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The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD)

American Diabetes Association (ADA)

69ème congrès

Nouvelle-Orléans, 5-9 juin 2009

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Contexte de l’étude RECORD

Chez les patients traités par un thiazolidinedione :• Un excès de risque d’insuffisance cardiaque est clairement établi (Lago).• Deux méta-analyses récentes (Nissen, Singh) ont suggéré une augmentation du risque d’infarctus du myocarde sous rosiglitazone, sans permettre de trancher sur ce risque ni sur celui de mortalité d’origine cardiovasculaire.• Une analyse intermédiaire de l’étude RECORD, évaluant la rosiglitazone (1/4 de l’effectif final), n’avait permis de confirmer que le risque d’insuffisance cardiaque (Home).

RM Lago et coll. Lancet 2007;370:1129-36SE Nissen et coll. N Engl J Med 2007;356:2457-72S Singh et coll. JAMA 2007;298:1189-95PD Home et coll. N Engl J Med 2007;357:28-38

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Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORDS)

• Etude randomisée ouverte chez des diabétiques de type 2 dont la glycémie est mal contrôlée (HbA1c 7,1 -9,0%) sous metformine ou sulphonylurée en monothérapie.

• Adjudication des événements cliniques par un Comité d’Evénements Cliniques.

• Critère principal d’évaluation : délai de survenue d’un premier événement cardiovasculaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire incluant l’insuffisance cardiaque.

• Etude de non-infériorité (rosiglitazone + metformine ou sulfamides vs metformine + sulfamides).

• Attention particulière sur certains critères pertinants (insuffisance cardiaque, IDM, équilibre glycémique, fractures etc.)

M Komajda et coll. Cardiovasc Diabetol 2008; 7:10M Komajda et coll. Late Breaking Clinical Trials, ADA 2009

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nCritère principal (1)(délai de survenue d’un premier événement cardiovasculaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire)

En faveur de rosiglitazone En faveur du contrôle

Borne de non-infériorité

Rapport de risque (IC à 95%)

Critère principal d’évaluationN, événements / patientsRosiglitazone 321 / 2220Contrôle 323 / 2227

M Komajda et coll. ADA 2009

Rapport de risque(0,85 – 1,16)Condition de non-infériorité

Satisfaite : l’intervalle de confiance exclut 1,20

M Komajda et coll. Cardiovasc Diabetol 2008; 7:10M Komajda et coll. Late Breaking Clinical Trials, ADA 2009

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nCritère principal (2)(délai de survenue d’un premier événement cardiovasculaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire)

M Komajda et coll. ADA 2009

Rosiglitazone 321 événementsMeteformine 321 événements

Incidence cumulée

(%, ES)

Rapport de risque 0,99(0,85 – 1,16 ; p = 0,93)

Taux d’événements : 2,8% par an

Patients à risque: RosiglitazoneMetformine / sulf

Temps (années)

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Critères secondaires

Rosiglitazone Control rapport de risque p

(n=2220) (n=2227) (IC à 95%)

Décès

toute cause 136 157 0.86 (0.68–1.08) 0,19

cardiovasculaire 60 71 0.84 (0.59–1.18) 0,32

Infarctus du myocarde (IDM)* 64 56 1.14 (0.80–1.63) 0,47

Accident vasculaire cérébral* 46 63 0.72 (0.49–1.06) 0,10

CV death, MI or stroke 154 165 0.93 (0.74–1.15) 0,50

Insuffisance cardiaque* 61 29 2.10 (1.35–3.27) 0,001

* Fatal ou non-fatal

M Komajda et coll. ADA 2009

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HbA1c (%) : évolution au cours de l’étude

Traitement initial= sulfonylurée

Traitement initial= metformine

Temps (années)

Sulfonylurée (n=1084) Metformine (n=1096)

Rosiglitazone (n=1106)Rosiglitazone (n=1083)

Temps (années)

M Komajda et coll. ADA 2009

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Poids : évolution au cours de l’étude(après ajustements)

Sulfonylurée (n=1084)

Metformine (n=1095)

Rosiglitazone (n=1106)

Rosiglitazone (n=1083)

Temps (années)

Poids (kg) Poids (kg)

M Komajda et coll. ADA 2009

Traitement initial= sulfonylurée

Traitement initial= metformine

Temps (années)

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Effets secondaires autres que cardiovasculaires (1)

Cancers

Infections

Troubles gastro-intestinaux

Hyperglycémies

139 (6.3%) 157 (7.0%) 0.32

126 (5.7%) 148 (6.6%) 0.20

133 (6.0%) 119 (5.3%) 0.39

27 (1.2%) 55 (2.5%) 0.0027

Rosiglitazone(n=2220)

Control(n=2227)

p-value

Hypoglycémies 15 (0.7%) 6 (0.3%) 0.076

n (%)

H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

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Effets secondaires autres que cardiovasculaires (2)(fractures en fonction du sexe)

Femmes Hommes

Rosiglitazonen=1078

Controle n=1075

Risk ratio

Rosiglitazonen=1142

Controle n=1152

Risk ratio

Tous 124 (154) 68 (78) 1.82 61 (71) 50 (54) 1.23

Membre supérieur

63 (78) 36 (39) 1.75 23 (24) 19 (19) 1.22

Membre inférieur distal

47 (49) 16 (17) 2.93 23 (24) 11 (11) 2.11

H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

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Résumé (1)

Le critère principal d’évaluation (non infériorité de la rosiglitazone pour réduire le risque d’hospitalisation pour raisons cardiovasculaires ou de décès d’origine cardiovasculaire a été satisfait).

Les analyses de sensibilité (analyse per-protocol, seuls événements athérosclérotiques, différentes strates) sont en cohérence avec le résultat du critère principal d’évaluation.

Critères secondaires :• Augmentation statistiquement significative de l’insuffisance cardiaque sous rosiglitazone,• Résultats non conclusifs sur le risque d’infarctus myocardique,• Pas d’excès de décès toutes causes, de cause cardiovasculaire, ni du risque d’AVC.

H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

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Que ce soit en association à la metformine ou à un sulfamide, l’équilibre glycémique a été meilleur au delà de la première année avec la rosiglitazone par rapport à l’association de ces deux antidiabétiques classiques entre eux.

Cet effet s’est accompagné d’une prise depoids significative sous rosiglitazone.

Plusieurs effets favorables significatifs ont été notés sous rosiglitazone : • Moindre progression de la microalbuminurie• Augmentation du HDL-cholestérol• Moindre incidence de cancers du pancréas qui reste à confirmer

Un risque d’augmentation de l’incidence de fractures osseuses, surtout chez la femme, a été confirmé

Résumé (2)

H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009

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Conclusion

Chez les diabétiques de type 2 échappant à une monothérapie par metformine ou une sulfonylurée, la rosiglitazone peut être ajoutée pour obtenir un meilleur contrôle de l’équilibre glycémique, sans augmenter le risque global d’hospitalisation pour un événement cardiovasculaire ou celui de décès de cause cardiovasculaire.

Cependant la confirmation du risque d’insuffisance cardiaque justifie :• De ne pas utiliser la rosiglitazone en cas d’insuffisance cardiaque,• De l’utiliser avec précaution chez les patients ayant une affection cardiovasculaire susceptible d’y conduire.• De plus, la confirmation du risque de fracture justifie de ne pas l’utiliser chez les patients déjà exposés, notamment de sexe féminin.

H Beck-Nielsen et coll. ADA 2009