21

Antigenesالمستضدات

المستضدات والقدرة المستضدية:

لبائية ستضد اهي مواد عضوية يتم التعرف عليها من قبل مستقبالت من طبيعة بروتينية تعرف بمستقبالت الم

ما تشكل عندTعلى سطح الخاليا TCRأومن قبل المستقبل Bمناعية( على سطح الخاليا )الغلوبولينات ال

معقدا مع جزيئات الهال. يوجد خاصتان أساسيتان للمستضدات هي:

:Immunogenicityالخاصة االستمناعية

هي القدرة على إنتاج رد فعل مناعي نوعي بالوساطة المناعية أوالخلطية.

ذات ذاكرة مناعية. Bفاعلة )خاليا بالسمية( + خاليا Bخاليا ← + المستضد Bالخاليا

ذات ذاكرة مناعية. T( + خاليا Th, CTLفاعلة ) Tخاليا ← + المستضد Tالخاليا

ي ثر دقة هة األكعلى الرغم من أن المادة القادرة على إحداث رد فعل مناعي تسمى عادة مستضد إال أن التسمي

.immunogeالجسم المستمنع

مستضد يكون الجواب المناعي موجها بشكل عام نحو أجزاء محددة من ال :epitope المحددة المستضدية

Tا ة للخاليلغشائياالمحددة المستضدية وتمثل المنطقة الفعالة من الجسم المستمنع التي ترتبط مع المستقبالت

ية لمستضدالعديد من المحددات ا ومع األضداد )تتفاعل مع موقع االرتباط(. تحوي الفيروسات مثال على

ى ألكبر علقدرة اوتكون قدرتها على إثارة رد فعل مناعي نوعي مختلفة، ونقول عادة عن المحددة التي تملك ال

.immunodominant epitope مسيطرة مناعياتحريض رد فعل مناعي بأنها

رد الفعل التحمل المناعي )غيابهو مستضد يؤدي إلى ظاهرة :tolerogenالجسم المؤدي للتحمل المناعي

المناعي(

:Antigenicityالخاصة المستضدية

ع اط أي مهي قدرة المحددة المستضدية على االرتباط بشكل نوعي بمستقبلة المستضد على مستوى االرتب

األضداد والمستقبالت الغشائية للخاليا الفاعلة.

عض بيث أن صة المستضدية ولكن العكس غير صحيح، حكل المواد التي تملك الخاصة االستمناعية تملك الخا

الجزيئات الصغيرة تمثل مستضدات لكنها غير قادرة على إثارة استجابة مناعية.

الثالثةالمحاضرة

22

العوامل المؤثرة على تحديد القدرة االستمناعية للمستضد:

اث رد على إحد : ليكون المستضد قادراForeiness ة لها في العضويةمقدار االختالف عن البنية المشابه -

.nonselfفعل مناعي يجب أن يتم التعرف عليه كعامل غريب عن الجسم

100000أكبر من تضد: األجسام المستمنعة األشد فعالية هي األجسام ذات الوزن الجزيئي حجم المس -

.فتكون قدرتها االستمناعية ضعيفة 10000دالتون، أما تلك التي يكون وزنها الجزيئي أقل من

لما كانتكثر تنوعا تركيب الكيميائي: كلما كان تكوين العامل الممرض من األحماض األمينية والسكاكر أكال -

ى الخاليا ديمها إليتم تقالقدرة االستمناعية أكبر، تعتبر الجزيئات التي يمكن تفكيكها وارتباطها بجزيئات الهال ل

T .أجساما مستمنعة قوية

أنواع المستضدات:

ت من حيث درجة اختالفها مع العضوية إلى:تصنف المستضدا

وتمثل المسضدات لدى أفراد النوع الواحد. xenoantigensمستضدات غيرية -

يئات الهالتبدي اختالفات بنيوية بين أفراد النوع الواحد، مثل جز alloantigensمستضدات خيفية -

التي تختلف من شخص إلى آخر.

عرف عليها ل المستضدات الذاتية في العضوية والتي يتم التتمث autoantigensالمستضدات الذاتية -

كعنصر غريب وهو ما يحدث في حالة األمراض المناعية الذاتية.

الطبيعة البنيوية للمستضدات:

أحياناو سكرية أو بروتينية تتألف المستضدات المختلفة من مواد عضوية تكون في أغلبها ذات طبيعة بروتينية

. haptensوجود مجموعة خاصة تسمى النواشب إضافة ل ،شحمية

،ن األنواعلبروتينات: تتميز بقدرتها التمنيعية العالية بسبب االختالفات في تعاقب الحموض األمينية بيا -

ت المحددا ددا منعأحيانا قد تكون هناك بعض االختالفات لدى أفراد النوع الواحد، تملك كل جزيئة بروتينية و

المستضدية.

ة سالسل خطي يدات السكاريد: تتواجد العديد من عديدات السكاريد الجرثومية التي تكون على شكلعد -

لوكوز ران: غتتألف من تعاقب نفس السكر على طول السلسلة )الغاالكتان: غاالكتوز عديد، الدكستو متشعبة

عديد(.

كاريدا ضعيفة بشكل عام إال المرتبطة منها مع عديدات السالليبيدات: قدرته -

23

ملك الخاصة وهي جزيئات عضوية صغيرة تملك الخاصية المستضدية لكن ال ت :haptensالنواشب -

لك ناعي، لذفعل م أي أنها قادرة على االرتباط باألضداد لكنها غير قادرة وحدها على إحداث رد ،االستمناعية

ادرة على قتصبح و ة االستمناعيةكالبروتين فتحصل بذلك على الخاصي carrierترتبط بجزيئة كبيرة حاملة

تحريض إنتاج األضداد.

قوم تيدية أن ستيروئمثال: تستطيع العديد من الجزيئات بما فيها األدوية، الهرمونات الببتيدية والهرمونات ال

وعية ضداد نأبدور النواشب. يمكن لهذه النواشب أن ترتبط مع سلسلة بروتينية ضخمة مما يساعد في إنتاج

.من ثم يمكن أن يتم استخدام هذه األضداد في الكشف عن وجود هذه الجزيئات في الجسمو ،خاصة

جهة الة موتستخدم العديد من كواشف الحمل مبدأ األضداد الموجهة ضد النواشب حيث تكون في في هذه الح

في بول المرأة الحامل. HCGللكشف عن

نات حاملة قد يسبب ذلك حساسية دوائية.عند ربط بعض األدوية مع بروتيو في بعض الحاالت

العالقة بين المستضدات والوسائل الدفاعية في الجسم:

ضاد سم المتتوقف قدرة المستضد على تمثيل دور محددة مستضدية بحسب التوافق مع موقع االرتباط في الج

(.TCR)أضداد، مستقبالت

ث توافق شكلي يتوقف عادة على سالسل للحصول على رابطة قوية بين المستضد واألضداد يجب أن يحد

األحماض األمينية )كل حمض أميني من الضد يتشارك في تشكيل االرتباط مع ذرة من المحددة( ويجب أال

يتجاوز حجم المستضد حجم موقع االرتباط. قد يؤدي أي تبديل في حمض أميني واحد إلى زيادة أونقصان ألفة

24

ي من هذه الخاصية لزيادة ألفة أضداده بينما تعتمد بعض الجراثيم نفس الضد للمستضد، يستفيد الجهاز المناع

الطريقة للهروب من الجهاز المناعي.

طة بجزيئات تتعرف على المحددات المرتب Tعلى المستضدات المنحلة في حين أن الخاليا Bتتعرف الخاليا

.لمحددات الببتيداتاوالخاليا الذاتية المتبدلة وتسمى هذه APCالهال على سطح الخاليا

:Adjuvantsالعوامل المساعدة على االستمناع

د ريض رتحو تحقن معه، بهدف زيادة القدرة االستمناعية للمستضدو عبارة عن جزيئات تمزج مع المستضد

:قالفعل المناعي بالشكل األفضل خاصة عندما تكون الكمية المحقونة من المستضد صغيرة عن طري

لموضعي، هابي اد المستضد، زيادة إشارات تفعيل الخاليا الدفاعية، زيادة االرتكاس االلتإطالة فترة تواج

تحريض تكاثر الخاليا اللمفاوية التائية.

لزيت او ماءهيدروكسيل األلمنيوم، المستمنع الناقص لفروند )مستحلب مكون من ال :من أشهر هذه العوامل

عامل مساعد على االستحالب(و المعدني

ضداد )مستقبالت الضد(األ

األضداد )مستقبالت المستضد( والمناعة الخلطية

تها على ز بقدرتسمى األضداد الغلوبولينات المناعية وهي عبارة عن بروتينات سكرية قابلة لالنحالل، تتمي

على أو نسيجيةاالرتباط بالمستضدات )األجسام الغريبة( التي يتم التعرف عليها في المصل وفي السوائل ال

شكل ليها بعالجدران الخلوية. تساهم األضداد في التخلص من المستضدات ومن العضويات الدقيقة الحاوية

.Bنوعي. كما أنها تلعب دور مستقبالت للمستضدات على جدار الخاليا

الل يتم أوجزيئات قابلة لالنح Bتتظاهر األضداد في الجسم بشكل مستقبالت جدارية على سطح الخاليا

ين بلتماس ايؤدي ازها من قبل الخاليا المصورية وتتواجد في المصل والسوائل البيولوجية المختلفة.إفر

ية مصورية وتمايزها الخلوي إلى خل Bالمستضد النوعي إلى تفعيل الخلية و Bالمستقبل على سطح الخلية

التعرف لذي تمانفس المستضد قادرة على إفراز كمية كبيرة من األضداد التي تمتلك القدرة على التعرف إلى

عة المنا يطلق على عليه بواسطة المستقبل األساسي على سطح الخلية )وهذا ما يسمى بنوعية االرتباط(.

.Humoral Immunityالناجمة عن وجود الغلوبولينات المناعية: المناعة بالوساطة الخلطية

25

:بنية األضداد

ئي إلى:التي تقسم بحسب وزنها الجزيو السل عديدة الببتيدس 4تتألف جزيئة الغلوبولين المناعي من

، 50000 ( ذات وزن جزيئي أكثر منH، وسلسلتين ثقيلتين )25000( ذات وزن جزيئي Lسلسلتين خفيفتين )

قيلة لسلة ثترتبط كل سلسلة خفيفة مع سو حيث تتماثل كل سلسلتين من حيث تكوينها من األحماض األمينية

L-Hير روابط كارهة للماء لتعطي الشكل المتغاو ائية الكبريت، روابط هيدروجينيةبواسطة روابط ثن

حمض أميني 110التي يبلغ عددها حوالي و ضمن السلسلة الخفيفة أو الثقيلة تكون األحماض األمينية األولى

variable region Vمى هذه المنطقة بالمتغيرة متبدلة بشكل كبير جدا بين األضداد مختلفة النوعية. تس

بحسب السلسلة. VHو VLيرمز لها ب و

CDRالتي تسمى المناطق المحددة للتكامل و Vتقع معظم االختالفات بين األضداد ضمن هذه المنطقة

complementarity-determining region، يعود سبب هذه التسمية لكون هذا الموقع متمم لسلسلة

هي المنطقة التي تمثل موقع ارتباط الضد بالمستضد.و محددة المستضديةال

.CH (C-constant)و CLيرمز للمناطق الثابتة ضمن السالسل الببتيدية ب

تضدرابطة للمس تملكان فعايةو مناطق ضمن بنية الغلوبولين، منطقتان منها متشابهتان 3تبين بالدراسة وجود

Fab fragment, antigen-bindingتسمى و

ذه ، تسمى هو باردأما المنطقة المتبقية فال تملك أي فعالية لربط المستضد حيث أنها تتبلور عند التخزين بج

Fc fragment, fragment, crystallizableالمنطقة

26

ثالثة ول متغير السلسلة الثقيلة من مجامجال ثابت، في حين تتألف وتتألف السلسلة الخفيفة من مجال متغير

.مجاالت ثابتة

أصناف األضداد:

أسوية أصناف رئيسية 5إن نمط السلسلة الثقيلة هوالذي يحدد صنف الغلوبولين المناعي وعليه نميز

(Isotypes:وبعض األصناف الفرعية )

IgM μ

IgG γ ويشتمل الصنفIgG ( على أربعة أصناف فرعيةIgG 1-4تنتج عن اخت ) الفات بسيطة في

ألحماض األمينية.ترتيب ا

α IgA ويشتمل الصنفIgA ( على صنفين فرعيينIgA 1, IgA2.)

δ IgD

ε IgE

سيدات.الغلو تختلف األصناف الرئيسية فيما بينها من حيث: الحجم، سلسلة األحماض األمينية، محتواها من

الخواص الوظيفية:

داد ال ن األضأالفعاليات البيولوجية. إال إضافة إلى دورها في ربط المستضد، تساهم األضداد بمجموعة من

عض بتحريض بإنما عليها أن تقوم و تقوم بقتل العامل الممرض أو إزالته من الجسم فقط بعد ارتباطها به

Fcجزء آخر ويحدد النوعية المستضدية Fabلهذا فإن األضداد تتميز بوجود جزء منها و الوظائف الفعالة.

نائي الوظيفة:ثبدور IgD حيث تقوم جميع األصناف الرئيسية باستثناء ال ،فعيلهايحدد الوظيفة التي سيتم ت

تتعرف أوال على المستضد وتقوم بتثبيته ومن ثم،

وإزالة المعقدات المناعية المتشكلة بتفعيل عدة آليات.أ \تساهم في انحالله و

اع ضد ي الدففالعدالت عامال هاما و ت: يعتبر تحريض بلعمة األضداد بواسطة البالعاـ تفعيل عملية الطهي

يؤدي و ،FcRمن الغلوبولين المناعي تسمى Fcالجراثيم، حيت تملك هذه الخاليا مستقبالت خاصة بالجزء

اعالت ن التفمارتباط المستقبلة على سطح الخاليا البالعة مع عدة معقدات ضد ـ مستضد إلى إثارة مجموعة

ات ة المشتقو بوساطأإلى داخل البالعات ليتم هضمها بواسطة األنزيمات الهاضمة التي ينتج عنها ابتالع المعقد

األوكسجينية السامة.

مستضد: ثل باليوجد ثالثة أصناف قادرة على تفعيل المتممة بعد ارتباطها بالهدف المتم ـ تفعيل المتممة:

.IgG1, IgG3, IgMفيروس، باكتيريا...، وهي

27

Antibody-dependent cell-mediatedالمعتمدة على األضداد تنشيط وتفعيل سمية الخاليا -

cytotoxicity killed cells ADCC :

شائي خاص بعد تعرفه على المستضد بقدرته على االرتباط بمستقبل غ IgG** يتمتع الغلوبولين المناعي

CD16 د ضداعلى األ على سطح الخاليا القاتلة الطبيعية مؤديا إلى تفعيل السمية الخلوية المعتمدةADCC

(Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity،) وبالتالي يلعب دورا هاما في الجواب

المناعي والقضاء على عدد من العوامل الممرضة.

الفعالية البيولوجية:و أصناف األضداد

هي IgG ا أن األضداد% من الغلوبولينات المناعية كم80: تمثل الصنف الغالب في المصل IgGاألضداد

يل المتممة يليه األكثر قدرة على تفع IgG3(، يعتبر IgG 1,3,4الوحيدة القادرة على عبور الحاجز المشيمي )

IgG1,2 أما األضدادIgG4 فغير قادرة على ذلك. األضدادIgG1,3 مستقبلة ترتبط بألفة عالية إلى الFc

على سطح البالعات.

ي المصل، % من مجمل الغلوبولينات ف10ـ5تمثل و ساسي في الدوران الدموي: تتواجد بشكل أIgMاألضداد

ند تفعيلعأكبر تكون أحادية على سطح الخاليا البائية أما الشكل المفرز فيكون خماسي ما يسمح له بفعالية

المتممة نظرا لقدرته على ربط عدة مستضدات.

28

رد الفعل المناعي. الصنف األول الذي يتم إنتاجه عند بدء IgMو يعتبر

امة، يتملنسج الضا: تتميز بوجودها في األغشية المخاطية، تقوم بإفرازها الخاليا البالزمية في IgAاألضداد

إفرازه بشكل ثنائي التكوثر أو عديد التكوثر.

الطرق التناسلية.و األمعاء الدمع، اللعاب، السائل األنفي، الصفراء، مفرزات :يتواجد ضمن

تتوسط ردود الفعل التحسسيةو : تلعب دورا أساسيا في تفعيل الخاليا البدينةIgEد األضدا

لمستضداترف على ا: يعتقد أنها تلعب دورا في التحمل المناعي حيث أن الخاليا البائية التي تتعIgDاألضداد

IgMداد في حين ال يظهر على سطحها األض IgDتحمل فقط األضداد و الذاتية تصبح في حالة عطالة

:Bر صنف الغلوبولين المناعي خالل مراحل تطور الخاليا اللمفاوية يتغي

نوع لم تلتق بأي مستضد: تحمل على سطحها األضداد من Immature B cellsغير الناضجة Bالخاليا

IgM

تكون مهيئةو IgDو IgMتحمل على سطحها األضداد من نوع :mature B cellsالناضجة Bالخاليا

لالستجابة عند التعرف على مستضد غريب

اد تسمى إنتاج األضد التمايز إلى خلية قادرة علىو عند لقائها بالمستضد فتبدأ باالنقسام Bيتم تفعيل الخاليا

الخلية المصورية حيث يتم الكشف عن األضداد في المصل

29

دة ترتيب تيجة إعانمناعي قيلة للغلوبولين التنتج نفس الخلية البائية وبشكل متعاقب أنماطا مختلفة من السلسلة الث

IgAإلى النمط IgMوراثية، فمثال يمكن أن يحدث التبدل من النمط

لمزيد من المعلومات:

من المرجع: Chapter 3,4يرجى االطالع على الـ

Ref: kuby immunology (Richard A. Goldsby, Thomas J. Kindt, Barbara A. Osborne

30

مدرس المقرر إضافات

31

الدموية للكريات البيضاء الزمر

عند نقل وحدة الكريات الحمراء تتم محاولة إزالة خاليا الدم البيضاء بشكل كامل، حيث تم تطوير مفلترات

م بعض مراكز نقل الدم بتعريض الوحدة الدموية لألشعة للتخلص منها. خاصة للتخلص من هذه الخاليا كما تقو

G-CSFوتعتبر عملية نقل الكريات البيضاء غير آمنة تماما حيث يتم إعطاء العامل المحرض لنموالمحببات

بدال من نقل الكريات البيضاء. يعود السبب في ذلك إلى وجود مجموعة من المستضدات تسمى مستضدات

، تسمى المورثات HLA Human Leucocytes Antigensالنسيجي أو منظومة جزيئات الهال التوافق

MHC Majorالتي تحمل الترميز الوراثي الصطناع هذه البروتينات بالمعقد األعظم للتوافق النسيجي

Histocompatibility Complexيؤدي تشكل أضداد ضد هذه المستضدات نتيجة للتمنيع بواسطة نقل الدم ،

أوعند زرع األعضاء إلى تعرف الخاليا اللمفاوية على المستضدات كعامل غريب وتقوم بمهاجمة خاليا وحدة

الدم المنقولة أوالعضو المغترس وتسبب انحالل الدم أورفض الطعم، لهذا ال يجوز القيام باغتراس األعضاء

.MHCدون التأكد من تطابق المعقد األعظمي للتوافق النسيجي

لمفاوية يا الفإن الخال ،ن تستطيع األضداد االرتباط بشكل مباشر مع المستضدات الغريبة عن الجسمو في حي

التائية ال تتعرف على المستضد إال في حال ارتباطه مع مع جزيئات الهال.

ها تجيب لإن مجموعة جزيئات الهال الموجودة لدى شخص ما تؤثر على مجموع المستضدات التي يمكن أن تس

عن الناجمة ستضداتيا التائية القاتلة والمساعدة، لذا فهي تساهم في تحديد رد الفعل المناعي تجاه المالخال

ض ض أمراالعضويات اإلنتانية، كما أنها تلعب دورا في الحساسية تجاه بعض األمراض، كما في تطور بع

المناعة الذاتية.

غالبا ما و Iلصنف اخاصة لمستضدات جزيئات الهال من إضافة لذلك فإن الخاليا القاتلة الطبيعية لها مستقبالت

.NKجزيئة الهال إلى تثبيط أو تفعيل الخاليا يؤدي التداخل بين هذا المستقبل و

الموقع الوراثي لمنظومة الهال:

الدموية. مسؤولة عن ترميز مستضدات الخاليا IVإلى Iتم تصنيف أربع مجموعات من المورثات مرقمة من

على الذراع القصير للصبغي السادس وتتضمن تتوضع منط % منها 40مورثة، يرتبط 224قة الهال وراثيا

وظيفيا بالجهاز المناعي.

الرابعةالمحاضرة

32

ناطق:م 3لى إتقسم منطقة جزيئات الهال بحسب الخصائص الكيميائية الحيوية والوظيفية للجزيئات المرمزة

.I, II, IIIمنطقة الهال من الصف

:Iمنطقة الهال من الصف

ائية والتي تشكل ذات الطبيعة الغليكوبروتينية الغش αترمز مورثات هذه المنطقة للسلسلة الثقيلة من النمط

،Iلهال اجزيئات 15ميكروغلوبولين المرمزة من قبل مورثة على الصبغي ٢بارتباطها مع السلسلة بيتا

تتضمن صنفين فرعيين:

Ia يتضمن مورثات الجزيئاتHLA-A HLA-B HLA-C التي يظهر تعبيرها على سطح كل الخاليا

المنواة تقريبا في الجسم.

Ib تتضمن مورثات الجزيئاتHLA-E,F,G, Mica, Micb يكون تعبيرها محدودا على سطح الخاليا و

ي جسم األم(التعرف عليه كعنصر غريب فو دورا في حماية الجنين من أن يتم رفضه HLA-G)تلعب

اخل الخلية دإضافة إلى جزء يقع α3 2α 1αجاالت واقعة في الجزء خارج الخلوي ثالثة م αتتضمن السلسلة

حيث تقع أخدودا يدعى بموقع تثبيت المستضد 1αو 2αوجزء ضمن الغشاء السيتوبالسمي، يشكل المجاالن

ية التائية.لمفاوال لخاليافيه األحماض األمينية المتبدلة والتي يتثبت على مستواها الببتيد الذي يتم تقديمه إلى ا

.TCD8الوظيفة األساسية لهذا الصنف هي تقديم المستضد للخاليا اللمفاوية التائية القاتلة

:IIمنطقة الهال من الصف

تتضمن نوعين من المورثات:

مورثات الهال من النمطIIA :DRA, DQP, DQA, DPA وترمز للسلسلة من النمطα

مورثات الهال من النمطIIB :DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, DQB1, DPB1, DM التي ،

مقسمة إلى عدة مواقع جينية(. D)حيث أن المنطقة βترمز السلسلة

يا على سطح الخال II أما فيما يتعلق باالنتشار فتتواجد جزيئات الهال .IIتجتمع السلسلتان لتشكيل جزيئة الهال

يا المتغصنة. الخالو والبالعات الكبيرة وحيدات النوى Bالمختصة بتقديم المستضد مثل الخاليا اللمفاوية

ينلية ذات مجالمن سلسلتين ألفا وبيتا، تحوي كل من السلسلتين على منطقة خارج الخ IIتتكون جزيئة الهال

2α 1وα وβ1 وβ2 ه تثبت فييومنطقة داخل الخلية وثالثة ضمن الغشاء السيتوبالسمي. يقع األخدود الذي

. β1و 1αالمجالين المستضد بين

33

IIو Iيمثل الشكل بنية جزيئات الهال

ي الصبغ يمثل الشكل توزع المورثات المسؤولة عن ترميز جزيئات الهال أو معقد التوافق النسيجي على

السادس عند اإلنسان

:IIIمنطقة الهال من الصف

رم إلى العامل المنخر للو إضافة C2, C4, Bfتتضمن المورثات المرمزة لبعض بروتينات المتممة

.HSP hot shoc proteinوبروتينات الشدة

34

خصائص جزيئات الهال:

تظهر جزيئات الهال I وII ت عية المستقبالتنوعا كبيرا في موقع ارتباطها بالمستضد إال أنها ال تملك نو

BCR وTCR تطيع تس لمختلفة، كماحيث أن جزيئات الهال تستطيع االرتباط مع عدد كبير من الببتيدات ا

بعض الببتيدات أن ترتبط مع أكثر من جزيئة هال.

تنتشر جزيئات الهالI بر على سطح تكون النسبة األكو لكن بنسب متفاوتة،و على عدد كبير من الخاليا

ة ينجاح عمليئ لهو ما يهو الخاليا اللمفاوية، في حين يكون تواجدها محدود على سطح الخاليا الكبدية مثال

فاوية اللم زرع الكبد في أغلب الحاالت، بسبب نقصان نسبة التعرف على العضو المزروع من قبل الخاليا

القاتلة.

ظاهرة التعدد الشكليpolymorphismتتميز منظومة الهال وبشكل خاص المعقد الجيني للصنفين األول :

وع الواحد وهذا ما يطلق عليه تعبير التعدد الثاني بالتنوع الشديد للمورثات التي تشملها ضمن أفراد النو

بالتالي ستختلف المورثة و الذي يعني وجود عدة نظائر وراثية للمورثة الواحدة، polymorphismالشكلي

نفسها من مجموعة ألخرى ضمن أفراد النوع الواحد. يعتبر نظام الهال بمثابة الهوية الجينية للفرد.

األليلAllel: لمورثة تتسم بالتعدد الشكلي. هونظير وراثي

االرتباط الوثيقlinkage disequilibriumواحدة. : هو انتقال وراثي آلليالت معينة كأنها مورثة

الهابلوتيبhaplotypeراثة حتماالت الو: هومجموعة اليالت تنتقل معا من اآلباء إلى األبناء حيث تخضع ا

الصف الثاني ومواقع A, B, Cل من مواقع الصف األول الثالثة لقانون ماندل. يتألف هابلوتيب الهال من ك

DRB, DQ, DP م يث يتوكذلك مورثات الصف الثالث. ينتقل الهابلوتيب وراثيا وكأنه مورثة واحدة، ح

آخر من األم.و الحصول على هابلوتيب من األب

35

وظيفة جزيئات الهال:

اللية بحيث فة عاعلى جزيئات الهال الذاتية ولكن دون أل االنتقاء لسالسل الخاليا اللمفاوية التي تتعرف

تتسبب بمهاجمة خاليا الذات.

تقديم المستضد: ال تستطيع الخاليا اللمفاويةT ومي....( إال بعد التعرف على المستضد )الفيروسي أوالجرث

ت الخاليا مستقبالحمض أميني يتم تقديمها ضمن أخدود جزيئة الهال إلى 20ل 9تجزئته إلى بتيدات من

حيث يؤدي ذلك إلى تفعيل االستجابة النوعية ،TCRالتائية

ممارسة دور الرقيب على عمل الخاليا القاتلة الطبيعيةNKية للخاليا ، حيث يتم تثبيط الوظيفة السمNK

عند وجود بعض جزيئات الهال على سطح الخاليا الهدفية.

نينية كي ة الجتم تثقيف الخاليا اللمفاوية التائية خالل الحيادور أساسي في عملية اغتراس األعضاء: ي

سبة لو بنوتقبلها كعنصر من الذات. لذلك عند زرع نسيج مختلف و تستطيع تمييز جزيئات الهال الذاتية

رجة بدو ةتقوم بمهاجمته بسرعو ضعيفة من حيث مستضدات جزيئات الهال، ستتعرف عليه الخاليا التائية

مليات في ع فعالية ما يؤدي لرفض العضو المزروع، لذا يعتبر تالؤم النمط النسيجي أساسياعالية من ال

الزرع.

المناعة الخلوية

لموجودة جسم وايتمثل دور المناعة الخلطية بإنتاج األضداد النوعية التي تعطل المستضدات الغريبة عن ال

مرضة مل المي تعيش خارج الخلية. أما العواعلى سطح الخاليا، أي أنها تقضي على العوامل الممرضة الت

دورا لعب أيضاتالتي التي تدخل إلى الخلية وتتكاثر بداخلها فتتم مقاومتها بواسطة المناعة بالوساطة الخلوية

ليها تعرف عفي التخلص من بعض الخاليا السرطانية التي تبدي تغيرات وراثية تسمح للجهاز المناعي بال

كخاليا غريبة.

لخاليا تتمثل باولمستضد لالمناعة الخلوية في الخاليا المناعية التي تقوم بدورها نتيجة لقائها أوتمييزها تتجسد

سم اإلنسان ج% من السائل اللمفي، يوجد في 99% من خاليا الدم البيضاء و 40ـ20اللمفاوية التي تمثل

ة إلى اللمفاوي خاليااء اللمفاوية. تقسم الخلية لمفاوية، تتميز بقدرتها على الهجرة إلى األنسجة واألعض 1110

ثالثة فئات:

.NKطبيعية الخاليا القاتلة ال ،Tالمنتجة لألضداد، الخاليا التائية Bالخاليا اللمفاوية البائية

36

الخاليا اللمفاوية البائية:

لناضجة ا B، تتميز الخاليا Bone marrowنسبة إلى نقي العظم مركز تطورها ونضجها Bتسمى الخاليا

ط قع ارتباله مو بقدرتها على إنتاج األضداد التي تقوم بدور مستقبالت للمستضد الغريب، حيث أن كل مستقبل

مثل: بوجود مجموعة من الجزيئات والمستقبالت على سطحها Bمحدد. إضافة لألضداد تتميز الخاليا

ة للمستضد. بالقيام بدورها كخلية مقدم Bالتي تسمح للخاليا IIجزيئات الهال -

وتمثل مستقبالت لبعض نواتج المتممة. CD35, CD21المستقبالت -

- FcγRII مستقبل لألضداد من نوعIgG.

CD28, CTLA-4تتداخل مع الجزيئات التي B7-1 (CD86), B7-2 (CD80)الجزيئات -

مما يؤدي إلرسال إشارة تفعيل أوتثبيط. Tالموجودة على سطح الخاليا

داخل المساعدة ويكون هذا الت Thعلى سطح الخاليا CD40Lل مع الربيطة تتداخ CD40الجزيئة -

ى خاليا المفعلة نتيجة لوجود المستضد ومن أجل تطورها إل Bجوهريا من أجل سير حياة الخاليا

منتجة لألضداد أوخاليا ذات ذاكرة مناعية. plasma cellsمصورية

جة )لم تلتق من الناضجة الساذ Bلموجود على سطح الخلية يؤدي التداخل بين المستضد ومستقبله )األضداد( ا

سائل نوتمايز تفعيل قبل بالمستضد(، إضافة لتداخل الخلية البائية مع الخلية التائية والبالعات الكبيرة إلى

(، تقوم نشوئهاالخاليا البائية ذات النوعية المحددة )تنتج جميعها أضدادا موجهة إلى المستضد المسبب ل

ن األضداد على مأيام مولدة جيال من الخاليا المصورية التي تحمل عددا أقل 5ـ4ا باالنقسام لمدة الخالي

أسبوع. 2ـ1سطحها لكنها قادرة على إنتاج األضداد المفرزة. تموت هذه الخاليا خالل

:Tالخاليا اللمفاوية التائية

في التوتة. تكون هذه الخاليا وقت الراحة صغيرة تنشأ من أرومة الخاليا اللمفاوية في النقي ثم تكمل تمايزها

ذات كروماتين كثيف وتبدو سيتوبالسماها على شكل حلقة رقيقة. وتسمى الخاليا 6µmالحجم قطرها

نظرا ألنها لم تلتق بعد بالمستضد، وتكون في naiveالساذجة

، عندما تلتقي بالمستضد تتلقى إشارة تفعيلية G0الطور الخلوي

حيث يزداد محتواها من البروتين والـ G1لطور وتدخل في ا

RNA 15ليصبح قطرها ويكبر حجمهاµm ومن ثم تمر إلى

وتسمى في هذه المرحلة مصورات الخاليا S, G2, Mالطور

التي تتكاثر وتتمايز إلى خاليا فاعلة lymphoblastsاللمفاوية

effector cells وخاليا ذات ذاكرة مناعيةmemory cells لمسؤولة عن المناعية طويلة األمد، تكون هذه ا

37

الخاليا صغيرة الحجم لكن يمكن تمييزها عن الخاليا الساذجة نظرا لظهور تعبير بعض المستقبالت الغشائية

والجزيئات التي تميز مراحل تطور وتمايز الخاليا اللمفاوية وغيرها والتي يمكن التعرف عليها من قبل

يلة حيث يرتبط كل نوع مع جزيئة واحدة وتسمى هذه الجزيئات صفوف التمييز أضداد صناعية وحيدة النس

cluster of differentiation CD حيث يرمز لكل منها برقم محدد. تسمى الخاليا التائيةT نسبة إلى

لكنها غير TCR، تحمل على سطحها مستقبالت خاصة بالمستضد Thymusمركز تطورها وهوالتوتة

مما يؤدي إلى تفعيلها I, IIباط بالمستضد مباشرة وإنما بعد تهيئته وارتباطه بجزيئات الهال قادرة على االرت

وتمايزها، مختلفة بذلك عن الخاليا البائية التي تتعرف على المستضدات المنحلة. تملك جميع الخاليا التائية

تملك .CD8أو CD4جزيئة إضافة لوجود ال CD3وهومعقد متعدد الببتيد ويتضمن الجزيئة TCRالمستقبل

جميع الخاليا الناضجة الجزيئات التالية:

- CD28 مستقبل الجزيئات الداعمة للتفعيل التي تنتمي لعائلةB7.

- CD45 .جزيئة ناقلة إلشارة التفعيل

في IIهال حصرا على المستضدات المرتبطة بجزيئات ال CD4تتعرف الخاليا التائية التي تحمل الجزيئة

.Iعلى المستضدات المرتبطة بجزيئات الهال CD8تلك التي تحمل الجزيئة حين تتعرف

ويقسم وجود هاتين الجزيئتين الخاليا التائية إلى نوعين أساسيين:

من تقوم بإفراز مجموعة كبيرة ،Thelper (Th)وتسمى الخاليا المساعدة TCD4الخاليا التائية

ة السيتوكينات . وبحسب طبيعTcيا البائية والخاليا السمية السيتوكينات التي تلعب دورا في تفعيل الخال

فراز السيتوكينات التي تفعل االرتكاس االلتهابي من خالل إ Th1المفرزة يتم توجيه االستجابة المناعية نحو

االستجابة المناعية تقوم بتفعيل الخاليا البائية و Th2المؤهبة لاللتهاب وتفعيل البالعات والخاليا السمية.

لخلوية المعتمدة على األضداد.ا

ا بعد لقائها يتم تفعيله cytotoxic cells Tcالتي تتميز بوظيفتها السمية وتسمى TCD8الخاليا التائية

للمفاويةاليا ابالمستضد بوجود بعض السيتوكينات مما يؤدي لتكاثرها وتمايزها إلى خاليا فاعلة تسمى الخ

Thاليا التي تفرز كمية قليلة من السيتوكينات على عكس الخ cytotoxic T lymphocytes CTLالسمية

ة(.ولكنها تمتلك خواص سمية تسمح لها بقتل الخاليا المتبدلة )خاليا مخموجة أوخاليا سرطاني

38

:Natural killer NKالخاليا القاتلة الطبيعية

% من اللمفاويات. وهي 10ـ5تة. تمثل تنشأ من أرومة الخاليا اللمفاوية في النقي وتكمل تمايزها خارج التو

عبارة عن خاليا لمفاوية كبيرة الحجم تحوي على حبيبات كبيرة تحمل بداخلها مواد سمية. ال تملك المستقبل

TCR إال أنها تملك فعالية سمية وقدرة دفاعية تجاه عدد من

الخاليا السرطانية والخاليا المخموجة خاصة بالفيروسات.

بعض المستقبالت الخاصة التي تسمح لها NKتملك الخاليا

بأداء وظيفتها حيث أنها تستطيع تمييز الخاليا ذات التعبير

والشكل غير الطبيعي لبعض Iالمتناقص لجزيئات الهال

الخاليا. يمكن أيضا تفعيلها عن طريق ارتباط األضداد المتشكلة

39

من Fcرتبط هذا المستقبل من الشدفة حيث ي CD16في الجسم نتيجة وجود عامل ممرض ما، مع المستقبل

األضداد وينجم عن ذلك تفعيل

السمية الخلوية المعتمدة على

antibody-dependentاألضداد

cell-mediated cytotoxicity

ADCC

المناعية المراقبة

آليات الجواب المناعي

الخاليا النوعية هي الخاليا التي

تتعرف على العامل الممرض

CTL (cytotoxic T lymphocytes )المسماة T CD8تضمن الخاليا التائية السمية بشكل نوعي، ت

التي تقوم بدور قائد األوركسترا في عملية Th1من النمط T CD4 helperوالخاليا التائية المساعدة

المناعة بالوساطة الخلوية، والخاليا البائية.

طار إا ضمن عي على المستضد وقد تمت دراستها سابقالخاليا غير النوعية: تقوم بدورها دون التعرف النو

والبالعات(. NKالمناعة الطبيعية )مثل الخاليا القاتلة الطبيعية

:effector T cellsتطور الخاليا التائية من الساذجة إلى خاليا فاعلة

:التعرف على المستضد

I (CD8 )ف بجزيئات الهال من الصنتتعرف الخاليا التائية على جزيئات مستضدية تم تجهيزها وارتباطها

وم جزيئاتكل. تق(، يتم اللقاء بين الخلية المقدمة للمستضد والخاليا التائية كما هوموضح في الشCD4) IIو

عدد تيازوم واطة البروبتثبيت الببتيدات الناجمة عن شطر البروتينات التي تم إنتاجها داخل الخلية بواس Iالهال

أما ،endoplasmic reticulumلجزيئات الناتجة إلى النسيج الشبكي داخل البالسما من النواقل التي تحمل ا

ية.فتقوم بتثبيت الببتيدات الناجمة عن شطر البروتينات التي ابتلعتها الخل IIجزيئات الهال

. تتميز الخاليا الفاعلة TCD8 CTLوالخاليا TCD4للخاليا Th2و Th1تضم الخاليا الفاعلة: النمطين

بارتفاع عدد جزيئات االلتصاق على سطحها وبإنتاج الكثير من الجزيئات الفعالة الغشائية والمنحلة.

:اإلشارات المطلوبة لتفعيل الخاليا التائية

40

ات:ن اإلشارلتين متبدأ االستجابة المناعية بتحريض تكاثر وتمايز الخاليا التائية إلى خاليا فاعلة عبر سلس

جزيئة الهال من بعند التقائه بالمستضد الببتيدي المرتبط TCRعبر المستقبل الخلوي اإلشارة األولى تنتقل

IIأو Iالصنف

تنتقل بعد التالقي بين جزيئات غشائية خاصة على سطح co-stimulatory signalsاإلشارة الثانية الداعمة

الساذجة دون Tيا خال(، يؤدي تفعيل الCD28-B7) APCوسطح الخاليا المقدمة للمستضد Tالخاليا

ة ة ذات الذاكرة المناعيغير فاعلة في حين يتم تفعيل الخاليا الفاعل Tاإلشارة الثانية الداعمة إلى إنتاج خاليا

)سبق والتقت بالمستضد( دون الحاجة لإلشارة الثانية.

عد تعرفها على ئية بالذي يظهر على سطح الخلية التا CD25ومستقبله IL-2إشارة ناتجة عن التداخل بين

لي اثر النسيبالتك مما ينجم عنه تفعيل تمايز وتكاثر الخاليا وتسمى هذه الظاهرة ،المعقد مستضد/جزيئة الهال

clonal proliferation ى نفس وتعني أن الخاليا الناجمة عن التكاثر تملك جميعها قدرة التعرف عل

المستضد الذي كان سببا في نشوئها.

يا ذات الذاكرة المناعية ونهاية إلى الخالeffector إلى مرحلة الخلية الفاعلة naiveئية الساذجة تنتقل الخلية التا

memory ز لتماياعبر عدة خطوات يظهر فيها على سطح الخلية جزيئات تختلف بحسب الدور الفاعل ودرجة

. Tيا الخال لمراحل تطوروالقدرة المنتجة للسيتوكينات ونوعية السيتوكينات، ويمثل الشكل أحدث النماذج

التداخل عن طريق APCوالخاليا المقدمة للمستضد TCRتسهل جزيئات االلتصاق التداخالت بين المستقبل

APCعلى سطح ICAMs intracellular cell-adhesion moleculesو LFA-3بين الربيطة

.Tعلى سطح الخاليا LFA-1واالنتيغرين CD2والجزيئات

41

الجزيئات الفعالة المرتبطة بالغشاء الخلوي أوالمنحلة عند التقاء الخلية بالمستضد، تتمثل الجزيئات يرتفع تعبير

على سطح الخاليا FASLوتضم TNFالمرتبطة بالغشاء بالبروتينات المنتمية إلى عائلة العامل المنخر للورم

TCD8 CTL، TNFβ على سطح الخالياTCD4 من النمطTh1 تفرز الخاليا(Th1:IFNγ, TNFα

IL-2 والربيطة )CD40 على سطح الخالياTCD4 من النمطTh2 تفرز الخاليا(Th2 :IL-4, IL-5,

IL-6, IL-10, IL-13 .)وتقوم بتحريض المناعة الخلطية

االنتقاء النسيلي:

ي وعالن تكون كل خلية تائية مبرمجة وراثيا لتتعرف على مستضد محدد وعندما تلتقي الخلية بالمستضد

ى ضاء علوتتعرف عليه تبدأ بالتكاثر السريع ويتضاعف عددها في بضعة أيام بحيث تصبح قادرة على الق

العامل الممرض وتخص هذه الظاهرة الخاليا اللمفاوية التائية والبائية على حد سواء.

: T lymphocytes CTL cytotoxicالخاليا التائية السمية

أوما MHCف على جزيئات المستضد المرتبطة بمعقد التوافق النسيجي التي تتعر TCD8تتمثل بالخاليا

حصرا، وبما أن جميع خاليا الجسم المنواة تحمل هذه الجزيئة فإن الخاليا Iنسميه جزيئة الهال من الصنف

CD8 ها قادرة على أن تتعرف على أية خلية متبدلة في الجسم. تتطور الخاليا التائية السمية الفاعلة بعد تعرف

42

التي تكون عاجزة عن قتل الخلية الهدفية ولذلك تسمى CTLpعلى المستضد اعتبارا من طالئع الخاليا

بطالئع لتأكيد غياب قدرتها الوظيفية )يفيد ذلك في حماية الجسم من أمراض المناعة الذاتية(، ويتم التفعيل عبر

اإلشارات المذكورة سابقا. تفرز الخاليا التائية السمية:

ا ي الخاليجودة فوم الخلوية: مواد قادرة على إحداث ثقوب في الغشاء الخلوي، تتواجد في الحبيبات الموالسم

ين لبرفورالسمية حيث تقوم األخيرة بإفراغ محتويات هذه الحبيبات نحوالخلية لدى تفعيلها. وتتضمن ا

perforin والغرانزيمgranzymes متممة حيث لمعقد الحال للوهي عبارة عن خمائر حالة تشبه في فعلها ا

تتدخل في الغشاء الخلوي وتؤدي إلى موت الخلية المخموجة.

تحمل هذه هي بروتين موجود على كافة الخاليا خاصة الخاليا اللمفاوية المفعلة. :Fas =CD95الجزيئة

ا وافقة لهة المطالجزيئة في سيتوبالسماها مجاال يدعى مجال الموت ألن تنشيطها الناجم عن ارتباطها بالربي

FasL باز عى كاسيطلق إشارة تمر عبر المجال مما يفعل شالال لمجموعة من الخمائر الحالة للبروتين تد

caspase تتسبب بموت الخلية المبرمجPCD programmed cell death أوما يعرف باألبوبتوز

apoptosis

نهاية المحاضرة الرابعة

لمزيد من المعلومات:

من المرجع: Chapter13على الـ يرجى االطالع

Ref: kuby immunology (Richard A. Goldsby, Thomas J. Kindt, Barbara A.

Osborne)

إضافات مدرس المقرر