоротиазида(исследование ANBP2)

Конечная точкаЧастота Снижение абсолютного

риска, ‰Группа эналаприла, % Группа гидрохлоротиазида, %

Инсульт 3,68 3,52 1,6

ХСН 2,27 2,57 -3,0

Коронарные события (инфаркт миокарда и др.) 5,68 6,42 -7,3

Все сердечно-сосудистые события 16,10 17,41 -13,1

Смерть по любым причинам 6,41 6,91 -5,0

Таблица 2. Снижение абсолютного риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и СД типа 2 при использованииэналаприла и нисолдипина (исследование ABCD (H))

Конечная точкаЧастота Снижение абсолютного

риска, ‰Группа эналаприла, % Группа нисолдипина, %

Коронарные события (инфаркт миокарда и др.) 5,11 14,47 -93,6

Все сердечно-сосудистые события 11,91 20,00 -80,9

Смерть по любым причинам 5,96 7,66 -17,0

Инсульт 2,98 4,68 -17,0

Сердечно-сосудистая смертность 2,55 4,68 -21,3

Таблица 3. Снижение абсолютного риска развития осложнений у пациентов с ХСН при использовании эналаприла (исследование CONSENSUS)

Конечная точкаЧастота Снижение абсолютного

риска, ‰Группа эналаприла, % Группа плацебо, %

Смерть по любым причинам 39,37 53,97 -146,0

Смерть или госпитализация по любым причинам 73,23 75,40 -21,7

Улучшение симптоматики ХСН по шкале NYHA 12,60 1,59 11,0

Таблица 4. Снижение абсолютного риска развития осложнений у пациентов с ХСН при использовании эналаприла (исследование SOLVD)

Конечная точкаЧастота Снижение абсолютного

риска, ‰Группа эналаприла, % Группа плацебо, %

Смерть по любым причинам 35,18 39,72 -45,4

Госпитализация по поводу обострения ХСН 25,84 36,60 -107,7

Смерть или госпитализация по любым причинам 47,70 57,32 -96,2

получены в последующих похожих по дизайну ис-следованиях [12–15].

Знаменательными стали результаты исследованияCONSENSUS, опубликованные в 1987 г. В двойноеслепое исследование были включены 253 пациента(средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелойХСН (IV класс по шкале NYHA), которые были ран-домизированы в группы приема эналаприла (2,5–40мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имелоишемическую природу, у 21,5% больных имеласьАГ, у 16% – дилатационная кардиомиопатия. Через6 мес лечения в группе эналаприла наблюдалосьснижение смертности на 40% в сравнении с группойплацебо (р=0,002), что соответствовало снижениюсмертности на 31% в год (р=0,001). К концу исследо-вания снижение риска смерти в группе эналаприласоставило 27% (р=0,003). Данные по снижению абсо-лютного риска развития неблагоприятных исходову пациентов с ХСН приведены в табл. 3.

Крупнейшее исследование SOLVD продемонстри-ровало эффективность эналаприла при ХСН у па-циентов со сниженной фракцией выброса левогожелудочка (ФВ ЛЖ) [16]. В исследование включалипациентов с ФВ 35% и менее (средний возраст соста-вил 61 год, женщин 20%, у 72% ХСН ишемическойприроды), которые были рандомизированы в груп-пы приема эналаприла (n=1285) или плацебо(n=1284). Средняя продолжительность наблюдениясоставила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдалидостоверное снижение смертности, причем в основ-ном, за счет воздействия на симптоматику ХСН(табл. 4). Способность эналаприла уменьшать сер-дечно-сосудистую летальность и улучшать течениеХСН было в дальнейшем подтверждено при болеетщательном анализе результатов исследованияSOLVD[17].

В исследовании SOLVD было так же установлено,что эналаприл достоверно снижает риск развитияСД у пациентов с ХСН. В специально выделеннойподгруппе пациентов для изучения этого вопроса завесь период наблюдения СД развился у 5,9% паци-ентов из группы эналаприла и у 22,4% из группыплацебо (p<0,0001). Профилактические свойстваэналаприла в отношении развития СД были особен-но выражены у пациентов с нарушением толерант-ности к глюкозе [18].

На сегодняшний день эналаприл относится к чи-слу ИАПФ, позитивное влияние которых на тече-ние ХСН (улучшение симптоматики, снижениесмертности) убедительно доказано в клиническихисследованиях и не вызывает сомнений. Именнопоэтому препарат давно включен в отечественные,европейские и североамериканские клиническиерекомендации по лечению больных ХСН [19].

Особенности лекарственной формы препаратаБерлиприл®

Степень абсорбции ИАПФ варьирует у разныхпрепаратов в пределах от 25 до 75%. Одним из фак-торов, определяющих биодоступность ИАПФ, яв-ляется их взаимодействие с пищей. Так, например,пища может снизить всасывание каптоприла на30–40%, поэтому препарат необходимо приниматьне менее чем за час до еды. Прочие ингибиторыАПФ характеризуются более стабильной абсорбци-ей в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и могутназначаться как до, так и после еды [20, 21].

У пациентов с застойной ХСН или заболеваниямиЖКТ пассаж содержимого по кишке по времениудлиняется, таким образом риск воздействия агрес-сивной среды на препарат как химическое вещество

16

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

НА

РУШ

ЕНИ

Я КИ

СЛО

ТНО

-ЩЕЛ

ОЧ

НО

ГО Б

АЛ

АН

САвозрастает, в том числе увеличивается вероятностьего гидролиза. Такая задержка особенно негативновоздействует на структуру ИАПФ, являющихся про-лекарствами. Чем дольше пролекарство находится впросвете кишки, тем больше его активного, но на-много хуже всасывающегося метаболита образуетсяеще до попадания в кровоток (например, биодоступ-ность эналаприла при приеме внутрь – 60–70%, а егоактивного метаболита эналаприлата – около 10%).

Примером решения подобной проблемы являетсяспециальная лекарственная форма препарата Берли-прил®, защищающая его действующее вещество эна-лаприл от преждевременного разрушения в ЖКТ.Берлиприл® более устойчив к агрессивной среде ки-шечника, что показано в исследовании по изучениюспособности препаратов эналаприла разных про-изводителей противостоять гидролизу. Было установ-лено, что in vitro под влиянием раствора соляной кис-лоты в концентрации, эквивалентной нефермента-тивной активности желудочного сока, Берлиприл®

достоверно меньше подвергается гидролизу и транс-формации в эналаприлат (р<0,01) [22, 23]. Таким об-разом, Берлиприл®, являясь генерическим препара-том эналаприла, который, будучи биоэквивалентныморигинальному эналаприлу, обладает, в сравнении сдругими генериками, большей биодоступностью иболее прогнозируемому клиническому эффекту.

Литература

1. Volpe M., Tocci G., Pagannone E. Activation of the renin-angioten-

sin-aldosterone system in heart failure. Ital Heart J. 2005 May; 6: Suppl

1: 16S–23S.

2. Re R.N. Mechanisms of disease: local renin-angiotensin-aldoste-

rone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular di-

sease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004 Nov; 1 (1): 42–7.

3. Lob H., Rosenkranz A.C., Breitenbach T. et al. Antioxidant and Nit-

ric Oxide-Sparing Actions of Dihydropyridines and ACE Inhibitors Differ

in Human Endothelial Cells. Pharmacology. 2005 Oct 10; 76 (1): 8–18.

4. Yoshida H., Kusama Y., Kodani E. et al. Pharmacological Precondi-

tioning With Bradykinin Affords Myocardial Protection Through NO-de-

pendent Mechanisms. Int Heart J. 2005 Sep; 46 (5): 877–87.

5. Goldsmith S.R. Interactions between the sympathetic nervous system

and the RAAS in heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2004 Jul; 1 (2): 45–50.

6. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five

antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricu-

lar mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Trea-

tment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation. 1995 Feb 1; 91

(3): 698–706.

7. Demers C., Mody A., Teo K.K. et al. ACE Inhibitors in Heart Failure :

What More Do We Need to Know? Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5 (6):

351–9.

8. Wing LM, Reid CM, Ryan P et al. A comparison of outcomes with

angiotensin-converting – enzyme inhibitors and diuretics for hyperten-

sion in the elderly. N Engl J Med. 2003; 348: 583–92.

9. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisoldipine

as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with

non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med. 1998

Mar 5; 338: 645–52.

10. Otero M.L., Claros N.M. Manidipine versus enalapril monotherapy

in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a multicenter,

randomized, double-blind, 24-week study. Clin Ther. 2005 Feb; 27 (2):

166–73.

11. Sharpe D.N., Murphy J., Coxon R. et al. Enalapril in patients with

chronic heart failure: a placebo-controlled, randomized, double-blind

study. Circulation. 1984; 70: 271–8.

12. Cleland J.G., Dargie H.J., Ball S.G. et al. Effects of enalapril in he-

art failure: a double blind study of effects on exercise performance, re-

nal function, hormones, and metabolic state. Br Heart J. 1985; 54:

305–12.

13. Chrysant S.G., Gollub S., Dunn M.I. et al. Hemodynamic and me-

tabolic effects of enalapril in patients with heart failure. Clin Cardiol.

1985; 8: 585–90.

14. McGrath B.P., Arnolda L., Matthews P.G. et al. Controlled trial of

enalapril in congestive cardiac failure. Br Heart J. 1985; 54: 405–14.

15. Enalapril C.H.F. Investigators. Long-term effects of enalapril in

patients with congestive heart failure: a multicenter, placebo-controlled

trial. Heart Failure. 1987; 3: 102–107.

16. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients

with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart fai-

lure. N Engl J Med. 1991 Aug 1; 325 (5): 293–302.

17. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the de-

velopment of heart failure in asymptomatic patients with reduced left vent-

ricular ejection fractions. N Engl J Med. 1992 Sep 3; 327 (10): 685–91.

18. Vermes E., Ducharme A., Bourassa M.G. et al. Enalapril reduces

the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight

from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation.

2003 Mar 11; 107 (9): 1291–6.

19. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике

и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность.

2010; 11: 1: 57.

20. Duchin K.L., McKinstry D.N., Cohen A.I. et al. Pharmacokinetics

of captopril in healthy subjects and in patients with cardiovascular di-

seases. Clin Pharmacokinet. 1988 Apr; 14 (4): 241–59.

21. Gomez H.J., Cirillo V.J., Irvin J.D. Enalapril: a review of human

pharmacology. Drugs. 1985; 30: Suppl 1: 13–24.

22. Piechota J., Zieliska A., Kubiak-Tomaszewska G. et al. Preliminary

study evaluating effects of 0.1 mole/l hydrochloric acid solution on ef-

fectiveness of hydrolysis of enalapril released from 4 different pharma-

ceutical formulations supplied by the company Berlin-Chemie/Menarini

Polska Sp. z o.o. 2004.

23. Киякбаев Г.К. Пути оптимизации лечения ингибиторами АПФ.

Трудный пациент. 2007; 12–13: 37–42.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕАнтигипертензивное, сосудорасширяющее.Ингибирует АПФ и в результате снижает образование ангиотензина II изангиотензина I, устраняя, таким образом, сосудосуживающее действиепоследнего. Снижает ОПСС, уменьшает пред- и постнагрузку на миокард.Снижает давление в правом предсердии и малом круге кровообращения.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯГипотензивный эффект при приеме внутрь развивается через 1 ч, достига-ет максимума через 4–6 ч и сохраняется до 24 ч. У некоторых больных длядостижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжениинескольких недель. При сердечной недостаточности заметный клиниче-ский эффект наблюдается при длительном лечении – 6 мес и более.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВнутрь. Начальная доза – 5 мг 1 раз в сутки, а у больных с патологиейпочек или принимающих мочегонные препараты – 2,5 мг 1 раз в сутки.При хорошей переносимости и необходимости доза может быть увеличе-на до 10–40 мг/сут однократно или в два приема.

ПОКАЗАНИЯАртериальная гипертензия (в том числе реноваскулярная гипертензия),хроническая сердечная недостаточность и бессимптомная дисфункциялевого желудочка (в составе комбинированной терапии).

Разделы: Противопоказания, Применение при беременности и кормле-нии грудью, Побочные действия, Передозировка, Меры предосторожно-сти – см. в инструкции по применению препарата.

БЕРЛИПРИЛ® (Берлин-Хеми АГ, Германия) Эналаприл

Таблетки 5 мг; 10 мг; 20 мг

Информация о препарате

17

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

НЕО

ТЛО

ЖН

ЫЕ

СОСТ

ОЯН

ИЯКоррекция

декомпенсированногометаболического

ацидоза

А.В.Бутров1, В.А.Мороз, С.В.Свиридов2

1Кафедра анестезиологии и реаниматологииРУДН, отделение реанимации ГКБ №64,

Москва2Кафедра анестезиологии и реаниматологии

л/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Рассмотрены подходы, определяющие тактикукоррекции декомпенсированного метаболическогоацидоза, путем внутривенного введения ощелачи-вающих препаратов. Оценивали эффективностьпрепарата Трометамол Н (Берлин-Хеми АГ/Мена-рини Групп, Германия), как ощелачивающего препа-рата, у пациентов различного возраста при острыххирургических и терапевтических заболеваниях, со-провождающихся острым развитием ДМА.

Ключевые слова: метаболический ацидоз, троме-тамол.

Correction of decompensated metabolic acidosis

A.V.Butrov, V.A.Moroz, S.V.Sviridov

Approaches to correction of decompensated metabolicacidosis with intravenous alkalizing medications areconsidered. Efficacy of trometamol was evaluated in pa-tients with acute surgical and therapeutic diseases ac-companied by acute decompensated metabolic acidosis.

Keywords: metabolic acidosis, tromatamol.

Жизнедеятельность человека поддерживается вусловиях оптимального значения рН крови, равного7,35–7,45. Его увеличение или снижение трактуется,как алкалоз или ацидоз. В клинической практикевстречаются сложные «конструкции» метаболическихи дыхательных нарушений, приводящих к расстрой-ству кислотно-основного состояния (КОС), которые всовокупности формируют такие понятия, как компен-сированный, субкомпенсированный, декомпенсиро-ванный, смешанный, однонаправленный или разнона-правленный метаболический/дыхательный ацидоз/алкалоз. В клинической практике крайне важно свое-временно определить тип нарушения КОС и осуще-ствить индивидуальный подход к его коррекции.

В данной статье будут рассмотрены некоторыеподходы, определяющие тактику коррекции деком-пенсированного метаболического ацидоза (ДМА),путем внутривенного введения ощелачивающихпрепаратов.

Метаболический ацидоз (МА) – это самая частая инаиболее тяжелая форма нарушений со стороныКОС, в основе которого лежит накопление в крови

нелетучих кислот (молочной кислоты, оксимасля-ной, ацетоуксусной и др.) или же потеря организ-мом буферных оснований.

В условиях нормального кровотока клетки ис-пользуют глюкозу, которая преобразуется в пирови-ноградную кислоту, а в дальнейшем в АТФ. При не-хватке или отсутствии кислорода пировинограднаякислота восстанавливается до молочной (анаэроб-ный гликолиз), а накопление последней приводит кМА. Аминокислоты и свободные жирные кислоты,которые в нормальных условиях окисляются с обра-зованием энергии, при шоке накапливаются в тка-нях и также усугубляют МА. В совокупности недо-статок кислорода и МА нарушают функцию клеточ-ных мембран, в результате чего К+ выходит из клет-ки во внеклеточное пространство, а Na+ и вода по-ступают в клетки, обуславливая их набухание [2].

Клинически при ДМА наблюдаются выраженныерасстройства сердечной деятельности, глубокоешумное дыхание Куссмауля, нарастают гипоксия игипоксемия, а при снижении рН ниже 7,2 обычнонаступает коматозное состояние. Поэтому при лече-нии ДМА, когда рН крови менее 7,29 требуется обя-зательное проведение инфузионной ощелачиваю-щей терапии, целью которой является устранениеотрицательного воздействия МА на свертывающуюсистему крови, сосудистый тонус и на метаболиче-ские функции клеток [3].

С целью коррекции МА в настоящее время приме-няются различные ощелачивающие средства, но наи-большее клиническое применение, по-прежнему, со-храняют 1 М раствор бикарбоната натрия и 0,3 М р-ртрометамола (Трометамол H, Берлин-Хеми АГ/Ме-нарини Групп, Германия) [4, 5]. Это два совершенноразличных по механизму действия препарата, тре-бующих конкретных показаний для своего назначе-ния, а в ряде клинических ситуаций диктующих це-лесообразность и сочетанного применения.

Напомним, что Трисамин – трис(гидроксиметил)аминометан [(HOCH2)3CNH2, (2-amino-2-hydrox-ymethyl-1, 3-propanediol (Tris; THAM), Trisaminum,Трометамол], органический буфер, предложенныйеще в 1959 г. G.G. Nahas [6, 7] в качестве альтернати-вы бикарбонату-натрия.

На сегодняшний день определены показания дляприменения трометамола (ТрМ), к которым отно-сятся [1]:• декомпенсированные формы метаболического и

дыхательного ацидоза;• ацидоз вследствие массивного переливания крови;• лечение клеточного ацидоза, вызванного диабети-

ческой комой;• шоковые состояния;• экстракорпоральное кровообращение в сердечно-

сосудистой хирургии;• отек головного мозга;• функциональная послеоперационная почечная

недостаточность;• интоксикация барбитуратами, салицилатами и ме-

тиловым спиртом.Дозу ТрМ рассчитывают по следующей формуле:

необходимый объем 3,66% раствора трометамола(мл) = 1,1 × дефицит оснований [ВЕ] (ммоль/л) ×масса тела (кг). При этом 25–50% расчетной дозыТрМ рекомендовано вводить внутривенно в течение5–10 мин, а через 1 ч повторно проверить КОС кро-ви, чтобы при необходимости внести коррекцию впервоначально рассчитанное количество ТрМ.

Темп инфузии ТрМ должен составлять у взрослых5–10 мл/кг/ч или 500,0 мл/ч. Суточная доза ТрМ со-ставляет 1000,0–2000,0 мл.

18

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

НА

РУШ

ЕНИ

Я КИ

СЛО

ТНО

-ЩЕЛ

ОЧ

НО

ГО Б

АЛ

АН

СА

Купирование ДМА носит комплексный характер,требующий единовременного восстановления иподдержания у пациентов адекватной сократитель-ной способности миокарда, нормализации кисло-родной емкости крови, РаО2 и SaO2. В этой цепочкеметодов интенсивной терапии своевременное още-лачивание плазмы крови играет одну из ключевыхролей. В тоже время в рутинной клинической прак-тике применение бикарбоната натрия нашло болееширокое применение при лечении ДМА, чем ТрМ,что на наш взгляд не всегда оправданно.

Цель исследования – оценить эффективность пре-парата Трометамол Н (Берлин-Хеми АГ/МенариниГрупп, Германия), как ощелачивающего препарата упациентов различного возраста при острых хирур-гических и терапевтических заболеваниях, сопро-вождающихся острым развитием ДМА.

Материалы и методы исследованияИсследования выполнены у 43 пациентов хирур-

гического, терапевтического и неврологическогопрофилей в возрасте от 25 до 89 лет, поступивших вотделения реанимации и интенсивной терапии(ОРИТ) ГКБ №64 и ГКБ №4 г. Москвы. Характер за-болеваний, на фоне которых развился ДМА, былразличным, что отражено в табл. 1.

Критериями включения пациентов в исследова-ние являлись: а) наличие у больных на момент гос-питализации рН артериальной крови равного илименее 7,25; б) наличие у пациентов выраженного де-фицита НСО3

- (менее 18 ммоль/л), что указывает наистощение резервного щелочного запаса в организ-ме человека.

Все пациенты в зависимости от вида ощелачиваю-щего раствора, примененного при срочной коррек-ции ДМА, методом слепой рандомизации были раз-делены на 2 группы. В 1-ю группу (n=33) вошли паци-енты, у которых при лечении ДМА использовался 0,3 М раствор Трометамол Н (Берлин-Хеми АГ/Ме-

нарини Групп, Германия). Схема его применения бы-ла определена единым протоколом исследования, ко-торый предусматривал первичное введение ТрМ вобъеме 500,0–750,0 мл (для взрослых) за 1,5–2,5 ч.Группу сравнения (2-я группа) составили 10 пациен-тов, у которых для устранения ДМА применялся 1 Мраствор бикарбоната натрия в расчетной дозе.

Исследование предусматривало проведение дина-мического контроля параметров КОС, электролитовкрови (К+ и Na+) и глюкозы. Этапы биохимическогоконтроля: а) 1-й этап – оценка исходных показателейКОС и электролитов; б) 2-ой этап – через 1 ч послевведения ощелачивающих растворов ТрМ или би-карбоната натрия в расчетной дозе; в) 3-й этап – че-рез 3 ч после введения ТрМ или бикарбоната нат-рия; г) 4-й этап – через 24 ч после введения ощелачи-вающих препаратов.

Исследования газов крови и показателей КОС вы-полнены на газоанализаторах Rapidlab -348 (Bayer) иABL-800 (Radiometer).

Результаты исследования и обсуждениеВажным аспектом при лечении всех больных

отводилось поддержанию адекватной гемодинами-ки, т.к. гипотензия сама по себе может поддержи-вать метаболические нарушения и сдвиг показате-лей КОС в сторону МА. Все пациенты на протяже-нии исследования получали инфузионную терапию,в состав которой входили растворы кристаллоидови коллоидов. Суточный объем инфузионно-транс-фузионной терапии составлял 3000,0–3500,0 мл.

Наше исследование не ставило целью противопо-ставить между собой ТрМ и бикарбонат-натрия. Втоже время выявить различия в динамике КОС иэлектролитов в плазме крови до- и после введениякаждого из вышеуказанных ощелачивающих рас-творов считалось крайне важным для выработки об-щей тактики их дифференцированного назначенияпри ДМА.

Таблица 3. Динамика электролитов и глюкозы после инфузии препарата Трометамол Н

Этапы Калий, мэкв/л Натрий, мэкв/л Глюкоза, ммоль/л

Исходный 4,4±0,9 143,9±8,1 6,7±2,8

Через 1 час 4,4±0,7 138,1±6,9 6,4±1,7

Через 3 часа 4,5±0,8 140,2±8,3 7,1±3,2

Через 24 часа 4,7±0,7 143,4±7,5 8,6±4,2

Таблица 2. Динамика показателей КОС у пациентов после введения препарата Трометамол Н

Этапы рН рСО2, мм рт. ст. ВЕ, ммоль/л НСО3-, ммоль/л рО2, мм рт. ст. SaО2, %

Исходный 7,23±0,03 34,9±6,8 -12,0±1,7 14,7±1,4 91,3±6,8 89,7±3,8

Через 1 ч 7,32±0,03* 35,1±5,7 -7,5±1,8* 18,5±1,3* 92,0±7,9 93,5±3,1

Через 3 ч 7,36±0,04* 37,3±6,5 -5,4±1,5* 20,7±1,3* 92,4 ±8,5 93,4±3,0

Через 24 ч 7,37±0,03* 36,7±2,0 -3,2±1,3* 21,4±1,2* 92,1±6,1 93,5±2,5

Примечание. * – р<0,05 – по сравнению с исходными показателями.

Таблица 1. Характер хирургических, терапевтических и неврологических заболеваний, на фоне которых развился ДМА (n = 43)

Заболевание Число больных Заболевание Число больных

Острая кровопотеря, геморрагический шок 4 Острый стерильный или инфицированный панкреонекроз 8

Перитониты различного генеза 3 Толсто/тонкокишечная непроходимость 4

Влажная гангрена стопы и голени 3 Гиперосмолярный синдром 2

Гастрэктомия, резекция желудка 1 Общее переохлаждение 1

Наркомания. Острая печеночно-почечнаянедостаточность

1 Инфаркт миокарда, кардиогенный шок 2

Алкогольная интоксикация, делирий 5 Острое нарушение мозгового кровообращения 3

Пневмония 3 Мезентериальный тромбоз, резекция участка кишки 1

Состояние после бифеморального шунтирования 2

Изменение КОС и электролитов в плазме кровиу пациентов с ДМА после внутривенноговведения 0,3 М раствора Трометамол Н

Исходно, у всех пациентов 1-й группы отмечалисьвыраженные изменения со стороны КОС. У боль-шинства пациентов сдвиги ВЕ находились в диапа-зоне от -6,0 ммоль/л до -17,6 ммоль/л. Также отме-чался выраженный дефицит НСО3

- (11,3–19,4ммоль/л). У 3-х больных значения рН артериальнойкрови были ниже 7,0, а значения ВЕ снижены до -25,0 ммоль/л. Результаты исследований представ-лены в табл. 2.

Как было указано выше ТрМ вводился внутривен-но в течение 1,5–2,5 ч. Нами отмечено, что значениярН, ВЕ и НСО3

- в артериальной крови, взятой через 1 ч (2-й этап) после окончания введения расчетнойдозы ТрМ (500,0–750,0 мл), имели достоверные(р<0,05) отличия от исходных значений. Средниезначения рСО2 оставались стабильными и достовер-но не отличалось от исходных. Далее через 3 ч послевведения ТрМ показатели рН крови вошли в диапа-зон нормальных величин – 7,36±0,04 и сохранялись впределах физиологических значений в течение бли-жайших 24 ч. Отмечено, что к 3-у этапу исследованиязначения ВЕ артериальной крови повысились противисходных величин на 55%. Важнейшее клиническоезначение играло восстановление НСО3

- до величин21,4±1,2 мэкв/л в течение ближайших суток с момен-та начала лечения. В целом, можно отметить, что че-рез 24 ч после коррекции ДМА посредством троме-тамола средние показатели КОС и газов крови оста-вались устойчивыми и достоверно не отличались отрезультатов предыдущего этапа исследования, чтохарактеризовалось, как компенсированный МА.

В табл. 3 приведена динамика электролитов иглюкозы в плазме крови после введения 1М раство-ра ТрМ.

Мы не выявили достоверных изменений со сторо-ны электролитов К+ и Na+ в плазме крови до и послевведения ТрМ на этапах исследования. Можно отме-тить некоторую тенденцию к увеличению уровняК+ по отношению к исходным данным. Мы также неотметили значимых изменений со стороны уровняглюкозы в плазме крови.

Изменение КОС и электролитов в плазме кровиу пациентов с ДМА после внутривенноговведения 1 М раствора бикарбоната натрия

Результаты исследования параметров КОС у паци-ентов в группе сравнения приведены в табл. 4, из ко-торой следует, что уже через 1 ч после внутривенноговведения расчетной дозы раствора бикарбоната нат-рия величины рН и НСО3

- достоверно повысились(р<0,05), а значения ВЕ понизились с -18,2±0,8ммоль/л до -11,0±0,6 ммоль/л (р<0,05). Если сравнитьдинамику понижения ВЕ между двумя группами ковторому этапу исследования, то можно определить,что величина ВЕ у пациентов 1-й группы повысиласьна 37,5%, а в группе сравнения на 39,5%. Важнейшееотличие между группами касалось динамики РаСО2,уровень которого ко 2-му этапу исследования в груп-пе сравнения повысился на 34,8%.

В дальнейшем через 3 ч после введения бикарбо-ната натрия величина ВЕ была ниже исходной ужена 64,8%, а значение рН крови повысилось до7,36±0,02 против 7,20±0,03 исходных. В целом, поло-жительный эффект коррекции КОС после введениябикарбоната натрия отмечен нами у 70,0% пациен-тов. У 3-х больных после введения NaHCO3 отмече-но развитие метаболического алкалоза.

20

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я Ф

ТОРХ

ИН

ОЛ

ОН

АМ

И

Согласно протоколу исследования у всех пациентовгруппы сравнения в динамике также оценивали уро-вень К+ и Na+, а также глюкозы в плазме крови. Ре-зультаты данного мониторинга представлены в табл. 5.

Нами отмечено, что в отличие от пациентов 1-йгруппы уже к третьему этапу исследования уровеньК+ в плазме крови у больных в группе сравнениястал достоверно ниже исходных величин, продол-жая свое снижение далее, чего не отмечалось в груп-пе пациентов, получавших Трометамол Н. Также не-обходимо отметить, что уровень Na+ у пациентов 2-й группы повысился против исходных величин к4-му этапу исследования на 7%, что имело достовер-ные (р<0,05) различия против исходных величин.

Сопоставив результаты исследований между дву-мя группами пациентов с ДМА, мы сделали следую-щие выводы:• ощелачивающий эффект раствора Трометамол Н

и бикарбоната натрия после введения расчетныхдоз вышеуказанных препаратов сопоставим меж-ду собой в ближайшие 3 ч с момента их внутри-венного введения;

• продолжительность ощелачивающего эффектараствора Трометамол Н более выражена, чем ураствора бикарбоната натрия. К концу первых су-ток посткоррекционного периода уровень ВЕ в 1-йгруппе исследования повысился на 73,3% против60,9% в группе сравнения;

• выявлены некоторые различия в динамике элек-тролитов К+ и Na+ в группах пациентов, получав-ших трометамол и бикарбонат натрия. Так инфу-зия бикарбоната натрия способствовала умерен-ному повышению в плазме Na+ спустя 24 ч послевведения расчетных доз препарата. После введе-ния препарата Трометамол Н концентрация Na+ вплазме незначительно уменьшилась. Уровень К+ всыворотке крови уменьшился после инфузии би-карбоната натрия и не изменился после введенияраствора Трометамол Н.

Литература1. Бутров А.В., Мороз В.А. Роль и место трометамола в коррек-

ции кислотно-основного состояния крови. Consilium medicum.2010; 12: 8: 12–15.

2. Дементьева И.И. Лабораторная диагностика и клиническаяоценка нарушений гомеостаза у больных в критическом состоянии.М.: 2007; 162.

3. Малышев В.Д., Свиридов С.В. Интенсивная терапия. Руковод-ство для врачей. М.: «МиА», 2009; 712.

4. Adrogue H.G, Medias N.E. Management of life-threatening acid-base disorders. N. Engl. J. Med. 1998; 338 (1): 26–34.

5. Hoste E. et al. Sodium bicarbonate versus THAM in ICU patientswith mild metabolic acidosis. J. NEPHROL. 2005; 18: 303–307.

6. Nahas G.G. Use of an organic carbon dioxide buffer in vivo. Sci-enceю 1959; 129: 782–3.

7. Nahas G.G. The pharmacology of THAM (hydroxymethylaminomethane). Pharmacol. Rev. 1962; 14: 447–72.

Таблица 4. Динамика КОС после инфузии 0,84% р-ра бикарбоната натрия

Этапы рН рСО2, мм рт. ст. ВЕ, мэкв/л АВ, мэкв/л рО2, мм рт. ст. НВО2, %

Исходные 7,20±0,03 22,1±0,5 -18,2±0,8 9,2±0,3 88,9±6,2 91,0±0,9

Через 1 ч 7,31±0,02* 29,8±0,5* -11,0±0,6* 16,3±0,5* 90,7±5,3 92,5±1,7

Через 3 ч 7,36±0,02* 33,1±0,8* -6,4±0,6* 18,5±0,4* 89,8±7,4 95,1±0,8

Через 24ч 7,39±0,01* 31,7±0,7* -7,1±0,5* 18,9±0,5* 76,4±7,2 92,2±0,7

Примечение. * – p<0,05 – по сравнению с исходными величинами.

Таблица 5. Динамика электролитов и глюкозы в плазме крови у пациентов с МА после инфузии бикарбоната натрия

Этапы Калий, мэкв/л Натрий, мэкв/л Глюкоза, ммоль /л

Исходный 5,2±1,1 133,5±6,7 9,04±5,9

Через 1 ч 5,9±1,2 136,8±9,3 11,5±3,8

Через 3 ч 4,1±1,0* 136,3±3,0 9,25±2,7

Через 24 ч 3,8±0,8* 142,8±5,4* 8,30±4,2

Примечание. * – р<0,05 по сравнению с исходными показателями.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППААнтиацидемическое средство.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮЛечение тяжелых форм метаболического и дыхательного ацидозов.Лечение послеродовых ацидозов, трансфузионного ацидоза в резуль-тате длительной гемотрансфузии. Коррекция клеточного ацидоза придиабетической коме. При тяжелых ожогах, для борьбы с шоком, приостановке сердца и кровообращения, в сердечно-сосудистой хирургиис использованием искусственного кровообращения, для терапии отекаголовного мозга, при тяжелых формах токсического отека легких, прифункциональной послеоперационной почечной недостаточности. Приотравлениях барбитуратами, салицилатами и метиловым спиртом.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫДозу устанавливают в зависимости от степени тяжести имеющегосяацидоза. Методом выбора является целенаправленная буферная тера-пия под контролем кислотно-щелочного состояния крови. Соответ-ственно необходимое для вливания количество раствора Трометамол Нпропорционально рассчитанной отрицательной величине избыткаоснования (BE) и массе тела и, если не предписано иное, составляет:

1 мл раствора Трометамол Н = BE (мМ/л) × кг массы тела × 2 (коэф-фициент 2 получен в результате уменьшения буферной емкости последобавления 100 мМ ацетата/л).Слепое буферирование:Если технические условия для определения показателей кислотно-щелочного состояния крови отсутствуют, то при наличии клиниче-ских показаний можно провести слепое буферирование растворомТрометамол Н. Средняя доза для взрослых составляет, если не пред-писано иное, 5–10 мл раствора Трометамол Н/кг массы тела/ч, чтосоответствует 500 мл/ч. Суточная доза составляет 1000–(2000) мл.Суточная доза для детей от 1 года составляет:10–20 мл раствора Трометамол Н/кг массы тела. Максимальная доза –1,5 г/кг/сутки.Способ и длительность применения. Только для внутривенного приме-нения. Длительно капельное вливание в течение не менее одного часа.

Разделы: Фармакологические свойства, Фармакокинетика, Противо-показания, Особые указания, Побочные действия, Взаимодействие сдругими средствами – см. в инструкции по применению.

ТРОМЕТАМОЛ Н (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия)Раствор для инфузий, фл. по 500 мл

Информация о препарате

Фторхинолоны: свойства и клиническое

применение

С.В. Сидоренко

Научно-исследовательский институт детскихинфекций, Санкт-Петербург

Кафедра клинической фармакологии РГМУ,Москва

Приводятся сравнительные данные бактериологи-ческой активности фторхинолонов, результаты кли-нического применения моксифлоксацина при раз-личных инфекционных заболеваниях дыхательныхпутей. Рассмотрены перспективные направленияприменения моксифлоксацина при лечении множе-ственноустойчивого туберкулеза, при инфекциях,вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфек-циях, инфекцих кожи и мягких тканей и др.

Ключевые слова: хинолоны, антибактериальнаяактивность, клиническое применение, моксифлок-сацин.

Fluoroquinolones: properties and clinical application

S.V.Sidorenko

Comparative data regarding bacteriological efficacyof fluoroquinolones and results of clinical use of moxif-loxacin in different infectious upper respiratory tractdiseases are presented. Perspective approaches to mo-xifloxacin use in resistant tuberculosis, H.Pylory infec-tions, intraabdominal, skin, soft tissue infections andothers are considered.

Keywords: fluoroquinolones, antibacterial activity,clinical application, moxifloxacin.

Хинолоны на сегодняшний день рассматриваютсякак одна из важнейших групп антибактериальныхпрепаратов. История хинолонов началась с внедре-ния в медицинскую практику в 1962 г. налидиксовойкислоты, до сих пор сохраняющей определенноезначение при лечении инфекций мочевыводящихпутей. Основным направлением развития хиноло-нов как класса антибактериальных препаратов бы-ло расширение спектра и повышение уровня анти-бактериальной активности. Первым важным шагомв этом направлении был синтез фторированныхпроизводных (фторхинолонов). Хинолоны и ранниефторхинолоны характеризовались активностьюпреимущественно в отношении грамотрицательныхбактерий. Следующим важным шагом в развитииэтой группы антибактериальных препаратов сталисоединения с повышенной активностью в отноше-нии грамположительных бактерий.

К настоящему времени предложено несколькоклассификаций хинолонов, основанных на особен-

ностях механизма действия, фармакокинетики иклинической эффективности отдельных препаратов(табл. 1), однако ни одна из них не стала общепри-знанной. В этой связи ссылка на принадлежность то-го или иного препарата к какому-либо поколениюхинолонов (без указания автора классификации)может привести лишь к путанице. В приведенныхклассификациях сохраняются препараты, как ис-ключенные из медицинской практики, так и не раз-решенные к применению. Для практических целейсреди всех фторхинолонов часто выделяют группу«респираторных» или «антипневмококковых» пре-паратов. Из фторхинолонов, доступных на рынкеРоссийской Федерации, в указанную группу вклю-чают левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлок-сацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин.

Механизмы действия, резистентности и спектр антимикробной активности хинолонов

Все фторированные и нефторированные хиноло-ны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуют-ся принципиально общим механизмом действия. Ихмишенью являются бактериальные топоизомеразы(топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осу-ществляющие изменение пространственной конфи-гурации молекулы бактериальной ДНК на различ-ных этапах ее репликации. Каждый из ферментов со-стоит из четырех субъединиц. Так, ДНК-гираза со-стоит из двух субъединиц gyrА и двух субъединицgyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъе-диниц parC и parE (гены parC и parE). Основнаяфункция ДНК-гиразы заключается в поддержанииотрицательной суперспирализации бактериальнойхромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделе-ние родительской хромосомы на две дочерние послезавершения процесса репликации.

Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свобод-ным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляютвысокое сродство к комплексу ДНК-фермент. Уча-сток связывания хинолонов с комплексом ДНК-фер-мент получил название «хинолоновый карман». Вформировании «хинолонового кармана» принимаютучастие все субъединицы фермента и молекула ДНК.

Поскольку топоизомеразы выполняют различныефункции, то для подавления жизнедеятельностимикробной клетки достаточно ингибировать актив-ность только одного фермента, активность второгоможет сохраняться. Эта особенность объясняет тотфакт, что для всех хинолоновых препаратов можновыделить первичную и вторичную мишень дей-ствия. Первичной мишенью является тот фермент, ккоторому данный хинолон проявляет наибольшеесродство и который, следовательно, подавляется впервую очередь.

С механизмом действия хинолонов связан основ-ной механизм устойчивости к этим препаратам,проявляющийся в снижении их аффинности к ком-плексу ДНК-фермент. Снижение аффинности про-исходит в результате спонтанных мутаций, приводя-щих к аминокислотным заменам в участках поли-пептидных цепей ДНК-гиразы или топоизомеразыIV, входящих в состав «хинолонового кармана».

Грамотрицательные бактерии. У грамотрица-тельных бактерий все хинолоны, доступные в меди-цинской практике, проявляют наибольшее сродствок ДНК-гиразе, именно этот фермент является пер-вичной мишенью их действия, а сродство к немуопределяет уровень активности препаратов. Пер-вые хинолоны – налидиксовая кислота и цинокса-цин проявляют активность в отношении некоторыхпредставителей семейства Enterobacteriaceae, прежде

21

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИБА

КТЕР

ИА

ЛЬН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я

всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектри уровень активности в отношении грамотрицатель-ных бактерий более поздних фторхинолонов (начи-ная с норфлоксацина) существенно выше.

Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацинофлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлокса-цин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлок-сацин характеризуются сходной активностью в от-ношении грамотрицательных микроорганизмов. Вкачестве примера в табл. 2 приведены данные об ан-тимикробной активности ципрофлоксацина, ле-вофлоксацина и моксифлоксацина.

К препаратам высокочувствительны все предста-вители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.,Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК ко-леблется в пределах 0,03–0,5 мкг/мл). Менее чув-ствительны псевдомонады и другие неферменти-рующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0–8,0мкг/мл). При этом необходимо отметить, что поуровню активности в отношении P. aeruginosa ци-профлоксацин несколько превосходит другие, даженаиболее новые фторхинолоны.

Грамположительные бактерии. В отличие от гра-мотрицательных бактерий, грамположительные су-щественно различаются по уровню чувствительностик отдельным фторхинолонам. Эти различия опреде-

ляются особенностями взаимодействия фторхиноло-нов и топоизомераз грамположительных бактерий.Достаточно твердо установлено, что у S.pneumoniaeдля норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлокса-цина, офлоксацина и левофлоксацина первичноймишенью действия является топоизомераза IV. Ак-тивность рассматриваемой группы хинолонов в от-ношении грамположительных микроорганизмов су-щественно меньше, чем в отношении грамотрица-тельных. Так в отношении стафилококков их МПКколеблется в пределах 0,5–1,0 мкг/мл, а в отношениистрептококков (прежде всего пневмококков) и энте-рококков в пределах 1,0–2,0 мкг/мл. В качестве при-мера, в табл. 2 приведены данные об активности в от-ношении грамположительных бактерий ципрофлок-сацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Такойуровень активности имеет ограниченное клиниче-ское значение. Атипичные патогены (хламидии и ми-коплазмы) и анаэробы мало чувствительны к ци-профлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Неко-торое клиническое значение имеет активность оф-локсацина в отношении Chlamydia trachomatis.

Более новые фторхинолоны, начиная со спар-флоксацина, проявляют высокую активность в от-ношении ДНК-гиразы грамположительных бакте-рий и, как следствие, высокую антибактериальную

22

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я Ф

ТОРХ

ИН

ОЛ

ОН

АМ

И

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕМоксифлоксацин – бактерицидный антибактериальный препарат широко-го спектра действия фторхинолонового ряда. Бактерицидное действиепрепарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз IIи IV, которое приводит к нарушению биосинтеза ДНК микробной клетки.Авелокс показывает бактерицидное действие в отношении широкого спек-тра грамположительных (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae,S.pyogenes гр. А) и грамотрицательных (Haemophilus influenzae, H.parain-fluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Escherichia.coli, Ente-robacter cloacae) микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бакте-рий, Micoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella. Эффекти-вен в отношении бактерий, резистентных к бета-лактамным антибиотикам,макролидам и др. химиотерапевтическим средствам.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮИнфекции верхних и нижних дыхательных путей: острый синусит, обост-рение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Инфекции ко-жи и мягких тканей, осложненные интраабдоминальные инфекции, в томчисле инфекции, вызванные несколькими возбудителями; неосложнен-ные воспалительные заболевания органов малого таза.

Разделы: Фармакодинамика, Фармакокинетика, Противопоказания, Состорожностью, Способ применения и дозы, Побочные эффекты, Взаимо-действие, Особые указания, Передозировка – см. в инструкции по при-менению.

АВЕЛОКС® (Байер Шеринг Фарма АГ, Германия)Моксифлоксацин

Таблетки п.о., 400 мг №5; инфузионный раствор 400 мг/250 мл

Информация о препарате

Таблица 1. Наиболее распространенные классификации хинолонов (поколения)

Ball P., 2000 [1] Andriole V.T., 2005 [2] Van Bambeke F., 2005 [3] Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4]

1 1 1 1

Налидиксовая к-та Налидиксовая к-та Налидиксовая к-та Норфлоксацин

2a Циноксацин 1a Пефлоксацин

Эноксацин 2 Норфлоксацин 2

Ципрофлоксацин Норфлоксацин Ципрофлоксацин Эноксацин

Офлоксацин Ципрофлоксацин Ломефлоксацин Флероксацин

Левофлоксацин Ломефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин

2b Офлоксацин Левофлоксацин Офлоксацин

Спарфлоксацин Левофлоксацин 2 Ципрофлоксацин

Грепафлоксацин 3 Спарфлоксацин 3

Тосуфлоксацин Спарфлоксацин Грепафлоксацин Левофлоксацин

3a Гатифлоксацин 3a 4

Моксифлоксацин Грепафлоксацин Гатифлоксацин Гатифлоксацин

Гатифлоксацин 4 Тровафлоксацин Моксифлоксацин

Ситафлоксацин Тровафлоксацин Моксифлоксацин

Клинафлоксацин Моксифлоксацин 3b

Тровафлоксацин Гемифлоксацин Гемифлоксацин

3b 4

Гемифлоксацин Гареноксацин

23

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИБА

КТЕР

ИА

ЛЬН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я

активность в отношении этих микроорганизмов. Склинической точки зрения основное значение имеетповышение активности в отношении пневмококков,благодаря чему эти препараты получили название«антипневмококковые» или «респираторные»фторхинолоны. Наиболее типичным представите-лем «респираторных» фторхинолонов являетсямоксифлоксацин. Важным свойством моксифлокса-цина является высокая активность в отношении ати-пичных патогенов (хламидий и микоплазм), а такжепоявление активности в отношении анаэробов.

Здесь уместно сделать замечание по поводу клас-сификации фторхинолонов. С микробиологическойточки зрения ципрофлоксацин, офлоксацин и ле-вофлоксацин следует отнести в одну группу, как этои сделано в большинстве классификаций. Выделе-ние левофлоксацина в самостоятельное поколение вклассификации Paul Ehrlich Society for Chemothera-py [4] и широкое распространение этой классифи-кации в отечественной литературе выглядят необос-нованным.

Фармакокинетика и фармакодинамикафторхинолонов, особенности формированияустойчивости

Фторхинолоны, как группа антибактериальныхпрепаратов, характеризуются высокой биодоступ-ностью, большим объемом распределения, хорошимпроникновением в ткани и умеренным связываниемс белками плазмы. При приеме внутрь биодоступ-ность моксифлоксацина приближается к 90%, мак-симальная концентрация препарата в сывороткекрови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, периодполувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацинна 50% связывается с белками плазмы, объем рас-пределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фар-макокинетической кривой (ПФК) (Area Under theCurve – AUC) – 48 мкг/мл×ч. С мочой выводится

20% моксифлоксацина, незначительная часть препа-рата метаболизируется, остальная – выводится вне-почечными путями. На фоне почечной недостаточ-ности нет необходимости корригировать дозы мок-сифлоксацина.

Клиническая и бактериологическая эффектив-ность моксифлоксацина, как и других фторхиноло-нов, определяется величиной такого интегральногопараметра как отношение площади под фармакоки-нетической кривой к МПК – ПФК/МПК. Мини-мальные значения этого параметра, при которых на-блюдают клиническую и бактериологическую эф-фективность фторхинолонов при лечении пневмо-кокковых инфекций, составляют 30–40. Традицион-ные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин)не обеспечивают таких значений. Для моксифлокса-цина (400 мг однократно) этот параметр составляет200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71.Необходимо также отметить, что для предотвраще-ния селекции устойчивости пневмококков к фтор-хинолонам в процессе терапии значения ПФК/МПК должны превышать 100 [5].

Клиническое применение моксифлоксацинаИнфекции дыхательных путей. Выбор хинолонов

для лечения инфекций дыхательных путей (ИДП)должен основываться на спектре антибактериаль-ной активности препаратов. Учитывая ведущуюроль S. pneumoniae в этиологии внебольничныхИДП, вполне очевидно, что адекватными препара-тами могут быть только фторхинолоны с повышен-ной активностью в отношении грамположительныхбактерий. В этиологии пневмонии существенноезначение играют также атипичные патогены: Chla-mydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionellapneumophila. При хронических синуситах реальнуюзначимость приобретают анаэробы. Все перечислен-ные микроорганизмы входят в спектр активности

Таблица 2. Сравнительная активность фторхинолонов

Микроорганизмы Ципрофлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин

Enterobacteriaceae 0,032–0,125* 0,25–0,5* 0,25*

Acinetobacter spp. 1* 0,25* 0,25*

Pseudomonas aeruginosa 0,5* 2* 4*

Stenotrophomonas maltophilia 2–4* 0,5–1** 0,5–1**

Haemophilus influenzae 0,032* 0,032* 0,125*

Moraxella catarrhalis 0,125* 0,064* 0,25*

Neisseria gonorrhoeae 0,016* 0,016* 0,032*

Neisseria meningitidis 0,008* 0,016* 0,064*

Staphylococcus aureus 1* 0,5* 0,25*

Streptococcus pneumoniae 2* 2* 0,5*

S. agalactiae 2* 2* 0,5*

S. pyogenes 1* 2* 0,5*

Enterococcus faecalis 4* 4* 1*

Enterococcus faecium 4* 4* 1*

Bacteroides fragilis R R 0,125–1**

Clostridium difficile R R 1**

Peptostreptococcus spp. R R 0,06–0,5**

Porphyromonas spp. R R 0,03–0,25**

Prevotella spp. R R 0,125–0,5**

Mycobacterium tuberculosis 0,125–2** 0,125–0,5** 0,25–0,6**

Mycoplasma pneumoniae 1** 0,25–0,5** 0,06**

Chlamydia pneumoniae 0,5** 0,25–0,5** 0,06–1**

Legionella pneumophila 0,016–0,03** 0,008–0,016** 0,008–0,016**

Примечание: * – значения эпидемиологической точки отсечения (www.eucast.org); ** – диапазон МПК90, мкг/мл; R – МПК90 < 32,0 мкг/мл.

24

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я Ф

ТОРХ

ИН

ОЛ

ОН

АМ

И моксифлоксацина. Применение пефлоксацина, ци-профлоксацина, ломефлоксацина и офлоксацинадля этой цели неоправданно.

Антипневмококковые фторхинолоны имеют раз-личное значение при лечении отдельных нозологиче-ских форм ИДП. Назначение фторхинолонов в боль-шинстве случаев острого отита и тонзиллофаринги-та, при наличии высокоэффективных аминопени-циллинов и их ингибиторозащищенных производ-ных, вряд ли можно считать оправданным.Исключением могут быть случаи тяжелого течения инепереносимость β-лактамов. Более значима роль ан-типневмококковых фторхинолонов в лечении вне-больничной пневмонии, обострения хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) и синуситов.

Внебольничная пневмония. К ведущим возбудите-лям внебольничной пневмонии, кроме S.pneumoniae,относятся Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, атакже атипичные патогены Chlamydia pneumoniae, My-coplasma pneumoniae. Редким, но потенциально опас-ным возбудителем является Legionella spp., у пожилыхлиц, а также на фоне сопутствующих заболеваний не-сколько возрастает роль грамотрицательных патоге-нов (E. coli, Klebsiella spp.). К основным свойствамфторхинолонов, определяющим их место в лечениивнебольничной пневмонии, относится спектр актив-ности, перекрывающий всех потенциальных возбуди-телей, высокий уровень бактерицидной активности,хорошее проникновение в очаг инфекции.

Оптимизация эмпирической антибактериальнойтерапии внебольничной пневмонии является объ-ектом интенсивных исследований. Несмотря наопределенные различия в подходах к лечению вне-больничной пневмонии, предлагаемых наиболее ав-торитетными профессиональными сообществами[6–8], в них можно выделить ряд общих черт. Об-щим принципом является выделение групп пациен-тов, сходных по вероятной этиологии, тяжести, про-гнозу течения пневмонии и, соответственно, нуж-дающихся в сходной антибактериальной терапии.Для оценки тяжести и прогноза течения пневмониипредложено несколько индексов, самыми распро-страненными из которых являются PSI (PneumoniaSeverity Index), основанный на определении 20 пока-зателей [9] и более простой CURB65, основанный наоценке уровня сознания, концентрации мочевины,частоты дыхания, а также артериального давления(Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure)[10]. Показано также, что по своей прогностическойценности приведенным индексам не уступает ещеболее простой индекс CRB65, основанный на опре-делении только клинических показателей. Тяжесть ипрогноз течения пневмонии непосредственным об-разом влияют на принятие решения о месте леченияпациента с пневмонией (амбулаторно, в отделенииобщего профиля или в отделении реанимации). Та-ким образом, место лечения оказывается важнымфактором при выборе эмпирической терапии, одна-ко значение этого факта нельзя преувеличивать, по-скольку в ряде случаев госпитализация происходитпо социальным показаниям.

Место моксифлоксацина в лечении внебольничнойпневмонии определяется результатами контролируе-мых рандомизированных исследований. Так, показа-но, что моксифлоксацин по клинической и бактерио-логической эффективности не уступал комбинациицефтриаксона и эритромицина [11], а также амокси-циллина/клавуланата и рокситромицина [12]. Пре-восходство монотерапии моксифлоксацином над мо-нотерапией β-лактамами и равная эффективность скомбинированными режимами (β-лактам + макро-

лид или β-лактам + фторхинолон) были показаны впроспективном обсервационном исследовании,включавшем более 4 тыс пациентов [13]. Монотера-пия моксифлоксацином была не менее эффективна,чем комбинация цефтриаксона и левофлоксацина.Важно отметить, что в этом исследовании у 49% па-циентов индекс тяжести пневмонии (Pneumonia Se-verity Index – PSI) был IV, а у 10% – V [14]. Моксиф-локсацин не уступал левофлоксацину и при лечениивнебольничной пневмонии у пожилых пациентов[15]. Имеется сообщение об эффективности моксиф-локсацина при легионеллезной пневмонии [16]. Та-ким образом, высокая клиническая и бактериологи-ческая эффективность моксифлоксацина при вне-больничной пневмонии подтверждена в ряде хорошоспланированных клинических исследований. В то жевремя поскольку данные рандомизированных кли-нических исследований в большинстве случаев непозволяют однозначно решить вопрос о сравнитель-ной эффективности различных режимов лечениявнебольничной пневмонии в рекомендациях профес-сиональных сообществ присутствует значительныйэлемент субъективизма.

Лечение пневмонии в амбулаторных условиях упациентов без сопутствующих заболеваний и факто-ров риска антибактериальной резистентности воз-будителей основано на применении пероральных β-лактамов, макролидов или тетрациклинов в видемонотерапии [6–8]. Убедительных данных о преиму-ществе какого-либо из перечисленных классов в на-стоящее время нет. Применение респираторныхфторхинолонов и, в частности моксифлоксацина упациентов этой группы, обычно признается избы-точным, поскольку в подавляющем большинствеслучаев надежный эффект может быть получен приназначении перечисленных выше антибиотиков.При нетяжелом течении пневмонии госпитализацияне является достаточным основанием для назначе-ния моксифлоксацина. Нетяжелое течение пневмо-нии может быть показанием для назначения мок-сифлоксацина в амбулаторных условиях пациентамс сопутствующими заболеваниями (хроническая па-тология дыхательной, сердечно-сосудистой и другихсистем, злокачественные новообразования, сахар-ный диабет) или принимавшим антибиотики в неда-леком прошлом.

Этиотропная терапия внебольничной пневмонииу пациентов, находящихся на стационарном лече-нии в отделениях общего профиля основана на ком-бинации β-лактамных антибиотиков и макролидов.Согласно рекомендациям Общества Инфекцион-ных Болезней Северной Америки (IDSA) [7] и Рос-сийского Респираторного Общества применениереспираторных фторхинолонов (моксифлоксацина)у той категории пациентов рассматривается как ре-жим равноэффективный комбинации β-лактамов имакролидов. В рекомендациях Британского Тора-кального Общества (BTS) предпочтительным режи-мом терапии у пациентов со среднетяжелой пневмо-нией считается комбинация β-лактама и макролида(внутрь: амоксициллин + кларитромицин, паренте-рально: бензилпенициллин + кларитромицин), мок-сифлоксацин рассматривается как альтернативныйпрепарат [6]. В Европейских рекомендациях предла-гается сходный подход [8].

При тяжелом течении пневмонии основу терапиисоставляют комбинации макролидов и β-лактамов,при этом в рекомендациях BTS моксифлоксацин поданному показанию не упоминается, а в Европей-ских рекомендациях рассматривается как альтерна-тивный режим в комбинации с цефалоспоринами

25

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИБА

КТЕР

ИА

ЛЬН

АЯ

ТЕРА

ПИ

ЯIII поколения. В Российских рекомендациях послед-ний режим рассматривается как один из основных.Только в рекомендациях IDSA моксифлоксацин рас-сматривается как средство монотерапии у пациен-тов, находящихся в ОРИТ.

Суммируя результаты клинических исследований ирекомендации профессиональных сообществ, следу-ет признать, что наиболее обоснованным показаниемдля применения моксифлоксацина при внебольнич-ной пневмонии будет ее среднетяжелое течение.

Обострение хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ). Оценить роль антибактериальнойтерапии в купировании обострений ХОБЛ, а также впрогрессировании этого патологического состояниядостаточно сложно, так как только 40–50% случаевобострения ХОБЛ имеют бактериальную природу,но даже в этих случаях отмечают высокую частотуспонтанной элиминации возбудителя. Существуеттакже точка зрения о достаточной эффективностикортикостероидной терапии для лечения обостре-ний ХОБЛ. Так, ни амоксициллин, ни ко-тримокса-зол не превосходили плацебо на фоне терапии оче-редного обострения преднизолоном [17]. В то жевремя, метаанализы выявили незначительный, нодостоверный эффект антибиотиков по сравнению сплацебо при обострении ХОБЛ в исследованиях, неучитывающих кортикостероидную терапию [18, 19].Очевидно, что вопрос о целесообразности антибак-териальной терапии обострений ХОБЛ нельзя счи-тать окончательно решенным, поскольку данные,полученные с амоксициллином, ко-тримоксазоломи доксициклином, вряд ли можно экстраполироватьна препараты с более высоким уровнем активностии широким спектром действия, такие как респира-торные фторхинолоны. Очевидно также, что дляоценки эффективности лечения необходимо учиты-вать не только клиническое выздоровление при оче-редном эпизоде обострения, но и бактериологиче-ский эффект, а также длительность периода до оче-редного обострения и качество жизни.

Крайне важные для повседневной практики ре-зультаты были получены в ходе исследования MOSAIC при сравнении моксифлоксацина с амок-сициллином, кларитромицином и цефуроксимом[20]. Прежде всего, в полном соответствии с теорети-ческими представлениями было показано, что раз-решение симптомов текущего обострения происхо-дило с практически одинаковой частотой при всехрежимах терапии. Однако по таким показателям,как бактериологическая эффективность, частотавозвращения к симптоматике доприступного уров-ня, длительность «светлого» промежутка до следую-щего приступа и потребность в дополнительных ан-тибиотиках, моксифлоксацин превосходил препара-ты сравнения.

Показано, что применение моксифлоксацина длялечения ХОБЛ обеспечивает более высокое качествожизни в течение двух лет наблюдения в сравнении самоксициллином/клавуланатом [21]. Для оценкикачества жизни больных ХОБЛ использовали широ-ко распространенный в пульмонологии Респира-торный Опросник Святого Георгия (St George’s Res-piratory Questionnaire – SGRQ) [22].

Недавно были опубликованы результаты плаце-бо-контролируемого исследования по оценке эф-фективности профилактического применения мок-сифлоксацина при ХОБЛ [23]. Препарат применяли5-дневными курсами каждые 8 нед, всего пациентыполучили по 6 курсов моксифлоксацина в течение48 нед. Применение моксифлоксацина уменьшилориск развития обострения на 25%, для предотвра-

щения одного случая обострения ХОБЛ было не-обходимо назначить лечение 19 пациентам. В под-группе пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ(постоянное выделение гнойной мокроты) результа-ты были лучше – уменьшение риска развития обост-рений на 45%. Недостаточно высокий эффект мок-сифлоксацина в данном исследовании авторы, ча-стично, связывают с низкой частотой обострений вгруппе плацебо.

В целом следует признать, что накопленные дан-ные позволяют рассматривать моксифлоксацин какодин из препаратов выбора при лечении обостре-ний ХОБЛ.

Острый и хронический синусит. Среди другихпоказаний для применения моксифлоксацина приреспираторных инфекциях наибольшее вниманиепривлекают острый и хронический синусит. В рядеконтролируемых клинических исследований пока-зано, что моксифлоксацин не уступает по эффек-тивности наиболее популярным средствам для лече-ния синусита: цефуроксиму [24, 25] и амоксицилли-ну/клавуланату [26]. Несмотря на хорошие резуль-таты клинических исследований, существуют опасе-ние, что широкое применение моксифлоксацина вкачестве средства первого выбора будет способство-вать селекции устойчивости, в этой связи в рядемеждународных рекомендаций препарат рассмат-ривается, в основном, как резервный – для леченияслучаев неудач терапии первой линии [27].

Формирование устойчивости S. pneumoniae кфторхинолонам в клинике. Как было указано вышеодним из основных аргументов против широкогоприменения фторхинолонов и, в частности, мок-сифлоксацина при респираторных инфекциях рас-сматривают вероятность быстрой селекции устой-чивости среди S.pneumoniae. Однако по фармакоди-намическим параметрам моксифлоксацин относит-ся к фторхинолонам, в наименьшей степени способствующим формированию устойчивости.Теоретические предпосылки к медленному форми-рованию устойчивости пневмококков на фоне тера-пии моксифлоксацином в определенной степениподтверждаются клиническими наблюдениями. Впериод с 2002 по 2006 гг. в рамках исследования вне-больничной пневмонии CAPNETZ в Германии былосопоставлено потребление фторхинолонов при вне-больничной пневмонии и устойчивость к ним пнев-мококков. Из 5789 пациентов фторхинолоны полу-чали 38%, среди них 70% получали моксифлокса-цин, 19% – левофлоксацин и 9% – ципрофлоксацин.Чувствительность к фторхинолонам была оценена у163 изолятов, ни в одном случае не было выявленоклинически значимой устойчивости, но у 1,2% изо-лятов в генах топоизомераз были выявлены мута-ции (первый признак формирования устойчиво-сти), а у 6,7% изолятов – активация механизмов ак-тивного выведения [28]. В Испании в период с 1997по 2001 гг. общее потребление фторхинолонов воз-росло на 16%, но при этом наблюдали снижение ча-стоты устойчивости. В качестве возможной причи-ны этого парадокса авторы рассматривают вытесне-ние при респираторных инфекциях из клиническойпрактики традиционных фторхинолонов препара-тами с повышенной антипневмококковой актив-ностью, прежде всего, моксифлоксацином [29].

Конечно, моксифлоксацин не может быть ис-ключением из общего правила, формированиеустойчивости к этому препарату неизбежно, новполне вероятно, что скорость распространение это-го явления окажется ниже, чем к другим фторхино-лонам.

26

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ТЕРА

ПИ

Я Ф

ТОРХ

ИН

ОЛ

ОН

АМ

И Перспективные направления применениямоксифлоксацина

Туберкулез. На сегодняшний день моксифлокса-цин, согласно рекомендациям ВОЗ, уже занял вполнеопределенное место в лечении туберкулеза как пре-парат 2-го ряда [30]. Проблема лечения туберкулезаво многом связана с распространением антибактери-альной резистентности. Фторхинолоны (офлоксацини ципрофлоксацин) сыграли и продолжают игратьважную роль в лечении инфекций, вызванных мно-жественно-устойчивыми (multidrug-resistant – MDR)штаммами микобактерий. Фенотип множественнойустойчивости определяют как устойчивость к ри-фампицину и изониазиду. Однако широкое примене-ние ранних фторхинолонов привело к появлениюширокоустойчивых штаммов (extensively drug-resi-stant – XDR), характеризующихся устойчивостью нетолько к рифампицину и изониазиду, но также кфторхинолонам и одному из резервных препаратов(капреомицину, канамицину и амикацину). Штаммымикобактерий, устойчивые к традиционным фторхи-нолонам, прежде всего, к офлоксацину, демонстри-руют повышенные МПК и к моксифлоксацину, одна-ко в ряде случаев они остаются в пределах клиниче-ской чувствительности. Этот факт послужил основа-нием ВОЗ для рекомендации использования моксиф-локсацина в схемах комбинированного лечения 2-йлинии при выявлении устойчивости к офлоксацину[31]. Однако эту рекомендацию, вероятно, нельзярассматривать как универсальную, моксифлоксацинбудет проявлять клиническую и бактериологиче-скую эффективность при МПК≤2,0 мкг/мл [32].

Менингиты. На фоне распространения средиS.pneumoniae устойчивости к β-лактамным антибио-тикам резко снижаются возможности лечения пнев-мококковых менингитов, наиболее распространен-ным режимом терапии в этих случаях рассматри-вают комбинацию цефалоспоринов III поколения сванкомицином. Рассматриваются также вариантыиспользования линезолида и даптомицина. В экспе-рименте при инфекциях, вызванных чувствитель-ными штаммами, моксифлоксацин несколько усту-пал цефтриаксону [33], надежные клинические дан-ные по лечению менингитов моксифлоксацином от-сутствуют, имеются рекомендации по применениюкомбинаций моксифлоксацина и цефалоспориновили ванкомицина [34]. Моксифлоксацин оказалсяэффективным при экспериментальном листериоз-ном менингите [35].

Интраабдоминальные инфекции. Перспективырасширения показаний для применения мокси-флоксацина связаны и с наличием у него антианаэ-робной активности. Так, показано, что моксифлок-сацин не уступает по эффективности при интрааб-доминальных инфекциях комбинации цефтриаксо-на с метронидазолом [36]. При лечении воспали-тельных заболеваний малого таза моксифлоксацинпродемонстрировал равную эффективность с ком-бинированной схемой, включавшей метронидазол,ципрофлоксацин и доксициклин [37]. При указан-ной патологии в контролируемых рандомизирован-ных исследованиях моксифлоксацин также не усту-пал комбинации левофлоксацина с метронидазолом[38]. Значительное беспокойство вызывают появив-шиеся в последнее время сообщения о росте устой-чивости анаэробов к моксифлоксацину [39].

Другие показания. Возможно, моксифлоксацинзаймет определенное место в терапии инфекций,вызванных H.pylori, при сравнении режимов «трой-ной» терапии было показано, что наибольшую ча-стоту эрадикации удается получить при примене-

нии массивных доз моксифлоксацина (по 800 мг втечение 10 дней) в комбинации с эзомепразолом иамоксициллином [40].

Существуют также определенные перспективыприменения моксифлоксацина для лечения инфек-ций кожи и мягких тканей [41], а также инфекцийпередаваемых половым путем, прежде всего, вызы-ваемых хламидиями и микоплазмами [42, 43].

ЗаключениеМоксифлоксацин относится к фторхинолонам с

повышенной активностью в отношении грамполо-жительных бактерий, в первую очередь, пневмокок-ков, что определяет основную сферу его клиниче-ского применения – лечение инфекций дыхатель-ных путей (внебольничной пневмонии, обостренийХОБЛ, синусита). В сравнении с ранними фторхино-лонами (ципрофлоксацином, офлоксацином и др.)моксифлоксацин обладает незначительной способ-ностью к селекции резистентности. Моксифлокса-цин включен в схемы лечения множественно-устой-чивого туберкулеза. Существуют также реальныеперспективы применения моксифлоксацина приинфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминаль-ных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей инекоторых других. Однако существенное расшире-ние показаний к применению моксифлоксацина изначительное увеличение объема его потребленияможет привести к росту устойчивости.

Литература

1. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection?

J Antimicrob Chemother. 2000; 46: Suppl T1: 17–24.

2. Andriole V.T. The quinolones: past, present, and future. Clin Infect

Dis. 2005; 41: Suppl 2: S113–119.

3. Van Bambeke F., Michot J.M., Van Eldere J., Tulkens P.M. Quinolo-

nes in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005; 11 (4): 256–280.

4. Naber K.G., Adam D. Chemotherapy aaegotPESf: (Classification of

fluoroquinolones). Chemotherapie Journal. 1998; 7: 66–68.

5. Zinner S.H., Lubenko I.Y., Gilbert D., Simmons K., Zhao X., Drlica

K., Firsov A.A. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an

in vitro dynamic model that simulates moxifloxacin concentrations insi-

de and outside the mutant selection window: related changes in su-

sceptibility, resistance frequency and bacterial killing. J Antimicrob Che-

mother. 2003; 52 (4): 616–622.

6. Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C., Hill A.T., Jamieson C., Le

Jeune I., Macfarlane J.T., Read R.C., Roberts H.J., Levy M.L. et al: BTS

guidelines for the management of community acquired pneumonia in

adults: update 2009. Thorax. 2009; 64: Suppl 3: iii1–55.

7. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., Bartlett J.G., Campbell

G.D., Dean N.C., Dowell S.F., File T.M., Jr., Musher D.M., Niederman

M.S. et al: Infectious Diseases Society of America/American Thoracic

Society consensus guidelines on the management of community-ac-

quired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007; 44: Suppl 2: S27–72.

8. Woodhead M., Blasi F., Ewig S., Huchon G., Ieven M., Ortqvist A.,

Schaberg T., Torres A., van der Heijden G., Verheij T.J. Guidelines for the

management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J.

2005; 26 (6): 1138–1180.

9. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., Hanusa B.H., Weissfeld L.A., Sin-

ger D.E., Coley C.M., Marrie T.J., Kapoor W.N. A prediction rule to iden-

tify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J

Med. 1997; 336 (4): 243–250.

10. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R., Boersma W.G., Karalus

N., Town G.I., Lewis S.A., Macfarlane J.T. Defining community acquired

pneumonia severity on presentation to hospital: an international deriva-

tion and validation study. Thorax. 2003; 58 (5): 377–382.

11. Welte T., Petermann W., Schurmann D., Bauer T.T., Reimnitz P.

Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associa-

ted with faster clinical improvement than was standard therapy for hos-

pitalized patients with community-acquired pneumonia who received

initial parenteral therapy. Clin Infect Dis. 2005; 41 (12): 1697–1705.

27

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

АН

ТИБА

КТЕР

ИА

ЛЬН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я12. Portier H., Brambilla C., Garre M., Paganin F., Poubeau P., Zuck P.

Moxifloxacin monotherapy compared to amoxicillin-clavulanate plus ro-

xithromycin for nonsevere community-acquired pneumonia in adults

with risk factors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005; 24 (6): 367–376.

13. Ewig S., Hecker H., Suttorp N., Marre R., Welte T. Moxifloxacin

monotherapy versus ss-lactam mono- or combination therapy in hospi-

talized patients with community-acquired pneumonia. J Infect. 2011.

14. Torres A., Garau J., Arvis P., Carlet J., Choudhri S., Kureishi A., Le

Berre M.A., Lode H., Winter J., Read R.C. Moxifloxacin monotherapy is

effective in hospitalized patients with community-acquired pneumonia:

the MOTIV study – a randomized clinical trial. Clin Infect Dis. 2008; 46

(10): 1499–1509.

15. Anzueto A., Niederman M.S., Pearle J., Restrepo M.I., Heyder A.,

Choudhri S.H. Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly

(CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of le-

vofloxacin therapy. Clin Infect Dis. 2006; 42 (1): 73–81.

16. Garau J., Fritsch A., Arvis P., Read R.C. Clinical efficacy of moxif-

loxacin versus comparator therapies for community-acquired pneumo-

nia caused by Legionella spp. J Chemother. 2010; 22 (4): 264–266.

17. Sachs A.P., Koeter G.H., Groenier K.H., van der Waaij D., Schip-

huis J., Meyboom-de Jong B. Changes in symptoms, peak expiratory

flow, and sputum flora during treatment with antibiotics of exacerbations

in patients with chronic obstructive pulmonary disease in general practi-

ce. Thorax. 1995; 50 (7): 758–763.

18. Bent S., Saint S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in acute

bronchitis: a meta-analysis. Am J Med. 1999; 107 (1): 62–67.

19. Saint S., Bent S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in chronic ob-

structive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA.

1995; 273 (12): 957–960.

20. Wilson R., Allegra L., Huchon G., Izquierdo J.L., Jones P., Scha-

berg T., Sagnier P.P. Short-term and long-term outcomes of moxifloxa-

cin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of

chronic bronchitis. Chest. 2004; 125 (3): 953–964.

21. Miravitlles M., Llor C., Molina J., Naberan K., Cots J.M., Ros F.

Antibiotic treatment of exacerbations of COPD in general practice: long-

term impact on health-related quality of life. Int J Chron Obstruct Pul-

mon Dis. 2010; 5: 11–19.

22. Meguro M., Barley E.A., Spencer S., Jones P.W. Development and

Validation of an Improved, COPD-Specific Version of the St. George

Respiratory Questionnaire. Chest. 2007; 132 (2): 456–463.

23. Sethi S., Jones P.W., Theron M.S., Miravitlles M., Rubinstein E.,

Wedzicha J.A., Wilson R. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exa-

cerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized

controlled trial. Respir Res. 2010; 11: 10.

24. Burke T., Villanueva C., Mariano H., Huck W., Orchard D., Haver-

stock D., Heyd A., Church D. Comparison of moxifloxacin and cefuroxi-

me axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Sinusitis Infection

Study Group. Clin Ther. 1999; 21 (10): 1664–1677.

25. Siegert R., Gehanno P., Nikolaidis P., Bagger-Sjoback D., Ibanez

J.M., Hampel B., Sommerauer B. A comparison of the safety and effica-

cy of moxifloxacin (BAY 12–8039) and cefuroxime axetil in the treatment

of acute bacterial sinusitis in adults. The Sinusitis Study Group. Respir

Med. 2000; 94 (4): 337–344.

26. Rakkar S., Roberts K., Towe B.F., Flores S.M., Heyd A., Warner J.

Moxifloxacin versus amoxicillin clavulanate in the treatment of acute

maxillary sinusitis: a primary care experience. Int J Clin Pract. 2001; 55

(5): 309–315.

27. Anon J.B. Current management of acute bacterial rhinosinusitis and

the role of moxifloxacin. Clin Infect Dis. 2005; 41: Suppl 2: S167–176.

28. Pletz M.W., van der Linden M., von Baum H., Duesberg C.B.,

Klugman K.P., Welte T. Low prevalence of fluoroquinolone resistant stra-

ins and resistance precursor strains in Streptococcus pneumoniae from

patients with community-acquired pneumonia despite high fluoroquino-

lone usage. Int J Med Microbiol. 2011; 301 (1): 53–57.

29. Garcia-Rey C., Martin-Herrero J.E., Baquero F. Antibiotic con-

sumption and generation of resistance in Streptococcus pneumoniae:

the paradoxical impact of quinolones in a complex selective landscape.

Clin Microbiol Infect. 2006; 12: Suppl 3: 55–66.

30. WHO: Treatment of tuberculosis: guidelines – 4th ed. In.; 2010.

31. WHO: Guidelines for the programmatic management of drug-re-

sistant tuberculosis. In. Geneva, Switzerland.: World Health Organiza-

tion, 2008.

32. Poissy J., Aubry A., Fernandez C., Lott M.C., Chauffour A., Jarlier

V., Farinotti R., Veziris N. Should moxifloxacin be used for the treatment

of extensively drug-resistant tuberculosis? An answer from a murine

model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54 (11): 4765–4771.

33. Djukic M., Bottcher T., Wellmer A., Gerber J., Brocke V.V., Eiffert

H., Nau R. Moxifloxacin in experimental Streptococcus pneumoniae ce-

rebritis and meningitis. Neurocrit Care. 2005; 2 (3): 325–329.

34. Hameed N., Tunkel A.R. Treatment of Drug-resistant Pneumo-

coccal Meningitis. Curr Infect Dis Rep. 2010; 12 (4): 274–281.

35. Sipahi O.R., Turhan T., Pullukcu H., Calik S., Tasbakan M., Sipahi

H., Arda B., Yamazhan T., Ulusoy S. Moxifloxacin versus ampicillin + gen-

tamicin in the therapy of experimental Listeria monocytogenes meningi-

tis. J Antimicrob Chemother. 2008; 61 (3): 670–673.

36. Solomkin J., Zhao Y.P., Ma E.L., Chen M.J., Hampel B. Moxifloxa-

cin is non-inferior to combination therapy with ceftriaxone plus metroni-

dazole in patients with community-origin complicated intra-abdominal

infections. Int J Antimicrob Agents. 2009; 34 (5): 439–445.

37. Heystek M., Ross J.D. A randomized double-blind comparison of

moxifloxacin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the trea-

tment of acute, uncomplicated pelvic inflammatory disease. Int J STD

AIDS. 2009; 20 (10): 690–695.

38. Judlin P., Liao Q., Liu Z., Reimnitz P., Hampel B., Arvis P. Efficacy

and safety of moxifloxacin in uncomplicated pelvic inflammatory disea-

se: the MONALISA study. BJOG. 2010; 117 (12): 1475–1484.

39. Papaparaskevas J., Pantazatou A., Katsandri A., Houhoula D.P.,

Legakis N.J., Tsakris A., Avlamis A. Moxifloxacin resistance is prevalent

among Bacteroides and Prevotella species in Greece. J Antimicrob

Chemother. 2008; 62 (1): 137–141.

40. Sacco F., Spezzaferro M., Amitrano M., Grossi L., Manzoli L., Mar-

zio L. Efficacy of four different moxifloxacin-based triple therapies for

first-line H.pylori treatment. Dig Liver Dis. 2010; 42 (2): 110–114.

41. Guay D.R. Moxifloxacin in the treatment of skin and skin structure

infections. Ther Clin Risk Manag. 2006; 2 (4): 417–434.

42. Waites K.B., Crabb D.M., Duffy L.B. Comparative in vitro activities

of the investigational fluoroquinolone DC-159a and other antimicrobial

agents against human mycoplasmas and ureaplasmas. Antimicrob

Agents Chemother. 2008; 52 (10): 3776–3778.

43. Jernberg E., Moghaddam A., Moi H. Azithromycin and moxifloxa-

cin for microbiological cure of Mycoplasma genitalium infection: an

open study. Int J STD AIDS. 2008; 19 (10): 676–679.

28

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

СОСУ

ДИ

СТЫ

Е ЗА

БОЛ

ЕВА

НИ

Я ГО

ЛО

ВН

ОГО

МО

ЗГА Транзиторные

ишемические атаки:современный взгляд

на актуальную проблему

Л.А.Гераскина, А.В.Фонякин

Научный центр неврологии РАМН, Москва

В статье представлена современная стратегия ди-агностики и лечения пациентов с транзиторнымиишемическими атаками (ТИА). Обсуждаются во-просы терминологии и нового определения ТИА.Рассматриваются результаты исследований, дока-завших эффективность раннего агрессивного лече-ния, включая ангиохирургическое вмешательство,для предупреждения развития необратимого пора-жения мозга у пациентов с ТИА.

Ключевые слова: транзиторные ишемические ата-ки, инсульт, диагностика, лечение.

Transient ischemic attacks: a modern view on an actual problem

L.A.Geraskina, A.V.Fonyakin

Current strategy for diagnosis and treatment oftransient ischemic attacks are presented. Terminologi-cal and new definition issues are considered. Results oftrials that prove efficacy of early aggressive treatmentincluding angiosurgery for prevention of irreversiblebrain damage are discussed.

Keywords: fluoroquinolones, moxifloxacin, antibac-terial activity.

Ежегодно в мире инсульт развивается примерно у15 млн человек, из них более 5 млн умирают, а ещеоколо 5 млн навсегда остаются зависимыми от по-сторонней помощи [1]. В отношении распространен-ности транзиторных ишемических атак (ТИА) вбольшинстве стран точных данных нет. По некото-рым оценкам, каждый год в США их переносят до 5млн взрослых лиц, причем многие ТИА остаются недиагностированными [2]. Многочисленные когорт-ные исследования в США и других странах мира де-монстрировали различную заболеваемость ТИА,которая варьировала от 0,37 до 1,1 на 1000 человек вгод. Подобно инсультам, риск ТИА значительно уве-личивается с возрастом. По данным CardiovascularHealth Study (1993), распространенность ТИА со-ставляла 2,7% среди мужчин 65–69 лет и 1,6% средиженщин того же возраста, а у лиц 75–79 лет она уве-личивалась до 3,6% и 4,1% у мужчин и женщин соот-ветственно. В британском исследовании [3] заболе-ваемость ТИА среди лиц старше 85 лет достигла 6,41на 1000. При этом у лиц, перенесших инсульт, ТИА ванамнезе отмечаются в довольно значительном чис-ле случаев – от 7 до 40%. Полагают, что столь боль-шой разброс объясняется рядом факторов, в томчисле различными критериями диагностики ТИА вразных исследованиях.

ТИА как эпизод внезапно появляющегося и крат-ковременного неврологического дефицита долгоевремя считали «доброкачественной» патологией. Ксожалению, и в настоящее время немало пациентови врачей общей практики недостаточно понимаютприроду и значение ТИА. Сегодня доказано, чтоТИА являются столь же неотложным патологиче-ским состоянием, как и ишемический инсульт. Осно-ву обоих состояний составляет ишемия вследствиенесоответствия между потребностями мозга в кро-воснабжении и реальным кровообращением. Имен-но единство патогенеза объясняет высокий риск ре-цидива нарушения мозгового кровообращенияпосле ТИА. Показано, что от 10 до 15% всех лиц сТИА в течение 3 мес переносят инсульт, причем отчетверти до половины этого количества пациентов –в первые 48 ч после ТИА. В то же время после разви-тия инсульта риск повторного инсульта в первые 3 мес составляет приблизительно 4–8%. Кроме того,ТИА увеличивает риск и других сердечно-сосуди-стых осложнений, в том числе инфаркта миокарда,а также сосудистой смерти.

Учитывая прогноз больных после ТИА, экспертыЕвропейской организации по борьбе с инсультом(European Stroke Organisation, ESO) подвергли су-щественному пересмотру тактику ведения такихбольных. При этом ТИА рассматривается как одиниз важнейших независимых факторов риска ише-мического инсульта и смерти, особенно в первыемесяцы [4].

Определение ТИАС 60-х годов прошлого столетия в клинической

практике традиционно использовалось определениеТИА, в котором в качестве основного критерия от-граничения от ишемического инсульта принималсявременной показатель. ТИА рассматривали как вне-запно развивающийся неврологический дефицитпредположительно сосудистого происхождения,продолжающийся не более 24 ч. Это «правило 24 ча-сов» получило отражение и в определении Всемир-ной организации здравоохранения (ВОЗ) 1988 г., со-гласно которому диагноз ТИА следовало устанавли-вать в случае быстро развивающихся клиническихсимптомов очагового или диффузного поражениямозга, возникающих без очевидных внесосудистыхпричин и продолжающихся менее 24 ч. В 2002 г.G.W. Albers и соавт. предложили модифицироватьэто определение так, что акцент внимания смещалсяс критериев времени развития и разрешения симп-томатики на факт формирования патологическихишемических изменений ткани мозга: «ТИА – этократковременный эпизод неврологической дис-функции, обусловленный очаговой мозговой илиретинальной ишемией, проявляющийся клиниче-ской симптоматикой обычно на протяжении менеечем 1 ч и не имеющий признаков инфаркта мозга»[5]. Предпосылкой новой трактовки стал тот факт,что, согласно современным доказательным данным,у основной части пациентов с ТИА (не менее чем у60%) симптоматика разрешается в течение первогоже часа и очень редко продолжается до 24 ч. Толькоу 14% пациентов с ТИА симптомы разрешаются че-рез 6 ч или более. Менее чем у 1 из 6 пациентов, укоторых симптомы ишемии головного мозга про-должаются более 1 ч, они исчезают в течение суток[6]. Более того, у абсолютного большинства больныхв таком случае при нейровизуализации выявляютсяпризнаки инфаркта мозга. Поэтому новое опреде-ление приветствовалось многими специалистами иуспело войти в практику, а также использовалось в

ряде крупных клинических исследований (WARSS,RESPECT, PRoFESS, CLOSURE 1).

Необходимо отметить, что к настоящему временине получено убедительных доказательств, подтвер-ждающих рациональность использования тех илииных временных критериев для диагностики ТИА.По данным S.C.Jonston и соавт. [2], симптоматикаТИА, продолжающаяся более даже 10 мин, являетсязначительным фактором риска развития инсульта вближайшие часы. В любом случае ключевым крите-рием, разграничивающим ТИА и инсульт, являетсяналичие инфарктных изменений в ишемизирован-ной зоне, а они далеко не всегда коррелируют с вы-раженностью, длительностью и постоянством симп-томатики. Нейровизуализационные методы обсле-дования позволяют обнаружить инфаркт мозга вомногих ситуациях, когда по клинической симптома-тике подозревается ТИА. По данным AHA/ASA, та-кая ошибка имеет место в 30–50% всех случаев диаг-ностики ТИА в соответствии с критериями «старо-го» определения. Поэтому многие эксперты предла-гают в определении ТИА вообще отказаться от ис-пользования критерия времени, а обращатьвнимание лишь на особенности поражения тканей –преходящая ишемия без развития инфаркта [7]. Этомнение обосновывается тем, что, по сути, един-ственным значимым различием между ТИА и ин-сультом является развитие инфаркта – необратимо-го поражения ткани мозга или сетчатки глаза. Ис-пользовать «правило 24 часов», как и указание натипичность исчезновения симптоматики ТИА втечение 1 часа, в рутинной практике нерациональ-но – пациенты с нарушениями мозгового или рети-нального кровообращения должны обследоваться илечиться согласно единому алгоритму острых це-реброваскулярных расстройств вне зависимости оттого, как давно возникли эти нарушения. Причем,чем раньше начинается диагностика и лечение, темлучше прогноз как при инсульте, так и при ТИА.

В настоящее время в клинической практике ис-пользуют «классическое» и «новое» определениеТИА. Классическое определение ТИА основываетсяна временном интервале сохранения неврологиче-ской симптоматики не более 24 часов, который вы-бран для простоты применения, в первую очередь,в эпидемиологических целях. Новое определениеТИА с учетом отсутствия надежных клиническихспособов для разграничения обратимой и необра-тимой церебральной ишемии отдает приоритет ви-зуализации органических изменений мозга в проти-вовес критерию времени. Другими словами, толькообъективное подтверждение наличия или отсут-ствия инфарктных изменений ткани мозга или сет-чатки глаза дает основание своевременно и четкоразграничить ТИА и инсульт (аналогично диффе-ренциации стенокардии и инфаркта миокарда). Этонеобходимо как для корректной терапии инсульта всамые короткие сроки, так и для активной профи-лактики инсульта в случае ТИА. Преходящее нару-шение мозгового или ретинального кровообраще-ния является практически такой же цереброваску-лярной катастрофой, как инсульт, со столь же не-благоприятными последствиями, отражением тя-жести которых является высокий ранний рискразвития инсульта и смерти пациента.

Вместе с тем новое определение ТИА имеет опре-деленные недостатки и остается предметом продол-жающейся дискуссии [7]. Во-первых, его внедрениетребует оснащения стационара диагностической ап-паратурой и потому пока не может полноценно ис-пользоваться во многих регионах, прежде всего в

30

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

СОСУ

ДИ

СТЫ

Е ЗА

БОЛ

ЕВА

НИ

Я ГО

ЛО

ВН

ОГО

МО

ЗГА развивающихся странах мира. Кроме того, принимая

новое определение ТИА, специалисты должны осо-знавать, что с этих пор результаты многих клиниче-ских исследований, в которых ТИА и инсульты диаг-ностировались в соответствии с прежними критерия-ми, будут несравнимы (по крайней мере, напрямую)с новой доказательной базой. Это существенно огра-ничит возможности сопоставления результатов ста-рых и новых исследований, в ряде случаев сделает не-возможным проведение метаанализов и систематиче-ских обзоров без накопления большого количествановых доказательных данных. Тем не менее, это недолжно само по себе служить препятствием к внед-рению нового определения ТИА, поскольку пере-смотр терминологии будет способствовать повыше-нию точности диагностики, что гораздо важнее длясовременной медицины. Впрочем, в некоторых си-туациях даже нейровизуализационное обследованиене позволяет обнаружить инфаркт мозга (особенно,если он небольшой) и корректно разграничить ТИАи инсульт. В таких случаях фактор времени действи-тельно будет играть решающую роль в диагностикеинсульта. Но для большинства пациентов определе-ние ТИА, основанное на визуализации ишемическихцеребральных изменений, т.е. объективных доказа-тельствах наличия или отсутствия инфаркта, будетоптимальным решением в выборе стратегии после-дующего ведения.

Диагностика причин ТИАВ связи с высоким риском развития инсульта па-

циентам с ТИА необходимо оказывать столь же не-отложную диагностическую и терапевтическую по-мощь, как и при состоявшемся инсульте. При свое-временно принятых мерах в первые часы и суткипосле ТИА эффективность активной профилактикицереброваскулярной катастрофы особенно высока.

Согласно новой стратегии AHA/ASA (2009), всепациенты с ТИА должны подвергнуться нейрови-зуализационному обследованию в течение первых24 ч от появления первых симптомов [7]. В соответ-ствии с этим требованием всех лиц, перенесшихТИА не позже чем 72 ч назад, целесообразно госпи-тализировать в отделение для лечения острых нару-шений мозгового кровообращения, учитывая высо-кий риск развития инсульта в ближайшие часы.

Другим обоснованием госпитализации пациентовс ТИА является необходимость нейровизуализации.Визуализирующие методы обследования позволяют:1) подтвердить наличие или отсутствие необрати-

мых изменений мозговой ткани (инфаркта мозга);2) исключить неишемические причины заболева-

ния;3) определить механизм развития ишемии (атеро-

тромбоз крупного сосуда, кардиоэмболия, лаку-нарное поражение мелких артерий) и соответ-ственно избрать наиболее рациональную тактикулечения;

4) оценить степень риска и прогноз.Предпочтительным методом нейровизуализации

для диагностики ТИА и дифференциальной диаг-ностики с инсультом эксперты считают магнитно-резонансную томографию (МТР), особенно в диф-фузионно-взвешенном режиме, который обеспечи-вает наиболее точную раннюю оценку ишемическихповреждений головного мозга. Если МРТ недоступ-на, рекомендуется рентгеновская компьютерная то-мография.

Обязательным компонентом диагностики больно-го с ТИА является неинвазивная (преимущественно,ультразвуковая) визуализация сосудов шеи и жела-

тельно внутричерепных сосудов. Это позволит уточ-нить механизм развития церебральной ишемии и вслучае выявления окклюзирующего каротидногопоражения выполнить хирургическое вмешатель-ство, профилактическая эффективность которогонаиболее высока в первые недели после ТИА.

Кроме того, как можно скорее должна быть вы-полнена электрокардиография. При подозрении накардиогенную причину нарушения мозгового кро-вообращения целесообразна эхокардиография – какминимум трансторакальная, по возможности итрансэзофагеальная. В случае неизвестного про-исхождения ишемии, особенно у лиц старшего воз-раста, необходимо холтеровское мониторирование сцелью верификации пароксизмальной мерцатель-ной аритмии.

Обязательным является также исследование кро-ви: общий и биохимический анализ, коагулограмма,липидный профиль. Это позволит исключить со-стояния, которые могут имитировать ТИА (напри-мер, гипогликемия), либо диагностировать заболе-вание крови – причину внутрисосудистого тромбоза(например, истинная полицитемия). Кроме того,уточнение наличия и выраженности важнейшихфакторов сердечно-сосудистого риска (включаядислипидемию, гипергликемию) необходимо длярациональной профилактики инсульта.

Подходы к терапии ТИАЦелью лечения пациентов с ТИА является пред-

упреждение последующих ТИА и ишемического ин-сульта. Лечение состоит в коррекции патологии, вы-звавшей ТИА, и контроле модифицируемых факто-ров риска (артериальная гипертония, сахарный диа-бет, курение, дислипидемия, кардиальные наруше-ния). Пациенты с выраженным (70% и выше)атеросклеротическим стенозом сонной артериидолжны быть направлены к сосудистому хирургудля проведения каротидной эндартерэктомии. Сни-жение абсолютного пятилетнего совокупного рискаинсульта или смерти после выполнения каротиднойэндартерэктомии в первую неделю после ТИА посравнению с консервативной терапией являетсямаксимальным и составляет 18,5% [8]. Отсроченноевыполнение операции в интервале от 4 до 12 нед испустя 12 нед значительно уменьшает эффектив-ность вмешательства до уровня значений абсолют-ного риска 5,5% и 0,8% соответственно. При фиб-рилляции предсердий как постоянной, так и парок-сизмальной формах, остром коронарном синдромес подъемом сегмента ST, митральном стенозе, про-тезированных клапанах сердца среди антитромбо-тических средств препаратами выбора являются ан-тикоагулянты. Для быстрейшего достижения ре-зультата терапию можно начинать с прямых анти-коагулянтов с переходом на антагонисты витаминаК (варфарин). У пациентов с некардиоэмболиче-ским инсультом препаратами выбора являютсятромбоцитарные антиагреганты – ацетилсалицило-вая кислота (АСК), клопидогрел, тиклопидин, дипи-ридамол медленного высвобождения (МВ) в комби-нации с АСК. При атеротромботических наруше-ниях необходимо максимально раннее назначениестатинов в субмаксимальных дозах.

В пользу незамедлительного «агрессивного» ком-бинированного лечения пациентов с ТИА свиде-тельствуют результаты проспективного исследова-ния EXPRESS [9]. Исследование стартовало в начале2000-х годов и состояло из двух фаз. При выполне-нии 1-й фазы в течение 30 мес было обследовано 307пациентов с ТИА или малым инсультом, госпитали-

31

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

НЕВ

РОЛ

ОГИ

Язированных в клинику спустя 3 (интерквартильныйразмах 2–5) дня после развития неврологическихсимптомов. Всем пациентам проводилась антитром-ботическая терапия. При этом антитромбоцитарнаятерапия в течение 1-го месяца заключалась в на-значении АСК (300 мг нагрузочная доза, далее 75мг/сут), а также клопидогрела (300 мг нагрузочнаядоза, далее 75 мг/сут) при высоком риске инсультапо шкале ABCD [10]. В последующем рекомендовал-ся прием дипиридамола МВ 400 мг плюс АСК 50мг/сут. 62% больным была назначена антигипертен-зивная терапия (периндоприл 4 мг в сочетании с ин-дапамидом 1,25 мг), 65% – статины (симвастатин 40мг). В первые 30 дней от начала церебрального на-рушения только 2 (12%) из 17 пациентов выполненакаротидная эндартерэктомия. В последующие 90дней наблюдения регистрировались случаи повтор-ных нарушений мозгового кровообращения, ин-фаркта миокарда или смерти.

После завершения 1-й фазы была начата 2-я фазаисследования, во время которой также в течение 30мес включено еще 280 больных, перенесших ТИАили малый инсульт. Основное отличие 2 фазы за-ключалось в немедленной госпитализации спустя 1(0–3) день (p<0,0001 по сравнению с 1-й фазой) и бо-лее раннем назначении антитромботической, гипо-липидемической и антигипертензивной терапии(p<0,0001 по сравнению с 1-й фазой). Препаратамивыбора оставались те же средства, однако числобольных, которым проводилось антигипертензив-ное и гиполипидемическое лечение, было достовер-но выше. Каротидная эндартерэктомия проведена10 (67%) из 15 больных в первые 30 дней от началацеребрального нарушения, при этом в первые 6дней вмешательство выполнено у 6 (40%) пациентов.Дальнейшее наблюдение проводилось по той жесхеме. В результате сопоставительного анализа по-казано, что риск первого и повторного инсульта былзначительно выше у пациентов в 1-й фазе исследо-вания и составил 10,3% против 2,1% для 2-й фазы ис-следования (p<0,0001). Суммарный риск нефаталь-ного инсульта, инфаркта миокарда или смерти так-же был значительно выше в 1-й фазе по сравнениюсо 2-й фазой (11,9% против 3,6%, p=0,0002) [9].

Представленные результаты убедительно демон-стрируют, что ургентное обследование, незамедли-тельное начало комплексной консервативной тера-пии и безотлагательное хирургическое вмешатель-ство может снизить риск раннего повторного ин-сульта после ТИА или малого инсульта на 80%, атакже наполовину уменьшить общее число повтор-ных инсультов.

Вопросы нейропротекции при ТИАСтратегия лечения ишемического инсульта наряду

с реперфузией, направленной на восстановлениекровотока в очаге ишемии, включает и осуществле-ние нейропротекции, основной целью которой яв-ляется поддержание жизнеспособности мозговойткани для последующего восстановления нарушен-ных церебральных функций. Теоретической предпо-сылкой использования различных цитопротекторовслужит установленная последовательность патоло-гических событий (так называемый «ишемическийкаскад»), в результате которой развивается необра-тимое поражение – инфаркт мозга [11]. С другой сто-роны, реперфузионные мозговые изменения, т.е.протекающие в условиях восстановленного кровото-ка, сопряжены с теми же механизмами. Другимисловами, даже в случае спонтанного восстановлениякровотока, что наблюдается при ТИА, утрата нейро-

нов представляется реальной проблемой. Клиниче-ским подтверждением такой ситуации может слу-жить развитие диффузной неврологической симпто-матики у больных с «безынсультным» течением хро-нического цереброваскулярного заболевания, ванамнезе которых можно обнаружить указания накратковременные эпизоды нарушений чувствитель-ности, координации, нечеткости речи и т.п. В связи сэтим вопросы использования цитопротекторов приТИА приобретают актуальность, и наиболее пер-спективными являются средства, способные блоки-ровать как наиболее ранние, так и отсроченные ре-акции, приводящие к гибели нейронов.

Одним из основных механизмов поврежденияклеток служит оксидативный стресс. Ишемия ока-зывает повреждающее действие на антиоксидант-ные системы, приводя к образованию активныхформ кислорода. Эти процессы инициируют глута-матную эксайтотоксичность, накопление ионовкальция, некроз и апоптоз клеток головного мозга[11, 12]. Оксидативный стресс реализуется как вусловиях недостатка, так и избытка кислорода, иразвивается уже в первые часы ишемии, а спонтан-ная или индуцированная реперфузия вызывает вто-рую волну церебрального повреждения. Поэтому всуществующей клинической практике наиболеевостребованными средствами с нейропротективны-ми свойствами остаются антиоксиданты и антиги-поксанты. Другое перспективное направление –разработка препаратов, нормализующих функциимитохондрий и энергообеспечение клетки. Еще од-на возможность нейропротекции связана с пред-отвращением либо уменьшением токсического дей-ствия глутамата, выделяемого в межклеточное про-странство.

С учетом нерешенности основных проблем защи-ты нервных клеток при разнообразных заболева-ниях мозга в последние годы особое внимание при-влекают препараты пептидной природы – универ-сальные регуляторы клеточных функций в тканяхорганизма. Одним из таких трофических пептидов споливалентным, комплексным потенциалом являет-ся Актовегин. Целесообразность использованияпрепарата в терапии острых нарушений мозговогокровообращения связана с такими механизмамидействия, как улучшение в условиях ишемии соот-ношений глутамата, Са2+ и аденозина с оптимизаци-ей режима кровотока и устранением постперфу-зионных синдромов, а также поддержание нейрогу-моральной регуляции, обеспеченной сохранениембаланса микроциркуляторной вазодилатации и ва-зоконстрикции за счет улучшения энергообмена вэндотелии сосудов. Изучение эффективности акто-вегина (целесообразно использовать 10–20% инфу-зионный раствор актовегина до 250–500 мл в сутки),в том числе у пациентов с тяжелым течением забо-левания, показало, что применение препарата вранние сроки (до 6 ч) после развития инсульта поз-волило в 2 раза уменьшить летальность по сравне-нию с более поздним его назначением (более 1 сут)[13–15]. Результаты этих исследований, а также ве-роятная польза применения актовегина с патофи-зиологической точки зрения позволили авторам ре-комендовать использование препарата в остром пе-риоде инсульта.

В настоящее время общепринятых схем лечения сцелью нейропротекции не существует. Хотя прове-денные ранее исследования продемонстрировалипротиворечивые результаты на разных этапах вы-полнения, мнение экспертов склоняется в пользупродолжения испытаний, признавая, в конечном

32

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

СОСУ

ДИ

СТЫ

Е ЗА

БОЛ

ЕВА

НИ

Я ГО

ЛО

ВН

ОГО

МО

ЗГА итоге, перспективность и целесообразность такого

поиска [16].Таким образом, ТИА представляет собой неотлож-

ное состояние, которое является маркером высокогориска раннего инсульта. Обратимость нарушенийпри ТИА предоставляет возможность диагностиро-вать причину острого нарушения мозгового крово-обращения и предотвратить развитие тяжелых ор-ганических изменений мозга. Основными принци-пами врачебной тактики при ТИА являются экс-тренная госпитализация и обследование больного,многокомпонентная консервативная терапия с ис-пользованием антитромботических, антигипертен-зивных, гиполипидемических препаратов и анти-оксидантов. При наличии показаний к проведениюкаротидной эндартерэктомии операция должна вы-полняться как можно раньше – в пределах первойнедели после ТИА. Неотложная тактика позволяетреально уменьшить риск инсульта, предупредитьсмерть или инвалидность пациента, и этот шанснужно максимально использовать.

Литература

1. Mackay J., Mensah G.A. The atlas of heart disease and stroke. Ge-

neva: WHO, 2004.

2. Jonston S.C., Fayad P.B., Gorelick P.B. et al. Prevalence and know-

ledge of transient ischemic attach among US adults. Neurology. 2003;

60: 1429–1434.

3. Rothwell P.M., Coull A.J., Giles M.F. et al., for the Oxford Vascular

Study. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity, and

risk factors in Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford Vascular Stu-

dy). Lancet. 2004; 363: 1925–1933.

4. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO

Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke

and Transient Ischaemic Attack – 2008. Cerebrovasc Dis. 2008; 25 (5):

457–507.

5. Albers G.W., Caplan L.R., Easton J.D. et al. Transient ischemic at-

tack: proposal for a new definition. N Engl J Med. 2002; 347:

1713–1716.

6. Jonson S.C. Transient ischemic attack: clinical practice. N Engl J

Med. 2002; 347: 1687–1692.

7. Easton J.D., Saver J.L., Albers G.W. et al. Definition and evaluation

of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare pro-

fessionals from the American Heart Association/American Stroke Asso-

ciation Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthe-

sia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on

Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral

Vascular Disease. Stroke. 2009; 40: 2276–93.

8. Rothwell P.M., Eliasziw M., Gutnikov S.A. et al. Analysis of pooled

data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symp-

tomatic carotid stenosis. Lancet. 2003; 361: 107–116.

9. Rothwell P.M., Giles M.F., Chandratheva A. et al. Effect of urgent

treatment of transient ischemic attack and minor stroke on early recur-

rent stroke (EXPRESS study): a prospective population-based sequenti-

al comparison. Lancet. 2007; 370: 1432–1442.

10. Rothwell P.M., Giles M.F., Flossmann E. et al. A simple score

(ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient

ischemic attack. Lancet. 2005; 366: 29–36.

11. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Ме-

дицина, 2001.

12. Пирадов М.А., Румянцева С.А. Нейропротективная терапия в

ангионеврологии. Российский медицинский журнал. 2005; 13:

980–983.

13. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности раз-

личных лекарственных препаратов в лечении инсультов. Сб. на-

учно-практических статей «Актовегин в неврологии». М., 2002;

152–64.

14. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нару-

шений мозгового кровообращения. Лечение нервных болезней.

2001; 2: 7–12.

15. Федин А.И., Румянцева С.А. Принципы антигипоксической

терапии у больных с инсультом. Интенсивная терапия ишемическо-

го инсульта. Руководство для врачей. М.: 2004; 160–251.

16. Adams H.P.Jr., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the

Early Management of Adults With Ischemic Stroke. A Guideline From the

American Heart Association/American Stroke Association Stroke Co-

uncil, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Inter-

vention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease

and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working

Groups The American Academy of Neurology affirms the value of this

guideline as an educational tool for neurologists. Stroke. 2007; 38:

1655–1711.

План научно-практических мероприятий и специализированных выставокГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития России на 2011 год

26 апреля

Научно-практическая конференция и специализированная выставка, посвященная 110-летию академика А.И.Струкова«Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

25–27 мая

III Научно-образовательный форум с международным участием «Медицинская диагностика – 2011» совместно с V Всероссийскимнациональным конгрессом лучевых диагностов и терапевтов «Радиология – 2011»

Специализированная выставка «Меддиагностика – 2011»

Место проведения: г. Москва, МВЦ «Крокус-Экспо»

22–23 июня

II Всероссийская конференция с международным участием «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения»

Специализированная выставка «Лечение когнитивных и других нервно-психических нарушений»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-залы № 1 и 2, II этаж

21–23 сентября

Научно-практическая конференция и специализированная выставка«Современные проблемы эффективности управления здравоохранением»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-залы № 1 и 2, II этаж

4 октября

Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Фундаментальные и клинические аспекты клеточных, тканевых и нанотехнологий в уронефрологии»

Место проведения: г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 6, стр.1, ЦКК Университетской клинической больницы № 1, конференц-зал, II этаж

6–7 октября

Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей»

Специализированная выставка «Туберкулез – профилактика, диагностика и лечение туберкулеза у детей»

Место проведения: г. Москва, ул. Достоевского, д. 4, НИИ фтизиопульмонологии

13–14 октября

Всероссийская Научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии на современном этапе»

Специализированная выставка «Современные технологии и средства диагностики, надзора и профилактики инфекционных болезней»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

13–14 октября

VII Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Лучевая диагностика и научно-технический прогресс»

Место проведения: г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 6, стр.1, ЦКК Университетской клинической больницы № 1, конференц-зал, II этаж

28 октября

Научно-практическая конференция «Междисциплинарные аспекты взаимодействия акушеров-гинекологов, урологов и венерологов»

Специализированная выставка «Женское и мужское здоровье»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

3–4 ноября

IV Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

9 ноября

Научно-практическая конференция «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога и косметолога»

Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в дерматовенерологии и косметологии»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

18–19 ноября

Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному»

Специализированная выставка «Новые лекарственные препараты в педиатрии, питание и средства ухода за малышом»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

08 декабря

Научно-практическая конференция с международным участием и специализированная выставка «Актуальные проблемы гастроэнтерологии. Василенковские чтения»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

Декабрь 2 дня

II Всероссийская конференция «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения»

Специализированная выставка «Лечение когнитивных и других нервно-психических нарушений»

Место проведения: г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, НИЦ, конференц-зал № 2, II этаж

Университетский технопарк ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Тел: (499) 248-50-16; (495) 609-14-00 доб.30-56, 30-58; факс: (495) 609-14-00 доб. 30-59; e-mail: technopark@mma.ru

34

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ИМ

МУН

НО

Е П

ИТА

НИ

Е Энтеральное иммунноепитание: теоретические

предпосылки и терапевтические

возможностиприменения

О.А.Обухова, И.А.Курмуков, Ш.Р.Кашия

РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

В статье рассматриваются индивидуальные свой-ства различных компонентов энтерального иммун-ного питания, анализируются многочисленные пуб-ликации, посвященные этой проблеме.

Ключевые слова: энтеральное питание, компонен-ты иммунного питания, импакт.

Enteral immune feed: theoreticalbackground and possibilities

of therapeutic application

O.A.Obukhova, I.A.Kurmukov, S.R.Kashiya

Individual features of different components of ente-ral immune feeding are presented. Lot of appropriatepublications is analyzed.

Keywords: enteral feeding, immune feeding compo-nents.

ВведениеВозможность повышения иммунной функции ор-

ганизма простым изменением диеты остается заман-чивой идеей, поскольку теоретически позволяет до-статочно просто решить трудную задачу – усилитьиммунный ответ больного при остром поврежденииили при хроническом заболевании. Использованиев качестве дополнительных питательных добавокаргинина, глутамина, ω-3 полиненасыщенных жир-ных кислот (ПНЖК), нуклеотидов и антиоксидан-тов в составе поликомпонентной питательной фор-мулы в различных ситуациях интересует и исследо-вателей, и клиницистов.

Безусловно, состав питания может влиять на мета-болические и иммунные процессы в организме че-ловека, однако однозначного мнения о целесообраз-ности применения специальных питательных сме-сей (так называемого иммунного питания) на сего-дняшний день нет. Цель этой статьи заключается вобсуждении индивидуальных свойств различныхкомпонентов энтерального иммунного питания, атакже в анализе многочисленных публикаций, по-священных этой проблеме.

Компоненты иммунного питанияВ состав энтерального иммунного питания (таких

как «Импакт», Нестле, Швейцария) входят такие

компоненты, как L-аргинин, ω-3 ПНЖК, нуклеоти-ды и антиоксиданты. Эти компоненты можно отне-сти к иммуномодуляторам с известной натяжкой,т.к. их способность влиять на маркеры иммуннойфункции не оценивалась в больших клиническихисследованиях. Тем не менее, показано, что совмест-ное применение, например, аргинина, ω-3 ПНЖК,нуклеотидов и антиоксидантов оказывает влияниена активацию Т-лимфоцитов, повышает концентра-цию интерферона-γ (ИФ-γ), иммуноглобулинов М иG в исследуемых группах. При использовании такойкомбинации отмечено снижение концентрации ин-терлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли-α(ФНО-α) в посттравматическом периоде [1, 2].

Аргинин рассматривается как условно заменимаяаминокислота, эндогенный синтез которой снижаетсяпри развитии критического состояния. Аргинин игра-ет важную роль в синтезе нуклеотидов, полиаминов,оксида азота и пролина. Добавление аргинина в со-став питательной смеси оказывает положительноевлияние на функцию Т-клеток и ускоряет репарациютканей. В экспериментальных работах последних летбыло показано, что высокие дозы аргинина способныподавлять ангиогенез клеток колоректальной адено-карценомы [3]. Однако изолированное добавлениеаргинина в энтеральное питание больным отделенийинтенсивной терапии не показало положительноговлияния на исход заболевания [4].

В состав питательной иммунной смеси добавленыω-3 ПНЖК. Как известно, ω-3 ПНЖК являютсяпредшественниками противовоспалительных эйко-заноидов (простагландинов, простациклинов, тром-боксана и лейкотриенов). Добавление в питатель-ную формулу ω-3 ПНЖК ограничивает превраще-ние линолевой кислоты в арахидоновую, котораярассматривается как предшественник провоспали-тельных эйкозаноидов. Кроме того, ω-3 ПНЖК кон-курентно замещают ω-6 ПНЖК в фосфолипидахмембраны клеток, связанных с продукцией проста-гландинов и лейкотриенов 3 и 5 серии, обладающихпровоспалительными свойствами. Таким образом,противовоспалительная роль ω-3 ПНЖК считаетсядоказанной и очевидной, что и позволяет рассмат-ривать ω-3 ПНЖК как ключевой компонент иммун-ного питания [5].

Существует множество работ, в которых оценива-лась эффективность ω-3 ПНЖК, входивших в составэнтеральных смесей. Так, A.C.Kenler и соавт. [6] пока-зали, что их энтеральное использование у больныхгастроинтестинальным раком в послеоперационномпериоде повышает переносимость питательной сме-си по сравнению со стандартными диетами. J.E.Gadekи соавт. [7] оценивали влияние ω-3 ПНЖК на дли-тельность вентиляции легких у больных общереани-мационного профиля с ОРДС. Они показали, чтоприменение ω-3 ПНЖК способствует уменьшениюсроков ИВЛ и количества инфекционных осложне-ний в исследуемой группе. C.A.Gogos и соавт. [8] врандомизированном исследовании обнаружили, чтоу онкологических больных с кахексией, получавшихω-3 ПНЖК, отмечается значимое улучшение разни-цы между Т-хелперами и клетками супрессорами, атакже отмечается нормализация концентрацииФНО-α. Впрочем, изолированное противовоспали-тельное действие ω-3 ПНЖК вряд ли играет решаю-щую роль, и чтобы доказать обратное, необходимыбольшие рандомизированные исследования.

Вера в лечебную силу антиоксидантов по-прежне-му сильна. В реальности же любой из антиоксидан-тов, принимающих участие в окислительно-восста-новительных реакциях внутри клетки, может высту-

пать и как антиоксидант (донор электронов), и какпрооксидант (акцептор электронов). Это зависит отмножества привходящих факторов, в том числе и отобщего состояния окислительно-восстановительныхпроцессов. Таким образом, дополнительное введе-ние антиоксидантов может оказывать как позитив-ное, так и негативное воздействие на систему гоме-остаза [9].

Собственно, сам каскад реакций свободно-ради-кального окисления является нормальным метабо-лическим процессом, постоянно идущим в мито-хондриях большинства клеток. Избыточное накоп-ление активных промежуточных продуктов этихреакций (свободных радикалов), их неблагопри-ятное воздействие на клеточные мембраны можетвызывать повреждение молекул ДНК, белков и ли-пидов, способствуя развитию патологического про-цесса в клетке.

Известно, например, что в результате системноговоздействия опухоли развивается дисбаланс междуанти- и прооксидантами, следствием чего являетсяповышение интенсивности процессов окисления.Это способствует дальнейшему развитию ужеимеющихся метаболических нарушений, усугуб-ляющихся на фоне противоопухолевого лечения иведущих к повышению резистентности опухолевойткани к проводимой терапии, нарастанию органнойдисфункции и, в конечном итоге, к ухудшению ре-зультатов лечения [10]. Подобные процессы описа-ны при злокачественном поражении легких, желуд-ка, печени, молочной железы, яичников, шейкиматки и эндометрия. Для коррекции нарушенногоокислительно-восстановительного состояния, а так-же для улучшения результатов противоопухолевоголечения назначение антиоксидантов кажется логич-ным, особенно тогда, когда пациент страдает али-ментарной недостаточностью (например, при ракеверхних отделов желудочно-кишечного тракта) илив раннем послеоперационном периоде [11, 12].

Метаанализ, посвященный изучению влияния им-мунного питания у больных общей популяции по-казал, что при его использовании риск возникнове-ния нозокомиальной инфекции уменьшается на46% по сравнению с использованием стандартныхдиет. При этом риск развития бактериемии снижа-ется на 55%, возникновение абдоминальных абсцес-сов происходит на 78% реже, а частота развития ин-фекции мочеполовых путей меньше на 34% [13]. Вдругом исследовании показана положительная рольиммунного питания на выживаемость, уменьшениеколичества инфекционных осложнений и укороче-ние пребывания в стационаре у плановых хирурги-ческих больных с высоким риском развития после-операционных осложнений [14]. В 2006 г. D.L.Waitz-berg и соавт. [15] обобщили 17 работ, в которых со-общалось о применении в плановой хирургии в пе-риоперационном периоде энтеральной смеси,обогащенной аргинином, нуклеотидами и ω-3ПНЖК. В этих исследованиях акцент ставился наконечные результаты лечения. Авторы обнаружи-ли, что применение иммунной смеси приводило кзначительному (до 61%) сокращению инфекцион-ных осложнений и укорачивало пребывание в ста-ционаре в среднем на 2 дня. При этом несостоятель-ность швов анастомозов у пациентов, оперирован-ных на ЖКТ, в исследуемых группах встречалась на48%, а внутрибрюшные абсцессы на 57% реже посравнению с контрольной группой.

Таким образом, многочисленными исследования-ми высоких доказательных уровней показано, чтоприменение у хирургических больных энтеральной

36

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ИМ

МУН

НО

Е П

ИТА

НИ

Е смеси, обогащенной аргинином, нуклеотидами и ω-3 ПНЖК, достоверно снижает количество после-операционных инфекционных осложнений, умень-шает сроки госпитализации и сокращает затраты налечение по сравнению с применением стандартныхэнтеральных диет.

Иммунное питание в онкологииКак известно, синдром анорексии-кахексии, ха-

рактерный для онкологических больных, сопровож-дается прогрессирующей потерей массы тела, стой-ким отсутствием аппетита, быстрым насыщением,извращением вкуса, выраженной слабостью и де-прессией. В той или иной степени этот синдром про-является при любой локализации опухоли. Его про-явления особенно выражены при локализации опу-холи в ЖКТ, когда на первое место выходит алимен-тарная недостаточность, обусловленная его обструк-цией [16]. Тем не менее, прямой связи между массойопухоли и потерей аппетита и массы тела (МТ) несуществует. Так, опухоль, объем которой не превы-шает 0,01% от общей массы больного, может вызватьтяжелую потерю МТ. В то же время тяжелая кахек-сия при раке легкого, например, не является пря-мым результатом нарушенного питания или нару-шенного всасывания пищи [17].

Хотя большинство клиницистов согласны с тем,что истощение является фактором риска возникно-вения различных осложнений противоопухолевоголечения и увеличения смертности, питательные ре-жимы онкологических больных оставляют желатьлучшего. Среди множества доводов, оправдываю-щих осторожное использование искусственного пи-тания, основными являются следующие: недостаточ-ная конкретность практических советов при ихбольшом разнообразии; недостаток доказательныхисследований, основанных на большом количествеклинического материала; неоднозначность реко-мендаций по проведению питательной поддержки.Подобные претензии можно перечислять и дальше.Это приводит к тому, что в повседневной онкологи-ческой практике роль питательной поддержки (ПП)сведена до минимума.

Тем не менее, оценка состояния питания больно-го – важная составляющая комплексного лечения,которая не должна быть прерогативой нутрициоло-гов. Результатом неадекватного питания становитсяповышение токсичности противоопухолевого лече-ния, приводящее к увеличению сроков госпитализа-ции, повышению стоимости лечения и ухудшениюкачества жизни. Адекватная и своевременная оцен-ка состояния питания, проведенная клиницистом,должна быть одним из стандартных методов обсле-дования онкологического больного, где патогенезистощения весьма сложен и затрагивает различныепути метаболизма.

Патогенез синдрома анорексии-кахексии. На се-годняшний день природа синдрома анорексии-ка-хексии до конца не ясна. Известно, что в результатеспецифического воздействия опухоли повышаетсясекреция провоспалительных цитокинов, иниции-рующих развитие системного воспалительного отве-та [18], который становится персистирующим и ха-рактеризуется повышенной продукцией ФНО-α, ин-терлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИФ-γ и индукцией от-вета острой фазы. И если при наличии инфекцион-ного поражения выброс цитокинов позволяетактивизировать иммунную систему и ускорить вы-здоровление, то у онкологического больного разви-вается состояние, подобное хроническому воспале-нию. Например, в экспериментальных работах по-

казано, что при назначении животным цитокинов(ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИФ-γ) появляются симпто-мы анорексии и истощения [19, 20], и уменьшаетсяобъем скелетной мускулатуры при относительнойсохранности массы внутренних органов [21].

Такие перемены свидетельствуют о комплексномперестроении метаболических процессов и в скелет-ной мускулатуре, и в печени. При этом замедляетсяскорость синтеза белка в скелетных мышцах, в товремя как распад белка усиливается или остаетсянеизменным, а в печени ускоряется синтез белковострой фазы [22].

Из-за дисбаланса гормонов, ответственных за чув-ство голода и насыщения, у большинства онкологи-ческих больных появляется анорексия [23]. Известно,что в гипоталамусе синтезируется нейропептид-Y,который является мощным стимулятором аппетита,и его антагонист кортикотропин-релизинг фактор.Основными периферическими регуляторами по-требления пищи выступают такие гормоны, как сти-мулирующий аппетит грелин и лептин, усиливаю-щий анорексию. В исследованиях последних лет бы-ло обнаружено, что цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) нарушают механизм обратной связи этих гормо-нов, а также способствуют центральной стимуляциисинтеза анорексигенных пептидов и подавлениюсекреции нейропептида-Y, вызывая быстрое чувствонасыщения. [24, 25, 26]. Кроме того, показано, чтоповышенная продукция медиаторов воспаления(ИЛ-6, ФНО-α) приводит к повышению уровня кор-тизола, повышенной экспрессии миостатина и раз-витию резистентности к инсулину, еще больше уси-ливая катаболические процессы [27, 28].

Не стоит забывать, что опухоль продуцирует спе-цифические факторы, такие как протеолиз-индуци-рующий фактор и липид-мобилизующий фактор,которые ускоряют распад белка и способствуют мо-билизации жира из депо. В экспериментальных иклинических работах последних лет показана кор-реляция этих факторов с величиной потери МТ уживотных и людей [29].

Известно, что онкологические больные могут те-рять массу даже при нормальном питании. Возмож-но, причиной этого феномена является повышениепотребности в энергии в сочетании с низким по-треблением пищи. Однако на практике измеряемыеэнергетические потребности онкологического боль-ного могут быть как повышенными, так нормальны-ми или пониженными. Возможно, причина такойвариабельности заключается в различном гистоло-гическом строении опухоли, стадии и распростра-ненности болезни. Так, например, при раке подже-лудочной железы и легких потребности в энергиивозрастают, а при раке верхних отделов ЖКТ, наобо-рот, снижаются [30].

Противоопухолевое лечение (хирургическое, хи-миотерапевтическое и лучевое) способствует по-явлению новых симптомов, влияющих на состояниепитательного статуса. Их влияние зависит от видалечения и индивидуальной переносимости [31].Очевидно, что такая сложная многоступенчатая пе-рестройка метаболических процессов будет оказы-вать существенное влияние на результаты противо-опухолевого лечения. В связи с этим ПП должнавосприниматься как терапия, способная, при не-обходимости, уменьшить разницу между потребно-стями в нутриентах и реальным потреблением пи-щи, тем самым улучшая переносимость противо-опухолевого лечения.

Особенности искусственного питания при хи-рургическом лечении. Больные, поступающие на

37

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ОН

КОЛ

ОГИ

Яплановое оперативное вмешательство, в большин-стве случаев рассматриваются как соматически ком-пенсированные. К примеру, у больных раком пище-вода при дисфагии III–IV степени существенное из-менение белковых фракций сыворотки крови (об-щего белка и альбумина) отмечается только на позд-них стадиях болезни. Однако оперативноевмешательство и связанный с ним операционныйстресс вызывают функциональную перестройкувсех систем организма. Особенно это характернодля современной онкохирургии, где выполняемыерасширенные комбинированные вмешательства от-личаются особой травматичностью и приводят кзначительному усилению катаболических процес-сов в послеоперационном периоде.

Потери азота в раннем послеоперационном пе-риоде очень высоки. Например, при операциях поповоду рака пищевода, по нашим данным, в суткитеряется около 25 г азота, при операциях по поводуновообразований толстой кишки – порядка 17 г всутки [32], и применение адекватной питательнойподдержки рассматривается как обязательный ком-понент комплексной терапии в хирургической он-кологии. Обоснованием этому служат результатынескольких метаанализов проспективных рандоми-зированных исследований, опубликованные в тече-ние последних лет. На большом количестве наблю-дений показано, что проведение адекватного искус-ственного питания в послеоперационном периодедостоверно снижает количество инфекционныхосложнений, уменьшает длительность пребыванияв стационаре, снижает себестоимость лечения [33].

Большое внимание уделяется исследованию эф-фективности ПП у истощенных больных. К этой ка-тегории относятся больные, потерявшие более 10%от исходной МТ за последние полгода, ИМТ (отно-шение массы тела, кг, к квадрату роста, м2) которыхменьше 18,5, а концентрация альбумина ниже 30 г/л. В 2005 г. были опубликованы результатымультицентрового исследования, проведенного воФранции, в которое были включены более 1000больных, страдающих раком толстой кишки. Иссле-дователи обнаружили, что на повышение летально-сти достоверно влияет потеря более 10% от привыч-ной МТ в предоперационном периоде и гипоальбу-мия – в послеоперационном [34].

Такие больные являются целевой группой для на-значения иммунного питания, поскольку изначальноимеющееся истощение – это фактор риска развитияместных и системных инфекционных осложнений впослеоперационном периоде. Назначение фармако-нутриентов способствует улучшению результатовлечения. Например, в известное исследованиеM.Braga и соавт. были включены онкологическиебольные с потерей МТ более 10% от исходной запредшествующие 6 мес. Больные получали три раз-личных режима ПП: иммунное питание назначалосьв пред- и в раннем послеоперационном периоде, ли-бо только в предоперационном периоде, либо тольков послеоперационном периоде. Было обнаружено,что группа больных, получавших иммунное питаниедо и после проведения оперативного вмешательства,имела меньшее число инфекционных осложнений,чем две другие группы больных [35].

В другом рандомизированном исследовании оце-нивалось влияние энтерального питания, обогащен-ного аргинином, нуклеотидами и ω-3 ПНЖК, начисло и вид послеоперационных осложнений, дли-тельность госпитализации и смертность у больных,перенесших оперативное вмешательство по поводурака желудка и поджелудочной железы. Авторы об-

наружили, что период госпитализации в исследуе-мой группе был короче в среднем на 4 дня, а числоинфекционных осложнений было достоверно ниже,чем в контрольной группе. Кроме того, в группе, по-лучавшей иммунное питание, выживаемость быладостоверно выше [36]. По мнению N.Farreras и со-авт., назначение в периоперационном периоде им-мунного энтерального питания таким больным уси-ливает иммунную функцию и улучшает репарациютканей раневой поверхности за счет повышениясинтеза коллагена [37].

S.Riso и соавт. показали, что применение питания,обогащенного фармаконутриентами у больных,страдающих раком ротоглотки с симптомами белко-во-энергетической недостаточности, способствуетулучшению иммунного и питательного статуса. Висследуемой группе было отмечено меньшее числоинфекционных осложнений, а период госпитализа-ции был более коротким [38].

У пациентов с опухолями головы и шеи часто отме-чаются послеоперационные осложнения, в том чис-ле и тяжелые раневые инфекции с образованиемфистул, септицемия, пневмония. Эти больные вбольшинстве своем имеют признаки нарушенногопитания из-за наличия механической обструкцииЖКТ, индуцированной опухолью кахексии, алимен-тарной недостаточности и злоупотребления алкого-лем. У этих больных имеются доказанные иммунныенарушения, включающие Т-лимфоцитопению и дис-функцию Т-лимфоцитов, редуцированную экспрес-сию моноцитов HLA-DR, сниженную концентрациюпростагландина и комплексов антиген-антитело [39].Все это влияет на репарацию тканей в послеопера-ционном периоде и развитие инфекционных ослож-нений, в том числе септических. Применение им-мунного питания у этой группы больных дало поло-жительные результаты. Например, в исследовании,опубликованном в 2008 г., сравнивали две группыбольных, страдающих раком ротоглотки и гортани.Одна группа больных получала ЭП, обогащенноетолько аргинином, вторая – аргинином, ω-3 ПНЖК инуклеотидами. Было обнаружено, что во второйгруппе сроки госпитализации, уровень местных иобщих инфекционных осложнений были значитель-но ниже [40].

В другой работе изучалось влияние иммунногопитания на 10-летнюю выживаемость, возникнове-ние локального рецидива, отдаленных метастазов ипоявления новых опухолей у больных раком горта-ноглотки. Было обнаружено, что общая и безреци-дивная выживаемость была выше в группе иммун-ного питания («Импакт», Нестле, Швейцария). Поостальным показателям достоверной динамики по-лучено не было [41].

Таким образом, в целом можно говорить о поло-жительном влиянии энтерального питания, обога-щенного аргинином, ω-3 ПНЖК, нуклеотидами иантиоксидантами, на выживаемость у онкологиче-ских больных с поражением органов гортаноглотки.

В заключение хочется отметить, что на сегодняш-ний день энтеральное питание смесями с добавлени-ем фармаконутриентов используется повсеместно.Более того, в рекомендациях ESPEN 2006 г. по на-значению энтерального питания хирургическим ионкологическим больным отмечено, что периопера-тивное энтеральное иммунное питание показанобольным, которым планируется или проведено рас-ширенное оперативное вмешательство на органахЖКТ вне зависимости от их питательного статуса втечение 5–7 дней до и после проведения оператив-ного вмешательства [42, 43].

38

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ИМ

МУН

ОМ

ОД

УЛИ

РУЮ

ЩА

Я ТЕ

РАП

ИЯ Таким образом, несмотря на неутихающие споры

по поводу эффективности применения и продол-жающиеся исследования, оценивающие клиниче-скую пользу иммунного питания, энтеральные сме-си, такие как «Импакт», все шире используются вклинической практике. Вряд ли изолированноеприменение иммунного питания способно в корнеизменить иммунную защиту, однако его примене-ние имеет определенные положительные стороны,что и позволяет использовать его в практическойдеятельности.

Литература

1. Kemen M., Senkal M., Homann H.H. et al. Early postoperative en-

teral nutrition with arginine-omega-3 fatty acids and ribonucleic acid-

supplemented diet versus placebo in cancer patients: an immunologic

evaluation of Impact. Crit Care Med. 1995; 23: 652–9.

2. Wu G.H., Zhang Y.W., Wu Z.H. Modulation of postoperative immune

and inflammatory response by immune-enhancing enteral diet in ga-

strointestinal cancer patients. World J Gastroenterol. 2001; 7: 357–62.

3. Chiu-Li Yeha,c, Man-Hui Paib, Cheng-Chung Lic, et al. Effect of ar-

ginine on angiogenesis induced by human colon cancer: in vitro and in

vivo studies. J Nutr Biochemistry. 2010; 21: 538–543.

4. Caparros T., Lopez J., Grau T. Early enteral nutrition in critically ill

patients with a high-protein diet enriched with arginine, fiber, and anti-

oxidants compared with a standard high-protein diet. The effect on no-

socomial infections and outcome. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;

25: 299–308.

5. Berquin I.M., Edwards I.J., Chen Y.Q. Multi-targeted therapy of

cancer by omega-3 fatty acids. Cancer Letters. 2008; 269: 363–377.

6. Kenler A.S., Swails W.S., Driscoll D.F. et al. Early enteral feeding in

postsurgical cancer patients. Fish oil structured lipid-based polymeric

formula versus a standard polymeric formula. Ann Surg. 1996; 223:

316–33.

7. Gadek J.E., DeMichele S.J., Karlstad M.D. et al. Effect of enteral

feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxi-

dants in patients with acute respiratory distress syndrome. Enteral Nutri-

tion in ARDS Study Group. Crit Care Med. 1999; 27: 1409–20.

8. Gogos C.A., Ginopoulos P., Salsa B., Apostolidou E., Zoumbos

N.C., Kalfarentzos F. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids plus

vitamin E restore immunodeficiency and prolong survival for severely ill

patients with generalized malignancy: a randomized control trial. Can-

cer. 1998; 82: 395–402.

9. Schwartz J.L. The dual roles of nutrients as antioxidants and pro-

oxidants: their effects on tumor cell growth. J. Nutr. 1006; 126:

1221S–1227S.

10. Seifried H.E., McDonald S.S., Anderson D.E. et al. The Antioxi-

dant Conundrum in Cancer. Cancer Research. 2003; August 1: 63:

4295–4298.

11. Brown M.R., Harvey J.C., Lyons J.M. et al. Proximal muscle weak-

ness and selenium deficiency associated with long term parenteral nut-

rition. Am J Clin Nutr. 1986; 43: 549–554.

12. Кормош Н.Г. Роль антиоксидантов в комбинированном лече-

нии рака яичников. Дисс. … к.м.н. М.: 1997; 143.

13. Montejo J.C., Zarazaga A., Lopez-Martinez J. et al. Immunonutri-

tion in the intensive care unit. A systemic review and consensus state-

ment. Clin Nutr. 2003; 22: 221–233.

14. Drover J.W., Dhaliwal R., Weitzel L. et al. Perioperative use of argi-

nine-supplemented diets: a systematic review of the evidence. J Am

Coll Surg. 2011; 212: 3; 385–399.

15. Waitzberg D.L., Saito H., Plank L.D. et al. Postsurgical infections

are reduced with specialized nutrition support. World J Surg. 2006; 30:

1592–1604.

16. Bozzetti F. Basics in Clinical Nutrition: Nutritional support in can-

cer. Eur J Cl Nut and Met. 2009; 1–5.

17. Argiles J.M. Cancer-associated malnutrition. Eur J Oncol Nurs.

2005; 9: Suppl 2: S39–50.

18. Deans D.A., Wigmore S.J., Gilmour H. et all. Elevated tumour in-

terleukin-1beta is associated with systemic inflammation: a marker of

reduced survival in gastro-oesophageal cancer. Br J Cancer. 2006; 95:

1568–75.

19. Langstein H.N., Doherty G.M., Fraker D.L. et al. The roles of gam-

ma-interferon and tumor necrosis factor alpha in an experimental rat

model of cancer cachexia. Cancer Res. 1991; 51: 2302–6.

20. Strassmann G., Fong M., Kenney J.S. et al. Evidence for the in-

volvement of interleukin 6 in experimental cancer cachexia. J Clin In-

vest. 1992; 89: 1681–4.

21. Costelli P., Carbo N., Tessitore L. et al. Tumor necrosis factor-alp-

ha mediates changes in tissue protein turnover in a rat cancer cachexia

model. J Clin Invest. 1993; 92:2783–9.

22. Bhogal A.S., Lorite M.L., Tisdale M.J. Changes in nucleic acid and

protein levels in atrophying skeletal muscle in cancer cachexia. Antican-

cer Res. 2006; 26: 4149–54.

23. Davis M.P., Dreicer R., Walsh D. et al. Appetite and cancer-asso-

ciated anorexia: a review. J Clin Oncol. 2004; 22: 1510–17.

24. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuropeptides

the key? Cancer Res. 1999; 59: 4493–501.

25. Laviano A., Russo M., Freda F., Rossi-Fanelli F. Neurochemical

mechanisms for cancer anorexia. Nutrition. 2002; 18:100–5.

26. Barber M.D., McMillan D.C., Wallace A.M. et al. The response of

leptin, interleukin-6 and fat oxidation to feeding in weight-losing pati-

ents with pancreatic cancer. Br J Cancer. 2004; 90: 1129–32.

27. McFarlane C., Plummer E., Thomas M. et al. Myostatin induces

cachexia by activating the ubiquitin proteolytic system through an NF-

kappaB-independent, FoxO1-dependent mechanism. J Cell Physiol.

2006; 209: 501–14.

28. Feinstein R., Kanety H., Papa M.Z. et al. Tumor necrosis factor-

alpha suppresses insulin-induced tyrosine phosphorylation of insulin re-

ceptor and its substrates. J Biol Chem. 1993; 268: 26055–8.

29. Tisdale M.J. The cancer cachectic factor. Support Care Cancer.

2003; 11:73–8.

30. Moses A.W., Slater C., Preston T. et al. Reduced total energy ex-

penditure and physical activity in cachectic patients with pancreatic

cancer can be modulated by an energy and protein dense oral supple-

ment enriched with n-3 fatty acids. Br J Cancer. 2004; 90: 996–1002.

31. Van Cutsem E., Arends J. The causes and consequences of can-

cer-associated malnutrition. Eur J Oncol Nurs. 2005; 9: Suppl 2: S51–63.

32. Мальков О.А. Нарушения метаболизма и их коррекция при

колоректальном раке и сопутствующем сахарном диабете 2 типа.

Дисс. … д-ра мед. наук. М.: 2009; 215.

33. Kubrak C., Jensen L. Malnutrition in acute care patients: a narrati-

ve review. Int J Nurs Stud. 2007; 44: 1036–1054.

34. Alves A., Panis Y., Mathieu P. et al. Postoperative mortality and

morbidity in French patients undergoing colorectal surgery: results of a

prospective multicenter study. Arch Surg 2005;140: 278–83.

35. Braga M., Gianotti L., Nespoli L. et.al. Nutritional approach in mal-

nourished surgical patients: a prospective randomized study. Arch Surg.

2002; 137: 174–80.

36. Klek S., Sierzega M., Szybinski P. et al. The immunomodulating en-

teral nutrition in malnourished surgical patients. A prospective, randomi-

zed, double-blind clinical trial. Cl.Nutr, Available online. 2010; 13: 1–7.

37. Farreras N., Artigas V., Cardona D. et al. Effect of early postopera-

tive enteral immunonutrition on wound healing in patients undergoing

surgery for gastric cancer. Clin Nutr. 2005; 24: 55–65.

38. Riso S., Aluffi P., Brugnani M., Farinetti F. et al. Postoperative en-

teral immunonutrition in head and neck cancer patients. Original Rese-

arch Article Cl Nutr. 2000; 19: 6: 407–412.

39. Whiteside Th.L. Immune suppression in cancer: effects on immu-

ne cells, mechanisms and future therapeutic intervention. Seminars in

Cancer Biology. 2006; 16: 3–15.

40. Casas-Rodera P., Gómez-Candela C., Benítez S. et al. Immunoen-

hanced enteral nutrition formulas in head and neck cancer surgery: a pro-

spective, randomyzed clinical trial. Nutr Hosp. 2008; 23: 2: 105–110.

41. Buijs N., van Bokhorst-de van der Schueren M.A.E., Langius

J.A.E. et al. Perioperative enteral arginine supplementation in head and

neck cancer patients improves long term survival. Cl Nutr Suppl. 2008;

3: 180: 105.

42. Weimann A., Braga M., Harsanyic L. et al. ESPEN Guidelines on

enteral nutrition: surgery including organ transplantation. Cl Nutr. 2006;

25: 224–244.

43. Arends J., Bodoky G., Bozzetti F. et al. ESPEN Guidelines on Ente-

ral Nutrition: Non–surgical oncology. Cl Nutr. 2006; 25: 245–259.

39

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ПЕД

ИАТ

РИЯНовые подходы

к лечениюдисбактериоза у детей с хронической диареей

Т.С.Лазарева

ГОУ ВПО НижГМА МинздравсоцразвитияРоссии, Нижний Новгород

Проведена оценка эффективности примененияпрепарата Кипферон® в комплексном лечении хро-нических диарей у детей с дисбактериозом кишеч-ника. Назначение Кипферона® в составе комплекс-ной терапии позволяет существенно улучшить кли-нико-лабораторные показатели и удлинить ремис-сию. Применение Кипферона® сопровождаетсяустойчивой положительной динамикой состава ки-шечной микрофлоры, что способствует нормализа-ции процессов пищеварения. Кипферон® характери-зуется высокой эффективностью, хорошей перено-симостью и может быть препаратом выбора в лече-нии детей с хронической диареей, осложненной дли-тельными дисбиотическими сдвигами в кишечнике.

Ключевые слова: дети, хроническая диарея, ком-плексная терапия, Кипферон®.

New approaches to treatment of a disbacteriosis at children with

a chronic diarrhea

T.S.Lazareva

Evaluation of efficacy of Kipferon® in complex trea-tment of chronic diarrhea in children with intestinaldisbacteriosis. Kipferon® use as a part of complex trea-tment permits to significantly improve general condi-tion, clinical and laboratory parameters in children aswell as prolong remission. Kipferon® use associatedwith stable positive dynamics of intestinal microfloracomposition and promotes normalization of digestion.Kipferon® is highly effective and well tolerated. It maybe considered as a drug of choice for treatment of chro-nic diarrhea in children that complicated by prolongedintestinal disbacteriosis

Keywords: children, chronic diarrhea, complex trea-tment, Kipferon®.

Хронические воспалительные заболевания желу-дочно-кишечного тракта (ЖКТ) существенно нару-шают микроэкологический баланс, снижают коло-низационную резистентность, приводят к повреж-дению функций нормальной микрофлоры кишеч-ника, ухудшают иммунный статус [1]. Дисбиотиче-ские нарушения сопровождаются значительнымиизменениями в иммунной системе ребенка. Микро-флора кишечника обеспечивает ключевые сигналыдля формирования и созревания собственной им-мунной системы и активно контролирует связанный

с кишечником иммунный гомеостаз [2–4]. Кишеч-ник – самый крупный иммунный орган человека, акишечная микробиота – самая большая экосистемамикроорганизмов. Доказано, что для полного созре-вания иммунной системы кишечника необходимовоздействие не столько антигенов пищи, сколько ан-тигенов нормофлоры. Кишечная микрофлора, бла-годаря ее способности влиять на местный и систем-ный иммунный ответ, имеет значение для нормаль-ного функционирования кишечника и организма вцелом [1, 5–10].

В последние годы все больше внимания уделяетсязаболеваниям, протекающим с синдромом хрониче-ской диареи. В педиатрии данная проблема являетсяособенно актуальной в связи со значительной рас-пространенностью этих состояний в детском возрас-те, тенденцией к хронизации и частым рецидивамвследствие недостаточной эффективности проводи-мой терапии и реабилитационных мероприятий. Всвязи с этим актуальным становится поиск новыхподходов к лечению хронических диарей, обеспечи-вающих одновременно купирование абдоминально-го синдрома, восстановление кишечной микрофло-ры, местного иммунитета системы пищеварения иобщий модулирующий эффект.

Современные способы лечения хронических диа-рей у детей с дисбактериозом кишечника часто нерешают проблем их выздоровления без остаточныхявлений болезни и осложнений, а в ряде случаевостается опасность затяжного и рецидивирующеготечения заболевания. Поэтому рецидивирующие,длительно или тяжело текущие хронические диареиявляются показанием для введения в комплекснуютерапию иммуномодулирующих средств. Использо-вание специально подобранных иммуномодулято-ров может, с одной стороны, предотвратить илиослабить негативный эффект, вызванный неблаго-приятными факторами, на нормальную микрофло-ру, а с другой – способствовать более быстрому еевосстановлению.

Одним из таких отечественных препаратов, кото-рый показал свою высокую иммунотропную актив-ность, является Кипферон® суппозитории для ваги-нального или ректального введения (Кипферон®).Препарат содержит в себе иммуноглобулины трехосновных классов – IgG, IgA и IgM и рекомбинант-ный человеческий α2-интерферон. Кипферон® ока-зывает модулирующее влияние на иммунную систе-му, обеспечивает двойную защиту от инфекции. Ан-титела, в составе КИПа, нейтрализуют возбудителейболезни, а интерферон-α (ИФН-α) способствуетнормализации клеточного и гуморального иммуни-тета. Все это обеспечивает высокую противоинфек-ционную эффективность препарата [11–13].

В доступной литературе мы не встретили данныхо применении Кипферона® у детей с хроническимидиареями и нарушенным микробным пейзажем ки-шечника.

В связи с вышеизложенным, цель данного исследо-вания – оценить эффективность применения препа-рата Кипферон® в комплексном лечении хрониче-ских диарей у детей с дисбактериозом кишечника.

Исследование проведено на базе отделения ранне-го возраста ГУ ОДКБ Н.Новгорода. Под наблюдени-ем находилось 62 ребенка в возрасте от 1 до 60 мес(средний возраст – 22,3±1,9 мес), более половины де-тей (52%) были в возрасте от 1 до 3 лет. Мальчиковбыло 29 (47%), девочек – 33 (53%).

Заболевания, с которыми дети находились в отде-лении, сопровождались хронической диареей и бы-ли представлены затяжным и хроническим энтери-

40

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ИМ

МУН

ОМ

ОД

УЛИ

РУЮ

ЩА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

том, целиакией, пострезекционным энтеритом. Убольшинства детей имел место дисбактериоз кишеч-ника. Все обследуемые случайным методом (методпростой рандомизации) были разделены на 2 груп-пы. Дети из обеих групп были сопоставимы по воз-расту (р=0,883), диагнозу основного заболевания исопутствующей патологии, срокам госпитализациии характеру преморбидного фона. Длительность на-хождения детей в стационаре в среднем составила18,91±1,48 дней.

Первая группа (основная) включала в себя 42 ре-бенка (20 мальчиков и 22 девочки), которые получа-ли в составе комплексной терапии препарат Кипфе-рон®. Комплексная терапия включала (в зависимо-сти от характера и тяжести заболевания): диету, ин-фузионную терапию, антибактериальные, десенси-билизирующие, ферментные препараты, витамины,минералы и др. Кипферон® вводился в прямуюкишку по 1–2 суппозиторию в сутки в зависимостиот возраста (мы использовали следующую схему: де-тям до 2 лет по 1 суппозиторию 1 раз в день, старше2 лет по 1 суппозиторию 2 раза в день). Курс лече-ния длился от 5 до 14 дней, в среднем – 8,9±0,33 дня.Вторая группа (сравнения) состояла из 20 детей (9мальчиков и 11 девочек), которые не получали вкомплексной терапии препарат Кипферон®.

Проведенные исследования показали хорошуюпереносимость Кипферона® всеми детьми. Ни у од-ного ребенка не было зарегистрировано нежела-тельных эффектов. К концу лечения у всех детейнормализовался аппетит (до лечения он был снижену 45,2% детей; р=0,026). Срыгиваний, рвоты, поно-сов, задержки стула, аллергических реакций не бы-ло ни у одного ребенка. У всех пациентов исчезлиболи в животе, у подавляющего большинства(95,2%) – метеоризм (р=0,003), в 72% случаев норма-лизовался характер стула (р=0,003).

Исследование кала на дисбактериоз кишечникапри поступлении выявило нарушение микробиотыпрактически у всех детей (96,4% – в основной и 89% –в группе сравнения). Более чем у половины больных(69% основной и 73% сравнения) имело место отсут-ствие или дефицит отдельных представителей нор-мофлоры кишечника (бифидо-, лактобактерии, ки-шечная палочка с нормальными ферментативнымисвойствами). У большинства детей дисбактериоз ки-шечника был обусловлен наличием условно-пато-генной флоры (72% – в основной и 56% – в группесравнения), причем у каждого пятого – в ассоциа-ции. Золотистый стафилококк высевался у 25% де-тей основной группы и у 16,6% детей группы сравне-ния, грибы рода Candida – в 28,6% и в 16,6%, бактериигруппы Citrobacter – в 14,3% и 5,6% соответственно. Вединичных случаях из кала высевался протей, Esche-richia coli с измененными ферментативными свой-ствами, гемолитические E.coli, клебсиеллы.

Известно, что кандида в кишечнике меняет своюдрожжевую форму на грибковую. В этой форме онапродуцирует субстанции, проникающие сквозь сли-зистую оболочку ЖКТ. Это приводит к нарушениюграницы между ЖКТ и кровеносной системой, спо-собствует повышению проницаемости кишечнойстенки, снижению местной защиты, что усугубляетсенсибилизацию организма. У каждого четвертогоребенка основной (25%) и у каждого третьего(33,3%) из группы сравнения дисбактериоз кишеч-ника был обусловлен дефицитом или отсутствиемотдельных представителей нормальной кишечнойфлоры. В 20% случаев условно-патогенной флоре(УПФ) сопутствовали сапрофитный и эпидермаль-ный стафилококки.

На фоне приема Кипферона® у больных основнойгруппы значительно улучшился микробный пейзажкишечника (рис.1). Статистически значимо умень-шилось количество УПФ с 72 до 47% (р=0,003) за счетснижения грибов рода Candida (р=0,025), золотистогостафилококка, протея, бактерий рода Citrobacter идр. Полностью исчезли E.coli с измененными фер-ментативными свойствами, гемолитические E.coli(р=0,04), клебсиеллы, сопутствующая флора. Ни уодного ребенка не зарегистрировано полного отсут-ствия всей нормофлоры кишечника, а также ассо-циации УПФ (р=0,008). Достоверно увеличилсяудельный вес дисбактериозов 1-й степени, обуслов-ленный дефицитом отдельных представителей нор-мофлоры (с 23% до 35%). Однако полная нормали-зация микробного пейзажа кишечника отмеченатолько у 17,7% детей (рис. 1).

В группе сравнения после лечения отсутствовалаположительная динамика в нормализации микро-флоры кишечника (рис. 2). Дисбактериоз у этих де-тей был обусловлен наличием УПФ (67%). Увеличи-лось число больных, имеющих дефицит или отсут-ствие отдельных представителей нормофлоры с 73%до 85%. Отмечен рост золотистого стафилококка,бактерий рода Citrobacter. Уменьшение содержаниягрибов рода Candida не было значимым, сохраня-лись протей, появились клебсиеллы. Неизменнымосталось число детей, имеющих ассоциированныйдисбактериоз кишечника.

Таким образом, видна существенная разница в со-ставе кишечной микрофлоры в сравниваемых груп-пах. Дети, получавшие в комплексной терапии Кип-ферон®, имели явное преимущество в позитивнойдинамике микробного пейзажа кишечника, что про-являлось статистически значимым снижением УПФ,появлением более легких форм дисбактериоза ки-шечника, обусловленных лишь дефицитом отдель-ных представителей нормофлоры.

Дети обследованы повторно через 1–2 мес, 3 мес, 6мес и через 1 год. Через 1–2 мес состав кишечноймикрофлоры у больных основной группы имел до-

Рис. 2. Состав микрофлоры кишечника у детей 2-й группы(сравнения) до и после лечения

Рис. 1. Состав микрофлоры кишечника у детей 1-й группы до ипосле приема Кипферона®

Примечание. * – р=0,025; ** – р=0,003.

ПЕД

ИАТ

РИЯ

стоверную положительную динамику (рис. 3). Укаждого третьего ребенка (30%) дисбактериоз ки-шечника не выявлен, в то время как в начале лече-ния он отсутствовал лишь у 3,6% (р=0,01) больных. У19% детей дисбактериоз был обусловлен только де-фицитом нормофлоры. У половины детей (51%)дисбактериоз кишечника вызывался УПФ, причем в18,5% случаев – при сохранной нормофлоре. Нор-мальное содержание бифидобактерий имели 67%обследованных (р=0,02 в сравнении с исходнымиданными – 41%), E.coli с нормальными фермента-тивными свойствами – 89% (р=0,008) детей. Полногоотсутствия нормофлоры не зарегистрировано ни уодного больного.

В динамике у детей из группы сравнения в 90%случаев сохранялся дисбактериоз кишечника. При-чем в 60% случаев он был обусловлен наличием

УПФ и только у каждого третьего – дефицитом нор-мофлоры (см. рис. 3).

В динамике через 1 год осмотрено 35 детей (24 –основной и 11 – группы сравнения). При поступле-нии состояние пациентов обеих групп значительноулучшилось. Обострение хронической диареи запрошедший период отмечали 8,3% больных, полу-чавших препарат Кипферон® и 54,6% (р=0,0047) па-циентов из группы сравнения. Относительный рискрецидивирования хронической диареи в основнойгруппе был в 4,1 раза ниже, чем в группе сравнения(χ2=9,14; р=0,0025).

Исследование микробного пейзажа кишечникапоказало выраженную положительную динамику всоставе микрофлоры в группе больных, получав-ших Кипферон®, как в сравнении с первоначальны-ми данными, так и с контрольной группой. В итоге в

Рис. 3. Состав микрофлоры кишечника у детей 1-й и 2-й группчерез 1–2 мес после выписки

Рис. 4. Состав микрофлоры кишечника у детей 1-й и 2-й группчерез 1 год после выписки

Примечание. * – р=0,02; t=2,434; ** – р<0,05; t=2,0 –статистически значимые различия между группами в динамикенаблюдения.

Примечание. * – p=0,01 – статистически значимые различия в 1-йгруппе от исходных данных.

*

основной группе у 62,5% пациентов отсутствовалдисбактериоз кишечника (рис. 4), в группе сравне-ния таких детей было всего лишь 18,2% (р=0,02).

Анализируя состав микрофлоры кишечника че-рез год, необходимо отметить, что дефицит отдель-ных представителей нормофлоры отмечен у 16,7%больных основной и у 27,3% группы сравнения.Причем в последней у одного ребенка было сочета-ние дефицита бифидобактерий и отсутствие кишеч-ной палочки с нормальными ферментативнымисвойствами, у другого – полное отсутствие всей нор-мофлоры кишечника. УПФ выделена у 20,8% паци-ентов первой группы и была представлена: грибамирода Candida (8,3%), Citrobacter freundii (8,3%), Entero-bacter agglomerans (4,2%). В группе сравнения стати-стически значимо больше было пациентов, из калакоторых выделялись УПФ (54,6%; р<0,05). В преобла-дающем большинстве это были грибы рода Candida(27,3%), реже – Citrobacter freundii (9,1%), S.аureus(9,1%), E.coli с измененными ферментативнымисвойствами (9,1%).

Таким образом, назначение Кипферона® в составекомплексной терапии хронической диареи позво-ляет существенно улучшить клинико-лабораторныепоказатели и удлинить ремиссию. Применение Кип-ферона® сопровождается устойчивой положитель-ной динамикой состава кишечной микрофлоры, чтоспособствует нормализации процессов пищеваре-ния. Кипферон® характеризуется высокой эффек-тивностью, хорошей переносимостью и может бытьпрепаратом выбора в лечении детей с хроническойдиареей, осложненной длительными дисбиотиче-скими сдвигами в кишечнике.

Литература

1. Хавкин А.И. Нарушения микроэкологии кишечника и энтеро-

сорбция. Вопросы современной педиатрии. 2009; 8: 2: 94–98.

2. Урсова Н.И. Современная терапевтическая стратегия при кор-

рекции дисбактериозов кишечника у детей. Фарматека. 2008; 13:

42–47.

3. Макарова С.Г., Боровик Т.Э. Дисбиоз кишечника у детей с пи-

щевой аллергией: патогенетические аспекты и современные мето-

ды коррекции. Вопросы современной педиатрии. 2008; 7: 2: 82–92.

4. Римарчук Г.В., Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Тюрина Т.К. На-

рушение микрофлоры кишечника у детей (клиническое значение,

диагностика, факторы риска, новые технологии в лечении). Лекция

для врачей. М.; 2008: 32.

5. Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Ильина Н.О., Бегиашвили

Л.В. Кишечная микрофлора и иммунитет: Пособие для врачей. М.:

2009; 32.

6. Захарова И.Н. Кишечная микрофлора и коррекция нарушений

ее дисбаланса пробиотиками. Практика педиатра. 2008; 72–73.

7. Лаврова А.Е., Борисова Е.Ю., Толкачева Н.И. Применение ком-

бинированного иммунотропного препарата в терапии пищевой ал-

лергии у детей. Тезисы работ ХVII Конгресса детских гастроэнтеро-

логов России и стран СНГ. М.: 10–12 марта 2010; 89.

8. Мухина Ю.Г., Дубровская М.И., Кафарская Л.И. Иммунная си-

стема и микрофлора кишечника у детей. Обоснование функцио-

нального питания. Фарматека. 2006; 2; 22–28.

9. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии. Практическое

руководство для врачей. Издание 2-е. М.: 2001; 237.

10. Щеплягина Л.А., Чернов В.М., Круглова И.В., Делягин В.М.

Возрастные особенности иммунитета у детей. Лекция для врачей.

М.: 2008; 36.

11. Опыт применения Кипферона в практике педиатра. Факты и

комментарии / Под ред. Г. В. Римарчук. Сборник статей. М.: 2008; 32.

12. Кондрашин Ю.И., Денисов А.К., Мигранова О.М. О практике

применения нового отечественного иммунотропного препарата

«Кипферон, суппозитории» при вирусно-бактериальных инфек-

циях. РМЖ. 2006; 14: 19: 1361–1363.

13. Применение иммунобиологического препарата «Кипферон,

суппозитории» для вагинального или ректального введения при

лечении детей с различной инфекционной патологией. Пособие

для врачей. М.: 2007; 30.

ГЕМ

АТО

ЛО

ГИЧ

ЕСКИ

Й С

ИН

ДРО

М

$

Бланк бесплатной подписки на журнал«Трудный пациент»

Ф.И.О.

Место работы

Специальность

Должность

Телефон

Почтовый адрес

индекс республика, край, область

город улица

дом № корп. кв. №

Адрес электронной почты

Заполненные бланки высылайте по адресу: 127055, Москва, а/я 91, журнал «Трудный пациент»или по e–mail: info@t-pacient.ru

43

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ГЕМ

АТО

ЛО

ГИЯТяжелые

гематологическиеосложнения,

индуцированныеантибиотиками при

лечении ветряной оспы

Т.С.Хлобыстова, В.И.Соколова, В.Е.Романов

Главный военный клинический госпиталь ВВ МВД России, Балашиха Московской

областиРМАПО, Москва

Приводится клиническое наблюдение пациента стяжелыми гематологическими осложнениями, про-являющимися лейкопенией и нейтропенией на фо-не антибиотикотерапии. Комбинация парентераль-ного назначения глюкокортикоидов (преднизолон) сколониестимулирующим фактором гранулоцитовобеспечила четкую положительную клинико-гема-тологическую динамику.

Ключевые слова: ветряная оспа, антибиотикотера-пия, гематологические осложнения, преднизолон.

Severe hematologic complications induced by antibiotics in treatment

of a chicken pox

T.S.Hlobystova, V.I.Sokolova, V.E.Romanov

This is a case report of patient chicken pox and severehematologic complications (leukopenia, neutropenia)during treatment by antibiotics. Concomitant parente-ral corticosteroid (prednisolone) and granulocyte colo-ny-stimulating factor use was associated with positiveclinical and hematologic dynamics.

Keywords: chicken pox, antibiotics, hematologiccomplications, prednisolone, granulocyte colony-sti-mulating factor.

За последние годы создано большое количестволекарственных средств, оказывающих самое глубо-кое и дифференцированное воздействие на органыи ткани человеческого организма. Однако клиниче-ские наблюдения и многочисленные исследованияпоказали, что ряд лекарственных препаратов, даваяположительный эффект при тех или иных заболева-ниях, отрицательно влияет на некоторые функцииорганизма. Все это возлагает на врача высокую мо-ральную ответственность при назначении лекарств,заставляя учитывать жизненно важную необходи-мость в их применении, чтобы не нарушить одногоиз самых основных правил медицины, сформулиро-ванного еще в древности – «non nocere».

Нами приводится собственное клиническое на-блюдение больного, получавшего высокие дозы ан-тибиотиков по поводу тяжелой гангренозной фор-мы ветряной оспы, что привело к развитию гемато-логических осложнений.

Агранулоцитоз – резкое снижение количествалейкоцитов, сопровождающееся значительнымуменьшением содержания нейтрофилов в перифе-рической крови: лейкоцитов – < 1,0×109/л, грануло-цитов – < 0,5×109/л) [1]. Агранулоцитоз подразде-ляется на две основные формы: миелотоксический ииммунный. Механизм миелотоксического агрануло-цитоза обусловлен подавлением цитостатическимифакторами предшественницы миелопоэза или по-липотентной стволовой клетки. Причиной миело-токсического агранулоцитоза могут быть цитостати-ческие факторы любой природы: химиопрепараты,антибиотики, ионизирующая радиация и др.

Иммунный агранулоцитоз в отличие от миелоток-сического обусловлен не остановкой продукциинейтрофилов, а их гибелью в крови и костном моз-ге, иногда вплоть до клеток-предшественниц грану-лоцитарного ряда вследствие появления антителпротив гранулоцитов. Различают гаптеновый им-мунный агранулоцитоз и аутоиммунный. Первыйвозникает под воздействием лекарственных препа-ратов, являющихся гаптенами, к которым относятсяамидопирин, анальгин, бутадион, сульфаниламиды,антитиреоидные, мочегонные, противотуберкулез-ные препараты. При аутоиммунном агранулоцито-зе антилейкоцитарные антитела возникают вслед-ствие патологической реакции иммунной системы собразованием аутоантител к лейкоцитам с неизме-ненной антигенной структурой. Он часто наблюда-ется при больших коллагенозах (системная краснаяволчанка, ревматоидный полиартрит).

По данным литературы, частота развития аграну-лоцитозов лекарственного происхождения состав-ляет 4,7 случаев на 1 млн популяции в год. С возрас-том риск их возникновения увеличивается [2–5].

Больной О., 25 лет, находился на обследовании и лече-нии в терапевтическом отделении Главного военногоклинического госпиталя ВВ МВД России с 08.01.2010 г.по 12.03.2010 г. При поступлении предъявлял жалобы навысокую температуру до 40°С, высыпания на туловищеи конечностях, общую слабость, головную боль.

Анамнез заболевания: больным себя считает со 2 де-кабря 2009 года, когда появилась везикулезная зудящаясыпь на теле, по поводу чего был госпитализирован в ла-зарет войсковой части с предварительным диагнозом:ветряная оспа. По мере развития болезни высыпанияприобрели распространенный язвенно-некротическийхарактер, появилась лихорадка до 39°С и нарастала об-щая слабость. 10.12.2009 года пациент был переведен винфекционную клиническую больницу Москвы, где приосмотре выявлены на теле множественные гнойничко-вые элементы, гнойные раны тыла правой стопы и ле-вой подключичной области грудной клетки, выражен-ный отек правой нижней конечности. Проводиласьэтиотропная и патогенетическая терапия.

Спустя 2 дня состояние больного резко ухудшилось:гипертермия до 39–40°С, головная боль, артериальнаягипотония 80/60 мм рт. ст., тахикардия до 120уд/мин, ЧДД – 22 в 1 мин, дыхание по всем легочнымполям везикулярное. Результаты общеклиническогоанализа крови: гемоглобин – 152 г/л, эритроциты –5,6×1012/л, лейкоцитоз – до 20×109/л со сдвигом форму-лы влево. При посевах крови на гемокультуру и посевахмочи роста возбудителя не получено. Однако из ранево-го отделяемого выделен Streptococcus pyogenes. Остро-фазовые показатели: С-реактивный белок и белковые

фракции не изменены. Начата антибиотикотерапия:меропенем 3,0 г/сут внутривенно в комбинации с ван-комицином по 2,0 г/сут в/в. Одновременно проводиласьдезинтоксикационная терапия, обработка кожных эле-ментов раствором марганцовокислого калия. При лихо-радке (39–40°С) применялся ортофен 3,0 мл в/м. Приэхокардиографии и дуплексном сканировании вен ниж-них конечностей патологии не обнаружено. Ультразву-ковое исследование органов брюшной полости: правая до-ля печени до 120 мм, левая до 74 мм, контур ровный,структура паренхимы однородная, эхогенность среднейстепени. Внутрипеченочные протоки и холедох не рас-ширены. Селезенка – 144×62 мм, структура однород-ная. Почки расположены типично, ЧЛС не расширены,конкременты не выявлены. Лимфатические узлыбрюшной полости не увеличены. В паховой областисправа множественные лимфоузлы размером до 20–30мм, овальной формы, гипоэхогенные с эхогенными воро-тами. При цветном допплеровском картировании кро-воток усилен. Заключение: увеличение селезенки, пахо-вый лимфаденит справа без признаков абсцедирования.

На основании клинических проявлений, данных лабо-раторных и инструментальных методов исследований,результата посева раневого отделяемого (Streptococcuspyogenes) был выставлен диагноз: Ветряная оспа, гангре-

нозная форма тяжелого течения. Гнойные раны правойнижней конечности и грудной клетки. Сепсис.

Проводилась комплексная терапия, которая обеспечи-ла временный положительный эффект: улучшение об-щего самочувствия больного, снижение температурытела до субфебрильных цифр, наблюдалась эпителиза-ция раневых поверхностей конечностей и тела. Однако1 января 2010 года состояние пациента ухудшилось: ли-хорадка до 39,0°С с ознобами, наросли признаки инток-сикации, увеличился отек правой стопы. В связи с этимантибактериальная терапия была пересмотрена: уве-личена суточная доза меропенема до 6,0 г в комбинациис ванкомицином по 2,0 г и рифампицином 0,9 г внутри-венно капельно. С целью повышения иммунного стату-са пациента в программу лечения был включен челове-ческий внутривенный иммуноглобулин – октагам, кур-совая доза составила 27 г. Последующие трое суток на-блюдалась нормальная температура тела, исчезли озно-бы, уменьшилась отечность правой ноги. Однако с 7января вновь появилась гипертермия до 39,0°С и потря-сающие ознобы (см. рисунок). Следует отметить, чтов гемограмме наблюдалось снижение гемоглобина до 87г/л, эритроцитов – до 2,8×1012/л, лейкоцитов – до1,5×109/л с нейтропенией и ускоренным СОЭ 50 мм/ч.На основании вышеизложенного был поставлен оконча-

44

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ГЕМ

АТО

ЛО

ГИЧ

ЕСКИ

Й С

ИН

ДРО

МТаблица 1. Динамика картины периферической крови

Показатели 08.01.10 09.01.10 10.01.10 11.01.10 14.01.10 15.01.10 18.01.10 22.01.10 26.01.10

Нв, г/л 93 80 82 74 89 75 105 95 98

Эритроциты, ×1012/л 3,29 3,0 3,1 2,8 3,5 2,8 4,4 4,0 3,6

ЦП 0,85 0,80 0,79 0,79 0,76 0,79 0,71 0,71 0,81

Лейкоциты, ×109/л 1,4 1,7 2,2 1,4 2,6 6,3 7 17,9 7,6

Миелоциты, % – – – – 1 6 11 12 6

Юные, % – – – – 2 4 10 5 –

Палочкоядерные, % – – – – 4 3 18 20 14

Сегментоядерные,% 6 4 1 2 1 4 37 36 49

Эозинофилы, % 6 5 1 3 – – – – 1

Лимфоциты, % 71 87 93 86 77 74 19 16 18

Моноциты, % 17 4 5 9 15 8 5 11 12

Тромбоциты, ×109/л – 450 480 462 542 – 403 251 170

СОЭ, мм/ч – 47 45 60 45 30 27 20 25

Таблица 2. Динамика биохимических показателей крови

Показатель 08.01.10 15.01.10 26.01.10

Общий билирубин, мкмоль/л 9,2 9,8 14,2

Непрямой билирубин, мкмоль/л 8 8,3 12,0

Прямой билирубин, мкмоль/л 1,2 1,5 2,2

АСТ, Ед/л 71,2 20,4 18,3

АЛТ, Ед/л 60,8 31,8 29,8

ЛДГ общ., ед/л 340 436 220

КФК, Ед/л 608 20 –

ЩФ, Ед/л 64 – –

Амилаза, Ед/л 64 – –

Мочевина, ммоль/л 4,6 3,5 3,3

Креатинин, ммоль/л 77,4 77,7 78,3

Глюкоза, ммоль/л 6,2 5,0 4,4

Общий белок, г/л 71,9 68,4 –

Альбумин, г/л 30,4 36,1 –

Калий, ммоль/л 4,1 4,3 4,7

Натрий, ммоль/л 128 142 147

Хлор, ммоль/л 99 109 108

СРБ, мг/л 40 – 0

тельный клинический диагноз: Сепсис. Гангренознаяформа ветряной оспы тяжелого течения. Гнойные ра-ны правой стопы и грудной клетки. Токсическое пора-жение костного мозга, гипопластическая анемия, лей-копения и нейтропения. Пациент был переведен длядальнейшего лечения в Главный военный клиническийгоспиталь ВВ МВД России.

На момент поступления в госпиталь состояниебольного оценивалось как тяжелое. Сознание ясное. Тем-пература тела 39,7°С. На коже туловища, верхних инижних конечностей розеолезная сыпь, неяркая, склон-ная к слиянию. В левой подключичной области имеетсярана 1,5×1,0 см и глубиной 0,5 см, дно ее выполнено вя-лыми грануляциями, практически без отделяемого. Накоже спины и ягодиц множество мелких поверхност-ных ран 0,5 см в диаметре, покрытых сухими корочка-ми. На тыльной поверхности правой стопы имеетсярана 4×2,5 см, покрытая струпом серого цвета, безпризнаков перифокального воспаления. Периферическиелимфоузлы не увеличены. Зев – бледно-розовый, налетовнет. При перкуссии грудной клетки ясный легочныйзвук, ЧДД – 20 в 1 мин. Дыхание по всем легочным по-лям везикулярное. Границы сердечной тупости в норме.Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС – 110 в 1мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.Печень и селезенка не увеличены. Поколачивание по по-ясничной области безболезненное. Выраженная пастоз-ность правой стопы.

В диагностике лекарственной патологии существен-ное значение имеют показатели периферической крови(табл. 1).

Из представленных данных видно, что у больногоимело место снижение показателей гемоглобина до74 г/л, эритроцитов до 2,8×1012/л при незначитель-ных изменениях ЦП (0,85–0,71). Исходно у пациентаотмечалась лейкопения 1,4×109/л с выраженнойнейтропенией (0,08×109/л), лимфоцитоз, тромбоци-тоз, высокие показатели СОЭ (60 мм/ч). Учитываявыраженные изменения гемограммы, для уточне-ния диагноза больному была предложена стерналь-ная пункция, от которой он воздержался. Обращаетвнимание повышенный уровень С-реактивного бел-ка до 40 мг/л (табл. 2).

Неоднократно проведенные микробиологиче-ские посевы крови и мочи были отрицательными.При исследовании сыворотки крови антитела к ви-русу иммунодефицита человека, HBsАg и антителак HCV отсутствовали. Общий анализ мочи – в пре-делах физиологической нормы. На ЭКГ зареги-стрирована синусовая тахикардия: ЧСС – 99 в 1мин, выраженное нарушение процессов реполяри-зации. Проводилась мультиспиральная КТ органовгрудной клетки и органов брюшной полости, полу-чены следующие результаты: в легких очаговых из-менений не выявлено. Корни легких структурны,бронхи не расширены. Структуры средостения

Рис.1. График температурной кривой больного О., 25 лет

46

Труд

ный

паци

ент

№ 5

, ТОМ

9, 2

011

ГЕМ

АТО

ЛО

ГИЧ

ЕСКИ

Й С

ИН

ДРО

М дифференцированы, не изменены, патологическиувеличенные лимфоузлы не определяются. Плевране изменена, выпот в плевральной полости не вы-явлен. Печень не увеличена, структура однородная.Внутрипеченочные желчные протоки не расшире-ны. Портальная вена не расширена. Структуры во-рот печени четко дифференцированы. Желчныйпузырь в сокращенном состоянии, без рентгено-контрастных конкрементов. Стенки не утолщены.Поджелудочная железа структурна, не увеличена,паренхима однородная, вирсунгов проток не расши-рен. Парапанкреатическая клетчатка не уплотнена.Общий желчный проток не расширен. Надпочечни-ки не изменены. Селезенка нормальных размеров иструктуры. Почки обычных размеров, контуры не-ровные, четкие. Чашечно-лоханочные системы обе-их почек не расширены, рентгенконтрастных кон-крементов не выявлено. В брюшной полости и за-брюшинном пространстве патологически увеличен-ных лимфоузлов не обнаружено. При гастроскопиивыявлен поверхностный гастрит и недостаточностькардии.

Учитывая данные анамнеза, клинических про-явлений болезни и результаты лабораторно-ин-струментального обследования, концепция диагно-за была представлена следующим образом: токси-ческая реакция костного мозга, возможно обуслов-ленная применением трех парентеральных анти-биотиков в высоких дозах (меропенем, ванкомицин,рифампицин) на фоне гангренозной формы ветря-ной оспы.

Для ускорения регенерации костно-мозговогокроветворения подкожно вводился рекомбинант-ный человеческий гранулоцитарный колониести-мулирующий фактор филграстим в дозе 30 млн ЕД1 раз в день в сочетании с преднизолоном внутри-венно в суточной дозе 90 мг с последующим сниже-нием до 60 и 30 мг/сут в течение 10 дней (рисунок).Одновременно проводилась дезинтоксикационнаятерапия и местная обработка ран. Температурнаяреакция снизилась на 5-й день от поступления вгоспиталь, исчезли ознобы, уменьшилась выражен-ность астенического синдрома и закономерно по-явились положительные результаты в картине пе-риферической крови, выражающиеся в повыше-нии количества лейкоцитов до 2,6×109/л и нейтро-филов до 0,21×109/л. С целью повышения гемогло-бина и эритроцитов больной per os получал

препараты фолиевой кислоты 5 мг/сут в течение30 дней. Полная нормализация периферическойкрови наступила к концу 2-го месяца лечения(эритроциты 4,4×1012/л, гемоглобин 118 г/л, лейко-циты 4,9×109/л, нейтрофилы 2,0×109/л, тромбоци-ты 154×109/л, СОЭ 15 мм/ч). Существенное внима-ние уделялось терапии гнойно-некротических ран:регулярно проводилась обработка антисептиками.На обширном дефекте кожи тыла правой стопыбыло произведено хирургическое вмешательство:избыточные грануляции иссечены, рана санирова-на и ушита узловыми швами.

ЗаключениеДанное клиническое наблюдение больного иллю-

стрирует тяжелые гематологические осложнения,проявляющиеся лейкопенией и нейтропенией, нафоне антибиотикотерапии. Механизм развития ге-матологического синдрома не представляется воз-можным объяснить лишь с позиции токсическоговоздействия антибиотиков на стволовую клетку-предшественницу. Не исключается роль и иммун-ных факторов в реализации лейкопении, нейтропе-нии, а также некротических поражений кожи. Про-водимая нами глюкокортикостероидная терапия(преднизолон) в этой конкретной ситуации носилапатогенетический характер. Комбинация паренте-рального назначения ГКС (преднизолон) с колоние-стимулирующим фактором гранулоцитов обес-печила четкую положительную клинико-гематоло-гическую динамику. Пациент выписан в удовлетво-рительном состоянии. Однако имевшие место неже-лательные эффекты химиотерапии предполагаютдальнейшее наблюдение гематолога.

Литература

1. Клиническая гематология: Руководство для врачей / Под ред.

А.Н.Богданова и В.И.Мазурова. СПб.: 2008; 441–443.

2. Агранулоцитоз и нейтропения лекарственного происхожде-

ния. Безопасность лекарств 2000; 1: 5–9.

3. Andres E., Affenberger S., Alt M., Kaltenbach G., Maloisel F. The

etiology, epidemiology and management of idiosyncratic drug-induced

agranulocytosis. Med Hypotheses Res 2005; 2 (3): 515–524.

4. Patton W., Dufful S. Idiosyncratic drug-induced haematological ab-

normalities. Drug Safety, 1994; 11 (6): 445–462.

5. Koumbourlis A.C., Heldrich F.J. Varicella infection with profound

neutropenia, multisystem involvement and no sequelae. Pediatr. Infect.

Dis. J. 1988; 7: 429.

ПЛАН ПРОВЕДЕНИЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИХ КОНФЕРЕНЦИЙ НА 2011 ГОД

29–30 июняЗдание Правительства Москвы

IX Научно-практическая конференция «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии»

20–26 июняКитай

Посещение международной выставки ингредиентов, компонентов,полуфабрикатов и вспомогательных продуктов для фармацевтическойпромышленности «CPhI China 2011»

6–7 октябряЗдание Правительства Москвы

IX Научно-практическая конференция «Инфекционные болезни и антимикробные средства»

24–29 октябряГермания

Посещение международной выставки ингредиентов, компонентов,полуфабрикатов и вспомогательных продуктов для фармацевтическойпромышленности «CPhI Worldwide»

3–4 ноябряЗдание Правительства Москвы

V Научно-практическая конференция «Современная гематология. Проблемы и решения»

23–24 ноябряЗдание Правительства Москвы

V Научно-практическая конференция «Эндокринологические аспекты в педиатрии»

15–16 декабряЗдание Правительства Москвы

X Московская Ассамблея «Здоровье столицы»

январь 2012 г.Австрия

«Традиции и новые направления Европейской фармацевтическойотрасли. Рождественский Бал фармацевтов в Вене»

январь 2012 г.Австрия «Бал врачей в Вене»

Дополнительная информация125047, Москва, ул. Фадеева, д. 7, корп. 2Тел./факс: (495) 797-62-92 (многоканальный)E-mail: info@infomedfarmdialog.ru, www.infomedfarmdialog.ru

Главное медицинское управление УД Президента РФ ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Календарный план мероприятий непрерывного повышения квалификации медицинских работников на 2011 год

Место проведения: Москва, Романов пер., д.2, Шереметевский дворец

I полугодие 2011

1 июня

Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы

Руководитель: Академик РАН и РАМН И.И.Дедов, Главный эндокринолог ГМУ УД Президента РФ, директор ФГУ «Эндокринологического научногоцентра» МЗиСР РФ

15 июня

Миома матки и эндометриоз. Возможности сохранения и восстановления репродуктивной функции

Руководитель: Академик РАМН Л.В.Адамян, главный специалист по акушерству и гинекологии МЗиСР РФ, заведующая кафедрой репродуктивноймедицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

22 июня

Актуальные вопросы офтальмологии

Руководитель: Чл.-корр. РАМН С.Э.Аветисов, главный специалист по офтальмологии Главного медицинского управления УД Президента РФ, дирек-тор ГУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН

II полугодие 2011

7 сентября

Невынашивание беременности: амбулаторная и стационарная помощь

Руководитель: Академик РАМН Л.В.Адамян, главный специалист по акушерству и гинекологии МЗиСР РФ, заведующая кафедрой репродуктивноймедицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

21 сентября

Ежегодная конференция «Фармакотерапия заболеваний органов пищеварения с позиций доказательной медицины»

Руководитель: Профессор О.Н.Минушкин, главный гастроэнтеролог Главного медицинского управления УД Президента РФ, заведующий кафедройгастроэнтерологии ФГУ «Учебно-научного медицинского центра» УД Президента РФ

28 сентября

Проблемы психического здоровья пожилых пациентов Место проведения: Здание Правительства Москвы, Москва, ул.Новый Арбат 36/9

Руководитель: Академик РАМН А.С.Тиганов, главный психиатр Главного медицинского управления УД Президента РФ, главный психиатр Мини-стерства здравоохранения и социального развития РФ, директор ГУ «Научного центра психического здоровья» РАМН

5 октября

Генитальные инфекции и патологии шейки матки

Руководитель: Профессор В.Н.Прилепская, заместитель директора по научной работе, руководитель научно-поликлинического отделения ФГУ «На-учного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад.В.И.Кулакова» МЗиСР РФ

19 октября

Системный подход к диагностике и лечению остеопороза

Руководители: Профессор А.М.Мкртумян, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ЛФ ГОУ ВПО «Московского государственного ме-дико-стоматологического университета» Росздрава; Профессор С.А.Чорбинская, главный специалист по семейной медицине и гериатрии Главногомедицинского управления УД Президента РФ, заместитель директора по учебной работе, заведующая кафедрой семейной медицины ФГУ «Учебно-научного медицинского центра» УД Президента РФ; Профессор И.А.Борисов, заведующий кафедрой нефрологии, иммунологии и ревматологииФГУ «Учебно-научного медицинского центра» УД Президента РФ

9 ноября

Дерматология

Руководитель: Профессор О.Л.Иванов, главный дерматовенеролог Главного медицинского управления УД Президента РФ, заведующий кафедройкожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова» Росздрава

16 ноября

Ежегодная конференция «Сахарный диабет II типа и метаболический синдром»

Руководитель: Профессор А.М.Мкртумян, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ЛФ ГОУ ВПО «Московского государственного ме-дико-стоматологического университета» Росздрава

7 декабря

Инфекционно-воспалительные заболевания половых органов у женщин

Руководитель: Академик РАМН Л.В.Адамян, главный специалист по акушерству и гинекологии МЗиСР РФ, заведующая кафедрой репродуктивноймедицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

14 декабря

Онкология

Руководитель: Академик РАН и РАМН М.И.Давыдов, президент РАМН, главный онколог Главного медицинского управления УД Президента РФ, ди-ректор ГУ «Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина» РАМН

21 декабря

Ежегодная конференция «Диагностика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проблемы и решения»

Руководители: Профессор Б.А.Сидоренко, заместитель главного кардиолога Главного медицинского управления УД Президента РФ, заведующий ка-федрой кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научного медицинского центра» УД Президента РФ; Профессор С.Н.Терещенко, руководительотдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ «Российский кардиоло-гический научно-производственный комплекс» МЗиСР РФ

По вопросам участия обращаться по телефонам: (495)614-40-61, 614-43-63 и эл.почте: medicinet@mail.ru www.medq.ru