хвороба Альцгеймера. alzheimer's disease
TRANSCRIPT
![Page 1: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/1.jpg)
Хвороба Альцгеймера
Лектор: Василь Нагібін,
к.м.н., старший науковий співробітник
![Page 2: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/2.jpg)
Алоїс Альцгеймер(1864-1915)
Еміль Крепелін(1856-1926)
Працювали разом в
Мюнхенському Університеті
Психіатрична клініка Університету великого герцога Баденського (нині Гейдельберг)
![Page 3: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/3.jpg)
Базисні функції психіки (вищої нервової
діяльності)СПРИЙНЯТТЯ
ПАМ`ЯТЬ
АФЕКТ (ЕМОЦІЙНИЙ ПРОЦЕС)
МИСЛЕННЯ
![Page 4: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/4.jpg)
Патологія психіки (вищої нервової
діяльності)ПОРУШЕННЯ СПРИЙНЯТТЯ
ПОРУШЕННЯ ЗАПАМ`ЯТОВУВАННЯ
ЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ
ПОРУШЕННЯ МИСЛЕННЯ
![Page 5: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/5.jpg)
Хронічне прогресуюче нейродегенеративне
захворювання• Прогресуюча втрата структури та
функції – дегенераціяХвороби Паркінсона,
Альцгеймера, Хангтінтона, боковий
аміотрофічний склероз та деякі інші.
![Page 6: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/6.jpg)
Вікова деменція• За локалізацією:• кіркова — з ураженням переважно кори
головного мозку (хвороба Альцгеймера, лобно-скронева лобарна дегенерація, алкогольна енцефалопатія);
• підкіркова — (прогресучий надядерний параліч, хвороба Хантінгтона, Паркінсона);
• кірково-підкіркова (хвороба з тільцями Леві, судинна деменція);
• мультифокальна — множинні вогнищеві ураження (хвороба Крейтцфельдта — Якоба).
• За патогенезом:• Судинні• Дистрофічні (70 % усіх,50-60 % хвороба Альцгеймера)• Змішані
![Page 7: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/7.jpg)
Umbrellaterm
![Page 8: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/8.jpg)
Амілоїдози• Найбільш відомі: легкі ланцюги
імуноглобулінів (автоімунні, та пухлинні хвороби), бета-2-мікроглобулін (хронічне запалення) та бета амілоїд
• Амілоїд (від лат. крохмаль), бо фарбувався йодом за визначенням Вірхова.
• Амілоїдозні бляшки в ЦНС – сенільні бляшки
![Page 9: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/10.jpg)
Таупатії• Група нейродегенеративних
захворювань, що характеризуються накопиченням тау-протеїна в клітинах ЦНС.
Це не хвороба накопичення, бо лізосоми спадково нормальні, а білок накопичується у зміненій формі.
![Page 11: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/11.jpg)
Протеїнопатії, або protein misfolding diseases
• Порушується утворення правильної конформації білку, або його посттрансляційного дозрівання без порушення первинної структури білку
Отже, білок не виконує свою функцію, та/або не елімінується протеолізом, при чому сам протеоліз не порушений.
![Page 12: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/12.jpg)
КласифікаціяМОНОГЕННІ (рідкісні сімейні форми
хвороби Альцгеймера, мутації в пресеніліні, в білку попереднику амілоїду, тощо)
ПОЛІГЕННІ (комбінація алельних поліморфізмів та факторів зовнішнього середовища)
Іноді кажуть про вторинну хворобу Альцгеймера, наприклад при судинних ураженнях.
![Page 13: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/13.jpg)
Стадії розвитку симптомів хвороби
Предеменція (забування, одні слова замість інших, не запам’ятовування)
Рання деменція (агнозія, імпліцитна пам’ять)Помірна деменція (емоційна лабільність,
побридництво)Тяжка деменція (апатія, виснаження)
![Page 14: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/16.jpg)
Білок-попередник амілоїду
![Page 17: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/17.jpg)
Розщеплення білку попередника амілоїду
![Page 18: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/18.jpg)
Функції білку-попередника амілоїду
ЦІЛИЙ – реагує з ріліном та іншими семафоринами. Відповідає за адгезіюПОЗАКЛІТИННИЙ ДОМЕН (s – розчинний) виконує нейротрофічні функції, а саме:
АнтиапоптичнуСтимулює формування синапсів
Виживання (не в нервовій системі епітеліально-мезенхімальний перехід)
Знижує рівень кальцію та ексайтотоксичність
ВНУТРІШНЬОКЛІТИННИЙ – транскрипційний фактор
![Page 19: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/19.jpg)
Функції білку-попередника амілоїду
![Page 20: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/20.jpg)
Білок попередник амілоїду експресується не тільки в ЦНС
![Page 21: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/21.jpg)
Протеоліз АПП: альфа секретаза
Це ADAM 9, 10, нещодавно показано, що схожі функції може виконувати ADAM 17, 19
![Page 22: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/22.jpg)
A Disintegrin And Metalloproteinase
Звільнення зв’язаного з лігандом позаклітинного домену рецепторів (NOTCH).
ОБМЕЖЕНИЙ ПРОТЕОЛІЗ НА МЕМБРАНІ
• Шеддінг – вивільнення позаклітинного домену, як активного сигнального компоненту
![Page 23: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/23.jpg)
Протеоліз АПП: бета секретаза
Мутації бета-
секретази не
описані.
Бета-секретаза продукує попередник бета-амілоїду
![Page 24: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/24.jpg)
Протеоліз АПП: Гамма секретаза
• Пресенілін – аспартилова протеаза
• Нікастрин (селище Нікастро в Італії) –
стабілізує комплекс та розпізнає субстрат
• PEN (пресенілін енхансер протеїн) – ендопротеоліз
пресеніліну для димеризації та активації• APH (anterior pharynx-
defective 1) - стабілізує комплекс в мембрані,
бере участь у формуванні водної пори
![Page 25: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/25.jpg)
Протеоліз АПП: Гамма секретаза, мутації в
пресеніліні
![Page 26: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/26.jpg)
Сімейні (моногенні) форми хвороби Альцгеймера
• Мутації в пресеніліні• Інші компоненти гама-секретази• Альфа-секретази• АПП
Що робить в нормі бета-секретаза і чому в ній не описані мутації?
![Page 27: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/27.jpg)
Амілоїд бета Структура
Гідрофобний кінець забезпечує агрегаціюСаме агрегація деяких білків відповідає за
пам’ять у комах та молюсків
![Page 28: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/28.jpg)
Что общего у памяти, болезни Альцгеймера и "коровьего бешенства"? Біологія
Что общего у памяти, болезни Альцгеймера и "коровьего бешенства"?
![Page 29: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/29.jpg)
Intrinsically disordered proteins
Це породжує дві основні гіпотези участі бета-амілоїду в розвитку хвороби Альцгеймера: амілоїдна гіпотеза (класична, бляшки) та олігомерна (розчинні форми).
![Page 30: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/30.jpg)
Гіпотетичний шлях утворення амілоїдної
бляшки
![Page 31: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/31.jpg)
Токсичний вплив бета-амілоїду
![Page 32: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/32.jpg)
Токсичний вплив олігомерів
Олігомери амілоїду бета індукують загибель нейронів через перекисне окиснення ліпідів, кальцієве перенавантаження та їх окисний стрес
![Page 33: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/33.jpg)
Токсичний вплив олігомерів: формування каналів
![Page 34: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/34.jpg)
Роль іонів металів в олігомеризації
• Олігомери більш токсичні, бо в бляшці білок вже не здатен активно впливати на клітини.
• Олігомери не стабільні в нормі і швидко виводяться, або полімеризуються в бляшку
• Іони металів стабілізують олігомери (приклад алюміній, залізо при мікрокрововиливах – травми, бокс)
![Page 35: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/35.jpg)
Патогенетична роль бляшок:Індукція запалення
• Активація глії призводить до посиленого виділення глутамату та ексайто-токсичності
• Поліморфізми гену MS4A, що кодує CD20, а також поліморфізми в DAMP - схильність
• Активація глії, макрофагів і як наслідок запалення
• Активаціякомплементу
![Page 36: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/36.jpg)
Поліморфізми генів, що
кодують деякі компоненти
імунної відповіді,
беруть участь у формуванні схильності до
хвороби Альцгеймера
Наприклад, ген рецептору до комплементу CR1,
![Page 37: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/37.jpg)
Тау-протеїнГіперфосфорильований тау-протеїн утворює нейрофібрилярні клубки
![Page 38: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/38.jpg)
Роль бета-амілоїду в пошкодженні тау-протеїну
Пошкодження тау-протеїна бета амілоїдом відбувається через кальцій та окиснення
![Page 39: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/39.jpg)
Руйнування бета-амілоїду• АроЕ4• Макрофаги, глія, запалення• Глімфатична система• Стрес ендоплазматичного
ретикулуму• Аутофагія• Протеасома
![Page 40: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/40.jpg)
ApoE4
![Page 41: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/41.jpg)
ApoE4• Транспортує холестерол в клітини
ЦНС через рецептор-опосередкований ендоцитоз
• Виробляється астроцитами• Регулює злиття лізосом з
ендосомами• Стимулює протеоліз бета-амілоїду
через ендоцитоз
![Page 42: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/42.jpg)
Глімфатична система
![Page 43: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/43.jpg)
Стрес ендоплазматичного ретикулуму
В усіх клітинах, які активно синтезують є ризик виникнення порушень укладання білків в правильну структуру Отже потрібно:
-Призупинити трансляцію
- Зруйнувати неправильно складені білки
- Активізувати утворення білків-шаперонів
![Page 44: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/44.jpg)
Стрес ретикулуму опосередкований позаклітинними білками, зокрема амілоїдом,
реалізується через кальцієве перенавантаження клітини
Proposed mechanisms for the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-dependent endoplasmic reticulum (ER)
stress induced by amyloid-beta oligomers
![Page 45: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/45.jpg)
Види аутофагії
![Page 46: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/47.jpg)
Аутофагія• Якщо бета амілоїд утворюється
через ендосоми, то вона необхіднаДоказом цього є те, що ряд поліморфізмів у системі рециклінгу клітинних везикул (наприклад, клатрин) асоціюються з хворобою Альцгеймера
![Page 48: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/48.jpg)
Роль аутофагії в патогенезі хвороби Альцгеймера
![Page 49: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/49.jpg)
Послідовність подій при убіквітин-залежному
протеасомному протеолізі
Убіквітин
Білок-мішень
E1
Поліубіквітинізованийпротеїн
Продукти деградації
![Page 50: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/50.jpg)
Роль протеасоми в патогенезі хвороби
Альцгеймера
![Page 51: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/51.jpg)
Фактори зовнішнього середовища
• Психоемоційний стрес, особливо хронічний
• Судинна теорія і судинні хвороби (атеросклероз)
• Обмін ліпідів, харчування
![Page 52: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/52.jpg)
5,4 мільйона американців мають хворобу АльцгеймераПісля 70 років захворіє 5 - 6% людей, після 80 років -16 - 18%.У 2012 році утримання пацієнтів із хворобою Альцгеймера обійшлося у 200 міліардів доларів...
![Page 53: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/53.jpg)
ДіагностикаЗа психічними розладами, переважно вже на розгорнутій стадії.Виключення вторинної формиРання діагностика – психологічні тести.Позитронно-емісійна томографія.
![Page 54: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/54.jpg)
РАННЯ ДІАГНОСТИКАВизначення аутоантитіл;Dehydroepiandrosterone;
Мікро РНК;
anti-Amyloid Precursor Protein, Polyclonal PA128378, Invitrogen™
У лікворі
![Page 55: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/55.jpg)
Сну́зелен, або контрольована мультисенсорна
стимуляція
ЛІКУВАННЯАнтагоністи глутаматних рецепторів, для попередження ексайтотоксичностіІнгібітори ацетилхолінестерази, бо дефіцит впершу чергу холінергічних нейронівСимптоматичне
![Page 56: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/56.jpg)
У КВІТНІ 2014 РОКУ 315 ВІДКРИТИХ ТРІАЛІВ, З НИХ 42 НА ТРЕТІЙ СТАДІЇ
Антитіла до бета-амлоїду, вакцинаціяІнгібітори гама-секретазиМодулятори гама-секретазиІнгібітори бета-секретазиІнгібітори взаємодії білків з металамиНейростероїди (алопрегнанолон)ІнсулінАнтигістамінніТощо…
![Page 57: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/57.jpg)
ПОПЕРЕДЖЕННЯРозумова діяльність;Соціальна активність;Значимість, потрібність
![Page 58: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/58.jpg)
Дякую за увагуДякую за увагу
![Page 59: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/59.jpg)
Стрес ендоплазматичного ретикулуму
• Амілоїд не утворюється в середині клітини, а сам Абета утворюється шляхом розщеплення, а не фолдингу
• Нейрофібрилярні клубочки утворюються з вже готового тау-протеїну, хоча й всередині клітини
• Отже, стрес ретикулуму – не головна ланка
![Page 60: хвороба Альцгеймера. Alzheimer's disease](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022070515/587823a91a28aba12d8b712d/html5/thumbnails/60.jpg)
Аутофагія• При таупатіях порушена шаперон-
залежна аутофагія• При альцгеймера порушена і шаперон-
залежна аутофагія й ендоцитоз (а можливо і макро)