MИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

федеральное государственное бюджетное учреждение

«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ

И ПЕРИНАТОЛОГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА В.И. КУЛАКОВА»

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА

Наталья Борисовна

ПРОФИЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

У БЕРЕМЕННЫХ С РЕТРОХОРИАЛЬНЫМИ ГЕМАТОМАМИ

С УЧЕТОМ ИХ ПАТОГЕНЕЗА

14.01.01 – акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научные консультанты:

д.м.н., профессор Буштырева И.О.

д.м.н., профессор Милованов А.П.

Москва – 2017

2

Оглавление

Стр.

Введение……………………………………………………………………………………... 4

Глава 1. Обзор литературы. Ретрохориальная гематома и ее роль в генезе

перинатальных осложнений…………...……………………………………………………

14

1.1. Частота встречаемости ретрохориальных гематом …………………………………. 14

1.2. Клиническое значение ретрохориальных гематом…………………………………... 15

1.3. Этиопатогенетические причины ретрохориальных гематом……………………….. 21

1.3.1. Врожденные и приобретенные тромбофилии в генезе ретрохориальных гематом 22

1.3.2. Инфекционно-воспалительный фактор как причина ретрохориальных гематом... 26

1.3.3. Другие и неуточненные причины и ретрохориальные гематомы………………… 29

1.4. От системных нарушений к локальным в патогенезе ретрохориальной гематомы 30

1.5. Вопросы терапии беременных с ретрохориальными гематомами………………….. 36

Глава 2. Материал и методы исследования………………………………………………. 41

2.1. Характеристика беременных женщин ………………………………………………... 43

2.2. Методы исследования………………………………………………………………….. 67

2.2.1. Сбор анамнеза, анкетирование ……………………………………………………… 69

2.2.2. Акушерское обследование …………………………………………………………... 69

2.2.3. Ультразвуковое исследование ………………………………………………………. 69

2.2.4. Общелабораторное исследование………………………………………………….... 70

2.2.5. Гемостазиологическое исследование ………………………………………………. 70

2.2.6. Молекулярно-генетический анализ ………………………………………………… 72

2.2.7. Исследование на антифосфолипидный синдром ………………………………….. 74

2.2.8. Исследование антисвертывающей системы крови………………………………… 74

2.2.9. Методы определения иммунологических маркеров воспаления ………………… 75

2.2.10. Методы идентификации инфектов ……………………………………………….. 75

2.2.11. Мониторинг течения и исходов беременности ………………………………….. 77

2.2.12. Морфологическое исследование эндометрия и абортусов …………………...…. 78

2.2.13. Иммуногистохимическое исследование ………………………………………….. 78

2.2.14. Кариотипирование ворсин хориона..…………. ………………………………….. 79

2.2.15. Методы статистической обработки результатов ………………………………… 79

Глава 3. Течение и исходы I триместра у беременных с ретрохориальными

гематомами…………………………………………………………………………………...

81

3.1. Клинические особенности течения I триместра……………………………………… 81

3

3.2. Параметры ультразвукового исследования у беременных с ретрохориальными

гематомами …………………………………………………………………………………..

84

3.3. Морфологический состав крови и гемостазиологические тесты у беременных

групп сравнения ……………………………………………………………………………..

91

3.4. Инфекционный статус у беременных с ретрохориальными гематомами …………. 101

3.5. Биохимический скрининг у беременных с ретрохориальными гематомами ……… 109

Глава 4. Полиморфизмы генов системы гемостаза и фолатного цикла у беременных с

ретрохориальными гематомами ……………………………………………………………

114

Глава 5. Патоморфология, иммуногистохимия и последовательность формирования

ретрохориальных гематом в I триместре…………………………………………………..

129

Глава 6. Течение и исходы II и III триместра у беременных с ретрохориальными

гематомами …………………………………………………………………………………..

168

6.1. Течение и исходы II триместра у беременных с ретрохориальными гематомами в

сроки до 22 недель …………………………………………………………………………..

168

6.2. Течение III триместра у беременных с ретрохориальными гематомами …………... 180

6.3. Состояние здоровья новорожденных, родившихся от матерей с РХГ……………… 199

6.4. Прогностические маркеры задержки роста плода и преждевременных родов у

беременных с ретрохориальными гематомами …………………………………………...

205

Глава 7. Обсуждение полученных результатов…………………………………………… 222

Выводы………………………………………………………………………………………. 249

Практические рекомендации……………………………………………………………….. 252

Список сокращений…………………………………………………………………………. 255

Список литературы ……………………………………………………………………….... 257

Приложение А. Алгоритм ведения беременных с ретрохориальными гематомами ... 291

Приложение Б. Алгоритм обследования и лечения пациенток с ретрохориальными

гематомами после очень ранних и ранних преждевременных родов и

неразвивающейся беременности ………………………………………….……………….

292

4

Актуальность темы исследования

Вагинальное кровотечение в I половине беременности встречается у

25% женщин и ассоциировано с ранними потерями беременности в высоком

проценте случаев [259], при этом ретрохориальная гематома (РХГ) или

субхорионическая гематома (СХГ) является самой распространенной

причиной, связанной с кровотечением в первом триместре [297].

Ретрохориальная гематома, диагностируемая при ультразвуковом

исследовании в первом триместре, описана в 4-22 % от числа всех

беременностей [6, 5, 222] и частота ее встречаемости значительно выше в

группе беременных с ВРТ (22,4%) [263]. Ряд исследователей сходятся во

мнении, что небольшие, бессимптомные субхорионические гематомы не

ухудшают прогноз пациента [46], по мнению других, беременность с

ретрохориальной гематомой завершается выкидышем в высоком проценте

случаев [158, 193, 259, 222, 297], в случае же пролонгирования

беременности, пациентки с ретрохориальными гематомами имеют выше риск

развития материнских и неонатальных осложнений: задержки роста плода,

мертворождения, преждевременного разрыва плодных оболочек,

преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты,

преждевременных родов, дистресса плода, мекониальной аспирации [120,

193, 95, 218, 222].

Патогенез РХГ неясен. На ранних сроках беременности ключевым

механизмом контакта ворсин вокруг хориального мешка и эндометрия

становится уникальная клеточная реакция – начальная, а затем первая волны

цитотрофобластической инвазии (ЦТИ), когда вневорсинчатый

цитотрофобласт проникает в окружающий эндометрий, внедряется и

разрушает капиллярную сеть и преформирует спиральные артерии [42].

Однако, в норме обширных местных геморрагий не происходит, что

свидетельствует о наличии защитных локальных гемостатических реакций. В

серии работ [241, 273, 282] представлена концепция т.н. «гемостатической

5

прослойки» или «конверта» из децидуальных клеток, которые в зоне ЦТИ

продуцируют тканевой фактор. Связывание тканевого фактора с плазменным

F7 инициирует сложный каскад быстрого внесосудистого свертывания путем

образования нитей фибрина. Но эти авторы не рассматривали ситуацию,

приводящую к образованию РХГ. Этиологические причины и патогенез РХГ

условно подразделяются на вторичные и врожденные. Среди приобретенных

факторов наибольшее значение имеют урогенитальные инфекции,

эндометриты, эндокринопатии и антифосфолипидный синдром. Перечень

предполагаемых врожденных причин РХГ включает мутации и

полиморфизмы генов. Предпринимались многочисленные попытки выделить

среди них наиболее значимые, обнаружены ассоциации между РХГ и

полиморфизмами генов провоспалительных цитокинов [32, 50], между РХГ и

мутацией метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) [50], между РХГ и

полиморфизмами генов, способствующих гипофибринолизу: SERPINE1,

фибриноген -455G/A [24, 32, 50].

В качестве терапевтических средств обсуждаются гестагены [39, 221,

228, 267, 271], кортикостероиды [39, 228, 259], антиагреганты [24, 39, 228],

антибактериальные препараты [24, 39] и спазмолитики [39, 271].

В связи с достаточно высокой частотой встречаемости РХГ и ее

неблагоприятным влиянием на исход беременности актуален вопрос

профилактики перинатальных осложнений у беременных с РХГ.

В настоящее время подход к профилактике и терапии выше

перечисленных гестационных осложнений носит симптоматический

характер, что обусловлено недостаточными знаниями патогенеза данных

состояний, но развивающиеся быстрыми темпами новые направления

медицинской генетики, в частности геномика, занимающаяся

исследованиями структуры генома, идентификацией генов, исследованиями

мутаций и полиморфизмов, открывают возможности для первичной,

досимптоматической диагностики наследственной предрасположенности к

болезни и, соответственно, для ее ранней первичной профилактики.

6

Надо полагать, что уточнение механизма геморрагий в маточно-

хориальной области, приводящих к ретрохориальной гематоме, позволит

выбрать патогенетически обоснованную реабилитацию в случае

неблагоприятного исхода беременности.

Таким образом, отсутствие научно-обоснованных подходов к терапии

ретрохориальных гематом и к профилактике перинатальных осложнений у

беременных с РХГ послужило поводом для проведения настоящего

исследования.

Цель исследования:

Разработка мероприятий по профилактике перинатальных осложнений

у беременных с ретрохориальными гематомами с учетом их патогенеза.

Задачи исследования:

1. Установить этиологические факторы ретрохориальных гематом в I

триместре.

2. Определить эхографические особенности эмбриона, хориона,

экстраэмбриональных структур, ретрохориальной гематомы у пациенток с

отслойкой хориона, являющиеся предикторами ранних и поздних

осложнений беременности.

3. Изучить связь между УЗ характеристиками РХГ (объемом, локализацией,

временем возникновения) и биохимическими маркерами

функционирования ранней плаценты (β-ХГЧ, PAPP-А) для определения

прогностических маркеров перинатальных осложнений.

4. Оценить вклад полиморфных вариантов генов фолатного цикла (MTHFR

С677Т, MTHFR A1298C, MTR А2756G, MTRR А66G), полиморфных

генов плазменного звена гемостаза (F II G20210A, FV G1691A, F7

G10976A, FGB G-455А, F13 G103T), тромбоцитарного звена (ITGA2

7

C807T, ITGB3 Т1565С), фибринолиза (PAI-1 -675 5G/4G) в развитии

ретрохориальных гематом.

5. Провести оценку относительного риска развития ретрохориальных

гематом при сочетании различных вариантов полиморфизмов.

6. На основании изучения абортного материала (при неразвивающейся

беременности и при хирургическом аборте) морфологическими и

иммуногистохимическими методами предложить этиопатогенетическую

схему формирования ретрохориальной гематомы.

7. Провести оценку функционирования плацентарного комплекса во II и III

триместрах у женщин с наличием ретрохориальных гематом в I

триместре.

8. На основании полученных данных разработать алгоритм обследования и

лечения пациенток с наличием ретрохориальных гематом в I триместре.

Научная новизна

На основании молекулярно-генетического обследования беременных с

ретрохориальными гематомами установлена ассоциация аллеля А

полиморфизма G10976А гена F7, аллеля Т полиморфизма G103T гена F13 и

аллеля А полиморфизма G-455A гена FGB с развитием ретрохориальной

гематомы.

Выделены характерные сочетания полиморфизмов генов системы

гемостаза (G10976A гена F7 и G103T гена F13), при наличии которых у

женщин повышается риск развития ретрохориальной гематомы.

Доказана генетическая предрасположенность к гипокоагуляции у

беременных с ретрохориальными гематомами.

Предложена этиопатогенетическая схема формирования

ретрохориальной гематомы с учетом системных предпосылок (врожденная и

приобретенная тромбофилия, воспалительный фактор, аномалии развития

матки) и локальных факторов в эндометрии: неполная децидуализация

8

эндометрия с разобщением децидуальных клеток, атрофия

синцитиотрофобласта с патологией щеточной каймы, прерывистый слой

фибриноида Рора и дефицит тканевого фактора.

Установлено, что ретрохориальная гематома является предиктором

эмбриофетальных потерь (неразвивающаяся беременность) и перинатальных

осложнений (задержка роста плода, преждевременные роды).

Практическая значимость

Установлена прогностическая значимость исследования полиморфных

вариантов генов: F7 G10976A и F13 G103T, а также их сочетания у

беременных в ранние сроки, что позволяет прогнозировать риск развития

ретрохориальной гематомы. Предложена модель расчета риска развития

ретрохориальной гематомы с учетом генетической предрасположенности.

Полученные данные патогенеза, с учетом иммуногистохимических

находок, позволили обосновать целесообразность терапии угрожающего

выкидыша с ретрохориальной гематомой гестагенами в качестве

профилактики перинатальных осложнений.

Предложены ультразвуковые и биохимические предикторы для

прогнозирования задержки роста плода у беременных с ретрохориальными

гематомами: ретрохориальная гематома объемом более 5 см3 (ОШ 6,2);

РАРР-А менее 0,4 МоМ (ОШ 8,4); β-ХГЧ менее 0,4 МоМ (ОШ 6,3), β-ХГЧ

менее 0,7 МоМ в сочетании с объемом ретрохориальной гематомы более

1 см3 (ОШ 10,5).

Определена значимость сочетания биохимических и ультразвуковых

маркеров для прогнозирования преждевременных родов: при сочетании

РАРР–А менее 0,7 МоМ и ретрохориальной гематомы объемом более 1

см3 риск преждевременных родов возрастает в 9,5 раз, при сочетании β-ХГЧ

менее 0,4 МоМ и ретрохориальной гематомы объемом более 1 см3 - в 5,5 раз,

9

при сочетании β-ХГЧ менее 0,7 МоМ и ретрохориальной гематомы объемом

более 1 см3, расположенной над внутренним зевом - в 8,5 раз.

Разработан алгоритм ведения беременных с ретрохориальными

гематомами для профилактики перинатальных осложнений.

Разработан алгоритм восстановительного лечения у женщин с

ретрохориальными гематомами после прерывания беременности на ранних

сроках или сверхранних и ранних преждевременных родов для

прегравидарной подготовки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ретрохориальная гематома является полиэтиологичным

состоянием: инфекционно-воспалительный фактор составляет 53,4%,

тромбофилии (наследственные и приобретенные) 29,0%, аномалии развития

матки 4,0%, ретрохориальная гематома неясного генеза, требующая

симптоматического лечения - 13,5%. Наличие в анамнезе самопроизвольного

выкидыша или неразвивающейся беременности, неоднократные

выскабливания полости матки в 12 раз увеличивают вероятность

формирования ретрохориальных гематом, инфекции, передающиеся половым

путем в анамнезе в 3,9 раз, а привычный выкидыш связан с 5-кратным

повышением риска формирования ретрохориальных гематом.

2. Ретрохориальная гематома с вагинальным кровотечением

ассоциируется с наличием у беременной аллеля А полиморфизма G10976А

гена F7, аллеля Т полиморфизма G103T гена F13 и аллеля А полиморфизма

G-455A гена FGB. Установлено, что наличие у беременных редких аллелей

полиморфных локусов генов F7 и F13 в гомозиготном состоянии является

наиболее неблагоприятным сочетанием для развития ретрохориальных

гематом. Выявлена взаимосвязь между генетическими маркерами

ретрохориальных гематом и объемом гематом.

10

3. Нарушения в одном или нескольких компонентах маточно-

хориальной области (неполная децидуализация эндометрия с разобщением

децидуальных клеток; атрофия синцитиотрофобласта с патологией щеточной

каймы; прерывистый слой фибриноида Рора; дефицит тканевого фактора)

приводят к развитию отслойки хориона и формированию ретрохориальной

гематомы.

4. Ретрохориальная гематома с кровотечением является ранним

клиническим маркером плацентарной недостаточности, повышает риск

ранних и поздних осложнений беременности: неразвивающейся

беременности, задержки роста плода, преждевременных родов. Разработка

алгоритма ведения беременных с ретрохориальными гематомами позволяет

снизить процент поздних гестационных осложнений у беременных с

инфекционно-воспалительным фактором и врожденной тромбофилией.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления

исследования, разработке дизайна, определении цели и задач исследования,

лично провел 90% случаев ведения беременных с ретрохориальной

гематомой в условиях стационара и все случаи беременных, включенных в

контрольную группу, с последующим амбулаторным консультированием до

родоразрешения или прегравидарным консультированием.

Автором осуществлялись: забор, подготовка, хранение биологического

материала для подготовки стекол и блоков для гистологического и

иммуногистохимического исследований.

Статистическая обработка полученных данных проведена с участием

специалиста лаборатории биоинформатики, медицинской статистики и

компьютерного моделирования ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России,

анализ полученных результатов проведен самостоятельно.

11

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности

14.01.01 - «акушерство и гинекология», полученные результаты

соответствуют области исследования по специальности, пунктам 1,2,4

паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация результатов

Результаты исследований и основные положения диссертации

доложены и обсуждены на XV, XVI, XVII Всероссийских научных форумах

«Мать и дитя» (Москва, 2014, 2015, 2016); на XX Всемирном конгрессе

«Controversies in obstetrics, gynecology & infertility (COGI)» (Paris, France,

2014); на VIII региональном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2015); на V

конгрессе с международным участием «Ранние сроки беременности: от

предгравидарной подготовки к здоровой гестации. Проблемы ВРТ» (Москва,

2015); на Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России:

версии и контраверсии» (Сочи, 2015); на XXI Всемирном конгрессе

«Controversies in obstetrics, gynecology & infertility (COGI)» (China, Pekin,

2015); на Конгрессе «Birth Clinical Challenges in Labor and Delivery»

(Fortaleza, Brazil, 2015); на XXI Всемирном конгрессе «FIGO of Gynecology

and Obstetric» (Vancouver, Canada, 2015); на XIV Всемирном конгрессе «In

Fetal Medicine» (Crete, Greece, 2015); на XVI Всемирном конгрессе «On

human reproduction» (Berlin, Germany, 2015); на XVII Всемирном конгрессе

«Gynecological endocrinology» (Firenze, Italy, 2016); на Всемирном конгрессе

Birth China (China, Pekin 2016), на XXV Европейском конгрессе «Perinatal

medicine» (Amsterdam, Netherlands, 2016); на III Всемирном Конгрессе

"Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)" совместно с VIII

Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и

гемореологии (Москва, 2016).

12

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции

2-го отделения акушерской патологии беременности (23.09.2016) и заседании

апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им В.И.Кулакова» Минздрава

России (3.10.2016, протокол № 9).

Внедрение результатов исследования в практику

Основные результаты, полученные в ходе исследования, внедрены:

- в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии № 4 ФГБОУ

ВО РостГМУ Минздрава России в форме учебных программ:

дополнительной профессиональной образовательной программы повышения

квалификации врачей по специальности акушерство и гинекология «Ранние

сроки беременности. Стратегии профилактики перинатальных и акушерских

осложнений» (36 часов), лекций в рабочей программе модуля «Акушерство и

гинекология» основной профессиональной образовательной программы

высшего образования подготовки кадров по программе ординатуры 31.08.01

акушерство и гинекология; учебного пособия для аспирантов, интернов и

ординаторов «Невынашивание беременности: принципы диагностики и

терапии»;

- в практическую деятельность акушерско-гинекологической службы

Перинатального центра и родовспомогательных учреждений Ростовской

области в форме алгоритма ведения беременных с ретрохориальной

гематомой и алгоритма восстановительного лечения пациенток с

ретрохориальной гематомой после прерывания беременности;

- в организацию управления акушерско-гинекологической службой

Ростовской области, положены в основу приказа министерства

здравоохранения Ростовской области от 21.07.2016 № 1147 «О внесении

изменений в приказ минздрава РО от 19.11.2013 № 1649 «О неотложных

мероприятиях по снижению младенческой смертности в Ростовской

области», приказ дополнен подпунктом «1.17. Организовать проведение

13

дистанционного мониторинга беременных, находящихся на стационарном

лечении в гинекологических и акушерских стационарах муниципальных

медицинских организациях области, по поводу угрожающего выкидыша при

многоплодной беременности; при угрозе выкидыша с ретрохориальной

гематомой; при угрозе выкидыша при беременности после ВРТ ЭКО, ЭКО

ИКСИ; при угрозе выкидыша у беременных с преждевременными родами

или привычным выкидышем в анамнезе» и подпунктом «1.18. Обеспечить

создание и ведение электронного реестра, указанного в пункте 1.17.

настоящего приказа».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 научные работы, из них 16 - в

рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки

России, 10 – в зарубежной печати. Получен патент на изобретение

(№2566729 от 20.07.2015г.): «Способ прогнозирования отслойки хориона на

ранних сроках беременности».

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (глава

1), материалов и методов исследования (глава 2), четырех глав собственных

исследований (главы 3, 4, 5, 6), обсуждения полученных результатов (глава

7), выводов, практических рекомендаций, приложений А и Б, указателя

литературы, включающего 89 работ на русском и 209 на иностранных

языках. Работа изложена на 292 машинописных страницах, содержит 78

таблиц и 43 рисунка.

14

Глава 1. Обзор литературы

Ретрохориальная гематома и ее роль в генезе перинатальных

осложнений

Вагинальное кровотечение - очень распространенное явление в первом

триместре, встречается у 20% - 40 % беременных женщин. Кровотечения

могут быть тяжелыми, однако в основном кровотечения не являются

опасными для жизни, принята наблюдательно-выжидательная тактика, а

переливание крови требуется только 1% женщин [153]. Кровотечения могут

быть в различной комбинации: по интенсивности (от легкой интенсивности

до тяжелой), по продолжительности (от анонсирующих до постоянных), по

сопутствующей клинической симптоматике (от бессимптомных до

болезненных). Внематочная беременность гораздо реже распространена по

сравнению с маточной (2% от всех беременностей), но вызывает наиболее

серьезные кровотечения в первом триместре, разрыв маточной трубы при

внематочной беременности является опасным для жизни осложнением,

поэтому этот диагноз должен быть исключен у каждой беременной с

кровотечением [216].

Кровотечение, предшествующее выкидышу – наиболее

распространенная причина кровотечения в первом триместре (составляет 15-

20% от всех беременностей) [216].

1.1. Частота встречаемости ретрохориальных гематом

Ретрохориальная гематома – частое осложнение первого триместра,

встречающееся в 3 - 22% случаев от числа всех беременностей [6, 5, 125, 126,

222]. Столь широкие рамки, в которых варьирует частота встречаемости

РХГ, определяются характеристиками исследуемых популяций,

использованием ВРТ - применение вспомогательных репродуктивных

технологий достоверно увеличивает риск формирования РХГ [263],

15

используемой терминологией и сроками беременных с РХГ, взятых в

исследование.

По мнению Samuel Crane [247], субхорионическая гематома является

наиболее распространенным отклонением от физиологии в I триместре при

наличии живого эмбриона, а около 20-40% всех беременностей имеют

кровотечение в I триместре. Частота РХГ в группе женщин со спонтанными

выкидышами составляет 5,2% [259].

1.2. Клиническое значение ретрохориальных гематом

Одним из первых исследователей, посвятивших научные труды

ретрохориальным гематомам, был Nagy S. В 2003 году в журнале Obstetrics &

Gynecology была опубликована статья Nagy S. «Клиническое значение

субхорионических и ретроплацентарных гематом в I триместре

беременности» [126]. Описано исследование, в которое включено 6675

пациентов, 182 из которых были с ретрохориальной гематомой, при этом

РХГ сопровождалась наружным кровотечением в 71%, бессимптомное

течение наблюдали в 29%. Результаты исследования Nagy S. показали, что у

пациенток с РХГ был выше риск спонтанных абортов (18% против 9.5 %),

преэклампсии (RR 4.0; CI 2.4, 6.7), отслойки плаценты (RR 5.6; CI 2.8, 11.1),

преждевременных родов (RR 2.3; CI 1.6, 3.2), задержки роста плода (RR 2.4;

CI 1.4, 4.1), рождения детей с меньшим весом (3272 против 3740) [126]. В

2005 году Nagy S. продублировал свои результаты [125].

В 2005 году Maso et al. провели ретроспективное исследование с

включением 182 пациенток с внутриматочной гематомой в I триместре.

Неблагоприятные исходы были у 38% пациенток (спонтанные аборты – у

14%, задержка роста плода – у 7,7 %, преждевременные роды – у 7,1%). При

этом срок беременности 8 недель или менее был предиктором спонтанных

абортов (OR, 2,6; 95% ДИ, 1.4-4.9), общий риск неблагоприятных исходов,

16

особенно для самопроизвольного аборта, был в 2,4 раза выше у беременных с

ретрохориальной гематомой, сформированной до 9-й недели [164].

Leite J. et al. [243] провели исследование, целью которого было оценить

исход беременности, осложненной очень большой гематомой в I триместре.

Из 8085 пациентов, прошедших ультрасонографическое исследование в

клинике в сроки беременности 5-14 недель, 30 имели «очень большое» (более

50% от плодного яйца) внутриматочное кровоизлияние. Эти 30 пациенток

были классифицированы в соответствии с исходом беременности:

нормальный и неблагоприятный, возрастом матери, вагинальным

кровотечением, копчико-теменным размером, гестационным возрастом на

момент постановки диагноза гематомы, а также положением и размещением

гематомы. Неблагоприятные исходы были у 46%, благоприятные у 54%.

Пациентки с неблагоприятными исходами имели значительно более низкий

гестационный возраст на момент постановки диагноза - 7 недель (5,7-8,4

недели) по сравнению с 8,4 недель у пациенток с благоприятными исходами

(6,2-14 недель), но по копчико-теменному размеру, вагинальному

кровотечению, позиции и расположению гематомы пациентки обеих групп

были сопоставимы [243].

Norman et al. [291] опубликовали результаты ретроспективного

исследования, в которое было включено 63966 женщин с ретрохориальной

гематомой до 22 недель гестации. Результаты исследования: частота

отслойки нормально расположенной плаценты у пациенток с

ретрохориальной гематомой составила 3,65% по сравнению с 0,6% у

здоровых беременных, частота преждевременных родов до 37 недель – 15%

по сравнению с 10%, частота преждевременных родов до 34 недель – 5,3% по

сравнению с 2,8%. Не было обнаружено отличий по таким осложнениям, как

преждевременный разрыв плодных оболочек, задержка роста плода,

антенатальная гибель плода, преэклампсия [291].

Tuuli et al. [222] опубликовали мета-анализ исследований, касающихся

перинатальных исходов у пациенток с ретрохориальной гематомой: риск

17

спонтанных абортов был выше в 2,18 раз, задержка внутриутробного

развития в 2,9 раз, отслойка плаценты в 5,7 раз, частота преждевременных

родов в 1,4 раза; преждевременного разрыва плодных оболочек в 1,64 раза у

пациенток с ретрохориальной гематомой по сравнению со здоровыми

пациентками. Не было найдено ассоциаций РХГ с преэклампсией, задержкой

роста плода [222].

Soldo V. et al. [259] провели исследование, целью которого было

оценить частоту РХГ в группе женщин с угрозой выкидыша и изучить

вопрос о возможной взаимосвязи паритета, предыдущих выкидышей,

размера, локализации гематомы и продолжительности вагинального

кровотечения с исходом беременности. С вагинальным кровотечением и РХГ

по данным УЗИ в присутствии живого эмбриона были 45 женщин (5,2%).

Контрольная группа состояла из 807 женщин того же гестационного

возраста, с вагинальным кровотечением, без сонографически

подтвержденной ретрохориальной гематомы. Более высокая частота

самопроизвольных выкидышей была у пациенток с РХГ, локализованной по

задней стенке, и с повторными кровотечениями, размер же гематомы не

оказывал влияния на частоту спонтанного выкидыша [259].

Таким образом, контраверсии вокруг роли ретрохориальной гематомы

в гестационном процессе оставляют эту тему открытой для обсуждения.

По данным Chhabra A., Lin E.C. [120], субхорионическая гематома

является наиболее распространенным ультразвуковым отклонением в

присутствии живого эмбриона, вызывая вагинальное кровотечение у 25%

всех женщин в течение первой половины. Сонографическая визуализация

гематомы с констатацией данного факта очень важна, потому что

беременные женщины с диагностированной гематомой имеют прогноз хуже,

чем женщины без гематомы [120], наличие сонографически подтвержденной

субхорионической гематомы увеличивает риск выкидыша, мертворождения,

отслойки плаценты и преждевременных родов, по данным некоторых авторов

до 50% [158].

18

Большинство авторов связывают исход беременности у пациенток с

ретрохориальной гематомой либо с возрастом матери, либо с размерами,

либо с гестационным сроком. По данным Chhabra A., Lin E.C. [120] исход

беременности зависит от размера гематомы, возраста матери и гестационного

срока. Частота выкидыша больше, чем старше женщина и больше размер

гематомы, кровотечения в конце первого или во втором триместре также

ухудшают прогноз беременности. В конце I и начале II триместра гематома

может частично отделить плаценту от места ее прикрепления. Таким

образом, прогноз пациентов с этим типом гематомы хуже прогноза больных с

гематомой в начале первого триместра беременности [243, 119].

Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами,

ассоциированными с отслойкой хориона, являются реактивация вирусных

инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромботическим

факторам [14].

По данным Bhandari S. et al. [209], кровотечение во II половине

беременности увеличивает риск преждевременных родов в два-три раза.

Мнение научного сообщества о влиянии объёма РХГ на исход беременности

также неоднозначно, и обсуждается этот вопрос на протяжении вот уже

более чем 30-ти лет. Интересна эволюция взглядов двух учёных – Margi

Mantoni и Jan Fog Pedersen. В их исследовании от 1981 года в трёх случаях

при объёме РХГ более 50 мл был зафиксирован неблагоприятный исход

(самопроизвольный аборт или преждевременные роды) [206]. В 1990 году,

увеличив опытную группу до 23 человек, авторы выявили отсутствие

достоверного влияния объёма РХГ на исход беременности [219]; а в

результате дальнейших исследований учёные пришли к выводу, что РХГ в I

триместре является распространённой и несущественной УЗ находкой [220].

Итак, несколько исследователей пришли к заключению, что размер

РХГ оказывает существенное влияние на исход данной беременности, при

этом наибольшее значение имеют РХГ объёмом более 32 мл [217], 45 мл

[266], 60 мл [254], и также играет роль относительный размер в сравнении со

19

средним внутренним диаметром плодного яйца [265]. Напротив, ряд учёных

утверждает, что достоверная взаимосвязь между объёмом РХГ и исходом

беременности отсутствует [234, 187, 262, 264, 261].

РХГ часто регрессирует, особенно если она маленьких или средних

размеров. Большие гематомы, занимающие 30-40 % плаценты от матки,

могут в дальнейшем привести к сжатию плодного яйца, к преждевременному

разрыву плодных оболочек с последующим самопроизвольным абортом [266,

109]. Так, в одной из ранних работ, в которой шла речь о связи размеров РХГ

с исходами беременности, было показано, что при объёме гематомы более 45

мл, 90% беременностей закончились выкидышем или преждевременными

родами; при объеме 30 мл и менее только 55% закончились неблагоприятно,

доносили до срока беременности пациентки с гематомой 6-130 мл (37 мл),

нежелательные исходы были при гематомах 7-500 мл (в среднем 84 мл) [266].

Все пациентки, у которых при последующих УЗ исследованиях

отмечался рост гематомы или отсутствие изменений, имели неблагоприятные

исходы беременности, в отличие от тех, у которых было отмечено

уменьшение размера РХГ, у них только у 33% наблюдались неблагоприятные

исходы [266].

При объёме гематомы более 50 мл беременность закончилась

выкидышем или преждевременными родами; при 30 мл и менее – была

доношена до срока [206, 207].

В работе Lan Xiang [124] было показано, что гематомы объемом более

50 мл имеют основу для развития осложнений, в то время как все гематомы

меньше, чем 35 мл, исчезали к 20-й неделе гестации.

В работах других авторов не обнаружено достоверной взаимосвязи

между размером гематомы и исходом беременности [187, 262].

В исследовании Stabile I. et al. [261] у всех женщин размер гематомы не

превышал 16 мл. Авторы считают, что при небольшом объёме РХГ

показатели β-ХГЧ, РАРР-А и ТБГ (SP-1) не отличаются достоверно от

таковых у женщин без гематомы, и беременность завершается благоприятно

20

(частота осложнений достоверно не превышает таковую при беременности,

не осложнённой РХГ).

П.А. Кирющенков и соавт. [24] отметили, что ретрохориальная

гематома сопровождалась угрозой прерывания беременности в первом

триместре у всех обследуемых женщин. Во втором триместре наблюдался

угрожающий выкидыш (53,3%), признаки плацентарной недостаточности

(13,3%), отслойка плаценты (10%), анемия (6,7%). Третий триместр

осложнился угрозой преждевременных родов (23,3%), признаками

плацентарной недостаточности (53,3%), анемией (13,3%) и умеренной

преэклампсией (10%). Неразвивающаяся беременность наблюдалась в 4,5%

случаев, преждевременные роды – в 33,8%, срочные роды – в 66,2%.

Признаки задержки внутриутробного развития были выявлены у 11,6%

новорожденных.

В работе А.Е. Николаевой и соавт. [28] было показано, что 32%

беременных с синдромом потери плода имеют угрозу выкидыша с

образованием РХГ.

Таким образом, имеется достаточно большой научный задел,

касающийся роли ретрохориальных гематом в генезе перинатальных

осложнений, показывающий, что в случае пролонгирования беременности у

женщин, имеющих РХГ в ранние сроки, риск развития материнских и

неонатальных осложнений в дальнейшем будет выше.

Один из самых актуальных и обсуждаемых вопросов, как показывает

обзор литературы, это вопрос ассоциации между кровотечением в ранние

сроки и преждевременными родами.

D.R. Velez Edwards et al. [163] представили результаты проспективного

когортного исследования 3978 беременных, из которых у 344 были

преждевременные роды (до 37 недель гестации) и у 3634 - роды в срок.

Кровотечение в ранние сроки было у 986 участников исследования (26%), и

была обнаружена связь с преждевременными родами (ОR =1,40; 95% Сl;

1,09-1,80). Риск преждевременных родов был выше при кровотечении алого

21

цвета (OR=1,92, Cl.95%, 1.32-2.82), при тяжелых эпизодах (OR = 2.40, Cl

95%, 1.18-4.88) и большой продолжительности (OR = 1,67, Cl.95%, 1.17-2.38).

Anna Palatnik, William Grobman [218] провели исследование, целью

которого была оценка связи между ультразвуковым диагнозом

ретрохориальной гематомы в первом триместре и длиной шейки матки и

частотой преждевременных родов. У 512 женщин при 1-м ультразвуковом

скрининге была обнаружена РХГ, в группу сравнения включены 1024

женщины без РХГ. Все женщины прошли измерения длины шейки матки в

сроки 18-22 недели гестации. Была обнаружена связь между РХГ и короткой

длиной шейки матки, а также длиной шейки матки менее 10-й процентиля

(p=0,038, p=0,006, соответственно). Преждевременные роды также

достоверно чаще отмечены у женщин с РХГ (p=0,001) [218].

1.3. Этиопатогенетические причины ретрохориальных гематом

Как известно, в норме на границе трофобластического эпителия

хориальных ворсин и децидуальной слизистой матки всегда присутствует

физиологическое, перманентное кровотечение из разрушенных

трофобластом спиральных артерий эндометрия, необходимое для

кровоснабжения плодного яйца. В физиологических условиях объем

поступающей крови в субхориальное пространство незначителен, также

параллельно геморрагии происходит постоянное всасывание крови

трофобластом эмбрионального комплекса, поэтому при нормальном течении

беременности раннего срока при УЗ-исследовании в области плодного яйца

не определяется свободной жидкости. При нарушении этого равновесия

вследствие разнообразных причин возникает ретрохориальная или

заоболочечная гематома [66, 85, 170].

Несмотря на широкое обсуждение клинического значения

ретрохориальной гематомы в отечественной и зарубежной литературе [3, 24,

37, 66, 76, 95, 119, 120, 209, 216], факторы риска ретрохориальных гематом

22

описываются в единичных работах, и в этом вопросе единодушного мнения

со стороны ученых нет.

1.3.1. Врожденная и приобретенная тромбофилия в генезе

ретрохориальных гематом

АФС – аутоиммунное заболевание, характеризующееся артериальными

и/или венозными тромбозами, привычным невынашиванием беременности и

наличием антифолипидных антител [1]. В соответствии с Сиднейскими

критериями от 2006 года [184], диагноз АФС устанавливается на основании

одного клинического и одного лабораторного признака. Однако, в

клинической практике все чаще встречаются пациенты, сочетающий

клиническую картину АФС и отрицательные результаты лабораторных

исследований. Такую форму было предложено называть серонегативным

АФС [257, 111, 148, 178, 256]. Причин возникновения такой ситуации может

быть несколько: неправильно поставленный диагноз, временное отсутствие в

крови ранее циркулирующих антител к фосфолипидам, или, что наиболее

вероятно, недостаточный диапазон имеющихся в арсенале лабораторных

исследований для диагностики всех антител [177]. Диагностическая ценность

подтверждена только трех типов антител: волчаночный антикоагулянт,

антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2 гликопротеину [184]. В

действительности, по данным различных исследований, антифосфолипидные

антитела представляют собой гетерогенное семейство, реагирующее с

фосфолипид-связывающими кофакторами и включающее не только антитела

к бета-2 гликопротеину, но и к различным анионным фосфолипидам, белкам

или белково-фосфолипидным комплексам, таким как протромбин [278],

протеин S [278], протеин C [278], аннексин V [278], аннексин II [278, 98],

окисленный липопротеин низкой плотности, лизобисфосфатидная кислота

(LBPA), сульфатиды [278] и виментин-кардиолипин [278, 294]. По некоторым

данным количество разновидностей АТ при АФС доходит до 30 (так

23

называемый взрыв аутоантител) [105]. Такой широкий спектр антител,

несомненно, побуждает клинических специалистов и исследователей

предполагать АФС, как причину симптомов, даже при отсутствии

общепринятых лабораторных критериев. Следует предполагать, что, подобно

подтвержденному, серонегативный АФС также может приводить к типичным

клиническим проявлениям, в том числе к привычному невынашиванию [123],

задержке роста плода, маловодию, фето-плацентарной недостаточности,

преждевременным родам, преэклампсии, эклампсии, HELLP-синдрому и

другим осложнениям беременности [22, 38, 61, 78], а также ретрохориальной

гематоме [34, 38, 59, 87].

Еще один широко обсуждаемый вопрос, который можно было бы

рассматривать в контексте этипатогенетических факторов развития РХГ - это

вопрос о роли полиморфизмов генов гемостаза в генезе отслойки хориона.

Высказывается предположение, что ретрохориальная гематома может

быть маркером наследственных тромбофилий [45, 28].

В работе Панфиловой О.Ю. [50] при анализе результатов

ретроспективной части исследования установлена высокая частота

отягощенного семейного и личного тромботического (у 67,5%) и

акушерского (у 57,5%) анамнеза у обследованных пациенток, перенесших

отслойку хориона.

Баланс между коагуляцией и фибринолизом рассматривается в

качестве одного из условий, обеспечивающих процессы имплантации на

ранних сроках беременности, в связи с этим понятен интерес исследователей

к изучению связи полиморфизмов генов, участвующих в процессах

коагуляции и фибринолиза, с такими осложнениями беременности, как

выкидыш, отслойка хориона и плаценты, мертворождение, преэклампсия.

Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. [255] опубликовали результаты

систематического обзора 79 работ, которые показали повышенный риск

развития гестоза тяжелой степени, ПОНРП, задержки внутриутробного

24

развития плода у носителей мутации фактора V Лейден, мутации G20210A в

гене протромбина [255].

Группой авторов [171] проведен систематический обзор

опубликованной литературы из MEDLINE и EMBASE баз данных до апреля

2012 года на тему связи полиморфизма генов, участвующих в процессе

фибринолиза (ингибитора активатора плазминогена -1 (PAI- 1) и

ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и привычного

невынашивания беременности. Из 209 потенциально соответствующих

исследований, в метаанализ были включены 22 исследования случай-

контроль, содержащие в общей сложности 2820 пациентов с привычным

выкидышем и 3009 в контрольной группе. Достоверная связь была найдена

между полиморфизмом ACE I/D и привычным выкидышем, в то время как

связь между полиморфизмом PAI- 1 4G/5G и наличием 2-х и 3-х выкидышей

не была найдена.

Целью исследования Subrt I. et al. [246] было сравнить частоту

встречаемости полиморфизма ингибитора активатора плазминогена - 1 (-675)

4G/5G и его связь с восемью антифосфолипидными антителами в сыворотке

крови 157 пациентов с повторной потерей беременности. Результаты

показали, что генотип 4G/4G -675 гена PAI-1 увеличивает риск повторной

потери беременности независимо от позитивности антифосфолипидных

антител.

В работе Кунешко Н.Ф. [32] генетическая тромбофилия выявлялась у

85,4% беременных с отслойкой хориона, преобладали полиморфизмы генов,

способствующие гипофибринолизу и полиморфизмы генов

провоспалительных цитокинов.

В работе Панфиловой О.Ю. [50] было показано, что среди

генетических форм тромбофилии у пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона

преобладали полиморфизмы провоспалительных цитокинов (84%),

гетерозиготные мутации MTHFR C677Т (52%), а также полиморфизмы генов,

25

способствующие гипофибринолизу, PAI-1 675 4G/4G (48%), фибриноген -

455G/A (18%).

Роль полиморфизма гена PAI-I, а именно повышение частоты

ретрохориальных гематом, была отмечена в работах Блинецкой С.Л. [11] и

Кирющенкова П.А., и др. [24].

В противоречии с вышеперечисленными исследованиями, надо

привести данные Said J.M. et al. [279]. При исследовании 1733 женщин,

авторами было показано, что ни гомозиготность, ни гетерозиготность для

полиморфизма PAI-1 4G не была связана с такими осложнениями

беременности, как тяжелая преэклампсия, задержка роста плода, отслойка

плаценты, мертворождения или неонатальная смерть. Said J.M. et al. [279] на

основании анализа проспективных когортных исследований и мета-анализа

этих исследований сделал заключение о том, что тромбофилии

распространены среди женщин репродуктивного возраста и большинство

бессимптомных женщин, которые имеют эти унаследованные тромбофилии,

не будут иметь в перспективе неблагоприятного исхода беременности. Также

автор был обеспокоен тем фактом, что у части женщин, которые имеют

неблагоприятные осложнения беременности, не были обнаружены известные

наследственные или приобретенные тромбофилии.

Известны последствия снижения активности MTHFR во время

беременности известны: нарушения гемопоэза [107], аномалии и пороки

развития плода [134, 135, 136], а также нарушения когнитивного развития

впоследствии у ребенка [285].

В настоящее время научный интерес представляет изучение

полиморфизма тканевого фактора (ТФ), потому как тканевой фактор крови

играет ключевую роль в развитии тромбоза [205].

Макацария А.Д., Червенак Ф.А., Бицадзе В.О. [34] выделили фактор

ЭКО в отдельную группу тромбофилий – лекарственно обусловленные

тромбофилии. K. Asato et al. [263] определили взаимосвязь между РХГ и

беременностью, вызванной ЭКО, проанализировав 194 беременности,

26

достигнутые при лечении бесплодия. Среди них 67 были достигнуты с

помощью ЭКО и 127 без ЭКО. Авторы сравнили частоту гематом между

группами и изучили факторы риска гематомы в группе беременных с ЭКО,

частота субхорионических гематом была значительно выше в группе с ЭКО

(22,4%), по сравнению с группой без ЭКО (11%) (р = 0,035) [263].

1.3.2. Инфекционно-воспалительный фактор как причина

ретрохориальных гематом

По данным Солововой Л.Д. [69], факторами риска развития

ретрохориальных гематом являются: отсутствие прегравидарной подготовки,

индекс массы тела менее 25 кг/м2, возраст старше 30 лет, рабочая

специальность, урогенитальные инфекции, нарушения менструальной

функции, самопроизвольные аборты и неразвивающаяся беременность в

анамнезе.

Интересные данные продемонстрировал Yamada T. et al. [119], который

показал, что беременные женщины с РХГ имеют изменения в вагинальной

флоре во втором триместре, что свидетельствует о возможной связи между

РХГ и влагалищным биоценозом, и пока неясно, бактериальный вагиноз или

РХГ являются причиной или следствием.

Однако, особо, по нашему мнению, надо остановиться на такой

сопутствующей гинекологической патологии как хронический эндометрит.

По данным различных авторов [4, 33, 55, 57, 118, 139, 181], диагностика

хронического эндометрита - довольно сложная задача. Частота

встречаемости хронического эндометрита от общего числа биопсий

эндометрия колеблется от 2% до 45%. Широкие пределы колебания частоты

данной патологии обусловлены низкой специфичностью и малой

чувствительностью клинических диагностических приемов [68].

В последнее время широко обсуждается вопрос влияния различных

иммунных факторов на невынашивание беременности [283]. Существует

27

много доказательств того, что цитокины регулируют течение беременности

путем модуляции иммунной системы [253]. Однако их роль во

взаимодействии между трофобластом и децидуальной оболочкой в первом

триместре беременности до сих пор остается неясной [283]. Некоторые

авторы считают, что беременность фактически протекает в

провоспалительном состоянии и сопровождается повышением таких

маркеров как ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, с одновременным снижением ИЛ-2 и IFN-γ

[93, 172]. Эти изменения, как полагают, опосредованы изменением эстроген-

прогестеронового баланса. В то время как эстроген активирует

провоспалительные факторы, прогестерон, как полагают, вызывает

иммунодепрессивное состояние [172, 195]. Воспалительная реакция,

регулируемая цитокинами, в плодово-материнских взаимоотношениях имеет

решающее значение для успешной имплантации и дальнейшего развития

беременности [182, 183]. Контроль этого процесса осуществляется за счет Т-

лимфоцитов хелперов (Th) CD4+. Эти клетки, в зависимости от цитокинов,

которые они экспрессируют, классифицируются как Th-1 и Th-2 [283]. Во

время беременности, баланс цитокинов Th1 (клеточный иммунитет) и Th2

(гуморальный иммунитет) характеризуется преобладанием цитокинов Th2 в

начале, с последующим прогрессивным сдвигом в сторону Th1 в конце

беременности, что при патологии может инициировать и активизировать

каскад воспалительных реакций цитокинов, влекущих неблагоприятные

исходы беременности [182]. Предполагается, что при увеличении

соотношения Th-1 / Th-2 со сдвигом в сторону Th-1 [189], а также развитии

чрезмерной воспалительной реакции в первом триместре, увеличивается риск

повторных выкидышей и других осложнений беременности [268], включая

образование ретрохориальной гематомы [20, 26, 69, 70].

Децидуальные натуральные клетки-киллеры (NK) являются

лимфоцитами, продуцирующими цитокины и представляющими клеточный

ответ в начале беременности в ответ на антигены трофобласта [110]. В норме

они выполняют важную функцию пролонгирования беременности,

28

регулируют миграцию, инвазию и дифференцировку трофобласта,

стимулируют ремоделирование спиральных артерий [172]. NK-клетки могут

быть активированы путем взаимодействия с человеческим лейкоцитарным

антигеном HLA-G, HLA-E или HLA-C [113]. Повышенная активность HLA-G

и HLA-C антигенов может привести к возрастанию цитотоксичности и

нарушению пролиферации и инвазии [157, 208, 223, 258, 293]. Приведенные

клеточные иммунные нарушения, такие как повышенный уровень

цитотоксичности NK-клеток, а также Th1/Th2 дисбаланс, были предложены

различными авторами в качестве причинных факторов репродуктивных

потерь и осложнений беременности [140, 141], в том числе РХГ [87]. Хотя

по-прежнему остается неясным: является этот процесс результатом или

причиной привычночного невынашивания беременности [169, 172].

Если говорить о роли ИЛ-6 в развитии ранней беременности, то с

учетом того, что ИЛ-6 представляет собой цитокин, продуцируемый

клетками Th-2, который в сочетании с ИЛ-4 стимулирует дифференцировку

Th2-клеток с последующим подавлением Th1-клеток [146], роль ИЛ-6 в

регуляции трофобластической инвазии остается неясной [283]. В одном из

исследований было показано, что ИЛ-6 стимулирует миграцию клеток [192],

в то время как другие ученые отрицают какое-либо влияние ИЛ-6 на инвазию

трофобласта [150]. Таким образом, можно говорить о том, что роль ИЛ-6 в

генезе осложнений беременности - обсуждаемый и дискутабельный вопрос.

В этой связи особенно интересны исследования отечественных ученых,

представивших данные о повышении уровня ИЛ-6 при ретрохориальной

гематоме [70].

ФНОα, синтезируемый клетками Th-1, согласно предыдущим

исследованиям влияет на инвазию трофобласта [290], апоптоз [174] и

участвует в патогенезе невынашивания беременности [212] и образования

РХГ [26, 69].

Тем не менее, точная роль NK-клеток, ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8,

IFN-γ и других факторов в трофобластической инвазии остается спорной.

29

Поэтому остается открытым вопрос ассоциации различных видов цитокинов

с течением и исходом беременности.

1.3.3. Другие и неуточненные причины и ретрохориальные

гематомы

Имеются упоминания о таких факторах риска, как анатомические

аномалии развития матки и приобретенные дефекты (миомы, спайки,

полипы), которые также могут осложнять течение беременности [107].

Женщины с аномалиями развития матки подвержены повышенному риску

бесплодия, невынашивания и других осложнений во время беременности,

таким как преждевременные роды, ЗВУР, необходимость кесарева сечения

[232], кроме того, чаще встречается ягодичное или поперечное положение

плода [248], ПРПО, внутриутробная гипоксия плода [152], рождение детей с

врожденными пороками развития [131]. Предполагается, что эти осложнения

связаны с сокращением объемов матки, в результате чего механическое

давление на растущий организм постоянно возрастает, и развивающийся

плод не имеет достаточного пространства для правильного роста [232].

Наличие неполной перегородки в полости, которая состоит из

фиброзированной мышечной ткани и обладает слабой васкуляризацией,

обуславливает повышенный риск отслойки плаценты, ПРПО и

преждевременных родов при повышении тонуса [90, 249, 281].

Фиброзированная ткань также затрудняет децидуализацию и имплантацию,

таким образом, наличие аномалии связано с повышенным риском ЗВУР и

выкидыша даже после успешной имплантации [90, 244, 249, 250, 281].

Авторы других исследований также выделяют пороки матки как

предрасполагающие факторы к формированию РХГ [108, 275].

30

1.4. От системных нарушений к локальным в патогенезе

ретрохориальной гематомы

Адаптация в системе сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза во

время беременности заключается, главным образом, в возрастании

тромбоцитарной активности в III триместре и усилении прокоагулянтных

свойств эндотелия.

Эндотелий предотвращает контактную активацию факторов

свертывания крови, обладает способностью поддерживать вазомоторный

баланс и сосудисто-тканевой гемостаз за счет аутокринных и эндокринных

влияний [53].

Во время физиологической беременности большинство

прокоагулянтов, как правило, повышается: фибриноген, FVII, FVIII, FIX, FX,

FXII, PAI-I, TAT complex, TAFI, protrombin fragment 1+2, в то время как

уровень антикоагулянтов либо снижается (протеин S, t-PA), либо остается

неизменным (протеин С, антитромбин) [168, 260]. Цель физиологической

гиперкоагуляции - снизить риск кровотечения в родах и после родов.

Повышение протромбинового индекса к концу III триместра беременности

указывает на увеличение активности и рост синтеза факторов внешнего пути

коагуляционного каскада (II, V, VII, Х факторов) [13].

Фибринолиз снижается к концу беременности, что обусловлено

снижением активности t-PA, сохраняющейся низким после родов в течение 1

часа. Эта редукция постепенная, одновременно с этим происходит

увеличение PAI-I и PAI-2 [84, 127, 214]. Плацента производит PAI-1 и

является основным источником PAI-2, при этом уровень PAI-2 в плаценте в

25 раз превышает уровень его в плазме [160]. После родов уровень t-PA,

быстро возвращается к норме, уровень PAI-I также уменьшается, однако

уровень PAI-2 остается повышенным еще в течение нескольких дней.

Информативным критерием протекания фибринолиза является

концентрация Д-димера. Клиническое значение определения Д-димера

31

достаточно велико. Вместе с тем, несмотря на все более частое

использование, нередко анализ назначается "вслепую", а его результаты

трактуются не совсем адекватно. Таким образом, вопросы использования Д-

димера в клинической практике, особенностей интерпретации результатов

теста и его клинического применения остаются актуальными [16].

В норме концентрация Д-димера не более 500 нг FEU (фибриноген

эквивалентных единиц)/мл. Избыток Д-димера свидетельствует об активации

фибринолиза, которой предшествует усиление коагуляционного каскада с

избыточным образованием нерастворимого фибрина [51].

В работе Самбуровой Н.В. [64] максимальный уровень Д-димера к

концу I триместра не превышал 485 нг/мл; к концу II триместра составил 975

нг/мл; к концу III триместра 1498 нг/мл, то есть не превышал значений 0,5;

1,0; 1,5 нг/мл.

В ряде публикаций существенных изменений Д-димера во время

беременности не отмечено. Так, при исследовании гемостаза у 150 женщин с

физиологически протекающей беременностью уровень Д-димера

существенно не менялся до родов и в послеродовом периоде [13].

Donohoe S et al. [167] отмечали увеличение уровня Д-димера во время

беременности, но они не связывали этот феномен с ДВС, а считали, что

повышение Д-димера происходит за счет изменений в маточно-плацентарной

области во время беременности.

Маркером тромбинемии наряду с Д-димером является РФМК. В

третьем триместре увеличивается концентрация тромбин-активируемого

ингибитора фибринолиза (TAFI), ингибирующее действие которого

заключается в удалении С-концевых лизиновых аминокислотных остатков,

появляющихся на фибрине в процессе его деградации, что приводит к

замедлению лизиса сгустка [114].

Повышенный уровень тромбообразования нарушает процесс

формирования и дальнейшего функционирования плаценты, что клинически

проявляется невынашиванием беременности, гестозом, преждевременной

32

отслойкой нормально расположенной плаценты, синдромом задержки

развития и гипоксией плода [11].

За последние несколько десятилетий отмечен рост венозного

тромбоэмболизма и уменьшение распространенности послеродовых случаев

тромбоза [198]. Возможно, этот парадокс отражает противоположное

действие эпидемии ожирения и рост послеродовой профилактики

тромбоэмболии [91, 198].

Поверхностный тромбофлебит является относительно

распространенным среди беременных и небеременных женщин старшего

возраста с варикозным расширением вен и ассоциирован с сопутствующим

тромбозом глубоких вен в 10% случаев [144].

Таким образом, беременность в большинстве случаев сопровождается

изменениями гемостаза, увеличением факторов свертывания, уменьшением

эндогенных антикоагулянтов и снижением фибринолитической активности.

На ранних этапах беременности ключевым механизмом контакта

ворсин плаценты и материнского эндометрия является уникальная клеточная

реакция – цитотрофобластическая инвазия [40], то есть внедрение

цитотрофобласта в эндометриальные капилляры и спиральные артерии.

Однако обширных местных геморрагий не происходит; значит, в маточно-

плацентарной области существуют неизвестные нам защитные

гемостатические реакции.

Если вопросы системного гемостаза у беременных в норме и при

патологических состояниях достаточно полно изучены [21, 23],

общепризнана роль коагулопатий в синдроматике тяжелых осложнений

беременности и родов, то вопросам локального гемостаза уделено гораздо

меньше внимания.

В единственной серии работ [199, 284] сформулирована концепция

«гемостатического конверта» из материнских децидуальных клеток и их

продуцентов; они предохраняют от излишнего кровоизлияния в зоне

цитотрофобластической инвазии. Какова роль в этой ситуации генного

33

полиморфизма и клеточных компонентов, отвечающих за местный гемостаз в

норме и при ретрохориальных гематомах?

Экспрессия тканевого фактора (ТФ), первичного инициатора

коагуляции, усиливается в момент децидуализации стромальных клеток

эндометрия (HESC – human endometrial stromal cells) в течение лютеиновой

фазы, поддерживаемой прогестероном. Прогестерон также увеличивает

синтез HESC клетками еще одного фактора, оказывающего

кровоостанавливающее действие, ингибитора активатора плазминогена-1

(PAI-1). В противоположность этому, прогестины подавляют синтез

стромальными клетками эндометрия металлопротеиназ (MMP) -1, 3 и 9.

Эти механизмы обеспечивают гемостаз и предупреждают чрезмерную

инвазию трофобласта в середине лютеиновой фазы и в течение всей

беременности, предотвращая кровоизлияния и приращение. В случае

нефертильного цикла, снижение прогестерона приводит к снижению

секреции стромальными клетками эндометрия ТФ и PAI-I и повышению

активности ММП и воспалительных цитокинов, приводящих к управляемому

кровоизлиянию и отторжению тканей [138, 199, 282].

В норме прогестерон-зависимая децидуализация стромальных клеток

эндометрия в лютеиновую фазу и в начале гестации обеспечивает

образование «гемостатического конверта», защищающего от кровоизлияний

во время начальной стадии внедрения капилляров внесосудистого

трофобласта и последующей инвазии и ремоделирования спиральных

артерий и артериол [94, 282]. Механизм, посредством которого

обеспечивается данный процесс, следующий: децидуальные клетки

экспрессируют тканевой фактор (ТФ), который играет роль основного

регулятора гемостаза, активирует тромбин и ингибитор РАI-I,

инактивирующий тканевой активатор плазминогена, первичный

фибринолитический агент [282, 284].

Прогестерон увеличивает экспрессию TF [284] и PAI-1 [138, 282] в

стромальных клетках децидуализированного эндометрия. Тканевой фактор

34

(известен как коагуляционный фактор III или тканевой тромбопластин)

является трансмембранным гликопротеином (МВт 46 кДа) и членом

семейства рецепторов цитокинов 2-го класса. Он состоит из гидрофильного

внеклеточного домена, который действует как рецептор фактора VII,

трансмембранной гидрофобной области и цитоплазматического хвоста.

Связывание в крови тканевого фактора с VII фактором [115, 204] инициирует

сложный каскад превращений, который завершается протеолитическим

расщеплением протромбина в тромбин, способствующий гемостазу путем

генерации фибрина [115, 204, 226, 241]. ТФ секретируется различными

клетками организма (эндотелиальными клетками, моноцитами), как

здоровыми, так и опухолевыми [115].

При глубоком вторжении цитотрофобласта в децидуальную оболочку

происходит нарушение ремоделирования спиральных артерий и артериол.

При поверхностном вторжении – неполные преобразования сосудов и

гипоперфузия плода – плацентарный блок, что приводит к преэклампсии и

внутриутробной задержке роста [284]. Децидуальные кровоизлияния и

тяжелые тромбофилии вызывают образование тромбина под действием ТФ.

Также тромбин индуцирует синтез децидуальными клетками растворимых

тирозинкиназ-11 (SFLT-1) и MMP-1 MMP-3, интерлейкина-8 [284]. Избыток

SFLT-1 в месте имплантации может препятствовать вторжению КС путем

изменения баланса ангиогенных факторов.

В результате отслойки тканевой фактор вступает во взаимодействие с

фактором VIIa для того, чтобы активировать фактор Xa, который, в свою

очередь, в комплексе с его кофактором Va необходим для генерации

тромбина [200]. В дополнение к его кровоостанавливающим свойствам,

тромбин в децидуальной ткани активирует рецепторы протеаз (PAR-1 и PAR-

3), регулирующих экспрессию MMPs. Также тромбин является мощным

индуктором ИЛ-8 в клетках децидуальной ткани, вызывая хемотаксис

нейтрофилов, что наблюдается при ПРПО в отсутствие инфекции. Эти

35

субстанции способствуют разрушению внеклеточного матрикса плода

мембраны, что может привести к ПРПО [94].

Система гемостаза представляет собой непростой многоступенчатый

механизм, который еще более усложняется даже при физиологическом

течении беременности. Не исключено, что такое осложнение, как РХГ,

сопровождается своими специфическими изменениями в каскаде

свертывания крови. Выявление этих маркеров значительно облегчило бы

диагностику, профилактику осложнений и терапию РХГ на доклиническом

этапе.

Занимаясь изучением этой проблемы, Мартиросян Н.Т. [39]

обнаружила, что гиперкоагуляция у женщин с РХГ наблюдается в 64,29%,

повышение Д-димера и РФМК – в 62,7%, увеличение агрегации тромбоцитов

– в 26,19% и тромбоцитопения (менее 140 тыс/109) - в 14,29% случаев. В

работе Герасимовой О.П. [17] при проведении лабораторных исследований

после констатации неразвивающейся беременности с РХГ и выскабливания

полости матки было отмечено увеличение количества тромбоцитов, Д-

димера и среднего значения РФМК. Богачева Н. А. и Пицхелаури Е. Г. [12],

сравнивая женщин, прошедших программу ЭКО, выявили, что у пациенток с

подтвержденной тромбофилией течение беременности осложнилось РХГ в

40,9%, пациентки с нарушениями системы гемостаза в виде выраженной

гиперкоагуляции (хроническая форма ДВС-синдрома) имели отслойку

хориона в 27,3%, а беременные с физиологическими изменениями гемостаза

– в 15%. В результатах лабораторных исследований это было отражено в

виде гиперкоагуляции и гиперагрегации (снижение АПТВ, ПВ, ТВ, АТ III,

повышение фибриногена, Д-димера, РФМК). Чугунова А.А. [87] при

сравнении изучении гемостаза беременных с АФС также отметила, что

наличие РХГ сопровождалось повышением индуцированной агрегации

тромбоцитов − на 32%, уровня Д-димеров – на 19%.

По данным Тарабрина О.А. и соавт. [74], при отслойке

хориона/плаценты отмечается некоторое усиление гиперкоагуляции в

36

тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза (повышение

интенсивности контактной фазы коагуляции, интенсивности

коагуляционного драйва, константы тромбиновой активности, времени

свертывания крови, максимальной плотности сгустка), однако наибольшие

изменения отмечаются в фибринолитическом звене – повышение

интенсивности ретракции и лизиса сгустка на 10%. После назначения

транексамовой кислоты наблюдалось замедление фибринолиза и более

быстрая организация и рассасывание гематом по сравнению с группой, не

получавшей указанный препарат. Похожие данные получили Тетруашвили

Н.К. и соавт. [76]. Они показали, что при

ретрохориальной/ретроплацентарной гематоме, сопровождающейся

кровотечением из половых путей, при использовании этамзилата натрия

регресс отмечался за 4,2 ± 0,8 недели, препарата транексамовой кислоты – за

1,9 ± 0,3 недели без каких-либо достоверных изменений в показателях

гемостаза (на системном уровне) до и после лечения. Ковалева Ю.В. [29]

также приводит в качестве одной из основных в лечении РХГ

гемостатическую терапию с включением энзимотерапии.

Исходя из представленных данных, можно предположить, что при

наличии изменений со стороны системы гемостаза риск возникновения РХГ

повышается.

1.5. Вопросы терапии беременных с ретрохориальными

гематомами

Как бы ни были дискутабельны вопросы, касающиеся факторов риска

развития ретрохориальных гематом, а также связи РХГ с поздними

осложнениями беременности, основной практический интерес представляет

вопрос терапии данного осложнения беременности, ее эффективность в

предупреждении ранних и поздних осложнений.

37

В немногочисленных работах зарубежных авторов количество

используемых препаратов ограничено [25, 27].

Так, в работах румынского автора рассматривались только препараты

дидрогестерона в дозе 40 мг/день до 16 недели беременности [221] и

микронизированного прогестерона вагинально и перорально 400 мг/день

[267]. В исследовании Soldo V. et al. [259] терапия РХГ включала:

постельный режим, прегнил, гестагены, антигистаминные препараты и

седативные средства.

В работах отечественных авторов определен достаточно широкий

спектр используемых препаратов. В работе Мартиросян Н.Т. [39] терапия

РХГ включала прогестины (дюфастон, утрожестан), кортикостероиды,

терапию спазмолитиками и антибактериальную терапию.

В исследовании Popova Y.Y., Ignatko I. [228] терапия РХГ включала

прогестины (дюфастон, утрожестан) и аспирин 100 мг/день, в том случае,

если симптомов организации гематомы не наблюдалось, назначали метипред,

актовегин, препараты магния (магне В6).

В работе Кирющенкова П.А. и др. [24] применение селективных

антифибринолитиков в сочетании с антиагрегантами и/или

низкомолекулярными гепаринами привело к улучшению исходов

беременности у пациенток с ретрохориальными/ ретроамниотическими

гематомами.

В исследовании Торчинова А.М и соавт. [80] проведена

комбинированная терапия, включающая экстракт валерианы или

пустырника, сульфат магния, дротаверин или папаверин, дидрогестерон или

микронизированный прогестерон в течение 4-х недель.

В связи с достаточно частым назначением препаратов прогестагена

следует заметить, что по данным рандомизованного контролируемого

исследования, сравнивающего уровни прогестерона и прогестерон-

индуцируемого блокирующего фактора в сыворотке крови в начале

исследования и в промежутке между 4 и 6 днями лечения у женщин с

38

угрозой выкидыша, принимающих препараты прогестагена в виде

микронизированного прогестерона или дидрогестерона, уровень

прогестерона в сыворотке на 4-6 день после начала лечения был существенно

выше у женщин, принимавших микронизированный прогестерон, однако

больший процент пациенток отметил исчезновение кровотечения на 4-6 день

при приеме дидрогестерона [242]. Эффективность применения

дидрогестерона на ранних сроках беременности была также показана в

исследовании Mirza M.G. et al. [211].

В ряде работ в качестве средства профилактики РХГ у пациенток с

полиморфизмами генов фолатного обмена рассмотрены витаминно-

минеральные комплексы [86, 239], содержащие активную форму фолиевой

кислоты - метафолин, отличающийся от L-метилфолата наличием иона

кальция [89]. Курс приема витаминно-минеральных комплексов должен быть

не менее 40 недель, что обеспечивает необходимые стабильные

концентрации фолатов в эритроцитах (906 нмоль/л) в пределах не более 1%

[179, 225]. Назначение витаминно-минеральных комплексов с фолиевой

кислотой у таких пациенток логично также включить в программу

предгравидарной подготовки [31].

Доза фолиевой кислоты, в том числе метафолина, должна составлять не

менее 400 мкг/сут (недостаточно для достижения плато насыщения

эритроцитов фолатами до оптимального уровня 906 нмоль/л) [179], но и не

более 1000 мкг (возникает блокирование эндогенных фолатов в связи с

высоким сродством транспортеров фолатов к синтетической фолиевой

кислоте) [18].

Вышеприведенные данные показывают, насколько широкий диапазон

терапевтических подходов имеют вопросы терапии ретрохориальных

гематом.

Подводя итог вышеизложенному, надо сказать, что со времени первого

описания ретрохориальной гематомы в 1981 году Margi Mantoni и Jan Fog

Pedersen, многими исследователями изучалась частота ее встречаемости,

39

этиология, факторы риска, влияние на течение и исходы беременности [206].

В то же время, этиопатогенез РХГ был достаточно редко представлен как в

отечественной, так и в зарубежной литературе. Многими авторами

предполагалось влияние антифосфолипидного синдрома, подтвержденного

лабораторными исследованиями, но часто упускался тот момент, что на

сегодняшний день все больше исследователей отдают предпочтение

серонегативному АФС, поэтому о связи РХГ с АФС, имеющим только

клинические проявления, еще предстоит узнать. В настоящее время

обсуждается вопрос влияния врожденной тромбофилии на течение и исходы

беременности, изучаются полиморфизмы генов системы гемостаза,

фолатного цикла, однако их роль в формировании РХГ не изучена.

Инфекционно-воспалительный фактор также может привести к образованию

РХГ как на макро- и микроскопическом (в виде бактериального вагиноза,

хронического эндометрита), так и на молекулярном уровнях (в виде влияния

различных иммунных провоспалительных факторов). Их действие, вероятно,

оказывает очень важное влияние на течение первого триместра, поэтому,

несмотря на сложность в выявлении роли этого фактора, многие

исследователи небезуспешно пытаются оценить его значение.

Предполагается влияние анатомических аномалий матки и приобретенных

дефектов. Хотя в большинстве случаев оцениваются их клинические

проявления в виде бесплодия, выкидышей и преждевременных родов,

встречаются и упоминания об их роли в формировании РХГ.

Наиболее широко изучался вопрос связи исходов беременности у

пациенток с РХГ с возрастом матери, объемом гематомы и ее

расположением, сроком беременности, наличием клинических проявлений и

УЗ признаков прерывания. Больше всего вопросов возникает при изучении

количественных характеристик гематомы и их влияния на течение и исход

беременности. Данные различных авторов часто разнятся, и контраверсии

вокруг роли ретрохориальной гематомы в гестационном процессе по-

прежнему оставляют эту тему открытой для обсуждения.

40

Также неоднозначны мнения и в вопросе терапии РХГ. Большинство

авторов склоняется к лечению гестагенами, однако используются и другие

схемы, включающие в себя терапию антиагрегантами, низкомолекулярными

гепаринами, селективными антифибринолитиками, хорионическим

гонадотропином, метилпреднизолоном, сульфатом магния,

антигистаминными и седативными препаратами, витаминно-минеральными

комплексами. Эффективность этих препаратов в отношении РХГ

окончательно не доказана, поэтому для их применения необходимо

проведение дальнейших и, возможно, более масштабных исследований.

Таким образом, несмотря на широту изучения, исследование

ретрохориальной гематомы во всех аспектах остается актуальным и требует

ответов практически на все поставленные вопросы.

41

Глава 2. Материал и методы исследования

Набор материала осуществлен в ГБУ РО «Перинатальный центр» (ГБУ

РО «ПЦ», г. Ростов-на-Дону). Использован материал по двум направлениям.

1. Клинические наблюдения проведены у 468 беременных женщин

с ретрохориальными гематомами, находившихся на обследовании и лечении

в ГБУ РО «ПЦ», г.Ростов-на-Дону, и 79 беременных, не имеющих

ретрохориальную гематому в I триместре, в период с 2011 по 2015 гг.

(главный врач – к.м.н., Буштырев В.А.).

2. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование

соскобов в случае неразвивающейся беременности (61 наблюдение) и при

медицинском аборте (16 наблюдений) проведено в ФГБНУ НИИМЧ г.

Москва (директор института - профессор, д.м.н., Макарова О.В.).

Общепринятым для научных исследований считается при описании

исследуемой когорты обозначение основных критериев, согласно которым

пациент включается в исследование, в нашей работе это были:

1. Срок беременности 6-11,6 недель.

2. Наличие жизнеспособного эмбриона при первом ультразвуковом

исследовании.

3. Одноплодная беременность.

Из исследования были исключены беременные с подтвержденным

аномальным кариотипом при проведении биопсии хориона, ДОТ теста, с

подтвержденными наследственными заболеваниями, многоплодная

беременность, сахарный диабет, злокачественные новообразования (впервые

выявленные во время беременности или установленные до беременности),

тяжелая соматическая патология, наличие ВПР плода, установленного в

течение беременности.

В контрольную группу были включены 79 беременных без

ретрохориальной гематомы, то есть основным критерием разделения на

группы после исключения беременных, не соответствующих критериям

42

отбора, стало наличие или отсутствие ретрохориальной гематомы по данным

ультразвукового исследования. Дизайн исследования, распределение

беременных на группы в соответствии с выбранными двумя направлениями

представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования, группы

На первом этапе (I триместр) было обследовано 547 беременных (468 с

ретрохориальной гематомой и 79 без гематомы), из них у 61 женщины в 1-й

группе и 16 женщин во 2-й группе проведено морфологическое и

иммуногистохимическое исследование абортного материала при

неразвивающейся беременности и хирургическом артифициальном аборте

(рисунок 1).

43

Во II триместре обследовано 407 беременных в 1-й группе и 59 в

контрольной группе (из вошедших в исследование в первом триместре), из

них у 11 женщин произошла антенатальная гибель плода (рисунок 1).

В III триместре обследовано 342 беременных в группе с РХГ и 59 в

контрольной группе. В ходе проведения исследования из анализа были

исключены беременные, которым была осуществлена смена терапии

(применение плазмафереза и вагинальных форм гестагенов) (рисунок 1).

Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в

клиническом исследовании (отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 «Правила

проведения качественных клинических испытаний в РФ», от 29.12.1998г.),

Объем обследования одобрен локальным этическим комитетом ГБУ РО

«Перинатальный центр» (протокол № 3 от 20.12.2012г.).

2.1. Характеристика беременных женщин

Всем беременным (n =547), включенным в исследование, в I триместре

было выполнено ультразвуковое исследование на аппарате Philips HD 11.

Ультразвуковая характеристика ретрохориальных гематом, эмбриона,

экстраэмбриональных структур представлена в таблице 1.

По локализации ретрохориальную гематому классифицировали как

корпоральную (расположенную вдоль стенки матки, дна) и

супрацервикальную (над внутренним зевом). Объем гематомы расчитывался

по формуле вычисления объема (см3). Копчико-теменной размер,

являющийся основным ориентиром для оценки гестационного возраста в

ранние сроки беременности, у беременных с РХГ варьировал от 3 мм до 52

мм, у беременных без ретрохориальной гематомы КТР был от 3 до 48 мм.

Отставание КТР от срока беременности более 7 дней наблюдалось у 71

(15%) беременной с РХГ, в то время как в контрольной группе этот признак

встретился только у одной (1,2%) женщины (р=0,001) (таблица 1).

44

Таблица 1. Ультразвуковая характеристика эмбриона,

экстраэмбриональных структур у беременных с ретрохориальными

гематомами и в контрольной группе

Эхографический признак 1-я группа

(с РХГ),

n= 468

2-я группа

(контроль),

n =79

Срок первого ультразвукового исследования, нед, M±m 7,9±1,4

7,1±0,8

Копчико-теменной размер, min-max, мм

M±m

4 - 53

14,5±6,8

6 – 48

12,2±4,9

Отставание копчико-теменного размера от срока более 7

дней 71/ 15% ** 1/ 1,2%

ЧС

С

эмб

ри

он

а

/плод

а

Брадикардия 7/ 1,5% 0

Тахикардия 3/ 0,6% 1/ 1,2%

Нормальное значение 458/ 97,9% 78/ 98,7%

Локал

иза

ци

я

хори

он

а

- передняя стенка матки 145/ 31% **

58/ 73,4%

- задняя стенка матки 147/ 31,4% * 14/ 17,7%

- перекрывает область внутреннего зева 151/ 32,3% ** 3/ 3,8%

- дно матки 25/ 5,3% 4/ 5%

Хар

акте

ри

сти

ки

рет

рохори

альн

ой

гем

атом

ы

Ретрохориальная гематома 468/ 100% 0

Объем ретрохориальной гематомы:

- медиана (Ме), см3

- min-max, см3

1,5

0,012-5,86

-

Хар

акте

ри

сти

ки

рет

рохори

альн

ой

гем

атом

ы

- интерквартильный размах (25-75

процентиль, см3)

0,21 -1,76

Локализация ретрохориальной гематомы

- корпоральная

277/ 59,2%

-

- - супрацервикальная 191/ 40,8%

Строение гематомы

- не организованная 154/ 32,9%

- - с признаками организации 144/ 30,8%

- организованная 170/ 36,2%

45

Продолжение таблицы 1.

Эхографический признак 1-я группа (с

РХГ),

n= 468

2-я группа

(контроль),

n =79

Желточный мешок:

Средний внутренний диаметр, мм

4,08 ±1,14 **

4,5 ±0,8

- визуализируется 411/ 87,8% 79/ 100%

- не визуализируется 57/ 12,2% 0

Миома матки 76/ 16,2% * 6/ 7,6%

Образования яичников (кисты, кистомы) 41/ 8,8% 3/ 3,8%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп осуществлялось с помощью

теста Манна-Уитнии и точного критерия Пирсона χ2.

Оценка хориона включала в себя описание структуры

(фрагментированный хорион, без особенностей) и локализацию (передняя,

задняя стенка, дно матки и область внутреннего зева). Фрагментированный

хорион был отмечен лишь у двух женщин (0,4%), у 99,6% беременных

хорион был без особенностей в общей выборке.

У здоровых беременных наиболее частой локализацией хориона в 1

триместре была локализация по передней стенке (73,4%), в то время как у

беременных с РХГ в равном проценте случаев отмечена локализация по

передней стенке матки – в 31%, по задней стенки матки – в 31,4% и над

внутренним зевом - в 32,3%, при этом предлежание хориона и локализация

по задней стенке матки достоверно чаще отмечены у беременных с РХГ по

сравнению со здоровыми (p=0,014 и p=0,0001) (таблица 1). По данным

ISUOG, предлежание хориона не является обязательным в ультразвуковом

протоколе в первом триместре, так как уже во втором триместре, при

повторном УЗ-исследовании, предлежание не обнаруживается, ввиду так

называемой «миграции плаценты» [190]. Однако, принимая во внимание

46

научно-исследовательский характер настоящей работы, нами были подробно

описаны и изучены все возможные УЗ характеристики на ранних сроках.

При эхографическом описании РХГ оценивали локализацию,

структуру, размеры и объем гематомы. В нашем исследовании у беременных

в основной группе корпоральная локализация гематомы встречалась чаще – у

277 беременных, чем супрацервикальная – у 191 беременных (таблица 1).

При этом отставание КТР от срока более 7 дней встречалось у 13 беременных

с корпоральной локализацией гематомы (4,7%), у 58 беременных (30,4%) с

супрацервикальной локализацией гематомы.

Объем гематомы, ее размеры - это один из основных признаков, с

которым большинство авторов связывают прогноз беременности. Объем

гематомы выражали в см3, он варьировал от 0,012 см

3 до 5,86 см

3. Медиана

(Ме) составила 1,5 см3, интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили)

0,21 -1,76 см3 (таблица 1).

Время образования РХГ оценивали по эхографическим признакам

организации гематомы: у 154 (32,9%) отмечены не организованные

гематомы, у 144 (30,8%) – с признаками организации, у 170 (36,2%) -

организованные гематомы. При исследовании желточного мешка оценивали

его размеры. Средне-внутренний диаметр желточного мешка у женщин в

группе с РХГ был достоверно ниже по сравнению с беременными в группе

контроля (р˂0,01). Не было выявлено достоверных различий по наличию

образований яичников у беременных обеих групп, в то время как миома

матки достоверно чаще обнаруживалась в группе с РХГ (таблица 1).

Отставание КТР от срока гестации более 7 дней было у 71 (15%)

пациентки с ретрохориальной гематомой, при этом в когорте беременных, у

которых впоследствии произошла неразвивающаяся беременность, этот

признак фиксирован у 28,8%.

Таким образом, ультразвуковое исследование позволило нам

охарактеризовать структуру и локализацию хориона, размеры и локализацию

47

гематомы, особенности эмбриона и экстраэмбриональных структур, а также

наличие образований в матке и яичниках.

У всех пациенток, прошедших по основному критерию в исследование,

был собран анамнез: репродуктивный, гинекологический, соматический,

тромботический (личный и семейный).

Средний возраст беременных с ретрохориальной гематомой составил

30,1±4,85 лет, контрольной группы 29,67±5,01 лет. Преобладающее

количество женщин, вошедших в исследование, были в возрасте от 24 до 34

лет (рисунок 2).

Рисунок 2. Возраст беременных с ретрохориальной гематомой и в

контрольной группе. Данные представлены в виде гистограммы частот

В группе беременных с ретрохориальной гематомой 50% женщин

имели возраст от 26 до 33 лет, в контрольной группе – от 25 до 33 лет, что

говорит о сопоставимости групп по данному признаку (рисунок 3).

48

Рисунок 3. Возраст беременных с ретрохориальной гематомой и в

контрольной группе. Данные представлены в виде диаграммы размаха

У беременных, включенных в исследование, были оценены росто-

весовые показатели (рост, вес, индекс массы тела – до беременности, наличие

дефицита массы тела или ожирения). В соответствии с рекомендациями ВОЗ,

была использована следующая интерпретация индекса массы тела (ИМТ):

менее 16,5 кг/м2 – выраженный дефицит массы, 16,5-18,49 – дефицит массы

тела; 18,5-24,99 – норма; 25-29,99 – избыточная масса тела; 30-34,99 –

ожирение I степени; 35-39,99 – ожирение второй степени; 40 и более –

ожирение третьей степени. В таблице 2 представлены клинико-

эпидемиологические характеристики беременных с ретрохориальной

гематомой и в контрольной группе.

49

Таблица 2. Клинико-эпидемиологические характеристики беременных

с ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Характеристики 1-я группа (с РХГ),

n= 468

2-я группа (контроль),

n =79

Возраст, лет 30,1±4,9 29,4±5,4

Рост, см 166,5±5,4 165,1±6,7

Вес, кг 65±14,7 ** 71,6±9,6

ИМТ 22,3±4,6 ** 26±3,6

Возраст наступления менархе, лет 13,3±1,3 12,9±1,5

Продолжительность МЦ, дней 28,5±2,6 28,6±1,9

Длительность менструации, дней 5,3±1,2 5,1±1

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Вес и ИМТ были достоверно ниже (p<0,0001) у беременных с РХГ: вес

– 65±14,7 кг, ИМТ – 22,3±4,6 кг/м2, в контрольной группе эти показатели

составили: 71,6±9,6 кг и 26±3,6 кг/м2, соответственно (таблица 2).

Параметры, имеющие достоверные различия, представлены графически на

рисунках 4 и 5.

Рисунок 4. Вес

беременных с

ретрохориальными

гематомами и в

контрольной

группе. Данные

представлены в виде

диаграммы размаха

50

Рисунок 5.

ИМТ беременных

с

ретрохориальными

гематомами и в

контрольной

группе. Данные

представлены в

виде диаграммы

размаха

Возраст наступления менархе в группе беременных с РХГ составил

13,3±1,3 лет, в группе беременных без РХГ 12,9±1,5 лет. Продолжительность

менструального цикла в группе беременных с РХГ составила 28,5±2,6,

длительность менструации 5,3±1,2 дней, в группе беременных без РХГ

28,6±1,9 и 5,1±1 дней, соответственно. Статистически значимых различий по

возрасту наступления менархе, по продолжительности менструального цикла

и длительности менструации при сравнении беременных с

ретрохориальными гематомами и беременных в контрольной группе

выявлено не было (таблица 2). Медиана, интерквартильный размах (25%-

75%), минимум и максимум для возраста начала менструации, длительности

менструального цикла и продолжительности менструации в анамнезе у

беременных с ретрохориальными гематомами (n=468) и в контрольной

группе (n=79) представлена на рисунке 6.

51

Рисунок 6. Возраст начала

менструации (А), длительности

менструального цикла (Б) и

продолжительности менструации

(В) беременных с

ретрохориальными гематомами и в

контрольной группе. Данные

представлены в виде диаграммы

размаха

При оценке анамнеза акцентировали внимание на тромботическом

анамнезе, как личном, так и семейном. При анализе семейного

тромботического анамнеза обращали внимание на тромботические

осложнения у родственников первой линии родства (мать, отец, родная

сестра и брат) и второй линии родства (бабушки, тети, дедушки, дяди) в

возрасте до 55 лет. Тромботический анамнез как предполагаемый фактор

риска РХГ был выбран нами потому, что в работах, проведенных ранее, в

частности в работе Панфиловой О.Ю., 2012, у беременных, перенесших

ПОНРП и отслойку хориона, установлена высокая частота отягощенного

личного и семейного тромботического анамнеза (67,5%), при этом частота

личного тромботического анамнеза составила 13,3%. При наличии тромбозов

52

у родственников первой и второй линии родства до 55 лет семейный

тромботический анамнез считали отягощенным.

В нашем исследовании личный тромботический анамнез был отягощен

у 1 пациентки (0,2%) в группе с РХГ (это был илеофеморальный тромбоз),

семейный тромботичекий анамнез у родственников первой линии родства

был отягощен у 19 (4,1%), у родственников второй линии родства у 49

(10,5%) беременных с РХГ.

В результате проведенного нами исследования были оценены

экстрагенитальные заболевания у беременных с ретрохориальными

гематомами и в контрольной группе. Статистически значимых различий

между группами по частоте встречаемости экстрагенитальных заболеваний

не отмечено (таблица 3).

Таблица 3. Экстрагенитальные заболевания у беременных с

ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Заболевания 1-я группа

(с РХГ), n=468,

абс/ %

2-я группа

(контроль), n=79,

абс/ %

Хронический гастрит/ гастродуоденит 36/ 7,7% 7/ 8,9%

Хронический тонзиллит 11/ 0,2% 5/ 6,3%

Ожирение 50/ 10,7% 9/ 11,4%

Заболевание глаз 45/ 9,6% 9/ 11,4%

Хронический пиелонефрит 25/ 5,3% 7/ 8,9%

Пороки сердца 11/ 0,2% 3/ 3,8%

Варикозная болезнь вен нижних конечностей 16/ 0,3% 3/ 3,8%

Заболевания щитовидной железы 11/ 0,2% 2/ 2,5%

Остеохондроз позвоночника 9/ 0,2% 2/ 2,5%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

53

В связи с тем, что нами не было найдено статистически значимых

отличий по распространенности экстрагенитальных заболеваний между

беременными 1-й и контрольной групп, мы считаем, что данные

соматические заболевания не являются инициирующим фоном для развития

ретрохориальной гематомы, и поиск причин ее развития необходимо

проводить в других направлениях.

Репродуктивный анамнез, паритет у беременных исследуемых групп

представлены в таблице 4

Таблица 4. Репродуктивный анамнез, паритет у беременных с

ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Репродуктивный анамнез 1-я группа (с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=79, абс/ %

Бесплодие I 31/ 6,6% 4/ 5,3%

Бесплодие II 76/ 16,2% * 6/ 7,6%

Первобеременные 118/ 25,2% * 33/ 41,8%

Повторнобеременные 350/ 74,8% * 46/ 58,2%

Первородящие 235/ 50,2% 42/ 53,2%

Повторнородящие 233/ 49,8% 37/ 46,8%

Многорожавшие 10/ 2,1% 0

Примечание: *- p<0,05, сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного теста

Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Среди 547 беременных, включенных в исследование, у 117 (21,4%)

было выявлено бесплодие (первичное или вторичное), у 107 (22,9%) в группе

с РХГ и у 10 (12,7%) в группе контроля. В 1-й группе вторичное бесплодие в

анамнезе отмечено у 16,2%. во 2-й группе у 7,6%, достоверно чаще (таблица

4).

Группы различались по количеству перво- и повторнобеременных. В 1-

й группе первобеременных было 118 (25,2%), повторнобеременных – 350

54

(74,8%). В контрольной группе первобеременных было 33 (41,8),

повторнобеременных - 46 (58,2%) (таблица 4).

Основная и контрольная группы были сопоставимы по количеству

первородящих и повторнородящих женщин (таблица 5). Преобладание

повторнобеременных в 1-й группе, при равном паритете, свидетельствует о

том, что в группе беременных с ретрохориальной гематомой число женщин с

нереализованными беременностями было больше.

Беременность наступила с помощью вспомогательных репродуктивных

технологий у 76 женщин (16,2%) в 1-й группе, у 5 (6,3%) женщин в

контрольной группе (р=0,022).

Нами был проведен анализ акушерского анамнеза с целью определения

доли ранних репродуктивных и перинатальных потерь. К ранним

репродуктивным потерям мы относили несостоявшийся выкидыш (О02.0),

погибшее плодное яйцо (О02.1), самопроизвольный выкидыш (О03),

медицинский аборт (О04), внематочную беременность (О00) (таблица 5).

Перинатальные потери включали в себя мертворождаемость (антенатальная

гибель плода) и смерть детей в первые 168 часов (ранняя неонатальная

смертность).

Таблица 5. Исходы предыдущих беременностей и родов у беременных

с ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Исходы предыдущих беременностей и родов 1-я группа

(с РХГ), n=468,

абс/ %

2-я группа

(контроль), n=79,

абс/ %

Артифициальный аборт (хирургический) 97/ 20,7% 13/ 16,5%

Самопроизвольный выкидыш (abrasion) 91/ 19,4% ** 3/ 3,8%

Неразвивающаяся беременность 95/ 20,3% ** 1/ 1,3%

Ранние потери (самопроизвольный выкидыш и

неразвивающаяся беременность) 186/ 39,7% ** 4/ 5,1%

Привычный выкидыш 63/ 13,5% * 2/ 2,5%

55

Продолжение таблицы 5.

Исходы предыдущих беременностей и родов 1-я группа

(с РХГ), n=468,

абс/ %

2-я группа

(контроль), n=79,

абс/ %

Внематочная беременность 21/ 4,5% 2/ 2,5%

Антенатальная гибель плода в анамнезе 21/ 4,5% 0

Срочные роды 175/ 37,4% 35/ 44,3%

Преждевременные роды живым плодом 28/ 6% 3/ 3,8%

Перинатальная смертность 31/ 6,6% 1/ 1,3%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Внематочная беременность в анамнезе отмечена у 21 (4,5%)

беременных в 1-й группе, в группе контроля – у 2-х (2,5%) (р=0,423).

Артифициальный аборт хирургическим способом в анамнезе отмечен у

97 (20,7%) беременных в 1-й группе, у 13 (16,5%) беременных в группе

контроля (таблица 5).

Самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность, а также

показатель, объединяющий самопроизвольный выкидыш и

неразвивающуюся беременность – ранние потери беременности, достоверно

чаще отмечены в анамнезе у беременных 1-й группы (таблица 5).

Антенатальная гибель плода в анамнезе, преждевременные роды

живым плодом отмечены с одинаковой частотой у беременных обеих групп

(таблица 5).

В литературе мы встретили не одно упоминание о том, что по мере

увеличения числа спонтанных выкидышей резко возрастает риск прерывания

последующих беременностей. Впервые об этом упоминается в работе Barnes

A.B. [159]. В последующие годы об этом шла речь в работах других авторов

[73].

56

В задачи нашей работы не входило изучение влияния

самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей на риск

невынашивания, однако результаты нашего исследования показали, что у

беременных не только с многократными, но и с однократными ранними

потерями (неразвивающаяся беременность и самопроизвольный выкидыш), с

выскабливанием полости матки, частота образования РХГ выше.

Полученный результат позволил сразу отнести неразвивающуюся

беременность и самопроизвольный выкидыш в анамнезе к значимым

факторам риска ретрохориальной гематомы.

Перенесенные гинекологические заболевания, анализируемые у

беременных 1-й и 2-й групп, включали в себя: нарушение менструального

цикла или дисфункциональные маточные кровотечения, невоспалительные

заболевания шейки матки, доброкачественные опухоли матки (миома матки),

кисты яичников, генитальный эндометриоз, хронические заболевания матки

и придатков (таблица 6).

Таблица 6. Структура гинекологических заболеваний у беременных с

ретрохориальной гематомой и в контрольной группе

Заболевание 1-я группа

(с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=79, абс/ %

Хронический эндометрит 117/ 25% ** 9/ 11,4%

Дисфункциональные маточные кровотечения 35/ 7,5% 1/ 1,3%

Невоспалительные заболевания шейки матки 85/ 18,2% 8/ 10,1%

Хронические воспалительные заболевания придатков 81/ 17,3% 7/ 8,9%

Инфекции, передающиеся половым путем в анамнезе 93/ 19,9% ** 4/ 5,0%

Миома матки 76/ 16,2% * 6/ 7,6%

Генитальный эндометриоз 26/ 5,6% 1/ 1,3%

Кисты яичников 41/ 8,8% 3/ 3,8%

57

Продолжение таблицы 6.

Заболевание 1-я группа

(с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=79, абс/ %

Синдром поликистозных яичников 5/ 1,1% 3/ 3,8%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Миома матки достоверно чаще отмечена у беременных в 1-й группе (у

76 -16,2%) по сравнению с беременными в контрольной группе (у 6 - 7,6%)

(р<0,05). Статистически значимой разницы по частоте встречаемости

дисфункциональных маточных кровотечений, невоспалительных

заболеваний шейки матки, хронических воспалительных заболеваний

придатков матки, эндометриоза, кист яичников, СПКЯ у беременных обеих

групп не выявлено (таблица 6).

Особо, по нашему мнению, надо остановиться на такой сопутствующей

гинекологической патологии, как хронический эндометрит. Частота

встречаемости этого диагноза у беременных 1-й группы составила 25% (117

женщин), в группе контроля 11,4% (9 беременных), что достоверно ниже,

чем в основной группе (р<0,01).

Диагноз хронического эндометрита выставляли на основании

морфологических заключений предшествующих выскабливаний полости

матки по поводу неразвивающейся беременности, «неполного»

самопроизвольного выкидыша, диагностических биопсий эндометрия. В

публикациях зарубежных авторов, включая мета-анализы, мы не встретили

анализа частоты встречаемости хронического эндометрита у беременных с

ретрохориальной гематомой.

Оперативные вмешательства в анамнезе (кесарево сечение, кюретаж и

неоднократное выскабливание полости матки) представлены в таблице 7.

58

Таблица 7. Перенесенные оперативные вмешательства в анамнезе у

беременных с ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Оперативные вмешательства 1-я группа

(с РХГ), n=468,

абс/ %

2-я группа

(контроль), n=79,

абс/ %

Кесарево сечение 69/ 14,8% 8/ 10,1%

Выскабливание полости матки (аборт,

выкидыш, неразвивающаяся беременность,

диагностическое выскабливание)

283/ 60,5% ** 20/ 25,3%

Неоднократное выскабливание полости матки 148/ 31,6% ** 2/ 2,5%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Мы обратили внимание на высокую частоту встречаемости

выскабливаний полости матки в анамнезе в обеих исследуемых группах - у

283 беременных (60,5%) в 1-й и у 20 беременных (25,3%) в контрольной

группе. Однократные выскабливания полости матки, произведенные по

поводу патологии эндометрия (полип и гиперплазия эндометрия),

«неполного» самопроизвольного выкидыша, неразвивающейся

беременности, артифициального аборта, диагностические выскабливания, а

также неоднократные выскабливания полости матки, достоверно чаще

отмечены у беременных в 1-й группе по сравнению с женщинами в

контрольной группе (таблица 7).

Частота встречаемости кесарева сечения у беременных обеих групп

достоверно не отличалась (таблица 7).

Отдельного внимания заслуживают другие (исключая кесарево сечение

и выскабливание полости матки) операции на органах малого таза в

анамнезе. Данная группа оперативных вмешательств отмечена у 97 (20,7%)

беременных с РХГ, из них у 34 (7,3%) – диагностические лапароскопии по

поводу бесплодия, у 16 (3,2%) – лапароскопические цистэктомии по поводу

59

доброкачественных образований яичников, у 4 (0,9%) – лапароскопическая

миомэктомия, у 3 (0,6%) – лапароскопическая тубэктомия при внематочной

беременности, у 36 (7,7%) – аппендэктомия, у 4 беременных (0,9%) в

анамнезе была как аппендэктомия, так и диагностическая лапароскопия по

поводу бесплодия.

Для того, чтобы определить роль каждого из регрессоров (факторов),

был применен логистический регрессионный анализ.

В анализ включены следующие анамнестические факторы: бесплодие,

спорадический и привычный выкидыш, паритет, предшествующие ранние

репродуктивные потери, аборт, кюретаж полости матки, неоднократное

выскабливание полости матки, ИППП в анамнезе, кесарево сечение.

Показатели регресионных моделей развития РХГ представлены в таблице 8 и

на рисунке 7.

Таблица 8. Вероятность формирования ретрохориальной гематомы в

зависимости от наличия анамнестических факторов риска у беременных

Фактор Чувствител

ьность, %

Специфич

ность, %

Относительный

риск, ОР

Доверительный

интервал 95%

р-value

Хронический эндометрит 25 88,6 1.114 1.026-1.171 0,008

Бесплодие II 15,7 92,7 2.138 0.954-5.361 0,047

1 выкидыш в анамнезе 16,8 96,8 5.12 1.622-20.094 0,001

1 неразвивающаяся

беременность в анамнезе 17,3 99 16.036 2.566 – 309.938 <0,0001

Спорадический выкидыш

(самопроизвольный

выкидыш или

неразвивающаяся

беременность)

39,7 94,9 12.36 2.792-22.848 <0,0001

Привычный выкидыш 16,0 96,9 5.317 1.206-31.295 0,005

Миома матки 15,7 92,7 2.138 0.954-5.361 0,047

60

Продолжение таблицы 8

Фактор Чувствител

ьность, %

Специфич

ность, %

Относительный

риск, ОР

Доверительный

интервал 95%

р-value

ЭКО 15,9 93,8 2.566 1.060-7.102 0,022

ИППП в анамнезе 16,7 95,9 3.925 1.476-12.415 0,001

Кесарево сечение 15,1 89,6 1.456 0.72-3.204 >0,05

Кюретаж полости матки 24,2 93,4 2.389 1.642-3.68 <0,0001

Неоднократное

выскабливание 19,4 98,7 12.491 3.245-72.568 <0,0001

Примечание: сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного теста

Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Статистическая взаимосвязь между признаками определялась с помощью

логистического регрессионного анализа.

Рисунок 7. Клинико-анамнестические факторы риска формирования

РХГ

61

Определение относительного риска клинико-анамнестических

факторов показало, что наличие в анамнезе бесплодия увеличивает риск

развития РХГ в 2 раза, спорадического выкидыша (самопроизвольный

выкидыш или неразвивающаяся беременность) в 12 раз, привычного

выкидыша – в 5,3 раз, ИППП в анамнезе – в 3,9 раз, кюретажа полости матки

– в 2,4 раза, неоднократного выскабливания – в 12 раз (таблица 8, рисунок 7).

При клиническом обследовании беременных с ретрохориальными

гематомами определена доминирующая причина, приведшая к отслойке

хориона (таблица 9).

Таблица 9. Этиологические факторы формирования ретрохориальной

гематомы по результатам обследования беременных, включенных в

исследование

Этиологические факторы

формирования РХГ

1-я группа (с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=79, абс/ %

Антифосфолипидный синдром 54/ 11,5% ** 0

Врожденная тромбофилия 82/ 17,5% * 6/ 7,6%

Инфекционно-воспалительный фактор 250/ 53,4% ** 17/ 21,5%

Аномалии развития матки 19/ 4% 0

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Для определения основной причины были использованы следующие

критерии:

1) Критерии определения в группу с доминирующей причиной –

АФС.

Для постановки диагноза антифосфолипидный синдром было

достаточно одного из клинических (сосудистые тромбозы, акушерская

патология: один и более случаев гибели морфологически нормального плода

после 10 недель; одни и более преждевременных родов по причине

62

преэклампсии, эклампсии, декомпенсированной ФПН; три и более

самопроизвольных выкидыша в сроке до 10 недель) и одного из

лабораторных признаков (умеренный или высокий уровень антител к

кардиолипину, высокий или умеренный уровень антител к β-2

гликопротеину, выявляемые дважды в течение 12 недель, позитивный тест на

обнаружение волчаночного антикоагулянта), согласно классификации

Sapporo, 2006.

2) Критерии определения в группу с доминирующей причиной –

врожденная тромбофилия.

Диагноз врожденной тромбофилии высокого риска был установлен на

основании выявления дефицита протеина С, протеина S, антитромбина III,

наличии мутации FV Leiden, гена F2 протромбина G20210А [79].

3) Критерии определения в группу с доминирующей причиной –

инфекционно-воспалительный генез.

Для подтверждения инфекционно-воспалительного фактора

использовались анамнестические данные (указание в анамнезе на ИППП),

объективные признаки воспаления (субфебрилитет), лабораторные (С-

реактивный белок выше нормы, более 6 мг/л, лейкоцитоз с нейтрофилезом,

идентификация возбудителя), иммуннологические маркеры воспаления (ИЛ-

1β, ИЛ-6, ФНОα).

Анализируя фактор половой инфекции в анамнезе у беременных,

вошедших в исследование, было выявлено, что 6,6% беременных из группы с

РХГ и 2,5% беременных контрольной группы перенесли ИППП, различие по

этому признаку недостоверно (таблица 10).

63

Таблица 10. Инфекции, передаваемые половым путем в анамнезе у

беременных с ретрохориальной гематомой и в контрольной группе

Инфекции, передаваемые

половым путем

1-я группа (с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=79, абс/ %

Все ИППП 31/ 6,6% 2/ 2,5%

Хламидии (Ch.trachomatis) 22/ 4,7% 1/ 1,3%

Микоплазмы (M.getinalium) 1/ 0,2% 0

Уреаплазмы (U.urealiticum) 6/ 1,3% 1/ 1,3%

Трихомонады 2/ 0,4% 0

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Субфебрилитет был отмечен у 14 (3%) беременных с РХГ, все они

были отнесены в группу с инфекционно-воспалительным фактором, в

которой повышение температуры отмечено у 5,6% беременных.

Повышение С-реактивного белка отмечено было у 16% беременных в

группе с РХГ (75 наблюдений), в группе контроля у 2,5%. При этом, в случае

повышения С-реактивного белка выше нормы (для используемого набора

реагентов референсным значением принято значение менее 6 мг/л)

беременную с РХГ относили в группу с инфекционно-воспалительным

фактором.

В случае же сочетания признаков инфекционно-воспалительного

процесса и одновременно подтвержденного АФС предпочтение для выбора

группы было - антифосфолипидный синдром.

В отдельную группу были отобраны беременные с аномалиями

развития матки.

По результатам клинико-лабораторного обследования, все пациентки с

РХГ были разделены на 5 подгрупп: беременные с приобретенной

тромбофилией (АФС), беременные с врожденной тромбофилией, беременные

64

с инфекционно-воспалительными заболеваниями, беременные с аномалиями

развития матки, беременные с неуточненной причиной РХГ (рисунок 8).

Рисунок 8. Структура этиологических факторов ретрохориальной

гематомы

Терапия, назначаемая пациенткам с ретрохориальной гематомой, имела

свои особенности у беременных каждой из подгрупп (приложение А). Все

беременные с момента установления диагноза отслойки хориона получали

терапию гестагенами по схеме: дидрогестерон 40 мг per os однократно, затем

10 мг каждые 8 часов до снятия симптомов угрозы выкидыша с

последующим назначением дидрогестерона до 20 недель в

профилактической дозировке 20 мг в сутки (по 10 мг 2 раза в день).

Препараты транексамовой кислоты назначались в дозировке 750-1500 мг в

зависимости от выраженности клинической симптоматики (максимальный

срок до 7 дней).

АФС; n =54

Врожд тромбофилия;

n =82

Инфекц-восп. фактор; n =250

Аномалии матки; n =19

Неуточненные причины; n =63

65

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) назначались пациенткам с РХГ,

которым был выставлен диагноз АФС, после прекращения кровянистых

выделений и при наличии ультразвуковых признаков организации гематомы.

Пациентки этой подгруппы получали патогенетически обоснованную

антикоагулянтную терапию низкомолекулярными гепаринами в

профилактических дозировках с учетом веса беременных: в дозировке 40 мг

эноксапарина натрия ежедневно при весе 50-90 кг, в дозировке 60 мг при весе

91-130 кг (приложение А).

Беременные с врожденными тромбофилиями были разделены на две

подгруппы, подгруппу 1НМГ, n=27, получавшие после прекращения

кровянистых выделений и наличии УЗ признаков организации гематомы

низкомолекулярные гепарины в профилактических дозировках с учетом веса

беременных: в дозировке 40 мг эноксапарина натрия ежедневно при весе

женщин 50-90 кг, в дозировке 60 мг при весе 91-130 кг, и подгруппу 1Б/НМГ,

n=28, не получавшие НМГ.

Все остальные беременные с РХГ в I триместре получали НМГ только

при наличии маркеров гиперкоагуляции (гиперфибриногенемия более 6 г/л,

повышение РФМК более 10мг%, повышение Д-димера более 500 нг/мл,

снижение антитромбина III менее 70%, протеин С менее 0,8, волчаночный

антикоагулянт) [44]. Обязательным условием для назначения

антикоагулянтной терапии во всех случаях являлось прекращение

кровянистых выделений и признаки организации РХГ по данным УЗИ, доза

антикоагулянта подбиралась с учетом веса пациентки. Препаратом выбора

был эноксапарин натрия (клексан) (приложение А).

Беременные, определенные в группу с инфекционно-воспалительным

фактором были рандомизированы методом случайных чисел. Пациенткам в

подгруппе 1ИГВВ дополнительно с дидрогестероном и транексамовой

кислотой назначали иммунноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ)

(пентаглобин из расчета 3 мл/кг массы тела № 3-4 с интервалом 1 день, со

66

скоростью 0,4 мл/кг массы тела/час, пациентки в подгруппе 1б/ИГВВ ИГВВ не

получали.

Таким образом, как показали результаты нашего исследования,

клинико-эпидемиологическими особенностями ретрохориальных гематом в

Ростовской области являются росто-весовые особенности беременных. Так, у

беременных с РХГ отмечены более низкая масса и индекс массы тела.

Предшествующие ранние потери в анамнезе, как однократные (один

самопроизвольный выкидыш или одна неразвивающаяся беременность), так

и две и более увеличивают риск развития ретрохориальной гематомы при

возникновении беременности. Так, наличие ранних потерь (спорадического

выкидыша и неразвивающейся беременности), неоднократных

выскабливаний увеличивает вероятность развития РХГ в 12 раз, наличие

ИППП в анамнезе – в 3,9 раз, а привычное невынашивание беременности

связано с 5-кратным повышением риска формирования РХГ.

Результаты нашего исследования позволили установить

доминирующую причину, вызвавшую ретрохориальную гематому у

беременных, включенных в исследование. Причиной формирования

ретрохориальной гематомы по данным нашего исследования стали:

тромбофилия (АФС и врожденная тромбофилия) в 29% (АФС 11,53% и

врожденная тромбофилия 17,52%), инфекционно-воспалительный фактор в

53,4%, аномалии развития матки в 4,05%. Не уточнена причина по

результатам клинико-лабораторного обследования у 63 беременных

(13,46%).

67

2.2. Методы исследования

Обследование беременных проводилось по комплексной программе

(таблица 11).

Таблица 11. Комплексное клинико-лабораторное обследование

беременных, включенных в исследование

Исследование Количество исследований

Сбор анамнеза, анкетирование 547

УЗИ органов малого таза в I триместре 547

УЗИ плода во II триместре и допплер 455

УЗИ плода в III триместре и допплер 396

Акушерское обследование 547

Общий анализ крови 547

Коагулограмма (МНО/ПТИ; ТВ, АЧТВ, фибриноген, РФМК) 547

Исследование Д-димера в сыворотке крови 447

Исследование антитромбина III в сыворотке крови 247

Исследование фактора VII в сыворотке крови 180

Молекулярно-генетический анализ

полиморфизмов генов фолатного

обмена

MTHFR С677Т 305

MTHFR A1298C 305

MTR А2756G 305

MTRR А66G 305

Молекулярно-генетический анализ

полиморфизмов генов факторов

системы гемостаза

F 2 G20210A 305

F5 G1691A 305

F VII G10976A 305

F 13 G>T 305

FGB G-455А 305

ITGA2 C807T 305

ITGB3 Т1565С 305

PAI- 675 5G/4G 305

Антикардиолипиновые антитела 65

Антитела к β2 гликопротеину 65

Волчаночный антикоагулянт 65

68

Продолжение таблицы 11

Исследование Количество исследований

Протеин С 65

Протеин S 65

Определение цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1β, ИЛ-6 и

ФНОα)

195

Морфологическое исследование маточно-хориальной

области, эндометрия, ворсин хориона при неразвивающейся

беременности, артифициальных абортах до 12 недель

77

Иммуногистохимическое исследование маточно-хориальной

области, эндометрия, ворсин хориона (антитела к ТФ, клон

TF9-10H10, антитела к виментину, клон Vim3B4, антитела к

цитокератину 8, клон CKT-TS1) при неразвивающейся

беременности, артифициальных абортах до 12 недель

231

ПЦР-диагностика

влагалищного отделяемого

методом амплификации

нуклеиновых кислот в режиме

реального времени для

идентификации:

Trichomonas vaginalis 195

Chlamydia trachomatis 195

Ureaplasma urealiticum 195

Mycoplasma genitalium 195

Neisseria gonorrhoeae 195

Сytomegalovirus 195

Herpes simplex virus type II 195

ПЦР в режиме реального времени с использованием реагента

«Фемофлор 16» 250

Культуральное исследование видового и количественного

состава микроорганизмов влагалищного биотопа 195

Кариотипирование ворсин хориона 61

ИТОГО: 10819

Далее будут подробно изложены составляющие каждого фрагмента

программы и описаны методики, используемые в исследовании.

69

2.2.1. Сбор анамнеза, анкетирование

Сбор анамнеза осуществлялся при оформлении медицинской

документации (медицинской карты амбулаторного или стационарного

больного) в период с 2011 по 2015 гг. При анкетировании фиксировали

возраст, характер менструальной функции (возраст менархе, длительность

менструального цикла и длительность менструального кровотечения),

оценивали репродуктивную функцию (количество беременностей, родов,

артифициальных абортов и самопроизвольных выкидышей, наличие

внематочных беременностей и анэмбрионий), наличие и объем операций на

органах малого таза.

2.2.2. Акушерское обследование

Акушерское обследование, состоящее из наружного и внутреннего

исследования, проводилось при взятии беременной в исследование, далее в

соответствии с принятым порядком обследования (приказ МЗ РФ от

1.11.2012 № 572) и по показаниям. Наружный осмотр включал в себя

визуальный обзор живота, пельвиометрию, после 20-й недели к этим методам

осмотра добавлялась пальпация лонного сочленения и живота, измерение

наибольшей окружности живота, аускультация сердечных тонов ребенка.

Внутреннее акушерское исследование при беременности включало в себя

визуальный осмотр наружных половых органов, осмотр шейки матки и

влагалища при помощи зеркал, в ранние сроки определение размеров матки,

соответствие сроку беременности.

2.2.3. Ультразвуковое исследование

Ультразвуковое исследование (УЗИ) выполнено на аппарате Philips HD

11, в первом триместре оценивали копчико-теменной размер (КТР), частоту

70

сердцебиений, желточный мешок, локализацию хориона, его расположение,

структуру, особенности строения стенок матки и придатков матки, при

обнаружении ретрохориальной гематомы определяли ее размеры, объем,

локализацию, стадии развития (организованная, в стадии организации, не

организованная).

УЗИ во втором и третьем триместрах включало фетометрию, оценку

анатомии плода, плацентографию, оценку качества и количества

околоплодных вод, допплерометрическое исследование кровотока в

маточных артериях, артерии пуповины, средней мозговой артерии плода.

(УЗИ выполнялось в поликлиническом отделении ГБУ РО «ПЦ»,

заведующая отделением – д.м.н., Заманская Т.А.).

2.2.4. Общелабораторное исследование

Лабораторное обследование проводилось при включении беременных в

исследование и в динамике по показаниям: общий анализ крови,

тромбоциты, свертываемость, биохимические исследования: общий белок,

билирубин по фракциям, аланинаминотрансфераза,

аспартатаминотрансфераза, креатинин, мочевина, глюкоза, общий анализ

мочи по общепринятой методике.

2.2.5. Гемостазиологическое исследование

Гематологическое исследование выполнено в клинико-

диагностической лаборатории ГБУ РО «ПЦ». Исследования параметров

гемостаза проводились на автоматическом анализаторе Sysmex-1500.

Для постановки реакции на предмет определения параметров

протромбинового времени (ПВ) / протромбинового индекса (ПВ / ПТИ),

международного нормализованного отношения (МНО), фибриногена и

факторов II, V, VII, X, применялся тромборель С - человеческий

71

тромбопластин 10 x 10 мл/ 1000 тестов. Состав: человеческий плацентарный

тромбопластин, хлорид кальция, стабилизаторы; консерванты: 5-хлор-2-

метил-4-изотиазол-3-он и 2-метил-4-изотиазол-3-он (max 20 мг/л).

Для определения параметров тромбинового времени (ТВ), кроме

тромбореля, использовали так же тест тромбин (реагент, содержащий 10 x 5

мл тромбина, 1 x 55 мл буфера - 500 тестов).

При определении активированного частичного тромбопластинового

времени (АЧТВ) применялся патромтин SL 10 x 5,0 мл – 1000 тестов. Состав:

патромтин SL: гранулы двуокиси кремния, растительные фосфолипиды,

хлорид натрия (2,4 г/л), Hepes (14,3 г/л), рН 7,6, консервант: азид натрия

(менее 1 г/л). Исследование АЧТВ дополнительно проводили с

использованием реагента Бери Хром Антитромбин – III (в составе набора 6 х

5 мл тромбин бычий, 3 х 3 мл субстрат, 1 х 30 мл буфер).

Для исследования уровня фибриногена применялся мультифибрен «U»

(бычий) 10 x 5,0 мл – 400 тестов. Состав: мультифибрен U – телячий

сывороточный тромбин (50 МЕ/мл), пептид, замедляющий агрегацию

фибрина (гли-про-арг-про-ала-амид, 0,15 г/л), хлорид кальция (1,5 г/л),

гексадиметрин бромид (15 мг/л), полиэтиленгликоль 6000 (0,8 г/л), хлорид

натрия (6,4 г/л), трис (50 ммоль/л), бычий альбумин (10 г/л), консервант: азид

натрия (менее 1 г/л).

При определении растворимых фибрин-мономерных комплексов

(РФМК) в плазме крови применялся РФМК-тест (фенантролиновый тест, в

комплекте - контрольные плазмы, планшетный вариант №007).

Для исследования уровня Д-димера использовали набор иннованс Д-

Димер (Innovance D-Dimer), который предназначен для количественного

определения продукта разложения фибрина (Д-димера) в плазме крови

человека при помощи анализаторов коагуляции.

Фактор VII определяли в цитратной плазме крови на автоматическом

анализаторе Sysmex-1500 с использованием наборов ФАКТОР VII-

дефицитная плазма (чел)3х1.0 мл коагуляционным методом.

72

2.2.6. Молекулярно-генетический анализ

Для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с

нарушениями фолатного обмена и нарушением реологии крови,

использовался комплект реагентов «Генетика Метаболизма Фолатов» и

«КардиоГенетикаТромбофилия» из комплекта «КардиоГенетика» (ООО

«НПО ДНК-Технология», Россия).

Молекулярно-генетический анализ выполнялся в лаборатории ГБУ РО

«ПЦ», заведующая отделением Бордаева О.Ю.

Метод: ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени,

анализ кривых плавления, качественный анализ. Материал для исследования:

периферическая кровь. Для выделения ДНК использовалась проба рапид -

генетика (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия). Комплект реагентов для

определения генетических полиморфизмов методом ПЦР в режиме

реального времени включал смесь для амплификации, ПЦР-буфер, Taq-AT-

полимеразу и минеральное масло.

С целью выявления генетических маркеров, определяющих развитие

отслойки хориона, у беременных в I триместре проводили генотипирование

четырех полиморфизмов генов фолатного цикла: MTHFR (5,10-

метилентетра-гидрофолат-редуктаза) С677Т (rs 1801133), MTHFR (5,10-

метилентетра-гидрофолат-редуктаза) A1298C (rs 1801131), MTR (витамин

В12-зависимая метионин-синтаза) А2756G (rs 1805087), MTRR

(метионинсинтаза-редуктаза) А66G (rs 1801394); восьми полиморфизмов

генов системы гемостаза: F II G20210A (протромбин КФ II) (rs 1799963, FV

(проакселерин, лабильный фактор, КФ V) G1691A (Лейденовская мутация)

(rs 6025), F VII (проконвертин, К Ф VII) G10976A (rs 6046), F XIII

(фибриназа, КФ XIII) G>T (rs 5958), FGB (β-цепь фибриногена) G455А (rs

1800790), ITGA2 (α-2-интегрин) C807T (rs 1126643), ITGB3 (тромбоцитарный

гликопротеин IIIА) Т1565С (rs 5918), PAI-1 (ингибитор активатора

плазминогена 1) -675 5G/4G) (rs 1799768).

73

Подготовка и проведение полимеразной цепной реакции:

1. Маркируют необходимое количество пробирок для

амплификации объёмом 0,2 мл (отдельная для каждого исследуемого образца

и отрицательного контрольного образца «К–»).

2. Затем, предварительно встряхнув пробирки со смесью для

амплификации, в течение 3–5 секунд, центрифугируют в течение 1–3 сек. на

микроцентрифуге/вортексе.

3. Вносят в заранее промаркированные пробирки по 20 мкл смеси

для амплификации.

4. Пробирки с ПЦР-буфером и Taq-AT-полимеразой встряхивают в

течение 3–5 сек. и центрифугируют в течение 1–3 сек. на

микроцентрифуге/вортексе.

5. Приготавливают смесь ПЦР-буфера с Taq-АТ-полимеразой,

встряхивают пробирку в течение 3–5 сек. и центрифугируют в течение 1–3

сек. на микроцентрифуге/вортексе.

6. В каждую пробирку со смесью для амплификации добавляют по

10 мкл смеси ПЦР-буфера с Taq-AT-полимеразой и по 1 капле (около 20 мкл)

минерального масла. Закрывают крышки пробирок.

7. Вносят препараты ДНК наконечником с аэрозольным барьером в

пробирки для исследуемых образцов по 5,0 мкл и в пробирки,

маркированные «K–», по 5,0 мкл отрицательного контрольного образца,

который прошел этап выделения ДНК.

8. Вновь центрифугируют пробирки на микроцентрифуге/вортексе в

течение 1–3 секунд и устанавливают все пробирки в блок амплификатора

детектирующего.

9. Завершающим этапом запускают программное обеспечение

RealTime_PCR, выбирают оператора. Регистрация и учет результатов

амплификатором детектирующим проводится автоматически.

74

2.2.7. Исследование на антифосфолипидный синдром

Антитела к фосфолипидам IgM/IgG и антитела к β2-гликопротеину

определяли с помощью наборов компании Orgentec «Антифосфолипид

скрининг IgM/IgG», на анализаторе Victor 2 методом иммуноферментного

анализа.

Наличие волчаночного антикоагулянта (наборы LA - 1 Scereening

Reagent и LA - 2 Confirmation Reagent производитель Siemens) определяли на

автоматическом коагулометре Sysmex 1500 (Siemens).

Исследования выполнялись в лаборатории ГБУ РО «ПЦ», заведующая

отделением Бордаева О.Ю.

2.2.8. Исследование антисвертывающей системы крови

Протеин С определяли в цитратной плазме крови на автоматическом

коагулометре Sysmex 1500 (Siemens) с использованием набора ПРОТЕИН С

(клоттинговый тест для определения функциональной активности белка,

состоит из дефицитной плазмы 6х1, активатора 2х2 мл и 2х5 мл

запускающего реагента),

Протеин S определяли в цитратной плазме крови на автоматическом

коагулометре Sysmex 1500 (Siemens) с использованием набора Протеин S

(клоттинговый тест для определения функциональной активности белка,

состав набора – 6х1 мл ProSAc дефицитная плазма, 2х2 мл активатор, 2х5 мл

ProS запускающий реагент).

Антитромбин III определяли в цитратной плазме крови на

автоматическом коагулометре Sysmex 1500 (Siemens) с использованием

набора БЕРИХРОМ ГЕПАРИН, состав набора: 3х1 мл АТ – III реагент, 3х10

мл декстран реагент, 3х10 мл FХa реагент, 3х2 мл.

Исследования выполнялись в лаборатории ГБУ РО «ПЦ», заведующая

отделением Бордаева О.Ю.

75

2.2.9. Методы определения иммунологических маркеров

воспаления

Определение содержания интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина 1 (ИЛ

1β), фактора некроза опухоли (ТНФ-α) в биологических образцах (в

сыворотке крови) проводили на биохимическом спектрофотометре Viktor 2 с

использованием наборов Вектор-Бест. Исследование выполнено в

лаборатории ГБУ РО «ПЦ» (г.Ростов-на-Дону, заведующая отделением

Бордаева О.Ю.).

2.2.10. Методы идентификации инфектов

Обследование инфекционного статуса беременных включало:

- бактериоскопическое исследование цервикальной слизи,

влагалищного отделяемого,

- бактериологическое исследование ассоциантов шейки матки,

влагалища,

- качественный и количественный состав биоценоза влагалища с

помощью количественной полимеразной цепной реакции с использованием

реагента «Фемофлор 16» (ООО «НПО ДНК-Технология», Москва),

- метод амплификации нуклеиновых кислот в режиме реального

времени для идентификации: Trichomonas vaginalis, Chlamidia trachomatis,

Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae,

Сytomegalovirus, Herpes simplex virus type II, производство «BioRad» CFC 96,

набор BioRad (Великобритания).

Микробиологическое исследование отделяемого влагалища включало

культуральное исследование видового и количественного состава всех

ассоциантов микробиоценоза и проводилось в несколько этапов.

1. Посев проводили на набор стандартных питательных сред для

выделения облигатных и факультативных анаэробов, микроаэрофилов

76

(включая генитальные микоплазмы, Gardnerella vaginalis, грибы и

трихомонады). Забор и транспортировку исследуемого материала проводили

с использованием набора для транспортировки аэробных и анаэробных

бактерий (Portagem Amies Agar+Swab фирмы bioMerieux). Для создания

анаэробных и микроаэрофильных условий использовали анаэростаты

GENbox фирмы bioMerieux (Франция), Vitek2 – автоматический анализатор

фирмы Becton Dickinson и газогенерирующие пакеты с палладиевыми

катализаторами, создающими соответстсвующие микро- или анаэроусловия

культивирования. Контроль за созданием оптимальных условий

культивирования проводился с помощью индикаторов анаэробиоза и СО2-

индикаторов. Посев в анаэробные и микроаэрофильные условия

производился на предварительно прередуцированный Columbia C.N.A.;

желчно-эскулиновый агар для бактероидов; SPS Agar для клостридий.

2. После культивирования посевов в термостате проводили макро- и

микроскопическое исследование выросших колоний и определяли

количество микроорганизмов. Из колоний, выросших в анаэробных

условиях, проиводили рассевы на две чашки: Columbia C.N.A. и 5%

кровяным агаром (одну чашку помещали в микроаэрофильные условия для

контроля аэротолерантности, другую – в анаэробные, для выделения чистых

культур). Культуры, не выросшие в микроаэрофильных условиях, относили к

облигатным анаэробам, остальные – к факультативным анаэробам или

микроаэрофилам. Микробную колонизацию оценивали по частоте выделения

симбионтов и по интенсивности.

3. Видовую идентификацию выделенных возбудителей проводили с

помощью компьютерной программы и идентификационных наборов фирмы

bioMerieux, Vitek2 Systems (всего 400 видов: идентификация энтеро- и

нефермментирующих микроорганизмов, грамположительных, анаэробов,

нейсерий и гемафилюс).

4. Определение чувствительности выделенных микроорганизмов

выполняли дискодиффузным методом на среде Muller-Hintin II с

77

использованием международных стандартов NCCLS в терминах:

чувствительный (S), промежуточно-устойчивый (S/R) или устойчивый (R).

5. Селективные исследования на урогенитальные микоплазмы с

определением титра и чувствительности к антибиотикам, трихомонады,

листерии и Gardnerella vaginalis проводились с использованием специальных

сред фирм bioMerieux, Sanofi diagnostics Pasteur (Франция).

Исследования выполнялись в лаборатории ГБУ РО «ПЦ», заведующая

отделением Бордаева О.Ю.

2.2.11. Мониторинг течения и исходов беременности

Мониторинг течения беременности включал в себя регистрацию

плановых скрининговых ультразвуковых и допплерометрических

исследований, а также фиксацию осложнений беременности, в соответствии

с принятой Международной классификацией болезней X пересмотра.

Оценивали наличие или отсутствие следующих осложнений:

1. Угрожающий выкидыш (код О20.0 по МКБ Х).

2. Самопроизвольный выкидыш (код О03 по МКБ Х).

3. Несостоявшийся выкидыш (код О02.1 по МКБ Х)/

4. Истмико-цервикальная недостаточность (код О34.3 по МКБ X).

5. Преэклампсия (код О14 по МКБ X).

6. Артериальная гипертензия беременных (код О13 по МКБ X).

7. Маловодие (код О41.0 по МКБ X).

8. Многоводие (код О40 по МКБ X).

9. Гипотоническое кровотечение (код О72 по МКБ X).

10. Предлежание плаценты (код О44 по МКБ X).

11. Врастание плаценты (код О72.0 или О73.0 по МКБ Х).

12. Преждевременный разрыв плодных оболочек (код О42 по МКБ Х).

13. Замедление темпов роста плода (код О36.5 по МКБ Х).

78

Исход беременности оценивали по нескольким критериям: по

конечному результату: неразвивающаяся беременность в сроке до 12 недель,

в сроке 12-21,6 недель, антенатальная гибель плода, роды в срок, роды

преждевременные; оценивали метод родоразрешения (через естественные

родовые пути, кесарево сечение); оценивали состояние плода при рождении:

пол, вес, рост, оценку по шкале Апгар, наличие или отсутствие

мекониальных вод (мекониальной аспирации), наличие или отсутствие

церебральной ишемии, дистресса плода; поступление ребенка в

физиологическое отделение новорожденных или в отделение реанимации и

интенсивной терапии новорожденных.

2.2.12. Морфологическое исследование эндометрия и абортусов

Для морфологического исследования проводили забор материала из

соскобов, отделяли от кровяных сгустков, фиксировали в 10% формалине,

заливали в парафин. Из полученного материала изготавливали

гистологические срезы толщиной 5-7 микрон, изготовленные на санном

микротоме для приготовления парафиновых срезов. Окраску препаратов

проводили гематоксилин-эозином на предметном стекле по стандартной

схеме. Микроскопию полученных результатов осуществляли при 10-40-

кратном увеличении с помощью светового микроскопа LEICA. Исследование

выполнено в ФГБНУ НИИМЧ, г. Москва, исследование выполнял главный

научный сотрудник лаборатории патологии репродукции, д.м.н., профессор

Милованов А.П.

2.2.13. Иммуногистохимическое исследование

Иммуногистохимическое исследование кюретажного материала из

полости матки при неразвивающейся беременности с ретрохориальной

гематомой и при нормальном развитии беременности после артифициального

79

аборта проводили с использованием моноклональных антител (Novocastra,

UK; SantaCruzBiotechnology, США): антитела к виментину (Novocastra, клон

Vim3B4), антитела к цитокератину 8 (Novocastra, клон CKT-TS1) мышиные

моноклональные антитела к тканевому фактору человека TF (SantaCruz, TF9-

10H10). Исследование выполнено в ФГБНУ НИИМЧ, г. Москва,

исследование выполнял главный научный сотрудник лаборатории патологии

репродукции, д.м.н., профессор Милованов А.П. (директор института - д.м.н.,

профессор Макарова О.В.).

2.2.14. Кариотипирование ворсин хориона

Анализ кариотипа плода для исключения хромосомных нарушений

выполняли с помощью цитогенетического исследования материала абортуса

(хориона). Препараты метафазных хромосом получали из активно делящихся

и не требующих длительного культивирования клеток цитотрофобласта

ворсинчатого хориона ускоренным «прямым» методом. Окрашивание

хромосом проводили с использованием флуорохрома Hoechst 33258 с

контрастированием актиномицином D. Препараты анализировали с помощью

микроскопа LEICA DM LS, оснащенного цветной камерой Leica DFC 320.

2.2.15. Методы статистической обработки результатов

Процедура статистической обработки полученных данных проводилась

на ПК типа IBM PC/AT с использованием пакета прикладных программы

Statisticа 10.0 и программы IBM SPSS Statistics 23.

Соответствие анализируемых показателей нормальному

распределению проверялось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В

силу того, что для большинства показателей гипотеза о нормальном

распределении была отвергнута, использовались непараметрические

критерии при анализе данных. Для сравнения количественных и порядковых

80

показателей по группам использовался непараметрический тест Манна-

Уитни, критерий Краскела-Уоллиса. Статистическая значимость ассоциаций

между качественными показателями по частоте встречаемости факторов

оценивалась с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного теста

Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или

равно 5).

Для определения параметров многофакторной модели строились

парные регрессии. Анализировали значимость коэффициентов регрессии, для

значимых регрессоров оценивали отношение шансов (OR) и 95%

доверительный интервал для него. Качество статистически значимых

моделей определялось на основе анализа ROC-кривой.

Критическое значение уровня статистической значимости при проверке

нулевых гипотез принималось равное 0,05.

81

Глава 3. Течение и исходы I триместра у беременных с

ретрохориальными гематомами

Учитывая, что ретрохориальная гематома рассмотрена нами с позиций

основного заболевания, ее вызвавшего, то и особенности течения

беременности будут оценены в соответствующих подгруппах: у беременных

с АФС, у беременных с врожденной тромбофилией, у беременных с

инфекционно-воспалительным фактором, у беременных с аномалиями

развития матки и у беременных с неуточненной причиной ретрохориальной

гематомы.

3.1. Клинические особенности течения I триместра

Первым этапом были рассмотрены клинические особенности течения I

триместра. Частота угрозы выкидыша в группе с ретрохориальной гематомой

составила 100%, в группе контроля 5% (таблица 12).

Таблица 12. Осложнения в I триместре у беременных с

ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Осложнения беременности 1-я группа

(с РХГ), n=468,

абс/ %

2-я группа

(контроль), n=79,

абс/ %

Угроза выкидыша 6-11,6 недель 468/ 100% ** 4/ 5%

Рецидивирующая угроза выкидыша 62/ 13,2% * 4/ 5%

Неразвивающаяся беременность до 12 недель 61/ 13% * 4/ 5%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

Все беременные с ретрохориальными гематомами, включенные в

исследование, были госпитализированы в отделение гинекологии ГБУ РО

82

«Перинатальный центр», средняя продолжительность пребывания в

стационаре составила 6±2 койко-дня.

Неразвивающаяся беременность в сроки до 12 недель отмечена у 61

(13%) женщины в I группе, в группе контроля у 4-х (5%) (p=0,0423) (таблица

12).

Использование метода логистической регрессии позволило определить

шанс гестационных осложнений в I триместре при наличии отслойки

хориона (таблица 13).

Таблица 13. Осложнения в I триместре у беременных с

ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Осложнения беременности 1-я группа

(с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=79, абс/ %

Отношение шансов,

(95% ДИ)

Неразвивающаяся

беременность до 12 недель 61/ 13% * 4/ 5% 2.8 (1,0-7,96)

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

осложнений осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

Как показали результаты анализа I триместра, у беременных с

ретрохориальными гематомами риск неразвивающейся беременности в 2,8

раз выше (ОШ 2.8; 95%ДИ 1.0-7.96) по сравнению с беременными в

контрольной группе (таблица 13).

Осложнения в I триместре рассмотрены нами в каждой из подгрупп 1-й

группы, разделенной по доминирующей причине, вызвавшей отслойку

хориона и формирование ретрохориальной гематомы (таблица 14).

83

Таблица 14. Осложнения в I триместре у беременных 1-й группы,

имеющих различные причины формирования ретрохориальных гематом, и в

контрольной группе

Осложнения

беременности

1-я

группа с

РХГ

n=468

1-я

группа с

РХГ

АФС

n=54

1-я

группа с

РХГ с

врожден

ной

тромбоф

илией

n=82

1-я

группа с

РХГ с

инфекци

онно-

воспали

тельным

факторо

м

n=250

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развити

я матки

n=19

1-я

группа с

РХГ

неуточн

енная

n=63

2-я

группа,

контроль

n= 79

Угроза выкидыша

6-12 недель

468/

100%

**

54/

100%

**

82/

100%

**

250/

100%

**

19/

100%

**

63/

100%

**

4/

5,1%

Неразвивающаяся

беременность до 12

недель

61/

13%

*

9/

16,7%

*

13/

15,6%

*

32/

12,8%

1/

5,3%

6/

9,5%

4/

5,1%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

В нашем исследовании угроза выкидыша до 12 нед. с госпитализацией

отмечена у всех беременных с РХГ, независимо от причины, принятой нами

в качестве доминирующей (тромбофилия, инфекционно-воспалительный

фактор, аномалии развития матки и неуточненные причины) по сравнению с

беременными в контрольной группе (таблица 14). Формирование

ретрохориальной гематомы было проявлением угрозы выкидыша.

Частота неразвивающейся беременности (в сроки до 12 недель)

достоверно чаще встречалась в 1-й группе среди беременных с АФС и

врожденной тромбофилией (таблица 14).

84

В случае неразвивающейся беременности пациенткам было проведено

морфологическое и иммуногистохимическое исследование соскоба из

полости матки, полученного при кюретаже полости матки, при уточненной

причине были даны рекомендации по лечению, при неуточненной причине –

дообследование и терапия в соответствии с алгоритмом обследования и

лечения пациенток с ретрохориальной гематомой после прерывания

беременности на ранних сроках (приложение Б).

3.2. Параметры ультразвукового исследования у беременных с

ретрохориальными гематомами

Результаты нашего исследования, показавшие, что у пациенток с РХГ в

высоком проценте случаев беременность завершается неразвивающейся

беременностью в I триместре, побудили нас к поиску прогностических

маркеров неблагоприятного исхода.

Был проведен многофакторный анализ, в который были включены

параметры первого ультразвукового сканирования, при котором была

выявлена РХГ (таблица 15).

Многофакторной регрессией с наибольшим количеством статистически

значимых переменных является представленная ниже регрессия.

85

Таблица 15. Вероятность развития неразвивающейся беременности у

пациенток с РХГ с учетом данных ультразвукового исследования в I

триместре

Эхографический признак Группа с

РХГ

n = 468,

абс/ %

Риск развития неразвивающейся

беременности при наличии данного

УЗИ-признака

Отношение

шансов (ОШ)

Доверительный

интервал 95% (ДИ)

Срок

об

нар

уж

ени

я

гем

атом

ы:

- Раннее обнаружение

гематомы (до 8 нед):

- Позднее обнаружение

гематомы (8-12 нед):

267/ 57%

201/ 43%

2,66**

0,37**

1,47-4,83

0,21-0,68

Раз

мер

КТ

Р:

- Отставание от срока

более 7 дней

- Соответствующий сроку

гестации

360/ 77%

108/ 23%

2,50*

0,40*

1,15-5,41

0,18-0,86

ЧС

С

эмб

ри

он

а/

плод

а

- Брадикардия 7/ 2% 2,40 0,45-12,65

- Тахикардия 3/ 1% 2,97 0,26-33,21

- Нормальное значение 458/ 97% 0,38 0,09-1,53

Хар

акте

ри

сти

ка

хори

он

а

Структура:

- не измененная

- измененная

Локализация:

- передняя стенка матки

- задняя стенка матки

- перекрывает область

внутреннего зева

- дно матки

164/ 35%

304/ 65%

145/ 31%

147/ 31%

151/ 32%

25/ 6%

1,68

0,59

0,77

0,97

1,26

1,12

0,99-2,83

0,35-1,00

0,43-1,38

0,55-1,69

0,74-2,16

0,37-3,39

Хар

акте

ри

с

тики

РХ

Г Объем (Медиана 1,5 см

3)

- до 1,5 см3

- более 1,5 см3

398/ 85%

70/ 15%

0,34**

2,92**

0,18-0,62

1,60-5,31

86

Продолжение таблицы 15.

Эхографический признак Группа с

РХГ

n = 468,

абс/ %

Риск развития неразвивающейся

беременности при наличии данного

УЗИ-признака

Отношение

шансов (ОШ)

Доверительный

интервал 95% (ДИ)

Хар

акте

ри

сти

ки

РХ

Г

Локализация:

- корпоральная

-супрацервикальная

313/ 67%

155/ 33%

0,71

1,39

0,42-1,21

0,82-2,37

Строение РХГ

- не организованная

- с признаками организации

- организованная

154/ 33%

144/ 31%

170/ 36%

0,97

1,24

0,92

0,56-1,68

0,71-2,15

0,54-1,60

Жел

точн

ый

меш

ок

Средний внутренний диаметр:

- менее 3 мм

- 3-5 мм

- более 5 мм

75/ 16%

253/ 54%

140/ 30%

1,44

1,45

0,45*

0,75-2,75

0,85-2,45

0,23-0,88

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Для определения вероятности наступления

неблагоприятного исхода (неразвивающейся беременности) был использован метод

логистического регрессионного анализа.

Учитывая, что объем гематомы имел в нашем исследовании широкий

разброс, варьировал от 0,012 см3 до 5,86 см

3, мы представили частоту

встречаемости беременных с разными объемами в основной группе: РХГ

менее 1 см3, РХГ 1-5 см

3, РХГ более 5 см

3 .

Большинство беременных имели РХГ объемом менее 1 см3

(65%),

беременные с объемом РХГ 1-5 см3

и

более 5 см3

представлены

приблизительно в равном проценте случаев: 16% и 18%.

Логистическая регрессия и ROС анализ показали наличие значимой

связи между отставанием КТР от срока беременности больше 7 дней и

неразвивающейся беременностью до 12 недель; между ранним сроком

формирования РХГ (до 8 недель) и неразвивающейся беременностью до 12

87

недель, объемом гематомы более 1,5 см3 и неразвивающейся беременностью.

А именно, шанс неразвивающейся беременности у пациенток с РХГ выше в

2,66 раз при развитии РХГ до 8 недель, в 2,5 раза выше при обнаружении

отставания КТР от срока беременности больше 7 дней; в 2,92 раза выше при

обнаружении гематомы объемом более 1,5 см3.

Качество статистически значимых моделей определялось на основе

анализа ROC кривой (рисунок 9), при этом площадь под ROC-кривой

(отставание КТР более 7 дней) составила 0,772, что свидетельствует о

хорошем качестве регрессионной модели; AUC=0,634 при неразвивающейся

беременности при формировании РХГ до 8 недель (рисунок 10); AUC=0,656

при неразвивающейся беременности при объеме гематомы более 1,5 см3

(рисунок 11).

Рисунок 9. ROC кривая – риск развития неразвивающейся

беременности при отставании КТР более 7 дней у беременных

ретрохориальными гематомами

88

Рисунок 10. ROC кривая –риск неразвивающейся беременности при

формировании РХГ до 8 недель

Рисунок 11. ROC кривая – риск неразвивающейся беременности при

объеме гематомы более 1,5 см3

89

Результаты нашего исследования показали, что наличие

ретрохориальной гематомы неблагоприятно сказывается на течении I

триместра. У беременных с ретрохориальной гематомой отмечена более

высокая частота встречаемости патологии плацентации (предлежание

хориона), частота угрозы выкидыша, требующей госпитализации, частота

рецидивирующей угрозы выкидыша. И самое главное, выше частота потери

беременности в сроке 6-11,6 недель.

При этом ценным инструментом для прогнозирования исходов

беременности является ультразвуковое исследование.

Прогностически неблагоприятными УЗ признаками являются

формирование РХГ до 8 недель, отставание КТР более 7 дней, объем

гематомы более 1,5 см3.

Проведен анализ ультразвуковых заключений. При ультразвуковом

описании хориона детализировали его локализацию: дно матки, задняя или

передняя стенки матки, перекрывает область внутреннего зева.

У пациенток с ретрохориальной гематомой предлежание хориона

отмечено у 151 (32%), в группе контроля у 3 (3,8%) женщин (таблица 16).

Насколько негативно отразится данная плацентация на течении дальнейшей

беременности, будет нами рассмотрено далее, однако уже то, что у

пациенток с РХГ преобладает плацентация в области внутреннего зева,

ставит под сомнение физиологический характер течения I триместра при

развитии у беременной ретрохориальной гематомы.

90

Таблица 16. Особенности локализации хориона, плаценты в I

триместре у беременных с ретрохориальными гематомами и в контрольной

группе

Особенности плацентации в I

триместре

1-я группа (с РХГ),

n=468, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=79, абс/ %

Предлежание хориона (плаценты) 151/ 32% ** 3/ 3,8%

Кольцевидный хорион (диффузно) 9/ 2% 2/ 2,5%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью точного критерия Пирсона χ2.

Использование метода логистической регрессии позволило рассчитать

отношение шансов, доверительные интервалы и достоверность для столь

важного, по-нашему мнению, фактора, как особенность плацентации,

которые могут выступать в роли значимых факторов риска развития

ретрохориальной гематомы (таблица 17).

Таблица 17. Шанс развития ретрохориальной гематомы в зависимости

от особенностей локализации хориона, плаценты в I триместре

Особенности плацентации в I

триместре

Отношение шансов,

ОШ

Доверительный интервал

95%, ДИ

Предлежание хориона (плаценты) 16.86 5.24 – 54.23

Кольцевидный хорион (диффузно) 0.75 0.16 – 3.56

Примечание: Для определения шанса развития РХГ был использован метод

логистического регрессионного анализа

Как следует из таблицы 17, ретрохориальная гематома формируется в

16 раз чаще у беременных с предлежанием хориона (плаценты) (ОШ 16.86;

95% ДИ 5.24;54.23).

91

3.3. Морфологический состав крови и гемостазиологические тесты

у беременных групп сравнения

Всем беременным, вошедшим в исследование, был выполнен общий

анализ крови. Достоверных различий по уровню лейкоцитов (WBC),

эритроцитов (RBC), гемоглобина (HGB), гематокрита (HCT), по среднему

объёму эритроцитов (MCV), среднему содержанию гемоглобина в

эритроцитах (MCH), средней концентрации гемоглобина в эритроцитах

(MCHC), ширине распределения эритроцитов по объёму (RDW), по уровню

тромбоцитов (PLT), тромбокрита (PCT), по среднему объёму тромбоцита

(MPV), распределению тромбоцитов по объёму (PDW), скорости оседания

эритроцитов (СОЭ) между беременными 1-й и 2-й (контрольной) групп

выявлено не было (таблица 18).

Таблица 18. Показатели общего анализа крови у беременных 1-й

группы, имеющих различные причины формирования РХГ и в контрольной

группе

Показатели

общего анализа

крови

1–я

группа

с РХГ

n=468

1-я гр с

РХГ

АФС

n=54

1-я гр с

РХГ

(врожд

тромбо

филия)

n=82

1-я гр

РХГ с

инф-

восп

факторо

м

n=250

1-я гр с

РХГ с

аномал

иями

развити

я матки

n=19

1-я гр с

РХГ

неуточн

n=63

2-я гр.

контроль

n=79

WBC, кл/л

10,1

(9,00 –

12, 0)

9,50

(9,00 –

12,0)

9,90

(9,00 –

10,2)

10,1

(9,0-

12,0)

9,7

(9,0-

10,3)

9,9

(9,0-

10,6)

9,8

(9,0-

10,2)

RBC, кл/л

3,93

(3,23 –

4,25)

3,70

(3,44 –

3,91)

3,60

(3,45 –

3,82)

3,85

(3,63-

4,1)

3,58

(3,23-

3,76)

3,9

(3,78-

4,25)

3,75

(3,34-

3,83)

HGB, г/л

117

(109 –

122)

114

(109 –

122)

115

(110 –

118)

114

(110-

116)

113

(109-

114)

114

(110-

118)

114

(110-

120)

HCT, %

32,3

(30,0 –

34,4)

32,3

(30,0 –

33,9)

32,0

(30,9 –

34,0)

32,0

(31,2-

33,9)

32,1

(30,5-

33,6)

32,0

(31,1-

34,4)

32,1

(31,3-

33,3)

92

Продолжение таблицы 18.

Показатели

общего анализа

крови

1–я

группа

с РХГ

n=468

1-я гр с

РХГ

АФС

n=54

1-я гр с

РХГ

(врожд

тромбо

филия)

n=82

1-я гр

РХГ с

инф-

восп

факторо

м

n=250

1-я гр с

РХГ с

аномал

иями

развити

я матки

n=19

1-я гр с

РХГ

неуточн

n=63

2-я гр.

контроль

n=79

MCV, фл

83,5

(83,2 –

90,7)

86,5

(83,5 –

90,7)

84,5

(84,0 –

89,2)

83,6

(83,2-

84,2)

83,7

(83,5-

88,3)

83,9

(83,5-

86,1)

83,6

(82,9-

88,5)

MCH, пг

30,5

(28,2 –

32,0)

30,8

(30,0 –

32,0)

30,7

(28,6 –

31,7)

30,6

(29,7-

31,7)

30,6

(28,2-

31,1)

30,6

(28,5-

31,5)

30,4

(28,5-

30,0)

MCHC, г/л

356

(347 –

365)

361

(347 –

365)

360

(347 –

362)

359

(350-

361)

355

(349 -

359)

359

(350 -

363)

354

(350-

362)

PLT, кл/л

209

(182 –

258)

198

(182 –

233)

202

(190 –

238)

207

(199-

215)

205

(201-

229)

208

(201-

233)

208

(198-

229)

RDW, %

12,0

(11,6 –

12,9)

11,9

(11,6 –

12,3)

12,0

(11,8 –

12,9)

11,8

(11,6-

12,2)

12,0

(11,7-

12,5)

11,9

(11,7-

12,6)

12,0

(11,8-

12,2)

PCT, %

0,12

(0,10 –

0,15)

0,12

(0,10 –

0,13)

0,12

(0,11 –

0,15)

0,11

(0,10-

0,12)

0,11

(0,10-

0,13)

0,12

(0,11-

0,15)

0,12

(0,11-

0,13)

MPV, фл

6,40

(5,5 –

7,10)

6,30

(6,0 –

7,10)

6,0

(5,50 –

6,40)

6,2

(6,1-6,7)

6,3

(6,0-6,9)

6,3

(6,1-6,8)

6,2

(6,0-6,9)

PDW, %

17,3

(16,9 –

17,9)

17,5

(17,0 –

17,9)

17,7

(17,3 –

17,9)

17,0

(16,9-

17,2)

17,3

(17,0-

17,5)

17,2

(16,9-

17,5)

17,2

(16,9-

17,5)

СОЭ, мм/ч

30,0

(24,0 –

38,0)

27,0

(24,0 –

32,0)

32,0

(28,0 –

38,0)

30,0

(26,0-

32,0)

29,0

(26,0-

36,0)

32

(29,0-

35,0)

29,0

(25,0-

32,0)

Примечание: значения показателей в таблице представлены в виде: медиана

(нижний квартиль – верхний квартиль); * - р<0,05, ** - р<0,01. Сравнение групп по

значениям фактора осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни,

Показатели общего анализа крови, в частности WBC, СОЭ, являются

стандарными для диагностики системного воспалительного ответа.

Отсутствие статистически достоверных различий между беременными обеих

93

групп по данным показателям может свидетельствовать о локальности

патологического процесса и его ограниченности.

Также в данном разделе работы мы представляем оценку

гемостатических параметров у беременных с ретрохориальной гематомой.

Все показатели гемостазиологических тестов не выходили за пределы

референсных значений, однако в сравнении с параметрами коагулограммы

беременных группы контроля имелись достоверные различия. Так,

протромбиновое время, в сек, в группе беременных с РХГ было в пределах

(9,8-15,6 с) и в среднем составило 12,5±0,58 с, в группе беременных без РХГ

от 10,5 до 13,5 с, среднее 11,5±0,73 с (р=0,003). Известно, что

протромбиновый индекс (ПТИ) отражает содержание в крови VII, X, V, II

факторов и удлинение показателей отмечается при дефиците любого из

указанных факторов, при использовании непрямых антикоагулянтов, при

нарушениях биосинтеза витамина К, при прогрессирующем ДВС синдроме,

вследствие образования специфических антител [67].

Фактор VII принимает участие при свертывании крови по внешнему

механизму, и при его дефиците удлиняется протромбиновое время [9].

В группе беременных с РХГ ПТИ (%) в среднем составил 85,4 ± 4,85, в

группе беременных без РХГ 93,7 ± 6,9 (р=0,003) (таблица 21). МНО в группе

беременных с РХГ колебалось от 0,84 до 1,44, в среднем 1,06 ± 0,05, в группе

беременных без РХГ от 0,88 до 1,24, в среднем 0,98 ± 0,06 (р=0,03). Таким

образом, все показатели, характеризующие внешний путь свертывания: ПВ

(с), ПТИ (%) и МНО, свидетельствовали о гипокоагуляции у беременных с

РХГ.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

характеризует внутренний механизм свертывания крови. Удлинение этого

показателя происходит при дефиците факторов свертывания VIII, IX, X, XI,

XII, при проведении антикоагулянтной и фибринолитической терапии,

остром ДВС синдроме, укорочение показателя при хроническом ДВС,

различных тромбофилиях. В нашем исследовании АЧТВ у беременных с РХГ

94

составило 33,26 ± 3,26 с, у беременных без РХГ 31,37 ± 2,94 без достоверных

отличий (таблица 19).

Отсутствие достоверной разницы в показателях фибриногена у

беременных с ретрохориальной гематомой и без гематомы, может

свидетельствовать о сохранившейся компенсации для I фактора свертывания

в случаях развития геморрагического осложнения в виде отслойки хориона в

I триместре (таблица 19).

Таблица 19. Показатели гемостаза у беременных с ретрохориальными

гематомами и в контрольной группе в сроке 6-11,6 недель

Показатели гемостаза 1-я группа (с РХГ),

n=468

2-я группа (контроль),

n=79

Фибриноген, г/л 3,43 ±0,88

(1,6-7,26)

2,96±0,52

(2,1-5,2)

Тромбиновое время (ТВ), с 18,64 ±1,40

(13,0-25,7)

18,86±1,84

(14,0-22,4)

ПВ, с 12,5±0,58

(9,8-15,6) *

11,5±0,73

(10,5-13,5)

ПТИ % 85,4±4,85

(71-126) *

93,7±6,9

(83-121)

Международное нормализованное

отношение (МНО)

1,06±0,05

(0,84-1,44) *

0,98±0,06

(0,88-1,24)

Активированное частичное

тромбопластиновое время (АЧТВ), с

33,26 ±3,26

(17,3-51,9)

31,37±2,94

(25,0-43,0)

Растворимые фибрин-мономерные

комплексы (РФМК), мг %

4,49 ±1,63

(3,0-14,0) *

3,3±0,59

(2,0-4,5)

Д-димер, нг/мл 739,4 ±444,1

(205,0-3696,0) *

360,5±179,0

(92,0-753,0)

Активность VII фактора, % 99,83 ± 5,67

(84,5 – 117,9) **

124,6 ± 2,75

(104,7 – 138,1)

95

Продолжение таблицы 19.

Показатели гемостаза 1-я группа (с РХГ),

n=468

2-я группа (контроль),

n=79

Антитромбин III, % 90,37 ± 26,39

(54 – 208)

83,34 ± 8,98

(62 – 99)

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Таким образом, плазменно-коагуляционный гемостаз у беременных на

начальных этапах формирования ретрохориальной гематомы

характеризуется гипокоагуляцией, главным образом за счет внешнего пути

свертывания крови. Гипокоагуляция в системном гемостазе у беременных

при развитии отслойки хориона может свидетельствовать о дефиците

факторов свертывания (в частности, фактора VII).

В нашем исследовании фактор VII определяли в цитратной плазме

крови с использованием наборов ФАКТОР VII-дефицитная плазма (чел)3х1.0

мл коагуляционным методом. В нормальной плазме здоровых лиц

активность VII фактора составляет 65 - 135%.

Активность фактора VII у беременных с РХГ составила от 99,83 ± 5,67,

в группе контроля от 124,6 ± 2,75, что было достоверно выше. Проведенные

исследования подтвердили предположение о том, что у беременных с РХГ

гипокоагуляция может быть обусловлена дефицитом VII фактора, что и

приводит к гипокоагуляции по внешнему механизму.

Информативным критерием процесса фибринолиза является

концентрация Д-димера.

Результаты нашего исследования показали, что такое осложнение

ранних сроков, как отслойка хориона с формированием ретрохориальной

гематомы, сопровождается повышением Д-димера (таблица 19), составляя

739,4 ± 444,1 нг/мл у беременных с ретрохориальной гематомой и 360,5 ± 179

нг/мл у беременных в контрольной группе (p<0,05). Это может

96

свидетельствовать об активации фибринолиза в ответ на активацию

фибринообразования.

Маркером тромбинемии является РФМК. Средний уровень

растворимых фибрин-мономерных комплексов у беременных с

ретрохориальной гематомой составил 4,2 ± 1,12 (3,0-11,0) мг %, что больше

допустимого предела и превышает аналогичные значения в контрольной

группе – 3,3 ± 0,59 (2,0 - 4,5) мг % – в 1,2 раза (таблица 19).

С помощью регрессионного анализа было обнаружено наличие связи

между повышенными значениями РФМК и Д-димера и образованием

ретрохориальной гематомы (р=0,000084 и р=0,003948 соответственно), при

этом полученная регрессионая модель (рисунок 12, рисунок 13) достаточно

адекватно описывает эту взаимосвязь (показатели AUC ROC-кривой для

РФМК и Д-димера соответственно равны 0,7435 и 0,6254 - хорошее и среднее

качество модели).

Рисунок 12. ROC-кривая

регрессионной модели

взаимосвязи значений РФМК и

образования ретрохориальной

гематомы (показатель

AUC=0,7435 - хорошее качестве

модели)

Рисунок 13. ROC-кривая

регрессионной модели

взаимосвязи значений Д-димера

и образования ретрохориальной

гематомы (показатель

AUC=0,6254 - среднее качестве

модели)

97

Полученные результаты позволяют нам говорить о том, что

повышенные значения РФМК и Д-димера с большой долей вероятности

являются предикторами образования ретрохориальной гематомы и имеют

большое значение для доклинической диагностики ретрохориальной

гематомы.

Активация фибринолиза может являться как причиной, так и

следствием образования РХГ за счет вторичной активации плазменно-

коагуляционного звена гемостаза, имевшей место до возникновения

отслойки, так как в большинстве из рассматриваемых причин для

свертывающей системы характеры гиперкоагуляционные сдвиги (АФС,

врожденная тромбофилия, беременность после ЭКО).

Учитывая разнородность причин, приводящих к развитию отслойки

хориона, мы провели анализ особенностей плазменно-коагуляционного звена

и фибринолиза у беременных разных клинических групп в зависимости от

доминирующей этиологической причины (таблица 20).

Таблица 20. Показатели гемостаза у беременных 1-й группы, имеющих

различные причины формирования ретрохориальной гематомы, и в

контрольной группе в сроке 6-11,6 недель

Показа

тели

1-я группа (с РХГ), n=468 2-я

группа

(контроль

),

n=79

1-я группа

с АФС

n=54

1-я группа с

РХГ (врожд

тромбоф)

n=82

1-я группа РХГ

с инф-восп

фактором

n=250

1-я группа с

РХГ с

аномалиями

развития

матки, n=19

1-я группа

с РХГ

неуточн

n=63

Фибри

ноген,

г/л

3,43 ± 0,88 2,96 ±

0,52 3,5 ± 0,85 3,1 ± 0,87 3,3 ± 0,88 3,14 ± 0,77 3,23 ± 0,81

ТВ, с 18,64 ± 1,40 18,86 ±

1,84 18,1 ± 1,29 18,9 ± 1,67 19,4 ± 1,57 18,7 ± 1,56 19,0 ± 1,2

98

Продолжение таблицы 20.

Показа

тели

1-я группа (с РХГ), n=468 2-я

группа

(контроль

),

n=79

1-я группа

с АФС

n=54

1-я группа с

РХГ (врожд

тромбоф)

n=82

1-я группа РХГ

с инф-восп

фактором

n=250

1-я группа с

РХГ с

аномалиями

развития

матки, n=19

1-я группа

с РХГ

неуточн

n=63

ПИ, с

12,5 ± 0,58* 12,5 ±

0,58* 11,98 ±

1,36

12,23 ±

1,66#

11,88 ±

1,74

11,85 ±

1,32

12,12 ±

1,32#

ПТИ,

%

85,4 ± 4,85* 85,4 ±

4,85* 86,92 ±

19,98

88,34 ±

14,74

91,79 ±

22,76

92,34 ±

18,32

90,43 ±

23,12

МНО 1,06 ± 0,05* 1,06 ±

0,05* 0,98 ± 0,08 1,05 ± 0,09 1,02 ± 0,14 1,06 ± 0,08 1,0 ± 0,06

АЧТВ,

с

33,26 ± 3,26 33,26 ±

3,26 32,77 ±

4,75

34,7 ±

4,28

30,5 ±

3,96

32,7 ±

4,24

33,8 ±

2,8

РФМК

мг %

4,49 ± 1,63 * 3,3 ± 0,59

4,6 ± 2,1# 4,27 ± 1,5 4,36 ± 1,09 4,22 ± 1,71 4,1 ± 1,0

Д-

димер,

нг/мл

739,4 ± 444,1* 360,5 ±

179,0 768,13±

227,35#

753,65 ±

534,23#

675 ±

288,1#

640,7 ±

257,5

650,2 ±

201,4

Примечание: Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни, * - p<0,05. Внутригрупповое сравнение

по значениям фактора осуществлялось с помощью теста Краскела-Уоллиса (обобщение

метода Манна-Уитни), # - p<0,05

При всем многообразии патогенетических механизмов осложнений

беременности, их реализация происходит через нарушение нормального

функционирования фетоплацентарного комплекса [65]. В связи с этим,

интерес представляет универсальность в свертывающей системе, а именно,

гипокоагуляция, происходящая при отслойке плодного яйца в I триместре.

99

Независимо от причин, выбранных нами как доминирующие, все параметры

гемостаза, характеризующие плазменное звено, показали однонаправленные

изменения (ПВ, ТВ, МНО) (таблица 20).

Полученные нами результаты, показавшие отклонения в системном

гемостазе, происходящие при развитии отслойки хориона, имеют

гипокоагуляционную направленность вне зависимости от доминирующей

причины, приведшей к отслойке. Эти данные поставили точку в вопросе

влияния РХГ на системный гемостаз. Однако, не только научный, но и

практический интерес представляет вопрос, будет ли выраженность

гипокоагуляционных изменений коррелировать с объемом РХГ, ведь по сути,

именно, участок отслойки плодного яйца вызывает запуск локального

свертывания в маточно-хориальной области. Вопросу объема

ретрохориальной гематомы уделено немало внимания в отечественной и

зарубежной литературе. Некоторыми учеными было доказано влияние

объема РХГ на исход беременности [217, 254, 266], другие -исключили

данную взаимосвязь [234, 261, 262]. В данном разделе работы мы изучили не

параллель между объемом и исходом, а связь между объемом РХГ и

изменениями в системном гемостазе, которые, безусловно, являются важным

звеном в патогенезе развивающихся нарушений в маточно-хориальной и

маточно-плацентарной области при формировании гематомы.

Сдвиг в сторону гипокоагуляции был выражен более у беременных с

объемом РХГ более 5 см3 (ПВ 12,3±0,74с; ПВ 86,23±4,54%) (таблица 21).

Конечные продукты фибринолиза (РФМК и Д-димер) были выше у

беременных с РХГ по сравнению с беременными без РХГ, однако,

достоверных отличий между беременными с различным объемом РХГ не

обнаружено.

100

Таблица 21. Показатели гемостаза у беременных с ретрохориальными

гематомами в зависимости от объема РХГ и в контрольной группе

Показатели 1-я группа (с РХГ), n=468

объем РХГ, см3

2-я группа

(контроль),

n=79 До 1 см3 От 1 до 5 см

3 Более 5 см

3

Фибриноген,

г/л

3,43 ±0,88 2,96±0,52

3,34±0,89 3,31±0,79 3,29±1,33

ТВ, с 18,64 ±1,40

18,86±1,84 19,11±1,68 18,98±1,43 18,51±1,77

ПВ, с 12,5±0,58*

11,5±0,73 11,85±0,98 11,75±0,64 12,3±0,74

#

ПТИ, % 85,4±4,85*

93,7±6,9 90,34±4,54 91,51±5,34 86,23±4,54

#

МНО 1,06±0,05*

0,98±0,06 1,01±0,01 0,98±0,03 1,04±0,03

#

АЧТВ, с 33,26 ±3,26

31,37±2,94 32,21±2,98 33,34±3,23 34,23±3,42

РФМК, мг % 4,49 ±1,63 *

3,3±0,59 4,34±1,83

# 4,30±1,62 4,63±1,54

Д-димер,

нг/мл

739,4 ±444,1 * 360,5±179,0

634,3±321,1 689,5±376,5 721,7±426,4

Примечание: Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни, * - p<0,05. Внутригрупповое сравнение

по значениям фактора осуществлялось с помощью теста Краскела-Уоллиса (обобщение

метода Манна-Уитни), # - p<0,05

Таким образом, у беременных при развитии отслойки хориона в

системе гемостаза происходят гипокоагуляционные сдвиги, главным образом

за счет изменения во внешнем пути свертывания крови, причем даже

небольшие по объему ретрохориальные гематомы на начальных этапах

своего формирования приводят к гипокоагуляции. Повышение маркеров

фибринолиза у беременных с РХГ свидетельствует о возможно

101

предшествующих отслойке процессах активации плазменно-

коагуляционного звена гемостаза, характерных для тромбофилии.

3.4. Инфекционный статус у беременных с ретрохориальными

гематомами

Как было описано в главе 2, ИППП перенесли 6,6% беременных из

группы с РХГ и 2,5% беременных контрольной группы, достоверных

различий по этому признаку выявлено не было (таблица 10). Наличие в

анамнезе ИППП позволило нам предположить инфекционно-воспалительный

генез угрозы выкидыша как основную причину, или как одну из причин; и

послужило поводом для дообследования на наличие ИППП во время текущей

госпитализации с угрозой выкидыша.

Мы рассмотрели частоту ИППП у пациенток с различной

доминирующей причиной ретрохориальной гематомы. Было установлено,

что у беременных с АФС и с инфекционно-воспалительным фактором РХГ,

ИППП в анамнезе встречались чаще, чем в контрольной группе (p< 0,01 и p<

0,05, соответственно (таблица 22).

102

Таблица 22. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) в

анамнезе у беременных 1-й группы, имеющих различные причины

формирования РХГ и в контрольной группе

ИППП 1–я

группа с

РХГ

n=468

абс/ %

1-я

группа с

РХГ

АФС

n=54

абс/ %

1-я

группа с

РХГ

(врожд.

тромбоф

илия)

n=82

абс/ %

1-я

группа

РХГ с

инф-восп

фактором

n=250

абс/ %

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=19

абс/ %

1-я

группа с

РХГ

неуточн

n=63

абс/ %

2-я

группа

контроль

n= 79

абс/ %

ИППП в

анамнезе 31/ 6,6%

7 / 13%

* 1/ 1,2%

23/ 9,2%

* 0 0 2/ 2,5%

Хламидии

(Ch.trachomatis) 22/ 4,7% 3/ 5,6% 1/ 1,2%

18/ 7,2%

* 0 0 1/ 1,3%

Микоплазмы

(M.getinalium) 1/ 0,2% 1/ 1,9% 0 0 0 0 0

Уреаплазмы

(U.urealiticum) 6/ 1,3% 2/ 3,7% 0 4/ 1,6% 0 0 1/ 1,3%

Трихомонады 2/ 0,4% 1/ 1,9% 0 1/ 0,4% 0 0 0

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Среди перенесенных ИППП анализировали: хламидийную инфекцию,

микоплазменную и трихомониаз. Достоверных различий по частоте

встречаемости в анамнезе микоплазм, уреаплазм и трихомонад между

беременными всех подгрупп выявлено не было, достоверно чаще в анамнезе

у беременных 1-й группы с инфекционно-воспалительным фактором были

хламидии (p< 0,05) (таблица 22).

103

При поступлении в стационар всем беременным 1-й группы и на

амбулаторном этапе беременным в контрольной группе проведено

бактериоскопическое исследование влагалищного отделяемого, которое

позволило определить основные нарушения микроценоза у беременных

изучаемых групп (таблица 23).

Таблица 23. Микроценоз влагалища у беременных с ретрохориальными

гематомами и в контрольной группе

Микроценоз влагалища 1 –я группа, с РХГ

n=468, абс / %

2-я группа, контроль

n= 79, абс / %

Вульвовагинит 94/ 20 % * 8/ 10 %

Бактериальный вагиноз 145/ 31% * 15/ 19%

Кандидозный вагинит 89/ 19% * 7/ 9%

Трихомонадный вагинит 5/ 1% 0

Нормоценоз влагалища 135/ 29% * 49/ 62%

Примечание: *- p<0,05. Сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона.

В основной группе исследования достоверно чаще встречался

вульвовагинит (у 20%), бактериальный вагиноз (у 31%), кандидозный

вагинит (у 19%) (таблица 23).

Беременным, у которых были клинические проявления кольпита (зуд,

жжение, обильные выделения), перенесенные в анамнезе ИППП, или

манифестный дисбактериоз по данным бактериоскопии, были проведены

исследования биоценоза влагалища с помощью ПЦР-РВ («Фемофлор 16») и

исследования методом амплификации нуклеиновых кислот в режиме

реального времени для идентификации: Trichomonas vaginalis, Chlamydia

trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Neisseria

gonorrhoeae, Сytomegalovirus, Herpes simplex virus type II. В ряде случаев

выполнялось бактериологическое исследование влагалищного биотопа.

104

Выбор метода выполнялся с учетом анамнестических, клинических и

лабораторных данных.

С целью определения этиологической причины инфекционного

процесса выполнена ПЦР-диагностика влагалищного отделяемого методом

амплификации нуклеиновых кислот в режиме реального времени (у 160

беременных в основной и 35 беременных в контрольной группе) (таблица

24).

Таблица 24. Спектр выявленных микроорганизмов методом ПЦР у

беременных с ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

ИППП 1-я группа (с РХГ),

n=160, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=35, абс/ %

Trichomonas vaginalis 2/ 1 % 0

Chlamydia trachomatis 8/ 5% 1/ 3%

Ureaplasma urealyticum 26/16%* 1/ 3%

Mycoplasma genitalium 26/16%* 1/ 3%

Neisseria gonorrhoeae 4/ 2% 0

Сytomegalovirus 29/ 18% 5/ 14%

Herpes simplex virus 2 13/ 8% 2/ 6%

Микроорганизмы не выявлены 72/ 45% 27/ 78%

Примечание: * - p<0,05. Сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона.

У беременных с ретрохориальными гематомами методом ПЦР

достоверно чаще были выявлены Ureaplasma urealyticum – у 16%,

Mycoplasma genitalium у 16% (таблица 24).

После исключения абсолютных патогенов проведено исследование

биоценоза влагалища методом ПЦР-РВ с использованием комплекта

«Фемофлор 16» (у 200 беременных 1-й группы и 50 беременных группы

контроля) (таблица 25).

105

Таблица 25. Исследование биоценоза влагалища методом ПЦР-РВ у

беременных с ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Показатели биоценоза

влагалища

1-я группа (с РХГ), n=200 2-ягруппа (контроль), n=50

Медиана Интерквартальный

размах

25-75 процентили

Медиана Интерквартальный

размах

25-75процентили

Общая бактериальная масса 107,5

106,8

-107,9

107,2

107-10

7,5

Нормофлора

Lactobacillus spp. 107,3

106,6

-107,6

107

105,9

- 107,5

Факультативно-анаэробные микроорганизмы

Сем.Enterobacteriaceae 0 0-104,3

0 0

Streptococcus spp. 0 0-104,1

0 0

Staphylococcus spp. 103 0-10

3,5 10

3,6 10

3,4 -10

4,1

Облигатно-анаэробные микроорганизмы

Gardnerella vag., Prevotella

bivia и Porphyromonas spp. 10

3,5 0-10

4,4 10

3,4 0-10

3,5

Eubacterium spp. 103,6

0-104,5

103,6

103,3

-103,6

Sneathia spp., Leptotrichia spp.

и Dialister spp. 0 0 0 0

Megasphaera spp., Veillonella

spp. и Dialister spp. 0 0-10

3,8 0 0

Lachnobacterium spp. и

Clostridium spp. 0 0-10

4 0 0-10

3,5

Mobiluncus spp. и

Corynebacterium spp. 10

1,5 0-10

3,6 10

3,0 0-10

3,2

Peptostreptococcus spp. 0 0-103,5

0 0

Atopobium vaginae 101,2

0-102,5

0 0

Дрожжеподобные грибы

Candida spp. 0 0-103,2

0 0

Микоплазмы

Mycoplasma hominis 0 0 0 0

Ureaplasma (urealiticum и

parvum) 0 0-10

3,5 10

2,2 0-10

3

106

Продолжение таблицы 24.

Показатели биоценоза

влагалища

1-я группа (с РХГ), n=200 2-ягруппа (контроль), n=50

Медиана Интерквартальный

размах

25-75 процентили

Медиана Интерквартальный

размах

25-75процентили

Патогенные микроорганизмы

Mycoplasma genitalium 0 0 0 0

Исследование биоценоза методом ПЦР-РВ позволило оценить общую

бактериальную обсемененность, провести количественную оценку

микоплазм, уреаплазм, дрожжеподобных грибов и определить структуру

биоценоза влагалища (таблица 26).

Таблица 26. Структура биоценоза влагалища в исследуемых группах по

результатам «Фемофлор 16»

Структура биоценоза влагалища 1-я группа (с РХГ),

n=200, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=50, абс/ %

Абсолютный нормоценоз 94/ 47% 30/ 60%

Условный нормоценоз 32/ 16% 10/ 20%

Умеренный аэробный дисбиоз 10/ 5% 5/ 10%

Умеренный анаэробный дисбиоз 46/ 23%* 5/ 10%

Умеренный аэробно-анаэробный дисбиоз 3/ 1,5 % 0

Выраженный аэробный дисбиоз 0 0

Выраженный анаэробный дисбиоз 15/ 7,5%* 0

Выраженный аэробно-анаэробный

дисбиоз 0 0

Примечание: * - p<0,05. Сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного теста

Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

В вариантах биоценоза у беременных обеих групп были обнаружены

отличия по частоте анаэробного дисбиоза умеренной и выраженной степени

107

– статистически чаще в группе с РХГ (p < 0,05) (таблица 26). По другим

вариантам биоценоза влагалища достоверных отличий не обнаружено (p >

0,05).

Бактериологическое исследование биологического материала из

влагалища было выполнено у 160 беременных 1-й группы (с

ретрохориальными гематомами) и у 35 беременных в контрольной группе

(таблица 27).

Таблица 27. Спектр выявленных микроорганизмов при

бактериологическом исследовании материала из влагалища у беременных с

ретрохориальными гематомами и в контрольной группе

Микроценоз влагалища –

выявленные микроорганизмы

1-я группа (с РХГ),

n=160, абс/ %

2-я группа (контроль),

n=35, абс/ %

Streptococcus agalactiae 3/ 6% 1/ 3%

Enterobacter spp. 40/ 25%* 3/ 9%

Staрhylococcus spp. 3/ 6% 3/ 9%

Staрhylococcus aureus 5/ 8% 3/ 9%

Citrobacter spp. 5/ 8% 2/ 6%

Echerichia coli 46/ 29%* 4/ 11 %

Proteus mirabilis 4/ 6% 3/ 9%

Enterococcus spp. 48/ 30%* 4/ 11%

Bacteroides 4/ 6% 1/ 3%

Peptococcus 1/ 1 % 1/ 3%

Peptostreptococcus 1/ 1% 1/ 3%

Candida spp 3/ 6% 1/ 3%

Klebsiella spp. 5/ 8% 2/ 6%

Acinetobacter spp. 3/ 6% 2/ 6%

Посевы стерильные 6 / 10% 4/ 11%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

108

У беременных с ретрохориальными гематомами была обнаружена

достоверно большая частота встречаемости следующих групп

микроорганизмов – Enterobacter spp., Echerichia coli, Enterococcus spp.

(таблица 27). Результаты микробиологического исследования позволили

назначать антибактериальную терапию при необходимости с учетом

выявленных этиологических агентов и определенной чувствительностью.

Все чаще изучение инфекционно-воспалительного статуса связывают с

провоспалительными цитокинами, содержание которых изучается

практически во всех биологических средах организма, в вагинальном

отделяемом, в околоплодных водах, в сыворотке крови [82]. Это не случайно,

потому что провоспалительные цитокины характеризуют активацию

иммунитета, характерную для воспалительной реакции [56, 77, 78]. Учитывая

это, провоспалительные цитокины: ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα были использованы

нами как иммунологические маркеры воспаления с целью подтверждения

инфекционно-воспалительного генеза ретрохориальной гематомы.

Концентрации интерлейкина 1β (ИЛ-1β) более 50 пг/мл; интерлейкина

6 (ИЛ-6) более 5 пг/мл, фактора некроза опухоли альфа человека (ФНОα)

более 50 пг/мл, указанные в инструкциях к наборам, как свидетельствующие

о воспалении, были приняты за основу.

Провоспалительные цитокины: ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα были

использованы нами как иммунологические маркеры воспаления с целью

подтверждения инфекционно-воспалительного генеза ретрохориальной

гематомы.

В сыворотке крови у беременных в 1-й группе концентрация ИЛ-1β

(Me 10,2 пг/мл, интерквартильный размах 0,2-22,4 пг/мл) достоверно не

отличалась от концентрации ИЛ-1β в группе контроля (Me 3,1

пг/мл, интерквартильный размах 0,03 - 5,3 пг/мл). Однако в подгруппе с

РХГ инфекционно-воспалительного генеза, уровень ИЛ-1β достоверно был

выше (медиана 15,2 пг/мл, интерквартильный размах 7,6 - 22,4 пг/мл) по

сравнению с группой контроля (p < 0,05).

109

Статистически значимой разницы в уровне ИЛ-6 между двумя

группами не выявлено, в 1-й группе (Me 9,7 пг/мл, интерквартильный

размах 0,1 - 20,4 пг/мл), в контрольной группе (Me 2,5

пг/мл, интерквартильный размах 0,02 - 4,2 пг/мл). Достоверно выше

концентрация ИЛ-6 была отмечена у беременных с РХГ инфекционно-

воспалительного генеза (Me 13,2 пг/мл, интерквартильный размах 6,5 - 20,4

пг/мл, p < 0,05).

Исследование ФНО-α в сыворотке крови показало достоверные

отличия между 1-й и 2-й группами беременных, концентрация ФНО-α была

достоверно выше у беременных с ретрохориальной гематомой (Me 34 пг/мл,

интерквартильный размах 2 - 85 пг/мл) по сравнению с беременными в

контрольной группе (Me 11 пг/мл, интерквартильный размах 6 -16 пг/мл).

Таким образом, повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β,

ФНОα и ИЛ-6) у беременных с ретрохориальными гематомами в сыворотке

крови, указывающее на повышенный воспалительный ответ организма

беременной, позволило нам предполагать инфекционно-воспалительную

причину ретрохориальной гематомы в ряде случаев.

3.5. Биохимический скрининг у беременных с ретрохориальнми

гематомами

В 2009 году Европейская репродуктология отметила десятилетний

юбилей смены приоритетов от исследований плода и плаценты в конце XX

века – к познанию закономерностей формирования эмбриофетальной

системы, ее функционирования в I триместре беременности, а также

потенциальных возможностей коррекции нарушений адаптационно-

гомеостатических реакций в самые ранние сроки их диагностики [58].

На сегодняшний день один из самых актуальных вопросов – это поиск

ранних маркеров угрожающих состояний беременности. При этом

просматриваются два основных направления разрабатываемых методик:

110

биохимические и иммунологические с одной стороны, и инструментальные -

с другой.

С ранних сроков своего развития зародыш продуцирует широкий

спектр метаболитов, но только ограниченное количество этих

эмбриональных факторов выделяется в концентрациях, достаточных для

определения в сыворотке или моче матери [203]. К таким эмбриональным

белкам относится хорионический гонадотропин, используемый для

определения жизнеспособности на ранних сроках беременности [185].

Количество секретируемого ХГ напрямую связано с общей массой

синтициотрофобласта, поэтому важнейшая роль ХГ заключается в

поддержании функциональной активности желтого тела после 14 дня после

оплодотворения, что обеспечивает прогрессирование беременности. Бета-

субъединица (β-ХГЧ) гормона – уникальна, поэтому для точной оценки

уровня ХГЧ используют тесты на бета-субъединицу гормона (β-ХГЧ).

Еще одним белком, синтезируемым синцитиотрофобластом является

РАРР-А (ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы), который

наряду с β-ХГЧ входит в состав биохимического скрининга на хромосомную

патологию.

В связи с этим представляет интерес изучение концентрации РАРР-А и

β-ХГЧ у беременных с ретрохориальными гематомами.

Биохимический скрининг первого триместра, включающий

определение β-ХГЧ и РАРР-А был осуществлен у 342 беременных в 1-й

группе с РХГ, и у 59 беременных во 2-й группе (контроль).

В нашем исследовании концентрация плацентарных белков в сроки 11-

13,6 недель (сроки первого скрининга) достоверно не отличалась между

беременными с РХГ и беременными в группе контроля (таблица 28, рисунок

14А, рисунок 14Б).

111

Таблица 28. Биохимические маркеры плаценты (β-ХГЧ и РАРР-А) у

беременных с ретрохориальными гематомами и в контрольной группе в сроке

11-13,6 недель

Концентрация биохимических маркеров 1-я группа (с РХГ),

n=342

2-я группа (контроль),

n=59

β-ХГЧ, МоМ, М ± m 1,429 ± 0,98 1,409 ± 0,717

РАРР-А, МоМ, М ± m 1,453 ± 0,875 1,345 ± 0,389

Примечание: *- p<0,05. Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Рисунок 14А. Распределение β-ХГЧ (МоМ) у беременных с

ретрохориальной гематомой и в группе контроля

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Час

тота

, %

β-ХГЧ

112

Рисунок 14Б. Распределение РАРР-А (МоМ) у беременных с

ретрохориальными гематомами и в группе контроля

Концентрации β-ХГЧ и РАРР-А достоверно не отличались у

беременных, имеющих РХГ различного объема: менее 1 см3, 1-5 см

3 и больше

5 см3 (таблица 29).

Таблица 29. Биохимические маркеры плаценты (β-ХГЧ и РАРР-А) у

беременных с РХГ различного объема и в контрольной группе

Объём гематомы β-ХГЧ, МоМ РАРР-А, МоМ

Медиана 25% 75% Медиана 25% 75%

2 группа (контроль), n =59 1,45 0,58 2,33 1,35 0,96 1,73

РХГ менее 1 см3

n= 226 1,46 0,53 2,39 1,40 0,67 2,13

РХГ 1 -5 см3

n= 78 1,44 0,20 2,67 1,44 0,68 2,19

РХГ более 5 см3

n= 38 1,56 0,76 2,36 1,22 0,70 1,74

Примечание: * - p<0,05. Внутригрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Краскела-Уолисса.

0

5

10

15

20

25

Час

тота

, %

РАРР-А

113

Итак, предположение, что концентрация плацентарных белков будет

меняться в зависимости от объема ретрохориальной гематомы, не

подтвердилось в нашем исследовании.

Подводя итог анализа течения ранних сроков у беременных с

ретрохориальными гематомами, представленного в данной главе, можно

резюмировать следующее: у беременных с ретрохориальными гематомами

установлена более высокая частота встречаемости осложнений течения

ранних сроков: патологии плацентации (предлежание хориона), угрозы

выкидыша, включая рецидивирующую, и истмико-цервикальной

недостаточности. Среди беременных с РХГ, имеющих различную

доминирующую причину угрозы выкидыша и развития РХГ, наибольшая

частота осложнений ранних сроков отмечена у беременных с

ретрохориальной гематомой, имеющих АФС, инфекционно-воспалительный

фактор и с аномалиями развития матки.

Анализ исходов I триместра у беременных с ретрохориальными

гематомами показал, что ретрохориальная гематома достоверно увеличивает

частоту потерь беременности в сроке 6-11,6 недель. Выявлен ряд факторов,

увеличивающих шанс неразвивающейся беременности у пациенток с РХГ.

Появление РХГ в сроке беременности до 8 недель увеличивает риск

неразвивающейся беременности в 2,7 раз, отставание КТР от срока

беременности больше 7 дней – в 2,5 раза; объем РХГ более 1,5 см3 – в 2,9

раза.

Исследование же плацентарных белков в сроки 11-13,6 недель не

показало достоверной разницы между беременными с РХГ и без, также не

было обнаружено различий по β-ХГЧ и РАРР-А в зависимости от объема

РХГ.

114

Глава 4. Полиморфизмы генов системы гемостаза и фолатного

цикла у беременных с ретрохориальными гематомами

В связи с достаточно высокой частотой встречаемости РХГ и ее

неблагоприятным влиянием на исход беременности продолжается поиск

факторов риска, предикторов данного осложнения беременности. В свете

влияния на исход беременности и ее осложнения, в том числе РХГ, активно

изучается и роль врожденной тромбофилии [2, 76, 288, 269]. Наиболее

распространенными являются мутация фактора V Лейдена (FVL G1691A),

мутация гена протромбина (F II G20210A), дефицит белка С и S (PCD и PSD),

мутации метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) и дефицит

антитромбина III (AT III) [137]. Однако, интерес представляет причастность

и других наследственных факторов в патогенезе РХГ.

Учитывая, что большинство болезней являются результатом сочетания

эффекта неблагоприятных внешних факторов и индивидуальных

особенностей генома, а поиск ассоциаций аллелей и генотипов с

заболеваниями - один из путей предикции заболеваний, с целью выявления

генетических маркеров, возможно, причастных к развитию отслойки

хориона, проведено генотипирование 4-х полиморфизмов генов фолатного

цикла и восьми полиморфизмов генов системы гемостаза, исследование

проведено у 238 беременных с ретрохориальными гематомами и 67

беременных без РХГ.

Тесты на соблюдение равновесия Харди – Вайнберга (при p > 0,05

равновесие выполняется) и выявление ассоциаций между случаем

возникновения отслойки хориона и генотипом проводили с помощью

критерия χ2 (критерий согласия Пирсона) или точного критерия Фишера.

Различия считались статистически достоверными при достигнутом уровне

значимости р < 0,05. Распределение генотипов соответствовало ожидаемым

при равновесии Харди – Вайнберга в группе с ретрохориальной гематомой и

группе контроля для полиморфных локусов генов MTHFR C677T, MTHFR

115

A1298C, MTR A2756C, MTRR A66G, F2 G20210A, F5 G1691A, F7 G10976A,

F13 G103T, FGB G-455A, ITGA2 C807T, ITGB3 T1565C, SERPINE1 -675

5G/4G. Распределение частот аллелей, генотипов и их ассоциация с

ретрохориальной гематомой представлены в таблицах 30 и 31.

Таблица 30. Частоты генотипов и аллелей полиморфных генов

фолатного цикла у беременных с РХГ и в группе контроля

Предикторы

1-я группа (с РХГ)

n=238, абс (%)

2-я группа(контроль)

n=67, абс (%) Р

ОШ (95% ДИ)

Полиморфный локус MTHFR C677T (rs 1801133)

Частоты генотипов

C/C 123 (51,7%) 34 (50,8%)

0,67

1,04 (0,60 – 1,79)

C/T 95 (39,9%) 25 (37,3%) 1,12 (0,64 – 1,95)

T/T 20 (8,4%) 8 (11,9%) 0,68 (0,28 – 1,61)

C/C vs. C/T и T/T

(аутосомно-

доминантная

модель)

0,38

1,48 (0,62 – 3,52)

0,68 (0,28 – 1,61)

C/C + C/T vs.

T/T

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,89

1,04 (0,60 – 1,79)

0,96 (0,56 – 1,66)

Частоты аллелей

С 341 (71,6%) 93 (69,4%) 0,61

1,11 (0,73 – 1,69)

Т 135 (28,4%) 41 (30,6%) 0,90 (0,59 – 1,36)

Полиморфный локус MTHFR A1298C (rs 1801131)

Частоты генотипов

А/А 106 (44,5%) 35 (52,2%)

0,49

0,73 (0,43 – 1,26)

А/С 107 (45,0%) 27 (40,3%) 1,21 (0,70 – 2,10)

С/С 25 (10,5%) 5 (7,5) 1,46 (0,53 – 3,96)

А/А vs.А/С и

С/С

(аутосомно-

доминантная

модель)

0,26

0,73 (0,43 – 1,26)

1,36 (0,79 – 2,34)

А/А и А/С vs.

С/С

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,46

0,69 (0,25 – 1,87)

1,46 (0,53 – 3,96)

Частоты аллелей

А 319 (67,0%) 97 (72,4%) 0,24

0,78 (0,51 – 1,18)

С 157 (33,0%) 37 (27,6%) 1,29 (0,84 – 1,97)

116

Продолжение таблицы 30.

Предикторы

1-я группа (с РХГ)

n=238, абс (%)

2-я группа(контроль)

n=67, абс (%) Р

ОШ (95% ДИ)

Полиморфный локус MTR A2756G (rs 1805087)

Частоты генотипов

А/А 130 (54,6%) 35 (52,2%)

0,87

1,10 (0,64 – 1,89)

А/G 91 (38,2%) 26 (38,8%) 0,98 (0,56 – 1,70)

G/G 17 (7,2%) 6 (9,0%) 0,78 (0,30 – 2,07)

А/А vs. А/G и

G/G

(аутосомно-

доминантная

модель)

0,62

1,28 (0,48 – 3,38)

0,78 (0,30 – 2,07)

А/А и А/G vs.

G/G

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,73

0,10 (0,64 – 1,89)

0,91 (0,53 – 1,56)

Частоты аллелей

А 351 (73,7%) 96 (71,6%) 0,63

1,11 (0,72 – 1,70)

G 125 (26,3%) 38 (28,4%) 0,90 (0,59 – 1,38)

Полиморфный локус MTRR A66G (rs 1801394)

Частоты генотипов

А/А 43 (18,1%) 18 (26,9%)

0,24

0,60 (0,32 – 1,13)

А/G 114 (47,9%) 31 (46,2%) 1,07 (0,62 – 1,84)

G/G 81 (34,0%) 18 (26,9%) 1,40 (0,77 – 2,57)

А/А vs. А/G и

G/G

(аутосомно-

доминантная

модель)

0,11

0,60 (0,32 – 1,13)

1,67 (0,88 – 3,14)

А/А и А/G vs.

G/G

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,27

0,71 (0,39 – 1,30)

1,40 (0,77 – 2,57)

Частоты аллелей

А 200 (42,0%) 67 (50,0%) 0,1

0,72 (0.49 – 1.06)

G 276 (58,0%) 67 (50,0%) 11,38 (0,94–2,03)

Примечание: сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного теста

Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

При изучении частот аллелей и генотипов полиморфизмов генов

фолатного цикла отличий между группой беременных с ретрохориальными

гематомами и группой контроля выявлено не было (таблица 30).

117

Проанализированы частоты аллелей и генотипов полиморфных генов

системы гемостаза (таблица 31).

Таблица 31. Частоты генотипов и аллелей полиморфных генов системы

гемостаза у беременных с РХГ и в группе контроля

Предикторы 1-я группа (с РХГ)

n=238, абс (%)

2-я группа(контроль)

n=67, абс (%)

Р

ОШ (95% ДИ)

Полиморфный локус F2 G20210A (rs 1799963)

Частоты генотипов

G/G 228 (95,8%) 66 (98,5%)

0,56

0,35 (0,04 – 2,75)

G/А 9 (3,8%) 1 (1,5%) 2,59 (0,32 – 20,85)

А/А 1 (0,4%) 0 (0) 0,85 (0,03 – 21,17)

G/G vs.G/А и

А/А (аутосомно-

доминантная

модель)

0,29

0,35 (0,04 – 2,75)

2,89 (0,36 – 23,03)

G/G и G/А

vs.А/А

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,6

1,17 (0,05 – 29,12)

0,85 (0,03 – 21,17)

Частоты аллелей

G 465 (97,7%) 133 (99,3%) 0,25

0,32 (0,04 – 2,48)

А 11 (2,3%) 1 (0,7%) 3,15 (0,40 – 24,59)

Полиморфный локус F5 G1691A (rs 6025)

Частоты генотипов

G/G 216 (90,8%) 63 (94,0%)

0,65

0,62 (0,21 – 1,88)

G/А 21 (8,8%) 4 (6,0%) 1,52 (0,50 – 4,60)

А/А 1 (0,4%) 0 (0) 0,85 (0,03 – 21,17)

G/G vs.G/А и

А/А (аутосомно-

доминантная

модель)

0,4

0,62 (0,21 – 1,88)

1,60 (0,53 – 4,83)

G/G и G/А

vs.А/А

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,6

1,17 (0,05 – 29,12)

0,85 (0,03 – 21,17)

Частоты аллелей

G 453 (95,2%) 130 (97,0%) 0,36

0,61 (0,21 – 1,78)

А 23 (4,8%) 4 (3,0%) 1,65 (0,56 – 4,86)

118

Продолжение таблицы 31.

Предикторы 1-я группа (с РХГ)

n=238, абс (%)

2-я группа(контроль)

n=67, абс (%)

Р

ОШ (95% ДИ)

Полиморфный локус F7 G10976A (rs 6046)

Частоты генотипов

G/G 160 (67,2%) 57 (85,1%)

0,01

0,36 (0,17 – 0,74)

G/А 70 (29,4%) 10 (14,9%) 2,38 (1,15 – 4,92)

А/А 8 (3,4%) 0 (0) 4,98 (0,28 – 87,37)

G/G vs.G/А и

А/А (аутосомно-

доминантная

модель)

0,004

0,36 (0,17 – 0,74)

2,78 (1,35 – 5,73)

G/G и G/А vs.

А/А

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,13

0,20 (0,01 – 3,53)

4,98 (0,28 – 87,37)

Частоты аллелей

G 390 (81,9%) 124 (92,5%) 0,003

0,37 (0,18 – 0,73)

А 86 (18,1%) 10 (7,5%) 2,73 (1,38 – 5,43)

Полиморфный локус F13 G103T (rs 5985)

Частоты генотипов

G/G 114 (47,9%) 44 (65,7%)

0,02

0,48 (0,27-0,85)

G/T 110 (46,2%) 22 (32,8%) 1,76 (0,99-3,11)

T/T 14 (5,9%) 1 (1,5%) 4,13 (0,53-31,96)

G/G vs. G/Т и

Т/Т (аутосомно-

доминантная

модель)

0,01

0,48 (0,27-0,85)

2,08 (1,18-3,66)

G/G и G/Т vs.

Т/Т

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,14

0,24 (0,03-1,88)

4,13 (0,53-31,96)

Частоты аллелей

G 338 (71,0%) 110 (82,1%) 0,01

0,53 (0,33-0,87)

T 138 (29,0%) 24 (17,9%) 1,87 (1,15-3,04)

Полиморфный локус FGB G-455A (rs 1800790)

Частоты генотипов

G/G 109 (45,8%) 46 (68,7%)

0,004

0,39 (0,22 – 0,69)

G/А 116 (48,7%) 18 (26,9%) 2,59 (1,42 – 4,70)

А/А 13 (5,5%) 3 (4,4%) 1,23 (0,34 – 4,46)

G/G vs.G/А и

А/А (аутосомно-

доминантная

модель)

0,001

0,39 (0,22 – 0,69)

2,59 (1,46 – 4,61)

Частоты аллелей

G 334 (70,2%) 110 (82,1%) 0,006

0,51 (0,32 – 0,83)

А 142 (29,8%) 24 (17,9%) 1,95 (1,20 – 3,16)

119

Продолжение таблицы 31

Предикторы 1-я группа (с РХГ)

n=238, абс (%)

2-я группа(контроль)

n=67, абс (%)

Р

ОШ (95% ДИ)

Полиморфный локус ITGA2 C807T (rs 1126643)

Частоты генотипов

C/C 80 (33,6%) 16 (23,9%)

0,26

1,61 (0,87 – 3,01)

C/T 117 (49,2%) 40 (59,7%) 0,65 (0,38 – 1,13)

T/T 41 (17,2%) 11 (16,4%) 1,06 (0,51 – 2,20)

C/C vs. C/T и

T/T (аутосомно-

доминантная

модель)

0,88

0,94 (0,46 – 1,96)

1,06 (0,51 – 2,20)

C/C и C/T vs.

T/T

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,13

1,61 (0,87 – 3,01)

0,62 (0,33 – 1,15)

Частоты аллелей

С 277 (58,2%) 72 (53,7%) 0,36

1,20 (0,82 – 1,76)

Т 199 (41,8%) 62 (46,3%) 0,83 (0,57 – 1,23)

Полиморфный локус ITGB3 T1565C (rs 5918)

Частоты генотипов

Т/Т 172 (72,3%) 54 (80,6%)

0,26

0,63 (0,32 – 1,22)

Т/С 61 (25,6%) 13 (19,4%) 1,43 (0,73 – 2,80)

С/С 5 (2,1%) 0 (0) 3,18 (0,17 – 58,24)

Т/Т vs.Т/С и С/С

(аутосомно-

доминантная

модель)

0,17

0,63 (0,32 – 1,22)

1,59 (0,82 – 3,11)

Т/Т и Т/С vs.

С/С

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,23

0,31 (0,02 – 5,76)

3,18 (0,17 – 58,24)

Частоты аллелей

А 405 (85,1%) 121 (90,3%) 0,12

0,61 0,33 – 1,15)

С 71 (14,9%) 13 (9,7%) 1,63 0,87 – 3,05)

Полиморфный локус SERPINE1 -675 5G/4G (rs 1799768)

Частоты генотипов

5G/5G 46 (19,3%) 15 (22,4%)

0,34

0,83 (0,43 – 1,60)

5G/4G 127 (53,4%) 29 (43,3%) 1,50 (0,87 – 2,59)

4G/4G 65 (27,3%) 23 (34,3%) 0,72 (0,40 – 1,28)

5G/5G vs. 5G/4G

и 4G/4G

(аутосомно-

доминантная

модель)

0,26

1,39 (0,78 – 2,48)

0,72 (0,40 – 1,28)

120

Продолжение таблицы 31.

Предикторы 1-я группа (с РХГ)

n=238, абс (%)

2-я группа(контроль)

n=67, абс (%)

Р

ОШ (95% ДИ)

5G/5G и 5G/4G

vs. 4G/4G

(аутосомно-

рецессивная

модель)

0,58

0,83 (0,43 – 1,60)

1,20 (0,62 – 2,33)

Частоты аллелей

5G 219 (46,0%) 59 (44,0%) 0,68

1,08 (0,74 – 1,59)

4G 257 (54,0%) 75 (56,0%) 0,92 (0,63 – 1,36)

Примечание: сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного теста

Фишера (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Частота аллеля А полиморфизма G10976A гена F7 (таблица 31) в

группе беременных с РХГ была достоверно выше, чем в группе беременных

без ретрохориальной гематомы и составила 18,1% против 7,5% (ОШ=2,73;

ДИ [1,38 – 5,43], р=0,003), частота аллеля G – достоверно ниже – 81,9%

против 92,5% (ОШ=0,37; ДИ [0,18-0,73], р=0,003). Расчет, проведенный с

помощью доминатной и рецессивной моделей, также показал, что согласно

аутосомно-доминантной модели наследования аллель А полиморфизма

G10976A гена F7 ассоциирован с РХГ (ОШ=2,78; ДИ [1,35 – 5,73], р=0,004)

(таблица 31).

При исследовании частот аллелей полиморфизма G103T гена F 13 было

выявлено, что частота аллеля T полиморфизма G103T гена F13 (таблица 31) в

группе беременных с РХГ была достоверно выше, чем в группе контроля, и

составила 29,0% против 17,9% (ОШ=1,87; ДИ [1,15-3,04], р=0,01), частота

аллеля G – достоверно ниже – 71,0% против 82,1% (ОШ=0,53; ДИ [0,33-0,87],

р=0,01). Расчет с помощью аутосомно-доминантной модели наследования

показал, что аллель Т полиморфизма G103T гена F13 ассоциирован с РХГ

(ОШ=2,08; ДИ [1,18-3,66], р=0,01) (таблица 31).

При оценке частот аллелей полиморфизма G-455A гена FGB было

отмечено, что частота аллеля А полиморфизма G-455A гена FGB (таблица

121

31) в группе беременных с РХГ была достоверно выше по сравнению с

группой контроля и составила 29,8% против 17,9% (ОШ=1,95; ДИ [1,20 –

3,16], р=0,006), частота аллеля G – достоверно ниже – 70,2% против 82,1%

(ОШ=0,51; ДИ [0,32-0,83], р=0,006). Согласно аутосомно-доминантной

модели наследования аллель А полиморфизма G-455A гена FGB

ассоциирован с РХГ (ОШ=2,59; ДИ [1,46 – 4,61], р=0,001) (таблица 31).

Таким образом, при оценке взаимосвязи между ретрохориальной

гематомой и генотипом с помощью критерия χ2 значимая ассоциация была

выявлена только для полиморфизмов генов F7 G10976A, F13 G103T и FGB

G-455A.

Для проверки ряда гипотез о возможной роли сочетаний

полиморфизмов в развитии ретрохориальной гематомы, проведен анализ

сочетания 12 полиморфизмов 11 генов-кандидатов у 58 беременных с

ретрохориальной гематомой и 63 в контрольной группе.

Результаты показали, что при сочетании генотипа G/A полиморфизма

G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма А66G гена MTRR было

получено значительное увеличение разницы между частотами пациенток,

имеющими отслойку хориона в сравнении с пациентками в группе контроля.

В таблице 32 наглядно отражена предрасположенность к отслойке хориона в

I триместре беременности у пациенток, имеющих сочетание генотипа G/A

полиморфизма G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма А66G гена

MTRR.

122

Таблица 32. Частота сочетаний генотипов G/G и G/A полиморфизма

G10976A гена F7 и генотипа G/G полиморфизма A66G гена MTRR у

беременных с отслойкой хориона и в группе контроля

Частота встречаемости (%) Генотипы F7 Группа контроля Группа с РХГ Всего

Частота

GG

16 12 28

% по столбцу 100,00% 50,00%

p=0,0009

Частота GA

0 12 12

% по столбцу 0,00% 50,00%

Частота Всего 16 24 40

Примечание: сравнения групп по частоте обнаружения фактора осуществлялось с

помощью критерия Пирсона χ2.

Частота встречаемости сочетания генотипа G/A полиморфизма

G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма А66G гена MTRR была

достоверно выше у беременных с отслойкой хориона по сравнению с

беременными в контрольной группе (таблица 32).

Сочетание генотипа G/G полиморфизма G10976A и генотипа A/A

полиморфизма A66G гена MTRR было у 4-х беременных с РХГ и у 11-и в

контрольной группе, сочетание генотипа G/А полиморфизма G10976A гена

F7 и генотипа A/A полиморфизма A66G гена MTRR у 4-х беременных с РХГ

и 5-и в контрольной группе (таблица 33).

Таблица 33. Частота сочетания генотипов G/G и G/A полиморфизма

G10976A гена F7 и генотипа A/A полиморфизма A66G гена MTRR у

беременных с отслойкой хориона в I триместре и в группе контроля

Частота встречаемости (%) Генотипы F7 Группа контроля Группа с РХГ Всего

Частота

GG

11 4 15

% по столбцу 68,75% 50,00%

p=0,32

123

Продолжение таблицы 33

Частота встречаемости (%) Генотипы F7 Группа контроля Группа с РХГ Всего

Частота GA

5 4 9

% по столбцу 31,25% 50,00%

Частота Всего 16 8 24

Примечание: сравнения групп по частоте обнаружения фактора осуществлялось с

помощью критерия Пирсона χ2.

Анализируемые сочетания генотипов G/G и G/A полиморфизма

G10976A гена F7 и генотипа A/A полиморфизма A66G гена MTRR не

показали достоверной разницы между группами (с ретрохориальной

гематомой и без РХГ) (p=0,32) (таблица 33).

Сочетание генотипа G/G полиморфизма G10976A и генотипа A/G

полиморфизма A66G гена MTRR было у 15-и беременных с РХГ и у 24-х в

контрольной группе, сочетание генотипа G/А полиморфизма G10976A гена

F7 и генотипа A/G полиморфизма A66G гена MTRR у 11-и беременных с

РХГ и 9-и в контрольной группе (таблица 34).

Таблица 34. Частота сочетания генотипов G/G и G/A полиморфизма

G10976A гена F7 и генотипа A/G полиморфизма A66G гена MTRR у

беременных с отслойкой хориона в I триместре и в группе контроля

Частота встречаемости (%) Генотипы F7 Группа контроля Группа с РХГ Всего

Частота

GG

24 15 39

% по столбцу 72,73% 57,69%

p=0,27

Частота GA

9 11 20

% по столбцу 27,27% 42,31%

Частота Всего 33 26 59

Примечание: сравнения групп по частоте обнаружения фактора осуществлялось с

помощью критерия Пирсона χ2.

124

Частота сочетание генотипов G/G и G/A полиморфизма G10976A гена

F7 и генотипа A/G полиморфизма A66G гена MTRR не различалась в группе

беременных с ретрохориальной гематомой и в контрольной группе (таблица

34).

Полученные результаты позволили утверждать, что сочетание генотипа

G/A полиморфизма G10976A гена F7 с генотипом G/G полиморфизма A66G

гена MTRR на 50% повышает риск развития РХГ по сравнению с

вероятностью развития отслойки хориона у пациенток с отсутствием данного

сочетания (патент на изобретение № 2566729) (таблица 33).

Прагматичность исследуемых полиморфизмов и их сочетания оценены

с помощью многофакторного анализа с использованием логистической

регрессии. Из всех исследуемых полиморфизмов генов фолатного цикла и

генов системы гемостаза статистически значимые результаты получены для

факторов: F7 G10976A (генотип G/A или А/А) и F13 G103T (генотип GT или

TT) (таблица 35).

Таблица 35. Наследственные факторы риска развития ретрохориальной

гематомы

Показатели качества F7 G10976A

(генотип G/A или А/А)

F13 G103T

(генотип GT или TT)

Чувствительность, ДИ 95% 62,61 (56,12-68,77) 73,11 (67-78,63)

Специфичность, ДИ 95% 16,42 (8,49-27,48) 5,97 (1,65-14,59)

Positive Predictive Value (PPV)

положительная прогностическая

ценность, ДИ

72,68 (66,04-78,66) 73,42 (67,31-78,93)

Negative Predictive Value (NPV)

отрицательная прогностическая

ценность, ДИ

11 (5,62-18,83) 5,88 (1,63-14,38)

Overall Fraction Correct (точность

прогноза), ДИ 52,46 (46,69-58,18) 58,36 (52,61-63,95)

125

Продолжение таблицы 35

Показатели качества F7 G10976A

(генотип G/A или А/А)

F13 G103T

(генотип G/T или T/T)

Отношение правдоподобия likelihood

ratios для положительных

результатов теста LR+

0,74 0,77

Отношение правдоподобия likelihood

ratios для отрицательных результатов

теста LR-

2,27 4,50

Получена высокая чувствительность, низкая специфичность, высокая

положительная прогностическая ценность для полиморфизма F7 G10976A

(генотип G/A или А/А) и F13 G103T (генотип G/T или T/T) (таблица 35).

С целью определения роли возможных сочетаний полиморфизмов в

генезе развития ретрохориальной гематомы (полиморфных вариантов ряда

генов, кодирующих протеины системы гемостаза и фолатного цикла), также

проведен многофакторный анализ с использованием логистической

регрессии. В анализ включены полиморфные варианты генов фолатного

цикла и генов системы гемостаза.

Среди всех исследуемых сочетаний полиморфизмов, достоверные

результаты получены только для сочетания F7 G10976A (генотип G/A или

А/А) и F13 G103T (генотип G/T или T/T). Было показано, что шанс развития

ретрохориальной гематомы повышается в 5,5 раз при сочетании F7 G10976A

(генотип G/A и А/А) и F 13 G103T (генотип G/T и T/T).

На основе исследования полиморфизмов генов системы гемостаза была

разработана математическая модель для оценки риска развития

ретрохориальных гематом. В анализ были включены все исследованные

генетические маркеры с последующим исключением наименее значимых. На

завершающей стадии анализа остались переменные, а именно: количество

редких аллелей в генотипе пациентки по полиморфным локусам G10976A

126

гена F7 и G103T гена F13. Часть дисперсии, объяснимая с помощью данной

модели, составляет 36,9% (вычислено по методу Наделькеркеса).

Уравнение регрессии имело вид:

где Z– классифицирующая дискриминантная функция,

[F7] – количество аллелей А в позиции 10976 гена F7 в генотипе пациентки,

[F13] – количество аллелей Т в позиции 103 гена 13 в генотипе пациентки.

Площадь под ROC-кривой составила AUC=0,64 (0,58-0,71), р=0,035

(рисунок 15). Чувствительность и специфичность модели в точке

максимальной суммарной чувствительности и специфичности составила 37%

и 84%, соответственно.

Рисунок 15. ROC- кривая – риск развития ретрохориальной гематомы

при наличии полиморфизмов F7 G10976A и F13 G103T

z=1,39*[F7]+1,2*[F13]

127

Для вычисления вероятности развития гематомы у пациентки на

основании предложенной модели используется следующее регрессионное

уравнение (логит-преобразование):

где p- вероятность принадлежности наблюдения к определенному классу при

полученном значении функции z

e – основание натуральных логарифмов

z - классифицирующая дискриминантная функция.

Поскольку логистическое преобразование решает проблему

ограничения значения первоначальной зависимой переменной (вероятности),

то эти преобразованные значения можно использовать в обычном линейном

регрессионном уравнении. Исходя из того, что значением функции является

вероятность того, что данное исходное значение принадлежит к

определенному классу, то если значение р меньше 0,5, делается вывод, что

событие скорее всего не наступит; в противном случае предполагается

наступление события.

Исходя из полученных данных, наличие у беременных редких аллелей

полиморфных локусов генов F7 и F13 в гомозиготном состоянии является

наиболее неблагоприятным сочетанием для развития ретрохориальной

гематомы. Поскольку данные генотипы ассоциированы с

предрасположенностью к гипокоагуляции, есть основания полагать, что

генетически обусловленная склонность к кровотечениям является значимым

фактором риска развития ретрохориальной гематомы.

Учитывая, что ретрохориальная гематома у беременных, включенных в

исследование, имела различные объемы, был проведен статистический

анализ взаимосвязи между исследуемыми полиморфизмами и объемом

ретрохориальной гематомы.

Р=1/(1+е-z

) (2)

128

Беременные с РХГ, которым было выполнено молекулярно-

генетическое генотипирование, были разделены на две группы, имеющие

редкие аллели полиморфизма G10976A гена F7 и полиморфизма G103T гена

F13 и не имеющие редких аллелей. Сравнение произведено с помощью

критерия Манна-Уитни. В группе беременных, имеющих редкие аллели

вышеуказанных генов, объем гематомы (медиана 0,29 см3,

интерквартильный размах 0,05 - 1,09 см3) был достоверно больше по

сравнению с беременными, не имеющими редких аллелей (медиана 0,12 см3,

интерквартильный размах 0,01-0,64 см3) (p= 0,009).

Таким образом, как показали результаты молекулярно-генетического

тестирования, распределение генотипов соответствовало ожидаемым при

равновесии Харди-Вайнберга в группе с отслойкой хориона и группе

контроля для полиморфных локусов генов MTHFR C677T, MTHFR A1298C,

MTR A2756C, MTRR A66G, F2 G20210A, F5 G1691A, F7 G10976A, F13

G103T, FGB G-455А, ITGA2 C807T, ITGB3 T1565C, SERPINE1 -675 5G/4G.

При выявлении взаимосвязи между отслойкой хориона и генотипом с

помощью критерия χ2 достоверная ассоциация была выявлена только для

исследуемых полиморфизмов генов F7 G10976A, F13 G103T и FGBG455A.

Было установлено, что аллель А полиморфизма G10976A гена F7,

аллель T полиморфизма G103T гена F13, аллель G полиморфизма G-455A

гена FGB повышают риск образования ретрохориальной гематомы.

Выявлена зависимость между объемом РХГ и наличием у женщин

полиморфизмов генов системы гемостаза (F7 и/или F13 или их сочетание).

129

Глава 5. Патоморфология, иммуногистохимия и

последовательность формирования ретрохориальных гематом в I

триместре

Все попытки оценить роль ретрохориальной гематомы в течении I

триместра гестации в настоящее время сводятся к оценке клинических

исходов беременности. В большинстве работ проводится анализ частоты

угрозы выкидыша, частоты самопроизвольных выкидышей,

неразвивающейся беременности [24, 222, 259, 263, 275, 291]. Лишь в

единичных работах описываются патоморфологические изменения при

ретрохориальных гематомах [49], и совсем отсутствует

мультидисциплинарный подход в изучении РХГ.

В проводимом исследовании мы решили не только оценить

клинические исходы у беременных с РХГ, но и сделать акцент на клинико-

морфологической оценке маточно-хориальной области у этой категории

женщин. Обоснованию выбора клинико-морфологического направления

исследования послужили два момента.

Первый: общеизвестно, что I триместр является основополагающим в

обеспечении ключевых механизмов развития ранней беременности,

поскольку основным механизмом, обеспечивающим инвазию

цитотрофобласта, является уникальная клеточная реакция –

цитотрофобластическая инвазия [40, 43], то есть внедрение цитотрофобласта

в эндометриальные капилляры и спиральные артерии. Контакт ворсин

плаценты и материнского эндометрия сопровождается кровоизлияниями из

разрушенных спиральных артерий, однако обширных местных геморрагий не

происходит; значит, в маточно-плацентарной области существуют защитные

гемостатические реакции.

Второй момент, это сроки формирования ретрохориальных гематом,

которые приходятся преимущественно на 7-8 недель, то есть в тот период,

когда происходит внедрение цитотрофобласта в спиральные артерии [66].

130

Сроки формирования ретрохориальных гематом, совпадающие по времени с

цитотрофобластической инвазией, нацеливают на поиски нарушений

гемостаза именно в эти сроки.

Логично было бы предположить, что формирование ретрохориальной

гематомы в сроки цитотрофобластической инвазии напрямую будет связано с

нарушениями этого процесса. Работами отечественных ученых было

показано, что возникновение и развитие РХГ на ранних стадиях гестации

патоморфологически проявляется недостаточностью инвазии

цитотрофобласта и преждевременным началом кровотока в межворсинчатом

пространстве плаценты [19].

Остается открытым вопрос в отношении раскрытия местных

(локальных) механизмов, обеспечивающих гемостаз в период образования

ретрохориальной гематомы.

Патогенез РХГ до настоящего времени неясен. Важными оказываются

вопросы роли клеточного окружения и динамики ее формирования,

приводящей к гибели эмбриона в случаях неразвивающейся беременности.

Этиологические причины и патогенез РХГ условно подразделяют на

первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные). Среди

приобретенных факторов наибольшее значение имеют восходящие

урогенитальные инфекции, эндометриты, эндокринопатии и

антифосфолипидный синдром. Перечень предполагаемых врожденных

причин РХГ включает мутации и полиморфизмы более 10 генов,

ответственных за гемостаз. Предпринимались многочисленные попытки

выделить среди них наиболее значимые [156, 213, 233] при неразвивающейся

беременности, однако многие вначале перспективные варианты, например,

Лейденовская мутация (G1691A), в дальнейшем были отвергнуты, поскольку

выявлены в 10-15% при нормально протекающей беременности, без ранних

потерь.

На данном этапе исследования была поставлена задача - изучить

патоморфологию и клеточные взаимодействия в УЗИ-верифицированных

131

наблюдениях ретрохориальных гематом по соскобам из полости матки при

неразвивающейся беременности (1А группа) в сопоставлении с морфологией

медицинских абортов в І триместре (группа сравнения - 2А группа).

В 1А группу включена 61 женщина с УЗИ - подтвержденными РХГ и

выявленными неразвивающимися беременностями, в группу сравнения – 16

здоровых пациенток, пожелавших прервать беременность на 6-10 неделе

(после оплодотворения).

Во всех случаях прерывание беременности осуществляли после

вводного наркоза с помощью кюретажа полости матки. Данный материал

промывали водой и после фиксации в 10% нейтральном формалине

проводили по стандартной схеме. Парафиновые срезы толщиной 3-5 микрон

окрашивали гематоксилином и эозином, а также по Маллори.

Микропрепараты просматривали в микроскопе Leica-2500 по трем

компонентам: 1) париетальный эндометрий (ПЭ) – вне прикрепления

хориального мешка – основной объем кюретажного материала; 2) маточно-

плацентарная область (МПО) – зона непосредственного контакта

хориального мешка и отходящих ворсин с базальным эндометрием матки:

основным признаком МПО было обнаружение инвазивных клеток

(интерстициальный цитотрофобласт (ИЦТ) и многоядерные гигантские

клетки (МГК); 3) ворсины, окружающие хориальный мешок.

По каждому компоненту соскоба определяли 3-4 гистологических

признака (всего 12) и оценивали их в баллах по возрастающей степени

патологических изменений: 0 – нет патологии, 1 балл – минимальные

изменения, 2 балла – средний объем, 3 балла – максимальные изменения

(таблица 36, 37, 38). Средние значения и разброс баллов использовали для

оценки достоверности различий по показателю Манна-Уитни для малых

серий.

Для оценки париетальной области определяли: степень зрелости

желез, степень децидуализации, характер воспалительных и тромботических

изменений (таблица 36).

132

Таблица 36. Морфологические признаки, характеризующие

париетальную область в баллах

Признак 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Степень

зрелости желез

Соответствует

гестационному

сроку

Незначительное

отставание

Средняя

степень

отставания

Частичная

редукция

Степень

децидуализации

Плотное

расположение

децидуальных

клеток

эпителиоидного

типа

Децидуальные

клетки

эпителиоидного

и

промежуточного

типа 50:50%

Только

децидуальные

клетки

промежуточного

типа

и очаги

предецидуальных

клеток

Воспалительные

изменения Отсутствуют

Рассеянная

инфильтрация

Проникновение

в просветы

желез

Избыточная

васкуляризация

и

микроабсцессы

Тромбоз Отсутствует

Начальные

изменения

(сладжированны

е эритроциты)

Расслаивающиеся

кровоизлияния Нити фибрина

При характеристике изменений в париетальном эндометрии степень

гемореологических нарушений оценивали в 1 балл при наличии

сладжированных эритроцитов, в 2 балла при наличии расслаивающих

кровоизлияний, в 3 балла при обнаружении нитей фибрина (таблица 36).

Для характеристики маточно-плацентарной области оценивали

фибриноид Рора, цитотрофобластическую инвазию, степень децидуализации,

наличие многоядерных клеток и степень выраженности воспалительных

изменений (таблица 37).

133

Таблица 37. Морфологические признаки, характеризующие маточно-

плацентарную область

Признак 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Фибриноид

Рора

Норма (толстый,

равномерный) Очаги

Слоистое

строение

Участки

отсутствуют

Цитотрофоблас

тическая

инвазия

Полная с

цитотрофобласти

ческими

пробками

Частичная,

замещение

стенок артерий

Сохранение

эндотелия

Узкие просветы,

слабая

цитотрофоблас-

тическая

инвазии

Степень

децидуализации

Плотное

расположение

децидуальных

клеток

эпителиоидного

типа

Децидуальные

клетки (50:50%),

эпителиоидного

и

промежуточного

типа

Только

децидуальн

ые клетки

промежуточ

ного типа

и очаги

предецидуальны

х клеток

Многоядерные

гигантские

клетки (МГК)

МГК

отсутствуют

МГК в

небольшом

количестве

МГК группы МГК -большое

количество

Воспалительные

изменения Отсутствуют

Рассеянная

инфильтрация

Проникнове

ние в

просветы

желез

Избыточная

васкуляризация

и

микроабсцессы

Тромбоз Отсутствует

Начальные

изменения

(сладжированны

е эритроциты)

Расслаиваю

щиеся

кровоизлиян

ия

Нити фибрина,

гематома

Воспалительные изменения оценивали по степени выраженности: в 1

балл – при рассеянной инфильтрации, в 2 балла при проникновении в

просветы желез, в 3 балла – при наличии микроабсцессов и избыточной

васкуляризации, что имело принципиальное значение для определения

воспалительной причины в качестве доминирующей при неразвивающейся

беременности.

134

Морфологические признаки, характеризующие хорион, включали

оценку эпителия, стромы ворсин, капилляров, стенки хориального мешка,

межворсинчатого пространства, наличие свободных симпластов, а также

характер васкуляризации (таблица 38).

Таблица 38. Морфологические признаки, характеризующие хорион, в

баллах

Признак 0 баллов 1 балл 2 балла 3 балла

Эпителий

Синцитиотрофобл

аст и

цитотрофобласт

Уменьшение

доли

цитотрофобласта

Атрофия

эпителия,

Микродефекты,

замещение их

фибриноидом

Строма

Мезенхимальная

капилляры и

эритробласты

Отечная

Избыточная

клеточность

стромы

Мелкозернистая

трансформация

Васкуляризация

Развернутый

ангиогенез и

васкулогенез

Только

васкулогенез

Редкие очаги

васкулогенеза Отсутствует

В просвете

капилляров

Эритробласт и

типичные

эритроциты

Эритробласты Отдельные

эритроциты

Пустые

капилляры

Стенка

хориального

мешка

Нормальная

толщина,

соответствующий

ангиогенез и

амниотическая

мембрана

Истончение

стенки и

амниотическая

мембрана

Резкое

истончение

стенки и

отслойка

амниотической

мембраны

Только строма

Свободные

симпласты

Многоядерные

формы, большое

число симпластов

Уменьшение

числа

симпластов

Уродливые

формы

Разнокалиберные

вакуоли в их

цитоплазме

Межворсинча-

тое

пространство

Пустое Сладжированные

эритроциты

Гемолиз

эритроцитов Нити фибрина

135

Несмотря на фрагментарность кюретажного материала в группе

медицинских абортов (2А группа, группа сравнения), изучены все его

основные компоненты. Париетальный эндометрий: под призматическим

эпителием, выстилающим внутреннюю поверхность матки, определяется

толстый компактный (функциональный) слой, состоящий из плотных пластов

крупных децидуальных клеток (ДК) эпителиоидного типа. В них видны

небольшие ядра, окруженные светлой цитоплазмой с четкой краевой

мембраной. Эти клетки являются конечной фазой трансформации

стромальных элементов эндометрия под влиянием гормона прогестерона или

его синтетических аналогов: фибробласты → ДК промежуточного типа→ ДК

эпителиоидного типа, выявляемые в париетальном эндометрии в течение I

триместра беременности. Кроме того, в нем определяется редкая сеть

эндометриальных желез с выводными протоками в полость матки (рисунок

16а). По мере децидуализации стромы эндометрия просвет поверхностных

желез сужается, но они продолжают секретировать.

Глубокие железы париетального эндометрия располагаются сразу под

компактным слоем и представляют собой разветвленную систему каналов,

идущих в продольном и поперечном направлениях. В продольном

направлении они выглядят как прямые или извилистые каналы с

многочисленными микрососочками из активных эпителиоцитов с

гомогенным розовым секретом в просветах (рисунок 16б).

Среди желез размещаются группы спиральных артерий с узкими

просветами, набухшими эндотелиальными клетками и мышечной оболочкой,

состоящей из нескольких слоев миоцитов. Как правило, чем ближе

спиральные артерии к компактному слою, тем чаще вокруг них видны очаги

децидуализации и, напротив, они отсутствуют в толще глубоких желез

(рисунок 16б).

136

а)

б)

Рисунок 16. Париетальный эндометрий на 6-ой нед. (п.о.) –

медицинский аборт:

а) под маточным эндотелием – плотный функциональный слой из ДК

эпителиоидного типа, устье эндометриальной железы, →х200;

б) глубокие эндометриальные железы с микрососочками из светлых

эпителиоцитов, внизу спиральные артерии с узкими просветами, →х200.

Окраска гематоксилином и эозином.

137

В целом, париетальный эндометрий характеризуется определенным

разнообразием строения у конкретных женщин, поскольку его

гистоструктура отражает их индивидуальный гормональный статус. Так, в

глубоком слое эндометрия встречаются небольшие участки желез, по

строению соответствующих ранней секреторной фазе менструального цикла,

или частичная ретардация желез. Встречаются также зоны неполной

децидуализации стромы эндометрия, скопление свободно лежащих

материнских эритроцитов явно артифициального характера при отсутствии

прижизненных кровоизлияний и микротромбов сосудистой сети. Все эти

находки нашли свое отражение в таблице 39.

Таблица 39. Балльная оценка компонентов париетального эндометрия в

1-й и 2-й группах

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по значениям фактора

Сосуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Для углубленной оценки роли децидуальных клеток в местном

гемостазе проведены дополнительные иммуногистохимические исследования

с их маркером-виментином (клон Vim3B4), тканевым фактором (клон TF9-

10H10) и другим маркером-цитокератином 8 (клон CKT-TS1) для

идентификации инвазивного интерстициального цитотрофобласта (ИЦТ).

Методики их визуализации представлены в соответствующем разделе

диссертации.

В париетальном эндометрии отсутствуют инвазивные клетки, но

маркер CKT-TS1 окрашивает эпителии мелких и крупных желез (рисунок

Компоненты 1А группа 2А группа

Степень ретардации (отставание) эндометриальных желез 0,42 (0-2) 0,25 (0-1)

Слабая децидуализация 2,08 (0-3)*** 1,0 (0-3)

Тромбоз микрососудов, кровоизлияния в строме

эндометрия 1,96 (0-3)*** 0,25 (0-1)

138

17а), поскольку CKT-TS1 является общим маркером эпителиальных клеток. В

децидуальных клетках выявляется умеренная экспрессия антител против

виментина (Vim3B4) (рисунок 17б), подчеркивая тем самым их

мезенхимальную природу. Этому же соответствует слабая экспрессия

виментина (Vim3B4) в эндотелиоцитах кровеносных сосудов и отсутствие

таковой в эпителии желез.

Примечательным фактором становится отсутствие иммуноэкспрессии

ТФ (TF9-10H10) во всех структурах париетального эндометрия, в том числе и

вокруг децидуальных клеток, так как в нем отсутствует

цитотрофобластическая инвазия и, следовательно, нет угрозы повреждения

спиральных артерий.

Наибольший интерес представляет структура формирующейся МПО,

где происходит непосредственный контакт полуаллогенного продукта

зачатия, несущего наполовину антигены отца, с материнской тканью

эндометрия. В этом ответственном периоде развития (имплантация и

плацентация) возникает тонкая полоса иммуноинертного фибриноида (слой

Рора), выстилающая базальный эндометрий со стороны межворсинчатого

пространства и якорных ворсин ранней плаценты. Якорными они называются

потому, что прикрепляются к эндометрию и становятся источником

пролиферации ворсинчатого цитотрофобласта с дальнейшей его

трансформацией в инвазивные формы цитотрофобласта. Свободно

ветвящиеся ворсины в сторону межворсинчатого пространства называются

плавающими (флотирующими). Полоса фибриноида Рора обычно повторяет

бухтообразный рельеф базального эндометрия (рисунок 18а). Вероятно, в

формировании слоя фибриноида принимают участие тесно прилегающие к

нему децидуальные клетки эпителиоидного типа, инвазивные клетки, а также

примыкающие свободные симпласты, наряду с плазмой материнской крови

(рисунок 18б).

139

а)

б)

Рисунок 17. Группа сравнения – медаборт на 8-ой неделе:

а) отсутствие маркера инвазивных клеток цитокератина 8 (CKT-TS1) в

строме и вокруг сосудов париетального эндометрия и его экспрессия в

эпителии желез, х100;

б) виментин-положительная реакция (Vim3B4) в децидуальных клетках

стромы эндометрия, х200

140

а)

б)

Рисунок 18. Бухтообразный рельеф пограничного слоя фибриноида

Рора:

а) в его состав входят пролифераты цитотрофобласта и прилежащие к

нему свободные симпласты, х 100

б) фрагмент: дно бухты, формирующийся слой фибриноида при

участии инвазивного цитотрофобласта, децидуальных клеток и

многоклеточных свободных симпластов, х 200

Окраска гематоксилином и эозином.

141

В материале медицинских абортов сформированный, но местами

истонченный пограничный слой фибриноида чередуется с основаниями

якорных ворсин, создавая непрерывную иммунноинертную «пограничную

полосу» на поверхности базального эндометрия.

Еще большее функциональное значение имеет первая волна

цитотрофобластической инвазии в виде пролиферирующих из оснований

якорных ворсин цитотрофобластических клеток, которые распространяются

в глубь эндометрия и становятся интерстициальным трофобластом (ИЦТ); он

продвигается в строму спиральных артериол эндометрия и внедряется

снаружи в их стенки. Обладая металлопротеиназной активностью, ИЦТ

лизирует эластомышечные элементы артериол и замещает их фибриноидом,

но главный итог цитотрофобластической инвазии – это расширение

просветов спиральных артериол и заполнение их другой разновидностью

цитотрофобласта – внутрисосудистым цитотрофобластом, который

проникает туда либо из образовавшихся устьев спиральных артерий, либо

через разрушенные их стенки, и формирует так называемые

«цитотрофобластические пробки». Они блокируют проникновение через них

материнских эритроцитов, но пропускают плазменный компонент крови

(рисунок 19а). Этот важный процесс в МПО не является одномоментным,

поскольку в микропрепаратах,кроме цитотрофобластических пробок, видны

гестационные трансформированные спиральные артерии с единичным

внутрисосудистым цитотрофобластом (рисунок 19б).

142

а)

б)

Рисунок 19. Маточно-хориальная область на 7-ой нед. п.о. (медаборт):

а) полная цитотрофобластическая пробка в модифицированной

спиральной артерии, х 200

б) начало заполнения внутрисосудистым цитотрофобластом широких

просветов модифицированных спиральных артерий, х 200

Окраска гематоксилином и эозином.

143

Основными материнскими клеточными элементами МПО являются

плотно расположенные ДК эпителиоидного типа, а также рассеянные

местные лимфоциты. Эндометриальные железы в течение I триместра быстро

подвергаются деструктивным изменениям, постепенно исчезает слой

глубоких желез; лишь в отдельных из них видна остаточная секреция. За счет

гибели глубоких эндометриальных желез значительно сокращается

дистанция цитотрофобластической инвазии до пограничных слоев

миометрия стенки матки. Сравнительная оценка компонентов МПО в 1-й (с

ретрохориальной гематомой) и 2-й группе (артифициальный аборт) женщин

представлена в таблице 40.

Таблица 40. Балльная оценка маточно-хориальной области в 1-й и 2-й

группах женщин

Структурные компоненты 1А группа,

быллы

2А группа,

баллы

Истончение, отсутствие слоя фибриноида Рора 1,77 (1-3) ** 0,63 (0- 2)

Ослабление цитотрофобластической инвазии 1,21 (0- 2) 1,19 (0- 2)

Отставание децидуализации стромы 1,46 (1- 3) ** 0,75 (0- 2)

Объем кровоизлияний и ретрохориальных гематом 0,95 (0- 2) ** 2,88 (2- 3)

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01, ***- р<0,001. Сравнение групп по значениям

фактора осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Как и в париетальном эндометрии, в МПО отсутствуют явные

гемореологические нарушения, кроме свежих геморрагий в кюретажном

материале.

В сравнении с париетальным эндометрием в маточно-хориальной

области складывается иная картина распределения ТФ (TF9-10H10) при

одинаковой виментин-положительной реакции децидуальных клеток (Vim3

B4), которые концентрируются ближе к формирующемуся поверхностному

слою фибриноида Рора. Наиболее выраженная иммуноэкспрессия ТФ (TF9-

10H10) выявляется в слое фибриноида, т е со стороны межворсинчатого

144

пространства, а также в зоне вторжения в этот слой децидуальных клеток

(рисунок 20а). В строме базального эндометрия встречаются лишь отдельные

децидуальные клетки эпителиоидного типа с тонким «венчиком» ТФ-

положительного материала (TF9-10H10) при том, что в большинстве

децидуальных клеток он отсутствует (рисунок 20а). Кроме того, встречаются

отдельные группы децидуальных клеток с выходом ТФ (TF9-10H10) в

окружающий матрикс (рисунок 20б).

Наиболее интересными объектами маточно-хориальной области

являются гестационно перестроенные спиральные артерии под влиянием

цитотрофобластической инвазии. На рисунке 21а,б,в представлены серийные

срезы расширенной спиральной артерии с различными

иммуногистохимическими маркерами. На верхней микрофотографии виден

участок стенки спиральной артерии с маркером CK8-TS1, выявляющим

инвазивный цитотрофобласт. Высокая иммуноэкспрессия CK8-TS1

подчеркивает наличие ИЦТ в ближайшем окружении артерии (рисунок 21а) и

проникновение его в стенку при ослаблении иммуноположительной реакции.

Антитела против виментина (Vim3B4) визуализируют децидуальные клетки в

том же сегменте спиральной артерии (рисунок 21б), кроме того,

окрашиваются отдельные, сохранившиеся эндотелиоциты. Особый интерес

вызвало обнаружение ТФ (TF9-10H10) в стенке и адвентиции

модифицированной спиральной артерии (рисунок 21в). В составе ТФ

положительного материала (TF9-10H10) видны децидуальные клетки с

нежным «венчиком», хотя отдаленные аналогичные клетки

иммунонегативны в отношении ТФ (TF9-10H10).

145

а)

б)

Рисунок 20. Группа сравнения медицинский аборт, маточно-

хориальная область на 7-ой неделе беременности (иммуногистохимия):

а) выраженная иммуноэкспрессия TF9-10H10 в пограничном слое

фибриноида (слева) с продукцией TF9-10H10 в ближайших ДК (→)х 200;

б) участок TF9-10H10-продуцирующих ДК с выходом TF9-10H10 в

окружающий матрикс эндометрия, х 200.

146

а)

б)

в)

Рисунок 21. Группа сравнения, 2А группа – медаборт, маточно-

хориальная область на 8-й неделе беременности:

а) интерстициальный цитотрофобласт (маркер CK8-TS1) атакует стенку

спиральной артерии (СА);

б) виментин-положительные ДК (Vim3B4) вокруг СА, а также сохранные

эндотелиоциты (→);

в) тонкая оболочка из TF9-10H10 материала и отдельные ДК в адвентиции

расширенной, модифицированной спиральной артерии (→), х 200.

147

Фрагменты стенки хориального мешка и ветвящиеся от него ворсины

представляют собой весомую часть кюретажного материала, особенно при

медицинских абортах в сроках на 8-10 неделе после оплодотворения.

Изнутри хориальный мешок выстлан тонкой амниотической мембраной.

Собственно стенка мешка состоит из рыхлой сети мезенхимальных клеток,

среди которых видны очаги васкуло- и ангиогенеза; они по срокам

возникновения соответствуют таким же картинам формирования

капиллярного русла в ворсинах. На ранних сроках (5-6 недель после

оплодотворения) хорошо видны взаимоотношения стенки хориального

мешка, слоя ветвящихся ворсин и соприкосновения якорных ворсин с

материнской тканью - эндометрием.

Позднее оценка гистоструктуры хориальных ворсин становится

затруднительной, поскольку в кюретажном материале сложно

дифференцировать ворсины, относящиеся к внешнему, выбухающему

сегменту хориального мешка (они аваскулярны), и ворсины

противоположного сегмента, растущие в глубь эндометрия. Главное их

различие – это большое количество генераций ветвления с мелкими

боковыми почками и наличие васкуло- и ангиогенеза в строме: если есть эти

структурные признаки, то ворсины относятся к ранней плаценте (рисунок

22а, 22б). Строма ворсин представлена рыхлой сетью мезенхимальных

клеток с плацентарными макрофагами – клетками Кащенко-Гофбауэра. По

темпам васкуляризации и составу кровяных элементов можно судить о

гестационном возрасте ворсин [42]: наличие ядерных эритроцитов

(эритробласты) видно на 5-6 неделе после оплодотворения; сочетание

эритробластов и типичных безъядерных эритроцитов характерно для 7-8

недели, только безъядерные эритроциты - для 9-10-й недели беременности.

Как и в других компонентах, в хориальном мешке и окружающих его

ворсинах выявлены незначительные изменения, которые расценены как

индивидуальные колебания, не изменившие общую нормальную структуру

кюретажного материала (таблица 41).

148

а)

б)

Рисунок 22. Строение ворсин ранней плаценты на 6-ой неделе после

оплодотворения

а) вверху-начало ветвления ворсин, дающих 2-3генерации с концевыми

якорными ворсинами, х 100;

б) фрагмент – в первичных капиллярах видны ядерные эритроциты

(эритробласты), х 400

Окраска гематоксилином и эозином.

149

Таблица 41. Балльная оценка компонентов хориального мешка и

ворсин плаценты в 1А и 2А группах женщин

Структурные компоненты 1А группа 2А группа

Истончение хориального мешка 1,54 (0-3) *** 0,25 (0-1)

Атрофия эпителия ворсин 1,75 (1-3) *** 0,34 (0-1)

Уплотнение стромы 0,62 (0-2) 0,25 (0- 1)

Тромбоз межворсинчатого

пространства 1,37 (0- 2) *** 0,58 (0-1)

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01, ***- р<0,001. Сравнение групп по значениям

фактора осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Иммуногистохимическая оценка TF9-10H10 в ворсинах хориона дала

неопределенные результаты. Так, ворсины при сохраненном двуслойном

эпителии (синцитио- и цитотрофобласт) были иммунонегативны в

отношении TF9-10H10, так же как и в синцитиальных почках. Максимальная

его экспрессия видна в комочках фибриноида, замещающих дефекты

эпителия ворсин (рисунок 23а,б). Поскольку межворсинчатый фибриноид

складывается главным образом из материнских компонентов, то интенсивная

иммуноэкспрессия TF9-10H10 в комочках фибриноида характеризует его

материнское происхождение.

Следовательно, при медицинских абортах у здоровых женщин (2-ая

группа сравнения) гистоструктура всех компонентов кюретажного материала

соответствует норме, в частности, адекватная децидуализация стромы и

зрелость эндометриальных, гестационная перестройка спиральных артерий,

наличие полных трофобластических пробок в их просветах, полноценные

ворсины ранней плаценты при отсутствии явных гемореологических

нарушений. Эта картина полностью соответствует нормальной плацентации

в I триместре.

В отношении распределения TF9-10H10 следует подчеркнуть

преимущественную его локализацию в пограничном слое фибриноида Рора,

где TF9-10H10 продуцируется ближайшими децидуальными клетками,

150

вокруг модифицированных спиральных артерий, а также в составе

межворсинчатого фибриноида, по месту дефектов эпителия ворсин хориона.

Анализ соскобов из полости матки у женщин с установленными с

помощью УЗИ при неразвивающейся беременности РХГ выявил

существенные патоморфологические находки, которые следует

рассматривать по представленным выше компартментам кюретажного

материала.

Париетальный эндометрий. Вдали от хориального мешка с эмбрионом

эндометрий сохраняет нормальное строение в отношении эндометриальных

желез, которые представлены микрососочкамииз активных эпителиоцитов с

адекватной секрецией. Но в отдельных фрагментах глубоких желез

присутствовали железы, характерные для ранней секреторной фазы цикла -

без микрососочков, при слабой продукции слизи. Однако в целом степень

зрелости железистого аппарата достоверно не отличалась от группы

сравнения (таблица 39).

В отношении децидуализации стромальных клеток париетального

эндометрия выявлено существенное уменьшение ДК эпителиоидного типа за

счет преобладания под маточным эпителием рыхлорасположенных мелких

предецидуальных клеток и ДК промежуточного типа (рисунок 24а), что

свидетельствовало о явном дефиците гормона прогестерона, столь важным

для I триместра (таблица 39).

151

а)

б)

Рисунок 23. Медаборт на 9-ой неделе, ворсины хориона,

иммуногистохимия::

а) отсутствие TF9-10H10-положительного материала (→) внормальном,

двуслойном эпителии ворсин, х 200;

б) максимальная иммуноэкспрессия TF9-10H10 в комочках межворсинчатого

фибриноида, замещающего микродефекты эпителия, → х 200.

152

а)

б)

Рисунок 24. Париетальный эндометрий в кюретажном материале

неразвивающейся беременности с ретрохориальной гематомой (7 недель

после оплодотворения):

а) уменьшение доли ДК эпителиоидного типа в функциональном слое,

х 100;

б) «свежее» расслаивающее кровоизлияние среди глубоких желез,

х 400.

Окраска гематоксилином и эозином.

153

Среди других изменений, характерных для 2А группы женщин, следует

отметить гемореологические нарушения в виде «свежих» геморрагий в

строме среди глубоких эндометриальных желез (рисунок 24б). Поскольку в

их составе видна сладж-реакция материнских эритроцитов и начало

секвестрации, то с определенной уверенностью их можно считать

прижизненными, тем более, что их объем в 3 раза больше, чем в группе

сравнения (таблица 39).

Маточно-плацентарная область. Наиболее интересные находки

обнаружены в участках РХГ, то есть при скоплении материнской крови

между ворсинами плаценты и фибриноидом Рора. В 1А группе женщин он

стал тоньше, особенно в глубоких бухтах базального эндометрия, где видны

чередующиеся участки слоя фибриноида (рисунок 25а), либо его отсутствия

(рисунок 25б). В этих случаях внутреннюю поверхность базального

эндометрия составляют непосредственно ДК эпителиоидного типа (рисунок

25б). Объем этих изменений слоя фибриноида Рора в 2,5 раза больше, чем в

группе сравнения (таблица 40).

Следовательно, частичная потеря иммуноинертного слоя фибриноида,

выстилающего базальный эндометрий со стороны межворсинчатого

пространства плаценты, нарушает оптимальные взаимоотношения

материнских эритроцитов с децидуальными клетками и инвазивным

цитотрофобластом.

154

а)

б)

Рисунок 25. Ретрохориальная гематома. Сопоставление компонентов

маточно-хориальной области: пограничного слоя фибриноида и ДК;

а) 1А группа сравнения - складывающийся слой фибриноида,

ограничивающий маточное и ворсинчатое пространство (МВП), под ним –

плотные пласты децидуальных клеток эпителиоидного типа, х100

б) 1А группа женщин – отдельные, мелкие глыбки фибриноида → на

границе децидуальной оболочки и межворсинчатого пространства плаценты,

х 100

Окраска гематоксилином и эозином

155

а)

б)

Рисунок 26. 1А группа женщин, маточно-хориальная область:

а) частичное заполнение внутрисосудистым цитотрофобластом

просвета модифицированной спиральной артерии, х 200

б) отсутствие внутрисосудистого цитотрофобласта в широких

просветах спиральных артерий: наличие в их просветах материнских

эритроцитов является морфологическим эквивалентом оксидативного

стресса в экстраэмбриональных структурах, х 200

156

Как в этих условиях меняется цитотрофобластическая инвазия? В

основаниях якорных ворсин видны пролифераты ворсинчатого

цитотрофобласта с неглубоким его рассеиванием и миграцией в сторону

спиральных артерий эндометрия. Если судить по конечному результату

цитотрофобластической инвазии – степени гестационной перестройки

спиральных артерий эндометрия, то в 1А группе женщин констатирована

тенденция к уменьшению числа этих артерий с полными

цитотрофобластическими пробками (рисунок 26а), при сохранении рыхло

расположенного внутри сосудистого цитотрофобласта в просветах

спиральных артерий, либо полного его отсутствия (рисунок 26б).

Однако, «работа» интерстициального цитотрофобласта была видна:

полное замещение мышечно-эластических элементов их стенок

фибриноидом и значительное расширение их просветов, что способствовало

прямому попаданию материнской крови в межворсинчатое пространство

ранней плаценты. В целом, активность цитотрофобластической инвазии не

была снижена (таблица 40).

Вместе с тем, степень децидуализации стромы базального эндометрия

была достоверно снижена за счет примерно равного соотношения ДК

промежуточного и эпителиоидного типов (таблица 40). Главной их

структурной особенностью было разобщение сплошного их пласта

материнскими эритроцитами, проникшим туда из межворсинчатого

пространства (рисунок 27а). На большом увеличении видно, что

децидуальные клетки утрачивают контакты друг с другом и менее

интенсивно окрашиваются гематоксилином и эозином, т.е. подвергаются

дистрофическим изменениям вплоть до некроза (рисунок 27б). Подобные

расслаивающие кровоизлияния обнаружены в разных объемах во всем

кюретажном материале 1А группы женщин, то есть почти в 3 раза чаще, чем

в группе сравнения, несмотря на одинаковый характер травматического

повреждения внутренней оболочки матки.

157

а)

б)

Рисунок 27. 1А группа женщин, маточно-хориальная область:

а) через истонченный слой фибриноида Рора материнские эритроциты

легко проникают в толщу децидуальных клеток эпителиоидного типа,

разрушая их компактное расположение, х 100

б) разобщение децидуальных клеток и их дистрофические изменения, х

400

Окраска гематоксилином и эозином.

158

Столь выраженные структурные изменения децидуальных клеток на

обзорных срезах маточно-хориальной области подтверждены и при

иммуногистохимическом исследовании. Так, заметно ослабла

иммуноэкспрессия виментина (Vim3B4) в децидуальных клетках

эпителиоидного и промежуточного типов (рисунок 28а). Постоянно

встречались рыхлые зоны с преимущественной локализацией вытянутых

отросчатых клеток промежуточного типа, что свойственно неполной

децидуализации стромы маточно-хориальной области. Характерным фактом

оказалась иммунонегативная реакция TF9-10H10 в дистрофичных

децидуальных клетках (рисунок 28б). В них преобладали крупные вакуоли со

смещением и деформацией ядер, вплоть до их тотального некроза.

Следовательно, выявленные структурные повреждения децидуальных

клеток в группе женщин с ретрохориальными гематомами объясняют

несомненный дефект продукции TF9-10H10 в маточно-хориальной области,

что создает местные условия для возникновения расслаивающих

кровоизлияний.

Хорион и стенка хориального мешка. Ворсины, окружающие

хориальный мешок, по строению можно разделить на две группы: первые из

них находились вдали от маточно-плацентарной области и мало отличались

от ворсин такой же локализации в группе сравнения. Однако в большинстве

они были мельче в диаметре, с более тонким однослойным эпителием, с

уплотненной стромой и слабой васкуляризацией, поскольку в них отмечено

лишь начало васкуляризации – изолированное формирование первичных

капилляров, без образования единой их сети.

159

а)

б)

Рисунок 28. Ретрохориальная гематома, маточно-хориальная область

(иммуногистохимия):

а) остатки пограничного слоя фибриноида (→), под ним – слабая

иммуноэкспрессия виментина (Vim3B4) в децидуальных клетках

эпителиоидного и промежуточного типов, х 100;

б) отсутствие экспрессии тканевого фактора при тяжелой вакуольной

дистрофии (→) децидуальных клеток, х 200.

160

Гистоструктура ворсин второго типа, находившихся вблизи маточно-

плацентарной области, резко отличались от ворсин первого типа: они были

крупнее по диаметру (рисунок 29) с тонким слоем синцитиотрофобласта без

щеточной каймы. В целом эпителий этих ворсин был в 6 раз тоньше, чем в

группе сравнения. Их строма была рыхлой, состояла из мезенхимальных

клеток, формировала крупные тонкостенные полости, возможно,

эктазированные стромальные каналы, но без плацентарных макрофагов.

Главное – они располагались среди ретрохориальных гематом вблизи от

маточно-плацентарной области. В строме отсутствовали признаки васкуло- и

ангиогенеза, что достоверно отличало их от ворсин 2А группы (таблица 41).

Рисунок 29. 1А группа женщин:

Скопление крупных ворсин плаценты с атрофичным эпителием и

отсутствие щеточной каймы среди ретрохориальной гематомы, х 50

Окраска гематоксилином и эозином.

Примерно такие же изменения зафиксированы в хориальных мешках,

где в первую очередь определяется истончение стенок (таблица 41),

161

отсутствие внутренней амниальной мембраны и редкие участки васкуло- и

ангиогенеза.

Таким образом, 1А группа женщин с верифицированными с помощью

УЗИ ретрохориальными гематомами по многим патоморфологическим

признакам достоверно отличается от группы сравнения (медицинские

аборты). В условиях одинаковой механической травмы эндометрия матки

(кюретаж) во всех структурных компонентах достоверно превалируют

гемореологические нарушения в виде тромбоза микрососудов,

расслаивающих кровоизлияний вплоть до формирования ретрохориальных

гематом как основной причины гибели эмбрионов. Можно ли в кюретажном

материале проследить этапы формирования РХГ?

Структура «свежих» и «старых» ретрохориальных гематом

Сопоставляя степень и давность гемореологических нарушений, можно

представить динамику образования РХГ в 1А группе женщин. Нет сомнений

в том, что начальным патогенетическим условием является несовершенное

строение или отсутствие слоя фибриноида Рора. Дефицит пограничной

иммуноинертной полосы способствует свободному проникновению

материнских эритроцитов из межворсинчатого пространства сначала среди

поверхностных децидуальных клеток (рисунок 30), а затем – в глубокие их

пласты с полным разобщением, как показано на рисунке 27. Дальнейшая

динамика формирования РХГ определяется преимущественной локализацией

скоплений материнских эритроцитов. Если они концентрируются в составе

расслоившегося фибриноида Рора, то образуется типичная выбухающая в

межворсинчатое пространство РХГ (рисунок 31). Но в большинстве

наблюдений из 1А группы женщин РХГ и составляющие ее материнские

элементы крови накапливались между слоем фибриноида Рора и

прилежащими к нему ворсинами плаценты (рисунок 32), подчеркивая тем

самым участие поврежденного синцитиотрофобласта в патогенезе РХГ.

162

О давности образования РХГ принято судить по соотношению

составляющих ее кровяных элементов и нитей фибрина. Так, самые ранние

сроки образования РХГ определяются степенью сохранности эритроцитов. К

т.н. «ранним» РХГ относятся те, в составе которых преобладают нормальные,

но сладжированные материнские эритроциты (рисунок 31). Дальнейшее

формирование РХГ сопровождается гемолизом составляющих эритроцитов с

распадом и выходом гемоглобина в гематомы (рисунок 33а). Обычно участки

гемолиза эритроцитов соответствуют более «старым» фрагментам РХГ,

которые прилежат непосредственно к базальному эндометрию, а ближе к

межворсинчатому пространству видны слой свежих сладжированных,

материнских эритроцитов. Но эти слои могут чередоваться в составе РХГ,

подчеркивая пролонгированный характер их образования.

Рисунок 30. 1А группа женщин. Пограничная зона между

межворсинчатым пространством, где видны материнские эритроциты и

продукты ворсин – свободные симпласты, и рыхлой децидуальной оболочкой

в проникающими в глубь кровяными клетками, → х 400

163

Рисунок 31. 1А группа женщин. Ретрохориальная гематома в составе

расщепленного слоя фибриноида Рора, х50. Окраска гематоксилином и

эозином.

Рисунок 32. 1А группа женщин. Участие ворсин плаценты с

атрофичным эпителием, лишенным щеточной каймы, в формировании РХГ,

х50. Окраска гематоксилином и эозином

164

а)

Рисунок 33. 1А группа женщин. Начальный этап формирования РХГ -

гемолиз материнских эритроцитов (→). Окраска гематоксилином и эозином.

Условной границей давности РХГ является фиксация среди

сладжированных и гемолизированных эритроцитов первых нитей фибрина,

которые появляются примерно через сутки после визуализации гематомы.

Вначале появляются тонкие, затем более толстые продольно идущие

розоватые нити, потом формируются поля фибрина с многочисленными

отростками среди материнских эритроцитов.

В тех же микропрепаратах выявляются фрагменты РХГ с

новообразованными нитями фибрина и первыми признаками некроза

окружающих клеток базального эндометрия (рисунок 34а). Самыми

«старыми» РХГ признаны те, которые имеют нежно-сетчатую структуру с

тотальным некрозом слоя фибриноида Рора, нижележащих инвазивных и

децидуальных клеток и желез со сроком образования более 2-3 суток

(рисунок 34б).

165

а)

б)

Рисунок 34. 1А группа женщин. Завершающие этапы формирования

РХГ:

а) большое количество мелких извитых и прерывистых нитей фибрина

среди материнских эритроцитов и тромбов;

б) преобладающая нежно-сетчатая структура основной массы РХГ и

некроз окружающих клеток, х 100.

Окраска гематоксилином и эозином.

166

Ожидаемыми оказались результаты иммуногистохимической (ИГХ)

визуализации TF9-10H10 в зависимости от давности РХГ, в составе которых

выявлялись ворсины с тяжелыми деструктивными процессами. Они лишены

эпителиального покрова, и материнские эритроциты, и, вероятно,

тромбоциты, непосредственно контактируют со стромой ворсин. Помимо

отсутствия полноценного синцитиотрофобласта с поверхностной щеточной

каймой, имеющей прямое отношение к противосвертывающей системе

плаценты, в «свежих» РХГ обнаруживается TF9-10H10 – положительный

мелкогранулярный материал явно материнского происхождения. Он

накапливается в межворсинчатом пространстве и в зоне контакта с маточно-

хориальной областью, трансформируется в густую сеть TF9-10H10 -

положительных нитей, которые на срезах, окрашенных гематоксилином и

эозином, выглядят как нити фибрина (рисунок 34 а,б) в «старых» РХГ.

Таким образом, иммуновизуализация TF9-10H10 полностью

соответствует динамике развития РХГ: от накопления TF9-10H10-

мелкогранулярного материала в межворсинчатом пространстве, среди

ворсин, потерявших тромболитическую функцию, до густой сети TF9-10H10-

нитей в составе «старых» РХГ.

Следовательно, этапы формирования и регрессии РХГ не являются

одновременным, последовательным процессом коагуляции материнской

крови. В каждом конкретном наблюдении в кюретажном материале

встречаются фрагменты как «свежих» гематом с примерным сроком

образования в пределах первых суток, так и «старых» тромботических масс,

сформировавшихся за несколько суток. Нет сомнений в том, что патогенез

РХГ должен быть системным, с вовлечением материнских (эритроциты,

децидуальные клетки) и плацентарных (синцитиотрофобласт ворсин) клеток

в результате их взаимодействия в маточно-плацентарной области.

Результаты нашего исследования позволили предложить концепцию

патогенеза развития ретрохориальной гематомы.

167

В норме цитотрофобластическая инвазия в эндометриальные

капилляры и спиральные артерии сопровождается их разрушением и

соответственно, локальными кровоизлияниями [40, 43], однако обширных

местных геморрагий не происходит, потому что гемостаз в эндометрии I

триместра беременности обеспечивается децидуальными клетками,

продуцирующими тканевой фактор (коагуляционный фактор III) [241, 273,

282]. Возникающий комплекс тканевой фактор в сочетании с F7 стимулирует

расщепление протромбина в тромбин, преобразует фибриноген в фибрин,

активирует тромбоциты и в сумме вызывает каскад свертывания крови при

цитотрофобластическом разрушении капилляров и спиральных артерий. Этот

местный кровеостанавливающий процесс был назван «гемостатическим

конвертом» или «оберткой», англ. «hemostatic envelope».

В нашем материале (1А группа женщин с РХГ) констатированы

неполная децидуализация и, главное, характерное разобщение децидуальных

клеток материнскими эритроцитами, что, вероятно, нарушает их паракринное

взаимодействие.

В этой связи было предложено новое определение – «рваный конверт,

обертка или оболочка», характеризующее реальную ситуацию при

формировании РХГ, то есть выявленный дефицит продукции тканевого

фактора поврежденными децидуальными клетками. Для уточнения

предложенной концепции патогенеза РХГ были выполнены ИГХ

исследования децидуальных клеток и их микроокружения в I триместре

нормальной беременности и осложненной РХГ, завершившейся

неразвивающейся беременностью. Результаты иммуногистохимического

исследования тканевого фактора показали, что у пациенток с РХГ имеется

недостаточное его прокрашивание в местах геморрагий, что свидетельствует

о недостаточной экспрессии тканевого фактора у пациенток с РХГ.

Полученные нами результаты ИГХ исследования тканевого фактора у

пациенток с РХГ позволили дополнить концепцию патогенеза РХГ с учетом

роли тканевого фактора в локальном гемостазе.

168

Глава 6. Течение и исходы II и III триместра у беременных с

ретрохориальными гематомами

Результаты нашего исследования показали, что наличие

ретрохориальной гематомы неблагоприятно сказывается на течении I

триместра беременности. У беременных с ретрохориальной гематомой

отмечена более высокая частота патологии ранней плацентации, частота

угрозы выкидыша, требующей госпитализации, частота рецидивирующей

угрозы выкидыша. И самое главное, выше частота неблагоприятного исхода I

триместра – неразвивающейся беременности.

Беременные с пролонгированной беременностью были подвергнуты

дальнейшему клиническому наблюдению. Анализ течения беременности,

осложнения во II и III триместрах и исходы у беременных, имевших в I

триместре ретрохориальную гематому, представлены в настоящей главе.

6.1. Течение и исходы II триместра у беременных с

ретрохориальными гематомами в сроки до 22 недель

Оценка II триместра осуществлена у 470 беременных, у 407

беременных, имевших ретрохориальную гематому в I триместре, и у 59

беременных в контрольной группе.

Анализировали следующие осложнения II триместра: частоту

угрожающего выкидыша, частоту истмико-цервикальной недостаточности,

неразвивающейся беременности (таблица 42).

169

Таблица 42. Частота осложнений II триместра (до 22 недель) у

беременных 1-й группы, имевших РХГ в ранние сроки, и в контрольной

группе

Осложнения 1-я группа (с РХГ),

n=407, абс/ %

2-я группа (контроль),

n= 59, абс/ %

Угрожающий выкидыш 12-21,6 недель 103/ 25,3%** 4/ 6,8%

Истмико-цервикальная недостаточность 89/ 21,9%* 5/ 8,5%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

осложнений осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

В соответствии с терминологией, опубликованной в клинических

рекомендациях, к неразвивающейся беременности мы относили случаи

гибели плода на сроке до 22 недель беременности при отсутствии экспульсии

продуктов зачатия из полости матки [15]. Частота неразвивающейся

беременности (самопроизвольного выкидыша) в сроки от 12 до 22 недель у

беременных, включенных в исследование, представлена в таблице 43.

Таблица 43. Частота неразвивающейся беременности

(самопроизвольного выкидыша) во II триместре (до 22 недель) у беременных

в 1-й группе и в контрольной группе

Осложнения

1-я группа (с

РХГ), n=407

абс/ %

2-я группа

(контроль), n= 59

абс/ %

Неразвивающаяся беременность

(самопроизвольный выкидыш) 12-21,6 недель 11/ 2,7% 0

Примечание: *- p<0,05. Сравнение групп по частоте встречаемости осложнений

осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

Неразвивающаяся беременность в сроки до 22 недель была отмечена у

11 женщин: в трех наблюдениях в сроки 12-15 недель, в трех - в сроки 17-18

недель, в пяти - в сроки 21-22 недели. Причиной неразвивающейся

170

беременности во втором триместре были: антифосфолипидный синдром (в

срок 21-22 недели) в трех наблюдениях, врожденная тромбофилия (сочетание

мутации F2 и F5 в одном наблюдении и гетерозиготная мутация F2 еще в

двух наблюдениях) – в трех наблюдениях, аномалии развития матки

(двурогая матка) – в одном наблюдении, инфекционно-воспалительный

фактор – в 4-х наблюдениях.

C помощью метода логистической регрессии был построен расчет

вероятности гестационных осложнений во II триместре у женщин,

пролеченных в I триместре по поводу угрозы выкидыша с ретрохориальной

гематомой (таблица 44).

Таблица 44. Риск развития осложнений во II триместре (до 22 недель) у

беременных, имевших РХГ в ранние сроки, и в контрольной группе

Осложнения во II

триместре (до 22

недель)

1-я группа (с

РХГ), n=407

абс/ %

2-я группа

(контроль), n= 59

абс/ %

Относите

льный

риск (ОР)

Доверительн

ый интервал

95% (ДИ)

Угроза выкидыша 12-

21,6 недели 103/ 25,3% 4/ 6,8%** 3.733 1.434-11.747

Истмико-цервикальная

недостаточность 89/ 21,9% 5/ 8,5%* 2.58 1.093-7.082

Неразвивающаяся

беременность 12-21,6

недель

11/ 2,7% 0 - -

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Статистическая взаимосвязь между

признаками определялась с помощью логистического регрессионного анализа.

Результаты нашего исследования показали, что у беременных,

имеющих РХГ в I триместре, во II триместре будет выше риск развития

угрозы выкидыша (ОР 3.733; 95% ДИ 1.434-11.747) и истмико-цервикальной

недостаточности (ОР 2.58; 95% ДИ 1.093-7.082) (таблица 45).

171

Патологическая локализация плаценты (предлежание плаценты) в

сроках 12-22 недели, сохранившаяся после выявления при первом

ультразвуковом исследовании, достоверно чаще встречалась в группе

беременных с РХГ – 89 женщин (21,9%) (таблица 45).

Таблица 45. Особенности плацентации (в сроки 11-21,6 недель) у

беременных, имевших РХГ в ранние сроки, и в контрольной группе

Особенности

плацентации во II

триместре

1-я группа (с

РХГ), n=407

абс/ %

2-я группа

(контроль), n= 59

абс/ %

Относител

ьный риск

(ОР)

Доверительн

ый интервал

95% (ДИ)

Предлежание плаценты

в сроки 12-21,6 недель 89/ 21,9% 1/ 1,7%** 12.902

2.095-

249.457

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Статистическая взаимосвязь между

признаками определялась с помощью логистического регрессионного анализа.

Осложнения во втором триместре рассмотрены нами в группах

беременных с ретрохориальной гематомой с учетом доминирующей

причины, вызвавшей отслойку хориона (таблица 46).

172

Таблица 46. Структура осложнений II триместра (до 22 недель) у

беременных 1-й группы, имеющих различные причины формирования РХГ и

в контрольной группе

Осложнения

первой половины

беременности

1-я

группа с

РХГ

n=407

1-я

группа с

РХГ

АФС

n=45

1-я

группа с

РХГ

врожден

ная

тромбоф

илия

n=69

1-я

группа

РХГ с

инфекци

онно-

воспали

тельным

факторо

м

n=218

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развити

я матки

n=18

1-я

группа с

РХГ

неуточн

енная

n=57

2-я

группа

без РХГ

n= 59

Угроза выкидыша

12-21,6 недель

103/

25,3%

**

17/

37,8%

**

23/

33,3%

**

51/

23,4%

**

6/

33,3%

**

6/

10,5%

4/

6,8%

Истмико-

цервикальная

недостаточность

89/

21,9%

*

16/

35,6%

**

13/

18,8%

48/

22%

*

5/

27,8%

*

10/

17,5%

5/

8,5%

Неразвивающаяся

беременность

(самопроизвольны

й аборт) 12-21,6

недель

11/

2,7%

3/

6,7%

3/

4,3%

4/

1,8%

1/

5,5% 0 0

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

173

Угроза выкидыша в сроки 12-21,6 недель достоверно чаще отмечена в

группах беременных, имеющих АФС, врожденную тромбофилию, аномалии

развития матки и инфекционно-воспалительный генез РХГ. Истмико-

цервикальная недостаточность достоверно чаще выявлена у беременных с

РХГ с АФС, с инфекционно-воспалительным фактором, с аномалиями

развития матки (таблица 46). Учитывая высокий процент истмико-

цервикальной недостаточности, нами было предложено и включено в

алгоритм ведения беременных с ретрохориальными гематомами

дополнительное ультразвуковое мониторирование длины шейки матки

(Приложение А).

Состояние маточно-плацентарной гемодинамики оценивали по данным

допплерометрии (ДПМ), во II триместре ДПМ выполнена в сроки 19 - 21

неделя у 396 беременных 1-й группы, у 59 женщин контрольной группы.

Индекс резистентности (Ri) правой маточной артерии у беременных 1-

й группы (n = 396) составил 0,438 ± 0,07, левой 0,466 ± 0,1, среднее

арифметическое индекса резистентности по правой и левой маточным

артериям в исследуемой группе составило 0,447 ± 0,07. У 15 беременных

(3,8%) отмечалось нарушение маточно-плацентарной гемодинамики IА

степени.

В контрольной группе (n = 59) индекс резистентности правой маточной

артерии составил 0,493 ± 0,027, левой – 0,454 ± 0,014. Среднее значение

индекса резистентности по правой и левой маточным артериям – 0,477 ±

0,007. У одной беременной (1,7%) было выявлено нарушение кровотока по

левой маточной артерии, индекс резистентности составил 0,7. Достоверной

разницы по этому показателю при сравнении контрольной группы и группы с

РХГ обнаружено не было (р = 0,706).

Статистический анализ не выявил достоверных отличий в показателях

маточно-плацентарной гемодинамики между основной и контрольной

группами по индексу резистентности во II триместре по левой маточной

артерии (р = 0,063) и по среднему значению (р = 0,447). Кровоток по правой

174

маточной артерии был достоверно лучше в 1-й группе (р=0,001). Показатели

маточно-плацентарной гемодинамики во II триместре беременности у

женщин с РХГ и в группе контроля представлены на рисунке 35.

Рисунок 35. Показатели маточно-плацентарной гемодинамики во II

триместре у беременных в 1-й группе и в группе контроля по правой (А) и

левой (Б) маточной артерии

Беременные 1-й группы были разделены на три подгруппы в

зависимости от объёма ретрохориальной гематомы, имевшей место в I

триместре: менее 1 см3, 1-5 см

3 и более 5 см

3, для оценки кровотока в

маточных артериях в сроки 19-21 неделя. При анализе показателей

допплерометрии было установлено, что объем ретрохориальной гематомы

ассоциирован с изменениями показателей маточно-плацентарной

гемодинамики во II триместре. Индекс резистентности правой маточной

артерии был достоверно выше у беременных с объёмом РХГ 1-5 см3 и РХГ

объемом более 5 см3 сравнению с беременными с объемом РХГ менее 1 см

3

(таблица 47).

175

Таблица 47. Показатели кровотока в маточных артериях у беременных

основной и контрольной групп в сроки 19-21,6 недель

Показатели

РХГ менее 1 см3

n=282, M ± m

РХГ 1-5 см3

n= 53, M ± m

РХГ более 5 см3

n = 61, M ± m

Индекс резистентности правой

маточной артерии 0,428 ± 0,058 0,449 ± 0,08** 0,447 ± 0,089**

Индекс резистентности левой

маточной артерии 0,455 ± 0,097 0,474 ± 0,1 0,476 ± 0,114

Средний показатель по двум

маточным артериям 0,439 ± 0,056 0,457 ± 0,074 0,457 ± 0,08

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение осуществлялось с помощью

непараметрического критерия Краскела-Уоллиса для независимых выборок.

Показатели маточно-плацентарной гемодинамики по Ri левой

маточной артерии и по среднему значению Ri в обеих маточных артериях не

отличались между подгруппами (менее 1 см3, 1-5 см

3 и более 5 см

3)

беременных 1-й группы (имевшие РХГ в I триместре) (таблица 47).

При анализе показателей маточно-плацентарного кровотока во II

триместре у беременных с различной доминирующей причиной

ретрохориальной гематомы в ранние сроки (АФС, врожденная тромбофилия,

инфекционно-воспалительный генез, аномалии развития матки) и у

беременных контрольной группы были получены различные результаты.

Индекс резистентности правой маточной артерии был достоверно ниже у

беременных с врожденной тромбофилией по сравнению с беременными в

группе контроля (p < 0,05). Повышение интенсивности кровотока может быть

связано с эффективностью гестагенной поддержки и терапии

низкомолекулярными гепаринами у беременных с врожденной

тромбофилией. Однако у беременных из подгруппы с АФС, которые также

получали гестагены и НМГ, индекс резистентности левой маточной артерии

был достоверно выше, чем в контрольной группе (p < 0,05 и p < 0,01,

соответственно). Очевидно, это свидетельствует о более выраженных

176

нарушениях микроциркуляции в маточно-плацентарном комплексе у

беременных с АФС, менее поддающихся коррекции терапией гестагенами и

низкомолекулярными гепаринами (таблица 48).

Таблица 48. Показатели кровотока в маточных артериях в сроки 19-21

неделя у беременных 1-й группы, имеющих различные причины

формирования ретрохориальной гематомы, и у беременных контрольной

группы

Показатели

1-я

группа

с РХГ

АФС

n=42

1-я группа с

РХГ

врожденная

тромбофили

я

n=66

1-я группа

РХГ с

инфекционно-

воспалительн

ым фактором

n=214

1-я группа

с РХГ с

аномалиям

и развития

матки

n=17

1-я

группа

с РХГ

неуточ

ненная

n=57

2-я

групп

а без

РХГ

n=59

Индекс

резистентности

правой

маточной

артерии, M ± m

0,473 ±

0,08

0,433 ± 0,07

* 0,459 ± 0,068

0,433 ±

0,058

0,448 ±

0,078

0,493

±

0,027

Индекс

резистентности

левой

маточной

артерии, M ± m

0,472 ±

0,075 * 0,472 ± 0,089 0,456 ± 0,075

0,483 ±

0,029

0,462 ±

0,086

0,454

±

0,014

Средний

показатель по

двум артериям,

M ± m

0,472 ±

0,067 0,467 ± 0,072 0,458 ± 0,06

0,458 ±

0,014

0,45 ±

0,067

0,477

±

0,007

Примечание: Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни, * - p<0,05. Внутригрупповое сравнение

по значениям фактора осуществлялось с помощью теста Краскела-Уоллиса (обобщение

метода Манна-Уитни), # - p<0,05

177

Показатели маточно-плацентарной гемодинамики, достоверно

отличающиеся во II триместре у беременных с РХГ различной этиологии от

показателей группы контроля, представлены на рисунке 36.

Рисунок 36. Показатели маточно-плацентарной гемодинамики во II

триместре у беременных с РХГ, имеющих врожденную тромбофилию (А) по

правой маточной артерии, и у беременных с АФС (Б) по левой маточной

артерии

Как видно из рисунка 36, индекс резистентности правой маточной

артерии в подгруппе РХГ с врожденной тромбофилией достоверно ниже, чем

в контрольной группе, что свидетельствует об улучшении кровотока в

бассейне правой маточной артерии. В подгруппе с РХГ с АФС же, напротив,

индекс резистентности выше, чем в группе контроля, что свидетельствует о

снижении интенсивности кровотока в бассейне левой маточной артерии.

В рамках нашего исследования произведена рандомизация беременных

с врожденной тромбофилией на две группы по виду терапии методом

случайных чисел. Беременные с РХГ с врожденной тромбофилией,

получавшие низкомолекулярные гепарины, были отнесены в группу 1НМГ

(n=33), и не получавшие низкомолекулярные гепарины в группу 1б/НМГ (n=33).

178

Обязательным условием для назначения антикоагулянтной терапии во всех

случаях являлось прекращение кровянистых выделений и признаки

организации РХГ по данным УЗИ.

Показатели допплерометрии в двух подгруппах группы РХГ с

врожденной тромбофилией в сроки 19-21 недель представлены в таблице 49.

Таблица 49. Показатели кровотока в маточных артериях в сроки 19-21

неделя у беременных 1-й группы с врожденной тромбофилией (при лечении

низкомолекулярными гепаринами и без)

Показатели 1-я группа с РХГ с

врожд.тромбофилией

НМГ (n=33)

1-я группа с РХГ с

врожд.тромбофилией

без НМГ (n=33)

Индекс резистентности правой

маточной артерии, M ± m 0,417 ± 0,07 ** 0,49 ± 0,06

Индекс резистентности левой

маточной артерии, M ± m 0,456 ± 0,057 * 0,484 ± 0,073

Средний показатель по двум

маточным артериям, M ± m 0,442 ± 0,054 ** 0,49 ± 0,055

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение распределения показателя для групп

осуществлялось с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для

независимых выборок.

Индекс резистентности правой, левой маточной артерии и их среднего

значения был достоверно ниже у беременных с врожденной тромбофилией,

получавших НМГ, по сравнению с теми, кто не получал антикоагулянтную

терапию (p < 0,05). Показатели маточно-плацентарной гемодинамики во II

триместре у беременных с ретрохориальной гематомой с врожденной

тромбофилией (при лечении низкомолекулярными гепаринами и без),

представлены на рисунке 37.

179

Рисунок 37. Показатели маточно-плацентарной гемодинамики во II

триместре у беременных 1-й группы, имеющих врожденную тромбофилию

(при лечении НМГ и без НМГ): по правой маточной артерии (А), по левой

маточной артерии (Б) и по среднему значению двух маточных артерий (В)

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что

ретрохориальная гематома является маркером осложнений II триместра. Так,

у беременных при наличии ретрохориальной гематомы риск

рецидивирующей угрозы выкидыша и истмико-цервикальной

недостаточности был выше по сравнению с беременными без РХГ, чаще

отмечены случаи антенатальной гибели плода во II триместре.

У беременных с угрозой прерывания в I триместре, сопровождающейся

образованием ретрохориальной гематомы, показатели маточно-плацентарной

гемодинамики во II триместре свидетельствовали о более интенсивном

кровотоке в бассейне маточных артерий (особенно правой) по сравнению с

беременными в группе контроля (без ретрохориальной гематомы). Этот,

казалось бы, необъяснимый парадокс, с нашей точки зрения, может быть

обусловлен двумя обстоятельствами. Первое, компенсаторной активацией

процессов ангио- и васкулогенеза в ответ на ишемию, возникающую в зоне

180

отслойки хориона, и второе, получением беременными терапии гестагенами.

Маточно-плацентарный кровоток был наиболее интенсивным в группе

беременных с ретрохориальной гематомой, в качестве основной причины

которой была принята врожденная тромбофилия; при этом у беременных с

врожденной тромбофилией, получавших НМГ, кровоток в бассейне обеих

маточных артерий был достоверно лучше по сравнению с теми, кто не

получал антикоагулянтную терапию.

6.2. Течение III триместра у беременных с ретрохориальной

гематомой

Течение III триместра было оценено у 342 беременных, имевших в I

триместре РХГ (1-я группа). Из 468 женщин у 61 беременность прервалась в

I триместре, у 11 – во II, 54-м беременным была осуществлена смена терапии

(переведены на вагинальный прием гестагенов - 27, проведены сеансы

плазмафереза 27). Также из 342 беременных из группы РХГ у 5 произошли

преждевременные роды в срок беременности менее 30 недель (у 3-х в

подгруппе РХГ инфекционно-воспалительного генеза – в сроки 26, 27 и в 29

недель, и у 2-х в подгруппе с аномалиями развития матки – в 26 и в 28 недель

беременности). Группу контроля для пациенток с пролонгированной

беременностью (2-я группа) составили 59 условно здоровых беременных (без

ретрохориальной гематомы), участвующих при оценке I триместра.

Оценка клинических данных включала анализ осложнений второй

половины беременности: артериальной гипертензии беременных,

преэклампсии, частоту предлежания и врастания плаценты,

преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты,

преждевременного разрыва плодных оболочек, задержки роста плода

(таблица 50).

181

Таблица 50. Частота осложнений III триместра у беременных 1-й

группы и в контрольной группе

Осложнения 1-я группа

(с РХГ),

n=342,

абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=59,

абс/ %

Относительный

риск (ОР)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Отношение шансов

(ОШ)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Артериальная

гипертензия

беременных

7/ 2% 2/ 3,4% 0.604 /

0.119-4.262

0.596 /

0.11-4.262

Преэклампсия 8/ 2,3% 1/ 1,7% 1.38 /

0.183-29.405

1.389 /

0.171-30.168

Предлежание

плаценты 10/ 2,9% 2/ 3,4%

0.863 /

0.185-5.668

0.858 /

0.17-5.833

Мертворождение 2/ 0,6% 0 - -

Врастание

плаценты 3/ 0,9% 0 - -

Отслойка

плаценты 7/ 2% 0 - -

Преждевременны

й разрыв плодных

оболочек

11/ 3,2% 0 - -

Задержка роста

плода 47/ 13,7% * 2/ 3,4%*

1,145 /

1.006-1,191

4.541 /

1.039-27.83

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

осложнений осуществлялось с помощью точного теста Фишера. Статистическая

взаимосвязь между признаками определялась с помощью логистического регрессионного

анализа.

Сравнительный анализ особенностей течения II половины

беременности, проведенный с использованием точного теста Фишера,

показал, что артериальная гипертензия беременных, преэклампсия,

мертворождение, частота предлежания и врастания плаценты,

преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты,

182

преждевременного разрыва плодных оболочек отмечены с одинаковой

частотой у беременных обеих групп (таблица 51). Задержка роста плода чаще

отмечена в группе с РХГ (р=0,029). Учитывая высокий процент ЗРП у

беременных с отслойкой хориона в I триместре, мы ввели в алгоритм ведения

беременных с РХГ мониторирование фетометрических показателей с целью

ранней диагностики ЗРП (приложение А).

Статистическая обработка с использованием метода логистической

регрессии (с определением отношения шансов (ОШ), относительного риска

(ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ)) показала, во сколько раз

увеличивается шанс (риск) развития осложнений в III-м триместре при

наличии ретрохориальной гематомы в I триместре. Так, было показано, что

наличие ретрохориальной гематомы увеличивает шанс развития задержки

роста плода в 4 раза (ОШ 4.541; 95% ДИ 1.039; 27.83) (таблица 50).

Используемые два метода статистического анализа дополнили друг

друга, и представленные данные позволили убедительнее интерпретировать

результаты.

В соответствии с порядком оказания медицинской помощи по профилю

«акушерство и гинекология», определенному в приказе МЗ РФ ОТ 1 ноября

2012 г. № 572н, допплерометрия выполнялась в сроки 30-34 недели. В сроке

беременности 30-34 недели индекс резистентности (Ri) правой маточной

артерии у беременных 1-й группы (n = 337, из основной группы выбыли три

женщины с сверхранними и две с ранними преждевременными родами)

составил 0,443 ± 0,066, левой 0,457 ± 0,063. Среднее арифметическое индекса

резистентности по правой и левой маточным артериям в исследуемой группе

составило 0,45 ± 0,048. Нарушений маточно-плацентарной гемодинамики

выявлено не было, однако, у 6 беременных (1,8%) отмечались нарушения

фетоплацентарной гемодинамики.

В группе контроля (n = 59) индекс резистентности правой маточной

артерии составил 0,457 ± 0,08, левой – 0,478 ± 0,087. Среднее значение

индекса резистентности по правой и левой маточным артериям составило

183

0,467 ± 0,074. Нарушений маточно-плацентарного кровотока также не было

обнаружено.

Достоверных отличий в показателях маточно-плацентарной

гемодинамики между 1-й и 2-й (контрольной) группами по индексу

резистентности в III триместре как правой (р = 0,261), так и левой маточных

артерий (р = 0,386), а также по их среднему значению (р = 0,295) выявлено не

было.

Нами было оценено состояние маточно-плацентарного кровотока в

сроки 30-34 недели (n=337) в зависимости от объёма ретрохориальной

гематомы, имевшей место в I триместре. Беременные были разделены на три

группы, с объемом РХГ менее 1 см3, с объемом РХГ 1-5 см

3 и объемом РХГ

более 5 см3 (таблица 51).

Таблица 51. Показатели кровотока в маточных артериях в сроки 30-34

недели у беременных 1-й группы, имеющих ретрохориальные гематомы

различных объемов: менее 1 см3, 1-5 см

3 и более 5 см

3 и в контрольной

группе

Группы 1 гр.

РХГ менее 1 см3

n=234

1 гр.

РХГ 1-5 см3 n=

47

1 гр.

РХГ более5 см3

n = 56

2-я группа

контроль

n= 59

Индекс резистентности правой

маточной артерии, M ± m

0,443 ±

0,067 0,443 ± 0,06

0,438 ±

0,051

0,459 ±

0,079

Индекс резистентности левой

маточной артерии, M ± m

0,461 ±

0,059

0,448 ±

0,076

0,458 ±

0,063

0,478 ±

0,085

Средний показатель по двум

артериям, M ± m

0,452 ±

0,046

0,445 ±

0,061

0,448 ±

0,049

0,467 ±

0,074

Примечание: Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни, * - p<0,05. Внутригрупповое сравнение

по значениям фактора осуществлялось с помощью теста Краскела-Уоллиса (обобщение

метода Манна-Уитни), # - p<0,05

184

При сравнении показателей маточно-плацентарной гемодинамики в III

триместре (в сроки 30-34 недели) не было обнаружено достоверных различий

как между 1-й группой и контрольной группой, так и между подгруппами 1-й

группы (с объемом РХГ в I триместре менее 1 см3, 1-5 см

3 и более 5 см

3) и

контрольной группой (таблица 51).

При анализе показателей маточно-плацентарного кровотока в III

триместре у беременных с различной доминирующей причиной

ретрохориальной гематомы в ранние сроки (АФС, врожденная тромбофилия,

инфекционно-воспалительный генез, аномалии развития матки), и у

беременных контрольной группы были получены следующие результаты

(таблица 52).

Таблица 52. Показатели кровотока в маточных артериях в сроки 30-34

недели у беременных 1-й группы, имеющих различные причины

формирования ретрохориальной гематомы, и в контрольной группе

Показатели

1-я

групп

а РХГ

c АФ

С

n=42

1-я группа

РХГ с

врожденно

й

тромбофил

ией n= 55

1-я группа

РХГ с

инфекционн

о-

воспалитель

ным

фактором

n=184

1-я

группа

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=15

1-я

группа

РХГ с

неуточн

енными

причина

ми n=41

2-я

групп

а

контр

оль

n=59

Индекс резистентности

правой маточной

артерии, M ± m

0,446

±

0,056

0,447 ±

0,066 0,44 ± 0,078

0,443 ±

0,068

0,46 ±

0,067

0,459

±

0,079

Индекс резистентности

левой маточной

артерии, M ± m

0,466

± 0,05

0,455 ±

0,058 * 0,493 ± 0,019

0,448 ±

0,086

0,442 ±

0,064

0,478

±

0,085

185

Продолжение таблицы 52

Показатели

1-я

групп

а РХГ

c АФ

С

n=42

1-я группа

РХГ с

врожденно

й

тромбофил

ией n= 55

1-я группа

РХГ с

инфекционн

о-

воспалитель

ным

фактором

n=184

1-я

группа

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=15

1-я

группа

РХГ с

неуточн

енными

причина

ми n=41

2-я

групп

а

контр

оль

n=59

Средний показатель по

двум артериям, M ± m

0,456

±

0,445

0,459 ±

0,055 0,466 ± 0,039

0,445 ±

0,07

0,451 ±

0,035

0,467

±

0,074

Примечание: Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни, * - p<0,05. Внутригрупповое сравнение

по значениям фактора осуществлялось с помощью теста Краскела-Уоллиса (обобщение

метода Манна-Уитни), # - p<0,05

Итак, индекс резистентности левой маточной артерии был достоверно

ниже у беременных с врожденной тромбофилией по сравнению с

беременными в группе контроля (p < 0,05) (рисунок 38).

Рисунок 38. Показатели маточно-

плацентарной гемодинамики в III

триместре у беременных 1-й группы,

имеющих врожденную тромбофилию, по

левой маточной артерии

186

В III триместре (в сроки 30-34 недели) мы также оценили показатели

маточно-плацентарной гемодинамики у беременных с РХГ, вызванной

врожденной тромбофилией, получавших низкомолекулярные гепарины и не

получавших терапию антикоагулянтами. Допплерометрия выполнена 27-и

беременным, находящимся на терапии с НМГ, 28-и – без низкомолекулярных

гепаринов. В связи со сменой терапии 11 беременных с врожденной

тромбофилией, участвовавших в оценке II триместра, были исключены из

дальнейшего анализа (применена дополнительная терапия – плазмаферез и

осуществлен перевод на вагинальные формы прогестерона после 22-х

недель) (таблица 53).

Таблица 53. Показатели кровотока в маточных артериях в сроки 30-34

недели у беременных 1-й группы с врожденной тромбофилией (при лечении

низкомолекулярными гепаринами и без)

Показатели 1-я группа с РХГ с

врожд.тромбофилией

НМГ (n=27)

1-я группа с РХГ с

врожд.тромбофилией

без НМГ (n=28)

Индекс резистентности правой маточной

артерии, M ± m 0,446 ± 0,063 0,45 ± 0,07

Индекс резистентности левой маточной

артерии, M ± m 0,429 ± 0,05 ** 0,485 ± 0,051

Средний показатель по двум маточным

артериям, M ± m 0,455 ± 0,058 0,464 ± 0,052

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение распределения показателя для групп

осуществлялось с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для

независимых выборок.

Индекс резистентности левой маточной артерии был достоверно ниже

у беременных с врожденной тромбофилией, получавших НМГ, по сравнению

с теми, кто не получал антикоагулянтную терапию (p < 0,05) (таблица 54). По

правой маточной артерии и по среднему показателю кровоток в двух

187

подгруппах достоверно не отличался. Показатели маточно-плацентарной

гемодинамики в III триместре у беременных с ретрохориальной гематомой с

врожденной тромбофилией (при лечении низкомолекулярными гепаринами и

без), представлены на рисунке 39.

Рисунок 39. Показатели маточно-плацентарной гемодинамики в III

триместре у беременных 1-й группы, имеющих врожденную тромбофилию и

получающих НМГ и без НМГ: по правой маточной артерии (А), по левой

маточной артерии (Б) и по среднему значению двух маточных артерий (В)

Таким образом, в III триместре нами была отмечена сохранившаяся

тенденция к улучшению маточно-плацентарного кровотока у беременных с

врожденной тромбофилией, как и во II триместре – преимущественно, за счёт

левой маточной артерии (рисунок 39). Индекс резистентности в остальных

этиологических подгруппах достоверно не отличался от показателей

маточно-плацентарного кровотока в группе контроля (таблица 52). У

беременных 1-й группы с врожденной тромбофилией отмечено также

сохраняющееся улучшение маточно-плацентарной гемодинамики у

беременных, получавших терапию НМГ, по сравнению с теми, кто не

188

получал антикоагулянтную терапию, но только по левой маточной артерии

(таблица 53, рисунок 39).

Нами был проанализирован также срок родоразрешения у беременных

1-группы (имеющие ретрохориальную гематому в ранние сроки) и в

контрольной группе (таблица 54).

Таблица 54. Частота преждевременных родов у беременных в 1-й

группе

Осложнения 1-я группа

(с РХГ),

n=342,

абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=59,

абс/ %

Относительный

риск (ОР)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Отношение шансов

(ОШ)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Преждевременные

роды 46/ 13,5% * 2/ 3,4%* 1.143 /

1.002-1.191

4.429 /

1.012-27.163

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

осложнений осуществлялось с помощью точного теста Фишера. Статистическая

взаимосвязь между признаками определялась с помощью логистического регрессионного

анализа.

У беременных 1-й группы достоверно чаще отмечены

преждевременные роды (критерий Фишера), а отношение шансов и

доверительный интервал (ОР 4.429; ДИ 1.012-27.163) (метод логистической

регрессии) показали, что шанс преждевременных родов у беременных,

имеющих РХГ, выше в 4 раза по сравнению с беременными, не имеющими

ретрохориальной гематомы (таблица 54).

Аномалии родовой деятельности не отмечались в контрольной группе,

а в группе с ретрохориальной гематомой отмечены у 9-и рожениц: у 5-и -

дискоординация родовой деятельности, у 4-х – вторичная слабость родовой

деятельности, корригированная родостимуляцией окситоцином. Достоверной

разницы по частоте аномалий родовой деятельности между анализируемыми

группами выявлено не было (таблица 55).

189

Таблица 55. Аномалии родовой деятельности у беременных 1-й группы

и в контрольной группе

Осложнения 1-я группа (с

РХГ),

n=342,

абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=59,

абс/ %

Относительный

риск (ОР)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Отношение

шансов (ОШ)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Аномалии

родовой

деятельности

9/ 2,6% 0 - -

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

осложнений осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

Среди осложнений III периода родов анализировали частоту

кровотечений и патологии отделения последа (таблица 56).

Таблица 56. Осложнения III периода родов и раннего послеродового

периода у беременных 1-й группы и в контрольной группе

Осложнения 1-я группа

(с РХГ),

n=342

абс (%)

2-я группа

(контроль),

n= 59

абс (%)

Относительный

риск (ОР)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Отношение шансов

(ОШ)/

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Гипотоническое

кровотечение 9 (2,6%) 0 - -

Патология

отделения

последа

9 (2,6%) 2 (3,4%) 0.776 /

0.163-5.172

0.77 /

0.15-5.306

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

осложнений осуществлялось с помощью точного теста Фишера. Статистическая

взаимосвязь между признаками определялась с помощью логистического регрессионного

анализа.

190

Сравнительный анализ осложнений родов показал, что частота

гипотонического кровотечения, патологии отделения последа отмечены с

одинаковой частотой у беременных обеих групп (таблица 56).

Осложнения во II и III триместрах рассмотрены нами как в целом в

группе с РХГ, так и по подгруппам 1-й группы, с учетом доминирующей

причины, вызвавшей отслойку хориона в I триместре (подгруппа с АФС,

подгруппа с врожденной тромбофилией, подгруппа с доминирующим

инфекционно-воспалительным фактором, подгруппа с аномалиями развития

матки и подгруппа с неуточненными причинами) (таблица 57).

Таблица 57. Частота осложнений III триместра, родов у беременных 1-й

группы и в контрольной группе

Осложнения 1-я

группа

с РХГ

АФС

n=42

1-я группа

с РХГ

врожденна

я

тромбофил

ия

n=66

1-я группа РХГ

с

инфекционно-

воспалительны

м фактором

n=214

1-я группа

с РХГ с

аномалиям

и развития

матки

n=17

1-я

группа с

РХГ

неуточн

енная

n=57

2-я

групп

а без

РХГ

n=59

Артериальная

гипертензия

беременных

1/

2,4%

1/

1,8%

1/

0,5%

1/

5,9% 0

2/

3,4%

Преэклампсия 0 1/

1,8%

1/

0,5% 0 0

1/

1,7%

Гипотоническое

кровотечение

1/

2,4%

2/

3,6% 0

1/

5,9%

2/

4,9% 0

Предлежание

плаценты и врастание 0

4/

7,3%

6/

3,2%

2/

11,8% 0

2/

3,4%

Отслойка плаценты 1/

2,4%

2/

3,6%

3/

1,6% 0 0 0

Патология отделения

последа

1/

2,4%

1/

1,8%

3/

1,6% 0

3/

7,3%

2/

3,4%

191

Продолжение таблицы 57

Осложнения 1-я

группа

с РХГ

АФС

n=42

1-я группа

с РХГ

врожденна

я

тромбофил

ия

n=66

1-я группа РХГ

с

инфекционно-

воспалительны

м фактором

n=214

1-я группа

с РХГ с

аномалиям

и развития

матки

n=17

1-я

группа с

РХГ

неуточн

енная

n=57

2-я

групп

а без

РХГ

n=59

ПРПО до 37 недель

беременности

2/

4,8%

2/

3,6%

3/

1,6%

1/

5,9% 0 0

Задержка роста плода

10/

23,8%

**

8/

14,5%

20/

10,7%

3/

17,6%

6/

14,6%

2/

3,4%

Преждевременные

роды

11/

27,5%

**

9/

16,4%

*

18/

9,6%

4/

23,5%

*

4/

9,8%

2/

3,4%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Анализ течения II и III триместра у беременных, имевших на ранних

сроках РХГ с различной причиной её формирования, показал, что частота

артериальной гипертензии, преэклампсии, предлежания плаценты, отслойки

плаценты, ПРПО до 37 недель беременности не отличалось достоверно у

беременных исследуемых групп (таблица 57).

Преждевременные роды у беременных с АФС отмечены у 8 (19%)

женщин (р˂0,05), в подгруппе беременных с врожденными тромбофилиями у

12 (21,8%) женщин (р˂0,05), в подгруппе беременных с инфекционно-

воспалительным фактором – у 18 (9,6%), в подгруппе беременных с

аномалиями развития матки – у 4 (23,5%) женщин (р˂0,05), в подгруппе

беременных, имеющих РХГ неуточненной этиологии – у 4 (9,8%) женщин.

192

Задержка роста плода у беременных с АФС отмечена у 9 (21,4%)

женщин, в подгруппе беременных с врожденными тромбофилиями у 9

(16,3%) женщин, в подгруппе беременных с инфекционно-воспалительным

фактором – у 20 (10,7%), в подгруппе беременных с аномалиями развития

матки – у 3 (17,6%) женщин, в подгруппе беременных, имеющих РХГ

неуточненной этиологии – у 6 (14,6%) женщин.

В рамках нашего исследования произведена рандомизация беременных

с инфекционно-воспалительным фактором на две группы по виду терапии

методом случайных чисел.

Беременным с РХГ, имеющим в качестве доминирующей причины

инфекционно-воспалительный фактор (n = 187), дополнительно с

дидрогестероном и транексамовой кислотой назначали иммунноглобулины

для внутривенного введения (ИГВВ) (пентаглобин в дозировке 50 мг № 3 с

интервалом 1 день) - подгруппа 1ИГВВ (n=62). Беременные с инфекционно-

воспалительным фактором, не получавшие иммуноглобулины, составили

подгруппу 1б/ИГВВ (n=125) (приложение А).

Частота преждевременных родов и синдрома задержки роста плода у

беременных с инфекционно-воспалительным генезом ретрохориальной

гематомы, получивших иммуноглобулины (группа 1ИГВВ) и без

иммуноглобулинов (группа 1б/ИГВВ), представлена в таблице 58.

Таблица 58. Частота преждевременных родов, задержки роста плода в

1-й группе у беременных с инфекционно-воспалительным генезом

формирования РХГ (при лечении иммуноглобулинами для внутривенного

введения и без)

Исход Группа 1с/ИГВВ,

n=62, абс/ %

Группа 1б/ИГВВ,

n=125, абс/ %

Срочные роды 60/ 96,8% * 109/ 87,2%

Преждевременные роды: 2/ 3,2% * 16/ 12,8%

193

Продолжение таблицы 58

Исход Группа 1с/ИГВВ,

n=62, абс/ %

Группа 1б/ИГВВ,

n=125, абс/ %

Срок п

реж

дев

рем

енн

ых

род

ов

Сверхранние преждевременные роды в

сроке 22-27,6 недель 0 2/ 12,5%

Ранние преждевременные роды в сроке

28-30,6 недель 0 4/ 25%

Преждевременные роды в сроке 31-33,6

недель 0 4/ 25%

Преждевременные роды в сроке 34-36

недель 2/ 100% 6/ 37,5%

Задержка роста плода 2/ 3,2% * 18/ 14,4%

Примечание: сравнение групп по частоте встречаемости фактора

осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

Частота преждевременных родов в подгруппе получавших

иммунноглобулины составила 3,2%, в подгруппе не получавших

иммунноглобулины – 12,8% (таблица 58). Задержка роста плода у

беременных, получавших иммуноглобулины (1ИГВВ), отмечена в 2

наблюдениях (3,2%), в группе без иммуноглобулинов (1б/ИГВВ) - в 18 (14,4%).

Беременные с РХГ с врожденной тромбофилией, как уже было

отмечено ранее, были разделены на две подгруппы: получающих

низкомолекулярные гепарины (подгруппа 1НМГ, n=27), и не получающих

низкомолекулярные гепарины (подгруппа 1б/НМГ, n=28).

Обязательным условием для назначения антикоагулянтной терапии во

всех случаях являлось прекращение кровянистых выделений и признаки

организации РХГ по данным УЗИ (приложение А).

Частота преждевременных родов и синдрома задержки роста плода у

беременных с ретрохориальной гематомой с врожденной тромбофилией,

получивших низкомолекулярные гепарины и без низкомолекулярных

гепаринов, представлена в таблице 59.

194

Таблица 59. Частота преждевременных родов, задержки роста плода в

1-й группе у беременных с врожденной тромбофилией (при лечении

низкомолекулярными гепаринами и без).

Исход Группа 1НМГ,

n=27, абс/ %

Группа 1б/НМГ,

n=28, абс/ %

Срочные роды 26/ 96,3% * 20/ 71,4%

Преждевременные роды 1/ 3,7% * 8/ 28,5%

Сро

к п

реж

дев

рем

енн

ых

род

ов

Сверхранние преждевременные роды в сроке 22-

27,6 недель 0 0

Ранние преждевременные роды в сроке 28-30,6

недель 0 0

Преждевременные роды в сроке 31-33,6 недель 0 3/ 37,5%

Преждевременные роды в сроке 34-36 недель 1/ 100% 5/ 62,5%

Задержка роста плода 1/ 3,7% * 7/ 25%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью точного критерия Фишера

Частота преждевременных родов в подгруппе получавших

низкомолекулярные гепарины составила 3,7%, в подгруппе не получавших

терапию НМГ 28,5% (таблица 59). Задержка роста плода у беременных,

получавших низкомолекулярные гепарины, отмечена в 1 наблюдении (3,7%),

в группе без иммуноглобулинов - у 7-и (25%).

Анализ осложнений родов и послеродового периода по группам

представлен в таблице 60.

195

Таблица 60. Частота осложнений родов и послеродового периода у

беременных 1-й группы и в контрольной группе

Осложнения

первой

половины

беременности

1-я

групп

а с

РХГ

АФС

n=42

1-я группа с

РХГ

врожденная

тромбофили

я

n=55

1-я группа

РХГ с

инфекционно-

воспалительн

ым фактором

n=187

1-я

группа с

РХГ с

аномалия

ми

развития

матки

n=17

1-я

группа с

РХГ

неуточне

нная

n=41

2-я

группа

без

РХГ

n= 59

Гипотоническое

кровотечение

1/

2,4%

2/

3,6%

3/

1,6%

1/

5,9%

2/

4,9% 0

Патология

отделения

последа

1/

2,4%

1/

1,8%

3/

1,6%

1/

5,9%

3/

7,3%

2/

3,4%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Сравнительный анализ осложнений родов показал, что частота

гипотонического кровотечения, патология отделения последа отмечены с

одинаковой частотой у беременных обеих групп

Также, наряду с оценкой осложнений беременности, мы анализировали

метод родоразрешения (вагинальные роды, кесарево сечение).

Проанализировав способ родоразрешения, мы обнаружили, что в

группе беременных с РХГ кесарево сечение составило 62,6% (у 214 женщин),

в группе беременных контрольной группы частота кесарева- 37,3% (22

женщины), нами было выявлено достоверное увеличение частоты

оперативных родоразрешений в основной группе по сравнению с контролем

(р = 0,0001; ОШ = 2,812, ДИ = 1,533-5,181) (таблица 61).

196

Таблица 61. Методы родоразрешения у беременных с ретрохориальной

гематомой и в контрольной группе

Метод

родоразрешения

1-я группа

(с РХГ),

n=342,

абс/ %

2-я группа

(контроль),

n=59,

абс/ %

Относительный

риск (ОР) /

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Отношение

шансов (ОШ) /

доверительный

интервал 95% (ДИ)

Роды через

естественные

родовые пути

128/

37,4% **

37/

62,7%**

0.597 /

0.479-0.79

0.356 /

0.193-0.652

Кесарево сечение 214/

62,6% **

22/

37,3%**

1.678 /

1.211-2.483

2.812 /

1.533-5.181

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. Сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью точного критерия Пирсона χ2. Статистическая

взаимосвязь между признаками определялась с помощью логистического регрессионного

анализа.

Проанализировав способ родоразрешения по подгруппам, имеющим

различную доминирующую причину РХГ, мы обнаружили, что частота

кесарева сечения была достоверно выше в подгруппах с РХГ и АФС, с РХГ и

врожденной тромбофилией, с РХГ и аномалиями развития матки (таблица

62). Не было найдено достоверных отличий в частоте кесарева сечения у

беременных с РХГ инфекционно-воспалительного генеза и с РХГ

неуточненного характера (таблица 62).

197

Таблица 62. Способы родоразрешения у беременных 1-й группы,

имеющих различные причины формирования РХГ

Метод

родоразрешения

1-я

группа

РХГ

c АФС

n=42

1-я группа

РХГ c

врожденной

тромбофили

ей

n=55

1-я группа

РХГ c

инфекцион

но-

воспалител

ьным

фактором

n=187

1-я

группа

РХГ

c анома

лиями

развити

я матки

n=17

1-я

группа

РХГ c

неуточне

нными

причинам

и n=41

2-я

группа

контроль

n=59

Роды через

естественные

родовые пути

14/

33,3%

**

23/

41,8% *

71/

38% **

5/

29,4% *

20/

48,8%

37/

62,7%

Кесарево

сечение

28/

66,7%

32/

58,2%

116/

62%

12/

70,6%

21/

51,2%

22/

37,3%

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01. сравнение групп по частоте встречаемости

фактора осуществлялось с помощью критерия χ2 Пирсона либо с помощью точного

теста (при ожидаемых значениях в таблице сопряженности менее или равно 5).

Показаниями к кесареву сечению у беременных с ретрохориальными

гематомами являлись: рубец на матке (35,4%), неправильное положение и

предлежание плода (4,6%), острый интранатальный дистресс и угроза

мекониальной аспирации (11,3%), анатомическое сужение таза, в т.ч. в

сочетании с предполагаемыми крупными размерами плода (10,8%),

экстрагенитальная патология (6,1%), частичная преждевременная отслойка

нормально расположенной плаценты (11,8%), умеренная преэклампсия

(2,8%), сочетанные показания (7,1%) (рисунок 40).

198

Рисунок 40. Структура показания к кесареву сечению у беременных 1-й

группы (n=212)

Структура показаний к кесареву сечению в контрольной группе была

сопоставима с показаниями в основной группе (p > 0,05): рубец на матке у

45,5% женщин, экстрагенитальные заболевания в 18,2%, неправильное

положение и предлежание плода – в 13,6%, клинически узкий таз – в 4,5%,

острый интранатальный дистресс плода – также в 4,5%, сочетанные

показания - в 13,6% случаев оперативных родоразрешений (рисунок 41).

35,4%

4,6% 11,3%

10,8%

6,1%

11,8%

2,8% 7,1%

Рубец на матке Неправильное положение

Острый дистресс, угроза мекониальной аспирации Сужение таза

Экстрагенитал. Преждевременная отслойка плаценты

Преэклампсия Сочетанные

199

Рисунок 41. Структура показаний к кесареву сечению у беременных в

контрольной группе (n=22).

6.3. Состояние здоровья новорожденных, родившихся от матерей с

РХГ

Состояние здоровья новорожденных – один из самых важных

индикаторов, оценивающих как тяжесть гестационной и экстрагенитальной

патологии, потому что все усилия медиков направлены на достижение

конечной цели – рождения здорового ребенка, так и эффективность

проводимых внутриутробных мероприятий.

У женщин основной (имевших РХГ в I триместре) и контрольной групп

состояние новорожденных было оценено при рождении традиционно по

шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах, также были оценены росто-весовые

характеристики (таблица 63, рисунок 42).

45,5%

13,6%

4,5%

18,2%

4,5% 13,6%

Рубец на матке Неправильное положение Острый дистресс

Экстрагенитал. Клинически узкий таз Сочетанные

200

Таблица 63. Росто-весовые характеристики и показатели по шкале

Апгар новорожденных при срочных родах у женщин основной и

контрольной группы

Показат

ели

1-я

группа

с РХГ

n=296

1-я

группа

с РХГ

с АФС

n=31

1-я

группа с

РХГ с

врожденн

ой

тромбофи

лией

n=46

1-я группа с

РХГ с

инфекционно-

воспалительн

ым фактором

n=169

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=13

1-я

группа с

РХГ с

неуточне

нными

причинам

и

n=37

2-я

группа

без

РХГ

n=57

Вес, г,

M ± m

3412,3

± 409,6

3347,8

± 461,3

3350 ±

431,6 3563,3 ± 414,5

3272,2 ±

433,8

3509,3 ±

438,1

3385,4

± 331,3

Рост,

см,

M ± m

50,5 ±

1,7

49,6 ±

2,3 50,9 ± 2,1 51 ± 2 *

50,7 ±

2,4 50,6 ± 1,6

49,9 ±

1,4

Апгар

1-я мин,

баллы,

M ± m

7,6 ±

0,7 **

7,7 ±

0,5 7,7 ± 0,5 7,5 ± 0,6 *

7 ± 0,9

** 7,9 ± 0,5

7,9 ±

0,5

Апгар

5-я мин,

баллы,

M ± m

8 ± 0,5 8 ± 0,5 8,1 ± 0,4 8 ± 0,4 7,9 ± 0,8 8,2 ± 0,5 8 ± 0,4

Примечание: Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни, * - p<0,05, **- p<0,01.

Внутригрупповое сравнение по значениям фактора осуществлялось с помощью теста

Краскела-Уоллиса (обобщение метода Манна-Уитни), # - p<0,05

201

Рисунок 42. Оценка новорожденных по шкале Apgar на 5 минуте менее

7 баллов при срочных и преждевременных родах у женщин основной группы,

имевших РХГ с различными этиологическими причинами

Наиболее часто (в 11,8%) оценка по шкале Апгар менее 7 баллов на 5-й

минуте была отмечена у беременных с РХГ и аномалиями развития матки

(рисунок 42). В контрольной группе данный показатель составил 1,8%.

Однако оценка по шкале Апгар достоверно не отличалась в группах

беременных, имевших различные причины формирования РХГ: АФС,

врожденная тромбофилия, инфекционно-воспалительный фактор, аномалии

развития матки, неуточненные причины.

Частота неблагоприятных исходов среди новорожденных при срочных

родах беременных с РХГ на ранних сроках и в группе контроля рассмотрена

в таблице 64.

202

Таблица 64. Перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии

доношенных новорожденных в группе беременных с ретрохориальной

гематомой и в контрольной группе

Показатели 1-я

групп

а с

РХГ

n=296

1-я

групп

а с

РХГ с

АФС

n=31

1-я

группа с

РХГ с

врожденн

ой

тромбофи

лией

n=46

1-я группа

с РХГ с

инфекцион

но-

воспалител

ьным

фактором

n=169

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=13

1-я

группа с

РХГ с

неуточне

нными

причинам

и

n=37

2-я

групп

а без

РХГ

n=57

Перевод в

ОРИТН, абс/ %

7/

2,4%

1/

2,9%

1/

2,3%

3/

1,8%

1/

7,7% 0 0

Примечание: * - p<0,05. Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

Таблица 65. Мекониальные воды, дистресс плода в 1-й группе и в

контрольной группе (доношенные новорожденные)

Показатели 1-я

группа

с РХГ

n=296

1-я

групп

а с

РХГ с

АФС

n=31

1-я

группа с

РХГ с

врожден

ной

тромбоф

илией

n=46

1-я группа

с РХГ с

инфекцион

но-

воспалител

ьным

фактором

n=169

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=13

1-я

группа с

РХГ с

неуточне

нными

причинам

и

n=37

2-я

группа

без

РХГ

n=57

Мекониальны

е воды, абс/ %

15/

7,7%

1/

3,2% 0

11/

6,5%

2/

15,4%

1/

2,7%

1/

1,8%

Дистресс

плода, абс/ %

11/

3,7%

1/

3,2%

2/

4,7%

7/

4,1%

1

7,7% 0 0

Примечание: * - p<0,05. Межгрупповое сравнение групп по значениям фактора

осуществлялось с помощью теста Манна-Уитни.

203

Как следует из таблиц 64 и 65, среди беременных основной группы и

беременных контрольной группы неонатальные исходы были

сопоставимыми по большинству признаков: средняя масса и рост при

рождении, количество детей, пробывших в ОРИТН, наличие мекониальных

вод в родах и дистресс плода. Достоверные различия были найдены только

по оценке новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте: состояние детей,

рождённых от матерей группы контроля, было лучше, чем у тех, кто имел на

ранних сроках угрозу прерывания с формированием РХГ.

Учитывая, что низкая масса тела является причиной от 60 до 80%

смертей в неонатальном периоде [194] и около двух третей случаев

младенческой смертности [97, 130] а также ассоциируется со смертностью

детей и подростков, и объясняется это перинатальными факторами [295], мы

решили оценить частоту рождения детей с низкой массой тела у беременных,

имевших в ранние сроки ретрохориальную гематому (таблица 66). Вес при

рождении определяли как низкий, если он составлял менее 2500 грамм вне

зависимости от гестационного возраста.

Таблица 66. Вес детей менее 2500 грамм при преждевременных родах у

беременных 1-й группы, имеющих различные причины формирования РХГ, и

в контрольной группе

Показатели 1-я

группа

с РХГ

n=46

1-я

группа с

РХГ с

АФС

n=11

1-я

группа с

РХГ с

врожден

ной

тромбоф

илией

n=9

1-я

группа с

РХГ с

инфекц.-

воспал.

факторо

м

n=18

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=4

1-я

группа с

РХГ с

неуточне

нными

причина

ми

n=4

2-я

группа

без РХГ

n=2

Новорожденные с

массой 500-999

грамм, абс/ %

- - - - - - -

204

Продолжение таблицы 66.

Показатели 1-я

группа

с РХГ

n=46

1-я

группа с

РХГ с

АФС

n=11

1-я

группа с

РХГ с

врожден

ной

тромбоф

илией

n=9

1-я

группа с

РХГ с

инфекц.-

воспал.

факторо

м

n=18

1-я

группа с

РХГ с

аномали

ями

развития

матки

n=4

1-я

группа с

РХГ с

неуточне

нными

причина

ми

n=4

2-я

группа

без РХГ

n=2

Новорожденные с

массой 1000-1499

грамм, абс/ %

4/

8,7%

1/

9,1%

1/

12,5%

2/

11,1% - - -

Новорожденные с

массой 1500-2500

грамм, абс/ %

8/

17,4%

2/

18,2%

2/

25%

3/

16,7%

1/

25% -

1/

50%

Более 2500

грамм, абс/ %

34/

73,9%

8/

72,7%

6/

62,5%

13/

72,2%

3/

75%

4/

100%

1/

50%

Примечание: * - p<0,05. Сравнение групп по частоте встречаемости осложнений

осуществлялось с помощью точного теста Фишера.

Результаты нашего исследования показали, что несмотря на то, что в

целом в группе процент рожденных с весом менее 2500 грамм от матерей с

РХГ в ранние сроки был невысоким, а именно 26,1%; новорожденные с

ОНМТ составили 8,7%, новорожденные с весом 1500-2500 грамм – 17,4%

среди всех рожденных преждевременно (n=46), наиболее часто дети с массой

тела менее 2500 грамм рождались в подгруппе женщин с АФС.

Таким образом, исходы для новорожденных были сопоставимы в

основной группе и в контрольной группе по большинству показателей. Дети

имели достоверно не различавшийся средний вес и длину тела, частота

неблагоприятных исходов (перевод в ОРИТН, мекониальные околоплодные

воды, дистресс плода) была также сопоставима в группе контроля и в группе

имевших на ранних сроках РХГ. Однако, дети из основной группы на 1-й

205

минуте жизни имели достоверно более низкую оценку по шкале Апгар, тогда

как на 5-й минуте этот показатель в двух группах достоверно не различался.

При анализе исходов у детей в зависимости от этиологического фактора РХГ

было выявлено, что наиболее значимая разница по баллам по шкале Апгар на

1-й минуте жизни отмечалась в подгруппах с аномалиями развития матки и в

меньшей степени – в подгруппе с инфекционно-воспалительным генезом

ретрохориальной гематомы.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что частота

преждевременных родов в группе РХГ достоверно превышает таковую в

контрольной группе. Наибольший процент детей с массой тела при рождении

менее 2500 грамм отмечен в подгруппе с РХГ и АФС – 37,5% от всех

преждевременных родов в данной подгруппе.

6.3. Прогностические маркеры задержки роста плода и

преждевременных родов у беременных с ретрохориальными гематомами

Поиск предикторов преждевременных родов до настоящего времени

является актуальной задачей, потому, что более чем половина всех

преждевременных родов происходит у женщин, не имеющих очевидных

факторов риска [152, 280].

С другой стороны, только 20% беременных с подозрением на

преждевременные роды действительно рожают раньше срока.

В связи с этим актуально не столько изучение факторов риска

преждевременных родов, сколько поиск предикторов, маркеров,

особенностей течения беременности, которые прогнозируют с высокой долей

вероятности наступление преждевременных родов. В этом направлении

достигнуты определенные успехи, изучены некоторые потенциальные

маркеры в различных средах и тканях организма человека: фетальный

фибронектин и протеин-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста, а

также некоторые цитокины в цервикальном секрете.

206

Тем не менее, поиск доступных и информативных маркеров – задача

по-прежнему актуальная. Представляет интерес изучение уже имеющихся в

арсенале акушерства биохимических маркеров, которые успешно

зарекомендовали себя в предикции других состояний, например,

биохимические маркеры, плацентарные белки β-ХГЧ и РАРР-А - в предикции

хромосомной патологии.

В нашем исследовании при анализе данных биохимического скрининга

1 триместра, включающего исследование в сыворотке крови плацентарных

белков β-ХГЧ и РАРР-А в сроки 11-13,6 недель, было выявлено, что более

чем в 3 раза риск преждевременных родов достоверно увеличивается при

значении РАРР-А менее 0,4 МоМ (в 3,2 раз выше риск преждевременных

родов) и менее 0,7 МоМ (в 3,3 раза) (таблица 67).

Таблица 67. Риск преждевременных родов у беременных с РХГ при

значениях плацентарных белков β-ХГЧ и РАРР-А (МоМ) в сыворотке крови в

сроки 11-13,6 недель

Показатели плацентарных белков (МоМ) Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-

value

β-ХГЧ менее 0,4 1,359 0,283-5,685 0,651

β-ХГЧ менее 0,7 1,896 0,717-4,892 0,148

РАРР-А менее 0,4 3,188 1,113-9,015 0,013

РАРР-А менее 0,7 3,332 1,346-8,194 0,003

β-ХГЧ менее 0,4 и РАРР-А менее 0,4 2,737 0,313-20,635 0,256

β-ХГЧ менее 0,4 и РАРР-А менее 0,7 2,045 0,254-13,34 0,405

β-ХГЧ менее 0,7 и РАРР-А менее 0,4 1,354 0,184-7,644 0,714

β-ХГЧ менее 0,7 и РАРР-А менее 0,7 2,03 0,072-29,071 0,558

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью одно- и многофакторного логистического регрессионного анализа.

Шанс развития преждевременных родов при сочетании плацентарных

белков был от 1,354 до 2,045, однако сочетание плацентарных белков не

207

показало достоверной связи с вероятностью развития преждевременных

родов (таблица 67).

С целью поиска возможных УЗ предикторов преждевременных родов

анализировались параметры ультразвукового исследования I триместра:

локализация хориона (передняя, задняя стенка, дно матки и область

внутреннего зева - предлежание хориона), локализация ретрохориальной

гематомы (корпоральная и супрацервикальная), объем гематомы.

По данным практического руководства по ультразвуковому скринингу

1 триместра Международного общества ультразвуковой диагностики в

акушерстве и гинекологии (ISUOG, 2012), отношение хориона (плаценты) к

внутреннему зеву шейки матки, в том числе предлежание, не следует

указывать в протоколе ультразвукового исследования в I триместре, так как в

сроке беременности до 12 недель данный показатель неинформативен [190].

Однако в протоколах и стандартах, принятых в Российской Федерации, нет

однозначных рекомендаций по вопросу определения предлежания хориона,

поэтому в рамках данной научной работы нами была изучена

прогностическая значимость данной УЗ находки как предиктора

преждевременных родов и ЗРП в качестве самостоятельного признака, либо в

сочетании с другими маркерами.

Предлежание хориона в I триместре, локализация РХГ над внутренним

зевом и их сочетание не показало значимости данных УЗ признаков для

предикции преждевременных родов (таблица 68).

Таблица 68. Прогностическая значимость УЗ предикторов для риска

преждевременных родов

Ультразвуковые признаки Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

Предлежание хориона 2,452 0,993-5,971 0,028

Локализация РХГ над внутренним зевом 1,327 0,678-2,579 0,372

208

Продолжение таблицы 68.

Ультразвуковые признаки Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

Предлежание хориона и локализация РХГ

над внутренним зевом 1,911 0,94-3,858 0,051

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью логистического регрессионного анализа.

Результаты, полученные с использованием логистического

регрессионного анализа, показали, что риск преждевременных родов выше

при наличии ретрохориальной гематомы объемом более 5 см3 в 3,2 раза (ОШ

3,175; 95%ДИ 1,522-6,618) (таблица 69).

Таблица 69. Прогностическая значимость объёма РХГ для риска

преждевременных родов

Объем ретрохориальной гематомы, см3 Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

РХГ более 1 см3 1,509 0,787-2,878 0,181

РХГ более 5 см3 3,179 1,522-6,618 0,001

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью логистического регрессионного анализа.

Так, наибольший шанс преждевременных родов был отмечен у

беременных, перенесших в I триместре РХГ объёмом более 5 см3.

Проведен многофакторный анализ с включением данных

ультразвукового исследования, проведенного в I триместре при выявлении

ретрохориальной гематомы (таблица 70).

209

Таблица 70. Прогностическая значимость УЗ предикторов и объёма

РХГ для риска преждевременных родов

Ультразвуковые признаки и объем РХГ Отношение

шансов

95%

доверительный

интервал

p-value

Предлежание хориона и РХГ более 1 см3 1,056 0,367-2,887 0,909

Предлежание хориона и РХГ более 5 см3 3,188 1,113-9,015 0,013

РХГ над внутренним зевом и РХГ более 1 см3 0,839 0,232-2,738 0,757

РХГ над внутренним зевом и РХГ более 5 см3 1,156 0,162-6,264 0,859

РХГ над внутренним зевом, РХГ более 1 см3

и предлежание хориона 0

РХГ над внутренним зевом, РХГ более 5 см3

и предлежание хориона 0

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью многофакторного логистического регрессионного анализа.

При сочетании двух УЗ признаков – предлежания хориона и РХГ

объёмом более 5 см3 – риск преждевременных родов выше в 3,2 раза (ОШ

3,188; ДИ 1,113-9,015) (таблица 70).

Многофакторный регрессионный анализ сочетанного биохимического

скрининга и УЗ параметров выявил наиболее значимые для риска

преждевременных родов сочетания предикторов: β-ХГЧ менее 0,4 МоМ и

РХГ более 1 см3 (в 5,646 раз), РАРР-А менее 0,7 МоМ и РХГ более 1 см

3 (в

9,571 раз), β-ХГЧ менее 0,7 МоМ с РХГ более 1 см3 и расположение РХГ над

областью внутреннего зева (в 8,5 раз) (таблица 71).

210

Таблица 71. Прогностическая значимость биохимических маркеров в

сочетании с УЗ характеристиками РХГ для риска преждевременных родов

Показатели плацентарных белков (МоМ), ультразвуковые

признаки и объем РХГ

Отнош

ение

шансов

95%

доверительн

ый интервал

p-value

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ более 1 см3 5,646 1,036-32,705 0,013

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ более 5 см3 1,348 0,053-14,836 0,796

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ более 10 см3 4,075 0,11-151,192 0,284

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ более 1 см3 0,857 0,19-3,314 0,813

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ более 5 см3 1,156 0,162-6,164 0,859

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ более 10 см3 0,667 0,03-5,723 0,708

РАРР-А менее 0,4 и РХГ более 1 см3 1,898 0,552-6,192 0,243

РАРР-А менее 0,4 и РХГ более 5 см3 1,155 1,008-3,109 0,39

РАРР-А менее 0,4 и РХГ более 10 см3 2,03 0,072-29,071 0,558

РАРР-А менее 0,7 и РХГ более 1 см3 9,571 3,163-30,085 0,0001

РАРР-А менее 0,7 и РХГ более 5 см3 2,03 0,072-29,071 0,558

РАРР-А менее 0,7 и РХГ более 10 см3 1,63 0,214-9,753 0,561

β-ХГЧ менее 0,4 и предлежание хориона 3,115 0,538-16,983 0,124

β-ХГЧ менее 0,7 и предлежание хориона 1,535 0,313-6,595 0,533

РАРР-А менее 0,4 и предлежание хориона 0,667 0,03-5,723 0,708

РАРР-А менее 0,7 и предлежание хориона 0,839 0,232-2,738 0,757

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ над внутренним зевом 3,115 0,538-16,983 0,124

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ над внутренним зевом 2,078 0,508-7,925 0,235

РАРР-А менее 0,4 и РХГ над внутренним зевом 2,737 0,313-20,635 0,256

РАРР-А менее 0,7 и РХГ над внутренним зевом 1,733 0,511-5,558 0,313

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 1 см3 и РАРР-А менее 0,4 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 5 см3 и РАРР-А менее 0,4 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 10 см3 и РАРР-А менее 0,4 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 1 см3 и РАРР-А менее 0,4 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 5 см3 и РАРР-А менее 0,4 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 10 см3 и РАРР-А менее 0,4 2,030 0,072-29,071 0,558

β-ХГЧ менее 0,4, РАРР-А менее 0,4 и предлежание хориона 0 - -

Продолжение таблицы 71.

211

Показатели плацентарных белков (МоМ), ультразвуковые

признаки и объем РХГ

Отнош

ение

шансов

95%

доверительн

ый интервал

p-value

β-ХГЧ менее 0,4, РАРР-А менее 0,7 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РАРР-А менее 0,4 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РАРР-А менее 0,7 и предлежание хориона 2,030 0,072-29,071 0,558

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 1 см3 и РАРР-А менее 0,7 1,63 0,214-9,753 0,561

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 5 см3 и РАРР-А менее 0,7 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 10 см3 и РАРР-А менее 0,7 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 1 см3 и РАРР-А менее 0,7 2,045 0,254-13,34 0,405

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 5 см3 и РАРР-А менее 0,7 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 10 см3 и РАРР-А менее 0,7 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РАРР-А менее 0,4 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РАРР-А менее 0,7 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РАРР-А менее 0,4 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РАРР-А менее 0,7 и РХГ над внутренним

зевом 4,121 0,406-41,815 0,129

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 1 см3 и предлежание хориона 1,348 0,053-14,836 0,796

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 5 см3 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 10 см3 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 1 см3 и предлежание хориона 1,354 0,184-7,644 0,714

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 5 см3 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 10 см3 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 1 см3 и РХГ над внутренним

зевом 1,63 0,214-9,753 0,561

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 5 см3 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4, РХГ более 10 см3 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 1 см3 и РХГ над внутренним

зевом 8,5 1,303-68,447 0,004

212

Продолжение таблицы 71.

Показатели плацентарных белков (МоМ), ультразвуковые

признаки и объем РХГ

Отнош

ение

шансов

95%

доверительн

ый интервал

p-value

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 5 см3 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7, РХГ более 10 см3 и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

РАРР-А менее 0,4, РХГ более 1 см3 и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,4, РХГ более 5 см3 и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,4, РХГ более 10 см3

и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,7, РХГ более 1 см3 и предлежание хориона 4,169 0,654-26,583 0,062

РАРР-А менее 0,7, РХГ более 5 см3 и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,7, РХГ более 10 см3 и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,4, РХГ более 1 см3

и РХГ над внутренним

зевом 2,03 0,072-29,071 0,558

РАРР-А менее 0,4, РХГ более 5 см3

и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

РАРР-А менее 0,4, РХГ более 10 см3

и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

РАРР-А менее 0,7, РХГ более 1 см3

и РХГ над внутренним

зевом 4,121 0,406-41,815 0,129

РАРР-А менее 0,7, РХГ более 5 см3

и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

РАРР-А менее 0,7, РХГ более 10 см3

и РХГ над внутренним

зевом 0 - -

РХГ над внутренним зевом, β-ХГЧ менее 0,4 и предлежание

хориона 2,03 0,072-29,071 0,558

РХГ над внутренним зевом, β-ХГЧ менее 0,7 и предлежание

хориона 2,737 0,313-20,635 0,256

РХГ над внутренним зевом, РАРР-А менее 0,4 и

предлежание хориона 0 - -

213

Продолжение таблицы 71.

Показатели плацентарных белков (МоМ), ультразвуковые

признаки и объем РХГ

Отнош

ение

шансов

95%

доверительн

ый интервал

p-value

РХГ над внутренним зевом, РАРР-А менее 0,7

и предлежание хориона 2,045 0,254-13,34 0,405

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью многофакторного логистического регрессионного анализа.

Нами были выявлены наиболее значимые предикторы I триместра,

свидетельствующие о повышенном риске преждевременных родов (таблица

72). Повышение риска преждевременных родов было отмечено нами при

сочетании нескольких маркеров: так, было показано, что значение РАРР-А

менее 0,7 МоМ увеличивает риск преждевременных родов в 3,3 раза, а в

сочетании с РХГ более 1 см3 – уже в 9,8 раз. При предлежании хориона риск

преждевременных родов возрастает в 2,5 раз, а при сочетании этого

предиктора с РХГ более 5 см3 риск увеличивается до 3,2 раз.

Таблица 72. Наиболее значимые прогностические маркеры риска

преждевременных родов

Прогностические маркеры

преждевременных родов

Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

Биохимические предикторы

РАРР-а менее 0,7 МоМ 3,332 1,346-8,194 0,003

УЗ предикторы

Предлежание хориона 2,452 0,993-5,971 0,028

Объем РХГ

РХГ более 5 см3 3,179 1,522-6,618 0,001

Сочетание УЗ предикторов и объема

Предлежание хориона и РХГ более 5 см3 3,188 1,113-9,015 0,013

214

Продолжение таблицы 72

Прогностические маркеры

преждевременных родов

Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

Сочетание биохимических и УЗИ предикторов

РАРР-А менее 0,7 МоМ и РХГ более 1 см3 9,571 3,163-30,085 0,0001

β-ХГЧ менее 0,4 МоМ и РХГ более 1 см3 5,646 1,036-32,705 0,013

β-ХГЧ менее 0,7 МоМ, РХГ более 1 см3

и РХГ над внутренним зевом 8,5 1,303-68,447 0,004

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью одно- и многофакторного логистического регрессионного анализа.

Как уже нами подчеркивалось, для предикции преждевременных родов,

а не коррекции их следствия, в настоящее время актуален вопрос о внедрении

в клиническую практику маркеров (предикторов) преждевременных родов.

Проведенный нами многофакторный анализ с включением биохимических

(плацентарные белки β-ХГЧ и РАРР-А) и ультразвуковых маркеров

(предлежание хориона, РХГ над внутренним зевом, характеристик гематомы,

в частности ее объема), а также их возможных комбинаций, с целью

определения факторов, связанных с риском развития преждевременных

родов, показал высокую прогностическую ценность РАРР-А в МоМ,

локализации хориона над внутренним зевом - так называемого предлежания

хориона - и объема ретрохориальной гематомы более 5 см3.

Максимальную прогностическую ценность дает сочетание

биохимических и ультразвуковых маркеров. Так, при сочетании РАРР-А

менее 0,7 МоМ и ретрохориальной гематомы объемом более 1 см3

шанс

преждевременных родов возрастает в 9,5 раз, при сочетании β-ХГЧ менее 0,4

МоМ и РХГ объемом более 1 см3 – в 5,5 раз, при сочетании β-ХГЧ менее 0,7

МоМ, РХГ объемом более 1 см3 и РХГ над внутренним зевом - в 8,5 раз.

Полученные нами результаты позволили воспользоваться имеющимися в

арсенале современного акушерства возможностями биохимического

скрининга для прогноза преждевременных родов у исследуемой категории

215

беременных с ретрохориальной гематомой. Преимуществом предлагаемого

комплексного скрининга у беременных с ретрохориальной гематомой

является его возможности определения в I триместре.

Рождение детей с задержкой внутриутробного развития представляет

проблему для акушерства, неонатологии и педиатрии, так как дети этой

категории имеют высокие показатели заболеваемости, смертности в

неонатальном периоде, а также нарушение адаптации в постнатальном

периодах [109, 128].

В нашем исследовании при анализе данных биохимического скрининга

1 триместра, включающего исследование в сыворотке крови плацентарных

белков β-ХГЧ и РАРР-А в сроки 11-13,6 недель, было выявлено, что более,

чем в 3 раза риск ЗРП достоверно увеличивается при значении РАРР-А менее

0,4 МоМ (в 8,4 раз выше риск ЗРП) и β-ХГЧ менее 0,4 МоМ (в 6,3 раз)

(таблица 73).

Таблица 73. Показатели плацентарных белков β-ХГЧ и РАРР-А (МоМ)

в сыворотке крови в сроки 11-13,6 недель у беременных с ЗРП

Показатели плацентарных белков

(МоМ)

Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

β-ХГЧ менее 0,4 6,3 1,976-20,525 0,0001

β-ХГЧ менее 0,7 9,556 0,824-113,317 0,012

РАРР-А менее 0,4 8,4 1,846-39,712 0,0001

РАРР-А менее 0,7 3,107 0,116-38,773 0,316

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью одно- и многофакторного логистического регрессионного анализа.

При проведении многофакторного анализа биохимических маркеров,

отношение шансов сочетания признаков рассчитать было невозможно в связи

с тем, что одно из ожидаемых значений в таблице сопряженности было равно

0. Однако, обращает на себя внимание тот факт, что при сочетании β-ХГЧ

216

менее 0,4 МоМ и РАРР-А менее 0,4 МоМ; и β-ХГЧ менее 0,4 МоМ и РАРР-А

менее 0,7 МоМ, ЗРП в группе контроля не было отмечено, тогда как в группе

РХГ все беременных, имевшие данное сочетание биохимических маркеров,

имели ЗРП.

Отношение шансов позволило оценить связь между таким

осложнением, как задержка роста плода, и предполагаемыми факторами

риска. В качестве факторов риска были выбраны параметры первого УЗИ,

при котором была обнаружена ретрохориальная гематома: расположение

хориона и плаценты, локализация гематомы и ее объем (таблица 74, 75).

Таблица 74. Прогностическая значимость объёма РХГ для риска ЗРП

Объем ретрохориальной гематомы, см3 Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

РХГ более 1 см3 2,762 1,343-5,687 0,002

РХГ более 5 см3 6,192 2,505-15,317 0,0001

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью логистического регрессионного анализа.

Результаты, полученные с использованием логистического

регрессионного анализа параметров ультразвукового исследования в I

триместре, показали, что шанс развития ЗРП напрямую был связан с объемом

гематомы, и увеличивался с 2,8 до 6,2, при РХГ объемом более 1 см3 (ОШ

2,762; 95%ДИ 1,343-5,687), более 5 см3 (ОШ 6,192; 95%ДИ 2,505-15,317).

Таким образом, шанс развития ЗРП у беременных с ретрохориальной

гематомой был выше, чем был больше объём РХГ.

При анализе других ультразвуковых признаков: предлежания хориона,

локализации ретрохориальной гематомы, а также их сочетаний, не выявлено

связи с развитием ЗРП (таблица 75).

217

Таблица 75. Прогностическая значимость УЗ предикторов риска ЗРП

Ультразвуковые признаки Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-

value

Предлежание хориона 1,63 0,214-9,753 0,561

Локализация РХГ над внутренним зевом 1,696 0,734-3,865 0,173

Локализация РХГ корпоральная 0,892 0,702-1,054 0,173

Предлежание хориона и локализация РХГ над

внутренним зевом 2,157 0,705-6,333 0,122

Предлежание хориона и

корпоральная локализация РХГ 4,075 0,11-151,192 0,284

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью логистического регрессионного анализа.

Проведен многофакторный анализ параметров ультразвукового

исследования и объема ретрохориальной гематомы (таблица 76).

Таблица 76. Прогностическая значимость УЗ предикторов и объёма

РХГ для риска задержки роста плода

Ультразвуковые признаки и объем РХГ Отношен

ие шансов

95% доверительный

интервал

p-

value

Предлежание хориона и РХГ более 1 см3 1,63 0,214-9,753 0,561

Предлежание хориона и РХГ более 5 см3 4,075 0,11-151,192 0,284

РХГ над внутренним зевом и РХГ более 1 см3 2,776 0,787-9,331 0,062

РХГ над внутренним зевом и РХГ более 5 см3 1,63 0,214-9,753 0,561

РХГ корпоральной локализации и РХГ более 1 см3 1,733 0,511-5,558 0,313

РХГ корпоральной локализации и РХГ более 5 см3 1,64 0,066-17,617 0,663

РХГ над внутренним зевом, РХГ более 1 см3

и предлежание хориона 2,32 0,3-14,171 0,311

РХГ над внутренним зевом, РХГ более 5 см3

и предлежание хориона 0 - -

РХГ над внутренним зевом, РХГ более 10 см3

и предлежание хориона 0 - -

218

Продолжение таблицы 76

Ультразвуковые признаки и объем РХГ Отношен

ие шансов

95% доверительный

интервал

p-

value

РХГ корпоральной локализации, РХГ более 1 см3

и предлежание хориона 2,045 0,254-13,34 0,405

РХГ корпоральной локализации, РХГ более 5 см3

и предлежание хориона 2,03 0,072-29,071 0,558

РХГ корпоральной локализации, РХГ более 10 см3

и предлежание хориона 0 - -

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью многофакторного логистического регрессионного анализа.

Многофакторный регрессионный анализ результатов биохимического

скрининга и УЗ параметров выявил наиболее значимое для риска ЗРП

сочетание предикторов: βХГЧ менее 0,7 МоМ с РХГ более 1 см3 (в 10,5 раз)

(таблица 77). При проведении многофакторного анализа отношение шансов

сочетания трёх и более признаков рассчитать было невозможно в связи с тем,

что одно из значений в таблице сопряженности 2х2 было равно 0 (таблица

77).

Таблица 77. Прогностическая значимость биохимических маркеров в

сочетании с УЗ характеристиками РХГ для риска ЗРП

Показатели плацентарных белков (МоМ),

ультразвуковые признаки и объем РХГ

Отнош

ение

шансов

95%

доверительный

интервал

p-

value

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ более 5 см3 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ более 10 см3 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ более 1 см3 10,5 1,377-83,185 0,002

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ более 5 см3 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ более 10 см3 0 - -

РАРР-А менее 0,4 и РХГ более 1 см3 0 - -

РАРР-А менее 0,4 и РХГ более 5 см3 0 - -

219

Продолжение таблицы 77

Показатели плацентарных белков (МоМ),

ультразвуковые признаки и объем РХГ

Отнош

ение

шансов

95%

доверительный

интервал

p-

value

РАРР-А менее 0,4 и РХГ более 10 см3 0 - -

РАРР-А менее 0,7 и РХГ более 1 см3 1,64 0,066-17,617 0,663

РАРР-А менее 0,7 и РХГ более 5 см3 0 - -

РАРР-А менее 0,7 и РХГ более 10 см3 0 - -

β-ХГЧ менее 0,4 и предлежание хориона 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7 и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,4 и предлежание хориона 0 - -

РАРР-А менее 0,7 и предлежание хориона 1,348 0,053-14,836 0,796

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ над внутренним зевом 8,6 0,214-348,497 0,079

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ над внутренним зевом 2,03 0,072-29,071 0,558

РАРР-А менее 0,4 и РХГ над внутренним зевом 0 - -

РАРР-А менее 0,7 и РХГ над внутренним зевом 2,075 0,08-23,908 0,523

β-ХГЧ менее 0,4 и РХГ корпоральной локализации 0 - -

β-ХГЧ менее 0,7 и РХГ корпоральной локализации 1,896 0,717-4,892 0,148

РАРР-А менее 0,4 и РХГ корпоральной локализации 0 - -

РАРР-А менее 0,7 и РХГ корпоральной локализации 0 - -

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью многофакторного логистического регрессионного анализа.

Нами были выявлены наиболее значимые предикторы I триместра,

свидетельствующие о повышенном риске ЗРП (таблица 78). Повышение

риска ЗРП было отмечено нами при сочетании нескольких маркеров: так,

значение β-ХГЧ менее 0,4 МоМ увеличивает риск ЗРП в 6,3 раза, а β-ХГЧ

менее 0,7 МоМ в сочетании с РХГ объемом более 1 см3 – уже в 10,5 раз.

Наличие РАРР-А менее 0,4 МоМ увеличивает риск ЗРП в 8,4 раз; также риск

ЗРП возрастает с объёмом РХГ: более 1 см3 – в 2,7 раза, более 5 см

3 – в 6 раз,

и более 10 см3 уже в 7,7 раз.

220

Таблица 78. Наиболее значимые прогностические маркеры риска ЗРП у

беременных с ретрохориальной гематомой

Прогностические маркеры

преждевременных родов

Отношение

шансов

95% доверительный

интервал

p-value

Биохимические предикторы

β-ХГЧ менее 0,4 МоМ 6,3 1,976-20,525 0,0001

РАРР-А менее 0,4 МоМ 8,4 1,846-39,712 0,0001

Объем РХГ

РХГ более 1 см3 2,762 1,343-5,687 0,002

РХГ более 5 см3 6,192 2,505-15,317 0,0001

Сочетание биохимических и УЗ предикторов

β-ХГЧ менее 0,7 МоМ и РХГ более 1 см3 10,5 1,377-83,185 0,002

Примечание: статистическая взаимосвязь между признаками определялась с

помощью одно- и многофакторного логистического регрессионного анализа.

Таким образом, анализ исходов у беременных с ретрохориальными

гематомами показал, что у этой категории беременных риск

преждевременных родов выше в 4 раза, также в 4 раза выше риск развития

задержки роста плода, по сравнению с беременными, не имевшими РХГ в I

триместре. При этом шанс родоразрешения путем кесарева сечения у

беременных, имеющих РХГ в I триместре, повышается в 2,8 раз. Не было

найдено связи РХГ с артериальной гипертензией, ассоциированной с

беременностью, преэклампсией, ПРПО до 37 недель, отслойкой плаценты.

Прогностическими маркерами развития ЗРП являются: значение β-ХГЧ

менее 0,4 МоМ (в 6,3 раза выше риск), значение РАРР-А менее 0,4 МоМ (в

8,4 раз выше риск), ретрохориальная гематома объемом более 5 см3(в 6,2 раза

выше риск). При сочетании ХГЧ менее 0,7 МоМ с РХГ объёмом более 1 см3

риск ЗРП выше в 10,5 раз.

Прогностическими маркерами преждевременных родов являются:

значение РАРР-А менее 0,7 МоМ в сочетании с объёмом РХГ более 1 см3

(ОШ 9,5), значение β-ХГЧ менее 0,4 МоМ с объемом β-РХГ более 1 см3 (ОШ

221

5,5), значение β-ХГЧ менее 0,7 МоМ с супрацервикальной РХГ объемом

более 1 см3.

Применение гестагенов для лечения беременных с угрозой выкидыша с

РХГ и профилактическое их назначение до 20 недель, а также применение

НМГ в профилактической дозе позволяет предупредить сверхранние (до 28

недель) и очень ранние преждевременные роды (28-30,6 недель) у

беременных, имеющих в качестве доминирующей причины РХГ

тромбофилию (АФС и врожденную).

При развитии РХГ у беременных с аномалиями развития матки терапия

гестагенами не снижает риск преждевременных родов. Профилактикой

преждевременных родов у беременных с аномалиями развития матки

является хирургическая коррекция порока – метропластика на этапе

предгравидарной подготовки.

Использование иммунноглобулинов для внутривенного ведения

позволило снизить частоту преждевременных родов у беременных с РХГ,

имеющих в качестве доминирующей причины инфекционно-воспалительный

фактор.

222

Глава 7. Обсуждение результатов

Ретрохориальная гематома (РХГ) – кровоизлияние, возникающее в

результате отслойки хориона, окружающего эмбрион, от эндометрия [240].

РХГ является одним из наиболее частых осложнений первого триместра

беременности [263], частота ее встречаемости колеблется по данным

различных авторов от 0,46% до 39,5% среди беременных женщин [243, 259,

275, 297]. Патогенез РХГ не ясен. В проведённых ранее исследованиях и

мета-анализах было показано, что у беременных с РХГ выше риск развития

самопроизвольного аборта [193, 222, 259, 297], преждевременной отслойки

плаценты [193, 222], задержки внутриутробного развития [222], а также

преждевременных родов [193, 222].

В связи с достаточно высокой частотой встречаемости РХГ и ее

неблагоприятным влиянием на исход беременности, по-прежнему актуально

изучение этиопатогенеза данного осложнения гестации, а также разработка

мероприятий по профилактике перинатальных осложнений.

Цель исследования: разработка мероприятий по профилактике

перинатальных осложнений у беременных с ретрохориальными гематомами с

учетом их патогенеза

Учитывая, что в основе адекватных мероприятий первичной и

вторичной профилактики лежит этиопатогенетический подход,

первостепенной задачей нашего исследования являлось выяснение

этиологических факторов ретрохориальной гематомы у беременных женщин.

Определению УЗ предикторов неразвивающейся беременности и

изучению связи между УЗ характеристиками РХГ (объемом, локализацией,

временем появления) и биохимическими маркерами функционирования

ранней плаценты (β-ХГЧ, PAPP-А) посвящено несколько задач.

Существенный раздел работы был уделен роли врожденной

тромбофилии в генезе геморрагических осложнений первого триместра, к

которым относится ретрохориальная гематома, а именно оценке роли

223

полиморфных вариантов генов фолатного цикла, генов факторов

свертывающей системы и фибринолиза в развитии ретрохориальной

гематомы.

Фундаментальный раздел работы определен задачей, решаемой с

помощью морфологических и иммуногистохимических методов

исследований абортного материала при неразвивающейся беременности и

артифициальном хирургическом аборте.

Клиническое течение беременности с оценкой функционирования

плацентарного комплекса во II и III триместрах у женщин с перенесенной

ретрохориальной гематомой, с анализом осложнений беременности и родов,

определялось в 7-й задаче.

Для решения прикладной составляющей выполняемой работы были

поставлены задачи по разработке алгоритма обследования и лечения

беременных с ретрохориальными гематомами и алгоритма

восстановительного лечения пациенток с РХГ после прерывания

беременности на ранних сроках и очень ранних и ранних преждевременных

родов на основании полученных данных.

Для решения поставленной цели и задач обследовано 468 беременных с

ретрохориальной гематомой, верифицированной при УЗИ в I триместре, в

контрольную группу были включены 79 беременных, условно здоровых, у

которых при УЗИ обследовании в I триместре ретрохориальная гематома не

обнаруживалась.

С целью установления этиологических факторов ретрохориальной

гематомы все беременные женщины с УЗ верифицированной РХГ были

анкетированы по единой схеме, с оценкой репродуктивного,

тромботического, акушерского анамнеза, соматического статуса. Выполнено

общелабораторное и гемостазиологическое обследование, исследование

антител к кардиолипину, к β-2 гликопротеину, тест на обнаружение

волчаночного антикоагулянта. Диагноз АФС установлен на основании

критерий Sopporo, 2006. С целью оценки инфекционной составляющей

224

выполнено микробиологическое обследование: бактериоскопическое,

бактериологическое исследование и исследование микроценоза методом

ПЦР в режиме реального времени. Оценка инфекционно-воспалительного

статуса включала в себя также определение иммуннологических маркеров

воспаления: цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα) и С-реактивного белка.

Результаты проведенного клинико-лабораторного обследования

пациенток с ретрохориальной гематомой показали, что причиной ее

формирования в 29,0% являются тромбофилии (АФС и врожденная

тромбофилия), в 53,4% инфекционно-воспалительный фактор, в 4,0%

аномалии развития матки. В 13,5% генез ретрохориальной гематомы остался

неуточненным.

В нашем исследовании АФС был подтвержден у 11,5% беременных с

РХГ. По данным литературы, АФС встречается в 0,2% - 2% случаев среди

всех беременных женщин в общей популяции [99, 235] и является причиной

около 10% случаев повторных выкидышей [133, 201, 235]. У беременных с

отслойкой хориона частота АФС достигает 31,4% при впервые возникшей

РХГ и 65,7% при рецидивирующем течении [59]. В одной из работ было

показано, что уровень антител к фосфолипидам, к β2 гликопротеину, к

аннексину, к протромбину у беременных с АФС и РХГ выше по сравнению с

беременными с АФС без развития РХГ [87]. Таким образом, можно говорить

о том, что ретрохориальная гематома усугубляет течение

антифосфолипидного синдрома. Наши результаты не противоречат этому,

однако мы предлагаем посмотреть на эту проблему с несколько другого

ракурса, по нашему мнению, ретрохориальная гематома может быть первым

клиническим предиктором антифосфолипидного синдрома и,

соответственно, нацеливает врачей на расширение обследования с целью

диагностирования АФС, что позволяет раньше начать патогенетически

обоснованную терапию.

Современные представления о роли генетических форм тромбофилии в

патогенезе акушерских осложнений позволяют нам говорить о том, что

225

акушерская патология является во многом вторичной по отношению к

нарушениям в системе гемостаза, обусловленных тромбофилиями [34] и с

каждым годом, вопрос ассоциации осложнений беременности с

тромбофилиями поднимается все чаще. В последнее время к тромбофилии

добавился еще один термин - лекарственно обусловленная тромбофилия.

Также следует помнить, что наличие тромбофилии не исключает

одновременного присутствия других (давно и хорошо известных) факторов

риска осложненного течения ранних сроков беременности, таких как

инфекция, хромосомные аберрации, эндокринные факторы, анатомические,

иммунные причины.

В контраверсиях, тромбофилии распространены среди женщин

репродуктивного возраста и большинство бессимптомных женщин, которые

имеют эти унаследованные тромбофилии, не имеют осложнений

(преэклампсии, отслойки плаценты, мертворождения и преждевременных

родов) и неблагоприятного исхода беременности [279].

Врожденная тромбофилия выявлена в нашем исследовании в 17,5%

наблюдений. По данным литературы, в этиологической структуре

привычных выкидышей тромбофилии составляют 27,8% [78]. Частота

генетически обусловленной тромбофилии у женщин с ретрохориальными

гематомами по данным некоторых авторов составляет 44,2% [39].

Наиболее распространенные наследственные тромбофилии включают

полиморфизм гена F5 G1691A, полиморфизм гена F2 G20210A, дефицит

протеина С и протеина S, полиморфизмы гена MTHFR и дефицит

антитромбина III [10, 137]. По данным Carp H. et al. [237] частота

встречаемости полиморфизма как гена F5 G1691A, так и гена F2 G20210A

среди женщин с привычным невынашиванием составила 6,1%. Некоторые

авторы не выявили никаких доказательств, подтверждающих ассоциацию

полиморфизмов с невынашиванием беременности [69, 154, 237, 269]. Наши

результаты также не показали связи между полиморфизмами генов F5

G1691A, F2 G20210A и РХГ. Другие авторы определили, что при наличии

226

полиморфизма гена F5 G1691A [116, 270] и гена F2 G20210A [116] риск

привычного невынашивания увеличивается, в то время, как в работе Rodger

M.A. [270] был показан низкий риск (4,2%) потери беременности у женщин с

полиморфизмом F5 G1691A. Несмотря на разночтение в вопросе роли

полиморфных вариантов генов в развитии акушерских осложнений, следует

сказать, что по данным ряда авторов, функциональный полиморфизм генов

матери и/или плода, может определять направление и выраженность как

провоспалительного иммунного ответа, так и децидуального кровотечения

[83,147].

В отношении ряда тромбофилий, относящихся к тромбофилиям

высокого риска следует сказать, что имеющиеся на данный момент

исследования не выявили взаимосвязи дефицита протеина С и протеина S с

ранней потерей беременности [137]. Женщины с дефицитом антитромбина

III действительно имеют повышенный риск эмбриональной гибели и смерти

плода по сравнению с населением в целом [143], однако из-за низкой

распространенности (1:2500) данная патология не рекомендуется в качестве

скрининга [137].

Учитывая, что поиск ассоциаций и генотипов с заболеваниями – один

из путей предикции этих заболеваний [7], с целью определения генетической

предрасположенности к кровотечению в ранние сроки мы изучили

полиморфизмы генов фолатного цикла и генов системы гемостаза у

беременных с ретрохориальными гематомами.

Нами не была получена ассоциация между полиморфизмами генов

фолатного цикла и РХГ, в отличие от результатов других авторов,

подтверждающих наличие связи между полиморфизмом С677Т гена МТНFR

и РХГ [50, 175].

В нашем исследовании, проведенном с включением большего числа

респондентов, была получена связь между полиморфизмом гена F7 G10976A

и развитием ретрохориальной гематомы. Так, частота аллеля А

полиморфизма G10976A гена F7 в группе беременных с РХГ была

227

достоверно выше, чем в группе беременных без ретрохориальной гематомы,

частота аллеля G – достоверно ниже. Согласно аутосомно-доминантной

модели наследования аллель А полиморфизма G10976A гена F7

ассоциирован с РХГ. В отношении связи полиморфизма G10976A гена F7 с

ретрохориальной гематомой в литературе публикации отсутствуют, однако

имеются данные о протективной роли полиморфизма G10976A гена F7 при

невынашивании [272], и, наоборот, данные об отсутствии какой-либо связи

между полиморфизмом G10976A гена F7 и исходом беременности [269, 272].

Кровоточивость у обследованных нами пациенток может быть

рассмотрена как проявление системного эффекта на локальном уровне (на

уровне маточно-хориальной области). В нашем исследовании генотип G/G

полиморфизма G10976А гена F7 был ассоциирован с низким риском

развития РХГ. Протективная роль генотипа G/G была получена и в

исследованиях Seremak-Mrozikiewicz A et al. [272], однако в их работе

изучалась роль генотипа G/G полиморфизма G10976А гена F7 при

невынашивании.

Исследование полиморфизма гена F13 G103T у беременных с РХГ

показало, что полиморфизм G103T гена F13 ассоциирован с повышением

риска отслойки хориона. При исследовании частот аллелей полиморфизма

G103T гена F 13 было выявлено, что частота аллеля T полиморфизма G103T

гена F13 в группе беременных с РХГ была достоверно выше, чем в группе

контроля, частота аллеля G – достоверно ниже. Расчет с помощью

аутосомно-доминантной модели наследования показал, что аллель Т

полиморфизма G103T гена F13 ассоциирован с РХГ.

В отношении полиморфизма F13 G103T (Val34Leu) следует сказать,

что его влияние на состояние свертывающей системы крови до настоящего

времени однозначно не определено. Одними авторами сообщается о

снижении в результате мутации активной субъединицы А F13 и образовании

менее стабильных тромбов, что снижает вероятность тромбоза и увеличивает

риск кровотечения [156], а также подтверждает полученные нами

228

результаты. Другие проведенные исследования показали, что

фибринолитическая активность тканевого активатора плазминогена и

активатора плазминогена урокиназы увеличивается при контакте с

фибриновым сгустком, сшитым Val34 полиморфизма G103T (Val34Leu) гена

F13, кроме того наличие более толстых волокон и широких ячеек между

ними облегчает проникновение и распространение фибринолитических

белков. Таким образом, изменения в структуре фибрина, вносимые наличием

формы 34Leu полиморфизма G103T (Val34Leu) гена F13 будут иметь

антифибринолитический эффект [227].

Данные о роли полиморфизма G103T гена F13 в генезе ранних потерь

беременности также достаточно противоречивы. Большинство авторов

подтверждают достоверную связь между полиморфизмом G103T гена F13 и

невынашиванием [92, 236, 296]. Некоторые исследователи отмечают только

тенденцию к распространению мутации среди женщин с самопроизвольными

выкидышами без статистически значимого подтверждения [269]. Dossenbach-

Glaninger A. [227] предположил, что только генотип Т/Т полиморфизма

G103T гена F13 способствует ранней потери беременности.

Однако встречаются публикации, показывающие отсутствие какой-

либо ассоциации между полиморфизмом G103T гена F13 и потерями

беременности [286, 238]. Возможно, это связано с интересной особенностью

фактора XIII и его вариантов. Авторы из Австрии указывают, что

полиморфизм G103T гена F13 может быть связан с невынашиванием

беременности только в ассоциации с концентрацией фибриногена. При

уровнях фибриногена в нижней границе нормы (т.е. ≤ 300 мг/дл), 34Leu

полиморфизма G103T (Val34Leu) гена F13 может изменить структуру

фибрина в сторону повышенной устойчивости к фибринолизу и риску ранней

потери беременности [251]. При высоких же уровнях фибриногена сгусток

имеет более толстые волокна, повышенную проницаемость, рыхлую

структуру и склонность к фибринолизу, в отличие от варианта Val34

полиморфизма G103T (Val34Leu) гена F13 [106, 197]. Работ, касающихся

229

роли полиморфизма G103T гена F13 в генезе ретрохориальной гематомы мы

не встретили ни в отечественной, ни в зарубежной литературе.

При изучении полиморфизма G-455A гена FGB нами было выявлено

увеличение риска отслойки хориона при наличии аллеля A полиморфизма G-

455A гена FGB. Данный полиморфизм приводит к повышенной экспрессии

гена и, соответственно, повышенному уровню фибриногена в крови [252].

Среди публикаций на тему роли полиморфизма G-455А гена FGB в генезе

осложнений беременности имеются статьи, подтверждающие ассоциацию

полиморфизма с ранней потерей беременности [96, 129] и с ретрохориальной

гематомой [50], что согласуется с результатами нашего исследования.

Однако, в ряде других работ говорится об отсутствии влияния данного

полиморфизма на течение беременности [269, 92].

Подводя итог полученным результатам исследования полиморфизмов у

беременных с ретрохориальными гематомами, становится очевидным, что

значимость полиморфных вариантов ряда генов достаточно высока, в связи с

этим данные факторы представляют не только научный интерес, но и

прогностическую ценность. Низкая чувствительность и специфичность для

полиморфизмов генов, для которых была получена ассоциация с

ретрохориальной гематомой, говорят лишь о том, что наличие

гетерозиготной мутации полиморфизма G10976A гена F7, полиморфизма

G103T гена F13, полиморфизма G-455A гена FGB не приводит обязательно к

появлению РХГ, а лишь повышает риск её формирования.

Полученные нами данные о повышении риска развития

ретрохориальной гематомы при сочетании полиморфных аллелей гена F7

G10976A и гена MTRR A66G можно объяснить ролью полиморфизма гена

MTRR A66G в процессах метилирования ДНК, усиливающих активность

генов.

Инфекционно-воспалительный фактор как причина РХГ по данным

нашего исследования был причиной развития РХГ 53,4%.

230

Значение инфекционного фактора в этиопатогенезе ретрохориальных

гематом упоминается в работе Джобава Э.М. и соавт. [59]. Перенесенный

эндометрит в нашем исследовании отмечен у 117 беременных (25%). По

данным Bouet P.E. et al. [121] среди женщин с необъяснимыми потерями

беременности распространенность хронического эндометрита составляет

27%. Роль эндометрита в развитии РХГ описана в работе Ковалевой Ю.В.

[29].

В последние годы в изучении микробиома человека произошел

прорыв, с помощью молекулярных методов идентифицированы многие

бактерии, подвергнуты критике не одна концепция понимания инфекционной

патологии [71]. Поэтому, мы рассматривали микробиом влагалища с

использованием как с помощью культуральных, так и некультуральных

методик. Это было обусловлено тем, что по данным Dethlefsen L. [142] 90%

микроорганизмов рассматриваются как некультивируемые.

По данным нашего исследования, у беременных с РХГ достоверно

чаще были выявлены нарушения микробиоценоза влагалища,

проявляющиеся неспецифическим вагинитом (22%), кандидозным вагинитом

(7%), бактериальным вагинозом (12 %).

Роль бактериального вагиноза оценена в работе Yamada T. et al. [119]:

беременные женщины с отслойкой хориона в первом триместре при

исследовании влагалищной микрофлоры во втором триместре имели

повышенную частоту выявления коагулазо-негативного стафилококка и

Gardnerella vaginalis, в то время как снижение концентрации Lactobacillus в

группе с РХГ наблюдалось значительно чаще, чем в контрольной. Это, по

мнению авторов, свидетельствует о возможной связи отслойки хориона с

изменением микрофлоры влагалища.

При проведении ПЦР-диагностики у беременных с РХГ в нашем

исследовании достоверно чаще были выявлены такие возбудители, как

Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium по

сравнению с контрольной группой, при бактериологическом исследовании

231

достоверно чаще были выделены Enterobacter spp., Enterococcus spp.,

Echerichia coli.

В отличие от наших результатов, в работе Yamada T. et al. [119] не

обнаружено различий между пациентками с ретрохориальной гематомой и

здоровыми беременными по частоте выделения Chlamydia trachomatis,

Candida, Escherichia coli, стрептококк группы В, α-гемолитический

стрептококк, Corynebacterium, Staphylococcus aureus, Mycoplasma hominis и

Ureaplasma urealyticum.

Помимо иммуноглобулинов для внутривенного введения, при

выявлении инфекционно-воспалительного фактора мы назначали пациенткам

антибактериальную терапию с учётом чувствительности к антибиотикам при

установлении точного этиологического агента по результатам ПЦР-

исследования или бактериологического посева и признаках воспаления по

данным ОАК и биохимического анализа крови (повышение С-реактивного

белка).

Аномалии развития матки в нашем исследовании отмечены у 4,0%

беременных с ретрохориальной гематомой. По данным литературы, при

наличии аномалии развития матки достоверно увеличивается риск

самопроизвольного выкидыша [122], также пороки матки являются

предрасполагающими факторами при формировании РХГ [108, 234, 275,

277], что согласуется с полученными нами результатами. Полагают, что при

наличии аномалий развития матки осложнения беременности и родов, а

также неблагоприятное влияние на плод связаны с сокращением объемов

матки [232], повышением тонуса миометрия [90, 248, 249, 281, 289], а также

нарушением децидуализации, в результате чего повышается риск выкидыша,

даже после успешной имплантации [90, 244, 248, 249, 250, 281].

Определение относительного риска клинико-анамнестических

факторов показало, что наличие в анамнезе спорадического выкидыша,

неоднократных выскабливаний увеличивает вероятность развития РХГ в 12

раз, ИППП в анамнезе в 3,9 раз, а привычное невынашивание беременности

232

связано с 5-кратным повышением риска формирования РХГ. Беременность в

результате ВРТ связана с 2,5-кратным риском РХГ, выскабливание полости

матки в анамнезе повышает риск данного осложнения в 2,4 раз, миома матки

и вторичное бесплодие – в 2,1 раз, а рубец на матке после кесарева сечения

ассоциирован с повышением риска формирования РХГ в 1,5 раза.

Отличные от нашего исследования результаты получены Yamada T. et

al. [119], которые отметили, что особенности репродуктивного анамнеза

женщин (искусственное прерывание беременности, самопроизвольный

выкидыш, кесарево сечение и вагинальные роды) не коррелируют с

развитием РХГ.

Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза не обошли и

акушерскую стезю [8, 52, 81]. Беременность является особым состоянием

организма, для которого активация свертывающей систем является не

патологией, а адаптацией к нарастающим нагрузкам на все органы и

системы, в том числе гемодинамическим и гемостазиологическим.

Изменения в свертывающей системе при физиологически протекающей

беременности представлены слабой локальной активацией свертывания в

маточном сосудистом русле, с повышенным синтезом фибриногена и других

факторов свертывания в сочетании со слабым снижением уровня

естественных ингибиторов свертывания крови [35].

При этом в ранние сроки гестации у здоровых женщин состояние

системы гемостаза в сосудисто-тромбоцитарном звене характеризуется

физиологическими гиперагрегационными изменениями, а показатели

коагуляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звеньев не

выходят за пределы референтных значений [81, 173].

Известно, что нарушения в системе гемостаза могут вызвать ряд

гестационных осложнений, но также правомочно утверждение, что

некоторые изменения гемостаза будут обусловлены именно развивающимися

осложнениями беременности [10, 36].

233

В связи с этим понятен интерес акушеров-гинекологов к

гемостазиологическому гомеостазу в случаях развития гестационных

осложнений, особенно, если речь идет о геморрагических или

тромбофилических осложнениях.

Отслойка хориона с формированием ретрохориальной гематомы

является одним из ранних и частых осложнений гестации, которое, по сути,

является геморрагическим осложнением, а по патогенезу может быть

результатом врожденной или приобретенной тромбофилии.

Как же рассматривать изменения параметров гемостаза, которые мы

видим у беременных с отслойкой хориона - как проявление врожденных

коагулопатий или как проявление какого-либо другого заболевания, для

которого характерно изменение в системном гемостазе и гемостазе

локальном (в маточно-хориальной области)? Разобраться в простой в теории,

но сложной на практике системе РАСК (регуляции агрегатного состояния

крови) сложная задача, требующая углубленных знаний врача акушера-

гинеколога в системе гемостаза, особенно в контексте тех осложнений

беременности, при которых тромботические и геморрагические компоненты

– важное звено в патогенезе их развития. Именно этим обусловлена

актуальность изучения гемостазиологического гомеостаза во время

беременности.

В нашем исследовании у беременных с РХГ отмечены изменения в

показателях коагулограммы, которые в общем можно характеризовать, как

гипокоагуляционную направленность в гемостазе.

Данные ультразвукового исследования эмбриона,

экстраэмбриональных структур анализировали с целью поиска

прогностических маркеров как ранних (ранние потери беременности), так и

поздних осложнений.

Оценивая течение ранних сроков, мы отметили, что у беременных с

РХГ отмечается более высокая частота аномальной плацентации во II

триместре, рецидивирующей угрозы выкидыша, истмико-цервикальной

234

недостаточности, неразвивающейся беременности, при этом шанс

неразвивающейся беременности при отставании КТР более 7 дней от срока

гестации был выше в 2,5 раз, при развитии РХГ до 8 недель в 2,7 раз, при

размерах гематомы объемом более 1,5 см3 в 2,9 раз.

В нашем исследовании было показано, что отставание КТР более 7

дней у пациенток с РХГ является дополнительным неблагоприятным

прогностическим признаком, повышающим риск неразвивающейся

беременности, что согласуется с данными других исследований [39, 72,

80,145]. К неблагоприятным прогностическим признакам при выявлении РХГ

относят и отсутствие желточного мешка [39, 80], однако отсутствие

желточного мешка при сроке беременности более 9–10 недель может быть

связано с физиологическим регрессом желтого тела и не связано с

неблагоприятными исходами [80]. А в сроке беременности 5-10 недель

значимым также может являться диаметр желточного мешка менее 2 мм и

более 5,6 мм [176].

Еще одним предиктором неразвивающейся беременности по данным

нашего исследования стало развитие РХГ в сроки до 8 недель (ОШ 2,7).

Полученные нами данные согласуются с результатами Leite J. et al. [243],

которые установили, что расположение гематомы никак не связано с исходом

беременности, однако срок беременности на момент постановки диагноза

был достоверно ниже в группе с неблагоприятными исходами. Аналогичные

результаты были получены также Maso G. et al. [164]: гестационный возраст

был значительно ниже в группе с неблагоприятным исходом (6,6 недель) по

сравнению с группой с благоприятным исходом (8,5 недель), а общий риск

неблагоприятного исхода был в 2,4 раза выше, когда гематома была

диагностирована до 9 недель. Отечественные исследователи также выявили

подобную закономерность: по данным Мартиросян Н.Т. [39] у 33,33%

беременных с ретрохориальной гематомой, выявленной до 6 недель, в

дальнейшем произошло самопроизвольное прерывание беременности.

Однако, полученные нами результаты не согласуются с более ранними

235

публикациями, в которых было показано, что между гестационным

возрастом и исходом беременности существенной корреляции нет [266, 186].

Наши исследования показали, что шанс неразвивающейся

беременности возрастает при объемах РХГ более 1,5 см3. Вопрос влияния

РХГ обсуждается на протяжении вот уже более чем 30-ти лет: многими

авторами было установлено, что объем РХГ в значительной степени связан с

повышенным риском выкидыша, что согласуется с нашими данными [265,

149, 217]. Ряд ученых придает наибольшее значение РХГ объёмом более 32

мл [217], 45 мл [266], 60 мл [254]. В то же время другие исследователи

утверждают, что размер гематомы не влияет на частоту самопроизвольного

аборта [187, 262, 234, 264, 259].

Важнейшим этапом нашей работы стало изучение на материале

абортов и неразвивающихся беременностей с РХГ маточно-хориальной

области, где главным процессом является первая волна ЦТИ и становление

системы локального гемостаза, так как клетки цитотрофобласта разрушают

капилляры эндометрия и приводят к геморрагиям [41].

Сведения об особенностях патогистологической картины материала из

полости матки (при самопроизвольном выкидыше) и плаценты у пациенток с

отслойкой хориона и образованием внутриматочной гематомы представлены

в немногочисленных исследованиях [19, 49, 48].

По данным одних исследователей, нарушение инвазии трофобласта и

маточно-плацентарного кровообращения во время отслойки хориона

происходит из-за исключения из зоны микроциркуляции части ворсин [6, 5].

Другие считают, что возникновение РХГ связано с ранним началом

материнского кровотока в межворсинчатом пространстве плаценты в

результате неполной цитотрофобластической инвазии, а также отсутствия в

спиральных артериях МПО обтурирующих цитотрофобластических

«пробок», при этом преждевременно поступившая артериальная кровь несет

с собой свободные радикалы кислорода, которые дополнительно повреждают

236

щеточную кайму и снижают выработку плацентарной щелочной фосфатазы,

обеспечивающей противосвертывающие свойства синцитиотрофобласта [49].

Известно, что в обеспечении локального гемостаза принимают участие

тканевой фактор, продуцируемый децидуальными клетками под действием

прогестерона [138, 94, 241], который в комплексе с F7 инициирует

внесосудистое свертывание с образованием фибрина.

Нами впервые было установлено, что в обеспечении локального

гемостаза в маточно-хориальной области принимают участие не только

децидуальные клетки, продуцирующие тканевой фактор, как было показано

ранее [94, 282]. Наиболее выраженная иммуноэкспрессия ТФ (TF9-10H10)

была выявлена в поверхностном слое фибриноида, т. е. со стороны

межворсинчатого пространства, а также в зоне вторжения в этот слой

децидуальных клеток.

Еще одной важной находкой у женщин с РХГ стало истончение или

отсутствие сплошного слоя фибриноида, играющего одну из ключевых ролей

в периоде имплантации и плацентации. В группе женщин с РХГ фибриноид

Рора отмечен в 2,5 раза тоньше, особенно в глубоких бухтах базального

эндометрия. Это позволило нам сделать вывод, что частичная потеря слоя

фибриноида, выстилающего базальный эндометрий со стороны

межворсинчатого пространства плаценты, приводит к нарушению

взаимоотношения материнских эритроцитов с децидуальными клетками и

инвазивным цитотрофобластом. Фибриноид Рора широко изучался ранее при

неразвивающейся беременности, но не была изучена его роль при

ретрохориальной гематоме [54]. В одной из работ было отмечено, что тонкий

слой фибриноида Рора на границе с межворсинчатым пространством

наблюдался у пациенток с сочетанной тромбофилией [47].

Нами было изучено, как в вышеперечисленных условиях (истончение

фибриноида Рора, уменьшение доли децидуальных клеток эпителиоидного

типа) у женщин с РХГ меняется цитотрофобластическая инвазия. В группе

женщин с ретрохориальной гематомой констатировано уменьшение числа

237

спиральных артерий с полными цитотрофобластическими пробками, при

сохранении рыхло расположенного внутри сосудистого цитотрофобласта в

просветах спиральных артерий, либо полного его отсутствия. Тем не менее,

было отмечено полное замещение мышечно-эластических элементов их

стенок фибриноидом и значительное расширение их просветов, что

способствовало прямому попаданию материнской крови в межворсинчатое

пространство. В литературе мы встретили результаты проведенного

исследования Груздевым С.А. с соавт. [19], в котором говорилось о том, что

недостаточная цитотрофобластическая инвазия у беременных с РХГ являлась

главным инициальным фактором неразвивающейся беременности с

ретрохориальной гематомой.

Также в нашем исследовании у женщин с РХГ отмечена неполная

децидуализация (снижение децидуальных клеток эпителиоидного типа за

счет преобладания мелких предецидуальных клеток и ДК промежуточного

типа), что свидетельствовало о дефиците прогестерона, и, главное,

характерное разобщение децидуальных клеток материнскими эритроцитами.

По нашему мнению, разобщение децидуальных клеток нарушает их

паракринное взаимодействие и приводит к дистрофическим изменениям.

Структурные изменения децидуальных клеток были подтверждены и при

иммуногистохимическом исследовании, отмечена ослабленная

иммуноэкспрессия виментина (Vim3B4) в децидуальных клетках

эпителиоидного и промежуточного типов. Также, в дистрофичных

децидуальных клетках отмечена иммунонегативная реакция TF9-10H10.

По данным Локвуда C.J. et al. [241] децидуальный тканевой фактор

обеспечивает локальный гемостаз в эндометрии во время менструации и в

ранние сроки беременности.

Наши данные позволили предположить, что иммуносупрессия

тканевого фактора приводит к поверхностной инвазии ворсин хориона.

Исследование гравидарного эндометрия и экстраэмбриональных

структур дополнило картину патогенеза ретрохориальной гематомы (рисунок

238

43) и обосновало патогенетическую целесообразность применение

гестагенов у беременных с ретрохориальными гематомами, а также

послужила основанием к продолжению терапии гестагенами после

купирования угрозы выкидыша у беременных с РХГ.

Рисунок 43. Патогенез ретрохориальной гематомы.

Результаты нашего исследования позволили определить, что патогенез

ретрохориальной гематомы является системным, с вовлечением материнских

(эритроциты, децидуальные клетки) и плацентарных (синцитиотрофобласт

ворсин) клеток в результате их взаимодействия в маточно-хориальной

области (рисунок 43). В норме цитотрофобластическая инвазия в

эндометриальные капилляры и спиральные артерии сопровождается их

разрушением и, соответственно, локальными кровоизлияниями [40, 43].

Однако, обширных местных геморрагий не происходит, потому, что гемостаз

в эндометрии I триместра беременности обеспечивается децидуальными

239

клетками, продуцирующими тканевой фактор (коагуляционный фактор III),

который в комплексе с фактором VII обеспечивает запуск свертывания крови

по внешнему механизму [241, 273, 282]. Этот местный

кровеостанавливающий процесс был назван «гемостатическим конвертом

или оберткой», англ. «hemostatic envelope».

В нашем исследовании у женщин с РХГ констатированы неполная

децидуализация и, главное, характерное разобщение децидуальных клеток

материнскими эритроцитами, что, вероятно, нарушает их паракринное

взаимодействие. В сочетании с истончением фибриноида Рора, истощенным

тканевым фактором – нарушается локальный механизм свертывания крови.

В этой связи было предложено новое определение – «рваный конверт,

обертка или оболочка», характеризующее реальную ситуацию при

формировании РХГ, то есть выявленный дефицит продукции тканевого

фактора поврежденными децидуальными клетками и фибриноидом Рора.

Полученные нами результаты иммуногистохимии у пациенток с РХГ

позволили дополнить концепцию патогенеза ретрохориальной гематомы с

учетом роли тканевого фактора в локальном гемостазе, которую можно

представить следующим образом: неполная децидуализация с разобщением

децидуальных клеток материнскими эритроцитами и расслаивающими

кровоизлияниями, приводит к нарушению паракринного взаимодействия и

дистрофическим изменениям децидуальных клеток, продуцирующих в

норме достаточное количество тканевого фактора, необходимого для

обеспечения локального гемостаза. Кроме того, проникновение эритроцитов

с формированием кровоизлияний возможно за счет истончения слоя

фибриноида Рора, являющегося основной структурой, продуцирующей

тканевой фактор (рисунок 43).

Таким образом, результаты патоморфологического и

иммуногистохимического исследования маточно-хориальной области у

женщин с ретрохориальной гематомой определили патогенез ее развития и

позволили определить патогенетически обоснованную терапию, которой, по-

240

нашему мнению, учитывая полученные результаты дефицита тканевого

фактора в компонентах, продуцирующих тканевой фактор (в том числе и в

децидуальных клетках), являются гестагены.

Оценка состояния плода в антенатальном периоде включала в себя

описание клинического течения беременности и характеристику маточно-

плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики во втором и третьем

триместрах беременности. Результаты исследования маточно-плацентарной

гемодинамики во втором триместре показали, что у пациенток, имеющих

РХГ в сроки до 12 недель, показатели маточно-плацентарной гемодинамики

во II триместре свидетельствовали о более интенсивном кровотоке в бассейне

маточных артерий (особенно правой), чем у пациенток без РХГ. Мы

предположили, что этот феномен может быть объяснен двумя

обстоятельствами: компенсаторной активацией процессов ангио- и

васкулогенеза в ответ на ишемию, возникающую в зоне отслойки хориона, и

второе возможное объяснение, это терапия прогестероном, точнее ее эффект.

Кровоток в бассейне маточных артерий был наиболее интенсивным в группе

беременных с РХГ, ассоциированной с врожденной тромбофилией.

Беременные с врожденной тромбофилией в I триместре были

рандомизированы методом случайных чисел по виду терапии, в результате

чего было сформировано две подгруппы – пациентки с РХГ и врожденной

тромбофилией, получавшие НМГ, и не получавшие антикоагулянтную

терапию. Показатели маточно-плацентарной гемодинамики у беременных,

получавших НМГ, свидетельствовали о более интенсивном кровотоке в

бассейне обеих маточных артерий.

Клинический анализ течения второго и третьего триместра включал

разбор осложнений беременности и родов. Анализировали частоту

артериальной гипертензии беременных, преэклампсии, гипотонического

кровотечения, частоту предлежания и врастания плаценты,

преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, патологию

241

отделения последа, частоту преждевременных родов, преждевременного

разрыва плодных оболочек, задержку роста плода.

Результаты нашего исследования показали, что у беременных,

имевших ретрохориальную гематому в I триместре, достоверно чаще

беременность завершалась преждевременными родами. В литературе по

этому вопросу представлены различные данные. Одни авторы сообщают, что

частота преждевременных родов была одинакова в группах, имевших

ретрохориальную гематому и здоровых беременных [112, 275]. По данным

других исследований, что аналогично полученным нами результатам,

беременные с РХГ имеют повышенный риск преждевременных родов [60,

196, 125, 291, 222].

В группе беременных, имеющих РХГ, в нашем исследовании

достоверно чаще отмечена задержка роста плода. Согласно данным

литературы, РХГ во время беременности ассоциирована с повышением риска

развития ЗРП. По данным литературы, риск ЗРП у беременных, имевших

РХГ выше в 2,4 раза [125], в 2,6 раз [287], в 1,54 раза [210] по сравнению с

беременными без РХГ, тем не менее, в ряде работ, не было взаимосвязи

между РХГ и ЗРП [291, 222].

Осложнения во втором и третьем триместре рассмотрены нами и с

учетом доминирующей причины, вызвавшей отслойку хориона в I триместре,

достоверные отличия были получены по показателю преждевременных родов

и задержки роста плода. Так, преждевременные роды достоверно чаще

отмечены в подгруппе беременных с РХГ, имеющих АФС - 6 (14,3%), в

подгруппе беременных с врожденной тромбофилией – у 7 (12,7%) и с

аномалиями развития матки – у 4 (23,5%). ЗРП достоверно чаще отмечена во

всех подгруппах группы с РХГ, кроме пациенток с неустановленной

причиной формирования гематомы.

Не было найдено связи у пациенток с РХГ с другими анализируемыми

осложнениями беременности: артериальной гипертензией, ассоциированной

с беременностью, преэклампсией, ПРПО до 37 недель, отслойкой плаценты.

242

Полученные данные лишь отчасти согласуются с результатами других

исследований. По данным Nagy S. et al. [125] частота артериальной

гипертензии, ассоциированной с беременностью, преэклампсии, отслойки

плаценты была значительно выше в группе с РХГ. Biesiada L. et al. [112]

сообщили, что частота ПРПО была одинакова в обеих группах, но

артериальная гипертензия, ассоциированная с беременностью, наблюдалась

чаще в группе с отслойкой хориона. А по данным мета-анализа Tuuli M.G. et

al. [222] женщины с РХГ больше подвержены риску отслойки плаценты,

ПРПО, но не преэклампсиии. Janowicz-Grelewska A., Sieroszewski P. [191] не

выявили никаких достоверных корреляций между отслойкой хориона и

артериальной гипертензией, ассоциированной с беременностью.

Частота кесарева сечения была достоверно выше в группе пациенток с

РХГ – в 62,7% случаев, по сравнению с пациентками в группе контроля - в

37,3% случаях. При сравнении частоты кесарева сечения у пациенток

различных подгрупп в зависимости от доминирующей причины РХГ, было

получено, что частота кесарева сечения была достоверно выше в подгруппах

с РХГ и АФС, с РХГ и врожденной тромбофилией, с РХГ и аномалиями

развития матки, в то время как между подгруппами с РХГ и инфекционно-

воспалительным фактором и между подгруппой с РХГ и неуточненными

причинами частота кесарева достоверно не отличалась. Согласно нашему

исследованию, увеличение частоты кесарева сечения в группе женщин с РХГ

было отмечено как отечественными, так и зарубежными авторами [60, 125].

Но некоторые исследователи все же сообщают, что наличие отслойки

хориона никак не влияет на способ родоразрешения [112, 196, 275].

С момента установления диагноза отслойки хориона пациенткам

назначалось лечение. Все беременные получали терапию гестагенами по

схеме (приложение А), а также препараты транексамовой кислоты,

эффективность которой в остановке кровотечений в I триместре была

показана в работах отечественных авторов [76, 79]. При постановке диагноза

АФС или выявлении маркеров гиперкоагуляции, но после прекращения

243

кровянистых выделений и признаках организации РХГ по данным УЗИ,

беременным назначались антикоагулянты (НМГ) в виде эноксапарина натрия.

Беременные с РХГ инфекционно-воспалительного генеза были

рандомизированы на две подгруппы для анализа эффективности прапаратов

иммуноглобулинов: Первая (А) – кроме базовой терапии, получала ИГВВ

(пентаглобин), вторая (Б) – только гестагены и препараты транексамовой

кислоты. Беременные с РХг и врожденной тромбофилией также были

рандомиированы на две группы, получающие и не получающие НМГ

дополнительно.

У беременных, имевших РХГ с доминирующей причиной тромбофилии

(АФС и врожденная тромбофилия), применение гестагенов при

диагностировании РХГ для лечения угрозы выкидыша с последующим его

профилактическим приемом до 20 недель, позволило предупредить

сверхранние и ранние преждевременные роды у беременных.

Солововой Л.Д. [69] также была доказана целесообразность

дополнительного включения в стандартную терапию угрожающего

прерывания беременности с ретрохориальными гематомами дидрогестерона,

было отмечено снижение частоты преждевременных родов с 28% до 20%.

Применение гестагенов в настоящее время рассматривается не только с

позиции лечения угрожающего выкидыша [117], но и как метод

профилактики синдрома патологической беременности [75].

Также наши результаты показали, что использование ИГВВ у

беременных с доминирующей инфекционно-воспалительной причиной

развития РХГ, позволило снизить частоту преждевременных родов и

задержки роста плода. По данным литературы успешное применение

иммуноглобулинов, подобно нашему исследованию, также было отмечено у

беременных с АФС при развитии РХГ [87], у беременных с привычным

невынашиванием [292]. Однако некоторые авторы подвергают сомнению

возможную эффективность препаратов данной группы. Так, по данным

Stephenson M.D. et al. [188] не было получено существенного результата от

244

лечения внутривенными иммуноглобулинами женщин с идиопатическим

вторичным привычным невынашиванием беременности, однако в мета-

анализе речь не велась о наблюдениях с ретрохориальными гематомами.

У получавших низкомолекулярные гепарины беременных с врожденной

тромбофилией в нашем исследовании отмечено достоверное снижение

частоты преждевременных родов и задержки роста плода, что коррелирует с

улучшением показателей гемодинамики, наблюдавшимся у пациенток,

получавших антикоагулянтную терапию.

У пациенток с РХГ, имеющих аномалии развития матки, проводимая

терапия гестагенами и профилактическое их назначение до 20 недель не

привели к снижению сверхранних, ранних и преждевременных родов.

Исходы для новорожденных были сопоставимы в группе беременных с

РХГ и в контрольной группе без РХГ по антропометрическим показателям

(массе и длине тела) и частоте неблагоприятных исходов (перевод в ОРИТН,

мекониальные околоплодные воды, дистресс плода). Отличия были

отмечены только по оценке по шкале Апгар на 1 минуте, новорожденные из

группы РХГ на 1 минуте жизни имели достоверно более низкую оценку по

шкале Апгар, при этом, наиболее значимая разница по баллам по шкале

Апгар на 1 минуте жизни отмечалась в подгруппе с аномалиями развития

матки. Полученные результаты аналогичны наблюдениям в других

исследованиях. По данным большинства исследователей, не было найдено

отличий по весу новорожденных у беременных, имеющих ретрохориальнцю

гематому и не имеющих [112, 275], или сопоставимое в группах количество

детей, рожденных с низким весом [222]. В исследовании Zhou J. et al. [274]

было отмечено, что РХГ ассоциирована с низкой массой тела при рождении

при одноплодной беременности у пациенток с ЭКО/ИКСИ. При изучении

состояния новорожденных (в баллах по шкале Апгар) в отличие от нашего

исследования авторы не нашли никаких отличий [112], по данным других

авторов в 12,7% у новорожденных от пациенток с РХГ отмечена

морфологическая незрелость [6].

245

На основании анализа УЗ характеристик РХГ (объем, локализация,

срок беременности, когда впервые обнаружена гематома) и биохимических

маркеров функционирования ранней плаценты (β-ХГЧ, PAPP-А) нами были

установлены прогностические маркеры риска преждевременных родов.

Ультразвуковыми маркерами явились: предлежание хориона (ОШ=2,452) и

объем РХГ более 5 см3 (ОШ=3,179); а также сочетание этих признаков

(ОШ=3,188), биохимическими - снижение РАРР-А менее 0,7 МоМ.

Так, при РАРР-А менее 0,7 МоМ шанс развития преждевременных

родов был выше в 3,3 раза (ОШ=3,332). Полученные нами результаты

согласуются с наблюдениями в других исследованиях. По данным Pummara

P. et al. [103] частота самопроизвольных преждевременных родов в сроки ≤36

недель, ≤34 недель и ≤32 недель беременности была значительно выше у

женщин с низким уровнем PAPP-А (менее 10 процентилей) с относительным

риском 2,37, 3,79, и 5,41, соответственно. Похожие результаты были

представлены и в других статьях [162, 100, 101]. По данным мета-анализа,

опубликованного Zhong Y. et al. в 2015 году [298], уровень PAPP-А<0,3 MoM

является наиболее точным предиктором преждевременных родов ранее 34

недель.

При исследовании β-ХГЧ (МоМ) нами не получено ассоциации между

данным биохимическим маркером и риском развития преждевременных

родов. Наши данные согласуются с результатами, представленными в мета-

анализе Zhong Y. et al. [298]. Однако, в некоторых исследованиях было

показано, что низкий уровень β-ХГЧ (менее 0,5 MoM) в первом триместре

беременности значительно повышает риск неблагоприятных исходов с

относительным риском для преждевременных родов – 1,43 [104]. Однако

стоит заметить, что, несмотря на имеющиеся данные, по результатам мета-

анализа Zhong Y. et al., в целом, биохимические маркеры показали низкую

точность прогноза, что противоречит полученным нами данным [298].

Новый подход к определению прогностических маркеров позволил нам

с помошью многофакторного анализа выявить наиболее значимые для риска

246

преждевременных родов сочетания ультразвуковаых и биохимических

предикторов: сочетание β-ХГЧ менее 0,4 МоМ с РХГ объемом более 1 см3 (в

5,646 раз), сочетание РАРР-А менее 0,7 МоМ с РХГ объемом более 1 см3 (в

9,571 раз), сочетание β-ХГЧ менее 0,7 МоМ с РХГ объемом более 1 см3,

расположенной супрацервикально (в 8,5 раз).

Подобных сочетаний биохимических и ультразвуковых маркеров,

используемых в качестве предикторов преждевременных родов, в литературе

не описано, однако известны другие маркеры преждевременных родов:.

фосфорилированная форма протеина-1, связывающего инсулиноподобный

фактор роста (фПСИФР-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фетальный фибронектин,

прогестерон, эстриол, укорочение шейки матки по данным УЗИ [30, 62, 63,

88, 132], а также сочетание длины шейки матки с результатом теста на

фетальный фибронектин [180], комбинация теста фПСИФР-1 с измерением

длины шейки матки [245].

Помимо поиска предикторов преждевременных родов, мы также

проанализировали возможные предикторы ЗРП у пациенток с РХГ.

Повышение риска ЗРП также было отмечено нами при сочетании нескольких

маркеров: так, значение ХГЧ менее 0,4 МоМ увеличивает риск ЗРП в 6,3

раза, а в сочетании с РХГ объемом более 1 см3 – уже в 10,5 раз. Наличие

РАРР-А менее 0,4 увеличивает риск ЗРП в 8,4 раз; также риск ЗРП возрастает

прямо пропорционально объёму РХГ: более 1 см3 – в 2,7 раза, более 5 см

3 – в

6 раз.

Данные литературы по данному вопросу достаточно разнообразны и

противоречивы. Ассоциация ЗРП с низкими показателями биохимического

скрининга 1 триместра (как РАРР-А, так и ХГЧ) выявлена многими авторами

[161, 165, 166, 231, 202, 224], данное сочетание имеет наибольшее число

подтверждений. Некоторые исследователи установили взаимосвязь ЗРП

только с низким РАРР-А в 1 триместре [230], тогда как ХГЧ в

анализируемых ими случаях у беременных с ЗРП достоверно не отличался от

группы контроля. Goetzinger K. R. et al. [276] выявили, что ЗРП с большей

247

вероятностью разовьётся у беременных с сочетанием низкого РАРР-А (менее

5 перцентиля) с высоким ХГЧ (более 90 перцентиля). Также есть несколько

работ, в которых взаимосвязи между ЗРП и показателями биохимического

скрининга 1 триместра выявлено не было [102].

В литературе есть данные о сочетаниях биохимических и

ультразвуковых предикторов ЗРП. Так, некоторыми исследователями было

установлено, что риск ЗРП наибольший при сочетании низкого РАРР-А в 1

триместре и отставания КТР от нормального для данного срока беременности

по данным УЗИ [151, 229]. Многие авторы рассматривают низкие показатели

генетической «двойки» в сочетании с высоким индексом резистентности

маточных артерий по данным допплерометрии как значимый предиктор

таких перинатальных осложнений, как ЗРП и преэклампсия [216, 231].

Заключение

Проведённый диагностический поиск и детальный анализ полученных

данных, позволили определить причины формирования ретрохориальных

гематом: тромбофилии, инфекционно-воспалительные факторы, аномалии

развития матки. На основании результатов морфологического и

иммуногистохимического исследований дополнено представление о

патогенезе развития ретрохориальных гематом, введено новое понятие,

характеризующее реальную ситуацию при формировании ретрохориальных

гематом – «рваный конверт, обертка или оболочка».

Установленные ультразвуковые и биохимические предикторы ранних

(неразвивающаяся беременность) и поздних осложнений (задержка роста

плода, преждевременные роды) аргументировали необходимость

мониторинга беременных с ретрохориальными гематомами с целью

своевременной предикции и профилактики осложненного течения

беременности.

248

На основании полученных данных предложена терапия и разработана

профилактика перинатальных осложнений при ретрохориальных гематомах.

Использование предложенных схем лечения и внедрение в практику

найденных предикторов позволило предупредить и снизить риск

сверхранних, ранних и преждевременных родов, а также улучшить

перинатальные исходы.

249

Выводы

1. Наличие ретрохориальной гематомы позволяет выделить

беременных в группу высокого риска по развитию гестационных

осложнений: неразвивающейся беременности, задержки роста плода,

преждевременных родов.

2. Причиной формирования ретрохориальных гематом являются:

тромбофилия (АФС и врожденная тромбофилия) - в 29% случаев,

инфекционно-воспалительный фактор – в 53,4%, аномалии развития матки –

в 4,0% случаев, что диктует необходимость в случаях обнаружения

ретрохориальных гематом уточнять генез отслойки хориона, определять

дополнительное обследование и мониторирование беременности. Наличие в

анамнезе ранних потерь беременности, неоднократные выскабливания

полости матки в 12 раз увеличивают вероятность формирования

ретрохориальных гематом, инфекции, передающиеся половым путем в

анамнезе – в 4 раза, привычный выкидыш в 5 раз.

3. Ретрохориальная гематома повышает риск неразвивающейся

беременности в 2,8 раз, при этом эмбриональными и экстраэмбриональными

предикторами ранних потерь у беременных с ретрохориальными гематомами

являются: отставание копчико-теменного размера более 7 дней от срока

гестации (ОШ 2,5), формирование гематомы в сроки беременности до 8

недель (ОШ 2,6), объем ретрохориальной гематомы более 1,5 см3 (ОШ 2,9).

4. Ассоциированными с развитием ретрохориальных гематом

являются аллель A полиморфизма G10976A гена F7 (повышает риск

ретрохориальных гематом в 2,8 раз), аллель Т полиморфизма G103T гена F13

(повышает риск ретрохориальных гематом в 2 раза), аллель А полиморфизма

G-455A гена FGB (повышает риск ретрохориальных гематом в 2,6 раз).

250

5. Наличие у беременных редких аллелей полиморфных локусов

генов проконвертина (F7) и фибриназы (F13) в гомозиготном состоянии

является наиболее неблагоприятным сочетанием для развития

ретрохориальных гематом.

6. В патогенезе ретрохориальных гематом установлена роль

взаимодействия локальных структурных факторов (неполная децидуализация

эндометрия, разобщение децидуальных клеток, атрофия

синцитиотрофобласта, прерывистый слой фибриноида Рора, дефицит

тканевого фактора) и системных материнских предпосылок (тромбофилия,

воспалительный фактор, аномалии развития матки) при наличии

генетической предрасположенности.

7. Ретрохориальная гематома повышает риск развития истмико-

цервикальной недостаточности в 2,6 раз; задержки роста плода в 4 раза,

преждевременных родов в 4 раза, родоразрешения путем кесарева сечения –

в 2,8 раз.

8. Патогенетически обоснованной терапией угрожающего

выкидыша у беременных с ретрохориальными гематомами является

применение гестагенов.

9. Включение в протокол ведения беременных с ретрохориальными

гематомами с врожденной тромбофилией низкомолекулярных гепаринов в

профилактических дозах во втором и третьем триместрах позволяет снизить

частоту преждевременных родов с 28,5% до 3,7%, частоту задержки роста

плода с 25% до 3,7%.

10. При развитии ретрохориальных гематом у беременных с

аномалиями развития матки – лечебное и профилактическое применение

гестагенов не снижает риск преждевременных родов, в данном случае

необходимо проведение хирургической коррекции порока после

родоразрешения, что будет являться профилактикой преждевременных родов

в следующую беременность.

251

11. Включение в комплексную терапию беременных с

ретрохориальными гематомами инфекционно-воспалительного генеза

иммуноглобулинов для внутривенного введения позволяет снизить частоту

преждевременных родов с 12,8% до 3,2%, частоту задержки роста плода с

14,4% до 3,2%.

252

Практические рекомендации

1. Ретрохориальная гематома является следствием тромбо-

геморрагических нарушений, в связи с чем, при ее диагностировании

целесообразно расширение программы обследования: на

антифосфолипидный синдром и врожденные тромбофилии высокого риска

(мутация Лейдена, протромбина, протеин С, протеин S, антитромбин III).

2. Для подтверждения воспалительного генеза ретрохориальной

гематомы, рекомендуется использовать маркеры воспаления (С-реактивный

белок, провоспалительные цитокины: ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα), для

установления этиологического фактора - стандартные бактериологические и

ПЦР исследования биотопа влагалища.

3. Для определения генетической предрасположенности к

нарушениям, предрасполагающим к развитию ретрохориальной гематомы,

целесообразно обследование на носительство полиморфных вариантов генов

системы гемостаза (F7 G10976A и F13 G103T), при наличии мутантных

аллелей которых повышается риск развития отслойки хориона, при

сочетании вышеуказанных полиморфизмов чувствительность и

специфичность теста повышается.

4. Беременным, имеющим объем ретрохориальной гематомы более

0,29 см3, рекомендовано определение наследственной предрасположенности

к развитию гипокоагуляции: обследование на полиморфизм G10976A гена F7

и G103T гена F13.

5. Беременным с ретрохориальными гематомами в дополнении к

скрининговым ультразвуковым исследованиям, необходим УЗ- мониторинг

длины шейки матки (с 16-й до 24-й нед.) и оценка темпов роста плода каждые

4 недели до родоразрешения.

253

6. Доклиническими предикторами развития задержки роста плода у

беременных с ретрохориальными гематомами являются биохимические и

ультразвуковые маркеры: β-ХГЧ менее 0,4 МоМ, РАРР-А менее 0,4 МоМ в

сроки 11-13,6 недель, ретрохориальная гематома объемом более 5 см3,

сочетание β-ХГЧ менее 0,7 МоМ с гематомой объёмом более 1 см3.

7. Беременным с ретрохориальными гематомами с целью предикции

преждевременных родов, рекомендуется принимать во внимание показатели

плацентарных белков (РАРР–А и βХГЧ), определенные в сроки скрининга 11-

13,6 недель. Сочетание РАРР–А менее 0,7 МоМ и ретрохориальной гематомы

объемом более 1 см3

увеличивает риск преждевременных родов в 9,5 раз,

сочетание βХГЧ менее 0,4 МоМ и РХГ более 1 см3

– в 5,5 раз, сочетание

βХГЧ менее 0,7 МоМ и РХГ более 1 см3

с локализацией гематомы над

внутренним зевом - в 8,5 раз.

8. При установлении диагноза ретрохориальной гематомы показано

применение гестагенов, как патогенетически обоснованной терапии, до

купирования симптомов угрозы выкидыша, прекращения кровянистых

выделений и организации гематомы по данным УЗИ, с последующим

профилактическим назначением гестагенов до 20 недель.

9. Беременным с ретрохориальными гематомами и

подтвержденными тромбофилиями (АФС и врожденная) показано

назначение низкомолекулярных гепаринов после прекращения кровянистых

выделений и признаках организации гематомы по данным УЗИ, а также

беременным без тромбофилии, но при наличии лабораторных признаков

гиперкоагуляционного синдрома в профилактических дозировках c учетом

веса пациентки.

10. В восстановительном периоде у пациенток после

самопроизвольного прерывания беременности на фоне ретрохориальной

гематомы рекомендовано провести дообследование на маркеры врожденной

тромбофилии (протеин С, протеин S, антитромбин III, мутация Лейдена и

254

протромбина); АФС; инфекции, передающиеся половым путем, с целью

подбора прегравидарной подготовки: низкомолекулярные гепарины и

гестагены при тромбофилиях; антибактериальная терапия с учетом

чувствительности и физиотерапия при инфекционно-воспалительном генезе;

при аномалиях развития матки - метропластика.

11. В случаях неразвивающейся беременности с ретрохориальной

гематомой до 12 недель, рекомендовано при проведении

патоморфологического исследования соскобов, использование

иммунногистохимических антител (TF9-10H10 - тканевой фактор) для

установления гемореологических нарушений в маточно-хориальной области

и подбора рекомендаций по прегравидарной подготовке.

12. При ведении женщин с ретрохориальными гематомами

рекомендуется использование алгоритма, который позволяет уменьшить

поздние гестационные осложнения, а также провести прегравидарную

подготовку.

255

Список сокращений

АКЛ – антитела к кардиолипину

АТ III – антитромбин III

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

АФС – антифосфолипидный синдром

ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии

ДИ – доверительный интервал

ДК – децидуальные клетки

ДПM – допплерометрическое исследование

ЗРП – задержка роста плода

ИГВВ – иммуноглобулины для внутривенного введения

ИГХ – иммуногистохимия

ИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку

ИЛ – интерлейкины

ИМТ – индекс массы тела

ИППП – инфекции, передаваемые половым путем

ИЦТ – интерстициальный цитотрофобласт

КС – кесарево сечение

КТР – копчико-теменной размер

МВП – межворсинчатое пространство

МГК – многоядерные гигантские клетки

МНО – международное нормализованное отношение

МХО – маточно-хориальная область

МЦ – менструальный цикл

НМГ – низкомолекулярные гепарины

ОАК – общий анализ крови

ОР – относительный риск

ОРИТН – отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

256

ОШ – отношение шансов

ПВ – протромбиновое время

ПТИ – протромбиновый индекс

ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

ПРПО – преждевременный разрыв плодных оболочек

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ – полимеразная цепная реакция в реальном времени

ПЭ – париетальный эндометрий

РФМК – растворимые комплексы мономеров фибрина

РХГ – ретрохориальная гематома

СРБ – С-реактивный белок

СХГ – субхорионическая гематома

ТВ – тромбиновое время

ТФ – тканевой фактор

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФНОα – фактор некроза опухоли α

ФПН – фето-плацентарная недостаточность

ЦТИ – цитотрофобластическая инвазия

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

β-ХГЧ – бета-субъединица хорионического гонадотропина человеческого

AUC – area under ROC curve (площадь под ROC-кривой)

IFN-γ – interferon (интерферон)-γ

ISUOG – International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology

(Международное общество ультразвуковой диагностики в акушерстве и

гинекологии)

ROC-кривая – receiver operating characteristic (рабочая характеристика

приёмника)

RR – relative risk (относительный риск)

257

Список литературы

1. Агаджанова, А.А. Антифосфолипидный синдром при

невынашивании беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А.А.

Агаджанова. - М., 1999. – 46 с.

2. Акиньшина, С.В. Ведение беременности и родов у пациенток с

тромбозами и тромбоэмболиями в анамнезе / С.В. Акиньшина, Л.М.

Смирнова, А.Д. Макацария // Материалы V ежегодного конгресса

специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология:

организация, технологии и качество». Вопросы практической педиатрии. –

М., 2010. – Т. 5, Прил. 1. – C. 4.

3. Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в

акушерско-гинекологической практике / П.А. Кирющенков, Р.Г. Шмаков,

Е.В. Андамова, М.А. Тамбовцева // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 1.

– С. 101-106.

4. Александрова, Н.В. Акушерские осложнения при беременности

высокого риска. Возможности прогнозирования / Н.В. Александрова, А.Е.

Донников // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология».

– 2012. – № 5. – С. 104-105.

5. Андреева, Е.С. Особенности морфологических изменений

плаценты у пациенток с угрозой прерывания беременности и отслойкой

хориона с образованием внутриматочной гематомы / Е.С. Андреева, Е.А.

Степанькова // Вестник РУДН. Серия «Медицина». – М., 2012. – № 5. – С. 36-

39.

6. Андреева, Е.С. Течение и исходы беременности, осложнившейся

отслойкой хориона: автореф. дис. … канд. мед. наук / Е.С. Андреева. – М.,

2013. – 22 с.

258

7. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и

предиктивной медицины / под ред. В.С. Баранова – СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. –

528 с.

8. Баркаган, З.С. Уроки ДВС-синдрома: основные закономерности

патогенеза, развития ведущих субсиндромов и обоснование

однонаправленной контролируемой терапии / З.С. Баркаган // Проблемы

физиологии и патологии системы гемостаза: тр. проблемной комиссии при

межведомственном науч. совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. –

Барнаул, 2000. – С. 143-147.

9. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.

Баркаган. – М.: Медицина, 1988. – 528 с.

10. Бицадзе, В.О. Принципы диагностики и патогенетической

профилактики основных осложнений беременности, обусловленных

тромбофилией: дис. ... д-ра мед. наук / В.О. Бицадзе. – М., 2003. – 268 с.

11. Блинецкая, С.Л. Основные наследственные тромбофилии и их

роль при привычном невынашивании беременности: автореф. дис. … канд.

мед. наук / С.Л. Блинецкая. – М., 2009. – 26 с.

12. Богачева, Н.А. Роль ангиогенных факторов и показателей

системы гемостаза в прогнозировании осложнений беременности после ВРТ /

Н.А. Богачева, Е.Г. Пицхелаури // Международный научно-

исследовательский журнал. – 2014. – № 8(27), Ч. 3. – С. 6-11.

13. Бондарь, Т.П. Динамика показателей плазменного гемостаза у

женщин с тромбогенными осложнениями беременности и родов / Т.П.

Бондарь, А.Ю. Муратова, Е.О. Цатурян // Саратовский научно-медицинский

журнал. – 2012. – № 8(3). – С. 720-723.

14. Вереина, Н.К. Роль заболеваний внутренних органов, факторов

тромботического риска и состояния гемостаза в развитии осложнений

беременности, ассоциированных с тромбофилией: автореф. дис. … д-ра мед.

наук / Н.К. Вереина. – Челябинск, 2012. – 46 с.

259

15. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика

ведения. Клинические рекомендации. (Протокол лечения): письмо

Министерства здравоохранения РФ от 07.06.2016 г. № 15–4/10/2–3482). – М.,

2016.

16. Герасименко, В.А. Оценка концентрации Д-димера в клинико-

лабораторной практике / В.А. Герасименко, Н.А. Оганесян // Справочник

заведующего клинико-диагностической лабораторией. – 2011. - № 5. – С.47-

53.

17. Герасимова, О.П. Клинико-морфологическая оценка

эффективности прегравидарной подготовки женщин, перенесших

неразвивающуюся беременность: дис. … канд. мед. наук / О.П. Герасимова. –

М., 2014. – 144 с.

18. Громова, О.А. Клиническая и молекулярная фармакология

фолиевой кислоты. Фолаты для беременных – все точки над "i" / О.А.

Громова, И.Ю. Торшин, К.В. Рудаков // Клиническая фармакология и

фармакоэкономика. – 2010. – Т. 3, № 1. – С. 38-42.

19. Груздев, С.А. Иммуноэкспрессия маркеров ворсинчатого хориона

при нормальной и неразвивающейся беременности с ретрохориальной

гематомой: автореф. дис. … канд. мед. наук / С.А. Груздев. – Ульяновск,

2013. – 25 с.

20. Дмитриенко, Г.В. Показатели врожденного иммунитета как

критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса: дис. …

канд. мед. наук / Г.В. Дмитриенко. – Волгоград, 2015. – 150 с.

21. Доброхотова, Ю.Э. Вопросы патогенеза и терапии

тромбофилических состояний у беременных с тромботическими

осложнениями и невынашиванием беременности / Ю.Э. Доброхотова, А.Д.

Ли, Э.М. Джобава // Гинекология. – 2006. – Т. 8, № 3. – С. 16-23.

22. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в

генезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, Т.Б.

Очан // Проблемы репродукции. – 2004. – № 2. – С. 52-59.

260

23. Доброхотова, Ю.Э. Тромботические состояния в акушерской

практике / Ю.Э. Доброхотова, А.А. Щеголев, В.Е. Комраков [и др.] / под ред.

Ю.Э. Доброхотовой, А.А. Щеголева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 128 с.

24. Значение полиморфизма гена ингибитора активатора

плазминогена I типа (SERPINE1: 5G>4G) при отслойках хориона и плаценты

на ранних сроках беременности / П.А. Кирющенков, З.С. Ходжаева, Н.К.

Тетруашвили [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2012. – № 5. – С. 34-37.

25. Игнатко, И.В. Сравнительная оценка медикаментозной

коррекции осложнений беременности у женщин с угрозой прерывания и

отслойкой хориона в первом триместре / И.В. Игнатко, Н.Т. Мартиросян //

Материалы X Всероссийского форума «Мать и дитя». – М., 2009. – С. 75-76.

26. Казакова, А.В. Профилактика гестационных осложнений в I

триместре беременности / А.В. Казакова, Л.Д. Соловова, О.И. Линева //

Кремлевская медицина. – 2012. – № 1. – С. 166-168.

27. Кирющенков, П.А. Патогенетическое обоснование тактики

ведения отслойки хориона и плаценты на ранних сроках беременности / П.А.

Кирющенков, Д.М. Белоусов, О.С. Александрина // Гинекология. – 2010. – №

1. – С. 36-39.

28. Клиническое значение ретрохориальной гематомы у беременных,

имеющих факторы риска по возникновению репродуктивных потерь. Опыт

ведения в условиях женской консультации / А.Е. Николаева, Ф.Р. Кутуева,

И.А. Кайка [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 5. – С. 94-98.

29. Ковалева, Ю.В. Ретрохориальная гематома. Вопросы

этиопатогенеза, диагностики и терапии / Ю.В. Ковалева // Журнал

акушерства и женских болезней. – 2013. – Т. LXII, Вып. 4. – С. 37-47.

30. Коваленко, А.Е. Биохимические маркеры угрожающих

преждевременных родов / А.Е. Коваленко, Н.И. Калинина, М.В.

Алексеенкова [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 3. – С. 43-47.

31. Кузнецова И.В. Применение фолиевой кислоты в процессе

прегравидарной подготовки и во время беременности / И.В. Кузнецова, В.А.

261

Коновалов // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2015. – Т. 15, № 1. –

С. 24-31.

32. Кунешко, Н.Ф. Патогенетическое обоснование и основные

принципы противотромботической и противогеморрагической терапии

беременных с отслойкой хориона: автореф. дис. … канд. мед. наук / Н.Ф.

Кунешко. – М., 2010. –23 с.

33. Ломова, Н.А. Синдром системного воспалительного ответа и

беременность (обзор литературы) / Н.А. Ломова, Н.В. Орджоникидзе, Л.В.

Ванько // Акушерство и гинекология. – 2012. – № 1. – С. 23-27.

34. Макацария, А.Д. Беременность высокого риска / под ред. А.Д.

Макацария, Ф.А. Червенак, В.О. Бицадзе. – М.: ООО Изд-во МИА, 2015. –

920 с.

35. Макацария, А.Д. К вопросу о ДВС-синдроме: новое о старом /

А.Д. Макацария, О.Ю. Панфилова // Практическая медицина. – 2010. –

№4(43). – С. 25-37.

36. Макацария, А.Д. Нарушения гемостаза и массивные

послеродовые кровотечения / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, А.Л. Мищенко

// Акушерство, гинекология и репродукция. – 2014. – Т. 8, № 2. – С. 17-26.

37. Макацария, А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в

акушерско-гинекологической практике / под ред. А.Д. Макацария. – М.:

МИА, 2011. – С. 53-57; 635– 656.

38. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия

в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. – М.: Триада-Х,

2003. – 904 с.

39. Мартиросян, Н.Т. Дифференцированный подход к обследованию

и лечению женщин с угрозой прерывания беременности: дис. … канд. мед.

наук / Н.Т. Мартиросян. – М., 2010. – 171 с.

40. Милованов А.П. Цитотрофобластическая инвазия - ключевой

механизм развития нормальной и осложненной беременности / А.П.

Милованов, А.К. Кириченко. – Красноярск: Литера-принт, 2009. – 188 с.

262

41. Милованов, А.П. Децидуализация эндометрия как фактор,

регулирующий цитотрофобластическую инвазию в течение I триместра

беременности / А.П. Милованов, Т.В. Фокина. Н.А. Старосветская, С.В.

Назимова // Архив патологии. – 2007. – Т. 69, № 5. – С. 31-34.

42. Милованов, А.П. Патология системы мать–плацента–плод:

руководство для врачей / А.П. Милованов. – М.: Медицина, 1999. – 448 c.

43. Милованов, А.П. Причины и дифференцированное лечение

раннего невынашивания беременности: руководство для врачей / под

редакцией А.П. Милованова, О.Ф. Серовой. – М.: Студия МДВ, 2011. – 216 с.

44. Момот А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы

клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. – СПб.: ФормаТ, 2006. –

208 с.

45. Мондоева, С.С. Тромбофилия и потеря беременности / С.С.

Мондоева, Г.А. Суханова, Н.М. Подзолкова // Тромбоз, гемостаз и реология.

– 2009. – № 3. – С. 21-28.

46. Мондоева, С.С. Эндотелиальная дисфункция - дополнительный

фактор развития синдрома потери плода у пациенток с тромбофилией. Пути

коррекции / С.С. Мондоева, Г.А. Суханова, Н.М. Подзолкова // Проблемы

репродукции. – 2009. – № 6. – С. 65-67.

47. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование

маточно-плацентарной области при тромбофилии / В.А. Жукова, А.П.

Надеев, А.Н. Дробинская [и др.] // Вестник НГУ. Серия: Биология,

клиническая медицина. – 2012. – Т. 10, Вып. 2. – С. 151-159.

48. Неразвивающаяся беременность: Гистологические и

иммуногистохимические маркеры эндокринных нарушений в соскобах

эндометрия / А.П. Милованов, М.Н. Болтовская, Т.В. Фокина [и др.] // Архив

патологии. – 2008. – № 6. – С. 22-25.

49. О роли отдельных продуцентов ворсин плаценты в патогенезе

ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности / С.А.

263

Груздев, А.П. Милованов, А.С. Калашников, Р.М. Хайруллин //

Фундаментальные исследования. – 2013. – Вып. 7, Ч. 1. – С. 61-66.

50. Панфилова, О.Ю. Клиническое значение выявления

тромбофилии, маркеров воспаления и эндотелиопатии для прогнозирования

и профилактики повторной преждевременной отслойки нормальлно

расположенной плаценты и отслойки хориона: автореф. дис. … канд. мед.

наук / О.Ю. Панфилова. – М., 2012. – 25 с.

51. Панченко, Е.П. Концепция атеротромбоза – основа патогенеза

сердечно-сосудистых заболеваний. Основные направления

антитромботической терапии / Е.П. Панченко // РМЖ. – 2005. – Vol. 7, N

13. – P. 433-440.

52. Патогенез и профилактика осложнений беременности,

обусловленных тромботической микроангиопатией / А.Д. Макацария, В.О.

Бицадзе, С.В. Акиньшина, М.Д. Андреева // Вопросы гинекологии,

акушерства и перинатологии. – 2013. – Т. 12, № 6. – С. 63-73.

53. Патология системы гемостаза / А.П. Ефремов, Е.Н. Самсонова,

М.Г. Пустоветова, И.Д. Сафронов. – Новосибирск, 2011. – С. 6-7.

54. Полякова, А.А. Оценка патоморфологических изменений

эндометрия при неразвивающейся беременности по типу анэмбрионии в

сочетании с гистосовметимостью супругов по системе HLA / А.А. Полякова

// Фундаментальные исследования. – 2011. – № 9,Ч. 1. – С. 115-117.

55. Причины невынашивания беременности / И.А. Аполихина, М.Г.

Шнейдерман, Т.А. Тетерина, Е.А. Горбунова // Гинекология. – 2013. – Т.15,

№ 5. – С. 60-65.

56. Продукция цитокинов in vitro мононуклеарными клетками

периферической крови при проведении аллоиммунизации у пациенток с

привычным выкидышем / Л.В. Кречетова, М.А. Николаева, Л.В. Ванько [и

др.] // Акушерство и гинекология. – 2014. – № 5. – С. 51-56.

57. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. – М.:

Медиабюро Статус презенс, 2011. – 688 с.

264

58. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е.

Радзинского, А.А. Оразмурадова. – 2 изд. испр. и доп. – М.: Status Praesens,

2009. – 480 c.

59. Ретрохориальная гематома как форма невынашивания

беременности: рецидивирующее течение. Алгоритм этапной терапии / Э.М.

Джобава, Г.Ю. Судакова, С.Ж. Данелян, Ю.Э. Доброхотова // Гинекология. –

2012. – № 4. – С. 43-46.

60. Рон, М.Г. Прогностическая значимость ретрохориальной

гематомы, течение беременности и родов: автореф. дис. …канд. мед. наук /

М.Г. Рон. – М., 2015. – 23 с.

61. Рудакова, Е.Б. Роль антифосфолипидного синдрома и

врожденной гематогенной тромбофилии в структуре репродуктивных потерь

/ Е.Б. Рудакова, М.А. Пилипенко, Е.В. Кривонос // Омский научный вестник.

– 2009. – Т. 84, № 1. – С. 32-37.

62. Савельева, Г.М. Преждевременные роды как важнейшая

проблема современного акушерства / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, М.А.

Курцер [и др.] // Акушерство и гинекология. – 2012. – № 8-2. – С. 4-10.

63. Савельева, Г.М. Проблемы преждевременных родов в

современном акушерстве / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, А.Г. Плеханова [и

др.] // Практическая медицина. – 2010. – № 4 (43). – C. 7-12.

64. Самбурова, Н.В. Клиническое значение контроля маркеров

активации свертывания крови при проведении противотромботической

терапии у беременных, рожениц и родильниц с тромбофилией: автореф. дис.

… канд. мед. наук / Н.В. Самбурова. – М., 2008. – 25 с.

65. Серов, В.Н. Гестоз – современная лечебная тактика / В.Н. Серов //

РМЖ. – 2005. – № 1. – С. 2.

66. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: руководство

для практ. врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. – М.: МИА, 2010. – 536 с.

67. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М.

Сидельникова, П.А. Кирющенков. – М: Триада-Х, 2004. – 208 с.

265

68. Сидорова, И.С. Патогенез и патогенетически обоснованная

терапия хронического эндометрита (клиническая лекция) / И.С. Сидорова,

И.О. Макаров, А.Л. Унанян // Акушерство, гинекология и репродукция. –

2010. – № 3. – С. 21-24.

69. Соловова, Л.Д. Комплексный подход к лечению угрожающего

прерывания беременности с ретрохориальными гематомами: автореф. дис. …

канд. мед. наук / Л.Д. Соловова. – Самара, 2014. – 27 с.

70. Соловова, Л.Д. Ретрохориальная гематома: принципы

комплексной терапии / Л.Д. Соловова, О.И. Линева, Ю.А. Артюх [и др.] //

Журнал акушерства и женских болезней. – 2012. – Т. LXI, Вып. 4. – С 104-

108.

71. Солт, И. Микробиом человека и синдромы, представляющие

собой тяжелые осложнения в акушерстве: новый рубеж перинатологии / И.

Солт // Акушерство и гинекология. – 2016. – Т. 1, № 11. – С. 10-19.

72. Стрижаков А.Н. Эхографические особенности эмбриона,

экстраэмбриональных структур и становление маточно-плацентарного

кровотока в I триместре у женщин с отслойкой хориона / А.Н. Стрижаков,

И.В. Игнатко, Н.Т. Мартиросян // Материалы X Всероссийского форума

«Мать и дитя». – М., 2009. – С. 74-75.

73. Стрижаков, А.Н. Акушерство. Курс лекций / под ред. А.Н.

Стрижакова, А.И. Давыдова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 456 с.

74. Тарабрин, О.А. Изменения в системе гемостаза при угрозе

прерывания беременности и их коррекция / О.А. Тарабрин, М.Ю. Голубенко,

И.А. Лёшенко // Львовский клинический вестник. – 2014. – № 3. – С. 27-31.

75. Тезиков, Ю.В. Методология профилактики больших акушерских

синдромов / Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, Н.А. Фролова [и др.] // Вопросы

гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2016. – № 2. – С. 20-30.

76. Тетруашвили, Н.К. Гемостатическая терапия при кровотечениях

во время беременности / Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова, Т.Б.

266

Ионанидзе // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и Гинекология. –

2013. – №1. – С. 6-10.

77. Тетруашвили, Н.К. Кровотечения до 22 недель беременности:

клиника, диагностика, гемостатическая терапия / Н.К. Тетруашвили, А.А.

Агаджанова, Т.Б. Ионанидзе // Медицинский совет. – 2014. – № 9. – С. 60-63.

78. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности

(иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): автореф. дис. …

д-ра мед. наук / Н.К. Тетруашвили. – М., 2008. – 42 с.

79. Тетруашвили, Н.К. Современные принципы терапии

кровотечений в I и во II триместрах беременности / Н.К. Тетруашвили, В.М.

Сидельникова // Здоровье женщины. – 2011. – № 8. – С. 44-48.

80. Торчинов, А.М. Влияние ретрохориальной гематомы на исход

беременности при привычном невынашивании / А.М. Торчинов, М.М.

Умаханова, Г.Л. Доронин [и др.] // Лечащий врач. – 2014. – № 12. – С. 12-16.

81. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений

беременности / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева [и др.] //

Практическая медицина. – 2012. – № 3 (58). – С. 22-29.

82. Трунов, А.Н. Нарушения баланса цитокинов и активность

перекисного окисления липидов при позднем гестозе / А.Н. Трунов, О.Г.

Пекарев, О.М. Горбенко [и др.] // Бюллетень сибирского отделения

Российской академии медицинских наук. – 2011ю – Т. 31, № 1. – С. 78-82.

83. Уиткин, С.С. Вагинальный микробиом, механизмы

антимикробной защиты влагалища и клиническая проблема снижения риска

преждевременных родов, связанных с инфицированием / С.С. Уиткин //

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. – 2016. – Т. 1, № 11.

– С. 20-26.

84. Фибринолитическая активность крови при физиологической

беременности - от прегравидарного периода до родов / А.П. Момот, И.Ю.

Кудинова, Т.A. Батрак [и др.] // Репродуктивная медицина. – 2014. – № 3 (20).

– С. 25-33.

267

85. Хачкурузов, С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика.

Диагностические трудности и ошибки / С.Г. Хачкурузов. – СПб.: ЭЛБИ-СПб,

2000. – 656 с.

86. Цейцель, Э. Первичная профилактика врожденных дефектов:

поливитамины или фолиевая кислота? / Э. Цейцель // Гинекология. – 2012. –

№ 5. – С. 38-46.

87. Чугунова, А.А. Клинико-иммунологическая характеристика

беременных с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом: автореф.

дис. … канд. мед. наук / А.А. Чугунова. – СПб., 2012 – 25 с.

88. Шалина, Р.П. Комплексная терапия беременных с угрозой

преждевременных родов / Р.П. Шалина, Е.Р. Плеханова // Вопросы

гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. – Т. 6, № 1. – С. 33-40.

89. Ших, Е.В. Преимущества проведения коррекции фолатного

статуса с использованием витаминно-минерального комплекса, содержащего

метафолин / Е.В. Ших, А.А. Махова // Трудный пациент. – 2013. – Т. 11, № 8-

9. – С. 26-31.

90. A classification of congenital uterine anomalies predicting pregnancy

outcomes / M. Takami, S. Aoki, K. Kurasawa [et al.] // Acta Obstet. Gynecol.

Scand. – 2014. – Vol. 93, N 7. – P. 691-697.

91. A population-based study of venous thrombosis in pregnancy in

Scotland 1980-2005 / E.V. Kane, C. Calderwood, R. Dobbie [et al.] // Eur. J.

Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2013. – Vol. 169, N 2. – P. 223–229.

92. A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic gene

mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss / G.I. Yenicesu, M.

Cetin, O. Ozdemir [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 63, N 2. – P.

126-136.

93. A review of immune cells and molecules in women with recurrent

miscarriage / S.M. Laird, E.M. Tuckerman, B.A. Cork [et al.] // Hum. Reprod.

Update. – 2003. – Vol. 9, N 2. – P. 163-174.

268

94. Abruption-Induced Preterm Delivery Is Associated with Thrombin-

Mediated Functional Progesterone Withdrawal in Decidual Cells / C.J. Lockwood,

U.A. Kayisli, C. Stocco [et al.] // Am. J. Pathology. – 2012. – Vol. 181, N 6. – P.

2138-2148.

95. Adverse outcomes in twin pregnancies complicated by early vaginal

bleeding / J.A. McPherson, A.O. Odibo, A.L. Shanks [et al.] // Am. J. Obstet.

Gynecol. – 2013. – Vol. 208. – P. 56.e1.

96. Analysis of plasminogen activator inhibitor-1, integrin beta3, beta

fibrinogen, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in Iranian

women with recurrent pregnancy loss / M. Jeddi-Tehrani, R. Torabi, A.H. Zarnani

[et al.] // Am. J. ReprodImmunol. – 2011. – Vol. 66, N 2. – P. 149-156.

97. Annual summary of vital statistics—1997 / B. Guyer, M.F.

MacDorman, J.A. Martin [et al.] // Pediatrics. – 1998. – Vol. 102, N 6. – P. 1333-

1349.

98. Anti-annexin II antibodies in systemic autoimmune diseases and

antiphospholipid syndrome / V. Salle, J.C. Mazière, A. Smail [et al.] // J. Clin.

Immunol. – 2008. – Vol. 28, N 4. – P. 291-297.

99. Antiphospholipid antibodies and fetal loss / D.W. Branch, D.J.

Dudlwy, I.R. Scott, J.M. Silver // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 326. – P. 951-

952.

100. Association between first-trimester maternal serum pregnancy-

associated plasma protein-A and obstetric complications / F. D'Antonio, C. Rijo, B.

Thilaganathan [et al.] // Prenat. Diagn. – 2013. – Vol. 33, N 9. – P. 839-847.

101. Association of early-preterm birth with abnormal levels of routinely

collected first- and second-trimester biomarkers / L.L. Jelliffe-Pawlowski, G.M.

Shaw, R.J. Currier [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2013. – Vol. 208, N 6. – P.

492.e1-11.

102. Association of first trimester low PAPP-A levels with adverse

pregnancy outcomes / Z. Saruhan, M. Ozekinci, M. Simsek, I. Mendilcioglu //

Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2012. – Vol. 39, N 2. – P. 225-228.

269

103. Association of first-trimester pregnancy-associated plasma protein A

levels and idiopathic preterm delivery: A population-based screening study / P.

Pummara, T. Tongsong, C. Wanapirak [et al.] // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. –

2016. – Vol. 55, N 1. – P. 72-75.

104. Associations between maternal serum free beta human chorionic

gonadotropin (β-hCG) levels and adverse pregnancy outcomes / P. Sirikunalai, C.

Wanapirak, S. Sirichotiyakul [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. – 2016. – Vol. 36, N 2.

– P. 178-182.

105. Autoantibody explosion in antiphospholipid syndrome / Y. Shoenfeld,

G. Twig, U. Katz, Y. Sherer // J. Autoimmun. – 2008. – Vol. 30, N 1-2. – P. 74-83.

106. Bagoly, Z. Factor XIII and inflammatory cells / Z. Bagoly, E. Katona,

L. Muszbek // Thromb. Res. – 2012. – Suppl. 2. – P. S77-81.

107. Bailey, A.P. Minimally invasive surgical options for congenital and

acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy loss / A.P. Bailey,

C.R. Jaslow, W.H. Kutteh // Womens Health (Lond Engl). – 2015. – Vol. 11, N 2.

– P. 161-167.

108. Baldawa, P.S. Imaging diagnostic dilemma of large subchorionic

hematoma / P.S. Baldawa // Indian journal of clinical practice. – 2014. – Vol. 24, N

10. – P. 970–973.

109. Bamfo, J.E. Diagnosis and management of fetal growth restriction /

J.E. Bamfo, A.O. Odibo // J. Pregnancy. – 2011. – N 2011. – P. 640715.

110. Bansal, A.S. Joining the immunological dots in recurrent miscarriage /

A.S. Bansal // Am. J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 64, N 5. – P. 307–315.

111. Bertolaccini, M.L. Diagnosis of antiphospholipid syndrome / M.L.

Bertolaccini, M.A. Khamashta, G.R. Hughes // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. –

2005. – Vol. 1, N 1. – P. 40-46.

112. Biesiada, L. [Subchorionic hematoma as a risk factor of pregnancy

and delivery in women with threatening abortion] / L. Biesiada, M. Krekora, G.

Krasomski // Ginekol. Pol. – 2010. – Vol. 81, N 12. – P. 902-906.

270

113. Blaschitz, A. HLA class I protein expression in the human placenta /

A. Blaschitz, H. Hutter, G. Dohr // Early Pregnancy. – 2001. – Vol. 5, N 1. – P. 67-

69.

114. Bouma, B.N. New insights into factors affecting clot stability: a role

for thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI; plasma procarboxypeptidase

B, plasma procarboxypeptidase U, procarboxypeptidase R) / B.N. Bouma, J.C.

Meijers // Semin Hematol. – 2004. – Vol. 41, Suppl. 1. – P. 13-19.

115. Butenas, S. Tissue Factor Structure and Function / S. Butenas //

Scientifica. – Vol. 2012 (2012). – Article ID 964862, 15 pages.

116. Can factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women

with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes?: results

from a targeted evidence-based review / L.A. Bradley, G.E. Palomaki, J. Bienstock

[et al.] // Genet. Med. – 2012. – Vol. 14. – P. 39-50.

117. Carp, H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of

threatened miscarriage / Carp H. // Gynecol. Endocrinol. – 2012. – Vol. 28, N 12. –

P. 983-990.

118. Carp, H.J. The autoimmune bases of infertility and pregnancy loss /

H.J. Carp, C. Selmi, Y. Shoenfeld // J. Autoimmun. – 2012. – Vol. 38, N 2-3. – P.

J266-74.

119. Characteristics of patients with subchorionic hematomas in the second

trimester / T. Yamada, Y. Atsuki, A. Wakasaya [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res.

– 2011. – Vol. 38, N 1. – P. 180-184.

120. Chhabra A. Subchorionic Hemorrhage Imaging / A. Chhabra, E.C. Lin

E.C. // Medscape.com: website. – WebMD LLC, 1994-2016. – Updated: Apr 6,

2014. – URL: http://emedicine.medscape.com/article/404971-overview

[(19.05.2015)].

121. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and

recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and

immunohistochemistry in diagnosis / P.E. Bouet, H. El Hachem, E. Monceau [et

al.] // Fertil. Steril. – 2016. – Vol. 105, N 1. – P. 106-110.

271

122. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis

of comparative studies / C.A. Venetis, S.P. Papadopoulos, R. Campo [et al.] //

Reprod. Biomed Online. – 2014. – Vol. 29, N 6. – P. 665-683.

123. Clinical relevance of multiple antibody specificity testing in anti-

phospholipid syndrome and recurrent pregnancy loss / A.E. Tebo, T.D. Jaskowski,

H.R. Hill, D.W. Branch // Clin. Exp. Immunol. – 2008. – Vol. 154, N 3. – P. 332-

338.

124. Clinical significance of first-trimester intrauterine haematomas

detected in pregnancies achieved by IVF-embryo transfer / L. Xiang, Z. Wei, J.

Wu [et al.] // Reprod. Biomed. Online. – 2014. – Vol. 29, N 4. – P. 445-451.

125. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas

detected in the first trimester of pregnancy / S. Nagy, M. Bush, J. Stone [et al.] //

Orv. Hetil. – 2005. – Vol. 146, N 42. – P. 2157-2161.

126. Clinical Significance of Subchorionic and Retroplacental Hematomas

Detected in the First Trimester of Pregnancy / S. Nagy, M. Bush, J. Stone [et al.] //

Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 102. – P. 94-100.

127. Coagulation and Fibrinolytic System Protein Profiles in Women with

Normal Pregnancies and Pregnancies Complicated by Hypertension / S.A. Hale, B.

Sobel, A. Benvenuto [et al.] // Pregnancy Hypertens. – 2012. – Vol. 2, N 2. – P.

152-157.

128. Cognitive function after intrauterine growth restriction and very

preterm birth. / E. Morsing, M. Asard, D. Ley [et al.] // Pediatrics. – 2011. – Vol.

127, N 4. – P. e874-82.

129. Combination of thrombophilic gene polymorphisms as a cause of

increased the risk of recurrent pregnancy loss / R. Torabi, S. Zarei, H. Zeraati [et

al.] // J. Reprod. Infertil. – 2012. – Vol. 13, N 2. – P. 89-94.

130. Conde-Agudelo A. Kangaroo mother care to reduce morbidity and

mortality in low birthweight infants / A. Conde-Agudelo, J.L. Díaz-Rossello //

Cochrane Database Syst. Rev. – 2014. – Apr 22;(4):CD002771.

272

131. Congenital anomalies in the offspring of mothers with a bicornuate

uterus / M.L. Martinez-Frias, E. Bermejo, E. Rodriguez-Pinilla, J.L. Frías //

Pediatrics. – 1998. – Vol. 101. – P. 693–694.

132. Contingent use of fetal fibronectin testing and cervical length

measurement in women with preterm labour / F. Audibert, S. Fortin, E. Delvin [et

al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. – 2010. – Vol. 32, N 4. – P. 307-312.

133. Cowchock S. The role of antiphospholipid antibodies in obstetric

medicine / S. Cowchock // Curr. Obstet. Med. – 1991. – N 1. – P. 229–247.

134. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid-containing multivitamin

supplementation / A.E. Czeizel // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. – 1998. –

Vol. 75. – P. 151–161.

135. Czeizel A.E. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects

by periconceptional vitamin supplementation / A.E. Czeizel, I. Dudas // N. Engl. J.

Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 1832–1835.

136. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by

periconceptional multivitamin supplementation / A.E. Czeizel // Am. J. Med.

Genet. –1996. – Vol. 62. – P. 179–183.

137. Davenport, W.B. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy

outcomes: a review of screening patterns and recommendations / W.B. Davenport,

W.H. Kutteh // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. – 2014. – Vol. 41, N 1. – P. 133-

144.

138. Decidual cell expressed tissue factor promotes endometrial hemostasis

while mediating abruption associated preterm birth / S. Faramarzi, A. Umit

Kayisli, Ozlem Kayisli [et al.] // Advances in Reproductive Sciences. – 2013. –

Vol. 1, N 3. – Article ID:38918.

139. Decidual macrophages are significantly increased in spontaneous

miscarriages and over-express FasL: a potential role for macrophages in

trophoblast apoptosis / S. Guenther, T .Vrekoussis, S. Heublein [et al.] // Int. J.

Mol. Sci. – 2012. – Vol. 13, N 7. – P. 9069-9080.

273

140. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in

women with recurrent miscarriage / K. King, S. Smith, M. Chapman, G. Sacks //

Hum. Reprod. – 2010. – Vol. 25. – P. 52–58.

141. Determination of clinical cellular immune markers in women with

recurrent pregnancy loss / S.K. Lee, B.J. Na, J.Y. Kim [et al.] // Am. J. Reprod.

Immunol. – 2013. – Vol. 70, N 5. – P. 398-411.

142. Dethlefsen, L. An ecological and evolutionary perspective on human-

microbe mutualism and disease / L.Dethlefsen, M. McFall-Ngai, D.A. Relman //

Nature. - 2007. - Vol. 449, N 7164. - P. 811-888.

143. Di Nisio, M. Direct thrombin inhibitors / M. Di Nisio, S. Middeldorp,

H.R. Buller // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353. – P. 1028-1040.

144. Di Nisio, M. Treatment of lower extremity superficial

thrombophlebitis / M. Di Nisio, S. Middeldorp // JAMA. – 2014. – Vol. 311, N 7.

– P. 729–730.

145. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester

/ P.M. Doubilet, C.B. Benson, T. Bourne [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol.

369, N 15. – P. 1443-1451.

146. Diehl, S. The two faces of IL-6 on Th1/Th2 differentiation / S. Diehl,

M. Rincon // Mol. Immunol. – 2002. – Vol. 39, N 9. – P. 531-536.

147. Do placental histologic findings of chorion-decidual hemorrhage or

inflammation in spontaneous preterm birth influence outcomes in the subsequent

pregnancy? / D.N. Hackney, R. Tirumala, L.J. Salamone [et al.] // Placenta. -

2014. - Vol. 35, N 1. - P. 58-63.

148. Does seronegative antiphospholipid syndrome really exist? / R.

Cervera, F. Conti, A. Doria [et al.] // Autoimmun. Rev. – 2012. – Vol. 11, N 8. – P.

581-584.

149. Dongol, A. Outcome of pregnancy complicated by threatened abortion

/ A. Dongol, S. Mool, P. Tiwari // Kathmandu Univ Med J (KUMJ). – 2011. – Vol.

9, N 33. – P. 41-44.

274

150. Effects of interleukin-6 on extravillous trophoblast invasion in early

human pregnancy / H. Champion, B.A. Innes, S.C. Robson [et al.] // Mol. Hum.

Reprod. – 2012. – Vol. 18, N 8. – P. 391-400.

151. Efficiency of first-trimester growth restriction and low pregnancy-

associated plasma protein-A in predicting small for gestational age at delivery /

J.F. Carbone, M.G. Tuuli, R. Bradshaw [et al.] // Prenat. Diagn. – 2012. – Vol. 32,

N 8. – P. 724-729.

152. Epidemiology and causes of preterm birth / R.L. Goldenberg, J.F.

Culhane, J.D. Iams, R. Romero // Lancet. – 2008. – Vol. 371. – P. 75–84.

153. Expectant care versus surgical treatment for miscarriage / K. Nanda,

L.M. Lopez, D.A. Grimes [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. – 2012. – N 3. –

CD003518.

154. Factor V Leiden and G20210A prothrombin mutations in patients with

recurrent pregnancy loss: data from the southeast of Turkey / A. Altintas, S. Pasa,

N. Akdeniz [et al.] // Ann. Hematol. – 2007. – Vol. 86. – P. 727–731.

155. Factor XIII Val34Leu variant is protective against venous

thromboembolism: a HuGE review and meta-analysis / P.S. Wells, J.L. Anderson,

D.K. Scarvelis [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2006. – Vol. 164, N 2. – P. 101-109.

156. Factor, V. Leiden and recurrent miscarriage-prospective outcome of

untreated pregnancies / R. Rai, M. Backos, S. Elgaddal [et al.] // Hum. Reprod. –

2002. – Vol. 17, N 2. – P. 442-445.

157. Faridi, R.M. Killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) and HLA-C

allorecognition patterns implicative of dominant activation of natural killer cells

contribute to recurrent miscarriages / R.M. Faridi, S. Agrawal // Hum. Reprod. –

2011. – Vol. 26, N 2. – P. 491-497.

158. Ferri, F.F. Vaginal Bleeding During Pregnancy / F.F. Ferri // Ferri's

clinical advisor. – Mosby: 2014. – P. 1143. e1.

159. Fertility and outcome of pregnancy in women exposed in utero to

diethylstilbestrol / A.B. Barnes, T. Colton, J. Gundersen [et al.] // N. Engl. J. Med.

– 1980. – Vol. 302, N 11. – P. 609-613.

275

160. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activator inhibitors

/ E.K. Kruithof, C. TranThang, Gudinch [et al.] // Blood. – 1987. – Vol. 69. – P.

460–466.

161. First trimester maternal serum free beta human chorionic

gonadotrophin and pregnancy associated plasma protein A as predictors of

pregnancy complications / C.Y. Ong, A.W. Liao, K. Spencer [et al.] // BJOG. –

2000. – Vol. 107, N 10. – P. 1265-1270.

162. First trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A

is a predictive factor for early preterm delivery in normotensive pregnancies / B.

Dane, C. Dane, G. Batmaz [et al.] // Gynecol Endocrinol. – 2013. – Vol. 29, N 6. –

P. 592-595.

163. First-trimester bleeding characteristics associate with increased risk of

preterm birth: data from a prospective pregnancy cohort / D.R. Edwards Velez,

D.D. Baird, R. Hasan [et al.] // Human Reproduction. – 2012. – Vol.27, N 1. – P.

54–60.

164. First-trimester intrauterine hematoma and outcome of pregnancy / G.

Maso, G. D'Ottavio, F. De Seta [et al.] // Obstet. Gynecol. – 2005. – Vol. 105, N 2.

– P. 339-344.

165. First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human

chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with

obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial) /

L. Dugoff, J.C. Hobbins, F.D. Malone [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. –

Vol. 191, N 4. – P. 1446-1451.

166. First-trimester serum PAPP-A and fβ-hCG concentrations and other

maternal characteristics to establish logistic regression-based predictive rules for

adverse pregnancy outcome / R. van Ravenswaaij, M. Tesselaar-van der Goot, S.

de Wolf [et al.] // Prenat. Diagn. – 2011. – Vol. 31, N 1. – P. 50-57.

167. Fluctuation in levels of antiphospholipid antibodies and increased

coagulation activation markers in normal and heparin treated antiphospholipid

276

syndrome / S. Donohoe, S. Quenby, I. Mackie [et al.] // Lupus. – 2002. – Vol. 11.

– P. 11–20.

168. Franchini, M. Haemostasis and pregnancy / M. Franchini // Thromb.

Haemost. – 2006. – Vol. 95. – P. 401-413.

169. Fritz, M.A. Clinical gynecologic endocrinology and infertility / M.A.

Fritz, L. Speroff. – 8th ed. – Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2010.

170. Gembruch, U. Standardization of ultrasound diagnostics in

gynecology / U. Gembruch, E. Merz // Ultraschall. Med. – 2011. – Vol. 32, N 4. –

P. 339-341.

171. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with

recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / M.T. Su, S.H.

Lin, Y.C. Chen, P.L. Kuo // Thromb. Haemost. – 2013. – Vol. 109, N 1. – P. 8-15.

172. Grimstad, F. Immunogenetic contributions to recurrent pregnancy loss

/ F. Grimstad, S. Krieg // J. Assist. Reprod. Genet. – 2016. – Vol. 33, N 7. – P.

833-847.

173. Haemostatic reference intervals in pregnancy / P.B. Szecsi, M.

Jørgensen, A. Klajnbard [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. – 2010. – Vol.

103, N 4. – P. 718-727.

174. Haider, S. Human tumour necrosis factor: physiological and

pathological roles in placenta and endometrium / S. Haider, M. Knöfler // Placenta.

– 2009. – Vol. 30, N 2. – P. 111-123.

175. Heller, D.S. Subchorionic hematoma associated with thrombophilia:

report of three cases / D.S. Heller, D. Rush, R.N. Baergen // Pediatr. Dev. Pathol. –

2003. – Vol. 6, N 3. – P. 261-264.

176. Hickey, J. Ultrasound Review of Obstetrics and Gynecology / J.

Hickey, F. Goldberg. – New York: Lippincott-Rawen Publ., 1996. – Р. 233-235.

177. Hughes, G.R. Antiphospholipid syndrome (Hughes syndrome): 10

clinical topics / G.R. Hughes // Lupus. – 2010. – Vol. 19, N 4. – P. 343-346.

178. Hughes, G.R. Seronegative antiphospholipid syndrome / G.R. Hughes,

M.A. Khamashta // Ann. Rheum. Dis. – 2003. – Vol. 62, N 12. – P. 1127.

277

179. Hursthouse, N.A. Folate status of reproductive age women and neural

tube defect risk: the effect of long-term folic acid supplementation at doses of 140

microg and 400 microg per day / N.A. Hursthouse, A.R. Gray // Nutrients. – 2011.

– Vol. 3, N 1. – P. 49-62.

180. Identification of preterm labor: the role of the fibronectin and

ultrasound cervicometry and their association / G.C. Di Renzo, I. Giardina, G.

Coata [et al.] // Minerva Ginecol. – 2011. – Vol. 63, N 6. – P. 477-483.

181. Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis / K.D.

Beaman, E. Ntrivalas, T.M. Mallers [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. – 2012. –

Vol. 67, N 4. – P. 319-325.

182. Inflammation and pregnancy / J.R. Challis, C.J. Lockwood, L. Myatt

[et al.] // Reprod. Sci. – 2009. – Vol. 16, N 2. – P. 206-215.

183. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the

implantation site / G. Mor, I. Cardenas, V. Abrahams, S. Guller // Ann. N. Y.

Acad. Sci. – 2011. –N 1221. – P. 80-87.

184. International consensus statement on an update of the classification

criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M.D.

Lockshin, T. Atsumi [et al.] // J. Thromb. Haemost. – 2006. – Vol. 4, N 2. – P.

295-306.

185. Interrelationships of human chorionic gonadotropin, human placental

lactogen, and pregnancy-specific B1-glycoprotein throughout normal human

gestation / G.D. Braunstein, J.L. Rasor, E. Engvall, M.E. Wade // Am. J. Obstet.

Gynecol. – 1980. –Vol. 138. – P. 1205-1213.

186. Intra-uterine hematoma in pregnancy / K. Glavind, S. Nøhr, P.H.

Nielsen, L. Ipsen // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 1991. – Vol. 40. – P.

7–10.

187. Intrauterine membranes: sonographic findings and clinical

significance / P.E. Burrows, E.A. Lyons, H.J. Phillips, I. Oates // J. Clin. Ultras. –

1982. – N 3. –P. 22.

278

188. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent

miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M.D.

Stephenson, W.H. Kutteh, S. Purkiss [et al.] // Hum. Reprod. – 2010. – Vol. 25, N

9. – P. 2203-2239.

189. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester

pregnancy failure / J. Calleja-Agius, E. Jauniaux, A.R. Pizzey, S. Muttukrishna //

Hum. Reprod. – 2012. – Vol. 27, N 2. – P. 349-357.

190. ISUOG practice guidelines: performance of first-trimester fetal

ultrasound scan / L.J. Salomon, Z. Alfirevic, C.M. Bilardo [et al.] // Ultrasound.

Obstet. Gynecol. – 2013. – Vol. 41, N 1. – P. 102-113.

191. Janowicz-Grelewska, A. [Prognostic significance of subchorionic

hematoma for the course of pregnancy] / A. Janowicz-Grelewska, P. Sieroszewski

// Ginekol. Pol. – 2013. – Vol. 84, N 11. – P. 944-949.

192. Jovanović, M. Interleukin-6 stimulates cell migration, invasion and

integrin expression in HTR-8/SVneo cell line / M. Jovanović, L. Vićovac //

Placenta. – 2009. – Vol. 30, N 4. – P. 320-328.

193. Kyser, K.L. Meta-analysis of subchorionic hemorrhage and adverse

pregnancy outcomes / K.L. Kyser // Proceedings in Obstetrics and Gynecology. –

2012. – Vol. 2, N 4. – P. 4.

194. Lawn, J.E. 4 million neonatal deaths: when? Where? Why? / J.E.

Lawn, S. Cousens, J. Zupan // Lancet. – 2005. – Vol. 365, N 9462. – P. 891-900.

195. Lessey, B.A. Homeostasis imbalance in the endometrium of women

with implantation defects: the role of estrogen and progesterone / B.A. Lessey, S.L.

Young // Semin. Reprod. Med. – 2014. – Vol. 32, N 5. – P. 365-75.

196. Li, Q. [Effects of subchorionic hematoma on pregnancy outcome: a

meta analysis] / Q. Li, J. Zhu, K. Hua // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. – 2016. – Vol.

96, N 17. – P. 1383-1385.

197. Lim, B.C. Genetic regulation of fibrin structure and function: complex

gene-environment interactions may modulate vascular risk / B.C. Lim, R.A.

Ariëns, A.M. Carter [et al.] // Lancet. – 2003. – Vol. 361, N 9367. – P. 1424-1431.

279

198. Lockwood C.J. It’s a new era in anticoagulant therapy / C.J.

Lockwood // Contemporary OB/GYN: website. – UBM Medica, LLC, 2016.

–URL: http://contemporaryobgyn.modernmedicine.com/authorDetails/16603

(Publish date: Apr. 01, 2014).

199. Lockwood, C.J. Mechanisms of normal and abnormal endometrial

bleeding / C.J. Lockwood // Menopause. – 2011. – Vol. 18, N 4. – P. 408-411.

200. Lockwood, C.J. Pathogenesis of spontaneous preterm birth: Last

literature review version 18.3: Sept. 2010. This topic last updated: Aug. 19, 2010 /

C.J. Lockwood, S.M. Ramin, V.A. Barss // UpToDate: website. – Wolters Kluwer:

UpToDate, Inc., 2010. – URL: http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-

spontaneous-preterm-birth#H2 [(10.12.2015)].

201. Love, P.E. Antiphospholipid antibodies: anticardiolipin and lupus

anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non-SLE disorders;

prevalence and clinical / P.E. Love, S.A. Santoro // Ann. Intern. Med. – 1990. –

Vol. 112. – P. 682-698.

202. Low maternal PAPP-A is associated with small-for-gestational age

newborns and stillbirths / J. Marttala, S. Peuhkurinen, P. Laitinen [et al.] // Acta

Obstet. Gynecol. Scand. – 2010. – Vol. 89, N 9. – P. 1226-1228.

203. Macklon, N.S. Ovarian reserve / N.S. Macklon, B.C. Fauser // Semin.

Reprod. Med. – 2005. – Vol. 23, N 3. – P. 248-256.

204. Mackman, N. Role of the extrinsic pathway of blood coagulation in

hemostasis and thrombosis / N. Mackman, R.E. Tilley, N.S. Key // Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 1687–1693.

205. Maly, M.A. Тhe role of tissue factor in thrombosis and hemostasis /

M.A. Maly [et al.] // Physiol.Res. – 2007. – Vol. 56. – P. 685-695.

206. Mantoni, M. Intrauterine haematoma: An ultrasonic study of

threatened abortion. / M. Mantoni, J.F. Pedersen // Brit. J. Obst. Gyn. – 1981. –

Vol. 88. – P. 47-51.

280

207. Mantoni, M. Ultrasound signs in threatened abortion and their

prognostic significance / M. Mantoni // Obstet. Gynecol. – 1985. – Vol. 65, N 4. –

P. 471-475.

208. Maternal activating KIRs protect against human reproductive failure

mediated by fetal HLA-C2 / S.E. Hiby [et al.] // J. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 120,

N 11. – P. 4102-4110.

209. Maternal and perinatal consequences of antepartum haemorrhage of

unknown origin / S. Bhandari, E.A. Raja, A. Shetty, S. Bhattacharya // BJOG. –

2014. – Vol. 121. – P. 44.

210. Maternal and perinatal outcome in women with threatened miscarriage

in the first trimester: a systematic review / L. Saraswat, S. Bhattacharya, A.

Maheshwari, S. Bhattacharya // BJOG. – 2010. – Vol. 117, N 3. – P. 245-257.

211. Mirza, F.G. Dydrogesterone use in early pregnancy / F.G. Mirza, A.

Patki, C. Pexman-Fieth // Gynecol. Endocrinol. – 2016. – Vol. 32, N 2. – P. 97-

106.

212. Monzón-Bordonaba, F. Modulation of trophoblast function by tumor

necrosis factor-alpha: a role in pregnancy establishment and maintenance? / F.

Monzón-Bordonaba, F. Vadillo-Ortega, R.F. Feinberg // Am. J. Obstet. Gynecol. –

2002. – Vol. 187, N 6. – P. 1574-1580.

213. Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene

mutations are risk factors for recurrent miscarriage / C.B. Coulam, R.S. Jeyendran,

L.A. Fishel, R. Roussev // Am. J. Reprod. Immunol. – 2006. – Vol. 55. – P. 360–

368.

214. O’Riordan, M.N. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy /

M.N. O’Riordan, J.R. Higgins // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2003.

– Vol. 17. – P. 385-396.

215. Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum

markers analytes / A. Gagnon, R.D. Wilson, F. Audibert [et al.] // J. Obstet.

Gynaecol. Can. – 2008. – Vol. 30, N 10. – P. 918-949.

281

216. Overview of the etiology and evaluation of vaginal bleeding in

pregnant women / E.R. Norwitz, J.S. Park, C.J. Lockwood, V.A. Barss //

UpToDate: website. – Wolters Kluwer: UpToDate, Inc., 2014. – URL:

http://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-etiology-and-evaluation-of-

vaginal-bleeding-in-pregnant

women?source=machineLearning&search=reasons+of+obstetric+bleedings&select

edTitle=1~150&sectionRank=1&a. 2014 [(10.06.2015)].

217. Özkaya, E. Significance of subchorionichaemorrhage and pregnancy

outcome in threatened miscarriage to predict miscarriage, pre-term labour and

intrauterine growth restriction / E. Özkaya, M. Altay, O. Gelişen // J. Obstet.

Gynaecol. – 2011. – Vol. 31. – P. 210-212.

218. Palatnik, A. The relationship between first-trimester subchorionic

hematoma, cervical length, and preterm birth / A. Palatnik, W.A. Grobman // Am.

J. Obstet. Gynecol. – 2015. – Vol. 213, N 3. – P. 403.e1-4.

219. Pedersen, J.F. Large intrauterine haematomata in threatened

miscarriage. Frequency and clinical consequences / J.F. Pedersen, M. Mantoni //

Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1990. – Vol. 97, N 1. – P. 75-77.

220. Pedersen, J.F. Prevalence and significance of subchorionic

hemorrhage in threatened abortion: a sonographic study / J.F. Pedersen, M.

Mantoni // AJR Am. J. Roentgenol. – 1990. – Vol. 154, N 3. – P. 535-537.

221. Pelinescu-Onciul, D. Subchorionic hemorrhage treatment with

dydrogesterone / D. Pelinescu-Onciul // Gynecol. Endocrinol. – 2007. – Vol. 23,

Suppl. 1. – P. 77-81.

222. Perinatal Outcomes in Women With Subchorionic Hematoma. A

Systematic Review and Meta‐Analysis / M.G. Tuuli, S.M. Norman, A.O. Odibo [et

al.] // Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 117, N 5. – P. 1205-1212.

223. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in

women with recurrent miscarriages / D.W. Park, H.J. Lee, C.W. Park [et al.] // Am.

J. Reprod. Immunol. – 2010. – Vol. 63, N 2. – P. 173-180.

282

224. Peterson, S.E. First-trimester pregnancy-associated plasma protein A

and subsequent abnormalities of fetal growth / S.E. Peterson, H.N. Simhan // Am.

J. Obstet. Gynecol. – 2008. – Vol. 198, N 5. – P. e43-5.

225. Pietrzik, K. Calculation of red blood cell folate steady state conditions

and elimination kinetics after daily supplementation with various folate forms and

doses in women of childbearing age / K. Pietrzik, Y. Lamers, S. Bramswig // Am.

J. Clin. Nutr. 2007. – Vol. 86, N 5. – P. 1414–1419.

226. Pijnenborg, R. The uterine spiral arteries in human pregnancy: facts

and controversies / R. Pijnenborg, L. Vercruysse, M. Hanssens // Placenta. – 2006.

– Vol. 27. – P. 939-958

227. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and

coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early

pregnancy loss / A. Dossenbach-Glaninger, M. van Trotsenburg, M. Dossenbach

[et al.] // Clin. Chem. – 2003. – Vol. 49, N 7. – P. 1081-1086.

228. Popova, Y.Y. New approach to retrochorial hematoma during early

stage of pregnancy / Y.Y. Popova, I. Ignatko // Int. J. Gynecol. Obstet. – 2012. –

Vol. 119, Suppl. 3. – P. S531-S867.

229. Prediction of birth weight by fetal crown-rump length and maternal

serum levels of pregnancy-associated plasma protein-A in the first trimester / T.Y.

Leung, D.S. Sahota, L.W. Chan [et al.] // Ultrasound. Obstet. Gynecol. – 2008. –

Vol. 31, N 1. – P. 10-14.

230. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal

serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine artery

Doppler / K. Spencer, C.K. Yu, N.J. Cowans [et al.] // Prenat. Diagn. – 2005. –

Vol. 25, N 10. – P. 949-953.

231. Prediction of small-for-gestation neonates from biophysical and

biochemical markers at 11-13 weeks / G. Karagiannis, R. Akolekar, R. Sarquis [et

al.] // Fetal. Diagn. Ther. – 2011. – Vol. 29, N 2. – P. 148-154.

283

232. Pregnancy and Delivery in Women with Uterine Malformations /

M.M. Żyła, J. Wilczyński, A. Nowakowska-Głąb [et al.] // Adv. Clin. Exp. Med. –

2015. – Vol. 24, N 5. – P. 873-879.

233. Pregnancy outcome in women with factor V Leiden and recurrent

miscarriage / S. Jivraj, M. Makris, S. Saravelos, T.C. Li // BJOG. – 2009. – Vol.

116. – P. 995-998.

234. Pregnancy outcome of threatened abortion with subchorionic

hematoma: possible benefit of bed-rest? / A. Ben-Haroush, Y. Yogev, R.

Mashiach, I. Meizner // Isr. Med. Assoc. J. – 2003. – Vol. 5, N 6. – P. 422-424.

235. Prevalence of anticardiolipin antibodies in pregnancies with history of

repeated miscarriages / L.C. Spegiorin, E.A. Galão, L.B. Bagarelli [et al.] // Open

Rheumatol. J. – 2010. – Vol. 4. – P. 28-30.

236. Prevalence of coagulation factor XIII and plasminogen activator

inhibitor-1 gene polymorphisms among Egyptian women suffering from

unexplained primary recurrent miscarriage / I.R. Elmahgoub, R.A. Afify, A.A.

Abdel Aal, W.S. El-Sherbiny // J. ReprodImmunol. – 2014. – Vol. 103. – P. 18-22.

237. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent

pregnancy loss / H. Carp, O. Salomon, D. Seidman [et al.] // Hum. Reprod. – 2002.

– Vol. 17, N 6. – P. 1633-1637.

238. Prevalence of the coagulation factor XIII polymorphism Val34Leu in

women with recurrent miscarriage / Y. López Ramírez, M. Vivenes, A. Miller [et

al.] // Clin. Chim. Acta. – 2006. – Vol. 374, N 1-2. – P. 69-74.

239. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid,

methylfolate, or multivitamins? / A.E. Czeizel, I. Dudas, L. Paput, F. Banhidy //

Ann. Nutr. Metab. – 2011. – Vol. 58, N 4. – P. 263-271.

240. Pri-paz, S.M. Placenta previa / S.M. Pri-paz, M.E. D'Alton // J.A.

Copel (Ed.) Obstetric Imaging. – Elsevier-Saunders, 2012.

241. Progestin and thrombin regulate tissue factor expression in human

term decidual cells / C.J. Lockwood, W. Murk, U.A. Kayisli [et al.] // J. Clin.

Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94. – P. 2164–2170.

284

242. Progestogen for threatened miscarriage: a randomized controlled trial

comparing micronised progesterone and dydrogesterone / J.Y.S. Siew, J.C. Allen,

R. Malhotra [et al.] // J. Maternal-Fetal&Neonatal Medicine. – 2014. – Vol. 27,

Suppl. 1. – P. 243.

243. Prognosis of Very Large First-Trimester Hematomas / J. Leite, P.

Ross, A.C. Rossi, P. Jeanty // J. Ultrasound in Medicine. – 2006. – Vol. 25, N 11. –

P. 1441-1445.

244. Propst, A.M. Anatomic factors associated with recurrent pregnancy

loss / A.M. Propst, J.A. Hill // Semin. Reprod. Med. – 2000. – Vol. 18. – P. 341–

350.

245. Rahkonen, L. Preterm delivery and selected biomarkers :

phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1 and matrix

metalloproteinase-8 – in cervical fluid / L. Rahkonen // Eur. Obstet. Gynaecol. –

2011. – Vol.6, N 2. – P. 95-99.

246. Recurrent pregnancy loss, plasminogen activator inhibitor-1 (-675)

4G/5G polymorphism and antiphospholipid antibodies in Czech women / I. Subrt,

Z. Ulcova-Gallova, M. Cerna [et al.] // Am. J. Reprod. Immunology. – 2013. –

Vol. 70, N 1. – P. 54-58.

247. Reducing utilization by uninsured frequent users of the emergency

department: combining case management and drop-in group medical appointments

/ S. Crane, L. Collins, J. Hall [et al.] // J. Am. Board. Fam. Med. – 2012. – Vol. 25,

N 2. – P. 184-191.

248. Reproductive impact of congenital Mullerian anomalies / F. Raga, C.

Bauset, J. Remohi [et al.] // Hum. Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 2277-2281.

249. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies:

a systematic review / Y.Y. Chan, K. Jayaprakasan, A. Tan [et al.] // Ultrasound.

Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 38. – P. 371-382.

250. Reproductive tract abnormalities / F.G. Cunningham, K.J. Leveno,

S.T. Bloom [et al.] // Williams obstetrics. Chapter 40, 23rd edn. – New York:

McGraw-Hill, 2012. – P. 890–898.

285

251. Risk for early pregnancy loss by factor XIII Val34Leu: the impact of

fibrinogen concentration / A. Dossenbach-Glaninger, M. van Trotsenburg, C.

Oberkanins, J. Atamaniuk // J. Clin. Lab. Anal. – 2013. – Vol. 27, N 6. – P. 444-

449.

252. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in determination of

plasma fibrinogen concentrations / S.E. Humphries, M. Cook, M. Dubowitz [et al.]

// Lancet. – 1987. – Vol. 1, N 8548. – P. 1452-1455.

253. Saito, S. Cytokine network at the feto-maternal interface / S. Saito // J.

Reprod. Immunol. – 2000. – Vol. 47, N 2. – P. 87-103.

254. Sauerbrei, E.E. Placental abruption and subchorionic hemorrhage in

the first half of pregnancy: US appearance and clinical outcome / E.E. Sauerbrei,

D.H. Pham // Radiology. – 1986. – Vol. 160. – P. 109–112.

255. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review

and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment

of Thrombophilia Screening (TREATS) study / O. Wu, L. Robertson, S. Twaddle

[et al.] // Health Technol Assess. – 2006. – Vol. 10, N 11. – Р. 1-110.

256. Seronegative antiphospholipid syndrome / R. Nayfe, I. Uthman, J.

Aoun [et al.] // Rheumatology (Oxford). – 2013. – Vol. 52, N 8. – P. 1358-1367.

257. Seronegative autoimmune diseases / C. Alessandri, F. Conti, P.

Conigliaro [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2009. – N 1173. – P. 52-59.

258. Seshadri, S. Natural killer cells in female infertility and recurrent

miscarriage: a systematic review and meta-analysis / S. Seshadri, S.K. Sunkara //

Hum. Reprod. Update. – 2014. – Vol. 20, N 3. – P. 429-438.

259. Soldo, V. Threatened miscarriage in the first trimester and

retrochohematomas: sonographic evaluation and significance / V. Soldo, N.

Cutura, M. Zamurovic // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2013. – Vol. 40, N 4. – P.

548-550.

260. Solomon, C. Haemostatic monitoring during postpartum haemorrhage

and implications for management / C. Solomon, R.E. Collis, P.W. Collins // Br. J.

Anaesth. – 2012. – Vol. 109, N 6. – P. 851-863.

286

261. Stabile, I. Threatened miscarriage and intrauterine hematomas.

Sonographic and biochemical studies / I. Stabile, S. Campbell, J.G. Grudzinskas //

J. Ultrasound. Med. – 1989. – Vol. 8, N 6. – P. 289-292.

262. Subchorionic bleeding in threatened abortion: sonographic findings

and significance / S.R. Goldstein, B.R. Subramanyam, B.N. Raghavendra, S.C.

Horii, S. Hilton // Am. J. Roentgenology. – 1983. – Vol. 141. – P. 975-978.

263. Subchorionic hematoma occurs more frequently in in vitro

fertilization pregnancy / K. Asato, K. Mekaru, C. Heshiki [et al.] // Eur. J. Obstet.

Gynecol. Reprod. Biol. – 2014. – Vol. 181. – P. 41-44.

264. Subchorionic hematomas in early pregnancy: clinical outcome and

blood flow patterns / A. Kurjak, H. Schulman, D. Zudenigo [et al.] // J. Matern.

Fetal. Med. – 1996. –Vol. 5, N 1. –P. 41-44.

265. Subchorionic hemorrhage in first-trimester pregnancies: prediction of

pregnancy outcome with sonography / G.L. Bennett, B. Bromley, E. Lieberman,

B.R. Benacerraf // Radiology. – 1996. – Vol. 200, N 3. – P. 803-806.

266. Subchorionic hemorrhage: sonographic diagnosis and clinical

significance / M.M. Abu-Yousef, J.J. Bleicher, R.A. Williamson, C.P. Weiner //

AJR Am. J. Roentgenol. – 1987. – Vol. 149. – P. 737–740.

267. Terapia cu progesteron micronizat a hematoamelor eciduale / D.

Pelinescu-Onciul, R. Radulescu-Botica, M. Steriu [et al.] // Infomedica. – 1999. –

Suppl. 2. – P. 32-35.

268. TH1/TH2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in

pregnancy/early abortion: reexamining the TH1/TH2 paradigm / G. Chaouat, N.

Ledee-Bataille, S. Dubanchet [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. – 2004. – N 2.

– P. 93-119.

269. The association between thrombophilic gene mutations and recurrent

pregnancy loss / A. Poursadegh Zonouzi, N. Chaparzadeh, S. Ghorbian [et al.] // J.

Assist. Reprod. Genet. – 2013. – Vol. 30, N 10. – P. 1353-1359.

270. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation

and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-

287

analysis of prospective cohort studies / M.A. Rodger, M.T. Betancourt, P. Clark [et

al.] // PLoS Med. – 2010. – Vol. 7. – P. e1000292.

271. The combined therapy for the first trimester retrochorial hematoma in

patients with pregnancy loss / A.M. Torchinov, M.M. Umakhanova, G.L. Doronin

[et al.] // Rus. J. Hum. Reprod. – 2014. – N 1. – P. 82-86.

272. The connection between Arg353Gln polymorphism of coagulation

factor VII and recurrent miscarriages / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, G.

Kurzawińska [et al.] // Ginekol. Pol. – 2009. – Vol. 80, N 1. – P. 8-13.

273. The decidua regulates hemostasis in human endometrium / C.J.

Lockwood, G. Krikun, F. Schatz // Seminars in Reproductive Endocrinology. –

1999. – Vol. 17. – P. 45–51.

274. The effect of first trimester subchorionic hematoma on pregnancy

outcomes in patients underwent IVF/ICSI treatment / J. Zhou, M. Wu, B. Wang [et

al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2016. – Vol. 28. – P. 1-5.

275. The effects of subchorionic hematoma on pregnancy outcome in

patients with threatened abortion / Y.E. Şükür, G. Göç, O. Köse [et al.] // J. Turk.

Ger. Gynecol. Assoc. – 2014. – Vol. 15, N 4. – P. 239-242.

276. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal

characteristics in predicting fetal growth disorders / K.R. Goetzinger, A. Singla, S.

Gerkowicz [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2009. – Vol. 201, N 4. – P. 412.e1-

6.

277. The intrauterine hematoma: diagnostic and clinical aspects / G.P.

Mandruzzato, G. D'Ottavio, M.A. Rustico [et al.] // J. Clin. Ultrasound. – 1989. –

Vol. 17, N 7. – P. 503-510.

278. The mosaic of "seronegative" antiphospholipid syndrome / F. Conti,

A. Capozzi, S. Truglia [et al.] // J. Immunol. Res. – 2014. – N 2014. – 389601.

279. The PAI-1 4G/5G polymorphism is not associated with an increased

risk of adverse pregnancy outcome in asymptomatic nulliparous women / J.M.

Said, R. Tsui, A.J. Borg [et al.] // Throm. Haemost. – 2012. – Vol. 10, N 5. – P.

881-886.

288

280. The preterm parturition syndrome / R. Romero, J. Espinoza, J.P.

Kusanovic [et al.] // BJOG. – 2006. – Vol. 113, Suppl. 3. – P. 17-42.

281. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and

high-risk populations: a systematic review / Y.Y. Chan, K. Jayaprakasan, J.

Zamora [et al.] // Hum. Reprod. Update. – 2011. – Vol. 17. – P. 761–771.

282. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation,

inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding / F.

Schatz, O. Guzeloglu-Kayisli, S. Arlier [et al.] // Hum. Reprod. Update. – 2016. –

Vol. 22, N 4. – P. 497-515.

283. The role of cytokines in first trimester pregnancy losses with fetal

chromosomal anomaly / E. Kasap, S. Karaarslan, M. Gene [et al.] // Ginekol. Pol. –

2015. – Vol. 86, N 11. – P. 827-832.

284. The role of decidualization in regulating endometrial hemostasis

during the menstrual cycle, gestation, and in pathological states / C.J. Lockwood,

G. Krikun, M. Rahman [et al.] // Semin. Thromb. Hemost. – 2007. – Vol. 33. – P.

111-117.

285. The role of nutrition in children’s neurocognitive development, from

pregnancy through childhood / Anett Nyaradi, Jianghong Li, Siobhan Hickling [et

al.] // Frontiers in Human Neuroscience (MAR). – 2012. – URL:

http://dx.doi.org/10.3389/fnhum.2013.00097 [10.01.2016)].

286. The Val34Leu genetic variation in the A subunit of coagulation factor

XIII in recurrent spontaneous abortion / M. Bagheri, I.A. Rad, M.D. Omrani, F.

Nanbaksh // Syst. Biol. Reprod. Med. – 2011. – Vol. 57, N 5. – P. 261-264.

287. Threatened abortion: A risk factor for poor pregnancy outcome, a

population-based screening study / J.L. Weiss, F.D. Malone, J. Vidaver [et al.] //

Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – Vol. 190, N 3. – P. 745-750.

288. Thrombophilic genes alterations as risk factor for recurrent pregnancy

loss / K. Farahmand, M. Totonchi, M. Hashemi [et al.] // J. Matern. Fetal.

Neonatal. Med. – 2016. – Vol. 29, N 8. – P. 1269-1273.

289

289. Transvaginal ultrasonography to predict preterm birth in women with

bicornuate or didelphus uterus / J. Crane, H. Scott, A. Stewart [et al.] // J. Matern.

Fetal. Neonatal. Med. – 2012. – Vol. 25, N 10. – P. 1960-1964.

290. Tumor necrosis factor-alpha inhibits trophoblast migration through

elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in first-trimester villous explant

cultures / S. Bauer, J. Pollheimer, J. Hartmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.

– 2004. – Vol. 89, N 2. – P. 812-822.

291. Ultrasound-detected subchorionic hemorrhage and the obstetric

implications / S.M. Norman, A.O. Odibo, G.A. Macones [et al.] // Obstet. Gynecol.

– 2010. – Vol. 116, N 2, Pt. 1. – P. 311-315.

292. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent

miscarriage: a systematic review / B. Hutton, R. Sharma, D. Fergusson [et al.] //

BJOG. – 2007. – Vol. 114, N 2. – P. 134-142.

293. Uterine NK cells regulate endometrial bleeding in women and are

suppressed by the progesterone receptor modulator asoprisnil / J. Wilkens, V.

Male, P. Ghazal [et al.] // J. Immunol. – 2013. – Vol. 191, N 5. – P. 2226-2235.

294. Vimentin/cardiolipin complex as a new antigenic target of the

antiphospholipid syndrome / E. Ortona, A. Capozzi, T. Colasanti [et al.] // Blood. –

2010. – Vol. 116, N 16. – P. 2960-2967.

295. Watkins, W.J. All-Cause Mortality of Low Birthweight Infants in

Infancy, Childhood, and Adolescence: Population Study of England and Wales /

W.J. Watkins, S.J. Kotecha, S. Kotecha // PLoS Med. – 2016. – Vol. 13, N 5. – P.

e1002018.

296. Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent

pregnancy loss? / C.S. Goodman, C.B. Coulam, R.S. Jeyendran [et al.] // Am. J.

Reprod. Immunol. – 2006. – Vol. 56, N 4. – P. 230-236.

297. Xiang, L. Symptoms of an Intrauterine Hematoma Associated with

Pregnancy Complications: A Systematic Review / L. Xiang, Z. Wei, Y. Cao //

PLoS ONE. – 2014. – Vol. 9, Is. 11. – P. e111676.

290

298. Zhong, Y. Serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia,

small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-

analysis / Y. Zhong, F. Zhu, Y. Ding // BMC Pregnancy Childbirth. – 2015. – Vol.

25, N 15. – P. 191.

291

Приложения

Приложение А. Алгоритм ведения беременных с ретрохориальными

гематомами

да

нет

да нет

АФС

Обследование на АФС. Лабораторные

критерии: АКЛ, ат к β2 гликопротеину,

волчаночный антикоагулянт дважды с

интервалом 12 недель.

Случайная находка на УЗИ ретрохориальной гематомы (бессимптомное течение).

Клинические проявления (кровянистые выделения).

Обследование на врожденные

тромбофилии: мутация Лейдена,

протромбина, гомоцистеин,

протеин С, протеин S,

антитромбин III

Выявление инфекционно-

воспалительного фактора:

ПЦР, бак.посев,

С-реактивный белок,

ОАК, ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα

Неуточненные

причины

Аномалии

развития

матки

Инфекционно-

воспалительный фактор

Врожденная

тромбофилия

Гестагены до 20 недель и НМГ Гестагены до 20 нед и

Иммуноглобулины

Гестагены (per os) до купирования угрозы выкидыша и транексамовая кислота в дозе

750-1500 мг до прекращения кровянистых выделений (не более 7 дней)

УЗ оценка длины шейки матки (до 24 недель) и фетометрия каждые 4 недели

Гестагены до 20

недель

292

Результаты

патоморфо

логии

Врожденная

тромбофилия

Инфекционно-

воспалительный

фактор

Аномалии

развития

матки

АФС

Прегравидарная подготовка с учетом причины

Гестагены во 2 фазу цикла Антибактериальная терапия с

учетом чувствительности и ИГВВ

3 мг/кг трёхкратно через день

метроплас

тика

АКЛ, β2 гликопротеину, волчаночный

антикоагулянт, мутация Лейдена,

протромбина, гомоцистеин,

протеин С, протеин S, антитромбин III

Обследование

на ИППП, С-

реактивный

белок, ОАК, ИЛ-

1β, ИЛ-6, ФНОα

Выкидыш, неразвивающаяся

беременность

Роды преждевременные (очень ранние,

ранние)

Исход беременности

Причина не установлена

во время беременности

Причина установлена

во время беременности

Определение генетической предрасположенности:

полиморфизм F7 G10976A, F13 G103T

Приложение Б. Алгоритм обследования и лечения пациенток с

ретрохориальными гематомами после очень ранних и ранних преждевременных родов и

неразвивающейся беременности