zin en onzin van de tocolyse - ghent university · tocolyse is ook zinvol in acute situaties zoals...

Academiejaar 2008 - 2009

ZIN EN ONZIN VAN DE TOCOLYSE

Sara VAN THUYNE

Promotor: Prof. dr. W. Parewijck

Scriptie voorgedragen in de 2de Proef in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder

de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

Sara Van Thuyne Prof. dr. W. Parewijck

Voorwoord

Dit werk betreft een literatuurstudie van twee jaar (eerste en tweede master) in het kader van

de Z-lijn in de opleiding geneeskunde. In de eerste master is er veel opzoekwerk verricht, een

voorlopig verslag geschreven en een poster gemaakt (zie bijlage 1). In de tweede master is dit

werk uiteindelijk geschreven.

Deze scriptie kan beschouwd worden als het einde van de theoretische jaren van de opleiding

geneeskunde. Ik wil daarom via deze weg mijn ouders bedanken omdat ze mij de kans

gegeven hebben deze opleiding te volgen en omdat ze in al die jaren mijn grootste steun en

supporters waren. Ook mijn vrienden Cleo, Mieke, Charlotte, Nele, Shanty, Wendy, Katrien,

Tino en Kevin wil ik bedanken voor de vele bemoedigende woorden, de jarenlange steun en

de eeuwige vriendschap.

Verder wil ik de Universiteit Gent en mijn promotor eventjes bedanken.

Veel plezier met het lezen van dit werk.

Sara Van Thuyne

Student Universiteit Gent

Inhoudstafel

1 ABSTRACT ................................................................................................................................................. 1

2 INLEIDING ................................................................................................................................................. 3

3 METHODOLOGIE .................................................................................................................................... 5

4 RESULTATEN ........................................................................................................................................... 6

4.1 VROEGGEBOORTE ..................................................................................................................................... 6

4.1.1 Definitie .......................................................................................................................................... 6

4.1.2 Cijfergegevens ................................................................................................................................ 6

4.1.3 Etiologie ......................................................................................................................................... 7

4.1.3.1 Risicofactoren .................................................................................................................................................... 7

4.1.3.2 Oorzaken ............................................................................................................................................................ 7

4.1.4 Gevolgen ......................................................................................................................................... 9

4.1.5 Diagnose ....................................................................................................................................... 10

4.1.6 Mechanisme .................................................................................................................................. 11

4.2 TOCOLYSE............................................................................................................................................... 17

4.2.1 Term .............................................................................................................................................. 17

4.2.2 Geschiedenis ................................................................................................................................. 17

4.2.3 Tocolytica ..................................................................................................................................... 18

4.2.3.1 β-mimetica ........................................................................................................................................................ 18

4.2.3.2 Stikstofoxidedonors ......................................................................................................................................... 19

4.2.3.3 Magnesiumsulfaat ............................................................................................................................................ 19

4.2.3.4 Calciumkanaalblokkers ................................................................................................................................... 20

4.2.3.5 Cyclo-oxygenase inhibitoren .......................................................................................................................... 20

4.2.3.6 Oxytocine-receptor antagonisten .................................................................................................................... 21

4.2.4 Toepassingen en effectiviteit ......................................................................................................... 26

4.2.4.1 Korte termijn .................................................................................................................................................... 26

4.2.4.2 Lange termijn ................................................................................................................................................... 27

4.2.4.3 pPROM ............................................................................................................................................................. 28

4.2.4.4 Andere toepassingen van tocolyse .................................................................................................................. 30

5 DISCUSSIE ............................................................................................................................................... 32

6 REFERENTIELIJST................................................................................................................................ 36

7 BIJLAGEN ................................................................................................................................................ 41

7.1 BIJLAGE 1: POSTER ................................................................................................................................. 41

7.2 BIJLAGE 2: TOESTEMMING FIGUUR ......................................................................................................... 42

Zin en onzin van de tocolyse Abstract

Sara Van Thuyne 2009 1

1 Abstract

INLEIDING: Prematuriteit wordt sinds 1961 door de WHO gedefinieerd als een

zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. De prevalentie van vroeggeboorte bedraagt

ongeveer 7%. Vroeggeboorte heeft heel wat gevolgen, zowel op vlak van neonatale

morbiditeit en mortaliteit als maatschappelijke kost als de psychische impact op moeder en

kind. De incidentie van vroeggeboorte stijgt ondanks de vooruitgang in perinatale zorg en de

vele pogingen vroeggeboorte tegen te gaan. In één van die pogingen is tocolyse ontstaan.

Tocolyse is dus de toediening van weeënremmende middelen in de poging de

prematuriteitscijfers te doen dalen.

DOELSTELLING: Er is heel wat onduidelijkheid in de literatuur wat betreft de eventuele

voor- en nadelen van tocolyse. Vandaar deze literatuurstudie naar de zin en de onzin van de

tocolyse. De essentiële vraag die men wenst te beantwoorden is: “Is tocolyse zinvol?”.

METHODOLOGIE: Er werd gezocht via verschillende databanken waaronder Medline (via

PubMed), PubMed Central, Cochrane library online, Web of Science (ISI) en Cinahl. De

zoekterm was “tocolysis” en er werd vooral gekeken naar reviews, studiegrootte, recentheid

en beschikbaarheid.

RESULTATEN: Er is nog heel wat onbegrip over het mechanisme en de pathofysiologie van

vroeggeboorte. Preterme arbeid kan men beschouwen als een syndroom omdat er

verscheidene oorzakelijke mechanismen mogelijk zijn (Romero et al., 2006). Tocolyse kan de

baarmoedercontracties inhiberen maar verandert niets aan de onderliggende oorzaak.

Hierdoor kan tocolyse beschouwd worden als een symptomatische behandeling van preterme

arbeid (Hackney and Caritis, 2007).

Er is geen duidelijkheid rond het gebruik en de effectiviteit van tocolyse en er is bovendien

geen duidelijk eerstelijns tocolyticum. De voornaamste tocolytica zijn β-mimetica (ritodrine),

calciumantagonisten (nifedipine), cyclo-oxygenase inhibitoren (indomethacine), oxytocine-

receptor antagonisten (atosiban) en magnesiumsulfaat. Atosiban en nifedipine komen als de

meest geschikte naar voor. Ze zijn even effectief als β-mimetica en geven veel minder

bijwerkingen.

Zin en onzin van de tocolyse Abstract


De meeste studies in verband met tocolyse komen tot dezelfde besluiten: er kan geen

significant effect aangetoond worden op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit.

Wel konden de meeste studies een significante verlenging van de zwangerschap voor 24 tot

48 uur aantonen. De zin van tocolyse bestaat er dan in de zwangerschap 48 uur uit te stellen

zodat een volledige kuur van corticosteroïden toegediend kan worden om zo het foetaal

respiratoir distress syndroom te voorkomen en om in utero transfer van de foetus naar een

ziekenhuis met gespecialiseerde neonatale zorg toe te laten.

Tocolyse is ook zinvol in acute situaties zoals bij inversio uteri of externe versie. Tocolyse is

niet zinvol bij pPROM (voortijdig breken van de vliezen vóór 37 weken), bij infectie, vóór 24

weken of na 34 weken zwangerschap of als onderhoudsbehandeling.

DISCUSSIE: Er zijn verscheidene verklaringen mogelijk voor het feit dat er geen effect kon

aangetoond worden op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit: de meeste studies

kenmerken zich door een te kleine sample size, een beperkt of geen gebruik van

corticosteroïden en een ondervertegenwoordiging van de groep met extreme prematuriteit en

het is juist in die groep waar het grootste effect van tocolyse aangetoond zou kunnen worden

(Tan et al., 2006).

Dat de prematuriteitscijfers blijven stijgen ondanks tocolyse kan onder meer verklaard

worden doordat prematuriteit meer geregistreerd wordt (de grens van levensvatbaarheid is

ook opgeschoven) en door het feit dat indien men de zwangerschap kan verlengen van

bijvoorbeeld 28 weken naar 34 weken dit nog steeds preterm is ondanks een enorme

verbetering in neonatale outcomes. Er moet dus ook een onderscheid gemaakt worden tussen

populatieniveau en individueel niveau (Keirse, 2003). In het geval van extreme prematuriteit

geeft elke dag uitstel een verbetering van de foetale prognose. Tussen 23 weken en 26 weken

zwangerschapsduur geeft elke extra dag 3% meer overleving (Finnstrom et al., 1997).

In toekomstige studies moet meer aandacht gaan naar het mechanisme van vroeggeboorte, de

juiste diagnosestelling, outcomes en inclusiecriteria en voldoende grote sample sizes.

Als eindconclusie kunnen we stellen dat tocolyse niet zinvol is tenzij in acute situaties.

Zin en onzin van de tocolyse Inleiding


2 Inleiding

Tocolyse is de toediening van weeënremmende middelen om een dreigende vroeggeboorte te

voorkomen. Dit berust op het inhiberen van de baarmoedercontracties. Deze literatuurstudie

gaat over de zin en de onzin van tocolyse. De essentiële vraag die men wenst te

beantwoorden is dus de vraag of tocolyse wel zinvol is.

Er is heel wat onduidelijkheid rond het nut van tocolyse ondanks de jarenlange ervaring.

Tocolyse is ontstaan in de jaren ’60 en de verwachtingen lagen heel hoog. De onderliggende

motivatie was dat indien de baarmoedercontracties zouden kunnen geïnhibeerd worden

vroeggeboorte zou kunnen tegengegaan worden. Men verwachtte dat dit een enorme impact

ging hebben. De gevolgen van vroeggeboorte of prematuriteit zijn namelijk van onmetelijk

belang. Prematuriteit is de voornaamste oorzaak van perinatale morbiditeit en mortaliteit.

Kinderen die prematuur geboren worden zijn onder andere gevoelig voor respiratoir distress

syndroom, necrotiserende enterocolitis, infecties, bronchopulmonaire dysplasie, open ductus

arteriosus, sepsis, apneu en retinopathie. De gevolgen op lange termijn zijn voornamelijk

ontwikkelingsstoornissen, blindheid en doofheid, chronische longziekten en

hersenverlamming. De overlevingskans van prematuur geboren kinderen stijgt door de betere

neonatale zorgen waardoor er meer kinderen zullen overleven met een belangrijke morbiditeit

op lange termijn.

Vroeggeboorte is bovendien niet enkel een medisch probleem maar ook een maatschappelijk

probleem. Intensieve neonatale zorg gaat gepaard met een hoge maatschappelijke kost en dan

zijn er ook nog de kosten op lange termijn, zowel medische als niet-medische (Petrou, 2005).

Ook de emotionele en psychische impact op de kersverse ouders mag niet onderschat worden.

Het kind wordt onmiddellijk na de geboorte bij de ouders weggenomen en moet soms voor

een lange periode in de couveuse verblijven. Er is bovendien altijd een kans op lange termijn

morbiditeit die niet altijd te voorspellen is. Die onzekerheid over de toekomst brengt veel

stress en zorgen met zich mee.

De incidentie van vroeggeboorte stijgt. Deze stijging is voornamelijk door een toename in het

aantal meerlingzwangerschappen door meer geassisteerde reproductie, de hogere leeftijd van

Zin en onzin van de tocolyse Inleiding


zwangere vrouwen en een toename van het aantal obstetrische interventies vroeg in de

zwangerschap. (Keirse, 2003)

De toename in iatrogene verlossingen is onder andere door een betere neonatale intensieve

zorg (NICU of Neonatal Intensive Care Unit). De beter uitgebouwde neonatale zorg zorgt

ervoor dat men kinderen steeds vroeger ter wereld kan brengen. Meer en meer kinderen op de

grens van de levensvatbaarheid overleven. Deze baby’s werden vroeger niet opgenomen in de

statistieken van vroeggeboorte. De laatste jaren is er dus een veel vroegere en betere

registratie van prematuriteit wat ook deels de toegenomen incidentie kan verklaren.

Omwille van de belangrijke gevolgen van vroeggeboorte is men al jarenlang op zoek naar een

middel om de incidentie van vroeggeboorte te doen dalen. Men had gehoopt dat doel met

tocolyse te bereiken.

Sindsdien is tocolyse niet meer weg te denken uit de klinische praktijk van de verloskundige.

Het gebruik is wereldwijd verspreid en sterk ingeburgerd. (Fox et al., 2008)

Er zijn een aantal tegenstrijdige opinies wat betreft de zin van tocolyse. De meeste artsen

geloven ofwel dat tocolyse een excellent middel is ofwel dat het nutteloos is, met enkele

artsen die een opinie ertussen hebben. Deze houding was vooral opmerkzaam tijdens de jaren

’80 wanneer Frankrijk zeer pro-tocolytisch was (46% van primigravidae kregen profylactisch

tocolytica). In contrast daarmee stond Finland, waar het therapeutische nihilisme zo groot

bleek dat ze zelfs geen tocolytica op de markt hadden. (Keirse, 2003)

Er is tot op de dag van vandaag absoluut geen consensus rond tocolyse.

Zin en onzin van de tocolyse Methodologie


3 Methodologie

Er werd gezocht via verschillende databanken waaronder Medline (via PubMed), PubMed

Central, Cochrane library online, Web of Science (ISI) en Cinahl. De gebruikte zoekterm

hierbij was "tocolysis" en de zoekstrategie werd in eerste instantie beperkt door te zoeken

naar reviews. Hierbij werden in Pubmed 274 resultaten gevonden. Alle abstracts werden

gelezen. Het grootste selectiecriterium was beschikbaarheid. Enkel Engelstalige artikels die

online te verkrijgen waren werden geraadpleegd, op enkele artikels na die niet online te

verkrijgen waren en die uit de medische bibliotheek van het Universitair Ziekenhuis Gent

werden gehaald. Vervolgens werden alle artikels van 2007 en 2008 gescreend met een

voorkeur voor dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studies. Er werd ook

gezocht in de referentielijsten van reeds gevonden artikels. Nadien werden recente artikels

bijgehouden (2008-2009) via de functie “MY NCBI” in PubMed. Hierbij werden ook

voornamelijk de reviews en gerandomiseerde placebogecontroleerde studies in beschouwing

genomen. Ook werd er rekening gehouden met het feit of de studies van Europese of

Amerikaanse oorsprong zijn.

Achtergrondinformatie werd gevonden via de zoekterm "preterm birth" via de eerder

vernoemde databanken, maar ook in verscheidene handboeken. Hiervoor werd gezocht in de

medische bibliotheek maar ook in de bibliotheek van de afdeling gynaecologie en

verloskunde. Ook de cursus verloskunde en het tijdschrift voor geneeskunde werden

geraadpleegd.

Cijfergegevens werden verkregen via de website van het Studiecentrum voor Perinatale

Epidemiologie in Vlaanderen.

Niet alle artikels die gelezen werden zijn opgenomen in de referentielijst. Er is heel wat

overlap tussen artikels en er zijn ontzettend veel artikels rond tocolyse. Het is onmogelijk om

naar elk artikel te refereren. Vandaar dat bij het refereren een selectie gemaakt is.

Zin en onzin van de tocolyse Resultaten


4 Resultaten

4.1 Vroeggeboorte

4.1.1 Definitie

Uit de geschiedenis blijkt dat prematuriteit niet zo eenvoudig te definiëren is. Prematuriteit

wordt sinds 1961 door de WHO gedefinieerd als een zwangerschapsduur van minder dan 37

weken. In 1950 werd prematuriteit gedefinieerd als een geboortegewicht van 2500 gram of

minder, wat nu de term dysmaturiteit krijgt.

Prematuriteit kan ook niet gelijk gesteld worden aan immaturiteit. Het is bijvoorbeeld zo dat

een baby van Afrikaanse afkomst geboren tussen de 33 weken en de 38 weken zwangerschap

een betere longrijping heeft dan een Europese baby van hetzelfde aantal

zwangerschapsweken. De perinatale mortaliteit per zwangerschapsleeftijd is lager bij het

zwarte ras. Dit geldt wel enkel bij preterm geboren baby’s. (Steer, 2006a)

Vroeggeboorte of preterme geboorte is een partus tussen de 24 à 26 weken en de 37 weken.

We spreken van mild preterm tussen de 32 en de 37 weken, zeer preterm onder de 32 weken

en extreem preterm onder de 28 weken.

4.1.2 Cijfergegevens

Voor Vlaanderen wordt gebruik gemaakt van de gegevens van het Studiecentrum voor

Perinatale Epidemiologie. De globale frequentie van vroeggeboorte bedroeg 7,1% in

Vlaanderen in 2007: 6,2% bij de eenling en 56,6% bij de meerling. In 2000 bedroeg deze ook

7,1%. In 1997 daarentegen bedroeg deze 6,4% en in 1991 slechts 5,3%.

Van 2000 tot 2007 is de incidentie van prematuriteit relatief gelijk gebleven.

Van 1997 tot 2007, over een periode van tien jaar dus, is de incidentie van prematuriteit

gestegen met 0,7% en de incidentie van dysmaturiteit zo goed als gelijk gebleven.



Prematuriteit blijft dus een zeer belangrijk gegeven. De 7% preterme geboortes zijn

bovendien verantwoordelijk voor 75% van de totale perinatale sterfte.

De verdeling van de vroeggeboortes is zo dat de relatieve frequentie van vroeggeboorte

toeneemt met de duur van de zwangerschap. Onder de 32 weken is de relatieve frequentie

laag (<1%) en tussen de 32 weken en de 36 weken bedraagt de relatieve frequentie ongeveer

5%. Bij meerlingen is dit respectievelijk 11% en 45%. (Cammu et al., 2008)

4.1.3 Etiologie

4.1.3.1 Risicofactoren

Er zijn heel wat gekende en ongekende risicofactoren voor vroeggeboorte. Onder andere

infecties, roken, socio-economische status, etniciteit en oudere maternele leeftijd (Slattery

and Morrison, 2002; Wen et al., 2004). Wat etniciteit betreft zijn er meer vroeggeboortes bij

de zwarte bevolking in vergelijking met de blanke bevolking. (Steer, 2006a)

De voornaamste risicofactor is een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis. Er is een

herhalingsrisico van 25 tot 30%. (Temmerman, 2009)

4.1.3.2 Oorzaken

Bij de gekende etiologische factoren hoort het overrekken van de baarmoeder, bijvoorbeeld

bij meerlingen, polyhydramnion en macrosomie. Ook maternele infecties, pre-eclampsie,

placenta praevia, congenitale afwijkingen van het kind, congenitale afwijkingen van de uterus

zoals uterus didelphys, bicornis en septus kunnen als oorzaak van vroeggeboorte aanzien

worden. (Temmerman, 2009; Slattery and Morrison, 2002; Wen et al., 2004)

Toch blijft in de meerderheid der gevallen de oorzaak onbekend.



TABEL 1: Risicofactoren en oorzaken van spontane preterme arbeid

Lage socio-economische status

Beperkte prenatale zorg

Slechte voeding

Roken

Middelenmisbruik

Laag gewicht vóór de zwangerschap

Leeftijd ( <20 jaar en >35 jaar )

Seksuele activiteit

Zware fysieke arbeid

Voorgeschiedenis van vroeggeboorte

Zwarte ras

Trauma

Placenta praevia

Abruptio placentae

Polyhydramnion

Vaginale bloeding

Meerlingzwangerschap

Congenitale baarmoederafwijkingen

Leiomyoom

Infectie/kolonisatie (bacteriële vaginose)

Cervixinsufficiëntie

Anemie

Foetale afwijkingen

(Shellhaas and Lams, 1998; Heineman et al., 2007)



4.1.4 Gevolgen

Prematuriteit is één van de voornaamste oorzaken van perinatale morbiditeit. Meer nog, het is

dé belangrijkste oorzaak van perinatale mortaliteit.

Vroeggeboorte is zoals eerder vermeld verantwoordelijk voor ongeveer 75% van de

neonatale sterftes en is geassocieerd met belangrijke neonatale morbiditeit zoals respiratoir

distress syndroom (RDS), hypoglycemie, hypothermie, hypotensie, de noodzaak tot

sondevoeding omwille van de onmogelijkheid om oraal voedsel op te nemen en

neurologische aandoeningen. Ook gaat vroeggeboorte gepaard met problemen op lange

termijn. Zowel fysisch, mentaal als ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen. (Slattery and

Morrison, 2002)

Enerzijds kan er een onderscheid gemaakt worden tussen de korte termijn gevolgen en de

lange termijn gevolgen van vroeggeboorte. Anderzijds kan een onderscheid gemaakt worden

tussen de zeer preterme bevallingen en de mild preterme. Bij de zeer preterme (vóór 32

weken) is er een zeer belangrijke lange termijn morbiditeit. Hierbij gaat het voornamelijk om

een neurologische handicap, blindheid, doofheid en een chronische respiratoire aandoening.

Bij de mild preterme (tussen de 32 en de 37 weken) is er een zeer goede overleving en veel

minder morbiditeit, maar in sommige gevallen is er toch een verlengde hospitalisatie door

acute complicaties zoals respiratoire distress, sepsis, hyperbilirubinemie, hypoglycemie,

kernicterus, convulsies, temperatuurinstabiliteit, apneu, bradycardie en malnutritie. (Mercer,

2007; Elliot et al, 2009)

Bij de mild preterme is er dus nog steeds een belangrijke morbiditeit wat gepaard gaat met

hogere kosten, meer psychische stress en meer rehospitalisatie in vergelijking met een kind

geboren à terme. (Elliot et al., 2009)

De mortaliteitscijfers zijn wel gedaald, maar de morbiditeitscijfers en de complicaties op

lange termijn niet. Juist omdat er meer premature baby’s zullen overleven, zal er meer

morbiditeit zijn op lange termijn. (Wen et al., 2004)



TABEL 2: Gevolgen van vroeggeboorte

Respiratoir distress syndroom

Bronchopulmonaire dysplasie

Intraventriculaire bloeding

Sepsis

Persisterende ductus arteriosus

Necrotiserende enterocolitis

Hersenverlamming

Mentale retardatie

Ontwikkelingsstoornissen

Blindheid

Doofheid

Epilepsie

Retinopathie

(Anotayanonth et al., 2004; Di Renzo and Roura, 2006)

4.1.5 Diagnose

De diagnose van preterme arbeid is moeilijk. Vroeger werd de diagnose gesteld wanneer er

regelmatige, pijnlijke baarmoedercontracties optraden en er baarmoederhalsrijping (dilatatie

of verweking) was. Bijna de helft van de groep die men op deze manier selecteerde, beviel

echter à terme zonder enige medische tussenkomst. (Di Renzo and Roura, 2006)

Volgens Giles and Bisits (2007) bevalt tweederde van de vrouwen in preterme arbeid niet

binnen de 48 uur. Men kende en kent dus nog steeds een probleem van overdiagnose van

preterme arbeid. Dit probleem aanpakken is belangrijk. Er moet een onderscheid gemaakt

worden tussen vrouwen die echt in arbeid zijn en vrouwen die niet echt in arbeid zijn. Op die

manier kan de veiligheid van moeder en foetus bewaard worden, kunnen er tijdig interventies

genomen worden, is de nood voor hospitalisatie lager vermits enkel diegenen met een groot

risico voor vroeggeboorte opgenomen dienen te worden en kan er een efficiënter transport

gebeuren van vrouwen in echte preterme arbeid naar een hoger niveau van zorg. (Di Renzo



and Roura, 2006) Vandaar dat studies naar nieuwe diagnostische criteria nodig zijn. Uit de

huidige Evidence Based Medicine (EBM) blijkt dat de diagnose het best gesteld kan worden

via het meten van het foetaal fibronectine (fFN) en het meten van de baarmoederhalslengte

via vaginale echografie. (Gomez, 2005; Simhan and Caritis, 2007; Wen et al., 2004)

Volgens de Europese guidelines wordt de diagnose van spontane preterme arbeid op klinische

basis gesteld wanneer er contracties optreden en er veranderingen zijn aan de

baarmoederhals. De contracties moeten pijnlijk en voelbaar zijn, moeten langer dan 30

seconden duren en minstens 4 keer in 20 minuten. Een verandering van de baarmoederhals

kan zijn de verandering in positie, consistentie, lengte en/of verbreding van de

baarmoederhals. Vaginale echografie heeft de hoogste sensitiviteit voor de detectie van de

verkorting van de baarmoederhals en dus voor het risico op spontane vroeggeboorte.

Complementair het foetaal fibronectine testen kan een meerwaarde geven in de screening

naar vrouwen met een hoog risico voor vroeggeboorte. Het testen van het foetaal fibronectine

heeft een zeer goede negatieve predictieve waarde.

(Di Renzo and Roura, 2006)

4.1.6 Mechanisme

Ongeveer 50% van de vroeggeboortes is door spontane preterme arbeid, ongeveer 30% door

preterm voortijdig breken van de vliezen of pPROM (preterm Premature Rupture Of

Membranes) en de overige 20% zijn iatrogeen of kunstmatig. Iatrogene verlossingen

gebeuren omwille van maternele of foetale complicaties. (Hollier, 2005)

Volgens Steer (2006b) is éénderde van de verlossingen iatrogeen. De maternele indicaties

voor een iatrogene verlossing zijn onder andere een fulminante pre-eclampsie, diabetes

mellitus en arteriële pulmonaire hypertensie. Tot de foetale indicaties behoren onder andere

een ernstige intra-uteriene groeiretardatie en een onrustwekkende foetale hartslag. (Steer,

2006b)

In het handboek van Heineman et al. (2007) formuleert men dat de belangrijkste indicatie

voor kunstmatige vroeggeboorte foetale hypoxie ten gevolge van placentaire insufficiëntie

en/of abruptio placentae al dan niet samenhangend met hypertensieve aandoeningen is.



Volgens het artikel van King (2004) is 50% van de vroeggeboortes het gevolg van een

pathologie van de foetus of de moeder, is 25% het gevolg van pPROM en is slechts de

overige 25% het gevolg van spontane preterme arbeid. Dit laatste komt ongeveer overeen met

1% van alle geboortes. Onder spontane preterme arbeid verstaat men arbeid op een

zwangerschapsduur van minder dan 34 weken waarbij de vliezen intact zijn, het gaat om een

ongecompliceerde zwangerschap zonder congenitale anomaliteiten of groeirestrictie, zonder

infectie of antepartum bloeding en waarbij de cervix niet meer dan 4 cm gedilateerd is. (King,

2004)

Het mechanisme van preterme arbeid blijft nog altijd een vraagteken. Er is een groot gebrek

aan kennis wat betreft de pathofysiologie van vroeggeboorte. Preterme arbeid kan men als

een syndroom beschouwen omdat er verschillende oorzakelijke mechanismen mogelijk zijn

zoals infectie, inflammatie, uitrekking van de baarmoeder, uteroplacentaire ischemie,

cervicale dysfunctie en hormonale of endocriene stoornis. (Romero et al., 2006)

Meestal kan er geen pathologische oorzaak gevonden worden en is preterme arbeid eigenlijk

net hetzelfde als arbeid à terme met als enige verschil dat het vroeger in de zwangerschap

voorkomt. Preterme arbeid en arbeid à terme berusten fundamenteel op hetzelfde proces. De

gemeenschappelijke pathway bestaat uit een toegenomen uteriene contractiliteit,

baarmoederhalsrijping (dilatatie en verweking) en activatie van decidua en vliezen.

Het enige fundamentele verschil tussen terme en preterme arbeid is dat het eerste voortvloeit

uit een fysiologische activatie van de ‘normale’ pathway, terwijl het tweede het gevolg is van

pathologische processen die één of meerdere componenten van de ‘normale’ baringspathway

activeren. Preterme arbeid kan aldus beschouwd worden als een pathologische toestand met

multiple etiologieën. (Romero et al., 2006)

Simhan en Caritis (2007) omschrijven preterme arbeid echter als een fysiologisch heterogeen

syndroom.

Is vroeggeboorte nu een pathologisch proces of enkel een premature activatie van een

fysiologisch proces?

Er zijn verschillende onderliggende pathways voor preterme arbeid mogelijk. Vier van deze

pathways worden ondersteund door voldoende Evidence Based Medicine (EBM) om te

worden vernoemd. Een eerste pathway is via de uitrekking van het myometrium en de



vliezen, voornamelijk bij meerlingzwangerschappen. Een tweede pathway werkt via

mechanische factoren zoals abruptio placentae en cervixinsufficiëntie. Een derde pathway via

preterme foetale endocriene of hormonale activatie en een vierde pathway tenslotte via intra-

uteriene infectie of inflammatie. Deze pathways kunnen weken tot maanden aan de klinisch

tot uiting komende preterme contracties voorafgaan. Hoe deze pathways aanleiding geven tot

preterme arbeid is nog niet helemaal duidelijk. Bovendien ontstaat vroeggeboorte vaak via

een samenspel van deze pathways. Het begrip over de aard van de moleculaire cross-talk

tussen deze pathways staat nog in zijn kinderschoenen. (Simhan and Caritis, 2007)

Ook al lijkt de klinische presentatie van vrouwen met preterme arbeid homogeen, de eraan

voorafgaande bepalende factoren zijn waarschijnlijk sterk individueel verschillend.

Bepaalde klinische uitingen en risicofactoren predisponeren de maternele-foetale eenheid tot

vroeggeboorte op een pathwayspecifieke manier. Bijvoorbeeld vrouwen met meerlingen

hebben meer risico op vroeggeboorte, vermoedelijk door een pathologische uitrekking van de

baarmoeder. Een ander voorbeeld is dat vrouwen met preterme voortijdig gebroken vliezen of

vrouwen die in arbeid gaan op een zeer vroege zwangerschapsleeftijd (24 weken tot 28

weken) een groter risico hebben op een onderliggende intra-uteriene infectie. De juiste aard

van dergelijke predisposities is nog niet gekend op dit ogenblik. (Simhan and Caritis, 2007)

De etiologische heterogeniteit van preterme arbeid bemoeilijkt therapeutische benaderingen

om vroeggeboorte tegen te gaan.

Indien het mechanisme van preterme arbeid hetzelfde is als het mechanisme van terme arbeid

met het enige verschil dat het vroeger in de zwangerschap voorkomt, dan moeten we dus

eerst het mechanisme van arbeid à terme begrijpen.

Een belangrijk punt is dat de bevalling bij de mens sterk verschilt van de bevalling bij een

dier. Diermodellen kunnen maar een tipje van de sluier oplichten van het volledige

mechanisme van het op gang komen van de arbeid. Om een volledig inzicht te krijgen in het

proces zouden onderzoekers zich dus volledig moeten focussen op zwangere vrouwen.

Hierbij botst men op ethische bezwaren. Een zwangere vrouw is niet zoals een andere

onderzoekspersoon, men dient zowel rekening te houden met de moeder als met de foetus. Er

zijn altijd twee levens bij betrokken.

De timing van geboorte bij muizen is sterk gelinkt aan de longrijping. Bij mensen

daarentegen is het eerder geassocieerd met de ontwikkeling van de placenta, meer specifiek



met de expressie van het gen voor het “corticotropine-releasing hormone” (CRH) en wordt

het moment van de bevalling dus voornamelijk bepaald door de moeder en niet door het kind.

Het “corticotropine-releasing hormone” stijgt exponentieel gedurende de zwangerschap met

een piek op het moment van de bevalling. Bij vrouwen in preterme arbeid is deze

exponentiële stijging veel sneller. Dit is echter niet zo bij elke preterme arbeid; in het geval

van een intra-uteriene infectie bijvoorbeeld is dit niet het geval. Een lage plasmawaarde van

CRH kan vroeggeboorte bijgevolg niet uitsluiten. Er zijn zowel bij de foetus als bij de

moeder CRH-receptoren. Binding van CRH op de CRH-receptoren zou dan de hele pathway

van de baring op gang brengen. CRH bij de foetus brengt ook de productie van cortisol op

gang wat belangrijk is voor de longrijping. Vervolgens krijgt men een toename in surfactant

en fosfolipiden die dan in het amnionvocht terechtkomen.

Een tweede element in het proces van de arbeid zijn de eiwitten die nodig zijn voor de

baarmoedercontracties. Actine moet omgezet worden van zijn globulaire naar zijn

filamenteuze vorm en myosine moet gefosforyleerd worden door het “myosine light-chain

kinase”. Calmoduline en een verhoogd intracellulair calcium activeren dit enzym. Na de

depolarisatie van myosine stijgt het intracellulair calcium doordat calcium van buiten naar

binnen stroomt via spanningsgevoelige calciumkanalen en doordat calcium vrijkomt uit het

sarcoplasmatisch reticulum. Het intracellulair calcium is nodig voor de interacties tussen

myosine en actine die de contracties op gang brengen.

De spanningsgevoelige calciumkanalen openen wanneer een activerend ligand, bijvoorbeeld

prostaglandine of oxytocine, de elektrochemische gradiënt over de celmembraan doet dalen.

Tijdens de zwangerschap groeit de uterus onder de invloed van oestrogenen wat de foetus

plaats geeft om te groeien. Maar deze groei stopt tegen het einde van de zwangerschap wat de

spanning op de baarmoederwand doet toenemen. Deze spanning geeft ook een signaal voor

de start van de arbeid. Vandaar dat bij tweelingen, macrosomie en polyhydramnion

vroeggeboorte vaker voorkomt. In de meeste gladde spiercellen geeft stretching aanleiding tot

contractie.

De productie van surfactanteiwitten, fosfolipiden en inflammatoire cytokines in het

amnionvocht doet het cyclo-oxygenase 2 (COX-2) toenemen wat op zijn beurt een stijging

van de prostaglandines geeft. Bovendien gaan het cortisol en het CRH ook toenemen in het

amnionvocht wat dan ook weer een toename geeft van achtereenvolgens het COX-2 en de



prostaglandines. Prostaglandines zorgen ervoor dat metalloproteasen vrijkomen wat de

vliezen doet verzwakken en waardoor de vliezen sneller breken.

Een volgende noodzakelijke factor in het proces van de normale bevalling is het rijpen van de

baarmoederhals. Dit ontstaat voornamelijk door een inflammatoir infiltraat in de

baarmoederhals waardoor metalloproteasen vrijkomen die collageen afbreken en zo de

structuur van de cervix doen veranderen. Tijdens dit proces komt het foetale fibronectine in

de vagina wat een diagnostisch belangrijke factor is voor een dreigende vroeggeboorte zoals

hoger vermeld.

Door de kennis die we tot hier toe hebben kan al heel wat verklaard worden.

Zo kan het effect van stress op vroeggeboorte bijvoorbeeld verklaard worden door een

stijging in cortisol (zowel materneel als foetaal) wat de placentaire CRP-expressie kan doen

toenemen. Ook de rol van infectie kan nu verklaard worden vermits een infectie ook

inflammatie geeft en via cytokines de prostaglandinesynthese en de contracties op gang kan

brengen. Abruptio placentae zou het myometrium rechtstreeks beïnvloeden via de vrijstelling

van thrombine dat contracties kan opwekken.

Bovendien speelt ook progesteron een belangrijke rol. Progesteron zorgt voor het behoud van

de relaxatie van de baarmoeder en dus het behoud van de zwangerschap.

(Smith, 2007)

De rol van infectie in vroeggeboorte mag niet onderschat worden. Vaak is er een subklinische

infectie aanwezig. Infectie zorgt zoals eerder gezegd voor een verhoging van de cytokines

wat op zijn beurt een verhoging van prostaglandines geeft en zo baarmoedercontracties en

dus preterme arbeid kan veroorzaken. Tocolyse kan dan de foetus in een geïnfecteerde

omgeving houden. Zelfs al wordt de foetus niet op een directe wijze geïnfecteerd, toch kan de

intra-uteriene blootstelling aan inflammatoire cytokines schadelijke gevolgen hebben voor de

foetus; een fenomeen gekend als het “Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom” (FIRS).

Cytokines zijn geassocieerd met onder andere hersenverlamming en bronchopulmonaire

dysplasie. (Hackney and Caritis, 2007)

Het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom is de foetale vorm van het Systemisch

Inflammatoir Respons Syndroom (SIRS) bij volwassenen. Het wordt gekenmerkt door een

systemische inflammatie en een toename van cytokines. Voornamelijk het interleukine-6 (IL-



6) speelt hierbij een belangrijke rol. Interleukine-6 is een eiwit dat belangrijk is in de acute

fase reactie na weefselschade. Het is terug te vinden in de perifere circulatie en kan de

productie van acute fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) door de lever stimuleren.

Het Foetaal Inflammatoir Respons Syndroom kan aanleiding geven tot preterme arbeid. De

foetus zou dus ook een rol spelen in het ontstaan van de arbeid door de secretie van

proinflammatoire cytokines die het signaal tot arbeid geven om zo de gevaarlijke intra-

uteriene omgeving te verlaten. Foetussen met FIRS hebben meer kans op respiratoir distress

syndroom (RDS), neonatale sepsis, pneumonie, bronchopulmonaire dysplasie,

intraventriculaire bloedingen, periventriculaire leukomalacie (PVL) en necrotiserende

enterocolitis. (Gotsch et al., 2007)

Er zijn al heel wat pogingen ondernomen om vroeggeboorte tegen te gaan, onder andere via

bedrust, cerclage, antibiotica, progestativa en immunomodulatoren. Op die manier is tocolyse

ook ontstaan.



4.2 Tocolyse

4.2.1 Term

De term “tocolyse” is samengesteld door Mosler in 1964 op het “Symposium on Physiology

and Pathology of Uterine Contractility” uit de Griekse stammen “tocos” en “lysis”. Tocos is

letterlijk vertaald samentrekking en lysis betekent ontbinding of vernietiging.

Tocolyse is de toediening van weeënremmende middelen om een dreigende partus

prematurus te voorkomen. Het zijn geneesmiddelen die de baarmoedercontracties inhiberen.

Vermits preterme arbeid als een syndroom kan beschouwd worden (Romero et al., 2006), is

tocolyse een symptomatische behandeling. Het verandert niets aan de oorzaken van

prematuriteit. (Hackney and Caritis, 2007). Reeds in een artikel uit 1999 wordt gezegd dat de

natuur van tocolyse symptomatisch is en dat tocolyse noch een behandeling noch een

preventie is. Tocolytica stoppen enkel de contracties en deze zijn de laatste stap in een heel

proces van complexe biochemische en hormonale veranderingen. Om vroeggeboorte te

voorkomen zou men de initiële etiologie moeten aanpakken. Tocolytica behandelen dus enkel

het symptoom en niet de onderliggende pathologie. (Katz and Farmer, 1999)

4.2.2 Geschiedenis

De ontwikkeling van de tocolyse is in een stroomversnelling geraakt omwille van drie

redenen. Ten eerste door de interesse in perinatale mortaliteit na de tweede wereldoorlog.

Enerzijds door twijfel omtrent de evolutie in maternele mortaliteit en anderzijds doordat de

populatie van Europa opnieuw aangevuld moest worden. Een tweede reden was de

discrepantie die men zag tussen geboortegewicht en zwangerschapsduur. Twee baby’s met

hetzelfde gewicht maar de ene preterm en de andere à terme geboren kenden toch een groot

verschil in outcome. En een derde reden is de ontdekking van de tocografie wat een semi-

objectieve meting van de contractiliteit toeliet. (Keirse, 2003)

Bij de eerste pogingen tot tocolyse gebruikte men verscheidene hormonen en analgetica,

vervolgens kwam in 1955 relaxine als tocolyticum en later ethanol. Al deze middelen bleken



geen succes. In 1961 kwam de eerste publicatie waar de β-agonist isoxuprine gebruikt werd

om baarmoedercontracties te stoppen. Dit is het startschot geweest van een hele reeks

tocolytica. (Keirse, 2003)

4.2.3 Tocolytica

De voornaamste tocolytica zijn β-mimetica (ritodrine), calciumantagonisten (nifedipine),

cyclo-oxygenase inhibitoren (indomethacine), oxytocine-receptor antagonisten (atosiban) en

magnesiumsulfaat.

Het eerste tocolyticum was ritodrine, ontstaan in 1980 en bovendien het enige product dat

goedgekeurd is door de FDA (Food and Drug Administration) voor tocolyse. De andere

producten worden off-label gebruikt. (Hackney and Caritis, 2007)

De meeste tocolytica zijn geregistreerd als antihypertensiva, wat logisch is doordat ze een

relaxerend effect uitoefenen op glad spierweefsel. Atosiban heeft wel een licentie in Europa

voor de behandeling van spontane preterme arbeid. (Di Renzo and Roura, 2006)

Hierna volgt een overzicht van de verscheidene tocolytica. (Simhan and Caritis, 2007; Di

Renzo and Roura, 2006; Anotayanonth et al., 2004; Crowther et al., 2002; Duckitt and

Thornton, 2002; King et al., 2003; King et al., 2005; Papatsonis et al., 2005)

4.2.3.1 β-mimetica

Synoniem: β-adrenerge receptoragonisten

Werkingsmechanisme: binden aan β-adrenerge receptoren op de myometriumcel waardoor

het intracellulair cAMP verhoogd wordt, wat op zijn beurt het proteïnekinase activeert dat

dan weer het myosine light-chain kinase inactiveert waardoor de contractiliteit van het

myometrium vermindert

Contra-indicaties: tachycardiegevoelige hartziekten, slecht gecontroleerde diabetes mellitus

Bijwerkingen foetus: tachycardie



Bijwerkingen moeder: tachycardie en hypotensie, tremor, hartkloppingen, kortademigheid,

pijn op de borst, hoofdpijn, nausea, hyperglycemie, hypokaliëmie en longoedeem.

Voornamelijk dit laatste is berucht omwille van het risico op maternele sterfte. Longoedeem

komt voornamelijk voor indien het β-mimeticum samen met een agressieve intraveneuze

hydratatie gegeven wordt.

Indien β-mimetica gegeven worden dient er een goede monitoring van de moeder te zijn.

Voorbeeld: ritodrine

4.2.3.2 Stikstofoxidedonors

Werkingsmechanisme: stikstofoxide is een vasodilatator die voor een relaxatie van de gladde

spiercellen zorgt. Het mechanisme werkt via een verhoging van het cGMP wat ook het

myosine light-chain kinase inactiveert.

Contra-indicaties: hypotensie, hoofdpijn, preloadafhankelijke hartziekten (bijvoorbeeld

aortainsufficiëntie)

Bijwerkingen foetus: /

Bijwerkingen moeder: duizeligheid, flushing, hypotensie

Voorbeeld: nitroglycerine

4.2.3.3 Magnesiumsulfaat

Werkingsmechanisme: vermindert de intracellulaire concentratie van calcium via zowel

intracellulaire als extracellulaire mechanismen, het hyperpolariseert de plasmamembraan en

inhibeert het myosine light-chain kinase door de competitie met intracellulair calcium

Contra-indicaties: myasthenia gravis

Bijwerkingen foetus: perinatale sterfte? (tegenstrijdige resultaten)

Bijwerkingen moeder: flushing, diaforese (zweten), nausea, ademhalingsstilstand (bij hoge

dosissen), hartinfarct (bij nog hogere dosissen)

Voorbeeld: magnesiumsulfaat



4.2.3.4 Calciumkanaalblokkers

Werkingsmechanisme: calciumkanaalblokkers blokkeren de spanningsgevoelige

calciumkanalen waardoor geen calciumionen meer in de cel en uit het sarcoplasmatisch

reticulum kunnen stromen en bijgevolg de myosine light-chain kinase gemedieerde

fosforylatie van myosine niet zal kunnen doorgaan

Contra-indicaties: hypotensie, preloadafhankelijke hartziekten (bijvoorbeeld

aortainsufficiëntie)

Bijwerkingen foetus: ?, tegenstrijdige resultaten

Bijwerkingen moeder: duizeligheid, flushing, hypotensie, hoofdpijn, nausea, stijging van

leverenzymen (aminotransferasen/transaminasen), enkele case reports met negatieve

bevindingen, tegenstrijdige resultaten

Bijwerkingen van magnesiumsulfaat en calciumkanaalblokkers indien samen toegediend:

symptomatische hypocalcemie, onderdrukking van het hartritme, de contractiliteit en de

linker ventrikel systolische druk en een neuromusculaire blokkage. Er zijn gevallen

beschreven van maternele sterfte. Calciumkanaalblokkers mogen bijgevolg nooit samen met

magnesiumsulfaat toegediend worden.

Pluspunt: kan oraal toegediend worden

Voorbeeld: nifedipine

4.2.3.5 Cyclo-oxygenase inhibitoren

Synoniemen: COX-inhibitoren of prostaglandinesynthase-inhibitoren

Werkingsmechanisme: cyclo-oxygenase zet arachidonzuur om in prostaglandine wat op zijn

beurt als een substraat dient voor weefselspecifieke enzymen en de producten van deze

enzymen zijn essentieel in het proces van de bevalling

Contra-indicaties: stollingsstoornissen, lever- of nierfalen, gastro-intestinale ulceratieve

ziekten (Crohn of colitis ulcerosa), astma (bij vrouwen met aspirine-overgevoeligheid)

Bijwerkingen foetus: preterme sluiting van ductus arteriosus (het risico is geassocieerd met

een gebruik van meer dan 48u), oligohydramnion (het risico is geassocieerd met een gebruik

van meer dan 48u), persisterende ductus arteriosus in de neonaat? (tegenstrijdige resultaten),



er zijn ook tegenstrijdige resultaten in verband met het eventueel meer voorkomen van

negatieve outcomes geassocieerd met vroeggeboorte zoals respiratoir distress syndroom,

necrotiserende enterocolitis en bronchopulmonaire dysplasie en een verhoogd risico op het

ontwikkelen van een periventriculaire leukomalacie (bij hoge dosissen)

Bijwerkingen moeder: nausea, gastro-oesofagale reflux, gastritis en emesis,

plaatjesdysfunctie (van weinig klinisch belang bij patiënten zonder onderliggende

stollingsstoornis)

Voorbeeld: indomethacine

4.2.3.6 Oxytocine-receptor antagonisten

Werkingsmechanisme: oxytocine zet fosfatidylinositol trifosfaat om in inositol trifosfaat wat

bindt op een eiwit in het sarcoplasmatisch reticulum wat voor een uitdrijving van calcium uit

het sarcoplasmatisch reticulum in de myometriumcel zorgt en zo aanleiding geeft tot

contracties. Door de oxytocine-receptor te blokkeren kan men dit tegengaan. Oxytocine-

receptor antagonisten gaan een competitie aan met oxytocine voor de binding op de

receptoren in myometrium en decidua.

Contra-indicaties: /

Bijwerkingen foetus: tegenstrijdige resultaten

Bijwerkingen moeder: hypersensitiviteit (voorbijgaande nausea), reacties ter hoogte van de

injectieplaats

Voorbeeld: atosiban

Om het werkingsmechanisme van tocolytica te verduidelijken is de volgende figuur uit “the

New England Journal of Medicine” opgenomen. (Figuur 1)

Tocolytica werken via één van de twee volgende pathways: via het genereren of wijzigen van

intracellulaire messengers of via het inhiberen van de synthese of werking van gekende

stimulantia. Via het inhiberen van activatoren of het activeren van inhibitoren dus. Tot die

eerste groep behoren de β-adrenerge receptor agonisten of β-mimetica, de

stikstofoxidedonoren, magnesiumsulfaat en de calciumkanaalblokkers. Tot de tweede groep

behoren de cyclo-oxygenase inhibitoren en de oxytocine-receptor antagonisten.



Het werkingsmechanisme van tocolyse is nog niet helemaal begrepen, maar er zijn wel al

veel inspanningen geleverd.

FIGUUR 1: Werkingsmechanisme van de verschillende tocolytica (Simhan and Caritis,

2007)

Overgenomen met toestemming van de New England Journal of Medicine (NEJM): N. Engl. J. Med.,

2007, 357, 477-487. (zie bijlage 2)

Welk tocolyticum het meest geschikt is, is nog steeds een vraagteken. Er zijn enorm veel

studies die de verschillende tocolytica met elkaar vergelijken en toch is er nog heel wat

onduidelijkheid over.

De wijde waaier aan tocolytica is een teken dat we nog steeds geen ideaal tocolyticum ter

beschikking hebben.



Er is consensus volgens de meest recente studies dat stikstofoxidedonoren en

magnesiumsulfaat het minst geschikt zijn voor tocolyse (Giles and Bisits, 2007; Tan et al.,

2006). Magnesiumsulfaat zou in vergelijking met placebo geen enkel voordeel bieden en zou

zelfs het risico op perinatale sterfte verhogen (Tsatsaris et al., 2004). Ondanks deze gegevens

is magnesiumsulfaat heel erg populair in de Verenigde Staten (Fox et al., 2008). De Europese

guidelines daarentegen raden het gebruik van magnesiumsulfaat als tocolyticum sterk af. Er

zijn ook enkele studies geweest waaruit bleek dat een lage dosis magnesiumsulfaat een

neuroprotectief effect op de foetus zou hebben, maar ook hier is heel wat onzekerheid rond.

De β-mimetica zijn de meest gebruikte tocolytica in Europa. Ze hebben het voordeel van de

jarenlange ervaring en de lage kostprijs. Echter uit alle studies blijkt dat β-mimetica de

meeste bijwerkingen voor de moeder geven. Het gebruik van β-mimetica wordt daarom ook

eerder afgeraden.

De cyclo-oxygenase inhibitoren blijken effectief te zijn, maar worden het best niet gegeven

vóór 32 weken zwangerschap wegens het risico op een in utero sluiting van de ductus

arteriosus of de ductus van Botalli. Bovendien zijn er rond cyclo-oxygenase inhibitoren ook

heel wat tegenstrijdige resultaten. Volgens Haas et al. (2009) is indomethacine echter wel het

beste tocolyticum om de bevalling 48 uur of 7 dagen uit te stellen, geeft het bovendien de

beste neonatale outcomes en het minst bijwerkingen. Enkel bij het uitstellen van de bevalling

tot 37 weken bleken calciumkanaalblokkers beter te zijn.

De twee producten die volgens de meerderheid van de studies het best in aanmerking komen

voor tocolyse zijn de oxytocine-receptor antagonist atosiban en de calciumkanaalblokker

nifedipine.

Uit een grote meta-analyse (12 gerandomiseerde gecontroleerde studies met een totaal van

1029 vrouwen) kwam nifedipine als beste tocolyticum naar voor met een betere verlenging

van de zwangerschap en minder neonatale morbiditeit (minder neonataal distress syndroom,

necrotiserende enterocolitis, intraventriculaire bloedingen en neonatale icterus). Maar deze

zeer positieve resultaten bleken voornamelijk uit één grote studie te komen (met 185

vrouwen) want de andere kleinere studies konden maar weinig significantie aantonen. (King

et al, 2003) De meta-analyse is dus gestuurd in positieve zin en moet kritisch bekeken

worden. (Mercer, 2007)



Er is ook nog steeds geen placebogecontroleerde studie naar nifedipine gebeurd. Bovendien

is er een grote onzekerheid omtrent de veiligheid van het product. Er zijn nog te weinig

studies over nifedipine en de studies die reeds uitgevoerd zijn hebben een te kleine sample

size en zijn van slechte kwaliteit.

Toch komt nifedipine als beste tocolyticum naar voor in bijvoorbeeld de review van Simhan

and Caritis (2007). Ook volgens Tan et al. (2006) geeft nifedipine een betere neonatale

outcome en meer verlenging van de zwangerschap in vergelijking met andere tocolytica,

maar is er nog geen licentie voor en is er omwille van de bezorgdheid rond mogelijke foetale

en maternele bijwerkingen nog geen consensus over de dosis, de toedieningsweg en de

vrijstellingsformule. De bijwerkingen zouden voornamelijk cardiovasculair en pulmonair zijn

en meer voorkomen bij tweelingen. Nifedipine zou dus zeker niet gebruikt mogen worden bij

tweelingen. Voorlopig wordt het gebruik van nifedipine in het algemeen nog niet aangeraden

in de Europese guidelines. Er is een goede studie nodig waarbij nifedipine vergeleken wordt

met placebo en voorlopig wordt nifedipine het best enkel gebruikt in studieverband. (Di

Renzo and Roura, 2006)

De enige tocolytica die dus nog in aanmerking komen als meest geschikte zijn de oxytocine-

receptor antagonisten. De meeste studies brengen atosiban dan ook naar voor als het meest

geschikte tocolyticum. (Helmer, 2005; Di Renzo and Roura, 2006)

Er is heel wat controversie rond de Cochrane meta-analyse van de oxytocine-receptor

antagonisten. Daarin konden namelijk geen positieve resultaten van atosiban aangetoond

worden en er bleek zelfs een toename te zijn in de foeto-infantiele sterfte wanneer atosiban

gegeven werd vóór 28 weken zwangerschap. Deze meta-analyse zou echter heel wat

beperkingen hebben en er bleek onder andere in het algemeen een lagere zwangerschapsduur

te zijn in de atosiban-groep wat als een bias beschouwd moet worden. (Papatsonis et al.,

2005)

Het grootste voordeel van de oxytocine-receptor antagonisten zijn hun gunstig

bijwerkingsprofiel. Ze blijken ook minstens even effectief te zijn als de meer gebruikte β-

mimetica.

Uit de studie van Chandraharan and Arulkumaran (2005) in verband met acute tocolyse voor

het behandelen van foetale nood à terme (zie verder) komt atosiban ook als beste tocolyticum

naar voor.



Er zijn reeds een aantal studies naar toekomstige tocolytica. Zo is er onder andere onderzoek

naar progesteron en de COX-2 selectieve inhibitoren in plaats van de klassieke COX-

inhibitoren die nu gebruikt worden. COX-2 selectieve inhibitoren zouden effectiever zijn en

minder bijwerkingen geven. Het is het cyclo-oxygenase 2 dat verantwoordelijk is voor de

productie van de prostaglandines die de preterme arbeid op gang brengen.

Als eindconclusie kunnen we stellen dat er geen duidelijk eerstelijns tocolyticum is. Er is

absoluut geen consensus.

Vermits er weinig consensus is moet men bij de keuze van het tocolyticum rekening houden

met het individu. De keuze zou gebaseerd moeten zijn op de maternele toestand, de mogelijke

bijwerkingen en de zwangerschapsduur. (Tan et al., 2006; Helmer, 2005)

Meerlingzwangerschappen moeten altijd als een aparte entiteit beschouwd worden. Zo is er

minder evidentie over de positieve effecten van corticosteroïden bij

meerlingzwangerschappen en zouden deze zelfs contracties kunnen induceren. Ook hebben

vrouwen met meerlingen meer kans op het ontwikkelen van hypervolemie waardoor ze meer

kans hebben op longoedeem als bijwerking van β-mimetica. Vandaar dat het eerste keuze

tocolyticum bij meerlingzwangerschappen atosiban is. (Helmer, 2005)

De populairste tocolytica op dit moment zijn de β-mimetica, de calciumkanaalblokkers en de

oxytocine-receptorantagonisten.

In het Universitair Ziekenhuis van Gent is de eerste keuze ritodrine en de tweede keuze

atosiban. Atosiban wordt gebruikt bij diabetes, meerlingzwangerschap, toxicose en in het

geval van cardiologische bijwerkingen onder ritodrine. Dit zijn ook de Europese richtlijnen.




4.2.4 Toepassingen en effectiviteit

4.2.4.1 Korte termijn

Tocolytica worden gebruikt om de zwangerschap te verlengen vermits ze de

baarmoedercontracties inhiberen. Dit kan de perinatale outcome verbeteren omwille van drie

redenen.

Ten eerste doordat de foetus langer in de baarmoeder blijft. Er is aangetoond dat tussen de 23

weken en de 32 weken elke week verlenging van de zwangerschap gepaard gaat met een

belangrijke verbetering in overleving. Tussen de 22 weken en de 28 weken zwangerschap

geeft elke dag uitstel van de bevalling 3% meer overleving. (Tan et al., 2006; Di Renzo and

Roura, 2006; Finnstrom et al., 1997)

Ten tweede doordat indien men de bevalling 48 uur kan uitstellen een volledige kuur van

corticosteroïden toegediend kunnen worden. Corticosteroïden zijn belangrijk voor de

longrijping van de foetus. Er is consensus en Evidence Based Medicine dat glucocorticoïden

effectief zijn en de neonatale outcomes verbeteren. Er is minder neonatale morbiditeit in

vergelijking met placebo. Dit effect is voornamelijk goed bestudeerd wat betreft het

respiratoir distress syndroom (RDS), maar ook andere aandoeningen zoals intraventriculaire

bloedingen en necrotiserende enterocolitis komen minder voor indien corticosteroïden

toegediend zijn. Mogelijks heeft het ook zijn effect op een persisterende ductus arteriosus en

op foetale pulmonaire vasculaire aandoeningen. (Katz and Farmer, 1999)

Een volledige kuur corticosteroïden vraagt 48 uur de tijd. Dit is de tijd die nodig is voor een

tweemalige toediening van 12 mg betamethasone intramusculair die telkens 24 uur inwerking

vereist. Dexamethasone in twee toedieningen met 12 uur tussen zou evenwel nog beter zijn.


Een derde reden waarom tocolyse de neonatale morbiditeit en mortaliteit zou kunnen doen

dalen is doordat men met tocolyse tijd kan winnen om een intra-uteriene transfer (IUT) naar

een tertiair centrum met een neonatale intensieve zorgeenheid (Neonatal Intensive Care Unit

of NICU) toe te laten. De omschakeling van extra-uterien transport van het premature kind

naar intra-uterien transport is een zeer belangrijke evolutie geweest. (Anotayanonth et al.,

2004)



Deze drie voordelen van tocolyse worden door elke studie bevestigd.

Ondanks de bewezen effecten van tocolyse op korte termijn (het uitstellen van de bevalling

met 48 uur) hebben de talrijke studies rond tocolyse geen effect kunnen aantonen op de

outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit. Uit alle studies blijkt dat er geen verbetering is

in neonatale morbiditeit en mortaliteit met tocolyse in vergelijking met placebo. Althans men

heeft geen verbetering kunnen aantonen. Het niet kunnen aantonen van een effect is niet

noodzakelijk hetzelfde als het ontbreken van een effect. (King, 2004)

De maximaal mogelijke reductie in perinatale mortaliteit die zou kunnen bereikt worden met

het “perfecte” tocolyticum is “slechts” 10%. Slechts 20% van de perinatale sterftes is

namelijk door spontane preterme arbeid en de helft daarvan is niet geschikt voor tocolyse.

(King, 2004) Bij de andere 80% gaat het om medisch ingrijpen omwille van pathologie van

foetus of moeder bijvoorbeeld. En de helft van de overige 20% die niet geschikt zijn voor

tocolyse dat is bijvoorbeeld omwille van pPROM op basis van een intra-uteriene infectie.

(Keirse, 2003)

De cirkel van de morbiditeit die gepaard gaat met spontane vroeggeboorte is natuurlijk veel

groter dan de cirkel van de mortaliteit en deze wordt dan nog eens omcirkeld door een nog

grotere persoonlijke en economische cirkel. Het gaat dus om veel meer dan enkel de

mortaliteitscijfers.

(King, 2004).

4.2.4.2 Lange termijn

Tocolyse is niet zinvol als onderhoudsbehandeling. Dit wordt door bijna elke studie bevestigd

ondanks het feit dat er geen consensus rond bestaat. (Sanchez-Ramos and Huddleston, 2003;

Di Renzo and Roura, 2006; Katz and Farmer, 1999)

Ondanks de vele studies in verband met een onderhoudsbehandeling met tocolyse bij

vrouwen die preterme arbeid doorgemaakt hebben, zijn er geen positieve resultaten aan te

tonen. Noch op het verlengen van de zwangerschap, noch op foetale outcomes. Eenmaal de

preterme contracties onder controle zijn en tocolyse 48 uur is toegediend om

bovenvernoemde redenen, dient tocolyse gestopt te worden. Tocolyse mag niet verder gezet



worden tot 38 of 40 weken zwangerschap bijvoorbeeld. Dit levert niets op en er is een hoge

kans op bijwerkingen. Er kan dan beter placebo toegediend worden.

Dit dient wel individueel bekeken te worden. Er is een groot verschil tussen een vrouw in

idiopatische preterme arbeid op 24 weken en een vrouw van 34 weken met preterme arbeid

op basis van een subklinische chorioamnionitis. In dit laatste geval is er geen discussie

mogelijk dat een onderhoudsbehandeling met tocolyse niet zinvol is. In het eerste geval zal er

meer twijfel over bestaan. (Thornton, 2005)

Er is ook consensus dat tocolyse niet zinvol is na 34 weken zwangerschap. (Tan et al, 2006;

Hauth, 2006)

4.2.4.3 pPROM

PROM of Premature Rupture Of Membranes is het voortijdig (of ontijdig) breken van de

vliezen. Het is het breken van de vliezen vóór de start van de arbeid. Indien dit vóór 37

weken optreedt, spreekt men van pPROM of preterm Premature Rupture Of Membranes.

Ongeveer éénderde van de vroeggeboortes is het gevolg van pPROM.

De waarde van tocolyse na pPROM blijft controversieel. Er zijn twee soorten tocolyse

mogelijk: profylactische (na pPROM, of er nu contracties zijn of niet) en therapeutische (bij

duidelijke contracties na pPROM). Bij beiden zijn er heel wat tegenstrijdige resultaten.

(Mercer, 2007)

Wel is tocolyse bij pPROM eventueel zinvol om een volledige kuur van corticosteroïden te

kunnen toedienen of intra-uterien transport te bevorderen. De voordelen en de nadelen

hiervan moeten afgewogen worden. Bij pPROM is er vaak een intra-uteriene infectie

aanwezig, in de meeste gevallen subklinisch. Het gaat hierbij voornamelijk om

chorioamnionitis. Wanneer men hierbij tocolyse zou toedienen dan houdt men het kind langer

in een infectieuze omgeving wat zorgt voor een verhoogde neonatale morbiditeit en

mortaliteit. Bovendien zal tocolyse niet werken wanneer er sprake is van een infectie. Men

kan dus stellen dat tocolyse bij pPROM niet zinvol is. (Mercer, 2007; Aagaard-Tillery et al.,

2005)



Toch wordt tocolyse na pPROM toegepast door 75% van de obstetrici (Verenigde Staten).

Hierbij wordt voornamelijk magnesiumsulfaat gebruikt en tocolyse wordt hoofdzakelijk

toegepast voor een periode van maximum 48 uur (omwille van de longrijping zoals eerder

vermeld). Indomethacine wordt niet gebruikt in het kader van pPROM wegens het

theoretische gevaar dat het oligohydramnion-geïnduceerde complicaties zou kunnen

verergeren en tekenen en symptomen van een intra-uteriene infectie zou kunnen maskeren

door zijn anti-inflammatoire effecten. (Mercer, 2007)

De pathofysiologie van pPROM is voor een deel al uitgeklaard. Meestal is de onderliggende

oorzaak een chorioamnionitis. Hierdoor komen proinflammatoire cytokines vrij. Deze

veroorzaken een stijging van de prostaglandines wat op zijn beurt een activatie van

matrixmetalloproteasen geeft. Deze zorgen ervoor dat de vliezen zwakker worden en dus

makkelijker kunnen breken. (Aagaard-Tillery et al., 2005)

Prostaglandines geven ook aanleiding tot de preterme contracties (zie hoger).

De proinflammatoire cytokines geven naast een stijging van de prostaglandines een neonatale

systemische inflammatoire respons (zie hoger) wat aanleiding geeft tot neurologische

aandoeningen zoals periventriculaire leukomalacie, witte stof letsels en hersenverlamming.

Bij tocolyse na pPROM is het niet aangetoond dat tocolytica de zwangerschapsduur

verlengen en er is ook geen reductie in neonatale morbiditeit en mortaliteit, noch bij

profylactische, noch bij therapeutische tocolyse.

(Aagaard-Tillery et al., 2005)

Men kan dus stellen dat tocolyse na pPROM niet zinvol is, tenzij omwille van de acute

redenen.



4.2.4.4 Andere toepassingen van tocolyse

Het oorspronkelijke doel van tocolyse was om de gevolgen van vroeggeboorte te voorkomen.

Nu is de zin van tocolyse ook uitgebreid naar een urgentiebehandeling in antepartum,

intrapartum en postpartum.

Acute tocolyse kan gebruikt worden om de obstetrische en perinatale outcomes te verbeteren.

(Chandraharan and Arulkumaran, 2005; de Heus et al., 2008)

Antepartum:

Tocolyse wordt gebruikt bij externe versie (external cephalic version of ECV) sinds een jaar

of dertig. Vooraleer men de externe versie uitvoert wordt een tocolyticum toegediend. Het

gaat hierbij meestal om een β-mimeticum: terbutaline intraveneus of subcutaan of ritodrine

intraveneus.

Tocolyse bij externe versie is vooral zinvol bij een primigravida met een harde

baarmoederwand. Dit in tegenstelling tot een multigravida met een laxe baarmoederwand

waar tocolyse niet zinvol is omdat het geen meerwaarde biedt.

Ook vóór, tijdens en na foetale chirurgie kan tocolyse zinvol zijn. Foetale chirurgie en dus

fetoscopie kan nodig zijn bij het “twin-to-twin transfusiesyndroom” en voor corrigerende

procedures zoals de in-utero behandeling van sacrococcygeale teratoma’s en de correctie van

cardiale, urologische en neurale buis defecten. Deze procedure gaat gepaard met een

verhoogd risico op amniorrhexis, intra-uteriene infecties en preterme arbeid. Om

vroeggeboorte te vermijden is het toedienen van tocolyse hierbij dus zinvol.

De rol van een adjuvante tocolyse bij een urgentiecerclage is nog niet helemaal duidelijk. Er

is verder onderzoek voor nodig. Tocolyse bij electieve cerclage is alleszins niet zinvol.

Tocolyse kan ook zinvol zijn bij meerlingzwangerschappen om na de preterme geboorte van

het eerste kind, het (de) volgend(e) kind(eren) nog zo lang mogelijk in de baarmoeder te

houden.

(Chandraharan and Arulkumaran, 2005)



Intrapartum:

Tocolyse wordt intrapartum gebruikt voor de acute relaxatie van de baarmoeder bij onder

andere een uteriene hyperstimulatie (bijvoorbeeld na toediening van prostaglandines of

oxytocine), bij foetale nood of bij een urgente keizersnede. Het doel van tocolyse is om door

de relaxatie de uteroplacentaire circulatie te verbeteren en zo de foetale toestand te

optimaliseren. In die zin is tocolyse dus zeker zinvol.

(Chandraharan and Arulkumaran, 2005; de Heus et al., 2008)

Postpartum:

Acute tocolyse is obligaat bij een inversio uteri.

(Chandraharan and Arulkumaran, 2005)

Zin en onzin van de tocolyse Discussie


5 Discussie

Het uitstellen van de geboorte met 48 uur geeft bijna zeker enig neonataal voordeel. Er zijn

verschillende redenen waarom de beschikbare gerandomiseerde studies geen effect konden

aantonen op de outcomes neonatale morbiditeit en mortaliteit.

Ten eerste omdat er in de studies een onvoldoende of geen gebruik van corticosteroïden was.

Indien tocolyse gegeven wordt, zou dit altijd in combinatie met corticosteroïden moeten

gebeuren. In andere studies hadden de vrouwen de corticosteroïden al gehad voordat tocolyse

toegepast werd waardoor tocolyse minder zinvol is.

Een tweede reden is de ondervertegenwoordiging van vrouwen met een zeer korte

zwangerschapsduur. De meeste geïncludeerde personen hadden een langere

zwangerschapsduur waar er minder neonatale morbiditeit en mortaliteit voorkomt. Het is juist

in de groep van vrouwen met een kortere zwangerschapsduur waar een effect van tocolyse op

vlak van neonatale outcomes aangetoond zou kunnen worden. Dit is ook één van de

mogelijke verklaringen voor het feit dat tocolyse geen effect heeft op de prematuriteitscijfers.

Tocolyse kan de zwangerschap verlengen tot bijvoorbeeld 34 of 36 weken, wat een belangrijk

effect heeft op de neonatale outcomes, maar wat niets verandert aan de prematuriteitscijfers

op zich. Een bevalling op 36 weken is namelijk nog steeds preterm.

Een derde reden waarom studies geen verbetering in neonatale outcome hebben kunnen

aantonen is de te kleine sample size, de studies zijn te klein en hebben een te lage power om

de zeldzame negatieve neonatale outcomes te kunnen aantonen.

Een bijkomende reden voor het feit dat er geen effect aangetoond kon worden is omdat een

groot deel niet echt in arbeid is (overdiagnose) ofwel wel echt in arbeid is maar waarbij het

gevaarlijk is de foetus nog langer in de baarmoeder te houden. Tocolyse doet meer kwaad dan

goed in die situaties. (Smith, 2003)

In één van de grootste studies, de placebogecontroleerde “Canadian ritodrine trial” kon er

geen effect aangetoond worden van ritodrine op perinatale outcomes (The Canadian Preterm

Labor Investigators Group, 1992). Slechts 30% van de vrouwen met preterme arbeid was

minder dan 32 weken zwanger. Ook werden vrouwen met pPROM geïncludeerd. Bovendien



was het geen vereiste corticosteroïden toe te dienen en alle vrouwen bevonden zich reeds in

een tertiair centrum waar een intensieve neonatale zorg aanwezig was. (Keirse, 2003)

Wanneer men dit in beschouwing neemt is het logisch dat er geen effect aangetoond kon

worden op vlak van neonatale morbiditeit en mortaliteit. Ondanks deze bevindingen kunnen

er toch positieve conclusies uit de studie getrokken worden. Per negentig vrouwen was er

namelijk één geval van hersenverlamming minder en één geval van neonatale sterfte minder.

Dit is statistisch gezien niet significant maar klinisch heeft dit toch een zekere significantie.

Indien men deze bevindingen vanuit een andere hoek zou bekijken door te vragen hoeveel

keizersneden men zou willen doen om één geval van hersenverlamming plus één geval van

neonatale sterfte te voorkomen dan zou het antwoord waarschijnlijk meer dan negentig zijn.

(Keirse, 2003)

Er zijn ook nog heel wat andere tekortkomingen van de talrijke studies en meta-analyses rond

tocolyse. Zo zijn de studies zeer heterogeen, er worden onder andere verschillende definities

van preterme arbeid gebruikt. (Tan et al., 2006) Wat betreft dosissen en toedieningswijze is er

ook relatief weinig bekend. In veel studies worden onjuiste dosissen toegepast.

Verder is er vaak een belangrijke publicatiebias wat de resultaten van tocolytica in positieve

zin beïnvloedt. (Tan et al., 2006)

In toekomstige studies moet zeker meer aandacht gaan naar de juiste inclusiecriteria, een

voldoende grote sample size en de juiste outcomemetingen (Helmer, 2005).

Er zijn verscheidene tocolytica beschikbaar en ondanks het feit dat deze verschillen in

werkingsmechanisme, dosis, toedieningsweg, veiligheid en bijwerkingen voor moeder en

kind zijn ze toch niet effectief in het voorkomen van vroeggeboorte. De incidentie van

vroeggeboorte is in de loop der jaren niet gedaald ondanks het wijd verspreid gebruik van

tocolyse. Dit is omdat tocolyse niets verandert aan de onderliggende oorzaken van preterme

arbeid. Tocolytica geven enkel een symptoombehandeling waarbij het symptoom de

baarmoedercontracties zijn, zonder eigenlijk iets aan het verloop van de aandoening te

veranderen. Het onderliggend proces kan dus blijven doorgaan.



Onze kennis over de identificatie en de behandeling van vrouwen met een hoog risico voor

preterme arbeid vertoont heel wat gebreken. Om studies naar nieuwe tocolytica en om het

correct gebruik van de nu beschikbare tocolytica te optimaliseren zou er een beter en

vollediger begrip van de aard en de pathofysiologie van vroeggeboorte moeten zijn. (Simhan

and Caritis, 2007)

Ook zouden er betere diagnostische methodes moeten zijn die ons in staat kunnen stellen het

onderscheid te maken tussen een dreigende en een echte preterme arbeid om overdiagnose

tegen te gaan.

De grootste aandacht zou echter moeten gaan naar de preventie van vroeggeboorte. Er zou

voornamelijk ingewerkt moeten worden op de risicofactoren van vroeggeboorte en men zou

moeten proberen de onderliggende etiologie aan te pakken.

De essentiële vraag van deze literatuurstudie was of tocolyse zinvol is of niet. Dit blijkt dus

niet het geval te zijn, tenzij in acute situaties. Op zich is deze vaststelling redelijk

revolutionair omdat tocolyse nog steeds wijd wordt toegepast.

Tocolyse heeft wel zin om de bevalling 48 uur uit te stellen tussen de 22 weken en de 34

weken om een volledige kuur van corticosteroïden toe te laten en een intra-uteriene transfer

van de foetus naar een neonatale intensieve zorgeenheid te bevorderen.

Tocolyse mag enkel toegediend worden vóór 32 à 34 weken, indien er geen infectie aanwezig

is, voor een beperkte duur van toediening en enkel indien het in combinatie is met

corticosteroïden. Een onderhoudsbehandeling nadat de contracties gestopt zijn is absoluut

niet zinvol.

Tocolyse heeft wel zin in acute situaties als hulp bij onder andere een keizersnede en een

externe versie en is obligaat bij een inversio uteri.

Indien het foetaal fibronectine negatief is en de baarmoederhalslengte groter is dan 2,5 cm (te

meten via vaginale echografie), dan hoeft er geen tocolyse gegeven te worden. (Di Renzo and

Roura, 2006)



Of tocolyse al dan niet toegepast moet worden, moet individueel bekeken worden.

Voor de keuze van het tocolyticum moet men rekening houden met de maternele

bijwerkingen. Er worden dus beter geen β-mimetica gegeven omwille van de meeste

bijwerkingen. Voornamelijk longoedeem is hierbij een beruchte bijwerking. De voorkeur gaat

naar atosiban of nifedipine. Deze zijn even efficiënt en geven minder bijwerkingen. Er is

bijgevolg geen enkele reden om β-mimetica verder te gebruiken, tenzij omwille van de

kostprijs. Dit is niet zo evident wegens de jarenlange ervaring met β-mimetica. Ritodrine is

namelijk nog steeds het meest gebruikte tocolyticum in Europa (Di Renzo and Roura, 2006).

De kennis over de pathway die aanleiding geeft tot arbeid à terme is nog niet volledig. Er zijn

nog heel wat vraagtekens die ingevuld moeten worden. Een beter begrip is nodig om zo het

proces van vroeggeboorte beter te kunnen begrijpen.

Het doel is om te kunnen voorspellen welke zwangerschappen een risico voor vroeggeboorte

met zich meebrengen en welke niet. Vervolgens dienen de juiste interventies genomen te

worden. Het uiteindelijke doel is om de incidentie van hersenverlamming en cognitieve

dysfunctie geassocieerd met vroeggeboorte te kunnen doen dalen. (Smith, 2007)

Zin en onzin van de tocolyse Referentielijst


6 Referentielijst

AAGAARD-TILLERY K.M., NUTHALAPATY F.S., RAMSEY P.S., RAMIN K.D. :

Preterm premature rupture of membranes: perspectives surrounding controversies in

management. Am. J. Perinatol. 2005, 22, 287-297.

ANOTAYANONTH S., SUBHEDAR N.V., GARNER P., NEILSON J.P., HARIGOPAL S. :

Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2004, Issue 4,

CD004352.

CAMMU H., MARTENS G., DE COEN K., DEFOORT P. : Perinatale Activiteiten in

Vlaanderen 2007. Jaarverslag SPE, Brussel, 2008.

CHANDRAHARAN E., ARUKUMARAN S. : Acute tocolysis. Curr. Opin. Obstet. Gynecol.

2005, 17, 151-156.

CROWTHER C.A., HILLER J.E., DOYLE L.W. : Magnesium sulphate for preventing

preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2002, Issue 4,

CD001060.

DE HEUS R., MULDER E.J., DERKS J.B., VISSER G.H. : Acute tocolysis for uterine

activity reduction in term labor: a review. Obstet. Gynecol. Surv., 2008, 63, 383-388.

DI RENZO G.C., ROURA L.C. : Guidelines for the management of spontaneous preterm

labor. J. Perinat. Med., 2006, 34, 359-366.

DUCKITT K., THORNTON S. : Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour.

Cochrane Database Syst. Rev., 2002, Issue 3, CD002860.



ELLIOTT J.P., ISTWAN N.B., RHEA D.J., DESCH C.N., STANZIANO G.J. : The impact

of acute tocolysis on neonatal outcome in women hospitalized with preterm labor at 32 to 34

weeks' gestation. Am. J. Perinatol., 2009, 26, 123-128.

FINNSTROM O., CLAUSSON P.O., SEDIN G., SERENIUS F, SVENNINGSEN N.,

THIRINGER K., TUNELL R., WENNERGREN M., WESSTROM G. : The Swedish

national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence,

mortality, morbidity and survival in relation to level of care. Acta Paediatr., 1997, 86, 503-

511.

FOX N.S., GELBER S.E., KALISH R.B., CHASEN S.T. : Contemporary practice patterns

and beliefs regarding tocolysis among U.S. maternal-fetal medicine specialists. Obstet.

Gynecol., 2008, 112, 42-47.

GILES W., BISITS A. : Preterm labour. The present and future of tocolysis. Best Pract. Res.

Clin. Obstet. Gynaecol., 2007, 21, 857-868.

GOMEZ R., ROMERO R., MEDINA L., NIEN J.K., CHAIWORAPONGSA T.,

CARSTENS M., GONZALEZ R., ESPINOZA J., IAMS J.D., EDWIN S., ROJAS I. :

Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic

cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes. Am. J.

Obstet. Gynecol., 2005, 192, 350-359.

GOTSCH F., ROMERO R., KUSANOVIC J.P., MAZAKI-TOVI S., PINELES B.L., EREZ

O., ESPINOZA J., HASSAN S.S. : The fetal inflammatory response syndrome. Clin. Obstet.

Gynecol., 2007, 50, 625-683.

HAAS D.M., IMPERIALE T.F., KIRKPATRICK P.R., KLEIN R.W., ZOLLINGER T.W.,

GOLICHOWSKI A.M. : Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet.

Gynecol., 2009, 113, 585-94.



HACKNEY D.N., CARITIS S.N. : Does tocolysis work? Contemporary OB/GYN, 2007, 52,

42-44, 47-49.

HAUTH J.C. : Spontaneous preterm labor and premature rupture of membranes at late

preterm gestations: to deliver or not to deliver. Semin. Perinatol., 2006, 30, 98-102.

HEINEMAN M.J., EVERS J.L.H., MASSUGER L.F.A.G., STEEGERS E.A.P. :

Vroeggeboorte. In : Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. Elsevier,

Maarssen, 2007, 378-384.

HELMER H. : Frequently asked questions on tocolytics. BJOG, 2005, 112, 94-96.

HOLLIER L.M. : Preventing preterm birth: what works, what doesn't. Obstet. Gynecol.

Surv., 2005, 60, 124-131.

KATZ V.L., FARMER R.M. : Controversies in tocolytic therapy. Clin. Obstet. Gynecol.,

1999, 42, 802-819.

KEIRSE M.J.N.C. : The history of tocolysis. BJOG, 2003, 110, 94-97.

KING J.F. : Tocolysis and preterm labour. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2004, 16, 459-463.

KING J., FLENADY V., COLE S., THORNTON S. : Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for

treating preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Issue 2, CD001992.

KING J.F., FLENADY V.J., PAPATSONIS D.N., DEKKER G.A., CARBONNE B. :

Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2003,

Issue 1, CD002255.

MERCER B.M. : Is there a role for tocolytic therapy during conservative management of

preterm premature rupture of the membranes? Clin. Obstet. Gynecol., 2007, 50, 487-496.



PAPATSONIS D., FLENADY V., COLE S., LILEY H. : Oxytocin receptor antagonists for

inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2005, Issue 3, CD004452.

PETROU S. : The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life.

BJOG., 2005, 112, 10-15.

ROMERO R., ESPINOZA J., KUSANOVIC J.P., GOTSCH F., HASSAN S., EREZ O.,

CHAIWORAPONGSA T., MAZOR M. : The preterm parturition syndrome. BJOG, 2006,

113, 17-42.

SANCHEZ-RAMOS L., HUDDLESTON J.F. : The therapeutic value of maintenance

tocolysis: an overview of the evidence. Clin. Perinatol., 2003, 30, 841-854.

SHELLHAAS C.S., LAMS J.D. : Ambulatory management of preterm labor. Clin. Obstet.

Gynecol., 1998, 41, 491-502.

SIMHAN H.N., CARITIS S.N. : Prevention of preterm delivery. N. Engl. J. Med., 2007, 357,

477-487.

SLATTERY M.M., MORRISON J.J. : Preterm delivery. Lancet, 2002, 360, 1489-1497.

SMITH G.N. : What are the realistic expectations of tocolytics? BJOG, 2003, 110, 103-106.

SMITH R. : Parturition. N. Eng. J. Med., 2007, 356, 271-283.

STEER P.J. : Prematurity or immaturity? BJOG, 2006a, 113, 136-138

STEER P.J. : The epidemiology of preterm labour-why have advances not equated to reduced

incidence? BJOG, 2006b, 113, 1-3.



TAN T.C., DEVENDRA K., TAN L.K., TAN H.K. : Tocolytic treatment for the management

of preterm labour: a systematic review. Singapore Med. J., 2006, 47, 361-366.

TEMMERMAN M. : Abnormale duur van de zwangerschap. In : Syllabus verloskunde deel

II: pathologie. Academia Press, Gent, 2009, 1-2.

THE CANADIAN PRETERM LABOR INVESTIGATORS GROUP : Treatment of preterm

labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N. Eng. J. Med., 1992, 327, 308-312.

THORNTON J.G. : Maintenance tocolysis. BJOG, 2005, 112, 118-121.

TSATSARIS V., CABROL D., CARBONNE B. : Pharmacokinetics of tocolytic agents. Clin.

Pharmacokinet. 2004, 43, 833-844.

WEN S.W., SMITH G., YANG Q., WALKER M. : Epidemiology of preterm birth and

neonatal outcome. Semin. Fetal. Neonatal. Med., 2004, 9, 429-435.

Zin en onzin van de tocolyse Bijlagen


7 Bijlagen

7.1 Bijlage 1: Poster



7.2 Bijlage 2: Toestemming figuur

zin en onzin van de tocolyse - ghent university · tocolyse is ook zinvol in acute situaties zoals...

Documents