Секция 6 · использовалась для лечения артериальной...

147АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Часть I

История лечения болезни Паркинсона (БП) уходит

корнями в глубокую древность. Первые упоминания об

этом заболевании встречаются в древнеиндийском ме-

дицинском трактате «Аюрведа», созданном более чем за

1000 лет до нашей эры. Поразительно, что уже тогда в

качестве лечебного средства предлагалось использовать

растение Mucuna puriens, содержащее дофаминергиче-

ские вещества. Фрагментарные описания БП принад-

лежат Галену (II век нашей эры) и Леонардо да Винчи

(XV век). В классической европейской медицине пер-

венство в описании заболевания отдают Джеймсу Пар-

кинсону, английскому терапевту и палеонтологу, кото-

рый в 1817 году опубликовал «Эссе о дрожательном

параличе», где привел описания 6 пациентов, страдав-

ших этим заболеванием. При этом трех пациентов он

тщательно обследовал как лечащий доктор, а других,

проживающих по соседству, просто наблюдал на улице.

Паркинсон обратил внимание на характерное дрожа-

ние, затруднение движений (которое он считал парали-

чом), согбенную позу и пропульсии (рисунок 1). В 1879

году известный французский невролог Жан-Мартен

Шарко дал более подробное описание клинических

симптомов заболевания, ввел понятие брадикинезии и

предложил назвать болезнь именем Паркинсона. Он же

предложил лечить пациентов экстрактом беладонны,

обладавшим антихолинергическим эффектом.

Теодор Мейнерт первым предположил, что БП свя-

зана с поражением базальных ганглиев. В 1913 году

Фридрих Леви обнаружил у пациентов, умерших от БП,

характерные сферические эозинофильные включения в

базальных ганглиях, впоследствии названные его име-

нем и до настоящего времени считающиеся главным

патоморфологическим признаком заболевания. А в 1919

году Константин Третьяков выявил депигментацию чер-

ной субстанции и высказал предположение о ее роли в

патогенезе БП.

В эти же годы активно изучалась роль моноаминов

(дофамина, норадреналина и адреналина) в организме,

однако тогда было известно лишь об их влиянии на сер-

дечно-сосудистую систему. Ученые разных стран вели

активные исследования в этом направлении, и в 1911

году польский биохимик Казимир Фанк синтезировал

неочищенный дезоксифенилаланин (ДОФА). Двумя го-

дами позже М. Гагенхайм молодой сотрудник фарма-

цевтической компании La Roche, известной в те годы

как производитель экстрактов из лекарственных трав,

освоил производство очищенной кристаллической

формы левовращающего изомера дезоксифенилала-

нина, то есть L-ДОФА (леводопа). На леводопу в то

время возлагали надежды как на вазопрессорный и даже

антибактериальный препарат, однако в многочислен-

ных экспериментах эти свойства не подтвердились, и

новое вещество было предано забвению на четыре де-

сятилетия.

Лишь в конце 50-х годов XX столетия шведский ней-

рофизиолог Арвид Карлсон опубликовал данные о на-

личии, распределении и роли дофамина в головном

мозге, за что позднее (в 2000 году) был удостоен Нобе-

левской премии. В 1960 году сотрудники венского ин-

ститута фармакологии – Эрингер и Хорникевич пред-

Секция 6Фармакотерапия и фармакоэкономика болезни Паркинсона

Эволюция дофаминергической терапииболезни Паркинсона

Д. В. АртемьевМосковская медицинская академия им. И.М. Сеченова (Москва)

148 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ

ставили результаты изучения содержания дофамина в

головном мозге пациентов, умерших в клинике про-

фессора Биркмайера от БП и болезни Гентингтона.

Вслед за этим Хорникевич, получивший некоторое ко-

личество леводопы от компании Hoffman La Roche для

научных исследований, предлагает Биркмайеру испы-

тать этот препарат на пациентах с тяжелыми проявле-

ниями БП и постэнцефалитического паркинсонизма.

После полугода колебаний Биркмайер дает согласие на

внутривенное введение небольших (50–150 мг) доз ле-

водопы. У ряда пациентов был получен столь драмати-

ческий эффект, что демонстрация на Венском Меди-

цинском Обществе документального кинофильма,

запечатлившего больных до и после введения препа-

рата, вызывает недоверие к авторам, а результаты трак-

туются многими членами Общества как эффект пла-

цебо. Профессор монреальского университета Андре

Барбо представляет на международном неврологиче-

ском конгрессе 1961 г. в Риме данные об уменьшении

ригидности у пациентов с БП после перорального

приема 100– 200 мг леводопы. Однако это происходит

на несколько дней позже публикации Биркмайера и

Хорникевича. Всеобщее и окончательное признание ле-

водопа получает лишь в 1967 году после публикации ре-

зультатов исследований американского невролога

Джорджа Котзиаса, применявшего высокие дозы лево-

допы (до 16 г в сутки внутрь) на протяжении нескольких

недель у 28 пациентов. В 1970 году в Швейцарии начи-

нается промышленное производство леводопы.

Тем не менее, замечательные успехи в лечении БП

были омрачены высокой частотой побочных эффектов

в виде дурноты, тошноты, рвоты, озноба, тахикардии,

артериальной гипотонии. Данные побочные эффекты

связаны с трансформацией леводопы в дофамин и далее

в норадреналин при участии фермента дофа-декарбок-

силазы (ДДК) в клетках кишечника, печени и мышц

(рисунок 2). Избыточная концентрация дофамина в

кровеносном русле оказывает прямое воздействие на

рецепторы сердечно-сосудистой системы и рвотного

центра продолговатого мозга, который не имеет гема-

тоэнцефалического барьера. Периферическому декар-

боксилированию подвергается более 90% леводопы, что

существенно снижает ее биодоступность для клеток го-

ловного мозга и требует применения очень высоких те-

рапевтических доз.

Решение этой проблемы было найдено абсолютно

неожиданно. Параллельно с леводопой компанией Hof-

fman La Roche разрабатывались ингибиторы синтеза но-

радреналина, в частности α-метилдопа (альдомет, до-

пегит), которая в течение нескольких десятилетий

использовалась для лечения артериальной гипертензии.

Механизм действия α-метилдопы в те годы связывали с

ингибированием декарбоксилазы (хотя на самом деле

она оказывает антигипертензивный эффект по типу лож-

ного нейромедиатора). Вслед за α-метилдопой был соз-

дан новый, гораздо более мощный ингибитор ДДК –

бенсеразид, который, однако, не проявил ожидаемого

гипотензивного действия. Как обсуждалось выше, экс-

перименты 60-х годов с чистой леводопой давали не-

однозначные результаты. Чтобы развеять миф о пла-

цебо-эффекте леводопы, профессор Плетчер из

Соединенных Штатов предлагает Биркмайкеру у одних

и тех же больных последовательно использовать чистую

леводопу, а затем в комбинации с бенсеразидом. По

мнению Плетчера, бенсеразид должен был полностью

Болезнь Паркинсона и расстройства движений

Рисунок 1. Монография Паркинсона и рисунки Говерса

Рисунок 2. Фармакокинетика «чистых» препаратов леводопы

′


заблокировать трансформацию леводопы в дофамин,

предотвратив клиническое улучшение в случае истин-

ного терапевтического эффекта. Если бы действие лево-

допы имело в основе плацебо-эффект, добавка бенсера-

зида не оказала бы влияния на результат. Во время

проведения эксперимента, к большому удивлению

Биркмайера, комбинация оказывала гораздо более силь-

ное терапевтическое действие, причем в низких дозах,

чем чистая леводопа. Помимо этого, при проведении

комбинированной терапии, гораздо реже наблюдались

характерные побочные эффекты. Плетчер в содружестве

с сотрудниками исследовательской лаборатории Hof-

fman La Roche нашел решение для этой научной загадки,

обнаружив, что бенсеразид не проникает через гема-

тоэнцефалический барьер, блокируя синтез дофамина

лишь на периферии и не препятствуя декарбоксилиро-

ванию леводопы в нейронах головного мозга. Таким об-

разом, существенно снижается частота периферических

побочных эффектов и на порядок возрастает биодуп-

ность леводопы для нейронов, что позволяет снизить

принимаемую внутрь дозу леводопы в 5 раз.

В различных исследованиях на протяжении ряда лет

отрабатывались оптимальные дозы и соотношение ле-

водопы и ингибитора ДДК, в результате чего в 1973 был

подготовлен и запущен в производство первый комби-

нированный препарат Мадопар, имевший соотноше-

ние леводопы и бенсеразида 4:1. В том же году препарат

был допущен к клиническому применению в Швейца-

рии, а затем и в десятках других стран. Параллельно в

США создавался и другой ингибитор ДДК – карбидопа,

вошедшая в состав комбинированного препарата Си-

немета. Проведенные позднее сравнительные экспери-

ментальные исследования показали, что бенсеразид

обладает большим периферическим ингибирующим эф-

фектом, хотя биодоступность леводопы в обоих комби-

нированных препаратах существенно не отличается.

Препараты леводопы и по сей день являются наиболее

эффек тивным средством лечения БП. Внедрение этой

группы препаратов позволило более чем в два раза уве-

личить ожидаемую продолжительность жизни и карди-

нально изменить качество жизни пациентов. Вопреки

теоретическим предположениям о возможном нейро-

токсическом действии этих препаратов, 40-летний прак-

тический опыт и многочисленные клинические иссле-

дования показали, что леводопа не оказывает

отрицательного влияния на темпы прогрессирования

заболевания.

Однако через несколько лет после массового внедрения

комбинированных препаратов леводопы в клиническую

практику наступает период некоторого разочарования в

возможностях успешного лечения БП. Врачи и их паци-

енты сталкиваются с тяжелыми и практически неизбеж-

ными осложнениями длительной терапии в виде флук-

туаций и дискинезий. Начинается поиск препаратов,

способных полностью или частично заместить леводопу,

страх перед осложнениями порождает волну «леводопа-

фобии» как среди врачей, так и пациентов. Тем не менее,

достойной замены препаратам леводопы так и не удается

найти. Производные амантадина оказывают лишь уме-

ренный и недолговременный эффект на ранних стадиях

заболевания. Кстати противопаркинсонический эффект

амантадинов был выявлен случайно в 60-х годах при мас-

совом назначении ремантадина и амантадина в США для

профилактики эпидемии гриппа. Среди агонистов дофа-

миновых рецепторов (АДР) в 70-80-е годы были доступны

лишь апоморфин и бромокриптин. Применение апомор-

фина было практически невозможным, так как он, на-

ряду с противопаркинсоническим эффектом, вызывает

выраженную тошноту и рвоту, а селективного блокатора

периферических дофаминовых рецепторов домперидона

в те годы не было. Бромокриптин переносился лучше, но,

во-первых, существенно уступал леводопе по эффектив-

ности, во-вторых, при длительном применении (как и

другие эрголиновые производные) у части больных вызы-

вал тяжелые осложнения в виде легочного и забрюшин-

ного фиброза. В то же время бромокриптин был первым

АДР, на примере которого была показана возможность

отсрочить развитие флуктуаций и дискинезий при прове-

дении монотерапии на ранних стадиях заболевания.

Наряду с поиском новых препаратов начинается ак-

тивное изучение механизма развития флуктуаций и дис-

кинезий. Ведущее значение в патогенезе этих осложне-

ний придается короткому периоду полувыведения

препаратов леводопы, следствием которого является

аномальная периодическая стимуляция дофаминовых

рецепторов базальных ганглиев. В 80-х годах в экспери-

ментах с длительной постоянной инфузией внутривен-

ной формы леводопы было продемонстировано драма-

тическое уменьшение тяжелых флуктуаций и

дискинезий даже на поздних стадиях заболевания. Эти

данные стали базисом для создания новых пролонгиро-

ванных форм препаратов леводопы – Мадопара-ГСС и

Синемета-CR. Эти формы оказались весьма эффектив-

ными на начальных стадиях развития флуктуаций, но су-

Секция 6. Фармакотерапия и фармакоэкономика болезни Паркинсона


щественно не облегчали тяжелые формы флуктуаций и

дискинезий, а главное – не препятствовали их развитию,

даже при использовании в качестве первоначальной те-

рапии на ранних стадиях заболевания. Кроме того, про-

лонгированные препараты обладают на 20–30% мень-

шей биодоступностью, что необходимо учитывать при

расчете их разовых и суточных доз. До настоящего вре-

мени пролонгированные препараты успешно приме-

няются для коррекции феномена «истощения действия

однократной дозы», в том числе в сочетании со стан-

дартными препаратами леводопы. Помимо пролонги-

рованных форм, была создана диспергируемая (быстро-

растворимая) форма Мадопара для обеспечения

быстрого «включения» в необходимых случаях, а также

для введения пациентам с нарушением глотания. В част-

ности, при развитии акинетического криза, раствор пре-

парата может вводиться через назогастральный зонд.

Для продления и усиления эффекта препаратов ле-

водопы также предлагалось использовать блокаторы

ферментов, разрушающих дофамин. Так в начале 80-х

годов в клиническую практику был внедрен селектив-

ный ингибитор МАО-Б – селегилин, а конце 90-х –

ингибиторы КОМТ энтакапон и толкапон. Комбинация

леводопы с ингибиторами ДДК и КОМТ позволяет су-

щественно смягчить проявления флуктуаций, но при

этом не вполне ясно, способна ли она предотвратить

или отсрочить их развитие.

В 90-х годах параллельно исследуются новые высо-

коактивные неэрголиновые АДР – прамипексол и ро-

пинирол, которые на ранних стадиях БП по эффек-

тивности не уступают леводопе и позволяют снизить

риск развития флуктуаций и дискинезий. И хотя к на-

стоящему времени современные АДР стали междуна-

родным стандартом терапии ранних стадий заболе-

ванния (особенно у больных моложе 70 лет), рано или

поздно каждому пациенту требуются препараты лево-

допы, остающиеся «золотым стандартом» в лечении

БП (рисунок 3).


Рисунок 3. Леводопа – «золотой стандарт» терапии болезни Паркинсона


Введение

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой про-

грессирующее нейродегенеративное заболевание чело-

века. В настоящее время диагноз БП основывается на

наличии кардинальных двигательных симптомов – аки-

незии (облигатный признак), тремора покоя, ригидно-

сти и/или постуральной неустойчивости. К середине

2008 г. идентифицировано 13 генетических локусов, ас-

социированных с развитием БП. Эти гены (локусы) об-

условливают около 10% всех случаев БП, тогда как у

90% пациентов причина болезни все еще остается не-

установленной.

БП является – после эссенциального тремора и син-

дрома беспокойных ног – наиболее частой формой рас-

стройств движений. Помимо моторных симптомов, у

больных БП могут выявляться многочисленные немо-

торные проявления. Последние включают (в различной

комбинации и с разной частотой) нарушение обоняния,

двигательные расстройства в фазе сна с быстрыми дви-

жениями глаз, нарушения перистальтики желудочно-

кишечного тракта, легкие и умеренные когнитивные

расстройства в ранней стадии болезни (которые могут

постепенно трансформироваться в клинически мани-

фестную деменцию), депрессию, панические атаки и др.

Наиболее значимыми патоморфологическими призна-

ками БП являются депигментация компактной части

черной субстанции с гибелью дофаминергических ней-

ронов и так называемые тельца Леви. Тельца Леви пред-

ставляют собой белковые включения, рассматриваемые

как макроскопические корреляты процессов патологи-

ческой внутриклеточной агрегации белков, имеющих

место у большинства больных БП. Дегенерация дофа-

минергических нейронов в компактной части черной

субстанции ведет к дефициту нейротрансмиттера дофа-

мина в стриатуме и других отделах мозга.

В настоящее время терапия БП является симптома-

тической. Ее основная цель – возмещение дефицита

дофамина в мозге. Это достигается с помощью лево-

допы – прекурсора дофамина, агонистов дофаминовых

рецепторов, ингибиторов ферментов метаболизма ле-

водопы и дофамина, таких как моноаминоксидаза В

(МАО-В) и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Не-

дофаминовыми механизмами действия характеризуются

блокаторы NMDA-рецепторов (амантадины), антихо-

линергические препараты, антидепрессанты – селек-

тивные ингибиторы обратного захвата серотонина или

трициклические соединения, а также ингибиторы хо-

линэстеразы. Последние используются в терапии де-

менции при БП или деменции с тельцами Леви.

Помимо этого, на сегодня показано, что глубинная

стимуляция мозга может быть эффективна так же, как

фармакотерапия, в лечении двигательных симптомов

на поздней стадии болезни, в связи с чем эта операция

рассматривается в качестве действенной альтернативы

фармакотерапии у определенной категории больных с

далеко зашедшей БП.

Будущие терапевтические стратегии основаны на

идентификации потенциальных нейропротективных со-

единений. Немедикаментозные и нехирургические под-

ходы включают физиотерапию, трудотерапию и методы

профессиональной реабилитации, речевую реабилита-

цию. Для физиотерапии имеются первые результаты

контролируемых исследований, демонстрирующие бла-

гоприятный эффект данного вида лечения.

Фармакотерапия

Леводопа

Леводопа (L-допа) является дофаминовым предше-

ственником. Она назначается в комбинации с ингиби-

тором декарбоксилазы – бензеразидом или карбидо-

пой. Леводопа до сих пор считается «золотым

стандартом» с точки зрения эффективности и перено-

симости лечения, она оказывает наилучший симптома-

тический эффект в отношении кардинальных двига-


Принципы лечения болезни Паркинсона:настоящее и будущее

В.Х. Ортель (Wolfgang H. Oertel), Дж. Карстен Меллер (J. Carsten Moller), К.М. Эггерт (Karla M. Eggert)

Университет г. Марбург, Исследовательский центр по изучению и лечению болезни Паркинсона(Марбург, Германия)

..


тельных симптомов. Все проведенные сравнительные

исследования показали, что начальная монотерапия БП

леводопой более эффективна, чем начальная монотера-

пия агонистом дофаминовых рецепторов или комби-

нированная терапия низкими дозами леводопы в соче-

тании с дофаминовым агонистом на протяжении 3–5

лет. Согласно современным представлениям, леводопа

не влияет на прогрессирование БП. Однако, в долго-

срочной перспективе леводопа индуцирует двигатель-

ные флуктуации и дискинезиии. Это особенно спра-

ведливо для пациентов с началом болезни до 50 лет.

Помимо стандартных препаратов леводопы, предло-

жены также формы леводопы с замедленным высво-

бождением и тройная комбинация леводопа/карби-

допа/энтакапон (ингибитор КОМТ).

Наконец, существует форма леводопы/карбидопы

для интрадуоденальной инфузии, которая представляет

собой дорогостоящую, но при этом весьма эффектив-

ную возможность для лечения двигательных симпто-

мов и двигательных осложнений поздней стадии БП.

Агонисты дофаминовых рецепторов

В тех или иных европейских странах в настоящее

время доступны 10 различных дофаминовых агонистов.

Эрголиновые агонисты включают бромокриптин, ка-

берголин, альфа-дигидроэргокриптин, лизурид и перго-

лид. К не-эрголиновым производным относятся прами-

пексол, ропинирол, трансдермально применяемый

ротиготин и пирибедил. Кроме этого, мощным не-эрго-

линовым агонистом дофамина является апоморфин,

обычно применяемый подкожно. Агонисты дофамина

характеризуются различным профилем побочных эф-

фектов. Наиболее частые побочные эффекты – это тош-

нота, ортостатическая гипотензия, отек ног, дофами-

нергические психозы. Дневная сонливость, вплоть до

выраженной сонливости или даже внезапных пароксиз-

мов (атак) дневного сна, имеет место у небольшого числа

больных в самом начале лечения, в период титрации

дозы дофаминового агониста или на высоких дозах. Па-

циенты должны быть осведомлены об этом осложне-

нии; в случае его появления им необходимо прекратить

вождение автомобиля. Важно отметить, что, как счита-

ется, производные спорыньи могут в силу неизвестных

причин приводить к развитию фиброза клапанов сердца.

Поэтому (во всяком случае, в Германии) эрголиновые

агонисты дофамина рассматриваются лишь в качестве

препаратов второго ряда при начале лечения БП. В ак-

тивных сравнительных исследованиях агонистов и ле-

водопы показано, что начальная монотерапия прами-

пексолом или ропиниролом (с дальнейшим присоеди-

нением леводопы или без такового) сопровождается

меньшей частотой возникновения дискинезии через 3-

5 лет от начала лечения. При этом, по оценке пациентов,

качество жизни на фоне начальной монотерапии лево-

допой и агонистом дофамина было практически одина-

ковым. В будущем предстоит оценить, сохраняется ли и

в отдаленной перспективе более низкая частота диски-

незии в группе пациентов, первоначально леченных до-

фаминовым агонистом (даже если леводопа была позже

добавлена к схеме лечения).

Дофаминовые агонисты различаются с точки зре-

ния их фармакокинетики и рецепторной специфично-

сти. Период полужизни агонистов дофамина в плазме

крови варьирует от 2-3 часов (лизурид) до 65 часов (ка-

берголин). Недавно внедренная форма ропинирола с

замедленным высвобождением характеризуется почти

постоянным уровнем препарата в плазме свыше 24 ча-

сов. Постоянная концентрация достигается также при-

менением ротиготина в форме трансдермального пла-

стыря. С точки зрения эквивалентности доз, ропинирол

и ротиготин, вероятно, одинаково эффективны в дозе до

16 мг. Для быстрого улучшения в состоянии «выключе-

ния» могут применяться подкожные инъекции апомор-

фина. Кроме того, непрерывная терапия с помощью

апоморфиновой помпы представляет собой одну из наи-

более действенных возможностей у пациентов в поздней

стадии БП с двигательными флуктуациями и дискине-

зиями пика дозы.

Ингибиторы КОМТ

Известны два ингибитора КОМТ. Препарат первого

ряда – энтакапон. Он одобрен для применения у паци-

ентов с акинезией конца дозы и позволяет уменьшить

длительность периода «выключения» на 1-1,5 часа в

день. При неэффективности энтакапона может быть

назначен толкапон при условии мониторинга функций

печени. На протяжении первого года такой мониторинг

проводится раз в 2 недели, далее – с интервалом 4-8 не-

дель. Толкапон эффективнее энтакапона. Если энтака-

пон должен приниматься одновременно с каждой дозой

леводопы, то толкапон в связи с 6-часовым периодом

полужизни обычно эффективен в дозе 100-200 мгк 3

раза в день. При приеме обоих ингибиторов КОМТ на-

блюдается коричневатое окрашивание мочи, а у не-

большого числа пациентов – диарея, выраженность ко-

торой иногда заставляет отменить препарат. Энтакапон



доступен в составе тройной комбинации леводопа/кар-

бидопа/энтакапон. Это помогает сохранить высокую

комплаентность пациентов, вынужденных ежедневно

принимать большое число лекарственных препаратов.

Ингибиторы МАО-В

Ингибиторы МАО-В являются мягкими противо-

паркинсоническими средствами и рекомендуются к

применению в ранней стадии БП. У наиболее «легких»

пациентов может проводиться монотерапия данными

препаратами. В распоряжении неврологов имеются два

лекарственных средства – разагилин и селегилин. Не-

которая часть селегилина превращается в амфетамин,

что чревато соответствующими побочными эффектами.

Разагилин не метаболизируется в амфетамин. До сих

пор, однако, не проведено ни одного сравнительного

исследования разагилина и селегилина. Остается про-

тиворечивым вопрос, обладают ли селегилин и осо-

бенно разагилин некоторыми нейропротективными

свойствами. Новые аргументы в этом споре могут быть

представлены по итогам анализа законченных иссле-

дований TEMPO и ADAGIO (результаты последнего

пока не опубликованы). С точки зрения дополнитель-

ной терапии, одна таблетка разагилина в день эффек-

тивна так же, как и добавление КОМТ-ингибитора эн-

такапона к каждой дозе леводопы.

Другие препараты

Антагонист глутаматных NMDA-рецепторов аман-

тадин эффективен при моно- и комбинированной те-

рапии БП. Он позволяет уменьшить выраженность аки-

незии и в то же время – дискинезий. У пациентов с

тяжелой дискинезией, однако, эффект амантадина ста-

новится слабым и кратковременным. Амантадин также

способен индуцировать психозы.

Антихолинергические препараты – старейшая группа

противопаркинсонических средств – должны приме-

няться только у больных БП без когнитивных наруше-

ний, имеющих тремор покоя, резистентный к терапии

леводопой и агонистами дофаминовых рецепторов.

Нейрохирургическое лечение

Деструктивная стереотаксическая хирургия при БП

в настоящее время практически сходит на нет. Среди хи-

рургических подходов глубинная стимуляция мозга

стала методом выбора у больных с далеко зашедшей

БП, характеризующейся выраженными двигательными

флуктуациями и дискинезией пика дозы. Предпочти-

тельной «точкой цели» является субталамическое ядро

(STN). STN-стимуляция может уменьшить акинезию,

ригидность, тремор покоя и двигательные флуктуации.

Состояние пациентов в период «выключения» улучша-

ется на 70%. Длительные проспективные исследования

показывают, что эффект операции может сохраняться

до 10 лет и даже дольше. В то же время, наблюдается и

ряд побочных эффектов, таких как дизартрия, легкие

нейропсихологические изменения, нарушения ходьбы.

Смертность в специализированных центрах составляет

около 0,5%. Для выполнения глубинной стимуляции

мозга при БП должны использоваться строгие критерии

отбора пациентов. Наиболее значимыми противопока-

заниями к операции являются депрессия и умеренные

когнитивные расстройства (но не леводопа-индуциро-

ванные психозы). При успехе операции доза фармпре-

паратов может быть снижена на 50% и более.

Принципы терапии и перспективы

Согласно рекомендациям EFNS/MDS-Европейской

секции и Общества БП Германии, больные до 70 лет

должны начинать лечение дофаминовым агонистом в

качестве монотерапии. Леводопа добавляется, если па-

циент испытывает значительные проблемы в повсе-

дневной активности. У больных старше 70 лет моноте-

рапия леводопой рекомендуется в качестве стартовой.

При наличии двигательных флуктуаций могут быть ис-

пользованы различные возможности: добавление ин-

гибиторов КОМТ и МАО-В либо агонистов дофамино-

вых рецепторов. В поздней стадии БП сложные (по

необходимости) схемы лечения могут включать лево-

допу, агонисты дофамина, ингибиторы КОМТ, иногда

амантадины и особенно препараты против немоторных

проявлений, таких как депрессия. Другие важные не-

моторные проявления включают дневную сонливость,

дофаминергические психозы, деменцию. Терапия позд-

них стадий БП представляет серьезные трудности, и

здесь обычно требуется длительный опыт клинициста.

Более дорогостоящей терапевтической возможностью

является Дуодопа®, т.е. непрерывное применение ле-

водопа-геля через дуоденальный зонд с помощью спе-

циальной помпы, либо постоянное подкожное введение

апоморфина.

Отдельной главой в современном учении о БП яв-

ляются разрабатываемые подходы к нейропротективной

терапии, в том числе исследования в области стволовых

клеток и генной терапии – например, с применением

трофических пептидных факторов.



Широкое применение на практике препаратов лево-

допы – метаболического предшественника дофамина –

привело к существенному патоморфозу болезни Пар-

кинсона (БП), улучшению качества жизни и увеличе-

нию выживаемости пациентов. Однако первоначально

стабильный эффект леводопы (которая обычно приме-

няется в сочетании с ингибитором периферической

дофа-декарбоксилазы для уменьшения выраженности

периферических побочных эффектов) сохраняется лишь

на протяжении 2-4 лет. В дальнейшем у больных разви-

вается закономерные изменения реакции на стандарт-

ную леводопа-терапию – суточные флуктуации симп-

томов и дискинезии [1, 3, 4, 7, 8].

Флуктуации представляют собой изменения выра-

женности клинической симптоматики паркинсонизма,

которые могут быть предсказуемыми (по отношению к

приему леводопы) и непредсказуемыми.

Предсказуемые флуктуации включают в себя:

• феномен «изнашивания» («истощения») дозы –

укорочение длительности действия леводопы с

постепенным возобновлением симптоматики к

моменту приема следующей дозы;

• феномен «включения-выключения» – резкие че-

редования состояний активности (действие ле-

водопы) и обездвиженности.

Следует подчеркнуть, что понятия «изнашивание»

и «выключение» относятся не только к двигательным

симптомам болезни Паркинсона, но также к сенсор-

ным (парестезии, боли), вегетативным (гипергидроз,

учащенное мочеиспускание, повышение артериального

давления), психическим и эмоционально-волевым (тре-

вожность, панические атаки и т.п.) проявлениям забо-

левания. При адекватной оценке развивающихся флук-

туаций с применением наиболее строгих критериев,

учитывающих всю совокупность моторных и немотор-

ных проявлений, в большинстве случаев можно устано-

вить самые первые признаки «изнашивания» дозы уже

на 1-2-м году леводопа-терапии [19, 20].

Непредсказуемые флуктуации могут проявляться

эффектом «пропуска дозы» – периодическими эпизо-

дами отсутствия эффекта той или иной принятой дозы

леводопа-препарата, а также феноменом «йо-йоинг» –

быстрыми и случайными переходами от гиперактив-

ности к обездвиженности и обратно (вне связи с прие-

мом препарата).

Дискинезии, наряду с флуктуациями, относятся к

наиболее типичным осложнениям приема леводопы [4,

10]. Чаще всего наблюдаются дискинезии «пика дозы» в

виде хореиформных генерализованных гиперкинезов

на высоте действия леводопы. Напротив, дискинезия

(обычно дистония) периода «выключения» имеет ме-

сто при истощении эффекта препарата, в том числе в

ночные часы. Реже может наблюдаться двухфазная дис-

кинезия в виде хореоатетоза, дистонии или хореобал-


Литература1. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies

(EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part I: early (uncomplicated) Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 1170–1185.2. Horstink M., Tolosa E., Bonuccelli U. et al. Review of the therapeutic management of Parkinson’s disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies

(EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2006: 13: 1186–1202.3. Lees A.J., Ratziu V., Tolosa E., Oertel W.H. Safety and tolerability of adjunctive tolcapone treatment in patients with early Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2007; 78: 944–

948.4. Oertel W.H., Wolters E., Sampaio C. et al. Pergolide vs. levodopa monotherapy in early PD patients: The PELMOPET study. Mov. Disord. 2006; 21: 343–353. 5. Poewe W.H., Rascol O., Quinn N. et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’s disease: a double-blind, double-dummy, randomized controlled trial. Lan-

cet Neurol. 2007; 6: 513–520.

Перевод с английского: С.Н. Иллариошкин.

Современная концепция постояннойдофаминергической стимуляции

С.Н. Иллариошкин, Н.В. ФедороваНаучный центр неврологии РАМН, Российская медицинская академия последипломного

образования и Центр экстрапирамидных заболеваний Минздравсоцразвития России (Москва)


лизма, возникающая в начале и в конце периода

«включения».

Считается, что риск развития флуктуаций и диски-

незий зависит от длительности лечения леводопой и

суммарной кумулятивной дозы леводопы, принятой па-

циентом на протяжении заболевания [3, 7]. Риск по-

явления этих феноменов увеличивается в среднем на

10% ежегодно.

Патофизиологическая трактовка флуктуаций и дис-

кинезий достаточно сложна и все еще до конца не ясна,

однако данные многочисленных исследований и имею-

щийся клинический опыт позволяют сформулировать

некоторые ключевые механизмы развития этих лево-

допа-ассоциированных феноменов.

Во-первых, следует отметить короткую продолжи-

тельность действия традиционной леводопы (период по-

лужизни около 90 мин.) и связанную с этим важнейшую

роль естественных «буферных» свойств дофаминергиче-

ских нейронов, которые первоначально способны на-

капливать большое количество везикулярного дофамина,

синтезированного из поступившей леводопы, и посте-

пенно в тоническом режиме выделять его из пресинап-

тических окончаний [7, 15]. Однако терапия леводопой не

предотвращает дальнейшего прогрессирования нейро-

дегенеративного процесса, вследствие чего нарастающее

сокращение числа стриарных дофаминовых терминалей

неизбежно сопровождается уменьшением их способно-

сти «удерживать» дофамин. В результате нейромедиатор

начинает высвобождаться в синаптическую щель дробно,

по мере поступления леводопы в мозг, а концентрация

дофамина в полосатом теле становится отражением кон-

центрации леводопы в крови.

Во-вторых, хроническая дофаминергическая недо-

статочность лежит в основе формирования денерва-

ционной гиперчувствительности стриарных дофамино-

вых рецепторов (дискинезии «пика дозы»), а

пульсирующая стимуляция сопровождается дополни-

тельно извращением профиля чувствительности рецеп-

торов и периодически возникающими «блоками» мем-

бранного потенциала [4, 10, 15].

В-третьих, показано, что дискретная пульсирующая стиму-

ляция дофаминовых рецепторов приводит к пластическим из-

менениям экспрессии некоторых опиоидных генов (пре-про-

энкефалины А и В), продукты которых являются

ко-трансмиттерами стриарных ГАМК-ергических проекцион-

ных нейронов [11, 22]. На рисунке 1А (см. цветную вклейку)

видно, как резко меняется экспрессия пре-проэнкефалина А

при назначении экспериментальным животным традицион-

ной короткоживущей леводопы (пульсирующий режим стиму-

ляции дофаминергических рецепторов) и в какой степени при-

менение D2-дофаминового агониста ропинирола, обладающего

значительно более длительным действием на соответствующие

стриарные рецепторы, способствует нормализации экспрес-

сии изучаемого маркерного гена. Рисунок 1Б (см. цветную

вклейку) четко демонстрирует повышение экспрессии пре-

проэнкефалина В при леводопа-индуцированных дискинезиях.

Таким образом, различные режимы дофаминергиче-

ской стимуляции сопровождаются глубинными сдвигами

функционального состояния striatum на генном уровне,

затрагивающими ГАМК-ергические проекционные ней-

роны. Нарушение активации этих нейронов, контроли-

рующих динамические взаимодействия наружного и внут-

реннего сегментов бледного шара с черной субстанцией,

приводит, в свою очередь, к дестабилизации всей системы

базальных ганглиев и значительным изменениям паттерна

разрядов различных популяций нейронов [16]. На ри-

сунке 2 (см. цветную вклейку) схематично показаны рез-

кие и противоположно направленные нарушения нейро-

динамики в рамках контура «кора подкорковые ганглии

таламус кора», развивающиеся при гипо- и гипердофа-

миновом состояниях у больных БП; ведущее значение в

клинической реализации этих нарушений имеет возни-

кающий сдвиг равновесия между прямым и непрямым пу-

тями от полосатого тела к внутреннему сегменту блед-

ного шара (баланс этих путей в норме обеспечивает

стабилизацию функции базальных ганглиев).

Следует добавить, что развитию осложнений хрони-

ческой леводопа-терапии при БП способствуют и фак-

торы периферической фармакокинетики. Так, хорошо

известно снижение биодоступности (абсорбции) лево-

допы в результате нарушения перистальтики желу-

дочно-кишечного тракта (что нередко наблюдается у

пациентов пожилого возраста), а также конкуренции с

пищевыми аминокислотами при преодолении га-

строинтестинального и гематоэнцефалического барь-

еров и др. [1, 4, 7].

Можно заключить, что основные проблемы, связанные

с хроническим, долговременным применением леводопы,

обусловлены нефизиологическим пульсирующим режи-

мом стимуляции стриарных постисинаптических дофа-

миновых рецепторов в условиях прогрессирующей гибели

дофаминергических нейронов среднего мозга. Отметим

при этом, что реакция на леводопу сохраняется на всем

протяжении БП (возникающие ограничения касаются



лишь стабильности достигаемого эффекта), а многолетние

предположения о возможном токсическом эффекте ле-

водопы не нашли своего клинического подтверждения

[14]. Более того, согласно современным представлениям,

неоправданно отсроченное назначение леводопы может

нивелировать имеющийся терапевтический потенциал за-

местительной терапии и, тем самым, оказать неблагопри-

ятное влияние на прогноз болезни и качество жизни.

К настоящему времени получены убедительные экс-

периментальные подтверждения патогенетической

значимости режима дофаминергической стимуляции в

развитии двигательных осложнений [12, 13]. В частности:

1) у обезьян с MPTP- и 6-OHDA-индуцированным

паркинсонизмом, имеющих 90-95% гибель ниг-

ростиарных дофаминергических терминалей,

лечение стандартной леводопой или короткодей-

ствующими дофаминовыми агонистами приво-

дит к улучшению состояния, но при этом – бы-

строму появлению дискинезий;

2) на этой же модели показано, что назначение до-

фаминовых агонистов длительного действия со-

провождается сопоставимым двигательным улуч-

шением и отсутствием дискинезий;

3) короткодействующие агонисты дофаминовых ре-

цепторов вызывают дискинезию только при ин-

термиттирующем приеме, но не при продолжи-

тельной непрерывной инфузии.

С учетом вышесказанного, предложено несколько

стратегий повышения стабильности эффекта леводопы

в поздней стадии БП:

• применение агонистов дофаминовых рецепторов

длительного действия (таких как прамипексол ER

и другие пролонгированные формы), в том числе

за счет постоянной трансдермальной абсорбции с

апплицированного пластыря (ротиготин);

• воздействие на фармакокинетику леводопы –

улучшение ее абсорбции в кишечнике и после-

дующего транспорта (нормализация перисталь-

тики желудочно-кишечного тракта, гипопротеи-

новая диета);

• манипуляции с дозой, временем и кратностью

приема леводопы (более дробное и частое приме-


Рисунок 3. Центральный и периферический метаболизм леводопы


нение препарата и т.д.);

• применение особых лекарственных форм лево-

допы – препаратов с контролируемым высвобож-

дением (мадопар ГСС, синемет CR и их аналоги)

либо, по показаниям, быстрорастворимых форм;

• дополнительное ингибирование перифериче-

ского метаболизма леводопы и стабилизация ее

терапевтического эффекта с помощью ингиби-

торов катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ) –

энтакапона и толкапона (рисунок 3);

• видоизменение системного пути введения лево-

допы (интрадуоденальное введение леводопы с

помощью специальной помпы и гелевой системы

– препарат дуодопа).

Три последних указанных подхода знаменуют собой

реализацию на практике концепции постоянной (непре-

рывной) дофаминергической стимуляции, которая в на-

стоящее время считается ключевой в преодолении су-

ществующих ограничений хронического применения

леводопа-содержащих препаратов [21].

Ингибиторы КОМТ были широко внедрены в кли-

ническую практику на рубеже 1980–1990-х годов. Дан-

ные препараты не оказывает самостоятельного проти-

вопаркинсонического эффекта и были синтезированы

для стабилизации концентрации леводопы в головном

мозге. Реализация этой задачи осуществляется за счет

торможения катехол-орто-метилтрансферазы – фер-

мента, способствующего метилированию леводопы в

периферических и центральных тканях (рисунок 4).

Наиболее известны два представителя данного класса –

энтакапон и толкапон. Энтакапон оказывает только пе-

риферический эффект, тогда как толкапон в силу своей

способности проникать через гематоэнцефалический

барьер обладает как периферическим, так и централь-

ным действием. Толкапон, однако, характеризуется вы-

раженной гепатотоксичностью, что существенно

ограничивает его клиническое применение.

Энтакапон применяется с каждым приемом лево-

допы, 200 мг на прием (до 1600 мг в сутки, т.е. до 8 прие-

мов препарата). Энтакапон увеличивает биодоступность

леводопы и удлиняет период ее полужизни на 50-80%,

что подтверждается данными позитронно-эмиссион-

ной томографии мозга, свидетельствующими об удли-

нении периода накопления флуородопы в нигростри-

арных синапсах под воздействием энтакапона [18]. При

дополнительном назначение энтакапона заметно сни-

жается размах колебаний концентрации леводопы в

плазме кроки (рисунок 5). Этому соответствуют и ре-

зультаты проведенных клинических (в том числе двой-

ных слепых рандомизированных) исследований энта-

капона: авторами отмечено увеличение длительности

действия леводопы (до 80%), увеличение суммарной

длительности периода «включения» на протяжении су-

ток (до 2 часов), снижение суммарного периода «вы-

ключения» (до 1,5 часов) [6, 9, 17]. На фоне применения

энтакапона уменьшается также тяжесть паркинсониче-

ского синдрома и улучшается повседневная активность

больных [6, 18], что позволяет во многих случаях сни-

зить дозу леводопы на 15-20%. Немаловажно отметить,

что наступление эффекта стандартной леводопы при

добавлении энтакапона остается прежним, поэтому

обычно больные достаточно легко переносят назначе-

ние препарата.

В начале 2000-х годов компанией «Орион

Фарма» был внедрен в клиническую практику

новый комбинированный препарат леводопы

– сталево, представляющий собой комбинацию

леводопы, карбидопы и энтакапона. Несо-

мненными преимуществами данного препарата

являются удобство приема (одна таблетка вме-

сто двух) и наличие трех различных дозировок –

сталево-50, сталево-100 и сталево-150 (содер-

жание ледодопы и карбидопы, соответственно,

50:12,5, 100:25 и 150:37,5). В каждой таблетке


Рисунок 5. Концентрация леводопы в плазме крови на фонестандартного препарата и при добавлении энтакапона

Рисунок 4. Оптимизация фармакокинетики леводопы


содержание энтакапона является фиксированным – 200

мг, таблетки не могут дробиться при приеме. Основ-

ным показанием к назначению сталево является нали-

чие предсказуемых леводопа-ассоциированных флук-

туаций симптоматики паркинсонизма, хотя препарат

может приниматься и при стабильном предшествую-

щем эффекте леводопы, а также в качестве впервые на-

значенного леводопа-содержащего средства. Основные

принципы перевода больных с традиционных леводопа-

препаратов на сталево сформулированы в ряде публи-

каций [5, 6]. Отметим, что перевод со стандартного пре-

парата (мадопар, наком) на сталево может проходить

одномоментно с предшествующего дня на следующий,

а рекомендуемая дозировка леводопы в составе сталево

должна быть эквивалентной либо на 5–10% ниже по

сравнению со стандартным препаратом. Допускается

комбинация сталево с дополнительным количеством

леводопы в составе стандартного препарата – в случае

необходимости приема разовой дозы 200 мг и выше,

кратность приема леводопы в большинстве случаев

остается прежней или снижается на 1-2 приема.

Наш собственный опыт [2, 6] подтверждает резуль-

таты исследований многих авторов, продемонстриро-

вавших существенные преимущества сталево над дру-

гими леводопа-содержащими препаратами с точки

зрения эффективного контроля суточных флуктуаций

симптоматики паркинсонизма. В связи с доказанным

фактом улучшения фармакокинетики леводопы под

воздействием ингибиторов КОМТ (существенное сни-

жение размаха колебаний концентрации леводопы в

крови) и современными представлениями о патогенезе

флуктуаций и дискинезий при БП, в последнее время

ставится вопрос о нейропротективном потенциале ин-

гибиторов КОМТ при их более раннем назначении у

больных, имеющих стабильный ответ на леводопу [21].

Предполагается, что раннее назначение препаратов ле-

водопы в комбинации с энтакапоном может обеспечить

более физилогическую стимуляцию дофаминергиче-

ских рецепторов и отсрочить наступление стандартных

осложнений леводопа-терапии.

Еще одним весьма эффективным подходом, позво-

ляющим повысить биодоступность леводопы, реализо-

вать на практике стратегию постоянной дофаминерги-

ческой стимуляции и тем самым улучшить качество

жизни и адаптацию пациентов с БП, является приме-

нение Дуодопы®. Дуодопа® – это новая терапевтиче-

ская система, разработанная компанией «Солвей

Фарма» для постоянного лечения пациентов в развер-

нутых и поздних стадиях БП, когда дальнейший перо-

ральный прием леводопы становится проблематичным

и неэффективным. В настоящее время лечение Дуодо-

пой получают пациенты с БП во всех странах Евро-

союза, Канаде, Австралии.

Дуодопа представляет собой гель, содержащий сус-

пензию карбидопы/леводопы (5/20 мг/мл соответ-

ственно). Гель распределен по кассетам емкостью 100 мл,

соединенным с переносной помпой, которую носят сна-

ружи на теле (рисунок 6 на цветной вклейке). Индиви-

дуально программируемая помпа осуществляет посто-

янную доставку содержимого кассет через трубку

непосредственно в начальную часть тонкого кишечника

пациента (12-перстную кишку или тощую кишку).

Чтобы установить постоянный доступ к кишечнику, не-

обходимо хирургическое вмешательство. Обычно для

этого используются простые и известные техники – на-

пример, чрескожная эндоскопическая гастротомия

(ЧЭГ) с установкой дуоденального зонда или гастроею-

ностомия под радиологическим контролем. Как пра-

вило, для этих манипуляций достаточно локальной ане-

стезии. После операции система для инфузии может

быть задействована немедленно, а пациент может пере-

двигаться самостоятельно.

Предварительный этап подготовки к лечению с по-

мощью Дуодопы предусматривает введение геля вначале

через назодуоденальный зонд в течение нескольких

дней. За это время подбираются утренняя доза и ско-

рость введения препарата, устанавливается оптимальная

дозировка, которая позволяет сохранять стабильно хо-

рошее состояние пациента, без дискинезий и колебаний

двигательной активности.

Как уже было отмечено выше, в развернутых и позд-

них стадиях БП выраженные колебания двигательной

активности пациентов связаны с колебаниями лево-

допы в плазме крови. Интрадуоденальное введение пре-

парата, минуя желудок, снижает колебания плазмен-

ной концентрации леводопы и, следовательно,

выраженности двигательных расстройств.

Использование Дуодопы в качестве монотерапии у

пациентов в развернутых и поздних стадиях БП, харак-

теризующихся выраженными колебаниями двигатель-

ных расстройств, показало следующие результаты:

• уровни толерантности и безопасности у Дуодопы

и оральных препаратов, содержащих леводопу и

карбидопу, достоверно не различаются;



• получен хороший или очень хороший эффект в

уменьшении колебаний двигательной активно-

сти со средним возрастанием эффекта «начала

дозы» до 3 часов в день (2–8 часов в день);

• в большинстве случаев эффект «начала дозы» до-

стигается без дискинезий благодаря возможно-

стям настройки скорости введения препарата;

• наблюдалось клинически и статистически досто-

верное уменьшение баллов по шкале UPDRS;

• наблюдалось клинически и статистически досто-

верное улучшение уровня качества жизни (PDQ-

39, домашний электронный дневник).

В ближайшее время предполагается начало приме-

нения Дуодопы в нашей стране и накопление ведущими

клиниками, занимающимися проблемой БП, первого

опыта работы с данной системой.

Таким образом, постоянная дофаминергическая сти-

муляция является наиболее оптимальной стратегией ле-

водопа-терапии и обеспечивает:

• стабильное, предсказуемое симптоматическое

улучшение;

• лучший контроль за двигательными проявле-

ниями БП;

• улучшение качества жизни у пациентов с БП;

• нейропротективный эффект.


Литература1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М., 1999.2. Иванова-Смоленская И.А., Полевая Е.В., Голубев В.Л. и др. Новые возможности лечения болезни Паркинсона с использованием комбинированного препарата Сталево (лево-

допа/карбидопа/ энтакапон). Атмосфера. Нервные болезни 2007; 3: 8–13.3. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 1: 10–16.4. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии. Неврол. журн. 2007; 2: 26–33.5. Сталево. Монография по препарату. М.: Орион-Фарма, 2006.6. Федорова Н.В., Левин О.С., Смоленцева И.Г., Кулуа Т.К. Препарат леводопы нового поколения – сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) в лечении болезни Паркинсона.

Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова 2006; 9: 39–46.7 Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина). М.: МЕДпресс-информ, 2002.8. Ahlskog J.E., Muenter M.D. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov. Dis. 2001; 16: 448–458.9. Brooks D.J., Sagar H.J. Entacapone is beneficial in both fluctuating and non-fluctuating patients with Parkinson’s disease: a randomised, placebo controlled, double blind, six month study Ne-

urol. Neurosurg. Psychiatry 2003; 74: 1071–1079.10. Brotchie J.M., Lee J., Venderova K. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. J. Neural Transm. 2005; 112: 359–391.11. Henry B., Duty S., Fox S.H. et al. Increased striatal pre-proenkephalin B expression is associated with dyskinesia in Parkinson’s disease. Exp. Neurol. 2003; 183: 458– 468.12. Jenner P. Pathophysiology and biochemistry of dyskinesia: clues for the development of non-dopaminergic treatments. J. Neurol. 2000; 247 (Suppl.2): II43–II50.13. Juncos J.L., Engber T.M., Raisman R. et al. Continuous and intermittent levodopa differentially affect basal ganglia function. Ann. Neurol. 1989; 25: 473–478.14. Koller W.C., Tse W. Unmet medical needs in Parkinson’s disease. Neurology 2004; 62 (Suppl.1): S1–S8.15. Olanow C.W. The scientific basis for the current treatment of Parkinson’s disease. Annu. Rev. Med. 2004; 55: 41–60.16. Papa S.M., Desimone R., Fiorani M., Olfield E.H. Internal globus pallidus discharge is nearly suppressed during levodopa-induced dyskinesias. Ann. Neurol. 1999; 46: 732–738.17. Poewe W.H., Deuschl G., Gordin A. et al. Efficacy and safety of entacapone in Parkinson’s disease patients with suboptimal levodopa response: a 6-month randomized placebo-controlled do-

uble-blind study in Germany and Austria (Celomen study). Acta Neurol. Scand. 2002; 105: 245–255.18. Ruottinen H.M., Bergman J., Rinne J.O., Rinne U.K. Prolonged PET imaging shows further increase in FD accumulation after COMP inhibition. Proc. of the XIII Int. Congress on Parkin-

son’s disease. Vancouver, 1999.19. Stacy M. Improving the detection of wearing-off. In: New horizons in levodopa therapy. Glasgow, 2006: 19–21.20. Stacy M., Bowron A., Guttman M. et al. Identification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson’s disease: comparison of a patient questionnaire versus a clinician assessment. Mov. Dis.

2005; 20: 726–733.21. Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease. Neurology 2004; 62: 23–27.22. Tel B.C., Zeng B.Y., Cannizzaro C. et al. Alterations in striatal neuropeptide mRNA produced by repeated administration of L-DOPA, ropinirole or bromocriptine correlate with dyskinesia in-

duction in MPTP-treated common marmosets. Neuroscience 2002; 115: 1047–1058.


Препараты леводопы до сих пор, безусловно, яв-

ляются наиболее эффективными средствами для всех

стадий болезни Паркинсона, хотя их применение чре-

вато развитием достаточно тяжелых осложнений. Оп-

тималь ными для начала терапии болезни Паркинсона

считают препараты с потенциально нейропротектив-

ными свойствами, к числу которых относятся анти-

оксиданты, агонисты дофаминовых рецепторов, пре-

параты аминоадамантана, реже ингибиторы МАО-В.

Производные аминоадамантана применяют в кли-

нической практике с конца 60-х годов. Противопар-

кинсонический эффект этой группы препаратов был

обнаружен случайно при приеме пациентом аманта-

дина, назначенного ему в качестве противовирусного

средства. В настоящее время механизм действия ами-

ноадамантанов связывают с несколькими механизмами:

высвобождением дофамина в пресинаптических тер-

миналях, уменьшением обратного захвата дофамина,

стимулирующим действия на дофаминовые рецепторы,

блокированием NMDA-рецепторов. Нейропротектив-

ный эффект производных аминоадамантана обуслов-

лен именно блокадой глутаматных рецепторов. При бо-

лезни Паркинсона отмечается повышение активности

субталамического ядра, являющегося источником глу-

таматергических проекций для базальных ганглиев, что

приводит к избыточному выделению глутамата, запуску

механизмов «эксайтотоксического каскада» и гибели

нигростриарных нейронов.

В НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова был

синтезирован новый препарат — гимантан, представ-

ляющий собой производное аминоадамантана. По хи-

мической структуре гимантан представляет гидрохлорид

М-адаман-2-ил-гексаметиленимин. Результаты экспе-

риментальных исследований показали, что гимантан

обладает широким спектром противопаркинсонической

активности – уменьшает выраженность олигокинезии,

ригидности, тремора. Активность препарата проявляется

при приеме дозы, в 2-3 раза меньшей, чем мидантана. Ги-

мантан в дозах, оказывающих противопаркинсониче-

ское действие, не изменяет спонтанной активности, не

вызывает миорелаксации, не нарушает процессы обуче-

ния и памяти, не обладает аддиктивным потенциалом, а

также не вызывает нарушения ЭКГ, не влияет на свер-

тываемость крови и физико-химические свойства мочи.

Целью настоящего исследования была оценка кли-

нической эффективности и переносимости гимантана.

Работа выполнялась согласно протоколу «Открытое

исследование особенностей противопаркинсонического

действия, переносимости, безопасности и эффектив-

ности препарата гимантан у больных болезнью Пар-

кинсона». Исследование состояло из 2 этапов: на первом

осуществлялся подбор максимально эффективной и хо-

рошо переносимой дозы гимантана – у 10 пациентов (5

с дрожательной и 5 с акинетико-ригидной формой за-

болевания). На втором этапе 20 пациентов (10 с дрожа-

тельной и 10 с акинетико-ригидной формой) получали

гимантан в установленной эффективной дозе. Доза ги-

мантана у этих пациентов не менялась на всем протя-

жении исследования. Исследование включало скри-

нинговый визит, 7 визитов на фоне приема препарата и

контрольный визит. Продолжительность наблюде ния

за больными составила 14 недель; период приема ги-

мантана – 12 недель.

Критерии включения больных в исследование были

следующие: установленный диагноз болезни Паркин-

сона в соответствии с критериями Банка мозга общества

болезни Паркинсона Великобритании (UK Parkinson‘s

Disease Society Brain Bank, 1992), стадия болезни – I–III

по шкале Hoehn и Yahr, отсутствие дискинезий, пред-

шествующего лечения противопаркинсоническими

препаратами, тяжелых нарушений функции основных

органов и систем. Все паци енты были осведомлены о

целях и задачах исследования и подписали информиро-

ванное согласие. Возраст больных был 45-78 лет (сред-

ний – 59±11,3 лет); продолжительность заболевания

колебалась от 6 мес. до 1,5–3 лет.


Анализ эффективности нового отечественногопрепарата – гимантана при болезни Паркинсона

Г.Н. Авакян, Е.А. Вальдман, Е.А. Катунина, Е.А. Малыхина, А.В. ПетруховаРоссийский государственный медицинский университет,

НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова РАМН (Москва)


Для оценки эффективности лечения использовались

шкалы: унифицированная рейтинговая шкала болезни

Пар кинсона (UPDRS), шкала глобального клиниче-

ского воздействия (CGI), шкалы депрессии Бека и тре-

воги Гамильтона. Использовали также методы электро-

миографии (ЭМГ), электронейромиографии (ЭНМГ),

электроэнцефалографии (ЭЭГ). Оценка безопасности

лечения включала общий осмотр больного, измерение

пульса и артериального давления, ЭКГ, лабора торное

исследование (гематология, биохимические показа тели

крови, анализ мочи).

Результаты первого этапа исследования показали,

что оптимальной явилась доза препарата 25 мг 1 раз в

сутки. Дальнейшее повышение дозы гимантана сопро-

вождалось развитием побочных эф фектов центрального

характера, свойственных группе аминоадамантана в це-

лом: головокружение, головные боли, снижение кон-

центрации внимания, уменьшение координа ции дви-

жений, сонливость. У ряда пациентов отмечались

побочные эффекты периферического действия: тош-

нота, боли в эпигастрии, снижение аппетита, повыше-

ние арте риального давления. Все побочные эффекты

носили дозозависимый характер и при снижении дозы

проходили само стоятельно. На втором этапе исследо-

вания доза препарата у всех больных составила 25 мг 1

раз в сутки (в утренние часы).

К концу курса терапии гимантаном (12 недель) улуч-

шение по шкале UPDRS составило 15,5%. Улучшились

баллы, характеризующие ригидность, тремор, гипоки-

незию, выполнение моторных проб (сжатие руки в ку-

лак, теппинг, проба на пронацию- супинацию, ритмич-

ные движения в стопе). Оценка изменений состояния по

шкале «Глобальное клиническое воздействие: улучше-

ние» – у 15 (75%) больных; отсутствие изменений – у 4

(18%); состояние незначительно ухудшилось по сравне-

нию с началом исследования у одного больного (7%).

Наиболее выраженная динамика эффективности дей-

ствия гимантана наблюдалась у больных с акинетико-

ригидной формой болезни Паркинсона по сравнению с

дрожательной. В этой группе больных суммарный кли-

нический балл по шкале UPDRS снизился на 53,8%.

Улучшение состояния отмечалось у 85% больных. Ре-

зультаты оценки безопасности гимантана показали, что

он не влияет на биохимические показатели крови, ге-

матологию, анализ мочи. Ни у одного больного не было

ухудшения ЭКГ на фоне лечения гимантаном. У 3 из 20

больных в первые дни приема 25 мг гимантана отмеча-

лось небольшое головокружение и головные боли, у 1 –

тошнота, снижение аппетита. Эти явления прошли са-

мостоятельно к концу 1-й недели.

ЭМГ и ЭНМГ: при болезни Паркинсона на ранних

стадиях возникает дисбаланс нисходящих возбуждаю-

щих и тормозных влияний на уровне сегмента спин-

ного мозга с преобладанием облегчающих влияний на

альфа-мотонейроны спинного мозга, что опровожда-

ется снижением порога возбудимости альфа-мотоней-

ронов и отходящих от них эфферентов. В результате

этого большее количество быстропроводящих волокон

приходит в одновременное возбуждение под действием

электрического стимула, что ведет к увеличению ско-

рости распространения импульса, синфазному ответу

большего количества мышечных волокон и, следова-

тель но, повышению амплитуды вызванного мышечного

ответа. Электронейромиографические показатели на

фоне лечения пациентов с болезнью Паркинсона ги-

мантаном показали достоверную тенденцию к норма-

лизации активности сегментарных нейронов.

ЭЭГ: характерной особенностью биоэлектрической

активности мозга у всех пациентов с болезнью Паркин-

сона было наличие пачкообразных разрядов бета-ритма,

разрядов групп острых альфа-подобных волн и пиков.

Эти изменения также достоверно позитивно менялись на

фоне терапии гимантаном в указанной выше дозировке.

Результаты проведенного исследования показали эф-

фективность гимантана, примененного в режиме моноте-

рапии, у большинства больных болезнью Паркинсона. В

рекомендуемой дозе 25 мг/сут он обладает хорошей пере-

носимостью и вызывает регресс основных двигательных

расстройств, в том числе тремора; это подтверждается дан-

ными электрофизиологических исследований. Препарат

оказывает также благоприятное действие на эмоцио-

нально-личностные нарушения, снижая уровень тревож-

ности и повышая фон настроения. Полу енный результат

согласуется с экспериментальными данными, указываю-

щими на наличие у гимантана умеренной антидепрессив-

ной и анксиолитической активности, возможно, обуслов-

ленной его влиянием на NMDA-рецепторы и МАО.

Установленная в данном исследовании эффектив-

ность однократного приема гимантана подтверждает

ранее полученные данные по его доклиническому из-

учению. В экспериментах было показано, что гиман-

тан после введения внутрь длительно находится в орга-

низме, интенсивно распределяется по органам и тканям,

быстро проникает в головной мозг; наибольшее содер-


Применяемая сегодня в клинике лекарственная те-

рапия болезни Паркинсона (БП) является симптомати-

ческой и направлена на нормализацию характерного

для данного заболевания биохимического дисбаланса,

прежде всего дефицита дофамина.

Основными направлениями симптоматической те-

рапии при БП являются:

1) повышение синтеза дофамина;

2) прямая стимуляция дофаминергических (ДА)-ре-

цепторов.

Для повышения сниженной дофаминергической ак-

тивности с 1974 г. в качестве терапии больных БП при-

меняются агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР),

являющиеся принципиально новым классом лекарст-

венных средств.

Открытие АДАР обеспечивает новую важную фар-

макотерапевтическую стратегию в лечении БП. Агони-

сты обладают способностью непосредственно стимули-

ровать дофаминовые (ДА) рецепторы в головном мозге,

при этом вызывают селективную стимуляцию различ-

ных подтипов рецепторов. Фармакологический эффект

препаратов этого класса осуществляется в «обход» деге-

нерирующих нигростриарных нейронов и не связан с

превращением леводопы в дофамин. АДАР представ-

ляют собой разнородную по химическому составу

группу препаратов, при этом взаимодействие с рецеп-

торами обеспечивается встроенной частью молекуляр-

ной структуры, химически схожей с дофамином.

История развития АДАР начинается с 50 годов про-

шлого века, когда при БП начали применять апомор-

фин, а с 1974 г. бромокриптин (в комбинации с лево-

допой на поздней стадии заболевания).

В 1979 г. происходит открытие D1- и D2-рецепторов,

а также их 5 подтипов (D1, D5, D2, D3, D4). В после-

дующие годы новые препараты группы АДАР стали ши-

роко использоваться и на начальной стадии БП в виде

монотерапии в связи с хорошим клиническим эффек-

том и предполагаемым нейропротекторным действием.

С 1996 г. для терапии ранних и поздних стадий БП стал

применяться современный представитель класса АДАР

прамипексол (мирапекс).

С 1998 года по настоящее время проводятся широкие

мультицентровые международные рандомизированные

контролируемые исследования для изучения эффек-


жание препарата отмечено в стриатуме. Многократное,

с интервалом 24 ч введение препарата эксперименталь-

ным животным характеризовалось кумуляцией, по-

скольку интервал между введениями меньше значения

периода полувыведения.

Дальнейшие перспективы изучения гимантана свя-

заны с его использованием в комбинированной терапии

болезни Паркинсона вместе с препаратами леводопы.

При оценке эффективности использования гимантана в

ком бинированной терапии важно учитывать возмож-

ности лекарственного взаимодействия. К настоящему

времени не установлено, с участием каких ферментов

метаболизма идет биотрансформация препарата. Од-

нако в экспериментах показано, что при введении

внутрь происходит более активный метаболизм гиман-

тана с образованием метаболитов, обладающих высокой

проницаемостью в ткани. Предположено, что метабо-

лизм гимантана происходит преимущественно по сле-

дующим основным направлениям: моногидроксилиро-

вание адамантанового цикла, метилирование

гидроксильной группы, образование конъюгатов.

С учетом установленных в эксперименте нейрохи-

мических механизмов действия и нейропротекторной

активности, представляется важным исследование

влияния гимантана на скорость прогрессирования за-

болевания.


Агонисты дофаминовых рецепторов в леченииболезни Паркинсона

Н.В. Федорова Российская медицинская академия последипломного образования,

Центр экстрапирамидных заболеваний Минздравсоцразвития России (Москва)


тивности различных агонистов дофамина на ранних и

развернутых стадиях заболевания.

Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с ко-

торыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют

два основных типа ДА-рецепторов (D1 и D2), а в по-

следние годы с помощью молекулярно-генетических

методов исследования удалось выявить не менее 5 под-

типов рецепторов, при этом некоторые из них имеют

фармакологические свойства D1-рецепторов (D1, D5),

другие – свойства D2-рецепторов (D2, D3, D4). Под-

типы ДА-рецепторов отличаются различной локализа-

цией на пре- и постсинаптических мембранах и разной

чувствительностью к эндогенному ДА и к АДАР.

Рецепторы подтипа D2 локализуются на холинерги-

ческих и ГАМК-ергических нейронах стриатума и на

ДА-нейронах черной субстанции. Рецепторы подтипа

D1 локализуются на стриарных нейронах, дающих про-

екции на ретикулярную часть черной субстанции.

Противопаркинсонический эффект связан со стиму-

ляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны

имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на

активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина.

Роль ауторецепторов выполняют D2- и D3-рецепторы.

Предполагается, что с активацией именно этих рецеп-

торов связан нейропротекторный эффект АДАР.

Действие АДАР на различные типы рецепторов пред-

ставлено в таблице 1.

Таким образом, наибольшей селективностью взаи-

модействия с D2- и D3-рецепторами обладает прами-

пексол (мирапекс).


Таблица 1. Действие АДАР на различные типы ДА-рецепторов

Препарат

Подтипы ДА-рецепторов

D1 D2 D3 D4 D5

Бромокриптин – ++ + + +

Лизурид +/– ++ ++ ++ ?

Перголид + +++ +++ +++ +

Каберголин + ++ ++ + ?

Прамипексол – +++ ++++ ++ +

Ропинирол – ++ +++ ++ ?

Пирибедил – +++ +++ ++ +

Таблица 2. Агонисты ДА-рецепторов

Название препарата Коммерческое названиеСодержание активного вещества

в 1 таблетке (мг)Суточная доза (мг)

Эрголиновые

1. БромокриптинПарлодел 2,5

10–40Бромокриптин 2,5; 5; 10

2. Перголид Пермакс 0,05; 0,25; 1,0 0,75–5,0

3. КаберголинДостинекс 0,5

1,5–4,0Кабзар 0,5

Неэрголиновые

1. ПирибедилТривастал 25; 50

100–250Проноран 50

2. Прамипексол

Мирапекс

0,125; 0,25; 1,0; 1,5 1,5–4,5Мирапексин

Сифрол

3. Ропинирол Реквип 0,25 3–12


АДАР подразделяются на две группы – эрголино-

вые и неэрголиновые производные (таблица 2).

Прамипексол (мирапекс) – неэрголиновый АДАР, яв-

ляется синтетическим производным аминобензотиазола.

Препарат избирательно воздействует на D2- и D3-ре-

цепторы, лишь незначительно связываясь с недофами-

нергическими рецепторами. Экспериментальные дан-

ные показали, что низкие дозы прамипексола

активируют пресинаптические D2- и D3-ауторецепторы,

обеспечивая реализацию дофамина; в то же время, вы-

сокие дозы препарата взаимодействуют с постсинапти-

ческими D2- и D3-рецепторами. Так как количество

пресинаптических ДА-рецепторов значительно умень-

шается при дегенерации нигростриарных нейронов, ос-

новной эффект прамипексола при БП реализуется за

счет воздействия на постсинаптические рецепторы.

Прамипексол быстро абсорбируется при перораль-

ном приеме, его биодоступность очень высока – более

90%. Он удаляется в основном через почки, при этом

минимально взаимодействует с энзимами печени (ци-

тохромом Р450), не вызывая взаимодействия с другими

лекарственными препаратами, которые часто вынуж-

ден принимать пожилой пациент (антиаритмические,

антигипертензивные и другие средства).

Период полувыведения прамипексола составляет 8-

12 часов. Это обеспечивает более продолжительную,

близкую к физиологическим условиям, стимуляцию по-

стсинаптических ДА-рецепторов по сравнению со стан-

дартными препаратами леводопы, период полужизни

которых составляет 1-1,5 часа. Клинические исследова-

ния выявили, что увеличение периода полувыведения

прамипексола у пожилых людей не вызывает увеличения

риска возникновения побочных эффектов препарата.

Клиническая эффективность прамипексола доказана

в большом количестве длительных и коротких рандо-

мизированных двойных слепых плацебо контролируе-

мых исследований при лечении ранних и развернутых

стадий БП.

При монотерапии ранних стадий прамипексолом

снижалась степень выраженности двигательных нару-

шений: показатели рейтинговой шкалы UPDRS (III

часть) уменьшались в среднем на 25% по сравнению с

ухудшением на 6,9% в группе больных, получавших пла-

цебо. Кроме того, значительно улучшалась повседнев-

ная активность (рисунок 1).

При прямом сравнении эффективности прамипек-

сола и леводопы в качестве начальной терапии БП (ис-

следование CALM-PD) прамипексол значительно

уменьшал развитие двигательных флуктуаций и ле-

карственных дискинезий (рисунки 2, 3).

Таким образом, начальная терапия в течение 2 и 4 лет

прамипексолом больных на ранней стадии БП умень-

шает риск возникновения моторных флуктуаций (фе-

номенов «истощения» эффекта дозы, «включения-вы-


Рисунок 1. Динамика повседневной активности при терапии ранних стадий БП прамипексолом


ключения») на 30% по сравнению с леводопой. Начало

лечения больных БП с назначения монотерапии пра-

мипексолом уменьшает риск возникновения лекарст-

венных дискинезий на 50%. Продолжительные откры-

тые исследования показали, что многие больные БП

могут оставаться только на монотерапии прамипексо-

лом в течение достаточно длительного срока (более трех

лет), т.к. его эффективность на ранних стадиях почти со-

поставима с препаратами леводопы.

Многочисленные работы по изучению эффективно-

сти прамипексола на развернутых стадиях заболевания

у больных БП с моторными флуктуациями и лекарст-

венными дискинезиями выявили, что добавление пра-

мипексола к леводопе в составе комбинированной те-


Рисунок 2. Процент больных БП с первыми моторными осложнениями при приеме прамипексола и леводопы

Рисунок 3. Процент больных с лекарственными дискинезиями при терапии прамипексолом и леводопой

Рисунок 4. Эффективность прамипексола у больных с депрессивным синдромом


рапии улучшает в среднем показатели повседневной ак-

тивности на 25%; а также уменьшает степень двига-

тельных нарушений на 25%. При этом наблюдается сни-

жение продолжительности периодов «выключения» (на

31%), увеличивается продолжительность периода

«включения» (на 2 часа в сутки), а также уменьшается

степень выраженности лекарственных дискинезий пика

дозы при возможности снижения суточной дозы лево-

допы на 10–30% от исходного уровня.

Благодаря селективной стимуляции D3-рецепторов

в мезолимбической дофаминергической системе пра-

мипексол положительно влияет на нейропсихологиче-

ские нарушения и уменьшает степень депрессивного

синдрома (связывание с D3-рецепторами обеспечивает

антидепрессивный и антиангедонический эффекты).

При БП в 40–90% случаев (по данным различных

авторов) развиваются аффективные нарушения (тре-

вога, депрессия). Основными причинами депрессии

при БП являются биохимические нарушения (недо-

статок синтеза норадреналина и серотонина), а также

появление психологической реакции больного на на-

личие хронического прогрессирующего неизлечимого

заболевания и неблагоприятные социально-экономи-

ческие перспективы. Депрессия при БП ухудшает по-

вседневную активность, качество жизни больных, а

также приверженность пациента к назначенной тера-

пии (комплаентность). Кроме того, депрессия отяго-

щает течение заболевания и является одним из факто-

ров риска развития в последующем когнитивных

нарушений. Таким образом, важно, чтобы назначенная

больному терапия АДАР вызывала уменьшение сте-

пени выраженности не только двигательных, но и аф-

фективных расстройств.

Международные двойные слепые контролируемые

исследования выявили наличие дозозависимого анти-

депрессивного эффекта прамипексола как при лечении

психиатрических больных с депрессией без БП, так и

при терапии больных БП с аффективными наруше-

ниями. При этом фармакотерапевтический эффект пра-

мипексола был выше, чем у антидепрессантов флуоксе-

тина и сертралена (рисунок 4).

По некоторым данным, терапия прамипексолом по-

ложительно влияет на нейропсихологические функции

нейродинамического и регуляторного характера (улуч-

шаются показатели выполнения теста построения ку-

биков, Висконсинского теста сортировки карточек, те-

ста на речевую активность).

Прамипексол значительно уменьшает выраженность

тремора при БП и позволяет добиться улучшения каче-

ства жизни больных с трудно курабельной дрожательной



формой заболевания (рисунок 5). Тремор встречается у

70–75% больных БП, при этом он часто имеет посту-

ральный и кинетический компоненты, что в значитель-

ной степени ограничивает качество жизни пациентов.

Суточная доза АДАР, так же, как и большинства дру-

гих противопаркинсонических препаратов, подбира-

ется постепенно, в течение 3–5 недель методом титро-

вания (медленного наращивания) дозы. Суточная доза

АДАР становится стабильной при достижении терапев-

тического эффекта. Например, подбор терапевтической

дозы прамипексола (мирапекса) осуществляется сле-

дующим образом:

– 1-я неделя лечения – 0,125 мг три раза в день;



– 4-я неделя лечения – 1 мг три раза в день; и т.д. до

достижения эффективной терапевтической дозы (мак-

симально 4,5 мг/сутки).

Большинство АДАР назначается три раза в сутки, за

исключением каберголина, который имеет длительный

период полувыведения (48-65 часов), поэтому его на-

значают один раз в день (таблица 3).

Наиболее характерными побочными эффектами всех

АДАР являются тошнота, рвота, диспепсия, постураль-

ная гипотензия, сердечные аритмии, а также централь-

ные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психо-

зов, нарушений сна и приступов дневной сонливости.

Использование домперидона в начальный период лече-

ния АДАР (обычно первые 2 недели) уменьшает выра-

женность тошноты.


Рисунок 5. Динамика степени выраженности тремора на фоне терапии прамипексолом ранних и поздних стадий БП

Таблица 3. Период полувыведения АДАР

Препараты Период полувыведения (часы) Кратность приема в сутки

Бромокриптин 3–8 3

Лизурид 2–3 3

Перголид 3–20 3

Каберголин 48–65 1

Ропинирол 3–6 3

Прамипексол 7–9 3

Пирибедил 6–10 3


Важно отметить, что психотические расстройства на-

блюдаются чаще в пожилом и старческом возрасте при

наличии выраженных когнитивных нарушений, поэтому

этой группе больных следует с осторожность назначать

АДАР в меньших терапевтических дозах с более дли-

тельным периодом титрования суточной дозировки. В

последние годы обсуждаются возможные побочные эф-

фекты агонистов в виде развития патологических влече-

ний (игромании, шопингомании, гиперсексуальности).

Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают

периферические побочные эффекты (эритромелалгия,

легочный и ретроперитонеальный фиброз, плеврит,

синдром Рейно, стенокардия, артариальная гипотен-

зия). Их назначение требует более длительного периода

титрования суточной дозы и более пристального на-

блюдения за больным.

Прамипексол в меньшей степени, чем эрголиновые

АДАР, стимулирует недофаминергические рецепторы

(α-адренорецепторы, серотониновые и мускариновые

рецепторы), реже вызывает периферические вегетатив-

ные, сердечно-сосудистые и гастроэнтерологические

побочные эффекты. Неэрголиновая природа исключает

такие осложнения, как язва желудка, периферический

вазоспазм, легочный и забрюшинный фиброз. Однако

нередко наблюдаются центральные побочные эффекты

галлюцинации, дезориентировка, приступы непреодо-

лимой сонливости днем и нарушение сна.

Период полужизни АДАР последнего поколения в

3–4 раза превышает период полужизни стандартных

препаратов леводопы. Это обеспечивает более продол-

жительную, близкую к физиологическим условиям сти-

муляцию ДА-рецепторов, предупреждает или умень-

шает выраженность уже развившихся двигательных

флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с

колебанием уровня концентрации леводопы в крови и

изменением чувствительности ДА-рецепторов.

К преимуществам АДАР относятся замедление раз-

вития и уменьшение моторных флуктуаций (истоще-

ние эффекта дозы, феномена «включение-выключе-

ние») и лекарственных дискинезий на фоне длительной

терапии леводопой на развернутых стадиях БП. Добав-

ление к препаратам леводопы агонистов ДА-рецепторов

позволяет уменьшить суточную дозу леводопа-содер-

жащего препарата без потери фармакотерапевтической

эффективности лечения в случае наличия дискинезий

пика дозы. Другая разновидность лекарственных дис-

кинезий – дистония периода «выключения» – значи-

тельно уменьшается при добавлении прамипексола к

препаратам леводопы. Важно отметить, что прамипек-

сол не взаимодействует с D1-рецепторами, стимуляция

которых, согласно экспериментальным данным, при-

водит к развитию лекарственных дискинезий.

Таким образом, АДАР в настоящее время приме-

няются на ранних стадиях заболевания в виде моноте-

рапии (эффект этих препаратов сопоставим на ранних

стадиях БП с препаратами леводопы) или в комбинации

с амантадином, холинолитиком или селегилином, а

также на развернутых стадиях заболевания в комбина-

ции с леводопой.

Одним из важных аргументов в пользу целесообраз-

ности начала терапии БП с назначения АДАР является

их возможный нейропротекторный эффект. Нейро-

протекторный эффект прамипексола подтвержден в

экспериментальных исследованиях на животных и в

культуре дофаминергических нейронов (in vivо, in vitro).

Его связывают с уменьшением синаптического круго-

оборота дофамина, стимуляцией D1-рецепторов, син-

тезом белков с антиоксидантными свойствами, а также

со стимуляцией аутотрофической активности нейро-

нов, снижением тонуса расторможенных при БП под-

корковых структур (субталамического ядра) и умень-

шением выработки глутамата.

В последние годы с помощью методов функцио-

нальной нейровизуализации (однофотонная эмиссион-

ная компьютерная томография ОФЭКТ) с примене-

нием различных маркеров мембранного переносчика

дофамина исследовалась пресинаптическая мембрана

дофаминергических синапсов. В качестве маркеров ис-

пользовался радиолиганд дериват тропана (123 I)β-CIT.

Этому соединению требуется несколько часов для того,

чтобы достичь в организме состояния равновесия. Ска-

нирование, как правило, проводится на следующий день

после инъекции этого препарата. У больных БП связы-

вание радиолиганда (123 I)β-CIT снижается примерно

на 10% в год. Это может быть интерпретировано как

отражение нелинейной скорости гибели нигростриар-

ных нейронов. Данные, полученные при проведении

ОФЭКТ с (123 I)β-CIT, выявили, что количество транс-

портера дофамина при лечении больных БП прамипек-

солом снижается с течением болезни достоверно в мень-

шей степени, чем при терапии леводопой, что, вероятно,

отражает замедление прогрессирования заболевания

(рисунок 6).



Таким образом, к преимуществам АДАР нового по-

коления по сравнению с препаратами леводопы можно

отнести следующие свойства:

• непосредственное стимулирование ДА-рецепторов;

• отсутствие метаболического преобразования;

• отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи

за всасывание в кишечнике и проникновение че-

рез гематоэнцефалический барьер;

• длительный период полувыведения, обеспечи-

вающий стабильную и близкую к физиологиче-

ской стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает

риск развития моторных флюктуаций и лекарст-

венных дискинезий;

• отсутствие окислительного метаболизма АДАР,

что, в свою очередь, не приводит к образованию

свободных гидроксильных радикалов, которые мо-

гут вызывать разрушение ДНК, белков и мембран-

ных липидов, а также ускорять апоптоз нейронов;

• потенциальный нейропротекторный эффект.

При БП с ранним дебютом заболевания (до 40–50

лет), когда ожидаемая продолжительность жизни боль-

ных высока, значительно возрастает риск появления

осложнений длительной леводопа-терапии, поэтому у

этой группы пациентов АДАР являются препаратами

первого выбора.

Дальнейшими перспективами изучения АДАР яв-

ляются сравнительные исследования эффективности

различных представителей данного класса и возмож-

ности их комбинированного применения. Кроме того,

представляется важным продолжение исследования

нейропротекторного эффекта АДАР в эксперименталь-

ных условиях и в клинической практике, их влияния на

аффективные и когнитивные нарушения при БП. Пер-

спективно изучение эффективности АДАР и при других

нейродегенеративных заболеваниях ЦНС с синдромом

паркинсонизма.


Рисунок 6. Уменьшение поглощения радиолиганда в стриатуме у больных БП

Литература1. Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н.. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона. Неврол. журн. 1999; 6: 45–49.2. Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Левин О.С. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. Русский мед. журн. 2000; 15 16: 643–647.3. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона. Консилиум 2001; 5: 237–242.4. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М., 1997.5. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона. Клин. фармокол. и терапия 1994; 3 4: 92–97.6. Corrigan M.H., Denahan A.Q., Wright C.E., Ragual R.J. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression. Depress. Anxiety 2000; 11: 58–65.7. Goetz C.G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson’s disease. Neurology 1990; 40 (Suppl. 3): 50–54.8. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49 (Suppl. 4): 1060–1065.


Помимо классических двигательных нарушений, бо-

лезнь Паркинсона проявляется широким спектром пси-

хических расстройств, ядром которых служит нарушение

когнитивных функций. Когнитивные нарушения вы-

являются не менее чем у 95% пациентов с болезнью Пар-

кинсона, имеют тенденцию к нарастанию по мере про-

грессирования заболевания и на поздней стадии у 80%

пациентов достигают степени деменции [5]. Увеличе-

ние продолжительности жизни пациентов с болезнью

Паркинсона, достигнутое благодаря успехам в терапии

моторных проявлений, неизбежно приводит к увеличе-

нию числа пациентов, страдающих когнитивными на-

рушениями. Деменция и связанные с ней поведенче-

ские нарушения на поздней стадии заболевания могут в

большей степени затруднять уход за пациентом, чем

собственно двигательный дефект. Поэтому раннее вы-

явление и лечение когнитивных нарушений при болезни

Паркинсона имеют важное значение.

При выявлении когнитивного дефекта необходимо в

первую очередь оптимизировать противопаркинсони-

ческую терапию: снизить дозу или постепенно отме-

нить препараты, способные оказывать отрицательное

действие на когнитивные функции (прежде всего это ка-

сается холинолитиков). Прием препаратов с антихоли-

нергическим действием не только ухудшает когнитив-

ные функции в краткосрочном аспекте, но и

способствует ускорению образования амилоида и се-

нильных бляшек, а также блокирует эффект нейротро-

фических факторов, осуществляющих действие через

М1-холинорецепторы.

Дофаминергические средства (леводопа, агонисты

дофаминовых рецепторов), напротив, способствуют ре-

грессу легких и умеренных когнитивных нарушений,

компенсируя дефицит дофамина и восстанавливая

функционирование фронтостриарных кругов, контро-

лирующих функцию лобной коры. Показано, что под

влиянием агонистов дофаминовых рецепторов и лево-

допы у недементных больных снижается время простой

и сложной реакции, улучшаются показатели вербальной

и зрительной памяти, внимания, тестов, выполнение

которых зависит от внутреннего контроля и функции

лобных долей. В то же время дофаминергические сред-

ства в значительно меньшей степени влияют на когни-

тивные нарушения, чем на двигательные растройства.

Более того, в ряде исследований отмечен гетерогенный

эффект леводопы на когнитивные функции при бо-

лезни Паркинсона: леводопа избирательно улучшала

выполнение одних тестов и ухудшала выполнение дру-

гих. У больных с более поздней стадией заболевания

применение леводопы и других дофаминергических

средств может ухудшать когнитивные функции, по-

скольку доза, улучшающая моторный контроль, может

оказаться избыточной для дофаминергических путей,

регулирующих когнитивные функции [1]. С другой сто-

роны, прогрессирование когнитивных нарушений со-

пряжено со снижением эффективности дофаминерги-

ческих средств, в том числе препаратов леводопы, что

может объясняться нарастанием удельного веса недо-

фаминергических симптомов и дегенеративными изме-

нениями в стриатуме. В этой ситуации не следует стре-


9. Lang A.E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? In: 6th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders. Barcelona, 2000.10. Molho E.S., Factor S.A., Weiner W.J. et al. The use of pramipexole, a novel dopamine (DA) agonist, in advanced Parkinson’s disease. J. Neural. Transm. 1995; 45: (Suppl.): 225–230.11. Ogawa N., Miyazaki I., Tanaka K. et al. Dopamine D2 receptor mediated antioxidant and neuroprotective effects of ropinirole. In: XIII International Congress on Parkinson’s disease. Vanco-

uver, 1999.12. Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson’s disease: design and methods of the CALM-PD study. J. Clin. Neuropharma-

col. 2000; 23: 34– 44.13. Quinn N. Drug treatment of Parkinson’s disease. BMJ 1995; 310 (Suppl. 9): 575–579.14. Rajput A.H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In: C.W.Olanow, J.A.Obeso (eds.) Dopamine agonists in early Parkinson’s disease. Kent: Wells Medical, 1997: 209–216.15. Tatton W.G., Ju W.Y.H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy. In: C.W.Olanov, P.Jenner, M.H.B.Youim (eds.)

Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson’s disease. London: Academic Press, 1996: 202–220.16 Wolters E.C., Tissingh G., Bergmans P.L.M. et al. Dopamine agonists in Parkinson’s disease. Neurology 1995; 45 (Suppl. 3): 28–34.

Подходы к терапии когнитивных нарушенийпри болезни Паркинсона

О.С. Левин, Л.А. БатукаеваРоссийская медицинская академия последипломного образования,

Центр экстрапирамидных заболеваний Минздравсоцразвития России (Москва)


миться к излишней эскалации дозы леводопы с целью

преодолеть развивающуюся резистентность. Как пра-

вило, это не приводит к желаемому результату, но по-

вышает риск осложнений. Вместе с тем, нужно избегать

отмены леводопы и любых резких изменений схемы

лечения. Позитивное действие на когнитивные функ-

ции может оказать коррекция ортостатической гипо-

тензии, аффективных нарушений (прежде всего де-

прессии), сопутствующих заболеваний, прежде всего

гипотиреоза, дефицита витаминов, сердечной недоста-

точности.

Непосредственно для коррекции когнитивных на-

рушений в настоящее время применяют лекарственные

средства, воздействующие на дофаминергическую, но-

радренергическую, холинергическую и глутаматергиче-

скую передачу. На стадии умеренного когнитивного

расстройства улучшение когнитивных и аффективных

функций может быть получено с помощью агониста

D2/D3- дофаминовых рецепторов пирибедила. Дока-

зательство способности пирибедила улучшать когни-

тивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона

были получены в 12-месячном контролируемом иссле-

довании Parkinson-CONTROL, в котором сравнивалась

эффективность добавления пирибедила и бромокрип-

тина к ранее принимаемому больными препарату лево-

допы. В то время как эффект на моторные функции у

обоих препаратов был примерно одинаков, только у па-

циентов, принимавших пирибедил, отмечено суще-

ственное улучшение показателей выполнения нейро-

психологических тестов, оценивавших лобные функции

[3]. Помимо активации D3-подтипа D2-рецепторов в

мезолимбических путях, данный эффект может быть

связан со способностью пирибедила усиливать актив-

ность норадренергической системы (за счет блокады

пресинаптических α2-адренорецепторов). Норадренер-

гический эффект пирибедила может иметь особенно

важное значение в поддержании концентрации внима-

ния и активности, от которых в значительной степени

может зависеть уровень повседневной активности боль-

ных. Более того, как показывают экспериментальные

данные, пирибедил, блокируя α2-адренорецепторы,

приводит к усилению высвобождения ацетилхолина в

лобной коре и дорсальной гиппокампе, что также может

вносить вклад в усиление когнитивных функций.

В крупном ретроспективном исследовании было по-

казано, что длительный прием амантадина замедляет

развитие деменции (в среднем на 3,2 года), независимо

от возраста начала болезни Паркинсона [6]. Обнадежи-

вающие данные были недавно получены и при иссле-

довании влияния на когнитивные функции у пациентов

с ранней стадией болезни Паркинсона обратимого ин-

гибитора МАО В сафинамида, тормозящего также вы-

свобождение глутамата.

На стадии деменции наиболее обосновано приме-

нение ингибиторов холинэстеразы, корригирующих

один из основных механизмов патогенеза деменции –

дефицит холинергических систем [2]. Эффективность

ривастигмина при болезни Паркинсона с деменцией

показана в наиболее крупном на сегодняшний день

многоцентровом плацебо-контролируемом исследова-

нии EXPRESS, включавшем 541 больного [4]. По дан-

ным этого исследования, ривастигмин в дозе 3–12

мг/сут улучшает как когнитивный, так и функциональ-

ный статус, повышая повседневную активность паци-

ента пациентов, уменьшает аффективные, поведенче-

ские и психотические расстройства, снижает

потребность в применении нейролептиков и других пси-

хотропных средств. Наибольшая эффективность и наи-

лучшая переносимость ривастигмина отмечены у па-

циентов со зрительным галлюцинозом, в

происхождении которого важную роль играет дефицит

холинергической активности в коре и лимбической си-

стеме. В отсутствие приема ингибитора холинэстеразы

для данной категории пациентов была свойственна тен-

денция к более быстрому прогрессированию, что тре-

бует у них возможно более раннего начала у них анти-

дементной терапии. Озабоченность, что ингибиторы

холинэстеразы могут усиливать симптомы паркинсо-

низма, не подтвердилась (существенной динамики по

моторной части шкалы UPDRS не отмечено), но у части

больных наблюдалось усиление тремора, которое, од-

нако, редко требовало корректив в лечении. Проведен-

ное нами открытое исследование эффективности га-

лантамина у 18 больных болезнью Паркинсона с

деменцией, страдающих психотическими наруше-

ниями, показало, что при удовлетворительной перено-

симости препарат способен существенно снижать вы-

раженность галлюциноза и уменьшать потребность в

нейролептиках: у 6 из 11 пациентов, принимавших ней-

ролептики, на фоне лечения реминилом удалось пол-

ностью отменить нейролептики, а у 2 – существенно

снизить их дозу. Положительный эффект был достигнут

в первые 2 месяца и стойко сохранялся в течение после-

дующих 2 месяцев.



По данным нескольких небольших открытых иссле-

дований при болезни Паркинсона с деменцией эффекти-

вен и мемантин, способствующий улучшению не только

когнитивных, но и поведенческих функций [2]. По дан-

ным проведенного нами исследования, мемантин у боль-

ных болезнью Паркинсона с деменцией способствует

уменьшению дневной сонливости и снижает частоту па-

дений. Механизм действия мемантина преимущественно

связан с модуляцией глутаматергической передачи; кроме

того, как показано в эксперименте, мемантин способен

защищать холинергические нейроны и их окончания от

повреждения, связанного с эксайтотоксическим эффек-

том, с токсическим действием β-амилоида, митохондри-

альной дисфункцией, воспалительным процессом. Ме-

мантин может применяться в качестве монотерапии или

в комбинации с ингибитором холинэстеразы, что спо-

собствует повышению не только эффективности, но и

переносимости лечения. В настоящее время проводится

крупное европейское многоцентровое плацебо-контро-

лируемое исследование эффективности и безопасности

мемантина при болезни Паркинсона с деменцией и де-

менции с тельцами Леви (MEMPDD), результаты кото-

рого ожидаются в конце 2009 года.

Данные о значимости негативного эффекта сопут-

ствующей цереброваскулярной патологии, выявляемой

почти у трети больных болезнью Паркинсона с демен-

цией, противоречивы. Соответственно, нет данных, ко-

торые бы свидетельствовали об эффективности прове-

дения у больных болезнью Паркинсона лечения,

направленного на коррекцию сосудистых факторов

риска. Нет также убедительных данных, которые бы под-

тверждали положительное влияние на когнитивные

функции у больных БП традиционных средств с ноо-

тропным, вазоактивным или нейрометаболическим эф-

фектом (таких как пирацетам и др.). В лучшем случае они

дают умеренный кратковременный эффект. Более того,

практический опыт показывает, что ноотропные препа-

раты, особенно с выраженным стимулирующим дей-

ствием, у больных болезнью Паркинсона с деменцией

нередко провоцируют психотические расстройства.

Препаратом выбора для коррекции психотических

нарушений является атипичный нейролептик клоза-

пин. Безопасно применение и другого атипичного ней-

ролептика – кветиапина, однако его эффективность

при болезни Паркинсона доказана менее убедительно.

Применение других нейролетиков чревато резким на-

растанием двигательных нарушений с развитием острой

декомпенсации. Применение ингибиторов холинэсте-

разы у больных с психотическими нарушениями, как

уже упоминалось, способствует постепенному регрессу

психотических нарушений и предупреждает их разви-

тие, снижая потребность в нейролептиках.

Фармакотерапию целесообразно сочетать с мето-

дами нейропсихологической реабилитации, особенно

у больных с умеренными когнитивными нарушениями.

Нейропсихологическая реабилитация должна быть на-

правлена на улучшение запоминания (обучение мне-

моническим приемам) или воспроизведения (опосре-

дующие приемы, система записей и т.д.). Особое

значение имеет тренинг регуляторных функций (спо-

собности переключаться от одной задачи к другой, тор-

мозить неадекватные импульсивные реакции, плани-

ровать действия на ближайший и отдаленный период).

Для снижения нагрузки на ослабленную рабочую па-

мять целесообразно обучать пациентов приемам раз-

бивки сложных задач на ряд элементарных этапов, при-

бегать к вербальной регуляции своих действий. Занятия

в группах предпочтительнее индивидуальных занятий,

так как дополнительно обеспечивают эмоциональную

поддержку пациента со стороны других членов группы.

Особые надежды связаны с развитием нейропротек-

торной терапии, которая может замедлить или пред-

упредить прогрессирование деменции. Поскольку ос-

новной патологический процесс при болезни

Паркинсона связан с накоплением белка α-синуклеина,

широко ведутся работы по разработке методов вмеша-

тельства в его метаболизм, однако пока они не привели

к желаемому результату. Одним из возможных направ-

лений является также антиамилоидная терапия, в связи

с этим существуют обнадеживающие данные о способ-

ности статинов замедлять развитие деменции при бо-

лезни Паркинсона, но они нуждаются в подтверждении.


Литература1. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция. В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. М.: Медпресс-

информ, 2002.: 125–151.2. Левин О.С. Батукаева Л.А., Смоленцева И.Г. Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 6: 85–91.3. Dubois B. Resultats cognitife de l’eude Parkinson CONTROL. Drugs in Focus 2004; February: 19–22.4. Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2509–2518.5. Hely M.A., Morris J.G., Reid W.G. et al. Sydney multicenter study of Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2008; 23: 837–844. 6. Inzellberg R. Association between amantadine and the onset of dementia in Parkinson disease. Mov. Disord. 2006; 21: 1375–1379.


Болезнь Паркинсона (БП) – одно из наиболее рас-

пространенных хронических нейродегенеративных за-

болеваний, приводящее как к выраженным неврологи-

ческим нарушениям, так и к значительному снижению

социальной активности и качества жизни больных.

Прогрессирующее течение БП приводит на поздних ее

стадиях к глубокой инвалидизации пациентов, необхо-

димости постоянного ухода. К настоящему времени

проведен ряд исследований, в которых оценивалось эко-

номическое бремя БП для государства, общества и па-

циента в разных странах. Исследования экономических

характеристик БП показали, что финансовые затраты на

лечение и другие формы обслуживания больных с этой

патологией огромны. Ежегодные затраты на ведение

одного пациента с БП в различных странах варьируют от

5 до 25 тысяч долларов США. В 1997 году в США рас-

ходы на одного пациента составили 24 041 долларов [5],

в целом по стране около 24 млрд. Во Франции ежегод-

ные расходы на 1 пациента составляют 5129 долларов

[12] в целом по стране свыше 400 миллионов долларов.

В Великобритании ежегодные затраты на 1 пациента с

БП составляют от 5444 до 10168 долларов [8].

Пo данным ВОЗ, в 90-е годы в мире более 4 миллио-

нов человек страдало БП [6,18]. Число пациентов с БП,

как ожидается, существенно повысится в связи с тен-

денцией к постарению населения. Согласно недавним

оценкам, число людей с БП удвоится в ближайшие 25 лет.

Следовательно, экономический ущерб от БП для нацио-

нальных систем здравоохранения и семей пациентов уве-

личится. Можно выделить следующие категории финан-

совых затрат, которые необходимо учитывать [1, 2].

Прямые затраты – непосредственные расходы, свя-

занные с оказанием медицинской помощи; в англоязыч-

ной литературе обозначаются как DC (Direct Costs). Их

разделяют на медицинские и немедицинские. К прямым

медицинским затратам относятся: расходы на содержа-

ние пациентов в лечебном учреждении или стоимость

оказываемых им услуг на дому; оплата профессиональ-

ных медицинских услуг, в том числе зарплата медперсо-

налу; затраты на санитарную транспортировку больного;

стоимость лекарственного обеспечения; затраты, свя-

занные с побочными эффектами препаратов; стоимость

лабораторного и инструментального обследования. К

прямым немедицинским затратам относят: стоимость

питания; стоимость социального обеспечения, ухода на

дому; затраты на транспортировку личным транспортом;

издержки на специальное обучение ухаживающих лиц;

стоимость аренды помещения и т.д.

Непрямые затраты – не связаны непосредственно с

осуществлением лечебного процесса, обусловлены по-

терей трудоспособности пациентом или членами его

семьи. В англоязычной литературе обозначаются как

IC (Indirect Сosts). К ним относят следующие затраты:

затраты за период отсутствия пациента на его рабочем

месте из-за болезни или выхода на инвалидность;

«стоимость» отсутствия на работе членов его семьи,

вынужденных ухаживать за пациентом; экономиче-

ские потери от снижения производительности труда;

экономические потери от преждевременного наступ-

ления смерти в результате болезни. При определен-

ных заболеваниях, характеризующихся высоким уров-

нем инвалидизации, к которым относится и БП, доля

непрямых затрат составляет иногда большую часть об-

щих затрат.

Нематериальные (неосязаемые) затраты. Они об-

условлены такими факторами, которые нельзя точно

количественно измерить – болью, другими физиче-

скими или психологическими страданиями, испыты-

ваемыми пациентами вследствие заболевания или лече-

ния, изменением качества жизни.

В то же время, необходимо отметить, что в течение

последнего десятилетия фармакоэкономические иссле-

дования БП проводились в основном за рубежом, а в

России имелись лишь единичные исследования. [4, 5,

10]. В России до настоящего времени не было сведений

об экономическом ущербе, связанном с БП, недоста-

точно известна финансовая и социальная нагрузка на

пациентов и их родственников.


Болезнь Паркинсона:фармакоэкономические аспекты

Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, Н.А. Павлов, Г.Р. ПоповРоссийский государственный медицинский университет (Москва)


Целью данного исследования являлась оценка раз-

личных затрат, связанных с БП и оценка экономиче-

ского бремени для пациентов и их семей.

Пациенты и методы исследования

В исследовании приняли участие 100 пациентов (38

мужчин и 62 женщины), средний возраст 68,9±7,0 лет (53-

86 лет), которые находились под нашим наблюдением не

менее 6 мес. Средний возраст начала заболевания был

62,6±7,3 лет (42-78 лет). БП была диагностирована спустя

2,1±1,9 года (0,1-7,3 года) от появления первых симптомов

заболевания. Средняя продолжительность болезни к на-

чалу исследования составила 6,7±5,1 лет (0,6–27,3 лет).

Критериями включения являлись: клинически достовер-

ный диагноз БП, установленный согласно клиническим

диагностическим критериям (Gibb, Lees, 1988), непре-

рывная противопаркинсоническая терапия в течение не

менее 3 месяцев до включения в исследование. Крите-

риями исключения – диагноз БП, установленный менее

чем за 6 месяцев до начала исследования; все случаи вто-

ричного паркинсонизма и паркинсонизма в рамках других

нейродегенеративных заболеваний; участие в клиниче-

ских испытаниях на время наблюдения; тяжелая деменция

(менее 10 баллов по шкале MMSE). Каждому пациенту

было проведено неврологическое обследование с опреде-

лением стадии болезни по шкале Hoehn & Yahr и оценкой

двигательных нарушений по шкале Unified Parkinson‘s Di-

sease Rating Scale (UPDRS). Кроме того, были оценены

когнитивные функции, депрессия, связанное со здоровьем

качество жизни (HRQL) – посредством шкал Mini-mental

State Examinanion (MMSE), Beck Depression Inventory,

EuroQol Questionary (EQ-5D) и Visual Analogue Scale (EQ-

5D-VAS) соответственно. Все обследования были выпол-

нены на фоне проводимой противопаркинсонической те-

рапии. Первая стадия БП по Hoehn & Yahr была

диагностирована у 24 пациентов, вторая – у 33, третья – у

20, четвертая – у 19, пятая – у 4 пациентов. Моторные

флуктуации испытывали 30 больных, у 29 пациентов

оценка по шкале MMSE составила 23 и менее баллов, у 7

больных отмечались зрительные галлюцинации.

В динамике заполнялись специальные опросники,

касающиеся медицинских, социальных и экономиче-

ских аспектов, связанных с БП. Были получены данные

за 6 месяцев наблюдения.

Фармакоэкономический анализ проведен в сотруд-

ничестве и при методологическом содействии профес-

сора R. Dodel (Philipps University, Марбург, Германия).

Были вычислены прямые и непрямые затраты (в

сумме - общие затраты), проводилось определение за-

трат для различных плательщиков: страховых компа-

ний, социальных служб и частных лиц, оказывающих

помощь в повседневной жизни больным, включая до-

машний уход, изучались затраты самих пациентов, пен-

сионного фонда и муниципального бюджета.

Затраты системы обязательного медицинского стра-

хования (ОМС) включают прямые медицинские рас-

ходы (связанные с медикаментами, амбулаторным и

стационарным наблюдением) и прямые немедицинские

расходы (специальное оборудование). Расчеты затрат

системы ОМС, связанных с медикаментами, проводи-

лись только для препаратов, отпускаемых пациентам

бесплатно и были вычислены, исходя из стоимости и ко-

личества препарата, которое пациент употребил за 6 ме-

сяцев. Расходы на амбулаторные услуги, включающие

консультации специалистов, инструментальную диаг-

ностику, физиотерапию и логопедию, были вычислены

с учетом стоимости и количества амбулаторных посе-

щений или диагностических процедур в пределах 6-ме-

сячного периода. Цены на бесплатно предоставляемые

препараты, стационарные и амбулаторные медицин-

ские услуги были взяты из официальных тарифов [14,

15]. Цены на специальное домашнее оборудование (ин-

валидное кресло, санитарное оборудование и т.д.) по-

лучены из различных российских прейскурантов.

Затраты, связанные с помощью в повседневной

жизни больным, включая уход на дому. Помощь в по-

вседневной жизни можно разделить на официальный

(социальные службы) и неофициальный (осуществляе-

мый членами семьи, близкими) уход. Социальные

службы не относятся к системе обязательного меди-

цинского страхования и получают финансовую под-

держку, главным образом, из регионального или феде-

рального бюджета. Стоимость социальных услуг была

получена из официальных тарифов [16]. Затраты, свя-

занные с неофициальным уходом, были вычислены на

основании данных, представленных пациентами и были

рассмотрены как прямые немедицинские затраты, по-

скольку уход осуществлялся частными лицами.

Затраты пациентов. Расходы пациентов, состоящие

из доплат за медикаменты, стационарную и амбулатор-

ную помощь, специальное оборудование и транспорт

(прямые затраты), так же как и потери дохода вслед-

ствие раннего выхода на пенсию (непрямые затраты),

были вычислены на основании информации, предо-



ставленной пациентами. Потери дохода больных из-за

досрочного выхода на пенсию в связи с БП были вы-

считаны следующим образом: потеря дохода = количе-

ство календарных дней / 30,44 дня (количество дней в

месяце) × (заработная плата − пенсия – муниципальная

субсидия).

Экономические потери общества (непрямые за-

траты), связанные с потерей производительности из-за

более раннего выхода на пенсию или пропуска рабочих

дней по болезни, были оценены на основании данных,

представленных пациентами. Расходы, вызванные

преждевременным выходом на пенсию, были вычис-

лены только для людей младше официального пен-

сионного возраста (55 лет для женщин, 60 лет для муж-

чин). Чтобы вычислить экономические потери,

связанные с более ранним увольнением, количество ка-

лендарных дней оставшегося периода до 55-го или 60-го

дня рождения были разделены на 30,44 (подразуме-

ваются календарные дни в месяце) и умножены на сред-

нюю месячную заработную плату (чистую без вычетов)

в 2005 году (8550 рублей).

Общие затраты. Были суммированы затраты си-

стемы медицинского страхования, затраты, связанные с

уходом, затраты пациентов и экономические потери об-

щества, вследствие утраты трудоспособности из-за БП.

Затраты пенсионного фонда (пенсия) и муниципаль-

ного бюджета (муниципальные субсидии) в общие за-

траты включены не были, поскольку отражают пере-

распределение средств между различными членами

общества и были вычислены отдельно на основании

данных, представленных пациентами.

Для статистического анализа использовался пакет

программ SPSS (версия 11.0).

Результаты

Прямые затраты. Полугодовые средние прямые за-

траты в России составили 1340 евро на одного паци-

ента, что в 2–6 раз меньше, чем в странах Западной Ев-

ропе и США. Ежегодные прямые затраты в развитых

странах составляют: 4710 евро во Франции [12], 4900

евро в Финляндии [11], 7920 евро в Швеции [7], 8160

евро в Германии [19], 9500 евро в Великобритании [20],

18500–23000 долларов в США [9, 13]. Более низкие пря-

мые затраты в нашем исследовании обусловлены более

низкой стоимостью амбулаторных услуг, а также тем,

что затраты на медикаменты в России в 2–5 раз ниже,

чем в Европе. Это частично объясняется широким ис-

пользованием в России недорогих дженериков лево-

допы/карбидопы (синдопа, дуэллин, тидомет) и ред-

ким применением дорогостоящих агонистов дофами-

новых рецепторов (прамипексол), ингибиторов

катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ), которые не

входят в перечень льготных лекаственных средств, пре-

доставляемых бесплатно, и большинству больных не-

доступны из-за низких личных доходов. В России обя-

зательное медицинское страхование покрывает только

часть медицинских услуг, а дополнительная медицин-

ская помощь требует доплаты и также малодоступна для

большинства российского населения. Препараты лево-

допы с ингибитором ДДК (бенсеразидом или карбидо-

пой) получали 84% пациентов, 55% больных получали

агонисты дофамина (51% пирибедил, 4% прамипексол),

32% – амантадины, 24% – холинолитики, 15% – инги-

биторы MAO-B и 1% – ингибиторы КOMT (энтака-

пон). Доля затрат на медикаменты в структуре прямых

затрат составила в нашем исследовании 58%. Затраты на

дофаминергическую терапию составили 88,8% (лево-

допа: 270 евро [95% CI: 230–320] – 68,8%, агонисты до-

фамина: 80 евро [95% CI: 60-100] – 20%) из затрат на

противопаркинсонические препараты. Средние затраты

на ингибиторы MAO-B составили 26 евро (95% CI: 10–

50) – 6,5%, ингибиторы КOMT – 10 евро (95% CI: 0–60);

амантадин – 7 евро (95% CI: 4–10) и холинолитики – 1

евро (95% CI: 0–2). Затраты, связанные с агонистами до-

фамина, составили 20% в нашем исследовании против

72% в Германии в структуре затрат на противопаркин-

сонические препараты. Средние затраты на непроти-

вопаркинсонические препараты (сердечно-сосудистые,

желудочно-кишечные, метаболические, психотропные)

составили 30 евро (95% CI: 20–60). Доля затрат на ме-

дикаменты в структуре прямых затрат составила в на-

шем исследовании 58%. В Европейских странах она

ниже (от 22% до 45%). Однако, прямые затраты в нашем

исследовании превысили таковые в развивающихся

странах Азии, где бесплатные медицинские услуги для

большинства населения недоступны. В Индии прямые

затраты составляют 710 долларов США на пациента в

год [17], в Китае (Шанхай) – 920 долларов США [21].

Непрямые затраты. Экономические потери обще-

ства вследствие преждевременного выхода на пенсию

или пропуска рабочих дней из-за БП в среднем соста-

вили 750 евро (95% CI: 560-960). 6% пациентов со-

общили о временной нетрудоспособности в пределах

6-месячного периода исследования, число потерянных



рабочих дней было в среднем 6±2 (диапазон: 5–10). За-

траты, связанные с временной нетрудоспособностью,

составили в среднем 6 евро (95% CI: 2–10). Ежегодные

косвенные затраты при БП зависят от стоимости труда

в стране и оставляют 5000-6600 евро в Европе [7, 19],

25000 долларов в США. [9, 22] Затраты, cвязанные с

утратой работоспособности и преждевременным выхо-

дом на пенсию, в России были ниже: 1500 евро (2120

долларов США) в год.

Общие затраты в течение 6-месячного периода соста-

вили в среднем на 1 пациента 2790 евро (95% CI: 2190-

3400; диапазон: 150–12110). На долю прямых затрат

пришлось 48% от общих затрат (15% составили затраты

на противопаркинсонические препараты, 19% – за-

траты, связанные с официальным уходом, другие пря-

мые затраты – 14%). Непрямые затраты вследствие

утраты трудоспособности пациентов составили 27%, за-

траты пациентов вследствие потери дохода и доплат –

25% в структуре общих затрат. Затраты при 4-й стадии

болезни были в 2 раза выше, чем при 3-й стадии и в 12

раз превысили затраты при 1-й стадии.

Затраты системы обязательного медицинского стра-

хования. Затраты на противопаркинсонические препа-

раты составили в среднем 430 евро (95% CI: 390-480) на

пациента за 6-месячный период. Затраты в связи с гос-

питализацией в нашем исследовании составили 5% пря-

мых медицинских затрат и были ниже, чем в развитых

странах (10-39%), что можно объяснить более низкими

фиксированными тарифами на оказание стационарной

медицинской помощи в России, связанными с заболе-

ваниями. Для стран с системами компенсации, осно-

ванными на стоимости 1 койко-дня, характерны более

высокие затраты на госпитализацию. За 6-месячный

промежуток были госпитализированы 12 пациентов.

Среди госпитализированных больных 75% пациентов

(n=9) находились в неврологических отделениях, 25%

(n=3) в общетерапевтических. Средняя продолжитель-

ность стационарного пребывания была короче в невро-

логическом (15,6±1,9 дня), чем в терапевтическом

(24,3±2,5) отделении (p<0,05). Средние расходы на гос-

питализацию составили 50 евро (95% CI: 30-80). В от-

личие от пациентов c 1-й стадией по шкале Hoehn &

Yahr, из которых ни один не был госпитализирован в

течение периода наблюдения, пациенты с 5-й стадией

вызвали самые высокие затраты госпитализации (310

евро [95% CI: 0–410]). Затраты, связанные с количе-

ством посещений врача, были независимы от стадии

болезни. Наличие моторных флуктуаций и дискинезий

требовало более высоких средних затрат на амбулатор-

ное лечение (50±40 евро [70±60 долларов США] против

40±40 евро [50±60 долларов США], (p=0,14)). Затраты,

связанные с вспомогательной терапией (физиотерапия,

логопедические занятия, лечебная физкультура) не кор-

релировали ни со стадией болезни, ни с наличием мо-

торных осложнений и составили в среднем 5 евро (95%

CI: 2-10). Немедицинские затраты системы медицин-

ского страхования составили 170 евро [95% CI: 120-240]

на пациента. Они были выше у пациентов, испытываю-

щих моторные осложнения (110 евро [95% CI: 70-170]

против 560 евро [95% CI: 360-860], p<0,01) и повыша-

лись со стадией болезни (p<0,001). Прямые медицин-

ские затраты системы обязательного медицинского

страхования составили в среднем 730 евро (95% CI: 630-

870) за 6-месячный период.

Затраты, связанные с помощью в повседневной жизни

больным, включая уход на дому. Среднее количество ча-

сов домашнего ухода, требуемого пациенту еженедельно

(11 часов), состояло из официального ухода – 1 час и 10

часов неофициальной помощи. 50% пациентов нужда-

лись в посторонней помощи в повседневной жизни, из

них официальный уход получали только 8% пациентов

против 35% в Германии [19]. На пациентов в нашем ис-

следовании уходило в 3 раза меньше времени офици-

альной помощи (1 час еженедельно), чем на пациентов

в Швеции (3 часа), хотя пациентам в России и Швеции

требовалось одинаковое количество времени ухода (11

часов) [7]. Более 90% домашнего ухода в России обес-

печивалось членами семьи пациентов. Пациентам на 1-

й и 2-й стадиях по Hoehn & Yahr не требовался домаш-

ний уход. Расходы, связанные с oфициальным уходом,

обеспечиваемым социальными службами, коррелиро-

вали со стадией болезни и составили в среднем 60 евро

(95% CI: 20-130) за 6 месяцев, при этом в 3-й стадии они

составили 30 евро (95% CI: 0-130), 100 евро (95% CI:

50 240) в 4-й стадии и 840 евро (95% CI: 360-1440) в 5-й

стадии. Затраты, связанные с неофициальным уходом,

осуществляемым членами семьи, составили 91% в

структуре общих затрат на уход, в среднем 550 евро (95%

CI: 20-130).

Затраты пациентов и частных лиц (оказывающих по-

мощь) состояли из потери дохода и доплат за лечение и

диагностику – 700 евро (95% CI: 540-890) в среднем за 6

месяцев, что составило почти 43% дохода участников ис-

следования. Приблизительно 70% всех доплат пациен-



тами в нашем исследовании составили доплаты за пре-

параты, поскольку только ограниченное число медика-

ментов включено в официальный список бесплатно от-

пускаемых средств. В исследовании в Германии затраты

пациентов составили 15% общих затрат, а их абсолютные

цифры были в 2 раза выше, чем в нашем исследовании.

В странах Западной Европы с универсальным медицин-

ским страхованием доля частных расходов, связанных с

лечением БП, имеет тенденцию к уменьшению; с другой

стороны, потеря дохода имеет тенденцию увеличиваться

из-за более высоких «трудовых» затрат. В нашем иссле-

довании самые высокие доплаты были за противопар-

кинсонические препараты (110 евро [95% CI: 90-140]),

специальное оборудование (30 евро [95%-ый CI: 10-40])

и доплаты за амбулаторные услуги – 20 евро [95% CI:

10–40]. Другие доплаты складывались из затрат, связан-

ных с госпитализацией и реабилитацией, вспомогатель-

ной терапией (логопедия, физиотерапия и др.), уходом и

транспортировкой.

Затраты системы пенсионного страхования и муни-

ципального бюджета (социальные доплаты) составили в

среднем 200 евро (95% CI: 140-300) на 1 пациента за 6

месяцев. Стадия болезни или моторные осложнения не

оказали никакого влияния на эти затраты.

Факторы, определяющие уровень затрат при БП. Стадия

болезни, баллы по шкале UPDRS, моторные флуктуации

и показатели шкалы EQ5D-VAS были выявлены как ста-

тистически значимые независимые факторы, опреде-

ляющие уровень затрат на противопаркинсонические

препараты (p<0,01). Затраты на противопаркинсониче-

ские препараты, как и прямые затраты в целом, при 3-й

стадии оказались выше почти в 2 раза по сравнению с

первой. Также они были почти в 2 раза выше при 4-й ста-

дии, чем при 3-й и имели тенденцию к увеличению с воз-

растом, хотя различие в затратах между возрастными груп-

пами не было статистически значимо. Непрямые затраты

коррелировали (p<0,01) с моторными осложнениями, де-

менцией, падениями, ортостатической гипотензией, свя-

занной с БП болью и показателями шкалы EQ-5D. Не

было выявлено существенных различий затрат в зависи-

мости от пола. Была определена взаимосвязь наличия

дискинезий и галлюцинаций с косвенными затратами

(p<0,05). Статистически значимыми (p<0,05) и независи-

мыми факторами, определяющими косвенные затраты,

были стадия болезни по Hoehn & Yahr, количество баллов

по UDPRS и деменция. Более высокие цифры показате-

лей качества жизни, связанного со здоровьем, в данном

исследовании были статистически сопряжены с относи-

тельно низкими общими затратами, хотя причинно-след-

ственная зависимость не могла быть определена.

Заключение

Таким образом, результаты исследования показали,

что затраты при БП в России намного ниже, чем стра-

нах Западной Европы, но превышают таковые в разви-

вающихся странах Азии.

Экономическое бремя для пациентов с БП и их се-

мей в России достаточно велико и сопоставимо с рас-

ходами системы обязательного медицинского страхова-

ния. Необходимо дальнейшее развитие системы

официального ухода и бесплатного лекарственного

обеспечения.


Литература1. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкоэкономический анализ). М.: Ньюдиамед,

2000.2. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. Учебное пособие «Основы фармакоэкономических исследований». Национальный фонд содействия научным и клиническим исследованиям при

РГМУ. М., 2000.3. Экстрапирамидные расстройства (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С.Левина). М., МЕДпресс-информ, 2002.4. Чикина Е.С. Клинические, фармакоэкономические аспекты болезни Паркинсона и оценка качества жизни больных при применении агонистов дофаминовых рецепторов. Дис.

… канд. мед. Наук. М.: 2004.5. Dodel R.C., Singer M., Kohne-Volland R. et al. The economic impact of Parkinson’s disease: an estimation based on a 3-month prospective analysis. Pharmacoeconomics 1998; 14: 299– 312. 6. Golbe L.I. Epidemiology of movement disorders. In: J. Jancovic, E. Tolosa (eds.) Parkinson’s disease and movement disorders. 3nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1998: 119–132. 7. Hagell P., Nordling S., Reimer J. et al. Resource use and costs in a Swedish cohort of patients with Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2002; 17: 1213–1220.8. Hoerger T.J., Bala M.V., Rowland C. et al. Cost effectiveness of pramipexol in Parkinson’s disease in the US. Pharmacoeconomics 1998, 14: 541–557. 9. Huse D.M, Schulman K, Orsini L. et al. Burden of illness in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2005; 20: 1449–1454.10. Iskedjian M., Einarson T.R. Cost analysis of ropinirole versus levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Pharmacoeconomics 2003; 21: 115–127. 11. Keranen T., Kaakkola S., Sotaniemi K. et al. Economic burden and quality of life impairment increase with severity of PD. Parkinsonism Relat. Disord. 2003; 9: 163–168.12. Le Pen C., Wait S., Moutard-Martin F. et al. Cost of illness and disease severity in a cohort of French patients with Parkinson’s disease. Pharmacoeconomics 1999; 16: 59–69.13. Noyes K., Liu H., Li Y. et al. Economic burden associated with Parkinson’s disease on elderly Medicare beneficiaries. Mov. Disord. 2006; 21: 362–372.14. Official state price list of drugs for 2005. Ministry of Public Health and Social Development of Russian Federation. Moscow, 2005. 15. Official reimbursement list of drugs in Russian Federation. Ministry of Public Health and Social Development of Russian Federation. Moscow, 2005.16. Official tariff list for medical services. Ministry of Public Health and Social Development of Russian Federation. Moscow, 2005. 17. Ragothaman M., Govindappa S.T., Rattihalli R. et al. Direct costs of managing Parkinson’s disease in India: concerns in a developing country. Mov. Disord. 2006; 21: 1755–1758.18. Rajput A.N., Rajput A., Rajput M. Epidemiology of parkinsonism. In: Pahwa R., Lyions K.E., Koller (eds.) Handbook of Parkinson’s disease. Marcell Decker, 2003: 17–42.19. Spottke A.E., Reuter M., Machat O. et al. Cost of illness and its predictors for Parkinson’s disease in Germany. Pharmacoeconomics 2005; 23: 817–836.20. Findley L., Aujla M., Bain P.G. et al. Direct economic impact of Parkinson’s disease: a research survey in the United Kingdom. Mov. Disord. 2003; 18: 1139–1145.21. Wang G., Cheng Q., Zheng R. et al. Economic burden of Parkinson’s disease in a developing country: a retrospective cost analysis in Shanghai, China. Mov. Disord. 2006; 21: 1439–1443.22. Whetten-Goldstein K., Sloan F., Kulas E. et al. The burden of Parkinson’s disease on society, family, and the individual. J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45: 844–849.


Изучение качества жизни является перспективной

областью исследований, привлекающей к себе все боль-

шее внимание, так как в конечном итоге именно этот

показатель служит основным критерием клинической

эффективности любого вида терапии. Разработка мето-

дов изучения качества жизни представляет собой тру-

доемкий процесс, требующий больших временных за-

трат [2, 3, 11]. В Европе и США этим занимаются

специализированные центры. В РФ таких центров пока

нет, поэтому проблемой объективизации критериев ка-

чества жизни занимаются в основном в рамках фарма-

коэкономических исследований.

В настоящее время существуют матричные игровые

модели с элементами интеллектуализации, которые раз-

работаны с целью многокритериального учета различных

типов шкал наблюдений (большого количества разно-

типных анкет с информацией различного характера) и

проведения изучающего эксперимента в условиях не-

определенности действия (протекания заболевания).

Данные методы широко применяются для выбора опти-

мального решения и выявления эквивалентных (равно-

значных) стратегий. Существенно и то, что алгоритмы

решения проблемы с разнотипными критериями инва-

риантны к неточности задания начальных условий, что

обеспечивает высокую достоверность результатов. Это

является большим плюсом для использования подоб-

ных программ и методик в медицине, где всегда наряду

с общими для каждого заболевания симптомами суще-

ствует понятие индивидуальности протекания болезни у

конкретного пациента, зависящее от многих субъектив-

ных и объективных факторов, таких как отношение род-

ственников к пациенту, пациента к своему заболеванию,

наличие сопутствующей патологии и т.д.

Несмотря на большое число достоинств упомянутых

выше методов, они не всегда могут быть продуктивно

применены для оценки эффективности лечения и каче-

ства жизни пациентов. Так, если речь идет о длительно

протекающем во времени хроническом патологическом

процессе, где понятие выигрыша весьма «размыто», а

эффективность лечения определяется именно динами-

кой изменения состояния пациента в текущий и после-

дующий промежутки времени, игровые методы теряют

свои преимущества и становятся малоприменимы.

К подобным процессам относятся хронические ней-

родегенеративные заболевания пожилых людей, в том

числе паркинсонизм, приводящие к довольно быстрой

инвалидизации, и, следовательно, к уменьшению ко-

личества качественно прожитых лет жизни. На сего-

дняшний день основные проблемы в этой области свя-

заны с оптимизацией терапии, которая является

пожизненной, но требует с течением времени посто-

янной корректировки с учетом индивидуального раз-

вития заболевания, отношения пациентов к определен-

ной возрастной группе, и зависит от времени появления

первых симптомов, стадии заболевания на момент об-

следования и других важных моментов.

Медицина наступившего столетия в своем стремле-

нии к доказательности опирается на достижения точных

наук. В настоящее время совершенствование терапии

хронически текущих заболеваний, например, принятие

решений о коррекции стратегии лечения, невозможно

без научно обоснованного предвидения развития си-

туации в будущем. Именно поэтому все большую акту-

альность приобретает максимально точное прогнози-

рование развития заболевания, ожидаемого эффекта от

приема отдельных препаратов и использования как

стандартных, так и созданных на их основе индивиду-

альных терапевтических схем.

В этой связи перспективным является создание ма-

тематических моделей анализа динамически развиваю-


Алгоритм формализованной оценки качестважизни и эффективности лечения больных

паркинсонизмом на основе индивидуальностиклинических параметров

Е.Я. Страчунская, И.В. АбраменковаСмоленская государственная медицинская академия (Смоленск)


щихся хронических патологических процессов, по-

строенных с учетом постоянной изменчивости и инди-

видуальности изучаемой симптоматики.

Традиционно большинство подобных моделей разра-

батывается и используется для анализа сложных техниче-

ских систем. Только в последние годы эти методы начали

быть востребованными и в других областях, но их приме-

нение все еще ограничено, так как требует специальной

модификации математического аппарата и сложной про-

граммной реализации для решения каждой конкретной

задачи. Это обстоятельство объясняет почти полное их от-

сутствие в медико-биологических исследованиях. При-

менение для этих целей единственно существующих Мар-

ковских моделей или их модификаций уже не

удовлетворяет требованиям современной медицинской

науки. Они способны отсекать определенные временые

промежутки при хронически протекающих заболеваниях

для проведения корректных сравнительных исследова-

ний эффективности лечения пациентов при использова-

нии разных терапевтических схем, а также всех возмож-

ных состояний в течении заболевания и рассчитать

количество переходов из одного состояния в другое.

Иными словами, Марковские модели оказываются

крайне важными на подготовительном этапе при про-

ведении фармакоэкономических исследований. Основ-

ной недостаток этих моделей – невозможность с учетом

динамики развития заболевания оптимизировать и ин-

дивидуализировать схемы назначаемой терапии.

Предлагаемая нами методология формализации

оценки эффективности терапии в виде коэффициентов

эффективности и «динамической модели качества

жизни больных паркинсонизмом» разработана на ос-

новании учета индивидуальных особенностей течения

заболевания каждого больного с целью прогнозирова-

ния варианта течения и скорости прогрессирования за-

болевания, а также определения оптимальной стратегии

лечения с возможностью ее своевременной коррекции.

Следует отметить, что в полной мере определение

оптимальных схем пожизненной терапии с учетом су-

точных дозировок, кратности приема и комбинаций

различных лекарственных средств возможно только при

развернутом во времени комплексном анализе индиви-

дуальных особенностей течения заболевания и его даль-

нейшем сопоставлении с результатами собственно фар-

макоэкономического анализа. Только при всестороннем

учете всех показателей, а именно экономической целе-

сообразности применения препаратов, тесно связанной

с медицинскими, фармакологическими и чисто эконо-

мическими параметрами, возможно проведение фар-

макоэкономических расчетов с целью обоснования на-

значения (изменения на определенных этапах)

пожизненной терапии для пациентов с хроническими

формами патологии.

Отрицательный результат многократных попыток

использования «готовых» модельных исследований ча-

стично объясняется отсутствием критической оценки

применяемых методов и возможности внесения свое-

временной коррекции в результат моделирования с уче-

том изменения структурных единиц модели. Под этим

имеются в виду, например, особенности состояния сег-

мента рынка в регионе, соотнесение показателей рас-

пространенности и заболеваемости паркинсонизмом к

возрастным и социальным группам больных, а также

течению самого заболевания и т.д.

Другой, не менее важной, причиной получения «раз-

мытых», а подчас и ошибочных результатов в конкрет-

ных расчетах является излишняя схематичность, отсут-

ствие анализа индивидуальных особенностей течения

заболевания.

Основной проблемой, связанной с построением мо-

делей хронических заболеваний, является отсутствие

унифицированных методов, позволяющих на основе

индивидуальных особенностей самой болезни и ее про-

явлений у каждого пациента выявлять «похожие» кли-

нические течения, классифицировать вариант развития

ситуации во времени (например, «прогрессирование»,

«стабилизация», «достижение ремиссии» и т.д.). Ана-

лиз значительно усложняется применением различных

схем терапии (суточных дозировок, кратности приема и

комбинаций различных лекарственных средств) у

сравниваемых между собой пациентов.

Для решения перечисленных выше проблем можно

использовать специальный математический метод кла-

стеризации траекторий, который позволяет сформиро-

вать модель прогнозирования варианта течения и ско-

рости прогрессирования заболевания. Далее выбор

оптимальной схемы лечения сводится к решению сле-

дующих частных задач:

• сопоставления результатов прогнозирования с

фармакоэпидемиологичскими показателями;

• сопоставления результатов прогнозирования с

расчетными и прогнозируемыми %DDD (Defi-

ned Daily Dose) по региону и в сравнении с пока-

зателями по РФ;



• оценки индивидуальной эффективности различ-

ных схем лечения с точки зрения единого фор-

мального критерия (коэффициента эффективно-

сти) и определения оптимальной стратегии лечения.

Нами предложен специально разработанный мето-

дологический подход и алгоритм расчета коэффициен-

тов эффективности (КЭ): индивидуальных КЭ – ИКЭ,

средних КЭ – СКЭ для определения клинического ре-

зультата лечения хронически текущей патологии в за-

висимости от схемы лечения, дозировок отдельных пре-

паратов и т.д.

Таким образом, комплексный клинико-экономиче-

ский анализ должен включать:

• разработку стратегии подбора индивидуальных

схем лечения хронического заболевания, рацио-

нальных с точки зрения эффективности, стоимо-

сти и безопасности;

• оценку индивидуальной эффективности любой

схемы лечения с точки зрения единого формали-

зованного критерия (например, ИКЭ);

• анализ и сопоставление фармакоэпидемиологи-

ческих и фармакоэкономических показателей эф-

фективности в рамках доказательной медицины

для формирования лекарственной стратегии ор-

ганами здравоохранения отдельных областей и

регионов.

Для решения поставленных задач методы классифи-

кации траекторий и динамической классификации мно-

гомерных объектов были специально модифицированы

нами с учетом специфики проблемы хронического тече-

ния Болезни Паркинсона (БП) и реализованы в виде

комплекса компьютерных программ. Форма представ-

ления – официально зарегистрированный программ-

ный продукт на использованный метод анализа (свиде-

тельство № 2007611811 от 28.04.07). Для соответствия

принципам доказательной медицины и с целью стан-

дартизации подхода были введены некоторые специ-

альные величины, определение и назначение которых

приводится ниже.

Определение 1. Под коэффициентом подобия инди-

видуального течения заболевания (КП) следует понимать

меру сходства (близости) динамического изменения по-

казателей, характеризующих индивидуальное течение

заболевания в смысле одного из критериев подобия тра-

екторий: близости трендов, кривизны траекторий, бли-

зости траекторий в смысле их «гладкости», поточечного

сходства и т.д.

Определение 2. Под индивидуальным коэффициентом

эффективности терапии (ИКЭ) следует понимать отно-

шение среднего коэффициента подобия индивидуаль-

ного течения заболевания к количеству схожих с ним

течений в пределах одного классификационного при-

знака (например, «прогрессирование», «стабилизация»,

«достижение ремиссии» и т.д.) (1).

Определение 3. Под средним коэффициентом эффек-

тивности (СКЭ) следует понимать отношение суммы

ИКЭ схожих течений в пределах одного классифика-

ционного признака к их количеству(n) (2).

Необходимо отметить, что ИКЭ является строго ин-

дивидуальной характеристикой течения заболевания по

каждому из исследуемых и изменяющихся с течением

времени показателей (симптомов заболевания). В своей

совокупности эти показатели характеризуют клиниче-

ское состояние, а соответственно и качество жизни кон-

кретного больного. Таким образом, показатель СКЭ яв-

ляется усредненной характеристикой качества жизни для

группы больных со сходными течениями заболевания.

Далее необходимо провести расчет зависимого от

дозы препарата ИКЭ – ИКЭ(DDD) –по формуле(3).

Этот коэффициент может быть рассчитан только для

выборки пациентов, получающих одинаковую терапию

в смысле выбора ЛС (это может быть как монотерапия,

так и комбинированная схема лечения). Различия могут

касаться получаемых суточных доз и кратности приема.

Следует подчеркнуть, что только расчет ИКЭ с уче-

том DDD-анализа, который дает возможность оценить

расход лекарственных препаратов в реальных дозах, не-

зависимо от стоимости одной упаковки и количества в

ней единиц ЛС, позволяет получить истинный показа-

тель эффективности с учетом экономической целесо-

образности [1].

Возможны три варианта интерпретации данного

коэффициента:



1. ИКЭ(DDD)≈CКЭ;

2. ИКЭ(DDD)<CКЭ;

3. ИКЭ(DDD)>CКЭ.

Очевидно, что схема терапии в группе клинического

течения с улучшением оптимальна, если значение

ИКЭ(DDD) соответствует первому или второму вари-

анту интерпретации (т.е. дозы существенно не превы-

шают средние рекомендованные при сохранении высо-

кой эффективности и безопасности).

На рисунке 1 приведен пример расчета КП индиви-

дуального течения заболевания. Очевидно, что этот

коэффициент вычисляется автоматически и согласно

определению (1) является мерой сходства (близости)

динамического изменения показателей качества жизни

(в данном примере – это двигательные нарушения при

паркинсонизме), характеризующих индивидуальное

течение заболевания. В приведенном случае в качестве

критерия подобия траекторий принята их близость в

смысле размытого поточечного сходства.

Далее по формуле (4), приведенной ниже, рассчи-

тывается ИКЭ для каждого исследуемого пациента:


Рисунок 1. Рабочее окно программного модуля расчета ИКЭ и СКЭ

КП индивидуального течения заболевания схемы тера-

пии X в анализируемой группе «стабилизация» принимал

ряд значений, часть из которых приводится в таблице 1.

В таблице 1 приведены в качестве примера только

КП для двух пациентов в сравнении с 16 другими в

группе «стабилизация», принимающие значения, мень-

шие порогового (0,45).

Аналогично можно рассчитать ИКЭ для других па-

циентов со схожими со строкой 1 в таблице 4 течениями

из группы «стабилизация»:

Таблица 1. Результаты вычисления КП

циентов наблюдалась стойкая стабилизация без тенден-

ции к прогрессированию заболевания, то есть приме-

няемая терапия была достаточно эффективной.

Далее по формуле (5) рассчитывается СКЭ:

Введение величин ИКЭ и СКЭ позволяет в дальнейшем

провести фармакоэкономический анализ с расчетом коэф-

фициента «стоимость/эффективность» и инкременталь-

ной стоимости. При этом под положительным результатом

лечения в группе пациентов с клиническим улучшением

или стабилизацией симптомов заболевания следует пони-

мать всех больных с ИКЭ(DDD), меньшим или равным

среднему для данной группы. Очевидно, что для приве-

денного примера, с точки зрения введенного формального

критерия ИКЭ ≤СКЭ, желаемый (максимально возмож-

ный) эффект достигнут в случаях 2, 13, 14 и 15.

Таким образом, для решения задачи определения ва-

рианта течения заболевания с целью внесения затем не-

обходимой коррекции в схему лечения, предлагаемый к

использованию алгоритм кластеризации траекторий вы-

глядит следующим образом:

Шаг 1. Для анализируемого случая заполняется ан-

данных автоматически выбираются случаи, для кото-

рых характеристики течения заболевания сходны в

смысле «подобия траекторий» (в режиме автоматиче-

ского подбора экспертом устанавливается максимально

допустимое значение КП индивидуального течения БП

– d, по которому и производится отбор). Чем меньше

значение коэффициента подобия траекторий d (должно

стремиться к «0»), тем более строго выражено «подо-

бие» сравниваемых траекторий.

Шаг 3. Выбранные по значению d аналогичные слу-

чаи автоматически (или самим экспертом) анализи-

руются по одному или совокупности признаков, напри-

мер, проводимой тактике лечения, скорости

прогрессирования заболевания, текущему состоянию

пациента, сопутствующим заболеваниям и т.д.

Шаг 4. С учетом предыдущих шагов 1–3 составляется

прогноз течения заболевания, и при необходимости мо-

жет выполняться коррекция проводимого лечения.

Шаг 5. Рассчитываются коэффициенты эффектив-

ности терапии ИКЭ, СКЭ. Для случаев, оцененных как

неэффективные (см. выше), проводится коррекция те-


Как видно из приведенного примера, из 16 обследо-

ванных только у 7 человек течение заболевания оказа-

лось аналогичным. Иными словами, только у этих па-

кета на основе полных клинических и фармакоэпиде-

миологических данных.

Шаг 2. С помощью предлагаемого метода из банка


Рисунок 2. Динамика СКЭ за 24 месяца

ИКЭ2=0,029; ИКЭ6=0,042; ИКЭ11=0,032; ИКЭ12=0,050; ИКЭ13=0,011; ИКЭ14=0,019; ИКЭ15=0,022.



рапии. Вычисляется ИКЭ(DDD), который использу-

ется в фармакоэкономических расчетах при выполне-

нии клинико-экономического анализа.

На рисунке 2 приведены результаты расчета СКЭ

для трех групп пациентов, находящихся на разных схе-

мах терапии.

Как видно из рисунка 2, для схем «наком 750 мг» и

«проноран 150 мг» характерно нестабильное изменение

СКЭ. Можно проследить его периодическое увеличе-

ние: для накома к 18-му месяцу, для пронорана – к 24-

му месяцу от начала лечения с более выраженной зако-

номерностью к повышению для второго и с достаточно

высокими абсолютными значениями, равными 0,195 и

0,303 соответственно. Это говорит о том, что разброс

индивидуальных динамических параметров (например,

«двигательные нарушения», «повседневная активность»

и т.д.) возрастает в группе «условная стабилизация». По-

следнее в свою очередь означает доминирование нега-

тивной динамики: наличие резких перепадов в состоя-

нии каждого или большинства пациентов в исследуемой

группе (например, наличие периодов включение-вы-

ключение), ухудшение симптомов основного заболева-

ния или появление нежелательных явлений от лечения,

снижающих качество жизни пациентов.

В то же время для схемы «наком 375 мг + проноран

150 мг» характерно стабильное улучшение индивиду-

альных характеристик пациентов той же группы «услов-

ная стабилизация». При этом СКЭ имеет тенденцию к

снижению и к 24 месяцу принимает значение 0,1. Что,

как уже было отмечено, с одной стороны означает улуч-

шение индивидуальных характеристик состояния боль-

ных – малые значения ИКЭ, с другой стороны – схо-

жесть динамики течений их заболеваний.

Другими словами, в этом примере наблюдается до-

минирование стереотипных положительных изменений

в клинической картине паркинсонизма у всех пациентов

исследуемой группы, находящихся на комбинирован-

ной схеме терапии «наком 375 мг + проноран 150 мг».

Приведем описание фрагмента информационно-

аналитического комплекса AP_EconEval_Pharm, отно-

сящегося к вычислению ИКЭ и СКЭ на основе опреде-

ления КП для каждого конкретного пациента.

На рисунке 3 приведено окно информационно-ана-

литического комплекса для вычисления ИКЭ. В про-

граммном модуле предусмотрены пункты меню для раз-

личных вариантов расчета КП индивидуального течения

заболевания. В качестве наиболее наглядной опции пред-

ставления выбран график. Сравнительному анализу могут

подвергаться сразу несколько схем терапии или несколько

пациентов, получающих одинаковое лечение, но для луч-

шей графической визуализации здесь и далее в работе бу-

дут выводиться на экран только парные сравнения.

Рисунок 3. Фрагмент информационно-аналитического комплекса для вычисления ИКЭ с представлением анализируемых теченийБП в виде графиков

На рисунке 4 приведен фрагмент информационно-

аналитического комплекса для вычисления ИКЭ, отра-

жающий возможность программы вывести на экран КП

индивидуального течения заболевания всех пациентов,

находящихся в базе данных в сравнении каждого с каж-

дым. КП в данном случае представлены в виде таблицы

в их абсолютных значениях.

На рисунке 5 представлено окно программы с исход-

ными данными для определения ИКЭ. Алгоритм вычис-

ления этого коэффициента выглядит следующим образом:

для проведения расчета ИКЭ в окне

выбираются номера сравниваемых пациентов (тече-

ний заболевания);

далее для вывода на экран анализируемых случаев

необходимо нажать кнопку

после чего выбранные для проведения дальнейшего

анализа траектории появятся на экране дисплея.

Используя описанный выше алгоритм построения

единого формализованного критерия оценки качества

жизни и эффективности терапии хронического пато-

логического процесса, учитывающий индивидуальность

клинических параметров в динамике ИКЭ(DDD), ста-

новится возможным на основе применения компьюте-

ризированной модели М1 получать в качестве выходной

информации результирующие данные по некоторым

вариантам исследований, включающим в себя:

• формированиие индивидуальных динамических

моделей: «нарастающая симптоматика за период от

начала заболевания»; «без перемен»; «улучшение»;

• анализ адекватности применяемых схем терапии

с оценкой возможных вариантов их корректи-

ровки на любом этапе;

• предложение наиболее оптимальных схем тера-

пии из базы данных с учетом коэффициентов эф-

фективности СКЭ, ИКЭ, ИКЭ(DDD);

• анализ %DDD основных противопаркинсониче-

ских препаратов по регионам и в сравнении с по-

казателями по РФ;

• прогноз продаж антипаркинсонических лекарст-

венных средств по регионам;

• анализ результатов РКИ;

• сравнение терапевтической активности препара-

тов одной фармакологической группы в неогра-

ниченных временных рамках при сопоставимых

условиях (стадия заболевания, время от начала

заболевания, возраст пациента и т.д.);



Рисунок 4. Окно информационно-аналитического комплекса для вычисления ИКЭ с представлением анализируемыхтечений БП в виде таблицы


• проведение анализа эффективности пожизнен-

ной терапии хронического патологического про-

цесса в любом выбранном временном интервале.

Современная терапия паркинсонизма позволяет со-

хранять работоспособность и качество жизни на долгие

годы, значительно снижая смертность от этого заболе-

вания [6, 9]. Данные ряда исследователей свидетель-

ствуют о том, что жизненные ожидания пациентов с

БП практически соответствуют таковым представителей

из общей популяции [4, 7, 12]. Однако, для достижения

этого еще требуется усиление нейропротекции и устра-

нение возможных двигательных, когнитивных и психо-

тических осложнений. Фармакотерапия паркинсонизма

продолжает развиваться бурными темпами, предостав-

ляя все новые терапевтические возможности [5, 8, 10].

В связи с этим, разработка методов, позволяющих

стандартизировать и улучшать критерии оценки эф-

фективности лечения, является одним из наиболее вос-

требованных направлений современной теоретической

медицины, без которого невозможно дальнейшее про-

движение ее достижений в практику.

Принципы функционирования предложенной мо-

дели могут быть экстраполированы и на другие формы

хронической патологии при необходимости назначе-

нии пожизненной терапии этим категориям пациентов.

Внедрение методов математического моделирования

течения хронических заболеваний с учетом лечебной

стратегии и клинической оценки состояния пациента

призваны создать новые качественные предпосылки к

оптимизации терапии и улучшению качества жизни

больных. Эти данные должны существенно повлиять

на тенденции развития фармакологического рынка,

максимально приблизив его к реальным нуждам совре-

менной медицины.


Рисунок 5. Окно информационно-аналитического комплекса с исходными данными

Литература1. Бурбелло А.Т., Бабак С.В., Богданова В.Г. Фармакоэкономическая оценка потребления лекарственных средств и формулярная система. В сб.: Развитие фармакоэкономики и

фармакоэпидемиологии в Российской Федерации: Тез. докл. Международного конгресса. М., 2006: 178.2. Clarke C.E., Zobkiw R.M., Gullaksen E. Quality of life and care in Parkinson’s disease. Br. J. Clin. Pract. 1995; 49: 288–293.3. De Boer A.G., Wijker W., Speelman J.D. et al. Quality of life in patients with Parkinson’s disease: development of a questionnaire. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1996; 61: 70–74.4. Gorell J.M., Johnoson C.C., Rybicki B.A. et al. The risk of Parkinson’s disease with exposure to pesticides, farming, well water, and rural living. Neurology 1998; 50: 1346–1350.5. Guidelines for the pharmaceutical industry on preparation of submission to the Pharmaceutical Benefits Advisory Committee. Canberra: Commonwealth Department of Human Services, 1995.6. Manzanares R., Matias-Guiu J., Provencio R. et al. Daily defined doses of parkinsonian drugs in Alcoi. Rev. Neurol. 1996; 24: 440– 442.7. O’Brien B.J. Economic evaluation of pharmaceuticals. Frankenstein’s monster or vampire of trials? Med. Care 1996; 34: S99–108. 8. Olanow C.W, Stocchi F. COMT inhibitors in Parkinson’s disease: can they prevent and/or revers levodopa induced motor complications? Neurology 2004; 13: 72–81.9. Rajput A.H., Rajput A., Rajput M. Epidemiology of parkinsonism. In: W.C. Koller (ed.) Handbook of Parkinson’s disease. New York: Marcel Decker, 2003: 17–42.10. Ritec J.A., De Heij L.J.M., van Luijn J.C.F. et al. Dutch guidelines: Pharmacoeconomic reseach guidelines (Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek). Amstelveen: College voor zorg-

verzekeringen, 1999.11. Rosser R., Kind P., Williams A. Valuation of quality of life: some psychometric evidence. In: M. Jones-Lee (ed.) The value of life and society. Amsterdam, 1982: 74. 12. Shindler J.S., Brown R., Welburn P. et al. Measuring the quality of life of patients with Parkinson’s disease. In: S.R.Walker, R.M.Rosser (eds.) Quality of life assessment: key issues in the 1990’s.

Boston: Kluwer Publishing, 1993: 189–300.

Секция 6 · использовалась для лечения артериальной...

Documents