第十八章 作用于心血管系统离子 通道的药物

离子通道（ ion channels ）

研究技术包括 膜片钳（ patch clamp ）技术 分子克隆 (molecular cloning) 技术

第一节 心血管系统离子通道

根据门控机制通常将离子通道分为四类： 电压门控通道 (voltage-gated channels)

配体门控通道 (ligand-gated channels)

机械敏感通道 (mechanosensitive channels)

离子通道具有三个关键性特征： 通透性（ permeation ） 选择性 (selectivity)

门控 (gating)

open state

resting stateinactive state

• 功能 产生细胞生物电现象

神经递质的释放

学习记忆

肌肉运动

腺体分泌

一、电压门控钠、钙、钾通道

• （ 一 ） 分 子 结 构 (molecular structure) 与功能 (function) 关系

III IV

II I

IVIII5

65

6

Out

In

I II III IV

A

（ voltage sensor ）

B

（二）电压门控钙通道

1 ． L- 型 钙 通 道 (long-lasting-type Ca channel)

DHPs 敏感的钙通道

2 ． T- 型 钙 通 道 (transient-type Ca channel)

二、配体门控离子通道

心血管系统中重要的配体门控离子通道有： 乙酰胆碱激活的钾通道（ KAch ）

ATP 敏感钾通道（ KATP ）

钠激活的钾通道（ KNa ）

钙激活的钾通道（ KCa ）

内向整流钾通道 (IK1)

第二节

作用于心血管系统离子通道的药物

一、作用于钠通道的药物

11

22

33

局部麻醉药

抗癫痫药

Ⅰ类抗心律失常药

二、作用于钾通道的药物

（一）钾通道阻滞药（ potassium channel blockers,PCBs ）

无机离子 Cs+ 、 Ba2+

有机化合物 TEA 、 4-AP

毒素 蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒 临床药物 磺酰脲类、抗心律失常药 （溴苄铵、胺碘酮）

蜂毒明肽（ apamin ）可抑制平滑肌细胞、神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 北非蝎毒素（ charybdotoxin, CTX ） 蛇毒（ dendrotoxin,DTX ）可选择性阻断瞬时外向钾电流 格列本脲（ glibenclamide ）选择性阻断 ATP 敏感钾通道，常被用作 ATP 敏感钾通道研究的工具药

选择性 PCBs 主要有：

四乙基铵（ tetraethylammonium, TEA ）

四氨基吡啶（ 4-AP ）

由于阻滞 K+ 通道， K ＋外流减少，膜去极化，致Ca2+ 内流增加，均能促进神经冲动引起的递质释放。磺酰脲类 PCBs 能特异地阻滞胰岛 β 细胞膜上的 ATP

敏感 K ＋通道，使膜去极化，促进电压依赖性 Ca2+ 通道开放而增加细胞内 Ca2+ 浓度，促使 β 细胞分泌胰岛素。

非选择性 PCBs 主要有：

（二）钾通道开放药（ potassium channel openers, PCOs ）

是选择性作用于钾通道，促进 K+ 外流的一类药物。其药理作用均源于促进 K+ 外流。目前合成的 PCOs 都作用于 ATP 敏感钾通道。

【药理作用与临床应用】

1 ．抗高血压作用 吡那地尔（ pinacidil ） 色满卡林（ cromakalim ）2 ．抗心绞痛及抗心肌梗死作用 尼可地尔（ nicorandil ）3 ．心肌保护作用 4 ．抗心律失常 5 ．充血性心衰 6 ．其他 PCOs 也具有扩张脑血管作用

三、作用于钙通道的药物

钙通道阻滞药（ calcium channel blockers ）

分类 :

苯烷胺类（ phenylalkylamines ） 维拉帕米（ verapamil ） 二氢吡啶类 (dihydropyridines,DHPs) 硝苯地平 (nifedipine) 地尔硫卓类 (benzothiazepines) 地尔硫卓（ diltiazem ）

钙 通 道 阻 滞 药 的 分 类

第三代 类别 组织选择性 第一代 第二代新剂型Ⅱ a 新化合物Ⅱ b

二氢吡 A>Heart 硝苯地平 硝苯地平 a Benidipine 氨氯地平 啶类 尼卡地平 非洛地平 b 依拉地平 拉西地平

尼卡地平 a Manidipine 尼伐地平、尼莫地平

尼索地平、尼群地平地尔硫 A ＝ Heart 地尔硫䓬 地尔硫䓬 a

卓类

苯烷胺类 A ≤ Heart 维拉帕米 维拉帕米 a 加洛帕米

a ：持续释放制剂 b :延时释放制剂

【药理作用与机制】

1 ．对心脏的作用 (1)负性肌力作用 (2)负性频率和负性传导作用 (3)对缺血心肌的保护作用

2 ．对平滑肌的作用

（ 1 ）血管平滑肌 动脉 冠状血管 脑血管 外周血管 （ 2 ）其他平滑肌 支气管平滑肌

（ 1 ）血管平滑肌 动脉 冠状血管 脑血管 外周血管 （ 2 ）其他平滑肌 支气管平滑肌

3 ．抗动脉粥样硬化作用

(1) 减少钙内流，减轻了 Ca2+超载所造成的动脉壁损害。 (2) 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。 (3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4) 硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。

4 ．对红细胞、血小板结构与功能的影响

(1)对红细胞影响 (2)对血小板活化的抑制作用

5 ．对肾脏功能的影响

钙通道阻滞药舒张血管，降低血压的同时，能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留。

钙通道阻滞药有排钠利尿作用。

【体内过程】

维拉帕米和地尔硫䓬的首过消除明显，与硝苯地平相比，生物利用度较低。 几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由肾脏排除。

维拉帕米 地尔硫䓬 硝苯地平

口服吸收（ % ） ＞ 90 ＜ 90 ＜ 90生物利用度（ % ） 20～ 35 40～ 50 60 ～ 70血浆蛋白结合率（ % ） 90 80 95

t1/2 （ hr ） 4 ～ 8 4 ～ 8

4 ～ 11tmax （ hr ） 1 ～ 2 3

0 .5 ～ 1 清除率（ L/小时） 58 49 32

三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数

【临床应用】

1 ． 心绞痛 (1)变异型心绞痛 硝苯地平 (2)稳定型（劳累型）心绞痛 维拉帕米与地尔硫䓬 (3)不稳定型心绞痛 维拉帕米和地尔硫䓬

1 ． 心绞痛 (1)变异型心绞痛 硝苯地平 (2)稳定型（劳累型）心绞痛 维拉帕米与地尔硫䓬 (3)不稳定型心绞痛 维拉帕米和地尔硫䓬

2 ．心律失常

室上性心动过速 维拉帕米 地尔硫䓬

3 ．高血压严重高血压 :

硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平轻、中度高血压 :

维拉帕米和地尔硫䓬 兼有冠心病硝苯地平 伴有脑血管病尼莫地平 伴有快速型心律失常者维拉帕米 与 β受体阻断药普萘洛尔合用 与利尿药合用

4 ．脑血管疾病 尼莫地平5 ．其他 外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘 偏头痛

【不良反应与注意事项】

一般不良反应 :

颜面潮红，头痛，恶心等 维拉帕米和地尔硫䓬禁用于严重心衰及中重度房室传导阻滞 硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛 钙通道阻滞药禁用于低血压 慎与 β受体阻断药或强心苷合用

常用钙通道阻滞药

• 二氢吡啶类• 硝苯地平 (nifedipine)

• 氨氯地平 (amlodipine)

• 尼莫地平 (nimoldipine)

• 尼群地平 (nitrendipine)

• 非洛地平 (felodipine)

• 伊拉地平 (isradipine)

• 尼索地平 (nisoldipine)

硝苯地平的作用特点

[ 体内过程 ]

口服吸收好，血浆蛋白结合率 95% ，在肝 脏代谢，经肾排泄。舌下含服 3 分钟起效，老年及肝病患者 t1/2长。

[ 药理作用 ]

1. 扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对抗 Ach 、 NA 、 5-HT 及强心苷等引起的冠脉痉挛。反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或加快，心收缩力增强。2. 抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。

[ 临床应用 ]

1. 心绞痛 2. 高血压合并有冠心病的患者 3. 外周血管痉挛性疾病 应用缓释剂或控释剂可减少不良反应

氨氯地平的作用特点

1.起效慢2. 口服吸收好， t1/2约 36h

3. 血药浓度峰谷波动小4. 促进缓激肽中介的 NO 的产生，增加 CHF 者冠脉 微血管中的 NO含量5. 防止或逆转心肌肥厚 可用于治疗高血压、各型心绞痛和 CHF

尼莫地平的作用特点

脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的 10% ，在其降压作用不明显时，就表现出脑血管的舒张作用。 临床用于脑血管疾病、脑血管灌流不足、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等。

大纲要求

掌握钙通道阻断药的分类及代表药、主要的药理作用及临床应用掌握钾通道开放药的药理作用及应用掌握常用的钠通道阻断药分类

A 型题

1 ． 临 床 上 钙 通 道 阻断药主要阻断的是A ． T 型钙通道B ． L 型钙通道C ． N 型钙通道D ． P 型钙通道E ． Q 型钙通道

2 ． 可同时 阻 断 钠 通道和 T 型钙通道的药物是A ．芋螺毒素B ．硝苯地平C ．维拉帕米D ．苯妥英钠E ．蜘蛛毒素

答案答案

3 ．属于 二 氢 吡 啶 类的钙通道阻断药是A ．维拉帕米B ．地尔硫䓬C ．普尼拉明D ．咪贝地尔E ．硝苯地平

4 ． 选 择 性 钙 通 道 阻断药主要阻断的是 L-型钙通道的A ． α1亚单位B ． α2亚单位C ． β亚单位D ． γ亚单位E ． δ亚单位

答案 答案

5 ．对心脏作 用最强的选择性钙通道阻断药是A ．硝苯地平B ．克仑硫䓬C ．维拉帕米D ．氨氯地平E ．拉西地平

6 ．对脑 血 管 选 择 性较强的选择性钙通道阻断药是A ．维拉帕米B ．硝苯地平C ．地尔硫䓬D ．氟桂利嗪E ．尼莫地平

答案 答案

7 ．对脑 血 管 选 择 性较强的非选择性钙通道阻断药是A ．维拉帕米B ．硝苯地平C ．地尔硫䓬D ．氟桂利嗪E ．尼莫地平

8 ．目前临床上应用的半衰期最长的二氢吡啶类钙通道阻断药是A ．维拉帕米B ．硝苯地平C ．地尔硫䓬D ．氨氯地平E ．尼莫地平

答案 答案

9 ．维拉帕米首选治疗的心律失常类型是A ．心房纤颤B ．室性早搏C ．阵发性室上性心动过速D ．强心苷中毒所致心律失常E ．心室纤颤

10 ．下列药物中舒张血管平滑肌作用最强的是A ．维拉帕米B ．硝苯地平C ．地尔硫䓬D ．苯妥英钠E ．咪贝地尔

答案 答案

11 ．变异型心绞痛首选治疗药物是A ．硝苯地平B ．维拉帕米C ．地尔硫䓬D ．氟桂利嗪E ．普尼拉明

12 ．下列药物中抑制心肌作用最强的是 A ．硝苯地平B ．加洛帕米C ．地尔硫䓬D ．氟桂利嗪E ．氨氯地平

答案 答案

B 型题

A. 尼莫地平B. 维拉帕米C. 硝苯地平D. 地尔硫䓬E. 氨氯地平

13. 与地高辛合用最易引起缓慢型心律失常的是14. 脑血管痉挛宜选用15. 治疗高血压最常用的是16.半衰期最长的是

答案

X 型题

17 ．稳定型心绞痛治疗可以选用的钙通道阻断药是A ．硝苯地平B ．维拉帕米C ．地尔硫䓬D ．咪贝地尔E ．氨氯地平

18 ．短暂性脑缺血发作适合应用的钙通道阻断药是A ．硝苯地平B ．尼莫地平C ．地尔硫䓬D ．氟桂利嗪E ．氨氯地平

答案 答案

19 ．室上性心动过速可以选用的钙通道阻断药是A ．硝苯地平B ．维拉帕米C ．地尔硫䓬D ．加洛帕米E ．尼莫地平

20 ．钙通道阻断药的不良反应是A ．低血压B ．房室传导阻断C ．颜面潮红D ．头痛、眩晕E ．恶心、便秘

答案 答案

简答题

1 ．简述钾通道开放药的药理作用。2 ．简述钾通道开放药的临床应用。3 ．根据国际药理学联合会分类法简述钙通道阻断药的分类，并各举代表药一例。4 ．简述钙通道阻断药的药理作用。5 ．简述钙通道阻断药的临床应用。

选择题答案：

1B

6E 7D 8D 9C 10B

2D 3E 4A 5C

11A

16E 17ABCE 18BD 19BCD 20ABCDE

12B 13B 14A 15C

简答题答案

1 ．钾通道开放后，钾外流使细胞膜超极化，电压依赖性钙通道不易开放；钾离子持续外流可对抗神经递质等所致细胞膜去极化；细胞内钙库处理钙功能受抑制；同时还可促进钠 - 钙交换，排钙增加，细胞内钙降低。

2 ．高血压、心绞痛和心肌梗死、充血性心力衰竭。

3 ．Ⅰ类 选择性作用于 L 型钙通道 分为 4 亚类： Ⅰa 类，二氢吡啶类，硝苯地平 Ⅰb 类，地尔硫卓类，地尔硫䓬 Ⅰc 类，苯烷胺类，维拉帕米 Ⅰd 类，粉防己碱Ⅱ类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道 分为： 作用于 T 型钙通道 ，咪贝地尔 作用于 N 型钙通道 ，芋螺毒素 作用于 P 型钙通道 ，某些蜘蛛毒素Ⅲ类 非选择性钙通道阻断药： 主要有普尼拉明、卞普地尔、氟桂利嗪等。

4 ．（ 1 ）对心脏作用 负性肌力、负性频率和负性传导作用；（ 2 ）对平滑肌的作用 松弛血管平滑肌，扩张动脉为主，松弛支气管平滑肌，大剂量还松弛胃肠道等平滑肌；（ 3 ）抗动脉粥样硬化作用；（ 4 ）影响血流动力学 保护红细胞、增加红细胞变形能力，抑制血小板活化；（ 5 ）保护肾脏 增加肾血流量。

5 ．高血压、心绞痛、心律失常、脑血管疾病、外周血管痉挛性疾病、偏头痛、支气管哮喘等。

编者：龚冬梅（哈尔滨医科大学）