zeldzame types borstkanker - lib.ugent.be€¦ · zeldzame types borstkanker charlotte de crem...
TRANSCRIPT
ZELDZAME TYPES BORSTKANKER Charlotte De Crem Stamnummer: 01308405 Promotor: Prof. dr. Geert Braems Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde Academiejaar: 2016 - 2018
“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie
beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik
valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de
verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze
masterproef.”
Datum
Charlotte De Crem Prof. Dr. Geert Braems
Voorwoord
Deze literatuurstudie is geschreven in het kader van de master of medicine in de richting geneeskunde
onder toezicht van Prof. Dr. G. Braems.
Hoe men het ook draait of keert, het schrijven van een thesis kent een belangrijke plaats in het leven van
de masterstudent. Doet men nu literatuuronderzoek of experimenteel onderzoek, eenieder zwoegt en
ploegt zich door de vele obstakels die met dit eindwerk gepaard gaan. Er zijn dagen en weken waarop
alles heel vlot verloopt en dagen waarop de handen zich voor het grootste deel van de dag in het haar
bevinden. Zonder de ‘downs’ bestaan de ‘ups’ natuurlijk niet en een beetje afzien heeft toch ook wel zijn
charmes. Deze literatuurstudie kwam dan ook, naast mijn grote inzet, tot stand door de steun van enkele
speciale anderen.
Zo wens ik eerst en vooral Prof. Dr. G. Braems te bedanken voor de nodige vrijheid en de goede adviezen
ter bevordering van mijn thesis. Soms is het moeilijk om het bos door de bomen te zien maar Prof. Dr. G.
Braems kon altijd duidelijkheid scheppen.
Daarnaast bedank ik familie en vrienden voor het begrip en hulp bij het verwerven van vaardigheden die
mij voor deze thesis nog niet eigen waren. Tot slot verdient mijn vriend, Thomas, een speciale dank u wel
voor zijn onvoorwaardelijke steun en aanwezigheid die me door vele lange avonden heeft getrokken.
Deze thesis biedt, naast een overzicht van de huidige belangrijkste gekende informatie over 8 zeldzame
types borstkanker, perspectieven voor de toekomst en duidelijkheid over welke gegevens gekend zijn, nog
ontbreken en dienen opgeklaard te worden en zo nodig verder onderzoek vergen.
Inhoudstafel
AFKORTINGEN 1
ABSTRACT 2
INLEIDING 3
HISTOPATHOLOGISCHE CLASSIFICATIE MET BEHULP VAN IMMUUNHISTOCHEMIE 4 INTRINSIEKE MOLECULAIRE SUBTYPES MET GENEXPRESSIE PROFILERING 6 ZELDZAME TYPES BORSTKANKER 11
PROBLEEMSTELLING EN ONDERZOEKSVRAAG 12
METHODOLOGIE 13
A. ZOEKSTRATEGIE 13 B. RESULTATEN VAN DE ZOEKSTRATEGIE 14
RESULTATEN 15
TUBULAIR CARCINOOM 15 CARCINOOM MET MUCINEUZE KENMERKEN 17 ADENOID CYSTISCH CARCINOOM 19 CARCINOOM MET NEURO-ENDOCRIENE DIFFERENTIATIE 23 HET CARCINOOM MET MEDULLAIRE KENMERKEN 30 HET CARCINOOM MET APOCRIENE DIFFERENTIATIE 33 SECRETOIR CARCINOOM VAN DE BORST 35 HET METAPLASTISCH CARCINOOM 40
DISCUSSIE 51
REFERENTIELIJST 59
1
Afkortingen
Doorheen de thesis wordt er van een groot aantal afkortingen gebruik gemaakt die u in Tabel 1 kan terugvinden.
Tabel 1. Afkortingen Algemeen
5YDFS 5 year disease free survival, 5 jaar ziektevrije overleving 5YOS 5 year overall survival, 5 jaar algemene overleving ACCA Acinic cel carcinoom
AR Androgeen receptor CHC Cystisch hypersecretoir carcinoom CSS Cancer specific survival, kanker specifieke overleving
DCIS Ductaal carcinoom in situ DFS Disease free survival, ziektevrije overleving DRF Distant recurrence free, ver herval-vrije
DRFS Distant recurrence free survival, overleving zonder ver herval ER Estrogen receptor, Oestrogeen receptor
FNA Fine needle aspiration HR Hormoon receptor
IDC Invasief ductaal carcinoom IDC-NST Invasief ductaal carcinoom van niet specifiek type
IHC Immuunhistochemie LRFS Local recurrence free survival, overleving zonder lokaal herval
LVI Lymfovasculaire invasie NST No special type, niet specifiek type NOS Not otherwise specified, niet anders gespecifieerd
OS Overall survival, algemene overleving PR Progesteron receptor
PRRT Peptide receptor radionuclide therapie RFS Recurrence free survival, herval vrije overleving
SLNBx Sentinel lymfeknoopbiopsie T1/T2-WI T1/T2- gewogen beelden (MRI)
TNBC Triple negatieve borstkanker DSS Ziekte-specifieke overleving
Zeldzame types AC Carcinoom met apocriene differentiatie
ACC Adenoid cystisch carcinoom AMBC/TMBC Atypische medullaire borstkanker
cPMC Puur mucineus carcinoom zonder micropapillaire architectuur IMC-NOS Invasief mammair carcinoom zonder specificatie
MBC Carcinoom met medullaire kenmerken MC Carcinoom met mucineuze kenmerken
MpC Metaplastisch carcinoom NEC Carcinoom met neuro-endocriene kenmerken
SC Secretoir carcinoom TC Tubulair carcinoom
TMBC Typische medullaire borstkanker.
2
Abstract
Gezien de zeldzaamheid van de 8 besproken types borstkanker was het tot nu toe onmogelijk om studies
te lanceren met grote aantallen patiënten en met een prospectief design. De laatste decennia interesseert
men zich meer en meer in deze zeldzame types borstkanker en de technologische vooruitgang zorgde
voor een drang en hoop op een beter en completer begrijpen ervan. De data die momenteel voor handen
is, is vaak onvolledig, niet significant en/of tegenstrijdig met eerdere kleinschalige studies. In deze thesis
vindt men de belangrijkste informatie die voor handen is betreffende deze 8 types borstkanker. Daarnaast
biedt het perspectieven en brengt het duidelijkheid over wat precies gekend en belangrijk is of ontbreekt
en welke gegevens nog moeten opgeklaard worden en/of verder onderzoek vergen. Naarmate deze
zeldzame subtypes beter zullen gekend zijn naar classificering, verloop, specifieke eigenschappen en
beeldvorming, zal een juiste inschatting van de prognose en het standaardiseren van een optimale
therapie voor elk type afzonderlijk mogelijk worden. Er bestaan minstens 18 histologische types
borstkanker waardoor de focus hier wordt gelegd op 8 types waarover men, ondanks hun zeldzaamheid,
toch al redelijk wat informatie heeft verzameld. Het voorkomen, de tumoreigenschappen, het histologische
en moleculaire karakter, het gedragspatroon, de beeldvorming, de therapie en de prognose worden per
type beschreven met waar beschikbaar extra relevante informatie. Het tubulaire carcinoom, het carcinoom
met mucineuze kenmerken, het adenoid cystisch carcinoom, het carcinoom met neuro-endocriene
differentiatie, het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom met apocriene differentiatie, het
secretoir carcinoom en het metaplastisch carcinoom worden besproken.
3
Inleiding Borstkanker is de tweede meest voorkomende kanker wereldwijd en veruit de meest voorkomende kanker
bij vrouwen volgens WHO 2012. Het voorkomen is het hoogst in België, met een incidentie van
184,4/100.000 personenjaren, gevolgd door Denemarken en Frankrijk[1]. Borstkanker is een heterogene
ziekte, bestaande uit verschillende entiteiten die telkens geassocieerd zijn met zowel histologische als
biologische kenmerken, klinische presentaties, gedragingen en respons op therapie[2]. Met behulp van
onder andere immuunhistochemie (IHC) en op micro-array gebaseerde technieken bij genexpressie
profilering werd het mogelijk om enerzijds verschillende histologische types en anderzijds prognostisch
moleculair kenmerkende genen te onderscheiden. Het bestaan van verschillende histologische types
borstkanker is al lange tijd gekend. Op basis van groeipatronen, architecturale patronen en celgroei kan
borstkanker in minstens 22 subtypes worden onderverdeeld[3]. Het meest voorkomende type borstkanker
is het invasief ductaal carcinoom van niet- speciaal type (NST) of niet anders gespecifieerd (NOS), wat
ongeveer 75% van alle borstkankers omvat. Deze carcinomen hebben geen speciale kenmerken
waardoor classificatie ervan in een bepaald speciaal subtype niet mogelijk is. De zeldzame types
borstkanker tellen voor de overige 25% van alle borstkankers, bestaande uit ten minste 18 verschillende
histomorfologische entiteiten[4].
Classificatie van borstkanker in biologisch en klinisch relevante subgroepen is mogelijk naargelang de
histologische graad en het histologisch type. Met behulp van micro-array worden genetische profielen
opgesteld voor histologische graden, gebaseerd op het transcriptoom. Het histologische type daarentegen
refereert naar het groeipatroon van de tumoren. Deze patronen worden histologische types genoemd.
Door de grote interesse in deze histologische diversiteit werden er specifieke morfologische en
cytologische patronen geïdentificeerd die consistent geassocieerd werden met verschillende klinische
presentaties en/of outcomes. Er bestaan meerdere gevalideerde prognostische algoritmes waarin de
histologische graad werd opgenomen, zoals de Nottingham Prognostic Index en Adjuvant! Online die de
outcome na chirurgie en best passende adjuvante therapie bepalen.
Volgens de studie van Weigelt et al. kunnen, gebruik makend van de huidige technieken, sommige
morfologische verschillen tussen speciale types borstkanker niet verklaard worden door hun patronen van
genetische aberraties. Ondanks de beperkte evidentie voor de hypothese dat de genetische basis
verantwoordelijk is voor de volledige diversiteit van de speciale histologische types van borstkanker, is het
mogelijk dat wanneer deze laesies onderworpen worden aan genoomwijde sequencing, een paar
pathognomonische mutaties of specifieke fusiegenen gevonden worden, verantwoordelijk voor hun
distincte morfologische kenmerken. Gebaseerd op de evidentie die vandaag de dag voor handen is, is het
alternatief mogelijk dat de diversiteit in de histologische en fenotypische karakteristieken van speciale
4
types borstkanker afkomstig zijn van een combinatie van distincte oorsprong van de cellen en
genetische/epi-genetische aberraties[2].
Deze thesis bespreekt en vat de huidige beschikbare informatie samen over de voornaamste subtypes
van zeldzame borstkanker, namelijk het tubulair carcinoom, het carcinoom met mucineuze kenmerken
(muceus/colloid/gelatineus carcinoom), het adenoid cystisch carcinoom, het neuro-endocrien carcinoom ,
het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom met apocriene differentiatie, het secretoir
carcinoom van de borst en het metaplastisch carcinoom. De incidentie, de tumoreigenschappen, de
beeldvorming, de therapie en de prognose worden aangehaald.
Vanuit de morfologische en moleculaire subtypering van borstkanker bespreken we deze verscheidene
types. De functie van verscheidene moleculaire merkers met oog op hun eventuele rol in gerichte therapie
naar de toekomst toe, worden eveneens vermeld.
Histopathologische classificatie met behulp van immuunhistochemie
De histopathologische classificatie is therapeutisch en prognostisch belangrijk. De hedendaagse
behandeling baseert zich voornamelijk op de tumor biologie. Met behulp van immunohistochemisch
onderzoek kan men borstkanker opsplitsen in minimum 3 hoofdgroepen namelijk de hormoonreceptor
(HR) positieve borstkanker, de humane epidermale groei factor receptor 2 (HER-2) positieve borstkanker
en de triple negatieve borst kankers (HR- negatief en HER-2 negatief).
Bij de HR-positieve tumoren (oestrogeen receptor (ER) positief en/of progesteron receptor (PR) positief)
kan men typisch onder andere de pure mucineuze borstcarcinomen, de tubulaire borstcarcinomen, het
carcinoom met neuro-endocriene differentiatie, de invasieve cribriforme borstcarcinomen en zeldzaam de
pleomorfe lobulaire en micropapillaire borstcarcinomen onderscheiden. De gebruikelijke carcinomen van
het ductale of lobulaire type behoren hier eveneens toe. Het frequentst gemuteerde gen in HR-positieve
borstkanker is het P13CA-gen. De gebruikte therapie voor HR-positieve tumoren is endocriene
manipulatie[5,6]. De meest gebruikte endocriene therapie in de behandeling van ER-positieve borstkanker
is tamoxifen (TAM). Aan de postmenopauzale vrouw geeft men aromatase inhibitoren. PI3K-inhibitoren
worden eveneens aangewezen als therapie hoewel deze in de praktijk minder gebruikt worden. In
tegenstelling tot de oudere PI3K inhibitoren kent de volgende generatie van deze drugs een verhoogde
selectiviteit tegen PI3K-a en bijgevolg minder bijwerkingen[6].
TAM is een selectieve ER modulator en zijn actieve metaboliet, 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) reageert als
een oestrogeen antagonist in borstcellen die ER bindt en zijn activiteit blokkeert om de cel proliferatie te
5
stoppen en apoptose te induceren. Helaas komt in ongeveer 30% van alle ER-positieve borstkankers de
novo of verworven resistentie voor. Tumor herval wordt eveneens geobserveerd in vele patiënten.
Bovendien kan het gebruik van tamoxifen op lang termijn leiden tot heel belangrijke bijwerkingen zoals
trombo-embolie en endometriumkanker[6,7]. Daarom zijn effectieve adjuvante therapieën dringend vereist
om de doeltreffendheid van de therapie en de kwaliteit van leven te verhogen. Tegenwoordig wordt in
geval van gemetastaseerde borstkanker een mTor inhibitor gegeven, namelijk Everolimus[7].
Daarnaast kent men de HER-2 positieve tumoren waarbij men de pleomorfe lobulaire borstcarcinomen,
de apocriene borstcarcinomen en de micropapillaire borstcarcinomen onderscheidt[5]. HER-2 positieve
kankers worden onder andere gekarakteriseerd door amplificatie van HER-2/Neu op het ErbB2 gen en
dus meer copy number variants voor HER-2/Neu in het genoom. De therapie bestaat uit anti-HER-2-
agentia in combinatie met chemotherapie of endocriene therapie[8,9]. Tegenwoordig bestaat de standaard
adjuvante therapie van deze tumoren uit chemotherapie met 12 maanden trastuzumab. In bijna alle trials
gaf de combinatie van duale HER-2 inhibitie met chemotherapie een numeriek hogere pathologische
complete respons ratio[6]. De resultaten van vele trials (bv. ALPHINITY, KATHERINE, KAITLYN, BOLD-
1) die nu gaande zijn kunnen de huidige standaardtherapie veranderen.
Duale blokkade met trastuzumab en pertuzumab, geassocieerd met chemotherapie is goedgekeurd door
de European Medicine Agency (EMA) en de FDA als neoadjuvante therapie (NeoSphere, CLEOPATRA).
Patiënten met HER-2 positieve tumoren kennen een 5-jaars ziektevrije overleving (5YDFS) van 68% en
een 5-jaars algemene overleving (5YOS) van 83%[6,8,10].
Ten slotte kent men de Triple Negatieve Borsttumoren (TNBC’s) waartoe de adenoid cystische, de
secretoire (noemt men soms ook juveniele), de meeste medullaire, de metaplastische, de pleiomorf
lobulaire, de myoepitheliale, de squameuze, de microglaundulaire en de apocriene borstcarcinomen
behoren[5,11]. Men kan, volgens de ASCO-richtlijnen en de laatste, 15e St. Gallen consensus, pas
spreken over TNBC wanneer er geen expressie is van ER, PR en wanneer er noch amplificatie noch
expressie van HER-2 in de tumor voorkomt.
De TNBC tellen voor ongeveer 10%-17% van alle borstkankertypes in de Westerse landen en voor 10%-
20,8% wereldwijd. De incidentie kent significante regionale en etnische verschillen welke kunnen
gerelateerd zijn aan zowel genetische, biologische als aan omgevingsfactoren. Zo kennen de Afro-
Amerikanen en Hispaanse witte vrouwen de hoogste incidentie, namelijk 30%.
De gemiddelde leeftijd waarop de ziekte bij TNBC start is vroeger dan bij patiënten met niet-TNBC (50,0
jaar versus 57,5 jaar) en komen frequenter voor bij jonge vrouwen (<50 jaar)[9].
6
TNBC is vandaag de dag een veelbesproken subtype zowel klinisch als experimenteel, gezien zijn hoog
risico en het ontbreken van een effectieve behandelingsmethode. Eveneens kent TNBC een grote
relevantie bij de borstkankers met een BRCA1 gen mutatie; een buitenlandse studie toonde dat ongeveer
75% van de TNBC een BRCA1 borstkanker was, echter was 80%-90% van de borstkankers met de
BRCA1 genmutatie een TNBC. Borstkanker met de BRCA1 gen mutatie is geassocieerd met een slechte
prognose[8]. TNBC wordt behandeld met chemotherapie, gezien ze geen receptoren hebben waarop men
zou kunnen ingrijpen zoals bij endocriene therapie bij de HR positieve tumoren en moleculaire gerichte
therapie voor HER-2[5]. Er is een toenemend gebruik van neoadjuvante chemotherapie, gezien de TNBC
hier het best op reageren[12]. Patiënten die neoadjuvante chemotherapie krijgen en een pathologische
volledige respons vertonen bij resectie, kennen een goede prognose. Bij patiënten waar er geen
pathologisch volledige respons gezien wordt, vindt men een slechtere prognose met een hogere incidentie
van herval. Anthracyclines geassocieerd met taxanen is de standaard neo-adjuvante therapie bij TNBC,
maar er zijn vele studies die momenteel meer effectieve therapieën onderzoeken. Het gebruik van nab-
paclitaxel bijvoorbeeld in plaats van paclitaxel demonstreerde en significante verbetering van het pCR
ratio (GeparSepto). Het toevoegen van platinum aan anthracycline en taxaan verbeterde de pCR ratio’s
(CALGB 40603)[11].
De TNBC kent een 5YDFS van 77%, een 5YOS van 83% en een 5-jaars overleving bij TNBC metastasen
van <30%. Deze prognose is slechter dan de niet-TNBC gezien hun agressiever gedrag en frequenter
voorkomen bij jonge personen[8,10,12].
Recent werd het belang van de androgeen receptor (AR), aanwezig in sommige TNBC, als potentieel
target duidelijk. Hiermee gepaard ontstond de term quadruple negative breast cancer (QNBC); een TNBC
met afwezigheid van AR[11]. Er blijkt overigens een associatie te zijn tussen de AR expressie en betere
outcome voor TNBC. De studie van Mrklić et al. observeerde namelijk een omgekeerde correlatie tussen
de Ki-67 index en de AR status voor TNBC, wat mogelijks een antiproliferatief effect van de androgenen
suggereert. In andere studies werd er een omgekeerde relatie gevonden tussen de AR expressie en een
hoger klinisch stadium, een hogere histologische graad en een hogere mitotische score, wat eveneens
suggereert dat AR-positieve TNBC minder agressieve tumoren kunnen zijn[13].
Intrinsieke moleculaire subtypes met genexpressie profilering
Borstkanker werd, met behulp van genexpressie profilering, verder onderverdeeld in intrinsieke
moleculaire subtypes. Men ontdekte minstens 5 verschillende moleculaire subtypes met verschillende
prognose en sensitiviteit voor de behandeling: het normal-like, het HER-2-verrijkte, het basal-like, het
luminal A en het luminal B subtype[5]. HR-positieve tumoren zijn voornamelijk van het luminale type terwijl
7
HER-2 positieve/HR-negatieve tumoren en triple-negatieve tumoren eerder behoren tot respectievelijk de
HER-2-verrijkte en de basal-like subgroep.
Er is nog veel discussie over het verband tussen het histologisch en het moleculaire subtype.
Volgens de studie van Montagna et al. heeft een histologisch zeldzaam type betrekking op slechts 1
moleculair subtype. MYB-NFIB, kenmerkend voor adenoid cystische carcinomen en ETV6-NTRK3,
specifiek voor secretoire carcinomen van de borst, zijn twee fusiegenen die duidelijke voorbeelden zijn
van de fenotype-genotypische correlatie in borstkanker[2]. De moleculair verschillende kenmerken van elk
speciaal type zouden de verschillende gerapporteerde resultaten kunnen verklaren[8]. Er is eveneens
evidentie dat de kankerclassificaties niet de tumor histogenese weerspiegelt, maar de tumor differentiatie.
Er werd gesuggereerd, echter met beperkte evidentie, dat de histologische types van borstkanker in
verschillende types van stam- of progenitorcellen worden geïnitieerd. Daarbij verschafte de studie van Lim
et al. sterke evidentie over het feit dat tumoren die groeien in BRCA1-mutatiedragers en basal-like
borstkankers, eigenlijk afkomstig zijn van de luminale progenitorcellen in plaats van de basale cellen. Er
is evidentie dat minstens enkele histologisch zeldzame types borstkanker gekarakteriseerd worden door
verscheidene genetische alteraties[2].
Het luminale subtype komt voornamelijk voor bij HR-positieve tumoren (ER/PR positief en HER-2
negatief). Ze kennen meestal een goede differentiatie met histologisch lage graden, kleine tumorgrootte
en een negatieve axillaire lymfeklieraantasting[14]. Verdere studies herdefinieerden de intrinsieke
moleculaire classificatie en verdeelden dit subtype nog eens onder in twee subtypes namelijk het luminale
A subtype en het luminale B subtype.
Het luminale A type, dat 40% van alle borstkankers bestrijkt, is voornamelijk HR-positief/HER-2 negatief,
kent lage niveaus van Ki-67 (<14%) en trage tumorgroei, heeft een lage tot intermediaire histologische
graad en kent een betere prognose dan het luminale B-type met een 5-jaars ziektevrije overleving van
95% en een 5-jaars algemene overleving van 98%[4,7,10,14]. Er werd gesuggereerd dat hun bestaan
voortkomt uit de goed-gedifferentieerde cellen van de ER-positieve cellijn[2]. Het luminale A type wordt
behandeld met hormonale therapie en chemotherapie, doch het kent de neiging tot chemoresistentie.
Carcinomen die onder andere behoren tot het luminale A subtype zijn de tubulaire, mucineuze, neuro-
endocriene en pleomorf lobulaire carcinomen[5].
Het luminale B subtype daarentegen, dat 20% van de borstkankers bestrijkt, is voornamelijk HR-
positief/HER-2 positief of HR positief/HER-2 negatief met hoge niveaus van Ki-67 (>14%)[4,7,14]. Dit
subtype kent een snellere tumorgroei dan het luminale A subtype, een intermediaire tot hoge histologische
graad, een hoog risico op herval en daarmee gepaard een ietwat slechter prognose dan het luminale A
type, met een 5-jaars ziektevrije overleving van 84% en een 5-jaars algemene overleving van 94%. Deze
tumoren tonen lagere niveaus van ER expressie en blijken volgens de studie van Weigelt et al. te ontstaan
uit meer primitieve ER-positieve progenitoren dan de luminale A tumoren. Er is een associatie met
8
mutaties in het TP53-gen[5,8,10]. Het luminale B-type bestaat voornamelijk uit de zeldzame types
pleomorf lobulair carcinoom en micropapillair carcinoom en worden behandeld met chemotherapie en
hormonale therapie[5].
Het normal-(breast-)like subtype is gelijkaardig aan het luminale A subtype. Het is HR positief, HER-2
negatief, kent lage niveaus van Ki-67 en een goede prognose, doch iets slechter dan borstcarcinomen
van het luminale A type[5]. Gezien dit normal breast-like subtype nog niet herhaaldelijk gedefinieerd is,
blijft de hypothese dat dit een artefact is bij een tekort aan tumorcellen en een grote achtergrond van
normaal borstweefsel in het staal, behouden[10].
Een vierde subtype is het HER-2-verrijkte subtype, wat HR negatief is en HER-2 positief. Het zou zo een
20% tot 30% van de borstcarcinomen uitmaken[5,10]. Dit subtype kent hoge histologische graden met dus
slechte differentiatie, een snellere tumorgroei dan de luminale carcinomen, grotere tumoren, vaker invasie
van de lymfeklieren en meer geavanceerde stadia[14]. Men behandelt patiënten met een HER-2-verrijkte
kanker met HER-2 gerichte therapie zoals bijvoorbeeld trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, en
trastuzumab-emtansine (Kadcyla)[5]. Deze behandeling is niet altijd succesvol en de prognose van deze
tumoren is slecht. Expressie van AR in HER-2 carcinomen is geassocieerd met lagere proliferatieve
activiteit en een lagere histologische graad, wat een minder agressief gedrag van de tumor suggereert[13].
Het vijfde en laatste subtype dat we hier bespreken is het basal-like subtype. Dit subtype wordt
gekarakteriseerd door de expressie van basale of myoepitheliale cel cytokeratines 5/6 en 17 en EGFR en
bestrijken ongeveer 15% van alle types borstkanker[8]. De meeste basal-like tumoren zijn HR negatief en
HER-2 negatief. Ze kennen een hoge histologische graad, een snelle tumorgroei en een slechte
prognose[10]. Er is een significante overlap tussen de biologische en klinische eigenschappen van triple
negatieve en basal-like tumoren. Vele kankers voldoen namelijk aan de definitie van zowel basal-like
tumoren als triple negatieve borstkanker, doch tonen klinische, microarray en IHC data dat dit niet het
geval is; basal-like tumoren zijn niet noodzakelijk TNBC[12]. Eveneens komen ze meer voor bij vrouwen
die jonger zijn, van Afro-Amerikaanse of Hispaanse origine zijn of een BRCA1-genmutatie hebben[5]. Het
basal-like type wordt behandeld met chemotherapie en blijkt het best te reageren indien de chemotherapie
op platinum gebaseerd is[13].
Er wordt niet verder ingegaan op de overige, nog minder goed gekende subtypes zoals het moleculair
apocriene subtype dat ER negatief en gelijkaardig aan het HER-2 subtype is en een activatie kent van de
AR pathway, het interferon subtype dat gekenmerkt wordt door hoge expressie van interferon
gereguleerde genen of het claudin-low subtype dat transcriptomische kenmerken bevat suggestief voor
een kanker stamcel-like fenotype met slechte prognose. Tot dit laatste subtype kunnen medullaire,
9
metaplastische of adenoid cystische carcinomen behoren en dit claudin-low subtype blijkt een lage
expressie te hebben van claudin3, E-cadherine en proliferatieve genen. Deze 3 moleculaire subtypes zijn
alle drie ER negatieve subtypes[2,4].
Triple negatieve borstkankers worden vaak geassocieerd met een basal-like fenotype, namelijk in 73,7%
van de gevallen. 21,4% correspondeert echter met andere moleculaire types: HER-2-verrijkt (7,8%),
normale (7,0%), luminal B (4,4%) en luminal A type (2,2%). Genexpressie-gebaseerde moleculaire
analyses identificeerden verschillende subgroepen van TNBC zoals het claudin-low type,
immunomodulatory type, het mesenchymal-like type, het mesenchymale stamcel-like type, het androgen
luminale type, het basal-like type 1 en type 2 en het best gekende, zowel genetisch als
immunohistochemisch, is het apocrien-gebaseerde fenotype, wat gekenmerkt wordt door de expressie
van AR[13]. Het begrijpen van de moleculaire heterogeniteit van het speciale TNBC-type leidde tot de
ontwikkeling van potentieel therapeutische targets. De DNA damage response (DDR) pathway i.e. de
ontwikkeling van poly (ADP-ribose) polymerase inhibitoren, het gebruik van alkylerende agentia, de
angiogenese of epitheliale/mesenchymale transitie en immuun deregulatie en EGFR kunnen een
potentieel target bieden voor geneesmiddelenontwikkeling[8].
Er bestaat eveneens een belangrijke associatie tussen TNBC’s, basal-like carcinomen en BRCA1-
geassocieerde carcinomen[13].
Een overzicht van de immuunhistochemische en moleculaire subtypes vindt men terug in Tabel 2.
10
Tab
el 2
. Im
muu
nhis
toch
emis
che
en m
olec
ulai
re s
ubty
pes
IHC
-me
rke
rsZ
eld
zam
e t
yp
e B
CIn
trin
sie
k m
ole
cu
lair
Th
era
pie
DF
S/O
Sm
eta
sta
se
ns
ub
typ
ee
ige
ns
ch
ap
pe
nh
erv
al
HR
+pu
re m
ucin
euse
> L
umin
aal t
ype
A :
goed
e di
ffere
ntia
tie>
end
ocrie
ne m
anip
ulat
iefr
eque
nt h
erva
l>
bot
ten
4
0% v
an a
lle B
Ckl
eine
tum
orT
ubul
aire
LN -
< c
hem
o: g
rote
res
iste
ntie
5YD
FS
: 95%
trag
e gr
oei
b
v aa
n T
amox
ifen
5YO
S: 9
8%N
euro
-end
ocrie
neH
R+
/ H
ER
2-
Inva
siev
e cr
ibrif
orm
e
plei
omor
f lob
ulai
r>
Lum
inaa
l typ
e B
:H
R+
/ H
ER
2 +
of -
5YD
FS
: 84%
2
0% v
an a
lle B
Cin
term
edia
ir to
t hog
e gr
aad
5YO
S:
94%
mic
ropa
pilla
irsn
elle
gro
ei e
n ho
ge K
i67
hoog
ris
ico
op h
erva
las
soci
atie
TP
53-m
utat
ie
HE
R2
+pl
eiom
orf l
obul
aire
Bas
al-li
ke :
hoge
his
tolo
gisc
he g
raad
anti-
HE
R2
prod
ucte
n5Y
DF
S: 6
8%>
bot
ten
1
5% v
an a
lle B
Csn
elle
gro
ei
Tra
stuz
umab
5YO
S:
83%
apoc
riene
slec
hte
prog
nose
L
apat
inib
P
ertu
zum
abm
icro
papi
llaire
Kad
cyla
prog
nose
bet
er a
ls A
R +
of H
ER
2 ve
rrijk
t :sl
echt
e di
ffere
ntia
tiege
com
bine
erd
met
20%
van
alle
BC
snel
le g
roei
o
f che
mo
grot
ere
tum
oren
o
f end
ocrie
ne th
erap
ieLN
vaa
k +
TN
BC
aden
oid
cyst
isch
eN
eo-a
djuv
ante
che
mo
5YD
FS
: 77%
50%
long
enE
R -
PR
- H
ER
2 -
73
,70%
B
asal
-like
5YO
S: 8
3%25
,76%
leve
r
10-1
7% v
an a
lle B
Cse
cret
oire
Bas
al-li
ke: >
jong
ere
vrou
w18
,18%
her
sene
n7,
80%
H
ER
-2-v
errij
kt
vaa
k B
RC
A-1
mut
atie
5YO
S b
ij T
NB
C m
eta'
s: <
30%
6,06
%.
bot
ten
med
ulla
ire
che
mo
op p
latin
um b
asis
7%
Nor
mal
like
met
apla
stis
che
AR
+: m
inde
r ag
ress
ief
4,40
%
Lu
min
al B
m
eest
al la
tere
leef
tijd
plei
omor
f lob
ulai
re
om
geke
erde
rel
atie
met
2,20
%
Lu
min
al A
Ki-6
7ap
ocrie
n
ER
- :
E
R-
HE
R+
AR
+
mol
ecul
air
apoc
rien
ER
-
inte
rfer
on s
ubty
pe:
hoge
exp
ress
ie in
terf
eron
regu
lere
nde
gene
n
med
ulla
irecl
audi
n-lo
w s
ubty
pe :
lage
exp
ress
ie v
ansl
echt
e pr
ogno
sem
etap
last
isch
e (
stam
cel-f
enot
ype)
-cla
udin
3ad
enoi
d cy
stis
che
-E-c
adhe
rine
clau
din-
low
sub
type
:
-p
rolif
erat
ieve
gen
en (
stam
cel-f
enot
ype)
QN
BC
: T
NB
C e
n A
R -
11
Zeldzame types borstkanker
Gezien er minstens 18 histologische types van borstkanker bestaan, wordt de focus hier voornamelijk
gelegd op 8 types waarover men, ondanks hun zeldzaamheid, toch al wat studies heeft gepubliceerd. Het
tubulaire carcinoom, het carcinoom met mucineuze kenmerken, het adenoid cystisch carcinoom, het
carcinoom met neuro-endocriene differentiatie, het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom
met apocriene differentiatie, het secretoir carcinoom en het metaplastisch carcinoom worden besproken.
Het carcinoom met neuro-endocriene kenmerken en het secretoir/juveniel carcinoom komt in vergelijking
met de andere geïncludeerde borstkanker types minder frequent voor maar zijn minstens even belangrijk.
Het secretoir juveniel carcinoom is namelijk een van de frequentst gediagnosticeerde kankers op
kinderleeftijd en het carcinoom met neuro-endocriene kenmerken kent een groot verschil in prognose voor
de goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor en de kleine cel variant met groot belang van een
vroege diagnostiek en adequate therapie[5,15].
Men kent eveneens nog invasieve zeldzame borstkankers; namelijk de invasieve cribriforme carcinomen,
de carcinomen met een zegelringcel differentiatie, het invasief micropapillair carcinoom, het
adenomyoepithelioom met carcinoom, het acinezuur celcarcinoom, het mucoepidermoid carcinoom, het
oncocystisch carcinoom, het polymorfe carcinoom, het vetrijke carcinoom, het glycogeen-verrijkte clear
cel carcinoom, het sebaceuze carcinoom van de borst, het papillair carcinoom van het intracystische,
intraductale of invasieve type en het pleomorfe lobulaire carcinoom.
De invasieve lobulaire carcinomen zijn samen met onder andere de tubulaire, cribriforme, apocriene,
mucineuze, metaplastische, papillaire en micropapillaire carcinomen de meest voorkomende speciale
subtypes. Gezien deze lobulaire carcinomen al uitgebreid onderzocht werden, zullen deze niet
geïncludeerd worden in dit onderzoek[3].
Deze literatuurstudie geeft een duidelijk overzicht over de 8 geïncludeerde zeldzame types borstkanker.
Men probeert een beter inzicht te krijgen in de huidige kennis omtrent het voorkomen, het histologische
en moleculaire karakter, het gedragspatroon, de mogelijke therapieën en prognose van deze zeldzame
types borstkanker.
12
Probleemstelling en onderzoeksvraag De doelstelling van deze literatuurstudie is het samenbrengen van de huidige beschikbare literatuur over
bepaalde zeldzame types borstkanker. Het betreft de volgende types: het tubulaire carcinoom, het
carcinoom met mucineuze kenmerken, het adenoid cystisch carcinoom, het carcinoom met neuro-
endocriene differentiatie, het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom met apocriene
differentiatie, het secretoir carcinoom en het metaplastisch carcinoom.
Gezien het zeldzame voorkomen van deze zeldzame types borstkanker en de hiermee geassocieerde
schaarse data, zijn er voor deze zeldzame types nog geen duidelijke richtlijnen, wat de clinicus voor een
moeilijke taak stelt. Deze literatuurstudie wilt een duidelijk overzicht geven opdat men een beter inzicht
krijgt in de huidige beschikbare kennis omtrent het voorkomen, het histologische en moleculaire karakter,
het gedragspatroon, de mogelijke therapieën en prognose van deze zeldzame types borstkanker.
13
Methodologie A. Zoekstrategie
Deze studie kwam tot stand door uitgebreid literatuuronderzoek. MEDLINE met behulp van Pubmed en
the Cochrane Library werden doorzocht. Gezien de volledigheid en het up-to-date karakter van de Pubmed
database en het overlappen van artikels tussen zowel de Pubmed database als de Cochrane Library, werd
er besloten uitsluitend verder te zoeken in de Pubmed database. Er werden verschillende studie designs
geïncludeerd, dit om het studiedomein zo breed mogelijk te houden, zowel kwalitatief als kwantitatief.
Enkel die artikels beschikbaar in het Nederlands, Frans of Engels en waarvan de volledige tekst
beschikbaar was, werden geïncludeerd. Eveneens werd er gefilterd op tijd gezien zeldzame types
borstkanker een onderwerp van relatief recent ontstane interesse is. Alle artikels ouder dan 10 jaar en dus
gepubliceerd voor eind 2006, werden niet geïncludeerd in deze literatuurstudie.
In het begin werden er een aantal algemene trefwoorden opgelijst waaronder ‘breast cancer’, ‘histological
types’, ‘special types’, ‘special histotypes’ en ‘rare breast cancer’. Uiteindelijk werd er enkel gezocht op
‘breast cancer’, ‘histological types’, ‘special types’ en ‘special histotypes’, gezien men hiermee de meest
relevante informatie bekwam. Uit deze zoektermen werd al snel duidelijk dat het onderwerp van deze
thesis meerdere heel specifieke onderwerpen bestrijkt, namelijk voor elk speciaal type borstkanker wordt
er slechts duidelijke, relevante en nieuwe informatie bekomen indien er met afzonderlijke, soms heel
specifieke trefwoorden zoals ‘mucinous carcinoma breast’, ‘metaplastic breast cancer’ of ‘carcinoma
neuro-endocrine features’ wordt gezocht. Dit impliceert dat het systematisch excluderen van artikels,
vertrekkend vanuit een beperkt aantal zoektermen met een beperkt aantal resultaten die niet voldoen aan
de criteria, geen optie was. Zo kwam deze studie tot stand door het systematisch screenen van
zoektermen op basis van de titel, dan abstract en dan full text, met talrijke resultaten bij de algemene
trefwoorden en vaak meer beperkte resultaten bij de specifieke trefwoorden.
Er werd eveneens gezocht met behulp van MESH termen. Zo werd ‘breast cancer’ vertaald naar de term
‘breast neoplasms’ en werden hieraan enkele subheadings toegevoegd zoals onder andere ‘classification’,
‘diagnostic imaging’, ‘pathology’ en/of ‘statistics and numeral data’. Enkele andere gebruikte MESH
termen, die vaak gecombineerd werden met een van de bovenstaande, waren ‘rare diseases’, ‘MRI’,
‘carcinoma, medullary’. Na de selectie op basis van titel, werd geselecteerd op basis van het abstract en
tenslotte werd het artikel gelezen. Er werd eveneens gebruik gemaakt van de sneeuwbalmethode.
14
B. Resultaten van de zoekstrategie De zoekopdracht met de algemene zoektermen leverde 890 resultaten op, de specifieke zoektermen
leverden 5881 resultaten op. Gezien er meer op specifieke zoektermen werd gezocht, is het totaal aantal
artikels gevonden voor de specifieke zoektermen groter dan voor de algemene zoektermen. Na grondig
screenen op basis van titel en abstract, konden respectievelijk 879 artikels en 5837 artikels geëxcludeerd
worden wegens overlap tussen zoekresultaten, afwezigheid van oriëntering op de histologische of
moleculaire subtypes en wegens beperkte of afwezigheid van relevantie voor deze specifieke studie.
Na het doornemen van de referentielijsten van geïncludeerde en gerelateerde artikels online, werden er
met behulp van de sneeuwbalmethode nog 5 artikels geïncludeerd. Zo werden er uiteindelijk in totaal 61
artikels geïncludeerd. De gehanteerde zoekstrategie wordt weergegeven in Figuur 1.
15
Resultaten
Tubulair carcinoom Het tubulaire carcinoom (TC) is histologisch gemengd of puur. Een puur tubulair carcinoom vertoont
voor meer dan 90% een tubulaire architectuur. Het TC maakt <2 tot 4% uit van de invasieve
borstkankers en wordt op relatief oudere leeftijd gediagnosticeerd in vergelijking met het IDC-NST. Het
wordt voornamelijk in een vroeg stadium gediagnosticeerd en heeft over het algemeen een lagere
mortaliteit. Macroscopisch onderzoek toont een slecht gedefinieerde, stevige tot harde tumor dat de
neiging heeft om zich gefragmenteerd te presenteren. Het TC kent een associatie met vlakke epitheliale
atypie en het komt frequent gezamenlijk voor. Het TC heeft een kleine tumorgrootte met <1 cm diameter
en komt op beeldvorming voornamelijk gespiculeerd voor[5,16,17].
Het is over het algemeen HR positief en HER-2 negatief en kent een lage graad[3,5,18]. Een correcte
staalname en kennis van de koude ischemietijd moet een correcte kwantificatie van de ER/PR
expressie mogelijk maken. De expressie daalt namelijk bij het verlengen van de tijd tussen afname van
het weefsel en doordringing van het weefsel door formaline. Microscopische analyse blijft de manier
om het TC te classificeren. Men vindt smalle, ronde, ovale of gekantelde tubuli met een enkele smalle
en regulaire epitheelcellaag met een klein nucleair polymorfisme die uitmondt in een fibro-elastisch
stroma en zo een desmoplastische respons opwekt. Ook kan een voorzichtige evaluatie van het
percentage oestrogeen receptoren nuttig zijn in het ondersteunen van het morfologisch beeld gezien
de ER expressie bij TC patiënten een lagere intensiteit (79%) toont dan bij patiënten met het goed
gedifferentieerde IDC-NST (94%)[5,17,16]. Met behulp van genexpressie profilering vonden we dat het
TC een luminaal A subtype heeft. Dit intrinsieke subtype includeert ook de goed-gedefinieerde invasief
ductale en lobulaire carcinomen. Het TC gelijkt morfologisch meest op het goed gedifferentieerde IDC-
NST maar kent moleculair een grotere gelijkenis met het laaggradige invasief lobulair carcinoom. Er
bestaat nog geen definitieve genenset om het TC van de andere luminaal A subtypes te scheiden[17].
Op mammografie is het TC duidelijk zichtbaar en wordt het TC het vaakst gediagnosticeerd als een
regio met architecturale distorsie indien de massa kleiner is dan 1 cm. MRI toont bij het TC typische
fragmenten, langer dan de centrale diameter, die corresponderen met het bindweefsel en zich afgelijnd
met neoplastische cellen verspreiden buiten de tumorale massa. Het beeld van TC op MRI is vrij
gelijkaardig aan dat van IDC-NST. MRI is niet in staat om het TC van een radiaal litteken (mogelijks co-
existent) en een radiaal litteken van een invasieve kanker zoals het IDC-NST en het TC te
onderscheiden. Pathologische examinatie na chirurgie is noodzakelijk[16].
16
Therapeutisch raadt men voor klinische stadium I, IIA en IIB tumoren borstbehoudende therapie of
mastectomie met chirurgische axillaire staging aan met vervolgens adjuvante endocriene therapie en
radiotherapie voor de gehele of partiële borst indien de patiënt daarvoor kwalificeert. Het uitvoeren van
axillaire chirurgie blijkt niet noodzakelijk een betere overleving te geven bij borstsparende therapie.
Zelfs het nut van het uitvoeren van sentinel lymfeknoop biopsie (SLNBx) werd door sommige auteurs
betwist. Echter bleek dat 8,8% van de patiënten een positieve lymfeknoop hadden met SLNBx, wat
volgens verschillende studies een te hoog cijfer is om de sentinel biopsie te laten varen[5,18].
Chemotherapie wordt gezien de excellente prognose van het TC, het laag risico op herval en het
onevenwicht tussen de negatieve bijwerkingen van chemotherapie en het voordeel dat patiënten met
TC eruit halen, niet aangeraden aan patiënten met een TC. Het wordt wel aangeraden aan patiënten
met goed gedifferentieerde IDC-NST met tubulaire kenmerken[17]. Radiotherapie wordt aangeraden
voor patiënten van 65 jaar of jonger hoewel het indachtig houden van het slechts kleine absolute
voordeel benadrukt wordt[19]. Adjuvante endocriene therapie bij HR positieve TC’s zonder
lymfeknoopaantasting is geïndiceerd bij patiënten met tumoren groter dan 3 cm en wordt overwogen
bij tumoren groter dan 1 cm[5]. Evidentie dat adjuvante therapie de overleving beïnvloedt bleef afwezig,
zelfs als er lymfeknoopaantasting is. Lymfeknoopaantasting komt voor in 4% tot 17% van de gevallen
maar is geen indicator voor een slechte outcome[5,20].
Het TC kent een goede prognose. De 5YOS is gelijkaardig aan deze voor leeftijd-gematchte vrouwelijke
sets voor de gehele populatie (88%) en de 5YDFS bedraagt 94%. Het TC is een voornamelijk rustig
subtype dat wanneer het behandeld wordt met de standaardtherapie een excellente prognose heeft
voor zowel de overleving als het herval. De data verkregen door een retrospectieve analyse in 2010
toont dat het TC van de borst een gunstige DFS en overleving heeft onafhankelijk van het histologisch
gemengde of pure type, hoewel een andere studie een betere prognose vond voor het pure TC ten
opzichte van het gemengde type[5,18]. Het TC heeft minder lymfeknoopbetrekking en een betere
algemene prognose dan het IDC-NST.
Net zoals PAM50 faalde Oncotype DX om het TC en de goed gedifferentieerde IDC-NST en invasief
lobulair carcinoom van elkaar te onderscheiden en kreeg men een intermediaire hervalscore voor
28,6% (4 van de 14) van de patiënten[17]. Het Oncotype DX RS is een nuttige test om het risico op ver
herval voor patiënten die behandeld worden met hormonale therapie te kwantificeren en het voordeel
van chemotherapie te voorspellen. Deze test lijkt echter voor sommige subtypes, voornamelijk deze
met een excellente prognose minder nuttig hoewel deze bevindingen nog moeten bevestigd
worden[21]. De meest gunstige borstcarcinomen, waaronder zonder twijfel het TC, hadden hoge maar
niet de hoogste niveau’s van ER expressie bij de IHC4 score en de Oncotype DX RS[17]. De IHC4
17
score analyseert de ER, PR en HER-2/neu expressie en de Ki-67 proliferatie index via IHC en geeft zo
potentieel predictieve informatie over borstkanker met een gelijkaardige werkzaamheid maar een
lagere kostprijs dan de moleculaire gen expressie assays[17]. Het hervalratio 1,75% in de studie van
Boyan et al. was veel lager dan de voorheen beschreven 10 jaar hervalratio’s van 35% en 19% voor
respectievelijk lumpectomie en lumpectomie en radiotherapie[18]. Het TC vertoont een gunstig gedrag
met gelijkaardige kenmerken maar een superieure oorzaak specifieke overleving (CSS) en OS ten
opzichte van laaggradig (graad 1) ductaal carcinoom van de borst[22].
Eveneens vertoont het TC ook een hogere expressie van luminale cytokeratines (bv. CK7/8, CK18 en
CK19) en lagere expressie van P-cadherine in vergelijking met graad 1 luminaal type A. Onderzoek
naar deze moleculaire merkers kan om individualisatie van adjuvante therapie voor het TC mogelijk te
maken[19].
Carcinoom met mucineuze kenmerken Het carcinoom met mucineuze kenmerken (MC) kent een prevalentie van 1% tot 7% van alle
borstkankers. Men kent het puur mucineus carcinoom (PMC, >90% mucine), het gemengde mucineus
carcinoom (50%-90% mucine), het IDC met mucineuze component (<50% mucine)[5,23]. Het PMC
kent eveneens een morfologisch subtype, namelijk het invasief micropapilair mucineus
carcinoom(IMpMC), dat wordt gediagnosticeerd indien de epitheliale componenten voor minstens 50%
een micropapillaire architectuur vertonen[24]. Dit carcinoom met mucineuze kenmerken komt
voornamelijk voor bij oudere vrouwen met een mediane leeftijd van 69 jaar en autopalpatie van de
lymfeklieren leidt het frequentst tot diagnose[20,23].
Macroscopisch vindt men ronde, goed omschreven, niet omkapselde carcinomen met duwende randen
en een typisch gelatineus gesneden oppervlak[16]. Het mucineus carcinoom is HR positief en HER-2
negatief[5]. De ER werd vaak, namelijk in 66,5% tot 91% van de gevallen, geëxpresseerd, wat een
goede prognose suggereert. De gemiddelde tumorgrootte is 4,5 cm en het merendeel van de tumoren
zijn T1 of T2. Het PMC heeft meestal een lage graad[23]. Het carcinoom met mucineuze kenmerken
heeft een luminaal moleculair subtype, met het merendeel behorend tot het luminale A type[3]. In
vergelijking met de gemengde mucineuze borstkanker had het PMC kleinere tumoren en minder
lymfeknoopmetastasen[25]. Het is voornamelijk goed gedifferentieerd en de axillaire lymfeknopen zijn
aangetast in 25% van de gevallen. Metastasen in PMC komen laat voor met een gemiddelde vertraging
van 10 jaar[5,23]. Het gemengde type heeft een hogere incidentie van lymfeknoopmetastasen ten
opzichte van het puur mucineuze carcinoom (45-64% ten opzichte van 0-24%, respectievelijk)[25].
18
Ook het IMpMC zou een hoger ratio lymfeknoopmetastasen en agressief gedrag vertonen in
vergelijking met het PMC zonder micropapillaire architectuur (cPMC) en volgens de studie van Lui et
al. leidde dit tot een verminderde OS en RFS dan het cPMC. Bal et al. daarentegen beschreef 6
laaggradige IMpMC casussen met geen enkele lymfeknoopmetastase en concludeerde een indolent
gedrag. Deze resultaten indiceren een agressiviteit van het IMpMC tussen het cPMC en het invasief
micropapilair carcinoom. Het zou zelfs een hogere HER-2 expressie vertonen, welke een
onafhankelijke predictor is voor een ongunstige RFS en OS voor IMpMC. De morfologie van het IMpMC
op zichzelf, bleek een onafhankelijk negatieve prognostische factor voor RFS van het PMC. Eveneens
bleek dat het mucine in IMpMC casussen de neiging had te verdwijnen om zo metastasen van het
invasief micropapillair carcinoom-type te vertonen. De meest redelijke verklaring is het optreden van
positieve selectie binnenin de tumor dat resulteert in metastasen en het verlies van mucineproductie
en secretie. Bijkomende moleculaire studies kunnen dit fenomeen eventueel verklaren[24].
De mammografie toont een massa met lage densiteit en goed gedefinieerde randen en is in 5 à 15%
van de gevallen vals-negatief. Echografisch toont dit carcinoom een iso-echogene textuur die
vergelijkbaar is met subcutaan vet[5,23]. MRI toont een een lobulaire tumor met een homogene, hoge
signaalintensiteit op T2- gewogen beelden (T2-WI) door de predominante aanwezigheid van het mucine
(zoals een ‘met water gevulde cyste’) en brengt zowel benigne (homogene intensiteit op T1-WI, T2-WI
en een persistent uitbreidingspatroon) als maligne (perifere of heterogene interne uitbreiding)
karakteristieken aan het licht. De soliede component bij gemengde mucineuze carcinomen heeft een
hypo-intens signaal ten opzichte van de mucineuze component. Op dynamische met contrast versterkte
MRI (DCE-MRI) zorgt de aanwezigheid van een grote hoeveelheid mucine voor een vertraagde diffusie
van het contrastmateriaal in de laesie. Het mucineuze carcinoom heeft eveneens grotere Apparent
Diffusion Coefficient (ADC) waarden dan benigne laesies en andere maligne tumoren. De combinatie
mammografie en DCE-MRI kan de diagnostische accuraatheid van het mucineus carcinoom helpen
verbeteren[16,26,27]. In sommige gevallen wordt er neuro-endocriene differentiatie aangetroffen. Deze
kennen een betere prognose, lagere histopathologische graad, belangrijke PR en zwakke CERBB2
expressie en een zwakke incidentie van axillaire lymfeknoopmetastasen, wat de interesse in het zoeken
naar de neuro-endocriene component in de mucineuze borstcarcinomen verklaart[23]. Mucineuze
carcinomen die zich presenteren met grote celclusters als ‘hypercellulair’ of type B mucineuze
carcinomen vertonen een patroon gelijkend op dat van neuro-endocriene carcinomen[3].
Er is momenteel geen consensus over de beste therapie. Chirurgie is altijd geïndiceerd. Axillaire staging
met SLNBx wordt aangeraden na borstbehoudende therapie, zeker gezien, ondanks de prognostische
merkers, een jonge leeftijd vaak samen gaat met axillaire lymfadenopathie. De indicaties voor
19
chemotherapie, radiotherapie en hormonale therapie zijn gelijk aan deze voor andere
borstcarcinomen[13]. Adjuvante radiotherapie en endocriene therapie wordt volgens de studie van
Yang et al. aanbevolen en adjuvante chemotherapie kan in gevallen met gunstige risicofactoren
achterwege gelaten worden[28]. Het IMpMC wordt op een gelijkaardige manier als het cPMC
behandeld ondanks zijn agressiever gedrag. De studie van Lui et al. suggereert een relatief
agressievere therapie in patiënten met IMpMC. Dit indiceert onder andere dat men in plaats van
chirurgie uit te voeren zonder te denken aan axillaire stagering bij het PMC, men bij het IMpMC wel
degelijk axillaire stagering m.b.v. SLNBx of axillaire lymfeknoopdissectie zou moeten overwegen, al
dan niet gevolgd door een agressievere adjuvante therapie[24].
De prognose van het MC is goed. Volgens de studie van Zhang et al. waarin 117 patiënten met een
mucineuze borstcarcinoom vergeleken werden met 5575 niet mucineuze borstcarcinomen (NMC) en
88 patiënten met PMC vergeleken werden met 29 patiënten met een gemengd mucineus
borstcarcinoom (GMC) vond men volgende resultaten. Het MC kent een 5YOS van 88,1% in
vergelijking met NMC. De prognose van het PMC is excellent met een 5YCSS overlevingsratio van
94%, een 5YOS van 91,3% dat niet verschilt met de OS van vrouwen gematcht voor leeftijd in de
algemene populatie en een 10YOS van > 90 %[5,20]. De gemengde vorm heeft een prognose
gelijkaardig aan de tumoren van geen speciaal type en kennen een 5YOS van 80,4% en een 10YOS
van 46%-60%[5,20,23,25]. Een retrospectieve studie van 11422 casussen van PMC bevestigde het
indolent gedrag van PMC met lage regionale lymfeknoopmetastasering (12%) en excellente overleving
(81%) na 20 jaar follow-up in vergelijking met 36% lymfeknoopmetastasering bij chirurgie en 62%
overleving na 20 jaar in patiënten met IDC-NST[24]. In de studie van Bomeisl et al. vond met eveneens
een intermediaire RS voor het pure invasieve mucineuze carcinoom (IMC) en een lage RS voor alle
IDC + IMC casussen, wat de betekenis van het Oncoypte DX RS voor invasieve mucineuze carcinomen
in vraag stelt[21]. Het IMpMC zou volgens de studie van Lui et al. een verminderde OS en RFS kennen
dan het cPMC. Een jongere leeftijd, lymfeknoopmetastasering, een hoge nucleaire graad en HER-2
overexpressie zijn onafhankelijke clinicopathologische predictoren die de RFS van het IMpMC negatief
beïnvloeden[24].
Adenoid cystisch carcinoom Het adenoid cystisch carcinoom van de borst (mammaire ACC) is een speekselklierachtige tumor welke
verscheidene histologische groeipatronen kent, namelijk het cribriforme, soliede, glandulair-tubulair,
reticulaire-trabeculaire en basaloïde groeipatroon[5,15,29,30]. De soliede variant werd verdeeld in drie
groepen welke afhankelijke zijn van de proportionele soliede groei; I) geen soliede elementen en
20
volgens Welsh et al. volledig tubulair, II) <30% soliede elementen en III) >30% soliede
elementen[15,31].
Het ACC toont zich als een solitaire, pijnlijke, palpabele, ferme massa welke bestaat uit een mix van
proliferatief glandulair weefsel (een adenoide component) en stromale of keldermembraan elementen
(pseudoglandulaire of cilindromateuze component). Microcystische zones, gevormd door
samengesmolten plaatsen in de gedilateerde klieren, worden gevonden in +/- 25% van de tumoren en
wanneer deze plaatsen groot genoeg zijn kan men ze macroscopisch waarnemen[27]. Het ACC van
de borst heeft geen echte voorkeur voor een bepaald borstkwadrant, doch suggereren sommige studies
dat het ACC een lichte voorkeur heeft voor het bovenste buitenste kwadrant. Eveneens vindt men bij
+/- 50% van de patiënten laesies in de subareolaire regio[15,27,30,32].
Deze tumor bestaat typisch uit een duale celpopulatie namelijk myoepitheelcellen/basale cellen en
epitheliale/luminale cellen[5]. Het mammaire ACC kent een geschatte incidentie van <0,1%-1% van
alle borstkankers en meer dan 85% van de patiënten zijn blank, de rest is gelijkaardig verdeeld tussen
het zwarte en ongespecifieerd ras. De leeftijdsgestandaardiseerde incidentieratio (IR) voor het ACC
bleek, voor 338 patiënten welke 30 jaar werden opgevolgd, 0,92 per 1 miljoen personenjaren en de IR
bleef constant over die 30 jaar follow-up[4,33–35]. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 50-66 jaar
voor het vrouwelijke geslacht, terwijl in de zeldzame mannelijke casussen een gemiddelde leeftijd van
37 jaar gevonden werd bij presentatie[15,32,34].
Het ACC van de borst is HR negatief en HER-2 negatief op IHC[5,15]. Volgens Cadoo et al. echter is
er ER en PR expressie in respectievelijk 0%-46% en 0%-36% van de casussen, echter werden deze
verzameld vanuit verschillende instituten en ondergingen ze geen centrale review[30,34]. Deze tumor
kent een lage graad en de mitotische activiteit is over het algemeen ook laag[5,33]. Men onderscheidt
de 2 verschillende celtypes gemakkelijk met IHC en vindt typisch basale cytokeratines (CK5, CK5/6,
CK14 en CK17), vimentine, myoepitheliale merkers (p63, actine, calponine, S100) en EGFR voor de
myoepitheliale cellen en bij de luminale cellen vindt men typisch positiviteit voor CK7, CK8/18,
epitheliaal membraanantigen, CEA en c-Kit (CD117)[4,30]. Het heeft dus een basal-like fenotype (IHC
profiel) dat goed past bij dat van een TNBC, wat gewoonlijk een slechtere prognose inhoudt. Echter
heeft het distincte morfologische, klinische en genetische kenmerken met een downregulatie van genen
gerelateerd aan celmigratie, proliferatie en immuunrespons wat in combinatie met zijn lage graad de
excellente prognose kan verklaren[2,36].
21
Ivanov et al. suggereert dat SOX10 expressie potentieel kan gelden als mogelijke diagnostische merker
voor het mammaire ACC, echter dient men dit nog ten volle te onderzoeken. Daarentegen tonen studies
aan dat het oncofetaal proteïne IMP3 kan dienst doen als een biomerker voor basal-like
borstcarcinomen. Het ACC van de borst behoudt meestal zijn normale BRCA1 genfunctie[30].
De chromosomale translocatie t(6;9)(q22-23;p23-24) komt in meer dan 90% van de ACC casussen
herhaald voor welke zorgt voor de vorming van het MYB-NFIB fusiegen[5,30,32]. Het is een voorbeeld
van een fenotype-genotype correlatie in borstkanker, net zoals het secretoire carcinoom[2]. Mammaire
ACC’s kennen een kleine gemiddeld grootte van 2 cm (1,8 cm tot 2,2 cm) en een trage groei[29,33,34].
Doch deze tumor is groter dan bij het IDC[29]. Soliede varianten blijken een grotere omvang, hogere
graad en een frequenter herval te vertonen en zijn geassocieerd met een meer agressief verloop en
een slechtere prognose. Echter vond men in een andere grote studie dat histologische gradering
prognostisch niet nuttig was. Perineurale invasie is zeldzaam en de zeldzame verre metastasen
bevinden zich voornamelijk in viscerale organen met als frequentste lokalisatie de longen. Volgens de
AJCC staging hebben de meeste ACC’s een histologische graad 1 of 2[3,4,15]. Het percentage ACC
met een T1 is 60% en met een graad 1 65%[31]. Eveneens zijn deze carcinomen voornamelijk
lymfeknoopnegatief, men treft in 0-15% van de gevallen lymfeknoopaantasting aan, <2% heeft
metastasen bij presentatie en in sommige studies vindt men zelfs geen enkele patiënt terug met
lymfeknoopaantasting. De significantie van de lymfeknoopaantasting is echter niet duidelijk gezien er
reeds verre metastatische ziekte werd gerapporteerd zonder axillaire betrekking[15,31,33,34].
Gezien het ACC een rijkelijke differentiaal diagnose heeft, is het bepalen van de immunoreactiviteit en
histologie belangrijk. Het is eveneens belangrijk dat mammaire ACC’s samen kunnen voorkomen met
een ander type carcinoom in dezelfde borst[30].
Beeldvormingskarakteristieken zijn niet specifiek en variëren erg. Duplex doppler echografie toont een
minimale vasculariteit en op mammografie vindt men een welomschreven, irregulaire, gelobde nodule
waarbij indien de grenzen van de nodulaire schaduw niet duidelijk zijn dit erg suggestief is voor
microscopische invasie. Calcificatie is mogelijk. Consistente MRI kenmerken zijn T2 hyperintensiteit in
grotere laesies en T2 iso-intensiteit in kleinere laesies. Het ACC van de borst heeft eveneens
afwisselende MRI uitbreidingskinetica gaande van persisterende uitbreiding tot wash-out kinetica in de
grotere laesies[5,15,27,32].
De optimale therapie van het mammaire ACC is niet gekend. Gezien het frequent voorkomen van lokaal
herval door het hoge positieve grensratio (33%-86%) post borstbehoudende chirurgie, blijkt simpele
22
mastectomie de geprefereerde methode van vele chirurgen[15,34]. Het mammaire ACC wordt echter
over het algemeen behandeld met borstbehoudende therapie zoals brede excisie of kwadrantectomie
al dan niet met radiotherapie[30]. Wang et al. stellen eenzelfde aanpak voor maar met de mogelijkheid
van adjuvante chemotherapie in plaats van adjuvante radiotherapie. Ze stellen lumpectomie, simpele
mastectomie en mastectomie met axillaire resectie voor voor respectievelijk graad I, II en III
tumoren[15]. Een ‘salvage’ therapie bestaande uit mastectomie na lumpectomie kan een goede
uitkomst geven[35]. Het uitvoeren van axillaire lymfeknoopchirurgie staat in discussie, gezien de lage
incidentie van axillaire metastasen of in sommige studies zelfs volledig ontbreken van axillaire
metastasen[29,31]. De soliede variant kan een meer radicale chirurgie vergen gezien het agressiever
gedrag en de grotere kans op axillaire lymfeknoopaantasting[15].
Adjuvante radiotherapie (RT) na lumpectomie gaf in de studie van Arpino et al. een afwezigheid van
lokaal herval, in de RCN studie een significant betere locoregionale controle (95% vs 83% bij patiënten
zonder adjuvante RT), in de SEER database studie met 376 patiënten en de studie van Sun et al. een
verbeterde CSS en OS en in de studie van Treitl et al. een verbeterde RFS. Radiotherapie deed de
lokale hervalratio’s van 33% (2/6) na lumpectomie alleen dalen tot 5,7% (2/35) na lumpectomie met
radiotherapie volgens de studie van het Rare Cancer Network. Echter raadt de studie van Treitl et al.
consistente toediening van adjuvante RT af bij vroege stadia van ACC gezien slechts 1 van de 6
patiënten in zijn studie adjuvante RT kreeg en de andere 5 casussen eveneens ziektevrij waren bij
follow-up[32,35]. Het gebruik van chemotherapie bij mammaire ACC blijft controversieel en
voornamelijk gebaseerd op een experten opinie[30]. Ondanks het hoge voorkomen van TNBC
histologie wordt chemotherapie slechts zelden (slechts bij 11% in de studie van Treitl et al.) en
eveneens minder dan bij patiënten met IDC gegeven[29,33]. Daarentegen raden sommige clinici
systemische adjuvante chemotherapie aan voor patiënten met hoge graads laesies of axillaire
lymfeknoop/verre metastasen[30]. In een studie werd adjuvante endocriene therapie gegeven aan
patiënten met een ER positief mammaire ACC doch kan men gezien een tekort aan juiste en volledige
rapportering in deze studie niets bevestigen over hun rol als systemische therapie bij het mammair
ACC[34]. Daarnaast lijkt onderzoek naar het MYP-NFIB fusiegen als mogelijke doelgerichte therapie
en het ER-a66(-)/ER-a36 (+) fenotype als mogelijk responsief fenotype voor anti-oestrogenen therapie
nieuwe therapeutische mogelijkheden te bieden in beleid en de therapie van het ACC van de borst[30].
De prognose is over het algemeen goed[5]. Het mammaire ACC met soliede of basaloïde componenten
is geassocieerd met een slechtere prognose maar kende volgens de studie van Spiliopoulos et al. geen
herval bij follow-up[15]. Lokaal herval ratio’s zijn laag (3%-18%) en wanneer er lokaal herval optreedt
kan meer dan 50% van deze patiënten genezen met chirurgie. De impact van het bovengenoemde
hoge positieve grensratio na borstbehoudende therapie op de prognose staat in vraag gezien er slechts
23
in 1 van de 7 en in 1 van de 3 casussen van 2 studies er lokaal herval aanwezig was zonder ziekte of
dood. Metastasen ontwikkelen zich in 10% van de gevallen[34]. Echter is bij patiënten met lokaal of ver
herval nog steeds een langdurig en indolent klinisch verloop mogelijk[5]. Het toegenomen risico op
borst of andere kankers bij patiënten met mammaire ACC werd onderzocht en geeft tegenstrijdige
resultaten. Treitl et al. vond geen significant toegenomen risico terwijl Millar et al. in een institutioneel
review over 40 jaar wel een verhoogde incidentie van andere kankers zag[32]. Voor het mammair ACC
werden er 5-jaars OS gerapporteerd van 85%-90% en 88%, gaande tot 100%. Mammaire ACC’s
hebben 5-jaars DFS van 100%[8,15,33]. De 10-jaars OS bedraagt 90-100%[5,30]. De significant betere
5-jaars OS van het mammaire ACC ten opzichte van het mammaire IDC (88% vs 84%) is grotendeels
te verklaren door de lagere graad en het vroeger stadium waarin patiënten zich presenteren gezien er
voor graad en stadium gematchte IDC casussen geen significant verschil in OS was. In vergelijking met
het IDC kent het mammaire ACC, welke ook een triple-negatieve tumor is, een goede OS en zeldzaam
axillaire metastasen[29]. De biologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het goede gedrag
van deze tumor moeten nog uitgedokterd worden doch veronderstelt men dat de downregulatie van
genen gerelateerd aan de celmigratie, proliferatie, immuunrespons en lage histologische graad daar
een rol in spelen[8].
Carcinoom met neuro-endocriene differentiatie Het carcinoom met neuro-endocriene kenmerken (NEC) bestaat uit de goed gedifferentieerde NEC
(laaggradig, carcinoid-achtig), het slecht gedifferentieerde/kleincellig/oatcel carcinoom (SCNEC,
identiek aan de pulmonale tegenspeler) en het invasieve borstcarcinoom met neuro-endocriene
differentiatie welke vaak adenocarcinomen zijn van speciale (1/4, bv. endocrien mucoid carcinoom) of
geen speciale types (3/4, bv. endocrien ductaal carcinoom in situ (E-DCIS)) die neuro-endocriene
differentiatie vertonen op IHC[5,37]. Naast deze morfologische indeling bestaan er nog andere
histopathologische subtypes namelijk de groot-cellige neuro-endocriene tumoren en carcinoïde
tumoren[38]. Goed gedifferentieerde NEC is volgens een studie de grootste groep en is meestal
invasief, het heeft een lage tot intermediaire graad en bestaat uit spoel- en plasmocytoïde cellen met
occasionele clearcel kenmerken. De slecht gedifferentieerde/kleincellige NEC, morfologisch identiek
aan het kleincellig longcarcinoom, is de tweede grootste groep en heeft een hogere
nucleaire/cytoplasmatische verhouding, dens chromatine, snelle mitose en zones met necrose[37,39].
Het SCNEC toont atypische monomorfe en homogene sneden of trabeculaire arrangementen van
cellen met een schaars eosinofiel cytoplasma met prominente, pleomorfe nuclei[33]. De laatste en
kleinste groep wordt voornamelijk gerepresenteerd door de hypercellulaire variant van het mucineus
carcinoom en de invasieve vorm van het soliede papillaire carcinoom. Solied-papillaire carcinomen en
mucineuze carcinomen tonen in 72% en 19% respectievelijk neuro-endocriene differentiatie. Neuro-
24
endocriene differentiatie werd aangetoond in tot 30% van de IDC en de in situ varianten kunnen
eveneens endocriene differentiatie vertonen (E-DCIS) en cytologisch gelijkaardig zijn aan het goed
gedifferentieerde NEC[37,39,40].
Volgens WHO 2012 wordt het NEC gedefinieerd als een tumor welke, onafhankelijk van het percentage
tumorcellen, op IHC neuro-endocriene merkers exprimeert[40]. Dit is in tegenstelling tot de definiëring
in 2003 waarbij men een expressie van neuro-endocriene merkers vereist in meer dan 50% van de
cellen voor een diagnose van een NEC[41]. Deze verschillen in diagnostische criteria verduidelijkt de
verschillende prevalentie van het NEC in de literatuur, welke varieert van <1% tot 20%. Volgens de
studie van Feki et al. en Dieci et al. bedraagt de echte incidentie <1% van alle borstkankers en volgens
de studie van Wang et al. <0,1% van alle invasieve borstkankers[5,40,42]. Echter suggereren rapporten
van morfologisch negatieve maar IHC positieve casussen dat het NEC momenteel wordt
ondergediagnosticeerd, zeker het IBD-NED gezien de histologische kenmerken van neuro-endocriene
differentiatie vaak gemist worden[39,43]. Chromogranine A en synaptofysine tonen de beste
sensitiviteit en specificiteit, CD56 en andere IHC merkers zijn minder sensitief en specifiek en het NSE
is occasioneel positief. In het kleincellig NEC wordt chromogranine A en synaptofysine in 50% van de
gevallen geëxprimeert en NSE in tot 100% van de gevallen[37,39,42].
De diagnose van het NEC is gebaseerd op de architectuur en dus de morfologische kenmerken met
vervolgens een confirmatie met IHC gezien men slechts in 1/3de van de gevallen het NEC kan
diagnosticeren puur op basis van morfologie. Men vond geen significant verschil voor de
clinicopathologische kenmerken tussen de focale (1-49% van de cellen positief voor neuro-endocriene
merkers) en diffuse (> of = 50%) NEC[40]. Lichtmicroscopie en elektronenmicroscopie kunnen
eveneens bijdragen aan de diagnose. Zo kan men op elektronenmicroscopie dense core granules en
heldere presynaptische vesikels onderscheiden die respectievelijk correleren met chromogranine
expressie en synaptofysine expressie[39,42]. Het NEC presenteert zich voornamelijk bij blanke
vrouwen in de 6e en 7e levensdecade met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar[39,42,44]. De gemiddelde
leeftijd van presentatie bij het SCNEC is 53 jaar[33]. Patiënten met diffuse NEC hebben een hogere
mediane leeftijd dan patiënten met focale NEC[40]. De studie van Wang et al. toonde een gemiddeld
hogere leeftijd voor NEC patiënten in vergelijking met (invasieve) borstcarcinomen zonder specificatie
(IMC-NOS)[44]. Echter waren er ook studies die geen verschil in leeftijd aantoonden zoals de studie
van Brask et al.[43]. Hoewel er slechts enkele NEC casussen bij mannen gekend zijn, komt het NEC
proportioneel meer voor in mannen dan bij invasieve borstcarcinomen-NOS (2,1% van alle NEC vs
0,8% van alle IMC-NOS)[44].
25
Het NEC is klinisch en macroscopisch niet te onderscheiden van andere types borstkanker en kan zich
presenteren als een geïsoleerde harde knobbel in de borst met of zonder axillaire lymfadenopathie.
Sporadisch vindt men ectopische productie van het adrenocorticotroop hormoon, norepinefrine of
calcitonine met hormonale hypersecretie als gevolg[37,39,45].
Het NEC heeft een lage ER positiviteit, PR positiviteit en HER-2/ERBB2 negativiteit[5,41]. De studie
van Feki et al. daarentegen toonde een expressie van 95% voor ER en 80% voor PR, met een weinig
bestudeerde HER-2 expressie maar men veronderstelde voornamelijk een HER-2 negativiteit[42]. Het
NEC is HR positief in de meeste goed gedifferentieerde en in >50% van de slecht gedifferentieerde
NEC met positiviteit van 92% van de ER en 69% van de PR in vergelijking met 72% van de ER en 57%
van de PR bij het IDC-NOS[39]. Ongeveer 25-70% van de SCNEC zijn ER en PR positief, de HER-
2/neu expressie werd niet gerapporteerd[33].
Genexpressie profileringsanalyses toonden dat het NEC voornamelijk een luminaal subtype is, met
ongeveer 50% het luminaal B subtype, hoewel er ook rapporten zijn over basaal-achtige
karakteristieken bij HER-2-positieve NEC en kleincellige borstcarcinomen[37]. In de studie van Lavigne
et al. bleek de distributie van luminale A (52%) en luminale B (48%) carcinomen eveneens gelijk. In de
retrospectieve studie van Bogina et al., waarin 128 NEC patiënten werden onderzocht, zijn bijna 90%
van de NEC ER positief/HER-2 negatief en meer dan 50% zijn ER positief/HER-2 negatief/Ki-
67>=14%[40,46]. IHC is eveneens belangrijk om het SCNEC te onderscheiden, het kleurt bijna altijd
positief voor CAM 5.2 en CK7 en negatief voor CK2 terwijl zijn pulmonale tegenspeler negatief kleurt
voor zowel CK7 als CK20. De aanwezigheid van neuro-endocriene merkers is variabel met het NSE
dat regelmatig gerapporteerd wordt en synaptofysine en chromogranine zijn frequenter afwezig[33].
Het NEC mist 1q gains en 16 q losses[5]. Sommige NEC herbergen potentieel bruikbare oncogene
mutaties zoals een FGRF, RAS en een laag ratio van PIK3CA mutaties. NEC blijken ook in grote mate
GATA3 (98%), FOXA1 (96%) en CK8/18 (98%) te exprimeren[45,46]. De mate van neuro-endocriene
merkerexpressie blijkt niet te correleren met het klinische gedrag[40].
De algemeen kleine, niet omkapselde maar goed begrensde en homogene tumor toont zich
macroscopisch als een ronde of gelobde tumor met een witachtige gele kleur en een stevige
consistentie, zeldzaam gelatineus wanneer het een geassocieerde mucineuze component heeft[42].
Echo toont een soliede, irregulaire, hypoechogene, hypervasculaire massa met vage randen en
posterieure uitbreiding of de afwezigheid van posterieure akoestische kenmerken geassocieerd met
hypervasculariteit[41]. Mammografie toont ons een ronde, ovale of gelobde niet-gecalcifieerde massa
met een grote densiteit en een onregelmatige vorm. Feki et al. vond voornamelijk gespiculeerde of
gelobde randen in tegenstelling tot Park et al., waar men onduidelijke randen zag met zelden
stervormige of gespiculeerde opaciteiten. Soms is een goed begrensde tumor zichtbaar die doet
26
denken aan een fibroadenoom of een cyste. ER positieve kankers zouden frequenter een irregulaire
vorm en gespiculeerde randen tonen dan TNBC. Echter volgens de studie van Park et al. heeft het
NEC geen gespiculeerde randen, wat volgens de studie van Shin et al. overeenkomt met de
mammografische bevindingen bij een ER-negatieve borstkanker. De HR status van het NEC is dus niet
gerelateerd aan zijn beeldvormingskenmerken. Het tekort aan gespiculeerde randen en posterieure
schaduw op respectievelijk mammografie en echografie, kan de neuro-endocriene morfologische
kenmerken van deze tumoren reflecteren welke op zichzelf de radiologische presentatie lijkt te kunnen
beïnvloeden[41,42]. MRI toont voornamelijk een irregulaire massa met irregulaire randen en washout
tijd-intensiteit kinetica, wat heel verdacht is voor maligniteit. Men ziet een homogeen lage
signaalintensiteit met een heterogene snelle initiële uitbreiding op T1- gewogen beeld[37,41]. In 46,7%
(7/15) van de gevallen toonde de MRI een betere tumorindex en ziekte uitbreiding dan de mammografie
of de sonografie wat het belang van de MRI als diagnostisch tool benadrukt, zeker voor het definiëren
van ziekteuitbreiding, multifocale en multicentrische ziekte[41]. De mammografie en echografie zijn
niet-specifiek voor het SCNEC[33].
De mogelijkheid van metastasering naar de borst moet altijd overwogen worden wanneer het NEC
geïdentificeerd wordt in de borst gezien ³97% van alle neuro-endocriene carcinomen afkomstig zijn
van de longen en de gastro-intestinale tractus (GIT) en gezien 1 à 2% van alle metastasen van de borst
metastatische neuro-endocriene tumoren zijn[39,41,45]. De kliniek, radiologische en
immunohistochemische bevindingen zijn nuttig om te differentiëren tussen primaire NEC en metastasen
waarbij merkers van pulmonale (thyroid transcriptor factor 1, TTF-1), GI (CFX-2) of pancreatische
(PDX-1) origine negatief moeten zijn. Echter kan sterke TTF1 positiviteit geobserveerd worden in slecht
gedifferentieerde NEC’s[38,39,41]. Eveneens kunnen een CT-thorax, CT-abdomen, een somatostatine
receptor scintigrafie en een PET-CT met 68 Gallium-gelabelde somatostatine analogen nuttig zijn ter
uitsluiting van metastatische neuro-endocriene borstkanker bij goed-gedifferentieerde neuro-
endocriene carcinomen en een 18-fluorodeoxyglucose PET-CT bij slecht gedifferentieerde neuro-
endocriene carcinomen[37]. Zaken die op een primaire NEC wijzen zijn een associatie met DCIS, wat
het meest overtuigende bewijs is gezien 68% (15/22) van de primaire NEC hiermee geassocieerd zijn,
nucleaire atypie of pleomorfisme, GATA3, mamaglobine, CK7 en GCDFP15 waarvoor secundaire
tumoren consistent negatief zijn[39]. Een core needle biopsie of chirurgisch staal wordt soms genomen
gezien de FNA cytologie niet altijd adequaat is door het vertonen van NEC kenmerken gelijkaardig aan
die van IDC en ID papillomen[37].
De goed gedifferentieerde NEC en de algemene NEC’s hebben respectievelijk voornamelijk een lage
tot intermediaire graad en een graad 3. Bij presentatie vindt men vaak een stadium 2 en hebben de
NEC een hogere neiging om regionale lymfeknoop metastasen te ontwikkelen in vergelijking met het
27
IDC-NOS[39]. Neuro-endocrine differentiatie toonde in de studie van Bogina et al. een significante
associatie met grotere tumorgrootte (>5cm), solied-papillair en mucineus histologisch type, invasieve
borstcarcinomen-NST met graad 2 en een positieve ER en PR status[40]. Een studie toont dat het NEC
grotere tumoren heeft dan het IDC, in tegenstelling tot een andere studie die eenzelfde tumorgrootte
toont zoals in de studie van Brask et al[43]. Het NEC is ook significant groter dan de invasieve
mammaire carcinomen –NOS[44]. Het NEC kent een gemiddelde tumorgrootte van 2,2 cm volgens
Roininen et al., 2,7 cm volgens Wei et al., 3,2 volgens Wang et al. en 3,7 cm volgens Adams et
al[44,45,47]. De tumorgrootte van NEC varieerde tussen 0,8 cm en 13,5 cm en de gemiddelde
tumorgrootte van 2,7 cm was volgens Rosen et al. significant groter dan voor het IDC-NOS (2,13
cm)[39].
Lymfeknoopbetrekking doet zich voor in 26%-51% van de gevallen en verre metastasering in 9-20%
van de gevallen[38,45]. Het NEC kan metastaseren, zelfs jaren na behandeling van de primaire tumor
naar de lever, bot, longen, pleura, pancreas, ovaria, eileiders, colon, ileum, adrenale klieren,
mediastinale lymfeknopen, weke delen en de hersenen[47].
De histogenese van het NEC is nog steeds niet volledig duidelijk maar er is een algemeen aanvaarde
theorie die zegt dat het NEC voortkomt uit een vroege divergente differentiatie van de neoplastische
stamcel in (neuro-)endocriene en epitheliale cellijnen tijdens de vroege carcinogenese. De gemengde
tumoreigenschappen met de aanwezigheid van zowel endocriene en exocriene cellen, het tekort aan
benigne NEC en de klonale relatie tussen de maligne epitheliale cellen en de neuro-endocriene cellen
ondersteunen deze theorie[37,39].
Het NEC wordt gelijkaardig aan het IDC behandeld[38]. De keuze voor welke soort chirurgie wordt net
zoals bij conventionele borstkanker gebaseerd op de tumor lokalisatie en tumorstadium[39]. Het
SCNEC wordt voornamelijk behandeld met mastectomie en axillaire dissectie[33]. Er is geen
gestandaardiseerd schema voor chemotherapie[42]. Chemotherapie kan als adjuvante therapie
gegeven worden bij patiënten met een hoog risico op herval of met HR positiviteit en een hoog Ki-67
ratio, bij metastatische agressieve ziekte met viscerale metastasen of als neoadjuvante therapie bij
casussen met lokaal geavanceerde of inoperabele NEC. Een regiment met antracyclines en/of taxanen
wordt geprefereerd voor goed gedifferentieerde NEC’s en IBC-NED’s en een combinatie van platinum
agentia en eventueel etoposide wordt gegeven voor het pulmonaal-achtige kleincellig carcinoom.
Gezien het ontbreken van evidentie voor het gebruik van platinumcomponenten en etoposide voor
SCNEC hanteert men best dezelfde principes als het IDC, namelijk het gebruik van een regiment met
anthracylines en/of taxanen[37,39]. Het NEC toont op genetisch assay een laag risico tumor ondanks
28
de hoge graad –en slecht gedifferentieerde histopathologische kenmerken, wat het geven van
adjuvante chemotherapie voor het NEC in vraag stelt[48].
Radiotherapie blijkt geen effect te hebben op de overleving van patiënten met mammaire NEC hoewel
adjuvante en postmastectomie radiotherapie frequent werd toegepast bij SCNEC[33,44]. In een
retrospectieve studie met 43 patiënten had het NEC een slechtere lokale controle dan het IDC ondanks
het krijgen van adjuvante radiotherapie[45]. NEC dat somatostatine receptoren exprimeert kan goed
reageren op peptide receptor radionuclide therapie (PPRT) en patiënten met een positieve SRS of
86Gallium PET-CT kunnen baat hebben bij PPRT na falen van conventionele chemotherapie of als
eerste of tweedelijnstherapie. Anti-HER-2 therapie kan eveneens overwogen worden bij tumoren met
expressie van HER-2 als adjuvante endocriene therapie[37]. Er zijn eveneens rationale’s voor het
onderzoeken van onder andere anti-angiogene agentia en mTor –inhibitoren in metastatische NEC. De
activerende mutatie van VEGFR-2 en het hoge expressieniveau van VEGF-C in sommige casussen
van NEC kan een rationale bieden voor het onderzoeken van anti-angiogene agentia. De
PI3K/AKT/mTOR pathway, welke bij neuro-endocriene pancreaskanker een rol speelt in de
ontwikkeling en progressie en reageert op mTor-inhibitoren, blijkt betrokken in het verwerven van
resistentie voor hormoontherapie in ER-positieve kanker en kan mTOR kan een interessant target zijn
dat verder onderzoek verdient[37]. Immunotherapie met interferonen of met sandostatine bleek volgens
sommige auteurs voordeel met een verkleining van de tumor en met preventie van het optreden van
metastasen van het carcinoïde type[42].
Het NEC kent meer positieve lymfeknopen en meer lymfeknoopmetastasen bij diagnose, een hoger
TNM stadium, een significant hogere histologische graad, een veel kortere mediane overleving van 26
maand (vs 34 maand IMC-NOS) en ondanks dat hun merendeel ER en PR positief zijn een mindere
ER en/of PR positiviteit dan de IMC –NOS. De positieve ER status blijkt in tegenstelling tot andere
invasieve mammaire carcinomen prognostisch niet voordelig, hoewel HR positiviteit typisch
geassocieerd is met goed gedifferentieerde tumoren welke een betere prognose kennen dan
ongedifferentieerde tumoren[41,44]. Het NEC toont volgens sommige studies een gelijkaardige of
betere prognose ten opzichte van non-NEC terwijl recentere studies eerder een agressief biologisch
gedrag suggereren, zowel in termen van DFS als OS[40]. Een hoge nucleaire graad, een hoog
tumorstadium en de aanwezigheid van regionale lymfeknoopmetastasen zijn omgekeerd geassocieerd
met de verre herval-vrije overleving (DRFS) en een hoge nucleaire graad en regionale
lymfeknoopmetastasen waren eveneens omgekeerd gecorreleerd met de OS[47]. Het NEC kent in 10%
tot 15% van de gevallen lokaal falen met een mediane lokale herval-vrije periode van 177 maanden bij
NEC patiënten[45,47]. Ver herval werd gezien in 22% van de stadium I tot III NEC patiënten[47]. Lokaal
en ver herval was statistisch significant hoger bij NEC patiënten van stadium I tot III ten opzichte van
29
de gematchte IDC-NOS cohorte. Men vindt voor 34% van alle NEC patiënten ver herval met een
mediane verre herval-vrije periode van 73 maanden bij de NEC patiënten[47]. Ver herval was een
significante predictor van een slechte OS, en gaf bij patiënten met stadium I tot III met NEC een
mediane OS van 88 maand, een 5-jaars OS ratio van 72% (vs 100% zonder herval) en 2- en 5-jaars
overlevingsratio’s na herval van 38% en 28% respectievelijk. Het NEC had in de case controle studie
(63 NEC’s vs 142 IDC-NOS) een slechtere OS, DRFS en lokaal herval vrije overleving (LRFS) dan de
IDC-NOS patiënten wanneer gematcht voor leeftijd, etniciteit, pathologisch stadium, HER-2 status en
chirurgische procedure[47]. De neuro-endocriene differentiatie, tumorgrootte en
lymfeknoopmetastasen bleken in de case control studie van Bogina et al. significante predictoren voor
een DFS[40]. Het NEC toonde in drie eerdere studies met 13,12 en 7 NEC patiënten een betere
prognose dan het IMC-NOS, in twee studies met 35 en 10 NEC patiënten vond men geen verschil in
uitkomst en een andere studie met 74 NEC patiënten toonde een slechtere prognose voor de NEC ten
opzichte van het IMC-NOS[44].
Er is geen consensus over de prognose hoewel de meest studies, waaronder ook de grootste, een
slechtere prognose suggereren dan het IDC[39,43]. Echter had de studie van Wei et al. met de cohorte
van 74 NEC patiënten een lagere proportie soliede papillaire en/of mucineuze carcinomen. Men kan
dus suggereren dat deze laatste twee carcinomen een betere prognose hebben dan het invasieve
NEC[47]. De 5YOS en ziekte specifieke overleving voor het goed gedifferentieerde NEC en IBC-NED
was gelijkaardig terwijl de slecht gedifferentieerde NEC een significant slechtere 5YOS en ziekte-
specifieke overleving (DSS) hebben[39]. Bij het IBD-NED is voornamelijk de histologische tumorgraad
en stadiëring gerelateerd aan de prognose, niet zozeer de neuro-endocriene differentiatie op zich[3].
De hooggradige kleincellige variant kent een slechte prognose, wat grotendeels beïnvloed is door de
jongere leeftijd bij presentatie, grotere tumoromvang en hoge incidentie van
lymfeknoopmetastasen[33]. De NEC’s hadden stadium voor stadium een slechtere 5YOS en DSS ten
opzichte van het IDC-NOS[44]. Een lage tumorgraad, de afwezigheid van lymfeknoopinvasie en het
tumorstadium zijn gecorreleerd met een betere overlevingskans na 5 jaar, namelijk een OS van 90%
en 65% voor respectievelijk de afwezigheid en aanwezigheid van metastasen[23]. De case controle
studie (55 cases vs 115 controles) vond een significant slechtere prognose voor het NEC in vergelijking
met het niet-NEC voor DFS maar niet voor CSS[40]. Andere papers tonen een agressievere NEC in
termen van zowel de DFS en de OS voor leeftijd, geslacht, ras, tumorstadium en HER-2/ERBB2 status
gematchte casussen van IDC-NOS[41]. In een andere studie had het NEC eveneens een kortere DFS
in vergelijking met voor leeftijd, grootte, graad en voor ER status gematchte borstcarcinomen-NOS,
maar vond men geen significante verschillen voor de OS. Het stratifiëren van de NEC’s volgens de
2012 WHO criteria gaf geen statistisch significante verschillen bij de verschillende categorieën voor de
30
PFS en OS[46]. De slechtere herval vrije overleving (RFS) van het NEC reflecteerde niet op de
borstkanker specifieke overleving in een retrospectieve studie waarin 39 patiënten vergeleken werden
met 506 prospectief verzamelde IDC’s, hoewel de NEC minder frequent behandeld werd met adjuvante
chemotherapie[45].
Een oudere leeftijd (>80), slechte of afwezigheid van differentiatie, grotere tumor (>20mm), een hoger
tumorstadium, een negatieve HR status en het niet gekregen hebben van chirurgie is geassocieerd met
een slechtere OS bij NEC en een oudere leeftijd, het zwarte ras, een grotere tumor (>20mm), een hoger
tumorstadium en het niet verkregen hebben van chirurgie is geassocieerd met een slechtere DSS voor
NEC. Enkel een oudere leeftijd en een positieve lymfeknoopstatus bleken onafhankelijk prognostische
factoren voor een slechte OS en een negatieve PR status, positieve lymfeknoopstatus en een gebrek
aan chirurgie bleken onafhankelijke prognostische factoren voor DSS[38,44]. De klinische outcome van
het NEC is dus nog steeds niet goed gedefinieerd. Men vond in een retrospectieve studie dat de neuro-
endocriene differentiatie een onafhankelijk negatieve prognostische factor was voor en een Ki-67
waarde van >14% significant geassocieerd werd met respectievelijk de OS en DSS en een slechtere
OS en DFS[37,44].
Het carcinoom met medullaire kenmerken Het carcinoom met medullaire kenmerken (MBC) bestaat uit het klassiek medullair carcinoom, wanneer
de typische kenmerken zoals een lymfocytair infiltraat in de tumor en aan de periferie aanwezig zijn,
een atypisch medullair carcinoom (AMBC, waarin deze typische kenmerken niet aanwezig zijn) en een
invasief carcinoom NST met medullaire kenmerken[3,5]. Echter stelde de WHO voor deze 3
onderverdelingen te verlaten gezien de overlappende histologische en immunohistochemische
kenmerken en de lage interobserver reproductiviteit[3]. De medullaire borstkanker maakt 1% tot 7% uit
van alle borstkankers en komt voornamelijk voor bij jonge vrouwen met gemiddelde leeftijden
gerapporteerd van 44 en 47,5 jaar, wat jongere gemiddelde leeftijden zijn dan bij IDC patiënten. De
leeftijdsspecifieke curve van het incidentieratio toont dat het MBC ratio’s snel toenemen tot de leeftijd
van 50 jaar en erna stagneren terwijl de IDC ratio’s snel toenemen tot 50 jaar en dan traag groeien[49].
De diagnose wordt gesteld op basis van de Ridolfi criteria die de volgende kenmerken includeren: een
predominant syncytieel groeipatroon van >75%, een microscopisch volledig omgeven tumor met een
duwende rand, afwezigheid van een intraductale component, een matige tot duidelijke diffuse
mononucleaire/lymfoplasmatische stromale infiltratie, een slecht gedifferentieerde nucleaire graad 1 of
2 met een hoog mitotisch ratio en de afwezigheid van microglandulaire kenmerken. Beperkt stroma kan
ook kenmerkend zijn en aan de afwezigheid van microglandulaire kenmerken werd niet per se voldaan
in de studie van Park et al. AMBC zijn borstkankers met kenmerken van een medullair borstcarcinoom
met een predominant syncitieel groeipatroon (>75%) maar met enkele, niet meer dan twee, atypische
31
kenmerken (2016)[49,50]. Een andere studie echter definieerde het AMBC als een licht afwijkende
tumor van het klassieke MBC dat aan alle criteria moet voldoen behalve één, namelijk het syncitieel
groeipatroon (>75%) (2014)[51]. In nog een andere studie definieerde men het AMBC als verschillend
in termen van pathologische kenmerken met een infiltratieve rand, milde mononucleaire infiltratie, een
lage nucleaire graad en de aanwezigheid van een intraductale component ten opzichte van de
klassieke MBC. Het AMBC bleek in een retrospectieve studie geen ander biologisch gedrag en outcome
te vertonen dan het klassieke MBC hoewel een andere studie vond dat het klinische verloop gelijkaardig
is aan dat van IDC en het zelfs als IDC-NOS classificeerde[49,50].
Macroscopisch is het MBC een goed omschreven, soms omkapselde vlezige tumor met een stevige
consistentie die vaak verkeerd aanzien wordt als een fibroadenoom. Het kenmerkt zich microscopisch
met slecht gedifferentieerde cellen met ernstige nucleaire atypie geordend in syncytiële architectuur
met omschreven zachte, ronde randen met duwende grenzen met als onderscheidend kenmerk een
diffuus lymfoplasmatisch infiltraat zowel in de tumor als aan de periferie/het stroma[5,16].
Het MBC is voornamelijk triple negatief op IHC en heeft een basal-like fenotype in tot 95% van de MBC
patiënten[5,51]. Ook het HR negatief/HER-2 positief moleculair subtype kwam vaak voor. Sommige
studies rapporteerden echter dat het medullaire subtype tot 30-40% en 10% van de HR positieve
tumoren en de HER-2 overexprimerende tumoren omvat, respectievelijk. Het MBC is voornamelijk
aneuploid en hoog proliferatief. Ze hebben voornamelijk gelimiteerde myoepitheliale differentiatie bij
genexpressie analyse en cytokeratine 5/6 positiviteit op IHC[49,51]. Genexpressie profilering analyse
vond dat het MBC een opregulatie toont van genen betrokken in de immuunrespons, namelijk de TH1
respons inclusief interleukines, transcriptiefactoren en TH1 cytokines en het toont eveneens een
overexpressie van leden van de TNF receptorgen en ligand (super)families in vergelijking met het IDC-
NST. Men vindt een downregulatie van genen betrokken in de architectuur en remodellering van het
cytoskelet en bij celinvasiviteit en celadhesie wat verantwoordelijk kan zijn voor de gunstige outcome
van het MBC[2,8]. CK5/6 expressie, 10p, 9p, 16 q gains, 4 p losses en 1q, 8p, 10p en 12p amplificaties
komen meer voor in MBC en men vindt eveneens de genomische kenmerken van basal-like
carcinomen zoals de 1q en 8q gains, X losses en TP53 mutaties terug in MBC[5]. Schadelijke BRCA1
kiemlijn mutaties zouden geassocieerd zijn met MBC gezien 16%-19% van de BRCA1-geassocieerde
tumoren een medullair histotype heeft[3,5,16,51]. Een andere retrospectieve studie toonde echter dat
slechts 6% van MBC patiënten een familiale voorgeschiedenis hadden van borstkanker. Een jonge
vrouw met familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van borstkanker moet u doen denken aan een
MBC[16,51].
32
De gemiddelde tumorgrootte in een studie was 2,25 cm (± 1,47 cm) en de tumorgrootte verschilde in
sommige studies niet met het IDC, in andere studies was de tumorgrootte kleiner dan bij het IDC en in
nog een andere studie had de MBC grotere tumoren dan de IDC groep[49,36]. Lymfovasculaire invasie
(LVI) komt minder voor bij de MBC dan bij het IDC en het aantal patiënten dat lymfeknoopmetastasen
heeft is duidelijk lager bij MBC zonder LVI. Het gemiddelde aantal metastatische lymfeknopen was 0,2
in MBC ten opzichte van 1,9 in de IDC groep. Meestal vindt men niet meer dan 2
lymfeknoopmetastasen[49]. De MBC heeft vaker een slechte histologische graad, een geavanceerd
stadium, een hogere nucleaire graad en een negatieve HR status en TNBC proportie ten opzichte van
de IDC[36].
Macroscopisch ziet men een ronde tumor met microscopische omschreven randen[16]. Op echografie
ziet men een homogene of heterogene hypo-echogene zone met goed gedefinieerde randen en
mammografie toont eveneens een massa met omschreven randen[5]. MRI toont een hoge
signaalintensiteit op T2- gewogen beelden, een matige tot duidelijk heterogene contrastuitbreiding
gerelateerd aan de gelobde en nodulaire architectuur en in sommige gevallen gerelateerd aan de
aanwezigheid van een extensief centraal infarct of cystische degeneratie. MRI toont vaak het beeld van
een fibroadenoom gezien dit ook omschreven randen en een hoge intensiteit op T2-gewogen beeld
heeft bij jonge vrouwen. De differentiaal diagnose voor fibroadenomen kan gemaakt worden op basis
van de afwezigheid van interne septa bij de MBC. Dynamische MRI vertoont een type II of III kinetische
curve en een maximale uitbreidingsgraad van >100%. Op zowel sonografie, mammografie, MRI en
klinische examinatie presenteert de MBC zich als een gelobde, goed omschreven fibroadenoom-
achtige massa die groeien door het opzij duwen in plaats van infiltreren van het borstweefsel[16].
De ideale therapie van de MBC is niet gekend. Patiënten met MBC worden voornamelijk volgens de
NCCN richtlijnen voor IDC behandeld zonder aanpassingen betreffende chirurgie, adjuvante
chemotherapie, hormonale therapie of adjuvante radiotherapie en kennen zoals het tubulaire,
mucineuze en invasief ductale carcinoom vaak lokaal falen na borstbehoudende therapie. MBC met
het triple-negatieve subtype kregen vaker adjuvante radiotherapie ten opzichte van het HER-2
overexprimerende en luminale subtype waarschijnlijk door het grotere aantal grote tumoren, positieve
lymfeknopen en borstbehoudende therapie[5,51]. Het geven van adjuvante chemotherapie bij MBC
blijkt voordelig voor patiënten met een triple-negatief of HER-2 overexprimerend subtype[51]. Neo-
adjuvante chemotherapie wordt niet nodig geacht als er geen lymfeknoopaantasting is[8].
De MBC is volgens sommige studies geassocieerd met een gunstige prognose, beter dan IDC, terwijl
sommige andere studies concludeerden dat er voor de MBC en het IDC geen verschil in prognose was.
33
In die laatste studie wordt de MBC geassocieerd met een agressiever gedrag, gezien zijn jongere
leeftijd bij diagnose, hogere tumorgraad, geavanceerder stadium, grotere tumorgrootte en hogere
porportie van TNBC, maar presenteert het zich met een gelijkaardige prognose voor zowel BCSS als
OS in vergelijking met het IDC na het matchen en corrigeren van de verstorende factoren[36]. De AMBC
kent een gelijkaardige overleving aan de klassieke MBC en een significant betere overleving dan het
IDC[50]. Over het algemeen stelt men ook dat de MBC een lichtjes betere prognose heeft dan het IDC-
NST welke toe te schrijven is aan de aanwezigheid van een prominent lymfoplasmocystisch infiltraat
en een B-cel/plasmacel patroon van genexpressie (=metagen)[3,16].
MBC heeft minder frequent lymfeknoopaantasting dan andere borstkankers en heeft een 10-jaar DRFS
van 95%[5]. De 10-jaar overlevingsratio’s voor MBC patiënten met of zonder lymfeknoopmetastasen
bedraagt respectievelijk 67,5% en 81,9%[49]. De 2-jaars DFS ratio’s voor triple-negatieve en HER-2
overexprimerende IDC zijn respectievelijk 79% en 82% terwijl de 2-jaar DFS en 2-jaar OS ratio’s voor
de typische MBC respectievelijk 98,2% en 99,1% waren[51]. Een gevorderde leeftijd, een zwarte ras,
regionale metastasen, verre metastasen, een grotere tumor, ER positiviteit en een toegenomen aantal
lymfeknoopmetastasen zijn geassocieerd met een verminderde OS bij MBC[36]. Het IDC met
lymfeknoopmetastasen toonde een betere overleving dan het MBC met lymfeknoopmetastasen wat
kan te wijten zijn aan het kleine aantal casussen van de studie of het feit dat MBC over het algemene
betere lymfeknoopstadiëring resultaten heeft en minder LVI dan de IDC groep. De DFS en OS
verschilden niet volgens histologisch type van hetzelfde pathologische stadium[49]. Speculaties over
het feit of het histologisch type een onafhankelijke prognostische factor is gaf, gezien de gelijkaardige
overleving van MBC patiënten van het TNBC subype en de IDC patiënten, het idee dat het moleculaire
subtype een belangrijke confounder kan zijn voor de prognose van de MBC. De MBC heeft een
slechtere BCSS en OS in vergelijking met het IDC voor carcinoom met een niet-getrouwde status, een
graad III of IV, een tumorgrootte > 5 cm, een verhoogd aantal aangetaste lymfeknopen, een TNBC
subtype en het niet gekregen hebben van radiotherapie[36].
Het carcinoom met apocriene differentiatie Verscheidene, frequent verwarrende, definities en cut-off’s voor het apocriene carcinoom (AC) zijn
beschreven gezien het tekort aan uniforme applicatie en aanvaarding van de diagnostische criteria[52].
Er zijn zelfs studies die dit type niet als klinische entiteit beschouwen en het als een variant van IDC-
NST zien. Daarentegen wordt dit type beschreven sinds 1916 en wanneer strikt gedefinieerd door
criteria kan het een minder agressief verdrag vertonen dan het IDC-NST[34]. Het carcinoom met
apocriene differentiatie moet worden geclassificeerd volgens hun primair invasief type. Het betreft
meestal carcinomen van geen speciaal type hoewel apocriene differentiatie ook wordt gezien bij
34
speciale types carcinoom zoals lobulaire, micropapillaire en medullaire tumoren[3]. Het invasief AC
wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van maligne apocriene cellen in meer dan 90% van de
tumorpopulatie. Zoals het gekende IDC-NST kan het invasieve AC geassocieerd zijn met een in situ
apocriene component, het apocriene DCIS[52].
Het AC kent een incidentie van 0,3% tot 4% wat grotendeels te wijten valt aan het tekort aan uniforme
diagnostische criteria en kent een gemiddelde leeftijd bij presentatie die varieert van 52 tot 61 jaar[5,34].
Het in situ AC en invasief AC worden zeldzaam bij de man beschreven. Het merendeel van de AC zijn
graad II en III, gegradeerd door de Elston-Ellis modificatie van de Bloom en Richardson, en mitotische
activiteit is matig tot hoog, voornamelijk in triple-negatieve AC. Het AC exhibeert typisch groeipatronen
gelijkaardig aan IDC-NST waaronder een omkapseld, zeldzaam apocrien papillair carcinoom van de
borst dat zich meestal grofweg als een cyste presenteert en microscopisch goed is afgelijnd. Apocriene
cellen tonen een rijk cytoplasma met ronde nuclei met gecondenseerde chromatine en grote nucleoli.
Het heeft eveneens goed gedefinieerde randen en het cytoplasma kan ook vetten opstapelen.
Intranucleaire helioide inclusies kunnen zich eveneens presenteren[52]. Apocriene fenotypes kennen
een spectrum van epitheel laesies van de borst, gaande van benigne metaplasie tot het apocrien
carcinoom[5].
Het pure, strikt gedefinieerde, AC is voornamelijk ER negatief en PR negatief. AR is vaak positief zoals
HER-2 wat in 33% tot 54% van de gevallen overexpressie kent. Het apocrien-like carcinoom is ER
negatief, PR positief en AR negatief[3,5,34]. Het AC wordt volgens een retrospectieve studie
gedefinieerd door de expressie van AR op IHC. Het best gekende fenotype is het apocrien-gebaseerde
fenotype met expressie van AR[13]. De histologisch gedefinieerde apocriene differentiatie kent een
overlap met het moleculaire apocriene subtype van borstkanker wat gedefinieerd wordt als ER
negatief/PR negatief/AR positief[3]. In patiënten met een AC met het moleculair apocriene subtype kan
de androgenen signalering de oestrogenensignalering vervangen als driver van de oncogenese
waardoor dit een doelwit voor therapie zou kunnen zijn. De AC hebben heterogene genexpressie
profielen die relevant zijn voor meerdere moleculaire subtypes. Een studie suggereerde dat het pure
AC, welke karakteristiek ER negatief/PR negatief/AR positief zijn, een groep definieert die HER-2
overexpressie of triple-negatief is terwijl apocrien-like tumoren die het karakteristieke steroid receptor
expressie profiel niet hebben, eerder een luminaal fenotype vertonen[34].
Het AC heeft een gunstige biologie gezien zijn lage proliferatieve activiteit met lage Ki-67 expressie[13].
Het AC heeft vaker een lage tumorgraad, een lagere frequentie van axillaire lymfeknoopbetrekking en
lymfovasculaire betrekking dan het IDC-NST in sommige studies. De gemiddelde tumorgrootte is > 2
35
cm[34]. AR expressie vindt men terug in 17,7% van de TNBC en is geassocieerd met een hogere
gemiddelde leeftijd ten opzichte van AR-negatieve tumoren (53 vs 47 jaren respectievelijk). De AR
status kent een omgekeerde correlatie met de Ki-67 index, het klinische stadium, de histologische graad
en de mitotische score[13]. Belangrijk is dat het ER-a36 een hoge expressie lijkt te kennen in pure AC
met hoge co-expressie van EGFR ondanks de ER negativiteit op IHC[34]. De aanwezigheid van AR en
EGFR kunnen gerelateerd zijn aan het klinisch gedrag van dit soort kanker[8]. Mammografie toont een
beeld gelijkaardig aan dat van een ductaal carcinoom[5].
De optimale therapie van het AC is niet gekend. In een serie waarin ziektestadia I en II bekeken werden
vond men dat 35% conservatieve borstchirurgie onderging, 92% lymfeknoopdissectie, 46% kreeg
radiotherapie en 95% ontving adjuvante chemotherapie of tamoxifen. Ten opzichte van de gematchte
IDC casussen waren er gelijkaardige frequenties van lymfeknoopbetrekking en een kleiner aantal
lymfeknopen met een gemiddelde van 3 vs 5 in de IDC groep. Geen van de patiënten met AC en
negatieve axilla stierf in vergelijking met een sterfte van 4 van de 31 IDC patiënten met een negatieve
axilla. De expressie van ER-a36 kan prognostische significantie hebben en patiënten die ER-a66 en
ER-a36 co-exprimeren bleken resistent aan tamoxifen[34]. De AR expressie lijkt de respons op anti-
androgeen therapie te voorspellen en deze therapie heeft een 12% klinisch voordeel ratio geassocieerd
aan bicalutamide voor AR-positieve metastatische TNBC[13]. Het gebruik van HER-2 targeting drugs
blijft weinig tot niet beschreven[34].
De prognose van het AC is niet duidelijk. Sommige studies beschrijven een gelijkaardige prognose als
die van andere soorten borstkanker afhankelijk van de graad, HER-2- en HR expressie of een
gelijkaardige outcome met het ductale carcinoom. Het apocrien carcinoom blijkt onafhankelijk
gerelateerd aan een slechtere DFS terwijl het IDC en apocrien-like carcinoom gelijkaardige uitkomsten
vertonen. Wanneer men enkel de TNBC in overweging nam was de prognose van het apocriene
histotype echter intermediair tussen de beste (medullaire carcinoom) en slechtste (metaplastisch
carcinoom) uitkomst. Er is geen verschil in overlevingsratio’s 10 jaar na operatie tussen apocriene en
non-apocriene carcinomen. De 5YOS van het AC met het TNBC subtype bedraagt 92%[5,8].
Secretoir carcinoom van de borst Het secretoir carcinoom van de borst (SC) is ook een zeldzame tumor en heette oorspronkelijk het
juveniel carcinoom gezien men dacht dat dit carcinoom enkel voorkwam bij kinderen. Echter bleek dat
dit carcinoom ook voorkomt bij volwassenen en verantwoordelijk is voor 2/3 van de gevallen waardoor
het hernoemd werd naar het secretoir carcinoom van de borst. Het is verantwoordelijk voor de meeste
36
borstkankers beschreven op kinderleeftijd[34]. Het SC maakt 0,015% tot 0,2% van alle borstkankers
uit en 0,2% van alle mannelijke borstkankers[5,34,53–55].
De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 25-56 jaar met een predominantie in de eerste drie
levensdecaden en een 1/6 komt voor op een leeftijd ouder dan 50 jaar. Een andere studie, waarin de
SEER database werd onderzocht, toonde predominantie voor oudere patiënten met het SC gezien er
slechts 5 (van de 83) patiënten jonger dan 30 jaar werden beschreven[5,56]. Doch zijn de patiënten
met SC gemiddeld 4 jaar jonger dan patiënten met IDC (p<0,001). Mannen hadden een gemiddeld
jongere leeftijd van 17 jaar en een mediane leeftijd van 19 tot 27 jaar volgens andere studies. Het
gerapporteerde man-vrouw ratio varieert van 1:6 tot 1:31 en 79,5% (66/83) van de patiënten waren
blank en 20,5% (17/83) niet-blank. Het aantal AfroAmerikaanse/Kaukasische/andere patiënten met SC
per 100.000 IDC bedraagt 24,1 vs. 14,8 vs. 13,7 respectievelijk[34,53,54,57].
Het SC is een traaggroeiende, pijnloze, goed omschreven, mobiele, palpabele massa met een
variabele graad van nodulariteit en grenzen die meestal goed afgelijnd maar ook infiltratief kunnen zijn.
Men vindt het meestal terug in het bovenste, buitenste kwadrant doch kan het zich in elk deel van de
borst presenteren. Zeldzaam werd er ectopisch borstweefsel gevonden in de axilla. Prepuberale en
mannelijke patiënten presenteren zich meestal met een sub- of retroareolaire, dense massa en
geassocieerd tepelvocht gezien de kleine omvang van het borstweefsel. Het SC toont typisch een
solitaire laesie maar zeldzaam werden er multicentrische casussen gerapporteerd[54].
De differentiaal diagnose van het SC includeert een groot aantal benigne en maligne laesies. Collagene
sferulose, melkproducerend adenoom en juveniele papillomatose met apocriene metaplasie zijn
voorbeelden van benigne laesies en de maligne laesies omvatten onder andere het acinic cel
carcinoom (ACCA), het cystische hypersecretoire carcinoom (CHC), het IDC, het apocriene carcinoom,
het mucineuze carcinoom en het glycogeen- of vet-verrijkte carcinoom[54,55]. Het ACCA heeft geen
ETV6 genherschikking die kenmerkend is voor het SC en heeft als diagnostische merker amylase.
Positiviteit voor alfa-lactalbumine en vacuolaire aankleuring van adipophiline zijn gemeenschappelijke
diagnostische merkers voor het SC en CHC waardoor negativiteit van ETV6 herschikking nodig is voor
de diagnose van CHC. Een panel van vier merkers (ETV6 herschikking, amylase, alfa-lactalbumine en
adipophiline) kan helpen om deze drie tumoren uit elkaar te houden en te scheiden van de gebruikelijke
IDC[55].
Het SC hebben dus een terugkerende gebalanceerde chromosomale translocatie t(12;15)(p13;q25)
welke specifiek is voor het SC en het ETV6-NTRK3 fusiegen geeft[34,55]. Deze translocatie heeft een
incidentie van 75%-92%[56]. Deze fusie activeert de Ras-MAPK en PI3K-Akt pathways als eerste stap
37
in de genese van het SC en promoot zo celproliferatie en overleving van de borst[34,58]. Het ETV6-
NTRK3 fusie-eiwit is een functioneel chimeer tyrosine kinase dat een potente transformerende activiteit
heeft en een primaire genetische laesie kan zijn in secretoire borstkanker[5,34,55]. Dit chimeer fusie-
eiwit kan bijdragen aan de expressie van de signaal transducer en activator van transcriptie 5a, ook
gekend als de mammaire groeifactor, wat het sleutelmechanisme is in de secretoire verandering in het
SC en nooit werd gedetecteerd in IDC-NOS[54]. De ETV6-NTRK3 genherschikking is volgens een
studie pathognomonisch en dus nuttig bij het onderscheiden van het SC[5,55]. Een andere studie trof
deze translocatie al aan in pediatrische spoelceltumoren, in sommige myeloïde acute leukemieën en
mammaire analoge secretoire carcinomen van de speekselklier, wat het SC nabootst morfologisch en
een positiviteit toont voor mammaglobine en GATA3[58]. Het is eveneens gerelateerd aan distincte,
homogene morfologische en IHC kenmerken karakteristiek voor het SC waaronder papillaire en
microcystisch structuren die bestaan uit gevacuoliseerde cellen met abundante secretie, positiviteit voor
alfa-lactalbumine en lage celproliferatie[55].
Het array CGH toonde geen 1q gains en 16q losses welke gewoonlijk voorkomen in borstmaligniteit,
zeker in laaggradige luminale tumoren. De diagnose wordt gesteld op basis van het karakteristiek
microscopisch uitzicht van de tumor; cellen met gevacuoleerd cytoplasma en abundant intra- en
extracellulair secretoir materiaal dat vaak positief is voor PAS, mucicarmine en alciaan blauw kleuring
of perjoodzuur-Shiff[56,58]. Het SC is microscopisch geordend in microcystische, ductale, soliede,
polyadenoide of papillaire patronen[54,58,59]. Een intraductale component is meestal aanwezig met
frequentst de papillaire en cribriforme architectuur hoewel het solied patroon en zeldzaam
comedonecrosis ook kunnen gevonden worden[54]. Het SC is morfologisch een tumor met een hoge
graad, met geringe secretoire kenmerken, necrotische veranderingen en vasculaire betrekking[58]. De
aanwezigheid van intra-eosinofiele en extra-eosinoflie secreties in een invasief borst carcinoom moet
doen denken aan een potentieel SC[58]. De tumorcellen kleuren positief voor alfa-lactalbumine, CEA
en S100[56].
Op echografie wordt het SC beschreven als een kleine benigne uitziende nodule of groep van nodules
of soms als een intraductale leasie. De meeste massa’s zijn rond of ovaal, goed omschreven,
gedeeltelijk gemicrolobuleerd en hypo-echogeen of iso-echogeen[53]. Het SC bootst dus een benigne
laesie na zoals een fibroadenoom en is meestal homogeen maar kan ook heterogeen zijn. Op
mammografie toont het SC zich eerder als een discrete, gelobde, solitaire massa met gladde of
irregulaire grenzen wat eveneens een fibroadenoom nabootst en soms als een distincte gespiculeerde
laesie. Een SC dat zich presenteert als een niet-voelbare massa kan zich presenteren als
38
asymmetrische densiteiten of zeldzaam als microcalcificaties op mammografie[54]. De tumor vertoont
intra- en extracellulaire secretie en granulair eosinofiel materiaal[5].
De tumor is voornamelijk ER negatief, PR negatief en HER-2 negatief met een lage Ki-67 expressie[5].
Een studie vond dat een significant percentage van SC tumoren positief was voor ER (64%) en PR
(44%). Verschillende studies suggereren dat het SC het vaakst negatief is voor HER-2[53]. SC zijn dus
laaggradige triple-negatieve kankers die basale celmerkers exprimeren zoals CK5/6, CK14, CK17, c-
Kit, vimentine en EGFR. Doch ze zijn genetisch uniek en geassocieerd met een betere prognose dan
de andere basal-like tumoren gezien deze slechts milde dysplasie zonder necrose en actieve
celproliferatie tonen en geen lokaal herval of verre metastasen kennen na een korte follow-up periode.
Een studie van 15 casussen toonde een basale celmerkers expressie van 87% (13/15), een expressie
van 80% voor CK5/6, 40% voor EGFR en 100% voor het S-100 eiwit en het mammaglobuline[34,54,57].
Het SC kan eveneens positief zijn voor lysozyme en alfa-lactalbumine en toont vacuolaire aankleuring
van adipophiline. Het SC kan lijken op een ACCA van de speekselklier en positief aankleuren bij het
speeksel-type amylase [34,55].
Het SC en het IDC kennen, indien gedistribueerd op basis van het AJCC stadium, een gelijkaardig
percentage van stadium I, II, III of IV bij presentatie[53]. Het SC wordt geassocieerd met een vroeg
stadium en indolent verloop en is eveneens geneigd om meer goed gedifferentieerd te zijn. Het SC
heeft een gemiddelde tumorgrootte van 2,36 cm en een studie rapporteerde een gelijkaardige
gemiddelde tumorgrootte voor het SC en het IDC[53,56]. Het mannelijke SC kent een tumorgrootte van
8 tot 120 mm met een gemiddelde diameter van ongeveer 30 cm[57]. Oudere patiënten presenteerden
zich vaker met grotere tumoren.
Het SC toonde axillaire lymfeknoopmetastasen in 15%-34,9% van de gevallen en meestal waren er
niet meer dan 4. Lymfeknoopmetastasen in kinderen is zeldzaam[34,56,57]. In metastatische axillaire
lymfeknopen zag men eveneens abundante secretie en een gelijkaardig groeipatroon[55]. Er is geen
evidentie van hormonale abnormaliteiten ten gevolge van hormonale pathogenese op basis van de
karakteristieke hypersecretie[54]. Het SC bij oudere vrouwen zou agressiever zijn dan in kinderen[57].
Het SC heeft geen standaard therapeutisch beleid. De optimale chirurgische behandeling is
controversieel. Conservatieve borstchirurgie is mogelijk indien er brede randen zijn maar zorgde in een
serie voor 33% lokaal herval. Chirurgie bij kinderen roept ongerustheid op naar latere borstontwikkeling
toe, men pleit voor het behouden van de borstbud. Dit kan echter aanleiding geven tot inadequate
chirurgie en lokaal herval[34]. Borstsparende therapie vormt eveneens een probleem in de kindertijd
gezien men radiotherapie wenst te vermijden bij jonge mensen[5]. Gemodificeerde radicale
39
mastectomie wordt het meest uitgevoerd bij volwassenen terwijl kinderen typisch een simpele resectie
ondergaan[56]. Mastectomie met lymfeknoopbiopsie wordt gepromoot als primaire chirurgische
benadering[34]. De locoregionale therapie volgt deze van borstkanker van geen speciaal type[5].
Conservatieve chirurgie met sentinel lymfeknoopbiopsie wordt verkozen door sommige chirurgen
wanneer de neoplasmen kleiner zijn dan 20 mm en de patiënt een kind is, gezien metastasen minder
voorkomen bij kinderen. Een simpele mastectomie met sentinel lymfeknoopbiopsie wordt dan verkozen
voor neoplasmen groter dan 20 mm en mensen ouder dan 20 jaar[57]. Een gemodifieerde radicale
mastectomie wordt aangeraden in tumoren van meer dan 2 cm en met slechte algemene
begrenzing[54]. Adjuvante chemotherapie en radiotherapie worden voornamelijk gebruikt in patiënten
met lymfeknoopaantasting. Men raadt adjuvante radiotherapie na conservatieve borstchirurgie aan bij
volwassenen zoals voor andere borstkanker histologieën[34]. Adjuvante radiotherapie wordt niet
aangeraden bij kinderen omwille van het risico op lange-termijn toxiciteit zoals pulmonale fibrose en
schade aan de botgroei[54]. De locoregionale controle neemt toe met het toevoegen van adjuvante
radiotherapie na lumpectomie en een meta-analyse toonde daarenboven een verbeterde CSS na het
toevoegen van radiotherapie aan conservatieve borstchirurgie echter ten koste van een gestegen niet-
borstkanker specifieke mortaliteit. Het gebruik van radiotherapie in het beleid van SC neemt toe[56].
Herval kan reageren op verdere lokale therapie met radiotherapie[34].
Systemische chemotherapie en hormonale therapie kunnen ook gegeven worden. Gezien de slechte
respons op meerdere chemotherapeutische agentia kunnen tyrosine kinase inhibitoren en Ras-
inhibitoren overwogen worden voor klinische trials[34]. De insulin-like growth factor 1 (IGFR1)
signaalpathway is noodzakelijk voor de inductie van PI3K-Akt-gemedieerde cycline D1 en de
proliferatieve effecten van ETV6-NTRK3 op borstcellen en kan een therapeutisch doelwit zijn in SC[58].
Het SC en ACCA lijken hun indolent klinisch verloop en resistentie voor chemotherapie te delen[34].
Het SC kent in zowel kinderen als volwassen over het algemeen een goede prognose, met een iets
agressievere ziekte bij volwassenen. Bij lymfeknoopaantasting en zelfs bij slechts een paar, maximaal
3, aangetaste lymfeknopen blijft de prognose excellent[54]. Er is een lang interval tot herval en een
grotere tumoromvang, oudere leeftijd, infiltratieve grenzen en conservatieve borstchirurgie suggereren
een risico op herval[5,34]. De verre metastasen bevinden zich voornamelijk in de longen, lever, bot en
schedel. Bij het SC blijken metastatische tumoren chemoresistent te worden en snelle progressie te
vertonen, wat kan suggereren dat het SC, misschien door zijn trage groei, additionele genetische
alteraties verwerft wat de uiteindelijke chemoresistentie kan geven. Multicentriciteit, een tumor > 2 cm,
infiltratieve randen en meer dan 3 positieve lymfeknopen zijn indicatoren van een relatief slechte
prognose[54]. SC patiënten hebben respectievelijk een 5-jaars OS en CSS van 87,2% en 94,4% en
40
een 10YOS en CSS van 76,5% en 91,4%. De patiënten die radiotherapie kregen hadden een 5-jaars
OS en CSS van 93,8% en 97,1%; een 10-jaars OS en CSS van 86,0% en 97,1%. Voor SC patiënten
die geen radiotherapie kregen was de 5-jaars OS en CSS 86,7% en 93,0% en de 10jaars OS en CSS
van 73,2% en 89,2%. Onder patiënten met SC die lumpectomie ondergingen hadden de patiënten die
adjuvante radiotherapie kregen een hogere 5YOS en 10YOS dan patiënten die geen radiotherapie
kregen[56]. Het SC kent voor alle patiënten een OS dat beter is in vergelijking met alle patiënten met
IDC[53]. De histologische graad en het TNM stadium nemen altijd de overhand voor de prognose en
de therapie, zelfs al is de tumor een bewezen SC[58].
Het metaplastisch carcinoom Het metaplastisch carcinoom (MpC) bestaat uit een heterogene groep van invasieve borstkankers
gekenmerkt door de differentiatie van neoplastisch epitheel in het squameuze (epitheliaal) of
mesenchymaal fenotype: het squameuze cel carcinoom, het spoelcel carcinoom, het metaplastische
carcinoom met mesenchymale differentiatie, het gemengde metaplastisch carcinoom, het laaggradig
adenosquameus carcinoom, het fibromatose-achtige metaplastisch carcinoom en het myoepitheliaal
carcinoom[3,5]. In tegenstelling tot het agressieve subtype van borstkanker dat het metaplastisch
carcinoom beschrijft, hebben de laaggradige adenosquameuze en fibromatose-achtige metaplastische
tumoren een goede prognose. De fibromatose-achtige tumoren hebben een zwakke proliferatie van
spoelcellen die doen denken aan fibromatose maar daarentegen immunoreactief zijn voor
cytokeratines. Ze kunnen lokaal hervallen maar verre metastasen komen zelden voor[5,60]. De
mesenchymaal-achtige elementen zoals de spoelcel, kraakbeencel, botcel, rhabdomyoïde cel, …
kunnen gemengd zijn met een carcinoom van het gewoonlijke type[3]. Het meest gebruikte criterium
om MpC te classificeren is het onderverdelen van het MpC in het epitheliale type wat het squameuze
cel carcinoom samen met adenocarcinomen met spoelceldifferentiatie en adenosquameuze
carcinomen omvat en het gemengde type wat het carcinoom met chondroide metaplasie, het carcinoom
met osseuze metaplasie en het carcinosarcoom omvat[60]. Daarbij werd een MpC met osteoclast-like
reuzencellen beschreven[34].
Het spoelcelcarcinoom is de meest voorkomende MpC en toont slecht cohesieve coupes van atypische
spoelcellen. Het lijkt vaak op een laaggradig sarcoom of op de vorming van granulatieweefsel. Het
squameuze subtype toont infiltrerende squameuze celcarcinomen met eosinofiel cytoplasma en
polygonale cellen en het matrix producerende subtype bestaat uit een onbewimpeld carcinoom dat
transformeert tot een kraakbeenderige of beenderige stromale matrix met geen spoel component. Het
MpC met het subtype van osteoclastische reuscellen tonen intraductale of infiltrerende carcinomen die
zich bijvoegen of mengen met ofwel het spoelcelstroma ofwel het sarcomateuze stroma dat
41
osteoclastische reuscellen bevat[61]. Daarnaast heeft men het puur squameus celcarcinoom van de
borst wat gekenmerkt wordt door een squameus type in meer dan 90% van de maligne cellen. Men
denkt dat het een subtype van het MpC kan zijn doch wordt het vaak als een aparte entiteit gezien
omdat het een onafhankelijk beleid kent[34].
Het metaplastisch carcinoom maakt 0,2%-0,6% (tot 5%) uit van alle borstkankers en de gemiddelde
leeftijd bij presentatie bedraagt 47 tot 61 jaar. Het merendeel wordt gediagnosticeerd in Spaanse of
zwarte vrouwen en enkele mannelijke casussen zijn bekend[5,27,34,61]. MpC patiënten presenteren
zich met een voelbare bult of massa die snel gegroeid is. Een huid of borstwand fixatie, tepelretractie
en ulceratie worden relatief frequent gezien door de grotere tumoromvang bij presentatie. Occasioneel
kunnen ze zich presenteren als een inflammatoire kanker. Fine needle aspiration (FNA) toont
gewoonlijk maligniteit hoewel ductale en metaplastische elementen slechts in iets meer dan 50% van
de gevallen aanwezig zijn waardoor de diagnose pas valt na definitieve chirurgie[60].
Echografie toont soliede en cystische componenten met mogelijks microlobulatie. Een irregulaire vorm,
microlobulaire randen, een complexe echogeniciteit, een parallelle oriëntatie en posterieure
akoestische versterking worden voornamelijk gezien op echografie. Mammografie toont een ronde,
lobulaire of voornamelijk ovale laesie met een hoofdzakelijk omschreven, niet gecalcificeerde massa
met hoge densiteit, wat verkeerd aanzien kan worden als een goedaardige vondst. Het voorkomen van
een omschreven portie en een gespiculeerde portie wijst op een significante mengeling van
metaplastische groeipatronen en groeipatronen van het invasief carcinoom[5,60]. MRI toont op T2-
gewogen beelden een hoge signaalintensiteit wat gerelateerd is aan de necrotische component en
andere histopathologische kenmerken zoals intratumorale hemorragische veranderingen, los
oedemateus stroma, …[27]. De meest voorkomende bevinding op MRI voor het MpC is de irregulariteit
van de rand en de vorm van de tumor[60].
De MpC is hoofdzakelijk ER negatief, PR negatief en HER-2 negatief en kent gewoonlijk een slechtere
prognose dan andere vormen van TNBC[3,5,60]. De MpC lijkt het meest op het claudin-low subtype.
Wanneer een groep van moleculaire geïdentificeerde claudin-low tumoren histologisch werden
gekarakteriseerd bleek deze voor 10-20% uit MpC te bestaan. Het kent eveneens voornamelijk een
slechte differentiatie en een groter T stadium. Ze zijn meestal agressiever dan de puur invasief ductale
of invasief lobulaire histologieën[5,34,60]. De MpC brengt sommige basale celmerkers tot expressie
zoals EGFR, CK5 en CK6 doch suggereren hun klinische kenmerken dat ze een uniek subtype
voorstellen[34]. De MpC toont eveneens een hoge Ki-67 waarde en p53 positiviteit. TP53 en PIK3CA
komen extreem vaak gemuteerd voor in MpC, in respectievelijk 78% en 48% van de gevallen. Dit staat
42
in contrast met het maximum van 10% voorkomen van PIK3CA mutaties zoals te verwachten bij een
aberrante PI3K/Akt pathway, wat vaak gezien wordt bij basal-like carcinomen. Dit toont een potentiële
rationale voor PIK3CA inhibitoren voor deze entiteit[5]. Hoewel HR positieve en HER-2/neu positieve
borstkankers meer kans hebben op PIK3CA mutaties, komen deze PIK3CA mutaties vaker voor in MpC
dan in andere TNBC. MpC tonen gelijkaardige positiviteit voor CD44 en negativiteit voor CD24 wat
suggereert dat de tumorcellen zich als stamcellen gedragen. Verlies van PTEN en de cycline-
dependente kinase inhibitor 2A werden herhaaldelijk gevonden in MpC[61]. In vergelijking met de basal-
like IDC-NST vertoont de MpC een significante downregulatie van genen betrokken in DNA repair
pathway, inclusief de BRCA-1 DNA damage respons pathway (PTEN) waarvan verlies geassocieerd is
met resistentie aan chemotherapie en topoisomerase II alpha (TOP2A), het moleculaire doelwit van
anthracyclines. De BRCA1 pathway is dus dysfunctioneel en het BRCA1 gen downgereguleerd door
methylatie van de genpromotor in >60% van de MpC[2,8].
De MpC behoort tot de TNBC wat gekarakteriseerd wordt met een lage expressie van GATA3-
gereguleerde genen en genen verantwoordelijk voor de cel-adhesie. De MpC wordt eveneens
gekenmerkt door epitheliale-naar-mesenchymale transitie en stamcelachtige kenmerken, welke samen
met de activatie van de PI3K-Akt en MAPT pathways, vaak ten gevolge van PI3KCA mutaties, kunnen
verantwoordelijk zijn voor het agressieve fenotype en de chemoresistentie van de MpC[34,61].
Opregulatie van genen betrokken bij adhesie, motiliteit en migratie (ECM-gerelateerde genen) kan
verantwoordelijk zijn voor sarcomateuze morfologische kenmerken, en overexpressie van het EGFR
gen is gerapporteerd in MpC met squameuze metaplasie en spoelcel morfologie[8,61]. De identificatie
van verschillende geëxpresseerde genen die gerelateerd zijn aan myoepitheliale differentiatie en
epitheliale-tot-mesenchymale transitie zoals TWIST1 en SNAIL2/SLUG in MpC met voornamelijk
squameuze en sarcomatoide metaplasie kan de resistentie voor chemotherapeutische agentia en een
algemeen slechte outcome met hoog risico op recidief verklaren, zelfs voor het laaggradige
fibromatose-achtige of adenosquameuze carcinoom[2,8,60].
De novo lymfeknoopaantasting bij presentatie komt voor in 4,6% tot 10% van de patiënten en meer dan
50% van de patiënten presenteren zich met lokaal of ver herval zoals respectievelijk de borstwand of
de longen[5,34]. De MpC kent een hoog potentieel voor metastasering naar de longen en het
botweefsel, eerder via de vasculatuur dan de lymfevaten[61]. MpC presenteert zich als stadium IV in
ongeveer 10% van de patiënten en in tot 50% van de patiënten met gelokaliseerde ziekte. MpC
patiënten met stadium IV presenteren zich vaker dan bij IDC (10,3% vs. 0,9%). MpC tumoren hebben
minder T1 tumoren, meer N0 tumoren, meer slecht gedifferentieerde tumoren en minder ER-positieve
tumoren dan het IDC[60]. MpC presenteert zich in >70% met een tumorgrootte van >2 cm[34]. Het MpC
43
heeft gewoonlijk geen lymfeknoopbetrekking ondanks hun grotere tumoren maar ze kennen wel een
hoog percentage van TNBC[60].
De histogenese van de MpC is nog niet volledig duidelijk; één theorie suggereert dat de epitheliale en
sarcomateuze cellen op een bepaald moment tijdens de oncogenese moeten gebotst zijn; de ‘collision
hypothese’, en deze cellen blijken inderdaad een single lineage delen. Andere studies suggereren een
initieel oncogeen event in een multipotente of myoepitheliale cel als oorsprong van het MpC of een
oncogeen event in normale borstcellen met primitievere kenmerken die epitheliale-mesenchymale
transitie zouden stimuleren[60].
De optimale therapie voor de MpC is relatief ongekend[61]. Gemodificeerde radicale mastectomie is
vaak de meest geschikte optie en wordt vaker uitgevoerd dan conservatieve borstchirurgie gezien de
grote mediane tumorgrootte. Het IDC wordt vaker met conservatieve borstchirurgie behandeld dan het
MpC (55,8% vs 38,5%), echter wanneer de tumorgrootte werd meegerekend waren de ratio’s voor
conservatieve borstchirurgie en mastectomie gelijkaardig[34,60]. Conservatieve borstchirurgie,
lumpectomie en lokale excisie met wijde marges moet ook overwogen worden voor de in aanmerking
komende patiënten gezien er geen verschil is in OS tussen patiënten die met mastectomie of
conservatieve borstchirurgie werden behandeld en kandidaat waren voor conservatieve borstchirurgie.
De MpC patiënten kregen vaker chemotherapie dan de patiënten met IDC. Chirurgie is belangrijk voor
het evalueren van de axilla, gezien in 20%-30% van de MpC er axillaire lymfeknopen betrokken zijn.
Patiënten met een negatieve sentinel lymfeknoopbiopsie zouden geen slechtere prognose hebben dan
patiënten die een complete axillaire lymfeknoopdissectie met negatieve bevindingen ondergingen. Het
is dus aanbevolen voor patiënten met klinisch negatieve lymfeknopen om sentinel lymfeknoop biopsie
te ondergaan en om eventueel, wanneer er ziekte gevonden wordt, een volledige ipsilaterale axillaire
lymfeknoopdissectie te overwegen[60].
Het MpC heeft een redelijk refractaire natuur voor standaard chemotherapie en radiotherapie[60].
Gezien zijn predominant TNBC subtype worden de meeste MpC patiënten behandeld met systemische
therapie. Echter tonen meerdere rapporten grote chemoresistentie voor verscheidene
chemotherapeutische agentia met slechts 10-18% van de MpC patiënten die een partiële respons
vertonen op neoadjuvante chemotherapie en slechts 8% reageerde op eerstelijns chemotherapie in de
metastatische setting. Een studie toonde geen reactie op anthracycline-, vinorelbine- of cyclofosfamide
gebaseerde medicatie[5,33]. Een andere studie echter vond dat anthracycline gebaseerde
neoadjuvante of adjuvante chemotherapie zou geassocieerd zijn met verbeteringen in patiënten
outcome[60]. Sommige evidentie suggereert chemotherapie aangepast aan de specifieke
44
metaplastische differentiatie van kankercellen met een sporadische reactie op ifosfamide- en
anthracycline- gebaseerde chemotherapie en op platinum-gebaseerde chemotherapie die beschreven
zijn voor respectievelijk sarcomatoïde (bv spoelcel MpC, ontwikkelen vaak pulmonaire meta’s) en
epidermoïde metaplastische borstkanker (carcinomen, vaak geassocieerd met lokaal herval zelfs na
lokale radiotherapie). Ifosfamide en etoposide kunnen worden gebruikt voor het carcinosarcome
subtype van MpC[5]. Partiële responsen van gelimiteerde duur werden gezien met doxorubicine
bevattende regimenten[61]. Neoadjuvante chemotherapie kan handig zijn voor het evalueren van de
respons op behandeling en de discontinuatie van inactieve cytotoxische therapieën bij tumor progressie
maar is geassocieerd met een lager pathologisch complete respons ratio dan de voorheen
gerapporteerde niet-metaplastische TNBC (10% vs. 30-40%)[60]. Nieuwe chemotherapeutische drugs
zijn nodig om de resistentie voor chemotherapie tegen te gaan[8].
Adjuvante radiotherapie zou onafhankelijk van het type chirurgie moeten gegeven worden en is
onafhankelijk geassocieerd met een DFS en OS voordeel in patiënten met MpC[33,61]. Radiotherapie
wordt aangeraden voor patiënten met MpC zowel na lumpectomie als na mastectomie gezien er geen
verschil in DSS werd gezien[60]. Echter krijgen MpC minder radiotherapie dan IDC volgens een
Koreaanse studie (43% vs 52%)[34]. MpC tumoren van 5 cm of groter of de aanwezigheid van meer
dan 4 metastatische axillaire lymfeknopen halen voordeel uit het krijgen van een combinatie van
mastectomie en radiotherapie[61].
Hormonale therapie wordt gegeven aan ER positieve MpC patiënten. PI3K/Akt/mTor inhibitoren en
EGFR inhibitoren kunnen overwogen worden in patiënten met respectievelijk gestegen PI3K-Akt en
MAPK pathways en EGFR-gen amplificaties[34]. In het MD Anderson in het Centrum van doelgerichte
therapie beschreef men al positieve resultaten op een therapie met DAT therapie i.e. een mTor inhibitor
(temsirolimus) in combinatie met liposomale doxorubicine en bevacizumab[60]. MpC met EGFR
amplificaties kan ook een respons vertonen op tyrosine kinase inhibitoren en nieuwe drugs die de PI3K-
Akt en MAPK pathways inhiberen kunnen potentieel nieuwe therapeutische mogelijkheden
brengen[34]. De MpC kent, in vergelijking met het triple negatieve IDC, een mindere doeltreffendheid
van systemische therapieën waardoor patiënten met stadium III het opvallendste verschil in overleving
hebben[33].
De prognose van de MpC is slechter dan die van triple negatieve IDC en dan andere TNBC in het
algemeen[3,5]. De resultaten zijn slechter bij meer geavanceerde stadia en de aanwezigheid van verre
metastasen geven een gemiddelde OS van minder dan 1 jaar. De OS voor squameuze cel carcinomen
bedraagt 37 maand. De zeer zeldzame goed gedifferentieerde metaplastische carcinomen zoals de
fibromatose-achtige spoelceltumoren, kennen wel een goede prognose. Sommige studies daarentegen
45
suggereren dat het subtype van MpC de ziekte uitkomst niet beïnvloed[5,60,61]. 5YDFS bedraagt 56%
en 5YOS bedraagt 88%[8]. Tumoren groter dan 5 cm, lymfeknoopbetrekking en Ki-67>14% zijn
significant gerelateerd aan een slechtere 5YOS en 5YPFS. De kans op lokaal herval en verre
metastasen is hoog bij het MpC en is waarschijnlijker bij de aanwezigheid van squameuze
celcarcinomen in lymfekliermetastasen, huidinvasie, een jongere leeftijd (<39 jaar), neoadjuvante
chemotherapie en het tumor stadium[60]. Het MpC kent ondanks een lagere incidentie van
lymfeknoopmetastasen dan het IDC een slechtere prognose wat wordt geïllustreerd door een kortere
5YDSS en 5YOS voor het MpC dan het IDC[33]. Het MpC heeft een significant hoger hazard ratio voor
herval en tumorgerelateerde dood dan IDC, onafhankelijk van de lymfeknoopstatus. MpC met
metastasen heeft een mediane overlevingstijd van 8 maanden na herval[34].
46
Een overzicht van de incidentie, subtypes, microscopie, macroscopie, immuunhistochemie, intrinsiek
moleculaire types en metastasering kan men terugvinden in Tabel 3. Een overzicht van de
beeldvorming, diagnosestelling, prognose en therapie vindt men terug in Tabel 4.
47
Tabe
l 3: O
verz
icht
van
inci
dent
ie, s
ubty
pes,
mic
rosc
opie
, mac
rosc
opie
, IH
C, i
ntrin
siek
mol
ecul
aire
type
en
met
asta
serin
g
Inci
dent
ievo
rmen
Mic
rosc
opie
Mac
rosc
opie
Imm
unoh
isto
chem
ieIn
trins
iek
mol
ecul
aire
type
met
asta
serin
gge
slac
ht
Leef
tijd
Tubu
laire
<
2-4
%1.
PTC
: P
uur T
C (>
90%
tub
ar)
=
bas
is v
an c
lass
ifica
tiest
evig
e to
t har
de t
umor
> H
R +
/ H
ER
2 -
Lum
inal
A>
LN n
egat
ief :
4-1
7% L
N +
carc
inoo
m>
oude
re p
t dan
IDC
2. G
TC :
Gem
engd
TC
*lukr
ake
verd
elin
g tu
buli
gefra
gmen
teer
dE
R+
: lag
ere
expr
essi
e da
n ID
C*e
nkel
e la
ag e
pith
eelc
elle
n
(7
9% to
v 94
%)
TC*k
lein
nuc
leai
r ple
iom
orfis
me
*stro
ma:
fibr
eus
of fi
bro-
elas
tisch
eerd
er k
lein
: < 1
cm>
cyto
kera
tine
= +
/- m
olec
ulai
r laa
ggr I
LC<
P-c
adhe
rine
slec
hte
diffe
rent
iatie
, lag
e gr
aad
vaak
+ v
lakk
e ep
ithel
iale
aty
pie
=+/
-mor
fol g
oed
gedi
ff ID
C-N
ST
Muc
ineu
s 1-
4 (7
)%1.
PM
C: >
90%
muc
ine
*gro
epen
van
uni
form
e ep
ithee
l-*m
obie
l ; g
oed
afge
lijnd
> H
R+/
HE
R2-
> Lu
min
al A
som
s LN
+:
carc
inoo
m>
oude
re p
t12
-35%
IMpM
Cce
llen
*nie
t om
kaps
eld
IMpM
C: m
eer H
ER
2 ex
pres
sie
< Lu
min
al B
P
MC
: 0
- 24%
(>
50%
mic
ropa
pilla
ir)*d
rijve
nd in
ext
race
llula
ir m
ucin
e
Cav
e be
nign
e as
pect
(du
s on
guns
tiger
)
ee
rder
laat
: >10
jM
Cm
edia
ne 6
9j4,
5 (1
-20)
cm
(PM
C<G
MC
)
GM
C :
45%
- 64
%2.
GM
C: 5
0-90
% m
ucin
e
niet
om
kaps
eld
> 80
% s
uper
o-ex
tern
ER
: 66
,5%
- 91
% e
xpre
ssie
duw
ende
rand
> un
i, <
mul
ti-fo
caal
(
dus
guns
tiger
)>
T1 -T
2, v
nl la
ge g
raad
3.ID
C +
muc
ineu
ze c
ompo
nent
:ge
latin
eus
oppe
rvla
kin
zel
fde
kwad
rant
<50%
muc
ine
> un
ilate
raal
IMpM
C m
eer L
N+
Aden
oid
< 0,
1-1%
spee
ksel
klie
rach
tiglu
min
ale/
epith
elia
le c
elle
n en
pijn
lijk
>>TN
BC
Bas
al-li
keze
lden
LN
+ (
0-15
%)
Cyst
isch
myo
-epi
thel
iale
bas
ale
celle
npa
lpab
el
60%
T1
en 6
5 %
gr I
*ver
sche
iden
e su
btyp
es
trage
gro
eiE
R +
: 0-
46%
*erg
het
erog
een
zz m
eta'
s : <
2 %
bij
pres
enta
tieAC
C>
post
men
opau
zaal
*sol
iede
var
iant
ken
t 3 g
roep
enlu
min
ale
cel:
groo
t : 1
,8-2
,2 c
mP
R +
: 0-
36%
> na
ar L
onge
n50
-66j
gem
idde
ldI)
geen
sol
iede
ele
men
ten
C
K7,
CK
8/18
,CD
117
> un
ifoca
alH
ER
2 -
*Hog
e M
YB
exp
ress
ie d
oor
dus
best
jaar
lijks
RX
thor
ax<<
< m
anne
nII)
<30
% s
olie
de e
lem
ente
n
mem
braa
nant
igen
,CE
A>
unila
tera
altra
nslo
catie
in 9
0%:
37 j
gem
idde
ldIII
) >30
% s
olie
de e
lem
ente
nba
sale
cel
:ge
en v
oork
eurp
laat
s:vo
rmin
g M
YB
-NFI
B fu
sieg
en10
% o
ntw
ikke
lt m
eta'
s
CK
5/6,
CK
14,C
K17
?B
oven
ste
exte
rne
kwad
rant
som
s oo
k m
et L
N -
> 85
% b
lank
myo
-epi
thel
iale
cel
?50
% s
ubar
eola
irt(6
;9)(
q22-
23;p
23-2
4)
p63
,act
ine,
calp
onin
e, +
/- 25
%: m
icro
cyst
isch
e zo
nes
Vro
eger
dan
IDC
-NS
T
S10
0 en
EG
FRS
oms
+ an
dere
BC
lage
gra
ad
Carc
inoo
m<
0,1%
(-20
%)
>>1.
Goe
d ge
diffe
rent
ieer
d ca
licht
mic
rosc
opie
hard
e kn
obbe
lH
R:
>>
HR
+>
Lum
inal
*v
aak
LN +
: 26-
51%
m
et n
euro
-
>
inva
sief
el
ectro
nenm
icro
scop
ieun
ifoca
al
SC
NE
C: >
50%
HR
+48
% B
cfr
stad
ium
II z
iekt
een
docr
iene
> 50
-70j
, gem
64j
lag
e-in
term
edia
ire g
raad
-
dens
e co
re p
artik
els:
chr
omso
ms
LN +
ER
+: 9
2%-9
5%52
% A
*ver
re m
eta'
s. :
9-20
% /
vaa
k la
atke
nmer
ken
SC
NE
C: 5
3j>
2. S
lech
t ged
iffer
entie
erd
ca
-
held
ere
pres
ynap
tisch
ero
nd, g
elob
d, s
tevi
g, w
it/ge
elP
R +
: 69
%-8
0%na
ar le
ver,b
ot, l
onge
n, p
ancr
eas,
(
IDC
gem
54j
)
=
SC
NE
C/H
aver
cel c
a
v
esik
els
: syn
apto
fysi
ne e
xpH
ER
2: m
eest
al -
< B
asal
-like
: HE
R-2
+,S
CN
EC
wek
e de
len,
her
sene
nNE
C
h
oge
graa
d N
EC
0,8-
13,5
cm (i
dem
/>ID
C)
bl
anke
vro
uw<
3. IB
C m
et n
euro
-end
ocrie
nego
ed g
ediff
: laa
g-in
term
ed g
raad
gem
idde
ld: 2
,2-3
,7C
hrom
ogra
nine
A /s
ynap
tofy
sine
Bij
met
a: b
iopt
pla
nnen
gez
ien
<< m
anne
n
diffe
rent
iatie
alge
men
e N
EC
: gra
ad II
I
b
este
sen
s en
spe
cge
netis
che
assa
y:
hete
roge
nici
teit
t.o.v
. prim
aire
T
(2,1
% v
an a
lle N
EC
)so
lied
papi
llaire
(72%
),MC
(19%
)
S
CN
EC
:50%
e
erde
r laa
g ris
ico-
tum
orID
C (3
0% N
E d
iffer
entia
tie)
CD
56bi
j pre
sent
atie
vaa
k st
adiu
m 2
NS
E: s
oms,
tot 1
00%
bij
SC
NE
C
48
Carc
inoo
m0,
3 - 4
%1.
Inva
sief a
pocr
ien
ca :
goed
afg
elijn
de a
pocr
iene
cel
*als
een
cyst
eTN
BC :
ER- /
PR-
/ HER
2-ap
ocrin
e-lik
e: L
umin
al <
LN+
en a
pocr
iene
>90
% a
pocr
iene
cel
len
g
oed
gedi
ffere
ntie
erd
*om
kaps
eld
> HE
R2 :
33 -
54%
ove
rexp
ress
ie
indi
en L
N+: t
usse
n 3
en 5
LN
diffe
rent
iatie
52-6
1j2.
Car
cinoo
m m
et a
pocr
iene
rijk
cyt
opla
sma:
vets
tape
ling
>> A
R +
doch
het
erog
ene
gene
xpre
ssie
diff
eren
tiatie
g
rote
nuc
leol
i>
2cm
ER-a
lfa36
+ E
GFR
coe
xpre
ssie
TNBC
, HER
2-ve
rrijkt
AC>>
vro
uw
leg
e ve
sikel
sAp
ocrie
n-lik
e: E
R- P
R +
AR -
Mol
ecul
air a
pocr
ien
subt
ype
<< m
an
gec
onde
nsee
rd c
hrom
atin
eLa
ge K
i-67
: mat
ige
tot l
age
mito
seac
tivite
it
Secr
etoi
r0,
015%
- 0,
2%>>
goe
d af
gelijn
dtra
aggr
oeie
nd -
pijn
loos
>> T
NBC:
HR-
PR-
HER
2-Ba
sal-l
ike15
% -
34,9
% L
N +
carc
inoo
mM
an/v
r: 1
/6 to
t 1/3
1<
infilt
ratie
fwe
lom
schr
even
/mob
iel
E
R +
: 64
% <
4 of
4 L
N in
dien
LN+
0,2%
v a
lle m
anne
lijke
hoge
gra
adpa
lpab
el
PR
+ : 4
4%CK
5/6
zz +
bij k
inde
ren
SCge
vacu
olee
rd c
ytop
lasm
apr
epub
eraa
l en
man
:la
ge K
i67
expr
essie
CK 1
4-CK
1725
-56j
(mee
stal
< 3
0j)
veel
sec
reto
ire m
ater
ie: P
AS+
sub-
of r
etro
areo
laire
CD
117
Man
:gem
idde
ld 1
7jin
tra- e
n ex
tra c
ellu
lair
en te
pelvo
cht
adip
ophi
lline
+
med
iaan
19-
27j
2,36
cm
gem
idde
ld>
bove
nste
ext
erne
kwa
dran
tal
fala
ctal
bum
ine
+ET
V6 g
enhe
rsch
ikkin
g do
or
wein
ig m
eta'
s
man
: 3 c
m (
8-12
cm
)<
ecto
pisc
h bo
rstw
eefs
el i
n CE
A: +
trans
loca
tie in
75
- 92
%
l
onge
n,le
ver,
bot,
sche
del
79,5
% b
lank
ou
dere
pt :
gro
ter
de a
xilla
S100
: +t(1
2;15
)(p13
;q25
)20
,5%
and
ere
: >>
uni
foca
al,<
mul
ticen
trisc
hEG
FR: +
Arra
yCG
H:
>
Afro
-Am
erika
ans
geor
dend
in ≠
pat
rone
n
geen
1q
gain
en
16q
loss
es
Met
apla
stis
ch0,
2% -
0,6
(5)%
hete
roge
ne g
roep
som
s at
ypisc
he s
poel
celle
nvo
elba
re m
assa
of b
ult
>> T
NBC:
ER-
PR-
HER
2-Ba
sal-l
ike >
> LN
- ca
rcin
oom
snel
geg
roei
dCl
audi
n-lo
w: 1
0-20
% M
pC
doc
h 20
-30%
axil
laire
LN
diffe
rent
iatie
van
FN
A: <
50%
mal
igne
ken
mer
ken
Basa
le k
enm
erke
n:M
pCge
mid
deld
47-
61j
neop
last
isch
epith
eel
70%
> 2
cm
EG
FR -
cyto
kera
tine
5 en
6in
squ
ameu
s (e
pith
elia
al)
hoge
Ki6
7Ho
og p
oten
tieel
voo
r met
a's:
> sp
aans
e of
of m
esen
chym
aal (
fibro
-hu
id-,
wand
fixat
ie
4,6
%- 1
0% d
e no
vo in
long
, bot
zwar
te v
rouw
blas
ten
en c
olla
geen
)sle
chte
diff
eren
tiatie
tepe
lretra
ctie
, -u
lcera
tiePi
K3CA
mut
atie
in 4
8% v
nl v
ia v
ascu
latu
ur<<
<< m
an >
spo
elce
lcagr
oter
T s
tadi
umTP
53 m
utat
ie in
78%
occ
als
infla
mm
atoi
re k
anke
r
Carc
inoo
m1%
- 7%
1. K
lass
iek
MBC
: sle
chte
diff
ernt
iatie
unifo
caal
(IDC
: 16,
9:m
ultic
aal)
TN: E
R-PR
-HER
2-95
% B
asal
-like
>> L
N-m
et m
edul
laire
t
ypisc
he k
enm
erke
ner
nstig
e nu
cleai
re a
typi
e
1q e
n 8q
gai
ns<<
LN+
kenm
erke
njo
nge
vrou
w
in
gehe
le tu
mor
(Rid
olfi)
diffu
us ly
mfo
plas
mat
isch
infilt
r2,
25 (
+-1,
47 )c
mCy
toke
ratin
e 5/
6 po
sitie
f
v
oorn
amel
ijk <
2 of
2 m
eta'
sge
mid
deld
44-
47,5
j :
2. A
typi
sche
: AM
BC
in tu
mor
en
perif
erie
opre
gula
tie v
an T
H1-re
spon
s
gem
idde
ld 0
,2M
BC
v
aak
< 35
jaar
vers
chilt
ngl s
tudi
e*g
oed
omsc
hrev
en30
-40%
van
ER+
PR
+ BC
e
n TN
F re
cept
orge
n/lig
and
som
s F
A +
*vle
zige
T, s
tevig
10%
van
HER
2do
wnre
gula
tie v
an g
enen
ivm
so
ms
VG v
an b
orst
ca3.
Inva
sief c
a m
et m
edul
laire
DD fi
bro-
aden
oom
arc
hite
ctur
ale
rem
odde
llerin
g
ken
mer
ken
celin
vasiv
iteit/
adhe
sie
49
Tabe
l 4: O
verz
icht
van
de
beel
dvor
min
g, d
iagn
oses
tellin
g , p
rogn
ose
en th
erap
ie
Mam
mog
rafie
Echo
graf
ieM
RI
Dia
gnos
ePr
ogno
seTh
erap
ie
Tubu
lair
hoge
sen
sN
iet s
peci
fiek
:>
vroe
g st
adiu
mgu
nstig
HK:
Bor
stpa
rend
/mas
tect
omie
carc
inoo
m>
klei
n
vers
chil
met
radi
ale
> vi
a m
amo
5YD
FS :
94%
+ s
oms
sent
inel
(<<
axilla
ire e
xcis
ie)
> ge
spic
ulee
rd (s
pike
s)lit
teke
ns n
iet m
ogel
ijk5Y
OS
: 88
%
( zoa
ls d
e no
rmal
e po
pula
tie)
RT?
: so
ms
gehe
el o
f par
tieel
: m
eer b
ij <
65 ja
arTC
HR
+ /E
R+
/LN
-<
chem
othe
rapi
eTe
rugv
al <
1%
- 3,
5%>
endo
crie
ne th
erap
ie: i
ndic
atie
s:LN
+: g
een
invl
oed
op p
rogn
ose
- H
R+
en L
N -,
T >
3 ,
ev o
ok >
1.
ET
- H
R+,
LN
+
E
T +
evt.
Che
mo
geen
PAM
50, g
een
Onc
otyp
e D
X
-
HR
- : z
oals
kla
ssie
ke b
orst
ther
apie
Muc
ineu
s go
ed a
fgel
ijnd
iso-
echo
geen
beni
gne
kenm
erke
n en
>>
aut
opal
patie
LN
guns
tigge
en c
onse
nsus
carc
inoo
m5-
15%
val
s ne
gatie
fge
lijkt o
p ve
tm
alig
ne k
enm
erke
nge
lijkaa
rdig
aan
TC
> m
icro
scop
isch
e ke
nmer
ken
PMC
: 5YC
SS: 9
4%, 2
0YO
S: 8
1%be
st b
orst
houd
ende
en
axilla
ire s
tagi
ng(la
atst
e vn
l bij
IMpM
C)
MC
niet
om
kaps
eld
lobu
laire
tum
orM
C:
5YO
S:
88,1
%
ev. R
Tdu
wen
de ra
ndhy
perin
tens
T2
zoek
en n
aar
P
MC
: 5YO
S 91
,3%
/ 10
YOS
> 90
%ev
. End
ocrie
ne th
erap
iege
latin
eus
oppe
rvla
k
*neu
roen
docr
iene
com
pone
nt :
G
MC
: 5YO
S 80
,4%
/ 10
YOS:
46%
- 60
%<
chem
o: n
iet a
ls g
unst
ige
RF'
enG
MC
sol
iede
= h
ypoi
nten
s
i
s ee
rder
gun
stig
*I
MpM
C :
is e
erde
r ong
unst
ig
Ade
noid
ni
et s
peci
fiek
wei
nig
grot
ere
laes
ies:
his
tolo
gisc
h on
derz
oek
guns
tiggr
aad
I: b
rede
exc
isie
/ kw
adra
ntec
tom
ie e
n ev
t. R
T en
che
mo
Cys
tisch
vasc
ular
isat
ie
T2
hype
rinte
ns e
n IC
Hgr
aad
II :
mas
tect
omie
/ so
ms+
RT
carc
inoo
mev
. cal
cific
atie
s
was
hout
kin
etie
k5Y
DFS
: 10
0%gr
aad
III:
mas
tect
omie
en
axilla
ire re
sect
ieSO
X10
expr
essi
e: b
iom
erke
r AC
C?
5YO
S:
85-
100%
so
ms
+ R
TA
CC
klei
nere
laes
ies:
IMP3
exp
ress
ie: b
iom
erke
r bas
al-li
ke B
C?
10Y
OS:
90-
100%
<< c
ytot
oxis
che
R/:
cont
rove
rsie
el, w
el la
ger h
erva
lratio
T
2-is
o-in
tens
indi
catie
: - L
N p
ositi
ef, m
eta'
s PS
: and
ere
kank
ers
sim
ulta
an?
Her
val:
3-18
%
, va
ak h
eel l
aat
- hog
e gr
aads
laes
ies
>
50%
: 2e
ingr
eep
: blijf
t gun
stig
Vnl m
aste
ctom
ie: 3
3-38
% +
gre
nsra
tio p
ostb
ostb
eh R
/In
dien
ER
+ o
verw
eeg
endo
crie
ne R
/In
dien
ER
-alfa
66
- / E
R-a
lfa36
+ :
anti-
oest
roge
en R
solie
de v
aria
nt p
rogn
ostis
ch o
ngun
stig
??
MYB
-NFI
B fu
sieg
en g
eric
hte
ther
apie
Salv
age
R/:
mas
tect
omie
na
lum
pect
omie
Car
cino
omro
nd/o
vaal
solie
dgo
ed v
oor a
anto
nen
zelfp
alpa
tiete
gens
trijd
ige
resu
ltate
n>>
mas
tect
omie
: cfr
grot
e T
met
neu
ro-
ondu
idel
ijke
rand
,irr
egul
air
-u
itbre
idin
gge
en c
orre
latie
met
neu
ro-e
ndoc
riene
mer
kers
/ER
sta
tus
>> a
xilla
ire L
N d
isse
ctie
: cfr
LN +
endo
crie
nege
lobd
hypo
echo
geen
-m
ultif
ocaa
lze
lden
sym
pt'n
van
neu
roen
docr
iene
aar
dG
een
RT
kenm
erke
n o
f ges
picu
leer
dva
ge ra
nd
-mul
ticen
trisc
hdo
or g
este
gen
nore
pi,
ACTH
en
calc
itoni
ne5Y
OS:
LN
-/LN
+ : 9
0%/ 6
5%<
Che
mo
: zoa
ls k
lass
ieke
ca
-gee
n ge
stan
dard
isee
rd s
chem
aD
D:
hype
rvas
cula
risat
ieM
et h
erva
l :
5YO
S 7
2%
In
dica
tie :
-
hoo
g he
rval
risic
ioN
EC
-cy
ste
post
erie
ure
uitb
reid
ing
typi
sche
ken
mer
ken
geen
typi
sche
his
tolo
gie
-
loka
al g
eava
ncee
rd -
inop
erab
el
-fib
road
enoo
mvo
or m
alig
nite
itH
erva
l:
- H
R+
en h
oog
Ki67
: hog
e pr
olife
ratie
zoal
s irr
egul
aire
mas
sa/ra
nd>>
exc
lusi
e m
eta
van
non
-mam
mai
re
*Lok
aal :
10%
- 15
% v
an a
lle N
ECEn
docr
ien:
zoa
ls b
ij ID
Cge
ringe
/ gee
n m
icro
-
prim
aire
tum
oren
: 1%
- 2%
h
erva
lvrij
e tij
d m
edia
an 1
77 m
aand
enso
ms
som
atos
tatin
e an
aloo
g (P
RR
T) in
dien
cal
cific
atie
s
(>
97%
van
NEC
van
long
en
GI)
*V
er h
erva
l: 22
% b
ij st
adiu
m I-
III N
EC
-
exp
ress
ie s
ando
stat
ine
rece
ptor
3
4% v
an a
lle N
EC
-
1e
of 2
e lijn
bij
SRS
+ni
et s
peci
fiek
niet
spe
cifie
k>>
neu
ro-e
ndoc
riene
mer
kers
h
erva
lvrij
e tij
d m
edia
an 7
3 m
aand
en
-
86
Gal
lum
PET
-CT
+be
st c
ore
need
le o
f chi
rurg
isch
sta
alm
TOR
inhi
bito
ren
bij m
etas
tatis
che
NEC
anti-
angi
ogen
e ag
entia
Prim
air N
EC w
rs a
ls a
ssoc
iatie
met
DC
IS
50
Carc
inoo
mzo
als
duct
aal
ca>
graa
d 2-
3 (E
llsto
n-El
lis)
5YO
S : 9
2% C
hiru
rgie
en
ev R
T (e
rna
10YO
S id
em a
ls n
on-A
C)
met
apo
crie
ne
*P
uur a
pocr
ien:
sle
chte
re D
FS (T
NBC
sub
type
)ze
lden
end
ocrie
ne R
/ cfr
ER -
diffe
rent
iatie
*Apo
crie
n-lik
e : z
oals
IDC
> ch
emo
(95%
)
ER
- alfa
36+/
66+
is re
sist
ent
aan
Tam
oxife
nAC
Anti-
andr
ogee
n: b
ical
utam
ide
1
2% v
oord
eel b
ij AR
+ m
etas
tatis
che
TNBC
Secr
etoi
r*u
nifo
caal
*nod
ule
of g
roep
nod
ules
*mic
rosc
opie
: den
k aa
n SC
bij
goed
e pr
ogno
seC
ontro
vers
ieel
carc
inoo
m*>
irre
gula
ire,
*ron
d/ov
aal,v
nl h
omog
een
eos
inof
iele
sec
retie
s
ook
als
LN
+ (<
3 of
3)
> m
aste
ctom
ie e
n se
ntin
el g
lad,
gel
obde
*goe
d af
gelijn
d , d
eels
agre
ssie
ver v
erlo
op b
ij vo
lwas
sene
n
(33
% lo
kaal
her
val b
ij bo
rsts
pare
nde
ingr
eep)
SC*<
dis
ctin
cte
m
icro
gelo
bule
erd
*alfa
-lact
allu
min
e +
bete
r dan
IDC
< 2c
m e
n ki
nd:
bors
tspa
rend
en
sent
inel
ges
picu
leer
de*h
ypo-
iso-
ech
ogee
n*v
acuo
laire
aan
kleu
ring
adip
ophi
lLN
+: a
djuv
ante
RT
en e
vt. C
hem
othe
rapi
e l
aesi
e*fu
sieg
en E
TV6-
NTR
K 3
5YO
S : 8
7,2%
/
10Y
OS
: 76,
5%
5
YOS
: 87
,2%
/ m
et R
T: 9
3,8%
DD
:
is p
atho
gnom
onis
ch
1
OYO
S: 7
6,5%
/ m
et R
T: 8
6 %
<< m
icro
calc
ifica
tie*fi
broa
deno
omS1
00+
zeld
en h
erva
l, la
at h
erva
l kan
Als
M+:
mee
r che
mor
esis
tent
ie*m
edul
lair
papi
llair
caC
EAze
lden
ver
re m
eta'
s: lo
ngen
,leve
r,bot
, sch
edel
bij h
erva
l: ni
euw
e lo
kale
R/ m
et R
TD
D fi
broa
deno
om*m
ucin
eus
cam
amag
lobu
line
? ET
V6-N
TRK3
als
doe
lwit
Tyro
sine
kina
se-in
hib,
RAS
-inhi
b, IG
F-1R
inhi
bito
ren
Met
apla
stis
chgo
ed o
msc
hrev
en*s
olie
de/c
ystis
che
rand
en
vorm
irre
gula
ir10
% s
tadi
um 4
(ID
C: 0
,9%
)Sl
echt
ere
prog
nose
dan
de
ande
re T
NBC
& ID
C>
gem
odifi
eerd
e ra
dica
le m
aste
ctom
ie; e
v SL
NBx
carc
inoo
m>o
vaal
of r
ond/
loba
ir*ir
regu
lair
50%
loka
le a
anta
stin
g5Y
DFS
: 56%
< bo
rsts
pare
nde
( cfr
grot
e tu
mor
)ni
et g
ecal
cific
eerd
*mic
rolo
bula
ire ra
nden
ster
ke T
2 in
tens
iteit
5YO
S: 8
8%al
s LN
+: a
xilla
ire L
N d
isse
ctie
MpC
hoge
den
site
it*c
ompl
ex e
chog
een
veel
al a
gres
sief
ver
loop
RT:
zin
vol a
ls T
> 5
cm /4
LN
+ ->
bet
ere
OS
+ na
lum
p/m
ast
*par
alle
le o
riënt
atie
Bij v
erre
met
a: O
S <
1jaa
r>
+ ch
emo
(cfr
agre
ssie
vere
kar
akte
r)D
D b
enig
ne*v
erst
erkt
ako
estis
ch>
50%
loka
al (b
orst
wan
d) o
f ver
her
val:
> lo
ngen
s
lech
te re
spon
s op
che
mo
en o
p TO
P2A
: tar
get
p
oste
rieur
v
oor a
nthr
acyc
lines
*goe
d om
schr
even
zeld
en h
orm
onal
e R
/: cf
r ER
-*h
omo-
,het
erog
een
? PI
K3C
A in
hibi
tore
n / P
13K
/ Akt
/ m
Torin
hibi
tor
*hyp
o-ec
hoge
en?
EGFR
inhi
bito
ren
DAT
R/
carc
inoo
mom
schr
even
rand
enho
mo-
,het
erog
een
omsc
hrev
en ra
nden
Den
k er
aan
bij:
*goe
de p
rogn
ose:
cfr
ook
door
gen
expr
essi
ezo
als
IDC
met
med
ulla
irehy
po-e
chog
een
hoge
T2-
inte
nsite
it
- F
A+ v
oor b
orst
ca*p
rogn
ose
iets
bet
er o
f gel
ijk a
an ID
C o
ndan
ks T
NBC
kenm
erke
nra
nden
goe
d om
schr
even
-
VG
van
bor
stca
RT:
enk
el b
ij gr
ote
T en
LN
+
- B
ij jo
nge
vrou
wkl
assi
eke
MBC
: 2YD
FS:
98,2
% (I
DC
: 79
%)
Che
mo
indi
en L
N +
en/
of H
ER-2
+
MBC
DD
fibr
oade
noom
DD
fibr
oade
noom
DD
fibr
oade
noom
TN
BC :7
9%(h
orm
onaa
l ind
ien
ER +
) M
BC :
geen
inte
rne
sept
ae
HER
+: 8
2%
2
YOS:
99,
1% (I
DC
:82)
.
A
lle M
BC: 1
0YO
S:
LN
-: 8
1,9%
LN
+: 6
7,5%
10YD
FS :
95%
51
Discussie
In deze literatuurstudie bespreken we 8 zeldzame types borstkanker. De zeldzaamheid van deze
tumoren maakt het opstellen en uitvoeren van klinische trials en prospectieve studies heel moeilijk. De
meeste studies omvatten dan ook kleine aantallen en zijn eerder retrospectief. Geleidelijk aan komt er
door onder andere toenemende technische en therapeutische mogelijkheden en stijgende interesse
van clinici meer en meer data ter beschikking.
De incidentie en prevalentie van de zeldzame types borstkanker kunnen vrij uiteenlopen gezien de
kleine aantallen geïncludeerde tumoren per studie. De verschillen in de gebruikte classificatie van
tumoren doorheen de tijd en naargelang persoonlijke interpretatie van de onderzoeker liggen ook aan
de basis van het breed spectrum aan prevalenties. Het voorkomen van het NEC maakt bijvoorbeeld
volgens Feki et al. 0,3-0,5% van alle borstkankers en volgens Wang et al. minder dan 0,1% van alle
borstkankers uit[42,44]. De 2012 WHO classificatie had namelijk geen minimum aantal tumorcellen dat
neuro-endocriene merkers moet exprimeren om als NEC te worden gediagnosticeerd vastgelegd
waardoor verschillende auteurs verschillende cut-off waarden gebruikten[40]. Dergelijke verschillen
werden gezien bij alle bestudeerde tumoren in deze studie.
De zeldzame types tumoren kennen eveneens een grote variatie voor de leeftijd bij presentatie. Indien
de borstkanker zich presenteert op jonge leeftijd denkt men best eerst aan een secretoir
carcinoom[53,56]. De meeste tumoren presenteren zich in postmenopauzale vrouwen. Het carcinoom
met medullaire kenmerken daarentegen kent een gemiddelde leeftijd van 44 tot 47,5 jaar en kwam dus
voornamelijk premenopauzaal voor[49]. Het secretoir carcinoom, dat gekend staat voor zijn jonge
presentatie, blijkt volgens een andere studie echter een predominantie voor oudere patiënten te
tonen[56]. Verder onderzoek naar de prevalentie en leeftijd bij presentatie van dit type borstkanker zou
duidelijkheid kunnen brengen. Bij de zeer zeldzame mannelijke casussen vond men vaak een jongere
leeftijd bij presentatie. Zo was de leeftijd bij diagnose van het adenoid cystische carcinoom bij mannen
gemiddeld 37 jaar en bij diagnose van een secretoir carcinoom gemiddeld 17 jaar[32,34].
Een familiale voorgeschiedenis van borstkanker moet doen denken aan een medullair borstcarcinoom
hoewel verdere studies nodig zijn om dit vermoedelijk verband met BRCA1 te bevestigen[51].
52
Een eenduidige en heldere classificatie is nodig voor elk type zeldzame tumor gezien dit gevolgen heeft
voor de therapiekeuze en vervolgens de prognose. Eveneens maakt het ontbreken hiervan en het
veranderen van criteria in de tijd het vergelijken van verschillende studies erg moeilijk. Het apocriene
carcinoom is zo erg moeilijk te definiëren en het neuro-endocriene carcinoom kent enorm verschillende
prevalenties naargelang de 2003 WHO criteria of de 2012 WHO criteria. Het neuro-endocrien
carcinoom vormt vandaag de dag nog een uitdaging. Zo kunnen voor het neuro-endocriene carcinoom
de morfologisch neuro-endocriene kenmerken niet detecteerbaar zijn maar de tumor wel degelijk
immunohistochemisch positief zijn waardoor het NEC ondergediagnosticeerd wordt[43]. Daarenboven
is deze tumor heterogeen en kan het dat er met behulp van een FNA van het invasief borstcarcinoom
met neuro-endocriene differentiatie enkel invasief ductale histologie gevonden wordt. Daarom raadt
men aan om een core needle biopsie of chirurgisch staal te nemen opdat men zeker genoeg weefsel
bestudeert vooraleer het NEC uit te sluiten[37]. Nog andere subtypes van zeldzame tumoren tonen
grote heterogeniteit. Zo kent het MpC een onderverdeling in verscheidene, fenotypisch ruwe,
subtypes[60]. Microscopie is heel belangrijk voor de classificatie van de verschillende tumoren. Ook de
histopathologische classificatie met behulp van immuunhistochemie en de intrinsieke moleculaire
differentiatie dragen hiertoe bij.
Microscopische classificatie is niet altijd eenvoudig. Vele tumoren hebben raakvlakken met andere
carcinomen of zijn gewoonweg niet te onderscheiden. Zo lijkt het goed gedifferentieerde NEC
cytologisch goed op het E-DCIS[39]. Het IBC-NED kan zich presenteren als een hypercellulaire variant
van het mucineus carcinoom, wat zo ook de microscopische classificatie aanzienlijk bemoeilijkt[37].
Daarentegen zijn sommige andere kenmerken gemakkelijker te herkennen. Zo moet men bij een
carcinoom met hoge graad en HR positiviteit en intra-eosinofiele en/of extra-eosinofiele secreties
denken aan een secretoir carcinoom dat echter meestal een lage graad kent en HR negatief is[58]. De
histologische en moleculaire vorm zijn niet steeds aan elkaar gelinkt. Het TC lijkt histologisch het meest
op het IDC-NST maar gelijkt op moleculair vlak beter op het invasief lobulair carcinoom. Commercieel
voorhanden assay’s slagen er niet in om deze tumoren van elkaar te scheiden op moleculair niveau[17].
In sommige gevallen worden tumoren zelfs niet aanzien als een aparte entiteit zoals bijvoorbeeld voor
het apocriene carcinoom en het atypische medullaire borstcarcinoom. Dit laatste subtype carcinoom
met medullaire kenmerken is volgens de studie van Park et al. eerder een variant van het IDC[34,49,50].
Op basis van de macroscopie kan men een vermoeden hebben van een bepaald type borstkanker in
functie van de lokatie, palpatie en eventuele klinische kenmerken hoewel zo geen enkel specifiek type
kan worden uitgesloten. Het adenoid cystisch carcinoom is in 50% van de gevallen gelokaliseerd in de
subareolaire regio en kent een lichte voorkeur voor het bovenste buitenste kwadrant[15,30]. De
53
tumorgrootte gerapporteerd in de verschillende studies kan verschillen per subtype. Zo heeft de NEC
een gemiddelde tumorgrootte van 2,2 cm volgens Roininen et al., 2,7 cm volgens Wei et al., 3,2 volgens
Wang et al. en 3,7 cm volgens Adams et al[44,45,47].
Echografie, mammografie en MRI zijn de meest gebruikte beeldvormingstechnieken. Hun beelden zijn
eveneens zelden pathognomonisch. Op mammografie zijn de kenmerken veelal compatibel met
benigne tumoren zoals het fibroadenoom voor o.a. het secretoir carcinoom, het NEC en het
MBC[16,42,54]. Voor het mucineuze type is de mammografie in 5 à 15% van de gevallen vals-
negatief[23]. De studie van Shin et al. suggereert dat ER negatieve tumoren een eerder niet-
gespiculeerde rand of hyperdense massa tonen, zoals bij het NEC, terwijl de ER positieve tumor eerder
irregulaire en gespiculeerde randen vertoont. Deze relatie tussen de HR status en de
beeldvormingskenmerken werd echter niet gezien bij het NEC, welke geen gespiculeerde randen
vertoont maar wel een ER positieve tumor is[41].
Op echografie vindt men eveneens soms het beeld van een benigne laesie zoals het fibroadenoom. Dit
komt onder andere voor bij het carcinoom met medullaire kenmerken en het secretoir carcinoom[16,54].
MRI is een belangrijk diagnostische techniek waarmee een aantal subtypes kunnen onderscheiden
worden. Ook de MRI geeft soms het beeld van een benigne tumor, zoals bij het mucineuze carcinoom.
De combinatie mammografie en DCE-MRI kan de diagnostische accuraatheid verbeteren voor dit
mucineuze carcinoom. De afwezigheid van interne septa bij het carcinoom met medullaire kenmerken
helpt eveneens om te differentiëren met een fibroadenoom[16]. De MRI is eveneens belangrijk voor het
definiëren van ziekteuitbreiding, multifocale en multicentrische ziekte. Het toonde in NEC zelfs in 46,7%
een betere tumorindex en ziekteuitbreiding dan de mammografie of de sonografie[41]. Echter kan het
TC met behulp van MRI niet van een ‘radial scar’ worden onderscheiden en is het beeld van TC vrij
gelijkaardig aan dat van een IDC-NST. Een geïntegreerde interpretatiestrategie waarbij zowel de
morfologie als kinetische en multimodaliteit schatting wordt overwogen kan helpen deze laesies te
onderscheiden[16].
Immuunhistochemie is enorm belangrijk voor de histopathologische classificatie van de tumoren. Zo
brengt het de expressie van bepaalde merkers, typisch voor een bepaald type tumor, aan het licht.
Daarenboven bestaat er veelal een verband tussen IHC en de moleculaire classificatie van tumoren.
IHC maakt het mogelijk de outcome te voorspellen en zo de therapiekeuze mee bepalen. Een correcte
staalname en kennis van de koude ischemietijd moet een correcte kwantificatie van de ER/PR
expressie mogelijk maken. De expressie daalt namelijk bij het verlengen van de tijd tussen afname van
54
het weefsel en doordringing van het weefsel door formaline[17]. Tumoren kunnen eveneens heterogeen
van aard zijn en bijvoorbeeld zowel HER-2 negatieve als HER-2 positieve tumoren tonen, bijvoorbeeld
het secretoire carcinoom[34]. Daarentegen kent een tumor met dezelfde IHC niet noodzakelijk een
gelijkaardig ziekteverloop en prognose. Zo heeft het triple negatief ACC een goede overleving ten
opzichte van de slechte prognose van de triple negatieve IDC en ten opzichte van de nog slechtere
prognose van de triple negatieve MpC[5,29]. Tumoren met een specifiek IHC zoals het NEC bestaan
en maken classificatie mogelijk. Zo heeft het NEC een standaard aankleuring voor synaptofysine en
chromogranine A, welke beide een grote sensitiviteit en specificiteit hebben, en in mindere mate CD56
en NSE. Daarentegen zijn de meeste merkers niet specifiek of pathognomonisch voor een bepaalde
tumor gezien neuro-endocriene differentiatie zich presenteert bij 30% van de IDC, 19% van de MC en
72% van het solied papillaire carcinoom[37,39,40]. De detectie van nieuwe merkers zou de
mogelijkheid bieden om betere differentiatie tussen verschillende tumoren toe te laten, het
ziekteverloop van verscheidene zeldzame types beter te voorspellen en de keuze van therapie beter te
richten. Zo is het nagaan van de expressie van een variant van ER namelijk ER-a36 nuttig gezien
tumoren met apocriene differentiatie meestal ER negatief zijn maar wel ER-a36 positief zijn met hoge
co-expressie van EGFR, wat mee de prognose kan bepalen. Daarnaast bleken apocriene tumoren die
ER-a36 en ER-a66 co-exprimeren resistent aan tamoxifen[34].
Genexpressie analyse kan eveneens bepalend zijn voor de diagnose. Sommige tumoren zoals het
secretoir carcinoom en adenoïd cystisch carcinoom hebben een mooie fenotype-genotype correlatie.
Het SC correleert met het ETV6-NTRK3 fusiegen en het ACC correleert met MYB-NFIB fusiegen[2].
Beide tumoren hebben een triple negatief patroon op IHC en een eerder basal-like fenotype[5,34].
Hierdoor zou men aannemen dat ze een slechtere prognose inhouden echter kennen deze tumoren
eerder een indolent klinisch gedrag en een daarmee geassocieerde een goeie prognose.
Het ontwikkelen en verspreiden van commercieel bruikbare, betaalbare en accurate genetische testen
of andere IHC testen die deze zeldzame subtypes differentiëren zou de classificatie vergemakkelijken
en controleren. Met behulp van FISH analyse kan ETV6 worden aangetoond, wat typisch is voor het
secretoir carcinoom. De array CGH kan 1q gains en 16q losses opsporen waarbij de aanwezigheid past
bij laaggradige luminale tumoren welke vaak teruggevonden worden bij borstkanker, bijvoorbeeld het
luminale subtype van MBC[5,51].
Het is eveneens belangrijk dat dergelijke genetische testen goed worden aangewend. Een voorbeeld
van zo een test is het Oncotype DX, welke in sommige studies de commentaar kreeg geen ideale test
te zijn voor bepaalde types zeldzame borstcarcinomen met een goede prognose. Deze test schat het
risico op herval namelijk hoger in dan het werkelijke hervalrisico zodat agressievere therapie wordt
55
aangewend met alle mogelijke bijwerkingen tot gevolg terwijl dit in se niet nodig is. Eveneens lijkt deze
test niet nuttig voor de differentiatie van tumoren van eenzelfde laaggradige familie van
borstcarcinomen zoals de differentiatie tussen het TC, het IDC en het invasief lobulair
carcinoom[18,21].
De levensverwachting is over het algemeen hoog tenzij bij gevorderde stadia en bepaalde agressievere
soorten. Een goede diagnose maakt therapie op maat van de patiënt mogelijk waardoor men
therapeutisch minder agressief kan handelen, wat de patiënt ten goede komt. Identificatie van deze
agressievere tumoren is dus primordiaal. Een goede microscopische beschrijving, immunohistochemie
en moleculaire differentiatie moeten ons daarin leiden. Kennis over de prognose van deze zeldzame
types borstkanker kan leiden tot een meer terughoudend beleid en het weglaten van axillaire
lymfeknoop dissectie resulterend in hogere resterende levenskwaliteit voor de patiënt.
De prognose kan nogal verschillen naargelang de studie. Het subtype binnenin een type carcinoom
kan een andere prognose kennen. De aanwezigheid van subtypes met agressievere kenmerken binnen
een type tumor en de onderlinge verhouding van het aantal agressievere subtypes ten opzichte van de
minder agressieve subtypes dragen hieraan bij. De studie van Wei et al. toonde bijvoorbeeld een
slechtere prognose voor het NEC in vergelijking met voorgaande studies. Dit zou kunnen te wijten zijn
aan de kleinere proportie van minder agressieve mucineuze en solied papillaire carcinomen in de
studiegroep van Wei et al. en eventueel een grotere proportie meer invasieve, slecht gedifferentieerde
tumoren van het NEC[47]. Het IMpMC is bijvoorbeeld agressiever dan het PMC zonder micropapillaire
architectuur (cPMC). Dit leidde volgens de studie van Lui et al. tot een verminderde OS en RFS voor
het IMpMC dan het cPMC[24]. De OS van het PMC is eveneens beter dan dat van het gemengde type
MC terwijl het gemengde type MC een OS heeft gelijkaardig aan de OS van niet-mucineuze
borsttumoren[25]. Voor het vergelijken van studies zou men over de relatieve verdeling van de subtypes
van tumoren moeten beschikken. Etnische verschillen zouden mogelijks een rol kunnen spelen gezien
er evidentie is dat medullaire borstcarcinomen minder agressief gedrag vertonen in een chinese
studiepopulatie[51]. De histologische classificatie van tumoren is eveneens niet altijd gelinkt aan de
prognose. Zo is het MBC histologisch eerder een agressieve tumor maar toont het een outcome die
gelijk is dan wel beter dan het IDC[49]. Downregulatie van genen betrokken in de architectuur,
remodellering van het cytoskelet en celinvasiviteit en adhesie kan verantwoordelijk zijn voor deze
gunstige outcome[2,8]. De tumorgrootte is een van de belangrijkste prognostische factoren samen met
de aan- of afwezigheid van lymfeknoopmetastasen. Zo heeft het gemengde type van het MC meer
lymfeknoopaantasting dan het pure type wat correleert met een betere prognose voor het pure
MC[5,23,25]. Sommige genetische aberranties kunnen gerelateerd zijn aan een goede prognose, zoals
56
het missen van 1q gains en 16q losses. Dit is kenmerkend voor een IDC met lage graad en vindt men
ook terug bij het ACC, NEC en MC[5]. De therapiekeuze zal ook mee de OS bepalen. Een goed
overwogen keuze tussen conservatieve borstchirurgie of mastectomie al dan niet met axillaire
lymfeknoopdissectie is daarom cruciaal. Tot slot is het ziekteverloop op zich een belangrijke
prognostische factor, met vanaf het optreden van herval voor bijvoorbeeld het NEC een dalen van de
5-jaar OS ratio van 100% zonder herval tot 72% na herval[47].
De therapie is vandaag de dag voornamelijk gebaseerd op expert opinies. Mogelijke
behandelingsvormen zijn heelkunde met al dan niet axillaire lymfeknoopdissectie, chemotherapie,
radiotherapie, endocriene therapie, angiogenese-remmers voor het NEC, immunotherapie en gerichte
therapieën[37]. In functie van het ziekteverloop en het gekende OS is een adjuvante therapie wel of
niet geïndiceerd. Het goed afwegen van de bijwerkingen van elke therapie afzonderlijk en de bijhorende
psychologische gevolgen is belangrijk, zeker bij jongere patiënten.
Men weet dat de lymfeknopen van het TC meestal niet zijn aangetast waardoor men soms geen sentinel
lymfeknoopbiopsie aanraadt. Gezien 8,8% van de patiënten die sentinel lymfeknoopbiopsie
ondergingen toch positieve lymfeknopen hadden staat deze aanpak echter ter discussie[18]. Bij ACC
is het lokale herval laag waardoor men kan opteren om enkel een mastectomie uit te voeren. Wanneer
het ACC toch met conservatieve borstchirurgie behandeld wordt is radiotherapie aangewezen gezien
radiotherapie het herval doet dalen van 33% naar 5,7%[15,19,34]. De MpC hebben een axillaire
lymfeknoopbetrekking in 20-30% van de gevallen en sentinel lymfeknoopbiopsie is aangeraden. Indien
positief is het aangewezen een ipsilaterale axillaire lymfeknoopdissectie uit te voeren[60].
De keuze voor chemotherapie moet weloverwogen zijn. Bij een goede prognose zoals het TC, een laag
risico op herval, en indien er een onevenwicht is tussen de negatieve bijwerkingen en het voordeel van
chemotherapie wordt chemotherapie niet aangeraden[5]. Indien er lymfeknoopmetastasen aanwezig
zijn zal men sneller opteren voor chemotherapie. Soms start men blind met chemotherapie op basis
van gelijkenissen tussen tumoren zonder evidentie van effectiviteit. Zo wordt het slecht
gedifferentieerde NEC soms behandeld met op platinum-gebaseerde chemotherapie zoals bij het
kleincellig longcarcinoom, hoewel men onvoldoende evidentie heeft om deze therapie standaard te
gebruiken bij borstkanker. Daarom opteert men om dezelfde principes als het IDC te hanteren waarbij
indien geïndiceerd een regiment met anthracylines en/of taxanen wordt aangewend. De globaal slechte
respons op chemotherapie doet auteurs twijfelen over het nut van chemotherapie bij het NEC[37,39].
Daarnaast kan de indruk dat er vaker chemoresistentie bestaat liggen aan het gebrek van een adequaat
bepaald regiment. Daarnaast tonen MpC resistentie aan chemotherapie en topoisomerase II alfa, het
57
moleculaire target van anthracylines. Toch raadt men het gebruik van anthracyline-gebaseerde
neoadjuvante of adjuvante chemotherapie in de metastatische setting aan[2,8,60].
Daarnaast kan immunotherapie bij het NEC met interferon of sandostatine een tumor verkleinen en
preventief werken voor metastasen van het carcinoïde type[42].
Naar de toekomst toe zou men prospectieve studies bij grotere groepen zeldzame tumoren moeten
lanceren, met internationaal verzamelde data van verschillende bevolkingsgroepen. De WHO speelt
een belangrijke rol in het classificeren van zeldzame types borstkanker aan de hand van hun criteria,
waarbij men moet streven naar een zo uniform en duidelijk mogelijke definiëring. Er is nood aan een
up-to-date internationale database met registratie van alle mogelijk relevante merkers, microscopische
en macroscopische gegevens, alsook informatie zoals ingenomen snijranden bij resectie,
voorafgaande therapie, genetische screeningsinformatie, voorgeschiedenis van de patiënt, ...
Centralisering van deze data met gebruik en interpretatie ervan in kwalitatieve retrospectieve studies
en reviews is belangrijk in het potentieel vormen van een therapeutisch beleid voor deze zeldzame
types borstkanker. Dit creëert mogelijks de nood aan een internationaal controleorgaan met
uitzonderlijke bevoegdheden betreffende herevaluering van de kwaliteit van de uitgevoerde test en
correctheid van de opgenomen data. De SEER database waaruit vele retrospectieve studies hun data
haalden had namelijk noch HER-2 expressie data noch informatie over adjuvante of neoadjuvante
chemotherapie.
Genetische testen kunnen meer informatie bieden over het ziektebeeld op zich, het verloop van het
ziektebeeld en de respons op therapie waardoor dit item alsmaar belangrijker wordt. Verder onderzoek
naar specifieke, in het beste geval pathognomonische, mutaties en CNV’s voor een zeldzaam type
borstkanker kunnen ideeën geven voor mogelijke nieuwe efficiënte doelgerichte therapieën in de
toekomst. Zo kan de aanwezigheid van de activerende mutatie van VEGFR-2 en het hoge
expressieniveau van VEGF-C in sommige casussen van NEC een rationale bieden voor het
onderzoeken van anti-angiogene agentia bij dit zeldzame type. Eveneens verdienen de mTOR
inhibitoren, gezien een gedocumenteerd effect op neuro-endocriene pancreaskanker, verder
onderzoek gezien de PI3K/AKT/mTOR pathway betrokken is in het verwerven van resistentie voor
chemotherapie en het aanvallen van mTOR dus een mogelijke therapie voor het NEC kan zijn.
Onderzoek naar het ETV6-NTRK3 fusiegen en het MYP-NFIB fusiegen als therapeutische doelwitten
kan een nieuwe fase inluiden voor de therapie van respectievelijk het SC en geavanceerde ACC.
Daarnaast dienen voor MpC patiënten PI3K/Akt/mTor inhibitoren en EGFR inhibitoren overwogen te
worden bij patiënten met respectievelijk gestegen PI3K-Akt en MAPK pathways en EGFR-gen
amplificaties[37]. In het MD Anderson in het Centrum van Doelgerichte Therapie beschreef men al
58
positieve resultaten op een therapie met DAT therapie i.e. een mTor inhibitor (temsirolimus) in
combinatie met liposomale doxorubicine en bevacizumab. MpC met EGFR amplificaties kan eveneens
een respons vertonen op tyrosine kinase inhibitoren en nieuwe drugs die de PI3K-Akt en MAPK
pathways inhiberen kunnen potentieel nieuwe therapeutische mogelijkheden bieden wat gezien de
hoge graad van chemoresistentie in deze groep meer dan welkom is[60].
Deze literatuurstudie van 8 zeldzame types borstkanker kan concluderen dat er nog veel
onduidelijkheid heerst omtrent de eigenschappen, therapie en prognose van deze types. Er is nood
aan verder doorgedreven onderzoek naar mogelijke aangrijpingspunten in deze verschillende types
borstkanker met oog op snellere diagnose, verbetering van prognose en optimalisering van
levenskwaliteit.
59
Referentielijst [1] Incidence Fact Sheets, Stichting Kankerregister, Incidentiejaar 2014, Brussel 2016 2016.
http://www.kankerregister.org/media/docs/Incidencefactsheets/Incidence_Fact_Sheet_FemaleBreastCancer_2014.pdf (accessed May 1, 2017).
[2] Weigelt B, Geyer FC, Reis-Filho JS. Histological types of breast cancer: How special are they? Mol Oncol 2010;4:192–208. doi:10.1016/j.molonc.2010.04.004.
[3] Sinn H-P, Kreipe H. A Brief Overview of the WHO Classification of Breast Tumors, 4th Edition, Focusing on Issues and Updates from the 3rd Edition. Breast Care (Basel) 2013;8:149–54. doi:10.1159/000350774.
[4] Vranic S, Bender R, Palazzo J, Gatalica Z. A review of adenoid cystic carcinoma of the breast with emphasis on its molecular and genetic characteristics. Hum Pathol 2013;44:301–9. doi:10.1016/j.humpath.2012.01.002.
[5] Dieci M V., Orvieto E, Dominici M, Conte P, Guarneri V. Rare Breast Cancer Subtypes: Histological, Molecular, and Clinical Peculiarities. Oncologist 2014;19:805–13. doi:10.1634/theoncologist.2014-0108.
[6] Morigi C. Highlights from the 15th St Gallen International Breast Cancer Conference 15-18 March, 2017, Vienna: Tailored treatments for patients with early breast cancer. Ecancermedicalscience 2017;11:1–12. doi:10.3332/ecancer.2017.732.
[7] Cheng S, Castillo V, Welty M, Alvarado M, Eliaz I, Temm CJ, et al. BreastDefend enhances effect of tamoxifen in estrogen receptor-positive human breast cancer in vitro and in vivo. BMC Complement Altern Med 2017;17:115. doi:10.1186/s12906-017-1621-7.
[8] Montagna E, Maisonneuve P, Rotmensz N, Cancello G, Iorfida M, Balduzzi A, et al. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome. Clin Breast Cancer 2013;13:31–9. doi:10.1016/j.clbc.2012.09.002.
[9] Qiu J, Xue X, Hu C, Xu H, Kou D, Li R, et al. Comparison of Clinicopathological Features and Prognosis in Triple-Negative and Non-Triple Negative Breast Cancer. J Cancer 2016;7:167–73. doi:10.7150/jca.10944.
[10] Rosa M. Advances in the Molecular Analysis of Breast Cancer: Pathway Toward Personalized Medicine. Cancer Control 2015;22:211–9.
[11] Hon JDC, Singh B, Sahin A, Du G, Wang J, Wang VY, et al. Breast cancer molecular subtypes: From TNBC to QNBC. Am J Cancer Res 2016;6:1864–72.
[12] Li J, Han X. Research and progress in magnetic resonance imaging of triple-negative breast cancer. Magn Reson Imaging 2014;32:392–6. doi:10.1016/j.mri.2013.12.013.
[13] Masili-Oku S, Bacchi C, Fernandes F, Filassi J, Baracat E, Carvalho F. The Apocrine Profile of Triple-negative Breast Carcinomas in Patients Aged 45 Years or Younger: favorable but rare features. Rev Bras Ginecol E Obs / RBGO Gynecol Obstet 2016;38:512–7. doi:10.1055/s-0036-1593854.
[14] Wang X, Hu B, Shen H, Zhou H, Xue X, Chen Y, et al. Clinical and prognostic relevance of EZH2 in breast cancer: A meta-analysis. Biomed Pharmacother 2015;75:218–25. doi:10.1016/j.biopha.2015.07.038.
[15] Spiliopoulos D, Mitsopoulos G, Kaptanis S, Halkias C. Axillary lymph node metastases in adenoid cystic carcinoma of the breast. A rare finding. G Chir 2015;36:209–13.
[16] Linda A, Zuiani C, Girometti R, Londero V, Machin P, Brondani G, et al. Unusual malignant tumors of the breast: MRI features and pathologic correlation. Eur J Radiol 2010;75:178–84. doi:10.1016/j.ejrad.2009.04.038.
[17] Jorns JM, Thomas DG, Healy PN, Daignault S, Vickery TL, Snider JE, et al. Estrogen receptor expression is high but is of lower intensity in tubular carcinoma than in well-differentiated invasive ductal carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2014;138:1507–13. doi:10.5858/arpa.2013-0621-OA.
[18] Boyan W, Shea B, Farr M, Kohli M, Ginalis E. Tubular carcinoma of the breast: A single institution’s experience of a favorable prognosis. Am Surg 2016;82:505–9.
[19] Li B, Chen M, Nori D, Chao KSC, Chen AM, Chen SL. Adjuvant Radiation Therapy and Survival for Pure Tubular Breast Carcinoma—Experience From the SEER Database. Int J Radiat Oncol 2012;84:23–9. doi:10.1016/j.ijrobp.2011.10.063.
[20] Munzone E, Giobbie-Hurder A, Gusterson BA, Mallon E, Viale G, Thürlimann B, et al. Outcomes of special histotypes of breast cancer after adjuvant endocrine therapy with letrozole
60
or tamoxifen in the monotherapy cohort of the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2015;26:mdv391. doi:10.1093/annonc/mdv391.
[21] Bomeisl PE, Thompson CL, Harris LN, Gilmore HL. Comparison of oncotype DX recurrence score by histologic types of breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2015;139:1546–9. doi:10.5858/arpa.2014-0557-OA.
[22] Romano AM, Wages NA, Smolkin M, La Fortune K, Atkins K, Dillon PM. Tubular carcinoma of the breast: Institutional and SEER database analysis supporting a unique classification. Breast Dis 2015;35:103–11. doi:10.3233/BD-140396.
[23] Naqos N, Naim A, Jouhadi H, Taleb A, Bouchbika Z, Benchakroune N, et al. [Mucinous carcinoma of the breast: Clinical, biological and evolutive profile]. Cancer Radiother 2016;20:801–4. doi:10.1016/j.canrad.2016.06.008.
[24] Liu F, Yang M, Li Z, Guo X, Lin Y, Lang R, et al. Invasive micropapillary mucinous carcinoma of the breast is associated with poor prognosis. Breast Cancer Res Treat 2015;151:443–51. doi:10.1007/s10549-015-3413-4.
[25] Zhang M, Teng X, Guo X, Zhao J, Li Z. Clinicopathological characteristics and prognosis of mucinous breast carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2014;140:265–9. doi:10.1007/s00432-013-1559-1.
[26] Zhang L, Jia N, Han L, Yang L, Xu W, Chen W. Comparative analysis of imaging and pathology features of mucinous carcinoma of the breast. Clin Breast Cancer 2015;15:e147–54. doi:10.1016/j.clbc.2014.11.005.
[27] Santamaría G, Velasco M, Bargalló X, Caparrós X, Farrús B, Luis Fernández P. Radiologic and Pathologic Findings in Breast Tumors with High Signal Intensity on T2-weighted MR Images. RadioGraphics 2010;30:533–48. doi:10.1148/rg.302095044.
[28] Yang M, Li X, Pang CH, Huang LP. Pure mucinous breast carcinoma: A favorable subtype. Breast Care 2013;8:56–9. doi:10.1159/000346828.
[29] Kulkarni N, Pezzi CM, Greif JM, Klimberg VS, Bailey L, Korourian S, et al. Rare Breast Cancer : 933 Adenoid Cystic Carcinomas from the National Cancer Data Base 2013;117:2236–41. doi:10.1245/s10434-013-2911-z.
[30] Miyai K, Schwartz MR, Divatia MK, Anton RC, Park YW, Ayala AG, et al. Adenoid cystic carcinoma of breast: Recent advances. World J Clin Cases 2014;2:732–41. doi:10.12998/wjcc.v2.i12.732.
[31] Welsh JL, Keeney MG, Hoskin TL, Glazebrook KN, Boughey JC, Shah SS, et al. Is axillary surgery beneficial for patients with adenoid cystic carcinoma of the breast? J Surg Oncol 2017;116:690–5. doi:10.1002/jso.24702.
[32] Treitl D, Radkani P, Rizer M, Hussein SE, Paramo JC, Mesko TW. Adenoid cystic carcinoma of the breast, 20 years of experience in a single center with review of literature. Breast Cancer 2017. doi:10.1007/s12282-017-0780-1.
[33] Terando AM, Agnese DM, Holmes DR. Treatment and Prognosis of Rare Breast Cancers. Ann Surg Oncol 2015;22:3225–9. doi:10.1245/s10434-015-4748-0.
[34] Cadoo KA, McArdle O, O’Shea A-M, Power CP, Hennessy BT. Management of Unusual Histological Types of Breast Cancer. Oncologist 2012;17:1135–45. doi:10.1634/theoncologist.2012-0134.
[35] Sun J-Y, Wu S-G, Chen S-Y, Li F-Y, Lin H-X, Chen Y-X, et al. Adjuvant radiation therapy and survival for adenoid cystic carcinoma of the breast. Breast 2017;31:214–8. doi:10.1016/j.breast.2016.11.017.
[36] Wang X-X, Jiang Y-Z, Liu X-Y, Li J-J, Song C-G, Shao Z-M. Difference in characteristics and outcomes between medullary breast carcinoma and invasive ductal carcinoma: A population based study from SEER 18 database. Oncotarget 2016;7. doi:10.18632/oncotarget.8142.
[37] Inno A, Bogina G, Turazza M, Bortesi L, Duranti S, Massocco A, et al. Neuroendocrine Carcinoma of the Breast: Current Evidence and Future Perspectives. Oncologist 2016;21:28–32. doi:10.1634/theoncologist.2015-0309.
[38] Cloyd JM, Yang RL, Allison KH, Norton JA, Hernandez-Boussard T, Wapnir IL. Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat 2014;148:637–44. doi:10.1007/s10549-014-3207-0.
[39] Rosen LE, Gattuso P. Neuroendocrine Tumors of the Breast. Arch Pathol Lab Med 2017;141:1577–81. doi:10.5858/arpa.2016-0364-RS.
[40] Bogina G, Munari E, Brunelli M, Bortesi L, Marconi M, Sommaggio M, et al. Neuroendocrine differentiation in breast carcinoma: clinicopathological features and outcome. Histopathology
61
2015:n/a-n/a. doi:10.1111/his.12766. [41] Park YM, Wu Y, Wei W, Yang WT. Primary neuroendocrine carcinoma of the breast: Clinical
imaging, and histologic features. Am J Roentgenol 2014;203:221–30. doi:10.2214/AJR.13.10749.
[42] Feki J, Fourati N, Mnif H, Khabir A, Toumi N, Khanfir A, et al. Tumeurs neuroendocrines primitives du sein : étude rétrospective de 21 cas et revue de la littérature. Cancer/Radiothérapie 2015;19:308–12. doi:10.1016/j.canrad.2015.04.003.
[43] Brask JB, Talman MM, Wielenga VT. Neuroendocrine carcinoma of the breast - a pilot study of a Danish population of 240 breast cancer patients. APMIS 2014;122:585–92. doi:10.1111/apm.12197.
[44] Wang J, Wei B, Albarracin CT, Hu J, Abraham SC, Wu Y. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end results (SEER) database. BMC Cancer 2014;14:147. doi:10.1186/1471-2407-14-147.
[45] Roininen N, Takala S, Haapasaari K, Jukkola-Vuorinen A, Mattson J, Heikkilä P, et al. Primary neuroendocrine breast carcinomas are associated with poor local control despite favourable biological profile: a retrospective clinical study. BMC Cancer 2017;17:72. doi:10.1186/s12885-017-3056-4.
[46] Lavigne M, Menet E, Tille J-C, Lae M, Fuhrmann L, Bonneau C, et al. Comprehensive clinical and molecular analyses of neuroendocrine carcinomas of the breast. Mod Pathol 2017. doi:10.1038/modpathol.2017.107.
[47] Wei B, Ding T, Xing Y, Wei W, Tian Z, Tang F, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: A distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma. Cancer 2010;116:4463–73. doi:10.1002/cncr.25352.
[48] Munoz-Zuluaga CA, Kotiah S SK. High-grade poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of the breast with low oncotype Dx recurrence score: A case report. Breast Dis 2017. doi:10.3233/BD-170283.
[49] Park I, Kim J, Kim M, Bae SY, Lee SK, Kil WH, et al. Comparison of the characteristics of medullary breast carcinoma and invasive ductal carcinoma. J Breast Cancer 2013;16:417–25. doi:10.4048/jbc.2013.16.4.417.
[50] Mateo AM, Pezzi TA, Sundermeyer M, Kelley CA, Klimberg VS, Pezzi CM. Atypical medullary carcinoma of the breast has similar prognostic factors and survival to typical medullary breast carcinoma: 3,976 cases from the National Cancer Data Base. J Surg Oncol 2016;114:533–6. doi:10.1002/jso.24367.
[51] Chu Z, Lin H, Liang X, Huang R, Zhan Q, Jiang J, et al. Clinicopathologic characteristics of typical medullary breast carcinoma: A retrospective study of 117 cases. PLoS One 2014;9:9–14. doi:10.1371/journal.pone.0111493.
[52] Vranic S, Schmitt F, Sapino A, Costa JL, Reddy S, Castro M, et al. Apocrine carcinoma of the breast: A comprehensive review. Histol Histopathol 2013;28:1393–409.
[53] Jacob JD, Hodge C, Franko JAN, Pezzi CM, Goldman CD, Klimberg VS. Rare Breast Cancer : 246 Invasive Secretory Carcinomas From the National Cancer Data Base 2016:721–5. doi:10.1002/jso.24241.
[54] Vasudev P, Onuma K. Secretory breast carcinoma: Unique, triple-negative carcinoma with a favorable prognosis and characteristic molecular expression. Arch Pathol Lab Med 2011;135:1606–10. doi:10.5858/arpa.2010-0351-RS.
[55] Osako T, Takeuchi K, Horii R, Iwase T, Akiyama F. Secretory carcinoma of the breast and its histopathological mimics: Value of markers for differential diagnosis. Histopathology 2013;63:509–19. doi:10.1111/his.12172.
[56] Horowitz DP, Sharma CS, Connolly E, Gidea-Addeo D, Deutsch I. Secretory carcinoma of the breast: Results from the survival, epidemiology and end results database. Breast 2012;21:350–3. doi:10.1016/j.breast.2012.02.013.
[57] Li D, Xiao X, Yang W, Shui R, Tu X, Lu H, et al. Secretory breast carcinoma : a clinicopathological and immunophenotypic study of 15 cases with a review of the literature. Mod Pathol 2011;25:567–75. doi:10.1038/modpathol.2011.190.
[58] Del Castillo M, Chibon F, Arnould L, Croce S, Ribeiro A, Perot G, et al. Secretory Breast Carcinoma: A Histopathologic and Genomic Spectrum Characterized by a Joint Specific ETV6-NTRK3 Gene Fusion. Am J Surg Pathol 2015;39:1458–67. doi:10.1097/PAS.0000000000000487.
[59] Shui R, Cheng Y. Secretory breast carcinoma with a papillary-predominant pattern : an unusual
62
morphological variant 2017:488–93. doi:10.1111/his.13232. [60] Abouharb S, Moulder S. Metaplastic breast cancer: clinical overview and molecular aberrations
for potential targeted therapy. Curr Oncol Rep 2015;17:431. doi:10.1007/s11912-014-0431-z. [61] McKinnon E, Xiao P. Metaplastic carcinoma of the breast. Arch Pathol Lab Med 2015;139:819–
22. doi:10.5858/arpa.2013-0358-RS.