yenİ tani konmuŞ tİp i dİyabetlİ Çocuklarda plazma ... · 1 t.c. Çukurova Ünİversİtesİ...
TRANSCRIPT
T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
YENİ TANI KONMUŞ TİP I DİYABETLİ ÇOCUKLARDA
PLAZMA GLUCAGON-LIKE PEPTIT 1 DÜZEYLERİNİN
İNCELENMESİ
Dr. Abdi Burak USLU
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. A. Kemal TOPALOĞLU
ADANA- 2008
1
T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
YENİ TANI KONMUŞ TİP I DİYABETLİ ÇOCUKLARDA
PLAZMA GLUCAGON-LIKE PEPTIT 1 DÜZEYLERİNİN
İNCELENMESİ
Dr. Abdi Burak USLU
UZMANLIK TEZİ
Tez çalışmasının giderleri TF2006LTP37 numaralı proje ile Çukurova Üniversitesi
Proje Araştırma ve Destekleme Fonu ödeneğinden sağlanmıştır.
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. A. Kemal TOPALOĞLU
ADANA- 2008
i
TEŞEKKÜR
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitiminde, eğitimime katkıda bulunan
bütün Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim görevlilerine, tezime verdiği
desteği ve emeği için tez danışmanım Prof. Dr. A.Kemal TOPALOĞLU’na, tezimin
hazırlanmasında yardımları için Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı
öğretim görevlileri, poliklinik ve laboratuvar çalışanlarına, tezimin istatistiksel
analizinde yardımları için Biyoistatistik Anabilim Dalına ve her zaman en yakınımda
olup desteğini hiç eksik etmeyen aileme teşekkür ederim.
Dr. Burak USLU
ii
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ....................................................................................................................... i İÇİNDEKİLER ................................................................................................................. ii TABLO LİSTESİ ............................................................................................................. iv ŞEKİL LİSTESİ ................................................................................................................ v KISALTMA LİSTESİ ...................................................................................................... vi ÖZET ............................................................................................................................... vii ABSTRACT ...................................................................................................................viii 1. GİRİŞ ve AMAÇ........................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................... 3
2.1. Tip I Diyabetes Mellitus Etyopatogenezi ............................................................... 3 2.1.1. Tanım .............................................................................................................. 3 2.1.2. Etyolojide Rol Oynayan Faktörler .................................................................. 3
2.1.2.1. Genetik Faktörler ..................................................................................... 5 2.1.2.2. Otoimmunite ............................................................................................ 6
2.1.2.2.1. Otoimmün Etki Mekanizmaları ......................................................... 7 2.1.2.3. Enfeksiyöz Ajanlar ................................................................................... 8
2.1.3. Tip 1 Diyabetin Gelişim Evreleri .................................................................... 9 2.2. Glukoz Metabolizması ve Regülasyonu ............................................................... 10
2.2.1. Tarihçe ........................................................................................................... 10 2.2.2. Glukoz Metabolizmasının Fizyolojisi ........................................................... 10 2.2.3. Kan Şekerinin Regülasyonu .......................................................................... 12
2.2.3.1. Beta Hücre Hormonları .......................................................................... 12 2.2.3.1.1. İnsülin .............................................................................................. 12 2.2.3.1.2. Amilin ............................................................................................. 13 2.2.3.1.3. Glukagon ......................................................................................... 14 2.2.3.1.4. İncretin Hormonlar .......................................................................... 14
2.3. İncretin Hormonların Biyolojisi ........................................................................... 14 2.3.1. Tarihçesi ........................................................................................................ 14 2.3.2. GLP-1’in Genel Özellikleri ve Proglukagon Molekülünden Sentezi ........... 15
2.3.2.1. Proglukagon Molekülünden Sentezlenen Diğer Peptitler ...................... 18 2.3.2.1.1. Glukagon Benzeri Peptit-2 (GLP-2) ............................................... 18 2.3.2.1.2. Glisentin .......................................................................................... 19 2.3.2.1.3. Oksintomodülin ............................................................................... 19
2.3.2.2. Glukoz Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit (GIP) .................................... 19 2.3.2.3. İncretinlerin Eliminasyonu ve Dipeptidilpeptitaz IV (CD 26) ............... 20
2.3.3. GLP-1’in Sentez ve Salınımı ........................................................................ 20 2.3.4. GLP-1’in Fizyolojik Etkileri ......................................................................... 21
2.3.4.1. GLP-1’in Endokrin Pankreas Üzerine Olan Etkileri .............................. 21 2.3.4.1.1. GLP-1’in İnsülin Salınımına Olan Etkisi ........................................ 21 2.3.4.1.2. GLP-1’in Beta Hücrelerine Olan Proliferatif ve Antiapopitotik Etkileri ............................................................................................................. 23
2.3.4.2. Gastrointestinal Sistem Üzerine Etkileri ................................................ 26 2.3.4.3. Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkileri............................................... 26 2.3.4.4. Santral Sinir Sistemi ve İştah Üzerine Olan Etkileri .............................. 27
iii
2.3.4.5. Stres Üzerine Olan Etkileri .................................................................... 29 2.4. GLP-1’in Diyabet Hastalığındaki Rolü ................................................................ 29
2.4.1. GLP-1’in Glisemik Etkileri ........................................................................... 30 2.4.1.1. Yemek Sonrası Hiperglisemiye Akut Etkisi .......................................... 30 2.4.1.2. Yemek Sonrası Glisemik Etkileri........................................................... 31 2.4.1.3. Yeni Tanı Tip 1 Diyabetlilerde Yemek Sonrası Glisemik Değişiklikler ........................................................................................................ 32 2.4.1.4. Yeni Tanı Tip 1 Diyabetlilerde GLP-1’in Akut İnsülin Cevabına Etkisi ................................................................................................................... 32 2.4.1.5. Glukozun Hepatik Alımı ve İnsülinin Gastrointestinal Regülatör Fonksiyonları Modüle Etmesi ............................................................................. 32 2.4.1.6. İnsülin Duyarlılığına Etkileri ................................................................. 32 2.4.1.7. Diyabetik ve Nondiyabetiklerde GLP-1 İnfüzyonunun 1. ve 2. Faz İnsülin Salınımına Etkileri .................................................................................. 33
2.4.2. Diyabetli Hastalarda GLP-1’in Klinik Kullanımı ......................................... 33 2.4.3. GLP-1’in Çocuklar İçin Tedavide Kullanılabilirliliğine İlişkin Düşünceler 37
3. GEREÇ VE YÖNTEM ............................................................................................... 38 3.1. Çalışma Gruplarının Seçimi ................................................................................. 38 3.2. Araç - Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri .......................................................... 38 3.3. İstatiksel Analiz .................................................................................................... 41
4. BULGULAR ............................................................................................................... 42 4.1. Tüm Olguların Özellikleri .................................................................................... 42
4.1.1. Cinsiyet ......................................................................................................... 42 4.1.2. Yaş................................................................................................................. 44 4.1.3. Ağırlık ........................................................................................................... 44 4.1.4. Boy ................................................................................................................ 44 4.1.5. Vücut Kitle İndeksi ....................................................................................... 44 4.1.6. HbA1c ........................................................................................................... 45 4.1.7. ICA ve Anti-GAD Antikorları ...................................................................... 45
4.2. Bulguların GLP-1 ile Olan İlişkisi ....................................................................... 46 4.2.1. Serum Kan Şekeri 0. ve 30. Dakikalar .......................................................... 46 4.2.2. Serum C-peptit Düzeyi 0. ve 30. Dakikalar .................................................. 46 4.2.3. Plazma GLP-1 0. ve 30. Dakikalar................................................................ 47
4.3. GLP-1’in Korelasyonları ...................................................................................... 50 4.3.1. C-Peptit ve GLP-1 Arasındaki Korelasyonlar ............................................... 50 4.3.2. GLP-1’in Diğer Verilerle Olan Korelasyonları ............................................. 50
4.3.2.1. Yaş.......................................................................................................... 50 4.3.2.2. Ağırlık .................................................................................................... 50 4.3.2.3. Boy ......................................................................................................... 50 4.3.2.4. Vücut Kitle İndeksi ................................................................................ 50 4.3.2.5. HbA1c Yüzdesi ....................................................................................... 51 4.3.2.6. Kan Şekeri Düzeyi ................................................................................. 52
5. TARTIŞMA ................................................................................................................ 53 6. SONUÇLAR ............................................................................................................... 60 KAYNAKLAR ............................................................................................................... 62 EKLER ............................................................................................................................ 76 ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................... 78
iv
TABLO LİSTESİ
Sayfa no Tablo 1. Tip 1 diyabetin etyolojisinde rol oynayan faktörler ................................................................... 4
Tablo 2. Tip 1 diyabetes mellitus tanı kriterleri ........................................................................................ 10
Tablo 3. Grupların cinsiyete göre dağılımları ........................................................................................... 42
Tablo 4. Diyabetik ve diyabetik olmayan grupta OGTT sonrası elde edilen veriler ................................ 43
Tablo 5. Grupların yaş, boy, ağırlık, VKİ ve HbAıc yüzdelerinin dağılımları ......................................... 45
Tablo 6. Diyabetli grupta Anti-GAD antikoru varlığı ............................................................................. 46
Tablo 7. Diyabetli grupta insülin adacık antikoru varlığı ......................................................................... 46
Tablo 8. Grupların kan şekeri, C-peptit ve GLP-1 düzeylerinin karşılaştırılması .................................... 47
Tablo 9. Grupların içinde C-peptit ve GLP-1 düzeylerinin dağılımı ........................................................ 48
Tablo 10. GLP-1 0. ve 30. dakikalar ile C-peptit 0. ve 30. dakikalar arasında ki farkların dağılımları .... 48
Tablo 11. Gruplar arasında GLP-1 ve C-peptit düzeylerinin korelasyonu .............................................. 51
v
ŞEKİL LİSTESİ
Sayfa no Şekil 1. Tokluk sırasında glukoz akışının fizyolojik kontrolü .................................................................. 11
Şekil 2. Proglukagon molekülünün dokuya spesifik olarak biyolojik aktif peptitlere dönüşümü ............. 17
Şekil 3. GLP-1 sentez ve salınımının metabolik kontrolü ......................................................................... 21
Şekil 4. GLP-1’in pankreas proliferasyonu ve apopitozisine olan etkisi .................................................. 25
Şekil 5. Diyabet gelişiminde GLP-1’in rolü ............................................................................................. 31
Şekil 6. Gruplar arasında C-peptit ve GLP-1 düzeylerinin grafiksel dağılımı .......................................... 49
Şekil 7. Gruplar içinde GLP-1’de meydana gelen değişimin grafiksel dağılımı ....................................... 49
vi
KISALTMA LİSTESİ
Bcl-2 : B-cell lymphoma 2
BOS : Beyin omurilik sıvısı
BTC : Betacellulin
CCK : Cholecystokinin
CMV : Cytomegalovirus
CREB : cAMP response element binding protein
CTLA-4 : Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4
DAP : Diabetes-associated peptide
DCTT : Diabetes Control and Treatment Trial.
EBV : Epstein-Barr virus
EGF : Epidermal growth factor
ERK : Extracelluler signal regulated kinase
GAD65 : Glutamic acid decarboxylase autoantibody
GEF : Guanin nucleotide exchange factors
GIP : Glucose-dependent insulinotropic peptide
GLP-1 : Glucagon- like peptit 1
GLUT-2 : Glucose transporter type 2
HLA : Human leukocyte antigen
IAA : Insulin antibodies
IA-2 : Protein tyrosine phosphatase-like protein
ICA : Islet cell autoantigen
IgG : İmmunoglobülin G
IRMA : Radioimmunometric assay
IDDM : Insulin-dependent diabetes mellitus
IGF-II : Insulin-like growth factor II
IUGR : Intrauterine growth restriction
IVGTT : İntravenöz glukoz tolerans testi
MHC : Major histocompatibility complex
MIN-6 : Mouse insulinoma cell
OGTT : Oral glukoz tolerans testi
PDX-1 : Pancreatic duodenal homebox protein-1
RIA : Radioimmunoassay
SUR-1 : Sulfonylurea receptor -1
Tip I DM : Tip 1 diyabetes mellitus
ZDF : "Zucker" fatty rats
vii
ÖZET
Yeni Tanı Konmuş Tip I Diyabetli Çocuklarda Plazma GLP-1 Düzeylerinin
İncelenmesi
Amaç: Bu çalışmada besin alımı ile barsaklardan sentezi uyarılan ve pankreasta
insülinotropik etki gösteren Glukagon-like peptit 1 (GLP-1) isimli proteinin yeni tanı
konmuş Tip 1 diyabetli çocuklardaki plazma düzeyleri incelenerek bu peptidin Tip 1
diyabetes mellitus patogenezindeki olası rolünü ortaya çıkarmak amaçlanmıştır.
Gereç ve yöntem: Bu çalışmaya toplam 47 çocuk alınmıştır. Bunların 25’i yeni tanı
konmuş Tip 1 diyabetli hasta, 22’si ise sağlıklı çocuklardı. Deneklere standart OGTT
yapılarak 0. ve 30. dakikalarda plazma GLP-1 düzeyi RIA yöntemiyle ölçüldü. Ayrıca
eş zamanlı olarak serum glukoz ve C-peptit düzeyleri belirlendi.
Bulgular: Tip 1 diyabetli grup ile kontrol grubu cinsiyet, yaş, ağırlık, boy, vücut kitle
indeksi ve pubertal durum açısından benzerdi. Tip 1 diyabetli grupta serum glukoz ve
HbA1c yüzdesi kontrol grubuna göre daha yüksekti. Hasta grubu ile kontrol grubu
arasında heriki ölçüm noktasında plazma GLP-1 düzeyleri açısından istatistiksel olarak
fark saptanmadı (p>0,05). Her iki grubun kendi içerisinde plazma GLP-1 düzeyleri 0. ve
30. dakikada istatistiksel olarak farklı değildi (p>0,05). Plazma GLP-1 düzeyleri ile
serum C-peptit düzeyleri arasında her iki gruptada korelasyon saptanmadı.
Sonuç: Sonuç olarak yeni tanı almış Tip 1 diyabetik hastalarda açlık ve tokluk plazma
GLP-1 düzeyleri sağlıklı çocuklarınkinden farklı değildir. Yeni tanı almış Tip 1
diyabetik çocuklarda literatüre göre ilk kez yapılan bu çalışmadaki bulgular plazma
GLP-1 düzeylerinin Tip 1 diyabetes mellitus patogenezinde rolü olmadığını
düşündürmektedir. Ancak bu çalışmayı balayı dönemini de içerecek şekilde uzatmak
farklı sonuçlar ortaya koyabilir.
Anahtar sözcükler: Tip 1 diyabetes mellitus, glukagon-like peptit 1, C-peptit, serum
glukozu, pankreatik beta hücreleri.
viii
ABSTRACT
Evaluation of Plasma GLP-1 Concentrations in the Newly Diagnosed Type 1
Diabetic Children.
Objective: This study was designed to find out whether there is any difference in the
concentrations of plasma GLP-1, an insulinotropic hormone secreted from the intestine,
in response to oral food intake between newly diagnosed Type 1 diabetic children and
healthy controls to incur any role of this peptide in the pathogenesis of Type 1 DM.
Materials and Methods: The study population consisted of 25 Type 1 diabetic and 22
age, sex, height, weight, BMI, and pubertal status matched healthy controls.
Immediately after sampling for blood glucose, HbA1c, C-peptide, and GLP-1 the
subjects were administered a standard oral glucose tolerance test. Another sampling was
performed for plasma glucose, C-peptide and GLP-1 levels at 30 minutes.
Results: As expected blood glucose, HbA1c, and serum C-peptide levels were
significanty higher in the diabetes group. Plasma GLP-1 levels both pre and 30 min
after OGTT were not different between groups. Also, there were no differences in pre
and post OGTT plasma GLP-1 levels within each group. Plazma GLP-1 levels were not
correlated with endogenous insulin secretion, as indicated by serum C-peptide levels, in
either group.
Conclusions: In this first GLP-1 study in type 1 diabetic children immediately after
diagnosis, the results do not suggest a role for GLP-1 in the pancreatic insulin response
to oral glucose intake. Follow up studies especially at honeymoon period may provide
different results.
Key words: Type 1 diabetes mellitus, glucagon-like peptide 1, C-peptide, blood
glucose, pancreatic beta cells.
1
1. GİRİŞ
Tip 1 diyabet; kontrolsüz otoimmun etkiler sonucu ilerleyici pankreatik beta
hücre harabiyeti ve buna bağlı olarak fonksiyon kaybı sonucunda gelişmektedir.
Hastalık genellikle aniden ve ketoasidozla ortaya çıkar ancak beta hücre harabiyeti
subklinik dönemde aylar-yıllar boyunca devam eden bir süreçtir. Hastalar, klinik
oluşmadan önce otoantikorların varlığı ve birinci faz insülin yanıtının bozuk olmasıyla
tanınabilir.1,2
Gastrointestinal peptitler olan GIP (Glukoz-dependent insulinotropik polipeptit)
ve GLP-1 (glukagon-like peptit 1) incretin hormonlar olarak bilinir.3 Bu hormonlar gıda
alımına cevap olarak barsaklardan salınır ve insulin sekresyonunu artırırlar. Oral glukoz
alımından sonra intravenöz glukoz infüzyonuna oranla insulin düzeyinin daha yüksek
olmasını açıklayan temel etkenin bu olduğu sanılmaktadır.4 İncretin hormonlardan GIP
42 aminoasit içeren bir peptit olup prokismal ince barsakta duodenal K hücrelerinde
üretilir.3 GLP-1 ise distal ince barsakta ve kolondaki enteroendokrin hücrelerde
sentezlenir.3,5 GIP ve GLP-1’in en önemli aktivatörü besin alımıdır. GLP-1 polipeptit
olarak proglukagondan sentezlenir. Proglukagon 160 aminoasitlik bir molekül olup bu
molekülden glukagon, glisentin, oksintomodulin, GLP-1 ve GLP-2 sentezlenir. GLP-
1’in inaktif formu 37 aminoasitten oluşmakla birlikte C-terminal ucunda glisin taşıyarak
sonlanır. Aktif formuna ise ise N-terminal ucundan altı aminoasidin ayrılmasıyla
kavuşur. GLP-1’in biyolojik olarak iki izoformu vardır. Birincisi "amidlenmiş peptit"
olarak adlandırılan GLP-1 (7-36) amid ve ikincisi ise "glisin sağlayıcı peptit" olarak
bilinen GLP-1 (7-37)’dir. Bu peptitler eş zamanlı olarak sentezlenip salınır.3,6-8
Biyoaktif GLP-1, GLP-1 (1-37) olup dolaşımda iki eş potent peptitler GLP-1 (1-37) ve
GLP-1 (7-36) amid formu şeklinde bulunur. GLP-1 (7-36) amid formu insan
plazmasındaki dolaşan aktif GLP-1 formudur.
GLP-1 ve GIP dipeptidilpeptitaz-4 (DPP-4) enzimi tarafından yıkılırlar. GLP-1
portal ve sistemik dolaşımda DPP-4’e bağlı biçimde bulunur ve her iki peptit inaktif
forma dönüştükten sonra böbrekler yoluyla vücuttan atılır.3,6,7
GLP-1 gıda alımından sonra nöronal, parakrin ve endokrin etkilerin altında
salınır. Glukoz, yağ asitleri ve aminoasitler intestinal L-hücrelerinde GLP-1 sentez ve
salınımını artırır. Leptin ve Gastrin Releasing Peptit (GRP) parakrin etki ile GLP-1
2
sentezini artırırken, somatostatin azaltır. Nöronal kontrol ise asetilkolin tarafından
barsaklardaki M1 ve M2 reseptörleri üzerinden sağlanır.6 GLP-1 reseptörleri bir 463
aminoasitlik heptohelikal yapılı G-protein ile ilişkili reseptör olup pankreas adacık
hücrelerinde, karaciğerde, iskelet kasında, santral sinir sisteminde, kalpte, böbreklerde
ve akciğerde bulunur. GLP-1’in esas etkisi pankreas beta hücreleri üzerinedir. GLP-1
proinsülin gen ekspresyonu, beta hücre proliferasyonunda artış sağlar ve beta hücre
apopitozisini önler. Glukagon sentezini azaltır. Karaciğerde glukoz üretimini azaltır,
mide boşalımını geciktirir, iskelet kaslarının insülin duyarlılığını artırır, kalpte ise
kardiyak outputu artırarak etki yapar. Merkezi sinir sisteminde ise hipotalamus ve orta
beyin üzerine etkili olup iştahın azalmasına neden olur.3,6
Diyabetes Mellitus’ta gıda alımına GLP-1 cevabı bozulmuştur.9 Ayrıca GLP-
1’in insulinotropik ve glukagonostatik etkileri azalmıştır. GLP-1’in pankreas
hücrelerine olan trofik etkisi ortadan kalkar. Sonuçta anormal insulin ve glukagon
sekresyonuna, pankreas beta hücrelerinin rejenarasyonunun bozulması ve apopitozisinin
artmasına yol açar.9,10 Şu ana kadar yapılan çalışmalar genel olarak GLP-1’in Tip 2
DM’deki rolünü açıklamaya çalışmıştır. Tip 1 DM’li hastalarda ise yapılan çalışmalar
az sayıda ve varolan çalışmalar erişkin hastalarda yapılmıştır.
Bizim bu çalışmadaki amacımız Tip 1 DM’li çocukların plazmasında GLP-1
düzeylerini incelemek ve hastalığın etyopatogenezinde rolü olup olmadığını
aydınlatmaya çalışmaktır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Tip 1 Diyabetes Mellitus Etyopatogenezi
2.1.1. Tanım
Tip 1 diyabet, genetik ve çevresel faktörlerin karşılıklı etkileşimi ile gelişen
otoimmün bir hastalık olup pankreasta gelişen inflamasyon sonucunda ilerleyici bir beta
hücre harabiyeti ve bunun sonucunda total insülin yetersizliği ile karekterizedir.11
Çocukluk ve adölesan dönemin en sık görülen endokrin-metabolik bozukluğu
olan diabetes mellitus, tek bir hastalık olmayıp etyoloji, patogenez ve genetik yönden
farklılık gösteren hastalıklar grubudur. Çocuklarda ve gençlerde görülen diyabetin
büyük bir kısmını Tip 1 diabetes mellitus (Tip I DM) oluşturmaktadır.
2.1.2. Etyolojide Rol Oynayan Faktörler
Tip 1 diyabet gelişimde klinik bulgular ortaya çıkmadan önce birçok faktörün
etkisi ile beta hücre harabiyetinin oluştuğu bilinmektedir. Otoimmun etki klinik
semptomların ortaya çıkmasından yıllar önce başlar.2 Klinik bulgular ise beta hücre
kitlesinin beta hücre fonksiyonlarını yerine getiremeyecek kadar azalması neticesinde
ortaya çıkar.
Bir çalışmada klinik bulgular ortaya çıktığında pankreasın anatomik yapısı
incelendiğinde sağlam beta hücre kitlesinin ancak % 10’nun kaldığı ileri sürülmüştür ve
karışık bir yemek sonrası salgılanan C-peptit cevabının ancak % 33’ünün normal olduğu
saptanmıştır.12,13 Diyabet kontrol ve komplikasyonları çalışması (DCCT) sonucunda
yayınlanan raporda eğer C-peptit düzeyi 0,2 pmol/L’nin üzerinde ise insülin rezervinin
mevcut olduğu veya hastalık gelişmişse bile hastalığın hızının azalmış (balayı dönemi)
olabileceği belirtilmiştir.14,15 C-peptit düzeylerinin 0,2 pmol/L altında olması insülin
rezervinin yokluğuna işaret eder. Yapılan bir çalışmada Tip 1 diyabetik hastalar yeni
tanı anında, 6. ay, 12. ay, 18. ay ve 24. ayda değerlendirilmiş, sonuç olarak hem ilk faz
hem ikinci faz insülin cevabının ve insülin rezervinin yeni tanı alan hastalarda daha
4
yüksek olduğu saptanmıştır.16 Bu durum beta hücre harabiyetinin zaman içinde
ilerlediğini ve hastalığın progresyon gösterdiğini açıklamaktadır.
Tip 1 DM, herhangi bir yaş grubunda görülmekle beraber en sık görüldüğü yaş
grubu 7-15 yaşlarıdır.17 Otoimmunitenin varlığına göre Tip 1a DM ve Tip 1b DM
olarak ikiye ayrılmaktadır. İmmün kökenli Tip 1a, diyabetli olguların % 90’nını
oluşturur iken yine çocukluk yaş grubunda görülen otoimmun belirleyicileri negatif olan
Tip 1b ise % 10’luk kısmını oluşturmaktadır.2
Hastalığın etyopatogenezinde rol oynayan faktörler; genetik, otoimmünite ve
çevresel nedenler olmak üzere üç ana grupta toplanır (Tablo 1).1,17,48,59
Tablo 1. Tip 1 diyabetin etyolojisi
Genetik yatkınlık
HLA
DR3-DQ2, DQ8 veya her ikisi
İnsülin geni
CTLA-4 geni
Diğer aday genetik faktörler
Otoimmunite ve otoantikorlar
İnsülin adacık antikoru
İnsülin antikoru
Glutamik asit dekarboksilaz antikoru
Protein tirozin fosfataz benzeri antikor
Çevresel faktörler
Enfeksiyon ajanları
Beslenme özellikleri
Toksik ve kimyasal ajanlar
Vitamin ve eser element eksiklikleri
Emosyonel ve fiziksel stresler
5
2.1.2.1. Genetik Faktörler
Diyabet etyopatogenezinde rol oynayan birden fazla gen tanımlanmış olup,
hastalığa yatkınlık ve direnç oluşturan genler 6p21 kromozomunda yer alan major
histokompatibilite kompleksine (MHC) lokalizedir.17,76,118 Bu bölgeler Tip 1 DM
gelişimindeki yatkınlığın % 45-60’ından sorumlu tutulmaktadırlar.17,117
HLA klas-2 lokusu üzerinde bulunan DR ve DQ allellerinin, diyabet
gelişmesinde rolü büyüktür. HLA-DR2 geninin koruyucu özelliği mevcut iken HLA
DR3/DR4 pozitifliğinin Tip 1 DM gelişimi için yatkınlaştırıcı genler olduğu öne
sürülmüştür.17,118 MHC genleri, birçok HLA genlerini kapsayan klas I, II ve III gen
bölgeleri olarak sınıflandırılmaktadır. MHC genleri bilinen en polimorfik genlerdir.
Tip 1 DM ile ilişkisi gösterilen ilk genler HLA klas I genleri olup daha sonraki
yapılan çalışmalarda HLA klas II genlerinin de Tip 1 DM ile yakın ilişkisinin olduğu
saptanmıştır. Şu an için Tip 1 DM gelişiminde en önemli genetik faktör HLA klas II
genleri olup en önemli bilinenleri HLA DR, HLA DQ, HLA DP’dir. Beyazlarda HLA
DR4-DQ8 ve HLA DR3-DQ2 haplotipleri maksimum yatkınlık sağlarken, DR2-DQ6 ve
DR5’in koruyucu genler olduğu saptanmıştır.2 Bunun yanında; normal kişilerin % 30-
35’inde DR3 veya DR4 varlığı saptanmakta, ancak bu antijenik yapıya sahip olanların
% 20-30’unda diyabet gelişmektedir.17,18 HLA-DQ beta zincirinin 57. posizyonunda
aspartik asitin homozigot yokluğu (non Asp/non Asp), Tip 1 diyabet gelişimi için,
rölatif riski yaklaşık 100 kat arttırır. Heterozigot yokluğu ise (non-Asp/Asp),
homozigotlara göre daha az olmakla birlikte diyabet gelişme riskini artırmaktadır. HLA-
DQ alfa zincirinin 52. posizyonunda arjinin bulunması, Tip 1 diyabet gelişim riskini
artırmaktadır. Bununla birlikte HLA-DRB1*0403, HLA-DQB1*0602 ve HLA-
DQA1*0102 allelleri Tip 1 diyabet ile negatif ilişkilidir ve Tip 1 diyabet gelişimi için
direnç oluşturur.1,17,19,20,48
Tip 1 DM’ye yatkınlık sağlayan ancak fonksiyonları tam olarak bilinmeyen
HLA genleri ile ilişkisi olmayan yaklaşık 20 gen daha tanımlanmıştır. Bunlar içinde en
iyi bilinenleri 11. kromozomun kısa kolunda yer alan insülin geni (IDDM2 geni) ve 2.
kromozomun uzun kolunda yer alan T hücre aktivasyonundan sorumlu olan sitotoksik
T-lenfosit antijeni (CTLA-4) geni (IDDM12) Tip 1 diyabet gelişminde rol genlerdir.24,59
6
Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, Tip 1 DM gelişiminde genetik faktörlerin
önemli yer tutuğu bildirilmesine karşın, herhangi bir mendelian kalıtım söz konusu
değildir. Tip 1 diyabet gelişiminin kompleks ve multifaktorial olduğu sanılmaktadır.2,76
2.1.2.2. Otoimmunite
Diyabetli hastaların ikizlerinin veya birinci derece yakınlarının uzun dönem
izleniminden elde edilen veriler, diyabete ait klinik bulguların ortaya çıkmasından yıllar
önce, humoral yada hücresel aktiviteye ait bulguların olduğunu, dolayısıyla beta hücre
hasarına giden sürecin, yıllar önce başladığını göstermektedir.60 Otoimmun süreç ile
birlikte pankreasın adacık hücrelerinde süregelen yavaş progresyonlu yıkım ile birlikte
insülin sekresyonu azalmaktadır.
Antikorlarla oluşan beta hücre hasarında, üç farklı etki mekanizması mevcuttur:
Birinci mekanizmada; antikorlar, beta hücre yüzeyindeki antijenlerle birleşip, antikora
bağlı sitotoksisite meydana getirir. İkinci mekanizmada ise; doğal öldürücü hücreler
(natural killer) , antikorun Fc reseptörüne tutunarak beta hücre hasarını başlatmaktadır.
Son mekanizmada ise; komplemanın klasik yoldan aktivasyonu, beta hücre yıkımı
oluşturmaktadır ya da kompleman, dolaşımdaki solubl antikorlarla immün kompleksler
oluşturarak otoimmün olayı başlatmaktadır.
Sonuçta, oluşan hücre hasarı nedeniyle, adacık hücreleri insülin salgılayamaz
hale gelir, böylece mutlak insülin eksikliği ortaya çıkar. Sağlam beta hücre oranının %
20’ye düşmesi, klinik dönemin başlamasına neden olur. Bu dönemde, C-peptit oranları
çok düşüktür. Ekzojen insülin gereksinimi ortaya çıkar. Tip 1 DM gelişen hastalardaki
otoimmun yıkım sürecinin bireysel farklılıklar göstermesi nedeniyle balayı süreleri de
bireysel değişkenlikler gösterebilmektedir. Küçük yaşta ve ağır klinik bulgu ile
başvuran çocuklarda balayı süresinin daha kısa sürdüğü belirtilmektedir. Tek antikor
pozitifliği olanlarda progresyon daha yavaş seyirli iken çoklu antikor pozitifliği
olanlarda bu otoimmun yıkım sürecinin daha hızlı olduğu saptanmıştır.21-23
Tip 1 DM hastalarda otoimmun süreç dört fazda gerçekleşmektedir;
1- Çevresel faktörlere maruziyet,
2- T hücrelerinin uyarılması,
3- T hücrelerinin farklılaşması,
7
4- Beta hücrelerinin haraplanması.17
2.1.2.2.1. Otoimmün Etki Mekanizmaları
Diyabetli hastalar ve diyabet gelişme riski taşıyan yakınlarında saptanan,
pankreas dokusuna karşı otoantikorlar, adacık antijenlerine bağlanarak doku yıkımını
başlatabilir. Bu antikorlar, özelliklerinden dolayı preklinik tanıda kullanılabilirler.
Adacık hücre antikorları (Islet Cell Antibodies; ICA), ilk defa 1974 yılında Bottazzo ve
arkadaşları tarafından, poliendokrin sendromlu hastaların serumlarında saptanmıştır. Bu
antikorlar, normal kişilerin % 0,2-4’inde pozitif iken, diyabetli hastaların diyabetli
olmayan yakınlarında % 3-5, yeni tanı alan diyabetlilerde % 80-90 oranında pozitif
bulunmuştur. Tanıdan hemen sonra ICA serumda azalmaya başlar. Bu durum beta
hücresinin kaybına bağlıdır. Yaş küçüldükçe ve antikor titresi artıkça risk
artmaktadır.61,63
Hastalığın seyri ile ilişkili olan bir diğer antikor grubu da; insülin otoantikoru
(Insulin Antibodies; IAA), glutamik asit dekarboksilaz antikoru (GAD65 A) ve protein
tirozin fosfataz benzeri antikor (IA-2) olup, beta hücresindeki otoimmün yıkımın
göstergesidir.25 IAA, insülin tedavisi sırasında insüline karşı antikor gelişimini tayin
etmek ve preklinik dönemde, Tip 1 diyabet tanısını koymak için kullanılır. Yeni tanı
alan hastalarda % 30-40 oranında pozitiftir. Diyabet için duyarlılık ve spesifite
açısından en önemli gösterge; ICA ve IAA’nın ikisinin birden pozitif olmasıdır. Her iki
antikorun bir arada pozitif olması hızlı klinik gidişi göstermektedir.26
GAD65 A, beyinde inhibitör transmitter olan ve pankreas adacıklarında parakrin
sinyal ileticisi olan gama aminobütirik asidi sentez eden nöronal bir enzimdir. Pankreas
adacıklarının embriyogenezisi sırasında nöronal krestten kaynaklanır. Bu antikorlar, ilk
defa 1982 yılında Baekkeskov ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir. Klinikte GAD65
A, özellikle Tip 1 diyabetin takibinde, hastanın aile bireylerinde preklinik dönemin
belirlenebilmesi için yapılan araştırmalarda, Tip 1 diyabete uygulanan immünoterapinin
izlenmesinde ve etkinliğinin belirlenmesinde kullanılmaktadır.28,29
IA-2, protein tirozin fosfataz benzeri moleküllere karşı özellikle nöroendokrin
kökenli (pankreas adacık, beyin) hücrelerde yapılır. IA-2 antikoru, yeni tanı almış Tip 1
8
diyabetli hastaların yaklaşık % 60-80’inde ve normal bireylerin % 2’inde pozitif
bulunur. IA-2 pozitifliği, hastalıktan yıllar sonra da saptanabilir.30
Adacık antikorunun uzun yıllar diyabet tanısında altın standart olduğu
bildirilmektedir. Ancak, tanı aşamasında ve taramada daha sensitif, spesifik ve ucuz
olan GAD65A antikorunun kullanılması önerilmektedir. Bir veya birden fazla
antikorların varlığı veya persistansı diyabetin klinik bulgularının ilerlemesinde ve
yerleşmesinde önemli rol oynamaktadır. Yeni tanı almış Tip 1 DM’li hastalarda
antikorlardan birinin pozitif saptanma oranı % 95 iken, iki antikorun pozitif saptanma
oranı %80, üç antikorun da pozitif saptanma oranının % 25 olduğu bildirilmiştir.2
2.1.2.3. Enfeksiyöz Ajanlar
Enfeksiyon hastalıklarının, Tip 1 diyabet etyolojisinde iki mekanizma ile rol
oynadığı düşünülmektedir. Bunlardan birincisi; virüslerin, direkt olarak sitotoksik
etkileri ile hücre harabiyetine neden olup, mutlak insülin eksikliğini ortaya çıkarması,
diğeri de enfeksiyöz ajanların, uzun yıllar içerisinde otoimmüniteyi tetikleyip,
otoimmün saldırıyı başlatmak suretiyle yaptığı hasardır. Virüsler, suçlanan ajanların en
başında gelmektedir. Bu grupta yer alan virüsler içinde; rubella, suçiçeği, koksaki,
kabakulak, Ebstein Barr (EBV) ve sitomegalovirüs (CMV) sayılabilir. Kabakulak
virüsu, aşı sonrası ya da enfeksiyon sırasında pankreasta beta hücre hasarına neden
olabilecek antikorlar geliştirmektedir.
Koksaki B3 ve B4 virüsleri insanlar için diyabetojeniktir. Koksaki virüsleri,
direkt sitotoksik etkiyle pankreas beta hücrelerini hedef alıp hasar verebilir. Ayrıca
koksaki virüsleri, beta hücrelerinde interferon-α yapımını uyararak aktivasyonu
başlatabilirler. Koksaki virüsünün PC2 proteini ile GAD65 antijeni, rubella virüsünün
kapsid proteini ile 53 kd ağırlığındaki adacık hücre proteini moleküler benzerlikler
göstermektedirler. Rotavirus enfeksiyonlarının ve erken süt çocukluğu döneminde
maruz kalınan inek sütü proteininde (ABBOS proteini) adacık hücre antikorlarının
gelişiminde önemli rolü olduğu öne sürülmüş olmasına karşın bununla ilgili bilgiler
halen net değildir. 1,2,17,76
Gestasyonel dönemde geçirilen rubella enfeksiyonu sonrası etkilenen bebeklerde
Tip 1 diyabet gelişimiyle ilgili bağlantı olduğuna dair güçlü deliller bulunmaktadır.2,76
9
2.1.3. Tip 1 Diyabetin Gelişim Evreleri
Tip 1 diyabet gelişimi 3 evrede özetlenebilir.
1- Prediyabet evresi: Bu evrede hiçbir metabolik bozukluk mevcut olmayıp
genetik yatkınlık, HLA-DR, HLA-DQ antijenleri ve potansiyel diyabet genlerinin
pozitifliği sözkonusudur. Bu evre tetiği çeken çevresel faktörlerin (viral enfeksiyonlar,
kimyasal ajanlar, bazı gıda maddeleri ve ilaçlar) araya girmesi ile başlar.
2- Aktif otoimmünite ve erken diyabet evresi: Bu evrede de bariz metabolik bir
bozukluk yoktur. Bu evre ikiye ayrılır.
İlki yeterli insülin sekresyonunun olduğu evre olup otoimüniteye ait
immünolojik belirleyicilerin (İCA, İAA, GAD) pozitifliği ile gösterilebilir.
İkinci evre ise insülin sekresyonunun azaldığı evredir. Bu evrede glukoz
toleransı hala bozulmamıştır.
3- Glukoz intoleransı ve aşikar diyabet evresi: İnsülin sekresyonu progresif
olarak bu evrede azalmaya başlar. Bu evrede 3’e ayrılır.
a- Glukoz tolerans bozukluğu: Adacık hücre kitlesinin kaybı yaklaşık % 50-80,
pankreas insülin içeriği % 20-50 arasındadır. Açlık kan şekeri normal olduğu halde
glukoz yüklemesinde tolerans bozulmuştur. Klinik bulgu yoktur.
b- Klinik diyabet: Adacık hücre kitlesinde kaybın % 80 ve üzerinde olduğu
dönemdir. Poliüri, polidipsi, polifaji veya araya giren bir stresle (travma, enfeksiyon,
operasyon, psikolojik stres) ketoasidoz görülebilir. Bu evrede C-peptit pozitif bulunur
ve remisyon beklenir.
c- İleri klinik diyabet: Adacık hücre kitlesindeki kaybın % 100 olduğu dönemdir.
Pankreas insülin içeriği yoktur ve C-peptit bulunmaz. İnsülin ihtiyacı artar, klinik seyir
ağırlaşır, remisyon beklenmez.
10
Tablo 2. Tip 1 Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri
• Diyabet semptomlarına ek olarak rastgele bakılan plazma glukoz
konsantrasyonunun ≥11.1 mmol/L (200 mg/dl) olması. Rastgele demekle son yemekten
itibaren geçen süreye bakılmaksızın günün herhangi bir zamanı kastedilmektedir.
Veya
• Açlık plazma glukozu ≥7.0mmol/L (126mg/dl). Açlık, son 8 saat içerisinde
hiçbir gıda alımının olmamasıdır.
Veya
• Oral glukoz tolerans testinde (OGTT) yüklemeden 2 saat sonra glukoz
konsantrasyonunun ≥11.1 mmol/L (200 mg/dl) olması. Bu test WHO tarafından
tanımlanan kriterlere göre yapılmalıdır.
2.2. Glukoz Metabolizması ve Regülasyonu
2.2.1. Tarihçe
İlk olarak 1907 yılında Belçikalı bir araştırmacı olan J de Meyer tarafından
isimlendirilen ve 11 Ocak 1922 tarihinden itibaren diyabet tedavisinde kullanılmaya
başlanan insülin glukoz metabolizmasının aydınlatılmasına yönelik ilk hormon
olmuştur.40 Daha sonra 1950’de glukagon keşfedilmiş ve bu hormonun hepatik glukoz
üretiminin major stimülanı olduğu saptanmıştır. İncretin hormonların (GLP-1, GIP)
1970’li yıllarda tanımlanması ve 1987’de amilinin keşfi ile günümüzde bu dört hormon
glukoz metabolizmasını düzenleyen temel hormonlar olduğu kabul edilmiştir.
Glukoz metabolizmasına indirek olarak etkileyen hormonlar ise Kortizol,
epinefrin ve büyüme hormonudur.31-34
2.2.2. Glukoz Metabolizmasının Fizyolojisi
Plazma glukozu üç ana kaynaktan sağlanır:
1- Gıda alımı sonrasındaki barsak emilimi ile,
2- Glikojenolizis yoluyla,
3- Glukoneogenez yoluyla.
11
Burada en önemli kaynak gıda alımı ile birlikte vücuda alınan glukozdur.
Glukozun barsaklardan kan dolaşımına verilme hızını etkileyen en önemli faktör ise
mide boşalım hızıdır. İnsülin, amilin ve GLP-1 buradaki kilit hormonlardır (Şekil 1).
Şekil 1. Tokluk sırasında glukoz akışının fizyolojik kontrolü (Pehling ve ark.) 49
Glikojenolizis ve glukoneogenez açlık durumunlarında plazma glukozunu
sağlayan yolaklar olup esas olarak karaciğerde gerçekleşir ve glukagon tarafından
primer olarak düzenlenir. Sekiz-12 saatlik açlık sırasında glikojenolizis yoluyla glikojen
yıkılarak dolaşıma glukoz sağlanırken daha uzun süreli açlıklarda aktif olan yolak
glukoneogeneztir. Açlık sırasındaki kan glukozu endojen kaynaklarca sağlanırken
tokluk sırasında ise eksojen kaynaklarla glukoz sağlanır.
Tokluk sırasında insülin fonksiyonlarını etkileyen en önemli enzim ise glukoz 6-
fosfatazdır. Bu enzim yemekten sonra stimüle olur ve kan dolaşımındaki glukozun
perifer dokularda glikoliz yoluyla yıkılmasına önderlik ederek kan şekerinin kademeli
olarak düşmesini sağlar.31,35-39
12
2.2.3. Kan Şekerinin Regülasyonu
2.2.3.1. Beta Hücre Hormonları
2.2.3.1.1. İnsülin
İnsülin pankreas beta hücresinden salınan ve kan glukozunu regüle eden en
temel hormondur. İki polipeptit zinciri taşıyan bu hormon 51 aminoasitten oluşur.
İnsülin karışık bir yemek sonrası glukoz ve aminoasitlere yanıt olarak sekrete edilen
anabolik bir hormondur. Bu hormon başlıca karaciğer, iskelet kası ve yağ hücrelerine
glukoz alımından sorumludur. İnsülin başlıca tokluk glukozuna yanıt olarak salınır ve
etkisi ile 3 olay meydana gelir:
1- İlk olarak insüline duyarlı periferal dokularda glukozun alımı,
2- Karaciğerde fazla miktardaki glukozun glikojene dönüşerek depolanması,
3- Pankreas alfa hücrelerine etki ederek glukagon salınımının baskılanması ve
hepatik glukoz üretiminin inhibisyonu.
Bihormonal model olarak isimlendirilen modelde açlık ve tokluk durumuna göre
insülin ve glukagon hormonunun karşıt düzenlemesi vardır. Yemek sonrası insülin
hormonu aktif iken glukagon süprese haldedir. Açlıkta ise tam tersi durum söz
konusudur. Ancak diyabetik hastalarda bu mekanizma birçok faktörün etkisiyle
bozulmuştur. Glukagon süpresyonu etkili olamadığı için (fizyolojik parakrin etkinin
yetersizliği; insülin yokluğu ya da fonksiyonun bozuk olması neticesinde insülinin
glukagon süpresyon etkisi ortadan kalkmıştır) kişi hiperglisemik bile olsa glukagon
etkisi devam eder.31,37-39 Hatta diyabetli hastalar eksojen insülin kullandıkları halde bu
süpresif etki tam olamamaktadır.
İnsülinin tüm etkileri kan glukozunu azaltmaya yöneliktir. İnsülin ayrıca yağ
sentezini stimüle eder, yağ hücrelerinde trigliserid depolanmasını artırır. Karaciğer ve
kaslarda ise protein üretimini artırır. Ayrıca insülinin hücre büyümesinde proliferatif
etkisi vardır. İnsülinin etkinliği kan glukoz düzeyine bağlıdır. Kan glukozu 3,3 mmol/L
altında iken insülin salınmaz. Yemek sonrası insülinin beta hücrelerinden salınımı iki
fazda gerçekleşir:
13
1- Birinci faz: Hazır insülinin depolardan hızlı şekilde dolaşıma verilmesi,
2- İkinci faz: Hiperglisemiye yanıt olarak insülin sentezi ve sentezlenen insülinin
salınımı.
Bifazik salınım sırasında insülin ilk pik düzeyine 2-4 dakika içinde ulaşır (birinci
faz) daha sonra 10-15. dakikalarda minimum seviyeye indikten sonra 120-180.
dakikalara kadar yavaş yavaş yükselir (ikinci faz).
Glukoz dışında insülin salınımı direk olarak uyaran aminoasitler; arginin, lizin
ve lösindir. Ayrıca besin alımına cevap olarak salınan glukagon-like peptit 1 (GLP-1),
glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) ve vagus sinirinin nöronal uyarımı ile
insülin salınımı artar.
2.2.3.1.2. Amilin
İlk olarak 1987’de langerhans hücrelerinde pankreatik amiloid depolanmasının
keşfi ile tespit edilmiştir. Amilin 37 aminoasitten oluşan bir polipeptit olup beta
hücrelerinden insülin ile birlikte sekrete edilir.41,42 Diyabet ilişkili peptit (DAP) ve
adacık ilişkili polipeptit (IAPP) olarakta isimlendirilir. Amilin vagus siniri yoluyla etki
ederek gastrik boşalmayı geciktirir ve pankreas alfa hücrelerinden glukagon
sekresyonunu süprese eder. Amilinin sentetik reseptör agonisti olan Pramlintide (AC
137 SYMLİN®)
ABD’de Tip 1 ve 2 DM tedavisinde metformin, sülfonilüre ve insülin
ile birlikte kombine tedavide kullanılmaktadır.
Amilin geni 12. kromozoma lokalizedir ve amilin 89 aminoasitlik
preproamilinden sentezlenir. Amilin infüzyonu yapılan hayvanlarda insülin aracılıklı
periferal glukoz kullanımının süprese olduğu ve karaciğerden glukoz çıkışının arttığı
görülmüştür. IAPP eksikliği olan farelerde insülin duyarlılığının arttığı görülmüştür.
Amilin doza bağlı olarak GLP-1 ve CCK’dan daha potent bir gastrik boşalım
inhibitörüdür. Amilin salınımında en önemli rolü gıda alımı oynar. Tip 1 diyabetlilerde
aynı insülin salınımında eksiklik oluğu gibi amilin salınımında da azalma vardır.
Pankreastan insulin ile birlikte salındığı zaman insulinin amiline olan molar oranı portal
dolaşımda 50:1 iken, insulinin karaciğerde kullanılması neticesinde periferal
dolaşımdaki oranı 20:1’dir.41-46
14
Amilinin atılımı C-peptite benzer şekilde böbreklerden olur. Sağlıklı erişkinlerde
açlık plazma amilin seviyeleri 4-8 pmol/L iken yemek sonrasında 25 pmol/L’ye
ulaşmaktadır.44,45 Aynı insülin gibi Tip 1 diyabetlilerde amilin eksiktir ve Tip 2
diyabetiklerde salınımı bozuktur.46 Amilinin iki etkisi vardır:
1- Tokluk sırasında glukagon salınımını süprese eder. Ayrıca insülin aracılıklı
hipoglisemilerde glukagonu etkilemez.
2- Gıda alımı sırasında mide boşalımını yavaşlatır ve vücut ağırlığını azaltarak
anoreksik etki gösterir. Amilin iştah üzerine olan etkisini santral sinir sistemi
aracılığıyla yapar. Amilinin area postremaya etkisi vardır. 47
2.2.3.1.3. Glukagon
Glukagon katabolik bir hormon olup 29 aminoasitten oluşmaktadır. Major
fonksiyonu açlık sırasında hepatik glukoz üretimini sağlamaktır. Hepatik glukoz üretimi
açlık sırasında kan şekerinin normal tutulması için gereklidir. Yemekten sonra salınımı
inhibe olmaktadır.
Diyabetiklerde hipoglisemi olmaksızın hiperglukagonemi vardır. Diyabetiklerde
tokluk hiperglisemisine katkıda bulunan faktörlerden biriside glukagon süpresyonun
yetersiz kalmasıdır.31,36-39
2.2.3.1.4. İncretin Hormonlar
Perley ve Kipnis tarafından gıda alımı sırasında intravenöz glukoz infüzyonuna
oranla insülin salınımının daha fazla olduğu gözlenmiş ve incretin etki terminolojisi
ortaya atılmıştır.48
2.3. İncretin Hormonların Biyolojisi
2.3.1. Tarihçesi
Baylis ve Starling tarafından 1902 yılında sekretin hormonunun keşfi ile yemek
sonrası barsaklardan emilen karbonhidratın pankreas endokrin fonksiyonlarına katkıda
bulunduğu öne sürülmüştür. Moore ve ark. tarafından 1906 yılında duodenumdan
15
salınan kimyasal uyarıcıların pankreas sekresyonlarını etkileyebileceği ve Tip 1 DM
hastalığının tedavisinde barsak ekstrelerinin kullanılabileceği speküle edilmiştir.119
Bindokuzyüz otuziki yılında Zunz ve La Barre barsaklardan hazırladıkları
ekstreleri köpeklere verdiklerinde sekretin aktivitesi ile hipoglisemi geliştiğini
gözlemlemişlerdir Bu çalışmadan yola çıkarak üst barsak mukozasından sekrete edilen
salgı ürünlerinin pankreas endokrin salgılarını artırdığını saptamışlar ve buna incretin
etkisi adını vermişlerdir. İncretinin etkisinin glukoz azaltıcı yönü ile diyabet tedavinde
kullanılabileceğini belirtmişlerdir.53,55,119
Bindokuzyüz altmış yılında RİA yönteminin gelişmesi ve hormonal ölçümlerin
yapılmaya başlamasından sonra Yalow ve Berson56 tarafından intravenöz glukoz
verilmesine oranla intrajejenal glukoz yüklemesinin daha yüksek insülinin pikine yol
açtığını ve bu olaya incretin adı verilen hormonların sebep olduğunu belirtmişlerdir.53-
55 Ungar ve Eisentraut tarafından 1969 yılında barsak ve pankreas adacık hücreleri
arasındaki ilişkiyi "enteroinsüliner axis" olarak isimlendirmiştir.119 Mevcut olan incretin
faktörlerin keşfi ve tanımlanması 1970’lerde GIP’in ilk purifikasyonu ile sağlanmıştır.
Ancak GIP’in immunoabsorbisyon yolla etkisinin kaldırılmasına rağmen incretin
etkilerinin inhibe olmaması neticesinde yapılan çalışmalar ve aynı zamanda 1980’lerin
başında proglukagon genininin klonlanması sonucu yeni bir peptit yapılı hormonun
keşfedilmesine yol açmıştır.51-55,90 GLP-1 adı verilen bu hormon proglukagon geninde
glukagonun karboksi terminal ucunda beraber kodlanan bir peptit olup bu hormonun en
önemli işlevi glukoza yanıt olarak insülin sekresyonunu kuvvetlice uyarmaktır.51,52
Radioimmunoassay çalışmalarda intravenöz glukoz verilmesine nazaran oral
glukoz verilmesiyle daha yüksek plazma insülin düzeylerinin oluştuğu doğrulanmıştır.
İşte bu yüzden enteral gıda alımını takiben insülin sekresyonununu artıran maddelere
incretin denilmektedir.
2.3.2. GLP-1’in Genel Özellikleri ve Proglukagon Molekülünden Sentezi
GLP-1 beyin-barsak-pankreas ekseninde bir peptit olup insanlarda ve
hayvanlarda varlığı gösterilmiştir. Diğer gastrointestinal peptitler gibi endokrin ve
parakrin sinyallerle aktive olur. Salındığında ilk etkisi lokal olup, kan akımı yoluyla
metabolik etkilerini çeşitli doku ve organlarda gerçekleştirir. Beyin dokusu içinse GLP-
16
1’in rolü bir nevi nörotransmitter olup otonom nörotrofik bir faktör olarak etkisi
vardır.6,57
GLP-1 sentezi kalın ve ince barsaklardaki endokrin L-hücrelerinde (insan ve
ratlarda) gerçekleşir. Ayrıca GLP-1 perikardı inerve eden nöronlarda, soliter traktusun
nukleusunda, dorsal ve ventral medullada ve olfaktor bulbusta tespit edilmiştir.6,57,58
Ayrıca çeşitli beyin dokularında GLP-1 reseptörü mRNA’sı bulunmuştur.
GLP-1’in aminoasit dizilimi % 50 oranında glukagona benzerlik göstermektedir.
Proglukagonun parçalanması için kodlanan aktif gen pankreas alfa hücrelerinde,
intestinal L hücrelerinde ve beyinde bulunur.�İntestinal proglukagon deriveleri, kemirici
ve insanlarda, beslenmeye bağlı olarak sentezlenip, sekrete edilmektedir. Gıda alımını
takiben özellikle yağ� asitleri ve lifli gıda alımı sonrasında, proglukagon mRNA
transkripsiyonu ve gastrointestinal traktusta proglukagon derivelerinin sekresyonu
aktive olmaktadır. Proglukagon bir prohormon olup 160 aminoasit rezidüsü taşır.
Translasyon sonrası prohormon convertase 1/3, 2 enzimi ile dokuya spesifik üretim
olur.6,7,57,58,119 Örneğin adacık alfa hücrelerinde proglukagon molekülü prohormon
convertase 2 ile glukagona dönüşürken intestinal L hücrelerinde prohormon convertase
1/3 ile GLP-1 üretimi gerçekleşir. Beyinde ise posttranslasyonel yapılanma ile
barsaktakine benzer peptitlere dönüşüm olur. GLP-1 proglukagon molekülündeki
aminoasit dizesinin 78-107/108 fragmente kısmından sentezlenir. 6,7,116 Proglukagon
molekülünün diğer öncül yapıları biyolojik olarak aktif moleküllerdir. Proglukagon
gastrointestinal L hücrelerinde prohormon convertase-1 ile glisentin, oksintomodulin,
GLP-1 ve GLP-2’ye dönüşür. GLP-1 ve eş zamanlı üretilen diğer peptitler Şekil 2’de
gösterilmiştir.
GLP-1’in inaktif formu 37 aminoasitten oluşmakla birlikte C-terminal ucunda
glisin taşıyarak sonlanır. Aktif formuna ise ise N-terminal ucundan altı aminoasidin
ayrılmasıyla kavuşur. GLP-1’in biyolojik olarak iki izoformu vardır. Birincisi
"amidlenmiş peptit" olarak adlandırılan GLP-1 (7-36) amid ve ikincisi ise "glisin
sağlayıcı peptit" olarak bilinen GLP-1 (7-37)’dir. Bu peptitler eş zamanlı olarak
sentezlenip salınır. Bununla birlikte insan ve rat barsaklarında en fazla olarak GLP-1 (7-
36) amid sentezlenir. Beyin dokusundaki izoformuda aynen barsaktaki gibi GLP-1 (7-
36) amiddir..3,6-8 Biyoaktif GLP-1, GLP-1 (1-37) olup dolaşımda iki eş potent peptitler
GLP-1 (1-37) ve GLP-1 (7-36) amid şeklinde bulunur. GLP-1 (7-36) amid formu insan
17
plazmasındaki dolaşan aktif GLP-1 formudur. GLP-1’in tüm formları GIP gibi ikinci
pozisyonda alanin içerir ve gastrointestinal L hücrelerinden salındıktan sonra
dipeptidilpeptitaz IV (DPP IV) tarafından hızlıca GLP-1 (9-36) amid ve GLP-1 (7-37)
amide dönüşür. Bununla birlikte GLP-1 (9-36) amid için ayrı bir reseptör
tanımlanmamıştır ancak bu peptitin kardiyovasküler fonksiyonlarda glukoz klerensi
veya regülasyonunda rol oynadığını düşündüren çalışmalar vardır.6
Şekil 2. Proglukagon molekülünün dokuya spesifik olarak biyolojik aktif peptitlere dönüşümü
18
2.3.2.1. Proglukagon Molekülünden Sentezlenen Diğer Peptitler
2.3.2.1.1. Glukagon Benzeri Peptit-2 (GLP-2)
GLP-2, 33 aminoasitlik bir peptit olup GLP-1 ile birlikte intestinal L-
hücrelerinde sentezlenir. GLP-2, yirmi yıl önce proglukagon molekülünden elde
edilmekle birlikte biyolojik etkilerinin belirlenmesi daha geç olmuştur. GLP-2’nin
etkileri iki glukagonomalı hastada ince barsak hipertrofisi saptandığında görülmüş,
tümor rezeke edildiğinde barsak büyümesi ve enteroglukagon düzeyleri normale
dönmüş ve böylelikle GLP-2’nin intestinotrofik bir hormon olduğu keşfedilmiştir.64-
66,115,116
GLP-2’nin major etkisi barsak büyümesi üzerine olan uyarıcı etkisidir. Villus
ağırlığı ve mukozal epitelyum kalınlığı artar. GLP-2 hegzoz transportunu artırır, barsak
motilitesini azaltır, barsak permeabilitesini azaltır ve apopitozisi inhibe eder.
RİA yöntemleri ile GLP-2’nin aktif formu GLP-2 (1-33) iken inaktif formu
GLP-2 (3-33)’tür. GLP-2’de GLP-1 gibi DPP-IV tarafından N-terminal ucundan inaktif
hale getirilir. Ayrıca renal yolla vücuttan atılır. Salınımı rat ve insanlarda gıdalar
yoluyla düzenlenir. Karbonhidrat ve yağların salınımı üzerine etkisi varken, proteinlerin
etkisi yoktur.
İnce barsak rezeksiyonu yapılan ratlarda GLP-2 tedavisi ile ince barsak
büyümesinde ve besin emiliminde önemli adaptif artış olduğu saptanmıştır.68
İndometazin aracılıklı barsak zedelenmelerinde mortalitede azalmaya yol açmaktadır.
Farelerde dextran sülfat aracılıklı kolitte bozulmuş barsak ağırlığı, hastalık aktivitesi ve
barsak lezyon skorunda GLP-2 tedavisi ile önemli düzelme saptanmıştır.68
GLP-2 etkilerini GLP-2 reseptörleri ile gösterir. Bu reseptör yedi transmembran
içeren G proteinlerle aynı homolojiyi gösteren GIP, glukagon ve GLP-1 reseptörleri ile
ilişkili süperailedendir. Bu reseptör mide, duodenum ve hipotalamusta bulunur. GLP-2R
aktivitesi fibroblastlarda cAMP ile olur. Antiapopitotik etkilerini ise Caspase-3
inhibasyonu ve protein kinaz A ilişkili Caspase 8 ve 9 aktivitesini azaltarak
gösterir.66,67
GLP-2’nin etkileri ise GLP-1 kadar açıkça ortaya konmamakla birlikte direk ya
da indirek olarak barsak büyümesi üzerinedir ve mekanizmalar tam olarak
anlaşılamamıştır. Ayrıca hücresel hedefi tam olarak bilinmemektedir. İleri çalışmaların
19
GLP-2’nin SSS üzerindeki rolü ve barsak büyümesindeki etkilerinin anlaşılması üzerine
olacağı sanılmaktadır. Böylece çocuklarda nekrozitan enterokolit ve kısa barsak
sendromunun tedavisinde kullanılabilir.66
2.3.2.1.2. Glisentin
Altmışdokuz aminoasitlik bir peptit olup pankreatik glukagonla birlikte aynı
amino terminal ve karboksi terminal ucundan uzayarak sentezlenir. Eksojen
verildiğinde kemiricilerde ince barsaklarda büyümeye yol açmıştır. Ancak glisentin
reseptörü henüz bulunmuş değildir. Glisentin etkisinin barsak motilitesi üzerine olduğu
düşünülmektedir. Glisentin GLP-1 etkisini inhibe eder ve bir exendin (9-39)
antagonistidir.69
2.3.2.1.3. Oksintomodülin
Otuzyedi aminoasitlik bir peptit olup glukagonun 29 aminoasidi ile birlikte
karboksi terminal ucundan sentezlenir. Glukagondan farklı olarak sekiz aminoasit daha
taşımaktadır. Etkisi gastrik asit salınımı üzerinedir. İnsan ve kemirici çalışmalarında
gıda alımını inhibe ettiği gösterilmiştir. Anorektik etkisi için GLP-1R’üne ihtiyacı
vardır. Yapılan bir çalışmada şişman insanlara 4 hafta boyunca verildiğinde iştahı
azaltarak yaklaşık 2-3 kg kilo kaybına yol açtığı görülmüştür.69,70
2.3.2.2. Glukoz Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit (GIP)
Kırkiki aminoasitten oluşan bir peptit olup daha çok prokismal incebarsaktaki
duodenal K hücrelerinde sentezlenir.3,62 GIP salınımının en önemli uyarıcısı besin
alımıdır. Dolaşımdaki GIP düzeyi oruç gibi kronik açlık durumlarında düşüktür. Besin
alımıyla birlikte birkaç dakika içinde düzeyi yükselir. GIP 2. pozisyonda alanin
içermektedir. ve bu bölge DPP-4 için mükemmel bir substrattır. GIP duodenal K
hücrelerinden salındıktan sonra DPP-4 tarafından dakikalar içinde inaktive edilir.
Dolaşımda immunoreaktif olarak saptanan GIP aktif (1-42) ve inaktif GIP (3-42)’in bir
karışımıdır.3 İnsan GIP reseptörleri ise 466 ve 493 aminoasitlik iki izoformda bulunur.
20
Pankreas beta hücreleri, yağ dokusu, kalp ve beyinde GIP reseptörleri ile ilgili genler
tanımlanmıştır.
2.3.2.3. İncretinlerin Eliminasyonu ve Dipeptidilpeptitaz IV (CD 26)
DPP-4; GLP-1, GLP-2 ve GIP’i inhibe eden komplex yapılı bir enzimdir. Bu
enzim membran ilişkili bir peptitaz olup 766 aminoasitten oluşur. İntrasellüler sinyal
transdüksiyonu yoluyla etki gösterir.63 Etkisini DPP-IV inhibitörü inaktive etmektedir.
Genetik kanıtlar DPP-IV’ün DPP-IV inhibitörleri ile etkisinin ortadan kaldırılması ve
buna bağlı olarak GLP-1 ve GIP etki süresinin artması yoluyla kan glukozunda azalma
saptanmıştır.
DPP-IV’ün katalitik ve regülatör etkinlik olmak üzere iki farklı biyolojik
etkinliği vardır:
1- İmmun fonksiyonu olup adenozin deaminaza bağlanarak T lenfositlerde
intrasellüler sinyallerden bağımsız olarak dimerizasyon ve aktivasyona yol açan
katalitik etkisidir.
2- Enzimatik fonksiyonu olup peptitlerin amino terminal ucunda 2. pozisyondaki
alanin ya da prolin üzerine olan etkisidir. Bu aktivite enzimin regülatör aktivitesi olup
glukagon, GLP-1, Gastrin Relasing Polipeptit ve GIP üzerine etki gösterir. DPP-IV
aktivitenin 4-52 hafta süreyle inhibe edilmesiyle HbA1c seviyelerinde azalma, ağırlık
kaybı, beta hücre fonksiyonlarında artış ve Tip 2 diyabetiklerde plazma glukagon
düzeylerinde azalma görülmüştür.71
2.3.3. GLP-1’in Sentez ve Salınımı
Plazma GLP-1 düzeyleri gün içinde diurnal ritm gösterir ve barsak
mukozalarından salınımı bifaziktir. Birinci faz hormonal ve nöronal input ile sekrete
edilirken, ikinci faz besin alımı ile stimüle olur. GLP-1 salınımının en önemli uyarıcısı
besin alımı ve besinlerden en önemli uyarıcısı ise glukozdur. İntravenöz glukoz, GLP-
1’i uyarmaz. Karbonhidrat ve yağlar ileal hücrelerden GLP-1 salınımını direk etkiler.
Monoansatüre yağ asitleri poliansatüre yağ asitlerine göre GLP-1’i daha iyi
uyarmaktadır. Peptonlar sadece GLP-1 salınımını stimüle ederken sentezine etkisi
yoktur.
21
Ana öğün sonrası GLP-1’in plazma konsantrasyonu dakikalar içinde yükselir.
Gıda alımından sonra nöronal etki ile direk olarak GLP-1 sekresyonu intestinal L
hücrelerinde gerçekleşir. GLP-1 salınımında kolinerjik impulsun rol oynadığı
bilinmektedir. İnsanlarda ve ratlarda intestinal L hücrelerinde M1ve M2 kolinerjik
reseptörler vasıtasiyle GLP-1’in nöronal kontrolü sağlanır.
Duodenuma gelen kimusun etkisiyle duodenal endokrin hücrelerden glukoz
bağımlı insülin relesing polipeptit ve CCK etkisi ile yada enterik nöronların nörokrin
uyarımı sayesinde gastrin relasing peptit ve kalsitonin geni bağımlı peptit sekrete edilir.
Bu peptitler dönüşümlü olarak GLP-1’i stimüle eder. CCK ve GIP sadece yüksek
düzeylerde GLP-1’i stimüle edebilir. GLP-1 üzerindeki etkisi en iyi kanıtlanmış peptit
gastrin relasing peptittir.6,119 Günümüzde leptin gibi hormonlar gıda alımından sonra
GLP-1 salınımı için sinyal oluşturduğu bilinmektedir. Leptin gıda alımından çok kısa
süre sonra midenin mukozal membranlarındaki hücrelerinden üretilip salındığı
gözlemlenmiştir. GLP-1 sekresyonu L hücrelerindeki leptin reseptörlerini leptinin
uyarması ile gerçekleşir. Tokluk plazma leptin seviyesi geç faz GLP-1 sekresyonuna
katkıda bulunur. Bazı gastrointestinal hormonlar somatostatin, galanin, motilin ise GLP-
1 salınımını inhibe eder. Somatostatinin L hücrelerinde ani baskılayıcı etkisi vardır.
Salındıktan sonra GLP-1 dipeptidil peptitaz IV enzimi tarafından kan, barsak, karaciğer,
böbrek ve beyinde hızlıca metabolize edilir. Ekzojen GLP-1 plazmaya enjeksiyon
yoluyla verildiğinde yarılanma ömrü iki dakikadır. Çünkü DPP-IV intestinal L
hücrelerine komşu kapiller kan damarlarından GLP-1’in geçmesini önleyerek salınımını
inhibe eder.6,84-90,119
2.3.4. GLP-1’in Fizyolojik Etkileri
2.3.4.1. GLP-1’in Endokrin Pankreas Üzerine Olan Etkileri
2.3.4.1.1. GLP-1’in İnsülin Salınımına Olan Etkisi
GLP-1 gıda alımından sonra vagovagal refleks yoluyla pankreas adacık beta
hücrelerinde değişik etkilere neden olur. GLP-1 kan dolaşımına katılarak vagal afferent
etki ile karaciğeri etkiler. Buradaki dönüşüm sayesinde vagal afferent etki ile tekrar
pankreası uyarır. Buradaki nöronal yol belirlenmemiş olup entegre gangliyondan
22
nöronal yayılma ile gerçekleştiği düşünülmektedir.6,89 İlginç olarak benzer şekilde
enteropankreatik refleks ile bazı gastrointestinal hormonların ve ekzorkin pankreas
fonksiyonlarının regülasyonundan sorumludur.
Şekil 3. GLP-1 sentez ve salınımının metabolik kontrolü
Yemek sonrası insülin salınımının % 50-60’ından GLP-1 ve GIP sorumludur.120
GLP-1 pankreas adacık hücrelerindeki reseptörleri vasıtasiyle direk olarak pankreası
etkiler. GLP-1 pankreatik beta hücrelerinden glukoza bağlı insülin sekresyonunu
artımak yoluyla tokluk kan glukozunu düşürmeye çalışır ve iştahı azaltır. Aynı zamanda
mide boşalımını geciktirmekte glukagon salınımını baskılamaktadır. GLP-1 bu
fonksiyonları için G proteini ilişkili bir reseptör kullanmaktadır.27
İnsan GLP-1 reseptörleri (GLP-1R) 463 aminoasitlik heptohelikal G-protein
bağlayıcı reseptör olup başta pankreas adacık hücreleri olmak üzere böbreklerde,
akciğerde, kalpte, periferik ve santral sinir sisteminin bazı bölgelerinde bulunmaktadır.
GLP-1R reseptörü bulunmayan farelerde kompansatuvar upregülasyon sonucu GIP
salınımında artış olduğu ve GIP etkisiyle beta hücre duyarlılığının arttığı
görülmüştür.83,115,119 GLP-1 tedavisi ile rat pankresında, GLUT-2 ve glukokinaz
mRNA’sının eksprese olarak, glukoza bağlı yolla, insülin salınımında artış yaptığı
23
görülmüştür.115 Pankreasta GLP-1R esas olarak beta hücrelerinde bulunur. GLP-1R aynı
zamanda alfa ve delta hücrelerinde de bulunmaktadır.3,5,73 GLP-1R aktivasyonu ile
voltaja duyarlı K+ kanalları inaktive olurken hücre zarındaki Ca++ aktive olur ve hücre
içi Ca++ artışı sonucu Erk1, protein kinaz C ve fosfotidilinositol-3 aktive olur.
GLP-1’in sadece hiperglisemi varlığında insülin salınımını uyarmasının
mekanizması şu an için tam olarak anlaşılmış değildir. İncretinlerin uyarması ile beta
hücrelerinde aktive olan cAMP ve protein kinaz A aracılığıyla insülin sekresyonunda
artış olur. Protein kinaz A’nın bu etkisine GEF 2 ile birlikte cAMP-GEF 2 (Epac 2)’de
katkıda bulunur. GEF 2 ekspresyonun azalması GLP-1’in insülin sekresyonu üzerindeki
etkisini azaltır. GLP-1 proinsülin gen ekspresyonunu uyararak insülin depolarını
doldurur. Bu etkiler proinsülin gen transkripsiyonu ve mRNA stabilitesine cAMP’ye
bağımlı ancak protein kinaz A’dan bağımsız mekanizmalarla aracılık eder. Pdx-1
transkripsiyon faktörü, Pdx-1 ekspresyonunu ve Pdx-1’in insülin gen promotorlarına
bağlanmasını artırır. Pdx-1 ekspresyonunun azalması ve eliminasyon; GLP-1
reseptörlerinin ekspresyonunun azalmasına ve beta hücreleri üzerindeki GLP-1 etkisinin
kaybı ile ilişkilidir. GLP-1’in pankreas alfa hücrelerindeki reseptörlerine bağlanmasıyla
glukagon salınımı inhibe olur. Bu inhibisyona insülin indirek olarak katkıda bulunur.
3,74,75
2.3.4.1.2. GLP-1’in Beta Hücrelerine Olan Proliferatif ve Antiapopitotik Etkileri
GLP-1R agonistleri, Pdx-1 gen ekspresyonuna aracılık eder. Pdx-1 ekspresyonu
ile beta hücre proliferasyonu ve antiapopitotik etki gelişir. İnvitro çalışmalarda Pdx-1
ekspresyonunda meydana gelen bozukluk GLP-1 reseptör ekspresyonunun azalması ve
eksendin-4’e verilen cevapta azalmaya yol açar. Pankreatik beta hücrelerinde GLP-
1R’ne bağlanan GLP-1 vasıtasiyle Caspase-3 ekspresyonu azalmakta ve apopitozisi
inhibe edilmektedir. GLP-1’in etkisinin insülin sekresyonu, beta hücre proliferasyonu
ve adacık hücrelerinin yaşam süresine etkisi vardır. GLP-1 aracılığıyla membran
depolarizasyonu ile KATP kanalları inhibe olur. Pankreatik beta hücrelerinde Ca++
bağımlı kanallar aktive olur. GLP-1 ve GIP voltaj bağımlı L-tipi Ca++ kanallarının
depolarizasyonu sonucu hücre içinde sitoplazmik Ca++ artışına neden olur.3,66,119 Artan
Ca++ cAMP’nin inhibisyonunu engeller. GIP’in aynı şekilde adacık beta hücrelerinde
24
antiapopitotik ve proliferatif etkileri vardır. GIP’ta GLP-1 gibi Caspase-3 aktivitesini
inhibe eder. Ayrıca Bax downregülasyonu ve bcl-2 ekspresyonunda artış sağlar.
GLP-1’in beta hücrelerine olan proliferatif etkilerini değerlendirmek için yapılan
bir çalışmada GLP-1 ve eksendin-4 (GLP-1 reseptörünün Gila monster tükrüğünden
orijinal olarak izole edilen yüksek afiniteli agonisti) tedavisi verilen ratlarda beta hücre
kütlesinde 1,4-6,2 kat artış saptanmıştır.5,77 GLP-1 antiapoptotik etkilerini ise Caspase-
3’ü inhibe ederek ve bcl-2’yi aktive ederek sağlar. Hayvan çalışmalarında GLP-1’in
ZDF sıçanlarına verildiğinde proapopitotik Caspase-3’te azalma olduğu exendin-4
verildiğinde ise total pankreatik Caspase-3 düzeyinin arttığı ancak aktif Caspase-3’te
azalma olduğu gözlenmiştir.78 İnsan hücrelerinde ise GLP-1 tedavisi ile hem mRNA
düzeyinde hemde proteinler düzeyinde Caspase-3’te downregülasyon izlenirken
antiapopitotik bcl-2 proteininde upregulasyon görülmüştür.77,79 GLP-1 reseptör
aktivasyonu sonucu MIN 6 hücrelerinde cAMP ve protein kinaz A fosforile olarak
cAMP response element binding protein (CREB) aktive olur. CREB’in uyarılmasıyla
insülin reseptör substansları (IRS-2) aktive olur.84 IRS-2, insülin veya IGF-1 sinyali ile
Akt/PKB’yi fosforile ederek apopitozisten korur. GLP-1 aynı zamanda apoptotik yolda
önemli olan P13K proteininide inhibe etmektedir (Şekil 4).
GLP-1’in proliferatif etkisini araştırmak için insülinomalı hücre serilerinden
yararlanılmıştır. Sıçan insülinoma hücrelerinde GLP-1 verilmesiyle Pdx-1
transkripsiyon faktörünün DNA bağlama kapasitesi ve expresyonunun arttığı, GLP-1’in
hücre proliferasyonunun erken fazlarına etkili olan c-fos, c-jun, junD ve nur 77 gibi
genleri stimüle ettiği görülmüştür.80 Aynı zamanda GLP-1’in ekzorkin pankreas
hücrelerinde ve pankreas kanallarında artışa yol açtığı gösterilmiştir. GLP-1
stem/progenitör hücrelerin endokrin fenotipe dönüşümünü stimüle etmektedir. Hücre
kültürlerinde GLP-1 agonistleri verilmesiyle ductal ve egzorkin pankreas kanserli
hücrelerin adacık hormonları ürettiği görülmüştür.81 Homeodomain bir protein olan
Pdx-1 GLP-1’in beta hücre kütlesini artırması yönünde aracılık yapmaktadır. Pdx-1
pankreasın gelişimindede önemli olup homozigot mutasyonu pankreas agenezisine yol
açmaktadır. Pdx-1 mutasyonları aynı zamanda MODY tip 4’ten sorumludur.82 Pdx-
1 beta hücrelerinde de eksprese edilmekle birlikte insülin, glukokinaz, GLUT-2 , adacık
amiloid polipeptit gibi beta hücresine spesifik genlerin ekspresyonunda aktive edici bir
transkripsiyon faktörü gibi işlev görmektedir. GLP-1 agonistlerinin hayvan
25
modellerinde Pdx-1 expresyonunu artırdığı görülmüştür. Pdx-1, GLP-1’e cevap olarak
salınan insülinin ekspresyonunu düzenlemektedir. IUGR oluşturulmuş sıçanlara GLP-1
verildiğinde insülin direnci, obesite ve diyabet gelişimini önlediği gösterilmiştir.
Şekil 4. GLP-1’in pankreas proliferasyonu ve apopitozisine olan etkisi
GLP-1’in beta hücre kütlesini artırdığı kanıtlanmakla birlikte beta hücre gelişimi
üzerine olan etkisi halen tartışmalı bir konu olup GLP-1 reseptör mutasyonu olan
sıçanlarda beta hücrelerinin geliştiği görülmüştür. GLP-1 (7-36) amid ve GLP-1 (7-37)
izopeptitler dışıdaki GLP-1 izopeptitleride endokrin pankreas gelişiminin
regülasyonunda önemlidir.94,97 GLP-1 agonistlerinin beta hücre kütlesini artırıcı etkisi
hem Tip 1 hem Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılabilir. Doku kültürlerinde beta hücre
gelişimi ve farklılaşmasında da GLP-1 agonistler kullanılabilir ve sonra diyabet
hastalarına transplante edilebilir.5
26
Sonuç olarak GLP-1, beta hücresinde trofik etkiye sahiptir, beta hücre
proliferasyonu ve farklılaşmaya neden olmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda,
beta hücrelerinde apoptozisi ile proliferasyon arasındaki dengeyi sağladığı da
gösterilmiştir. Önemli bir diğer insülinotropik etki de, GLP-1’in glukagon
sekresyonunun güçlü bir inhibitörü olmasıdır.
2.3.4.2. Gastrointestinal Sistem Üzerine Etkileri
GLP-1 gasrointestinal sekresyon ve motiliteyi inhibe ederek, gastrik boşalmayı
geciktirir. Vagal uyarı ile mide boşalımı yavaşlar. GLP-1 ve exendin-4 gibi küçük
molekül ağırlıklı peptitler kan-beyin bariyerini kolaylıkla geçerken GLP-1R gibi büyük
moleküllü yapılar etkisini vagus sinirinin yardımıyla barsak motilitesi üzerine
gösterir.3,119 GLP-1R midede, gastrik paryetal hücrelerde eksprese olurken mide asit
salgısı GLP-1’i direk olarak etkiler. Ayrıca vagus sinirinin inervasyonu ile gastrik asit
salınımının ve gastrik motilitenin artışının GLP-1R’ye bağlı olduğu düşünülmektedir.
GLP-1’in bu özelliği nedeniyle, sağlıklı ve Tip 2 diyabetik olgularda, tokluk hissi
meydana getirmesi yanında, besinlerin gastrik boşalmasını geciktirmesiyle de, glukozun
kana karışımı daha yavaş olacağından, dolaylı olarak insülin salınımı daha kontrollü
olmaktadır.
2.3.4.3. Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkileri
Kalp dokusunda da GLP-1 reseptörleri vardır. Hayvan deneylerinde, sol
ventrikül kontraktilitesi ve diyastolik disfonksiyonu üzerine iyileştirici etkilerinin
bulunduğu gösterilmiştir. Tip 2 diyabetik olgularda 48 saat süreyle, GLP-1 infüzyonu
uygulandığında, tedavi boyunca sistolik ve diyastolik kan basınçlarında düşme
gözlenmiştir. Akut miyokard infaktüsü geçiren ve takiben, başarılı anjiyoplast
uygulanan 10 olguluk bir seri ile benzer demografik verilere sahip 11 olguluk diğer bir
grubu karşılaştıran çalışmada; her iki grupta da, tedavi öncesi sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonu (LVEF) % 29 ± 2 saptanmış, 10 olguluk grupta, GLP-1 (1,5 pmol/kg/dk) 72
saatlik devamlı infüzyon sonrasında kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, global duvar
hareketlerinde ve LVEF’de düzelme olduğu bildirilmiştir.93,94 İskemi öncesinde, GLP-1
27
tedavisini, plaseboyla karşılaştıran araştırmada, GLP-1’in miyokardı, iskemiden
koruduğu saptanmıştır. Stabil koroner arter hastalığı olan Tip 2 diyabetik 12 olgu ile 10
sağlıklı olgu grubunun alındığı plasebo grubuyla karşılaştırılmış. Tip 2 diyabetik
olgulara GLP-1 infüzyonu uygulanmış� ve plasebo grubuna ise tuzlu su infüzyonu
verilmiştir. Olguların endotelyal fonksiyonlarını belirlemek için, brakiyal arter doppler
ölçümleri karşılaştırılmış ve GLP-1 infüzyon tedavisi verilen grupta, tedavi öncesi
değerlere göre artışın anlamlı olduğu bulunmuştur.97
Sonuç olarak Tip 2 diyabetik olgularda GLP-1 tedavisi ile endotelyal
fonksiyonlarda düzelme olduğu gösterilmiş ancak kontrol grubunda ise değişim
saptanmamıştır.� Hayvan deneylerinde santral sinir sistemine intraserebroventriküler
GLP-1 verildiğinde santral nikotinik reseptör, muskarinik reseptör ve vazopresinerjik
sistemin uyarımına bağlı olarak kan basıncında ve kalp atımında artış� olduğu
gösterilmiştir. Oluşan bu etkinin doz artışına paralel olarak arttığı bildirilmiştir.
Periferal yolla kullanılan GLP-1 tedavisinde ise olumsuz kardiyak etkiler izlenmemiştir.
Bu verilerin ışığında olumlu kardiyoprotektif etkileri nedeniyle GLP-1’in ilerleyen
yıllarda, kardiyoloji alanında tedavi amaçlı kullanıma gireceği öne sürülmektedir.93-97
2.3.4.4. Santral Sinir Sistemi ve İştah Üzerine Olan Etkileri
GLP-1 kendisine benzer diğer peptitler gibi gıda alımı sırasında beyin-barsak
ekseninde yer alarak gıda alımını kontrol eder ve bu etkisiyle enerji balansının
düzenlenmesinde rol oynar. GLP-1 gıda alımının supresyonunda kısa dönem etkili olan
peptitlerden biridir. Ekzojen GLP-1’in BOS içine verilmesiyle bu peptitin anoreksijenik
bir ajan olduğu saptanmıştır.6,98 İlginç olarak GLP-1 enerji balansının ayarlanmasında
rol alan hipotalamusun lateral, ventromedial ve dorsomedial kısmına enjekte edildiğinde
gıda alımının inhibe olduğu görülmüştür. Amigdala’de ise anoreksi olmadan tattan
hoşnutsuzluğa yol açmıştır. GLP-1 reseptörleri açlık yada tokluk durumuna göre aktive
yada inhibe olmaktadır.99 Bu reseptörlerin üzerinde nöropeptit Y’nin düzenleyici
fonksiyonları olduğu düşünülmektedir. Ratlarda yapılan çalışmalarda arcuat nukleusta
nöropeptit Y taşıyan nöronların tahribi sonucu GLP-1’in anorektik etkilerinin süprese
olduğu görülmüştür.6 Gıda alımını takiben GLP-1 salınmasıyla birlikte santral sinir
28
sistemindeki ilgili merkezlerin uyarılması ile iştah baskılanır. Ayrıca GLP-1 kan beyin
bariyerini geçerek iştah merkezini etkiler.
GLP-1’in mide boşalım hızını da eş zamanlı olarak yavaşlattığı iyi
bilinmektedir. GLP-1 ve kolesistokinin anorektik etkili iki hormondur. Bu etkileri
nedeniyle şişman hastalarda faydalı olabileceği düşünülebilir. Kilo kaybıyla beraber,
fizyolojik olarak GLP-1 düzeyinde düşme olmaktadır. Suprafizyolojik dozlarda, GLP-1
infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmada, normal kişilerde yiyecek alınımının
azaldığı ve benzer etkinin şişman olgularda da geliştiği gösterilmiştir. Tip 2 diyabetik
20 olguluk bir diğer çalışmada, 6 hafta süreyle bir gruba GLP-1 infüzyonu, diğer bir
gruba da tuzlu sıvı infüzyonu uygulanmış; GLP-1 infüzyonu verilen grupta, iştahta
azalma ve bunun sonucu olarak, ortalama 1,9 kg zayıflama izlenmiştir.92 Tip 2 diyabetli
156 olguluk bir seride yapılan çalışmada 28 günlük GLP-1 analoğu (günde 2 kez)
verilen olgularda (1,8 ± 0,3 kg), zayıflama sağlanmıştır.104 Ratlarda yapılan çalışmada
ise serebral 3. ventrikül içine bir gruba GLP-1 infüzyonu, kontrol grubuna ise plasebo
olarak tuzlu sıvı infüzyonu uygulanmıştır. GLP-1 infüzyonu yapılan grup kontrol
grubuyla karşılaştırıldığında ilk 1. saatten itibaren besin alınımının anlamlı düzeyde
azaldığı ve kontrol grubunda ise böyle bir etkinin olmadığı gösterilmiştir. Ratlara GLP-
1 tedavi öncesinde uygulanan non-selektif kortikotropin releasing hormon (CRH)
antagonistiyle besin alımı üzerine olan olumlu etkinin ortadan kalktığı bildirilmiştir.
Sonuç olarak, GLP-1’in CRH aracılığıyla leptin sinyal yolunu kullanarak besin
alınımını azalttığı görüşüne varılmıştır.105 Hayvan modelinde, intraserebrovasküler
GLP-1 tedavisi yapılan bir başka çalışmada da anoreksijenik etki oluşturduğu
gösterilmiştir.106
Bazı otörler şişman kişilerde sağlıklı kişilere göre karışık bir yemek sonrası
GLP-1 düzeyinin daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. Ayrıca şişman insanlarda
dipeptidil peptitaz aktivitesinde artış olduğu görülmüştür. Bu verilerinden yola çıkarak
anoreksia nevroza hastalığında GLP-1 sekresyonu ve metabolizmasında bir bozukluk
olabileceği yada GLP-1’in burada da rol oynadığı düşünülebilir.100,101
29
2.3.4.5. Stres Üzerine Olan Etkileri
GLP-1 vücudun büyümesinde strese cevap olarak salındığı düşünülmektedir.
GLP-1 taşıyan nöronlar ile Corticotropin relasing hormon (CRH) nöronları sinaptik
bağlantı kurarlar. Bu bağlantı paraventriküler nükleusun parvoselluler kısmında
gerçekleşir.107 Bu nedenle GLP-1 hipotalamoptiuter-adrenal ekseni direk olarak etkiler.
Bu etki GLP-1 reseptörlerinin hipotalamus ve hipofizde bulunduğu hipotezini
destekler.108 Ratlarda yapılan çalışmalarda BOS içine GLP-1 enjeksiyonu sonucu
paraventriküler nukleus içindeki CRH’in kortikosteron salgıladığı görülmüştür.109
Ayrıca GLP-1’in paraventriküler nukleus, amigdalanın santral nukleusu, serebral
ventrikül içine enjeksiyonu ile kortikotropin salınımı ile birlikte stres ve anksiyetenin
neden olduğu davranış değişikliklerine de neden olduğu gösterilmiştir.109
GLP-1 bazı spesifik stres cevaplarının oluşması ile de ilişkilidir. BOS içine
GLP-1 enjekte edildiğinde ratlarda tattan hoşnutsuzluk geliştiği görülmüştür.110 Burada
periferde sekrete edilen GLP-1 etkisi vardır. Bir hipoteze göre, malabsorbisyonla ilişkili
olarak gıda emiliminin bozulması veya oral yolla toksik bir ajan alınması sonucunda,
gıda ya da toksin barsakların distal kısmını etkileyerek GLP-1 salınımına yol açar ve
GLP-1 beyinde tattan hoşlanmama merkezini uyararak iştahın baskılanması ve kusmaya
neden olabilir. Bu yüzden GLP-1 reseptörlerinin blokajı ile bu semptomlar
baskılanabilir.111
2.4. GLP-1’in Diyabet Hastalığındaki Rolü
Diyabetik hastalarda gıda alımına GLP-1 yanıtı bozulmuştur. Diyabetiklerde
GLP-1 salınımındaki bozukluğun nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak hayvan
modellerinde inflamatuvar süreç ya da postranslasyonel proglukagon proçesindeki
defektten dolayı gerçekleştiği (Şekil 5) düşünülmektedir.6 GLP-1 reseptörü olmayan
farelerde glukoz intoleransı vardır. GLP-1 tedavisi verilen Zucker ratlarında gastrik
boşalmanın ve glukagon sekresyonunun inhibe olduğu ve insülin sekresyonun arttığı
gözlenmiştir.116
Tip 2 diyabette adacık beta hücrelerinde GLP-1 salınımı ile birlikte insülin
salınımındaki yanıtta da bozulma vardır.27,49,50 Ayrıca glomerüler endoteliyal hücrelerde
30
yüksek plazma GLP-1 konsantrasyonları glomerüler endoteliyal hücrelerde DPP-IV
aktivite artışına ve bu da GLP-1’in yıkılımındaki artış nedeniyle plazma GLP-1
seviyesinde azalmaya yol açmaktadır.6 Bununla birlikte GLP-1’in renal klerensinde
diyabetik hastalar ile sağlıklı kişiler arasında önemli bir farklılık yoktur. Bu yüzden Tip
2 diyabetiklerde defektif GLP-1 sekresyonunun sorumlusu gıda alımına GLP-1
yanıtının bozulmasıdır.50 GLP’in açlık sırasındaki ve yemek sonrasında insülinotropik
ve glukagonostatik faydalı etkileri bilinmektedir ve GLP-1 pankreasın normal endokrin
işlevini idame ettirmesinde önemli rol oynar.6 GLP-1 pankreas beta hücre
proliferasyonunu artırırken bununla birlikte apopitozisi önlediği gösterilmiştir.116
GLP-1 insülin üreten pankreas epitelyum hücrelerinde diferansiyona yol açar.
Bu göstergelerden yola çıkarak beta hücre kütlesinde restorasyon yaptığı gibi
nöroprodüktif etkisi ile GLP-1 diyabetin diğer semptomlarının (nöropati gibi)
tedavisinde de kullanılabileceği düşünülebilir. Bu nedenle GLP-1’in insülinotropik
etkileri ile birlikte diyabetik hastalarda ayrıca multifonksiyonel bir ajan olarak tedavide
kullanılabilir.6,112-114
Ayrıca GLP-1 dışında ki diğer barsak hormonları olarak salınan GIP, CCK ve
sekretinin diyabetik hastalarda insülinotropik etkisi gösterilememiştir.9
2.4.1. GLP-1’in Glisemik Etkileri
Tip 1 ve Tip 2 diyabet gelişminde endojen GLP-1 salınımında defekt olduğu
çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.10 Bu yüzden diyabet patofizyolojisinde incretinlerin
önemli rolü vardır.
2.4.1.1. Yemek Sonrası Hiperglisemiye Akut Etkisi
Tip 1 diyabetlilerde yemek sonrası barsak emilimi sırasında intravenöz GLP-1
infüzyonu yapıldığında glukagon salınımının inhibe olduğu ve insülin aktivasyonu ile
kan şekeri regülasyonunun daha iyi olduğu görülmüştür.10
Yapılan bir çalışmada Tip 1 diyabetli hastalar ikiye bölünmüş bir kısmına GLP-1
(1,2 pmol/kg/dk) ve bir kısmına normal salin infüzyonu yapılmıştır. GLP-1 infüzyonu
yapılan grupta gastrin düzeyinde artış ve glukagon düzeyinde azalma saptanmıştır.
Ancak aynı etki salin infüzyonu yapılan grupta gözlenmemiştir. GLP-1 infüzyonu
31
yapılan grupta tokluk kan şekeri normoglisemik aralıkta tutulurken salin infüzyonu
yapılan grupta tokluk hiperglisemisi devam etmiştir.10
Şekil 5. Diyabet gelişiminde GLP-1’in rolü
2.4.1.2. Yemek Sonrası Glisemik Etkileri
Bir çalışmada Tip 2 diyabetli hastalarda yemek sonrası GLP-1 infüzyonu
yapıldığı zaman kan şekerinin normal aralıkta seyrettiği ve insülin ihtiyacının azaldığı
gösterilmiştir. Tip 1 diyabetlilerde de benzer etki saptanmıştır. Ayrıca GLP-1 Tip 1
diyabetlilerde gastrik boşalmayı inhibe ettiği, Tip 2 diyabetlilerde ise böyle bir etkisinin
olmadığı görülmüştür.121
32
2.4.1.3. Yeni Tanı Tip 1 Diyabetlilerde Yemek Sonrası Glisemik Değişiklikler
Tip 1 diyabetin yeni ortaya çıktığı sırada beta hücre fonksiyonlarında geçici bir
düzelme (balayı dönemi) olduğu ve bu dönemi uzatmak için insülinle birlikte
siklosporin gibi immunomodulatör ajanların kullanıldığı çalışmalar vardır.122 Yapılan
bir çalışmada balayı döneminde ki hastalara intravenöz glukoz verildiği zaman akut
insülin cevabının bozuk ancak karışık bir yemek sonrası uzun dönem insülin etkisinin
cevabının normal olduğu saptanmıştır. Sonuçta, yeni tanı Tip 1 diyabetli kişilerde
endojen insülin salınımının parsiyel ve geçici olarak düzelmesine rağmen akut insülin
cevabındaki bozukluğun devam ettiği görülmüştür. 10
2.4.1.4. Yeni Tanı Tip 1 Diyabetlilerde GLP-1’in Akut İnsülin Cevabına Etkisi
Tip 1 diyabette akut faz insülin salınımının yokluğu ancak parenteral glukoz
verilmesi ile devamlı endojen insülin salınımının olduğu faz otoimmun Tip 1 diyabette
remisyon fazı olarak adlandırılır.118 Bu dönemde Tip 1 diyabette GLP-1’e akut insülin
cevabı olmamaktadır.123
2.4.1.5. Glukozun Hepatik Alımı ve İnsülinin Gastrointestinal Regülatör
Fonksiyonları Modüle Etmesi
Glukozun GİS kanalından karaciğere alımı portal dolaşımdaki GLP-1’in etkisi
ile insülin aracılığıyla olmaktadır. Portal dolaşımda hepatik glukoz alımı, bozulmuş
GLP-1 fonksiyonlarından dolayı azalmıştır.124
2.4.1.6. İnsülin Duyarlılığına Etkileri
GLP-1 verilen Tip 1 diyabetli kişilerde insülin duyarlılığının artırdığı ve kaslarda
glikolizi uyardığı görülmüştür.10
33
2.4.1.7. Diyabetik ve Nondiyabetiklerde GLP-1 İnfüzyonunun 1. ve 2. Faz İnsülin
Salınımına Etkileri
Yapılan çalışmalarda suprafizyolojik dozlarda GLP-1 verilmesiyle insülin
sekresyonunun uyarıldığı ve bozulmuş glisemik kontrolün düzeldiği görülmüştür. Tip 2
diyabetlilerde yapılan bir çalışmada, GLP-1’in birinci ve ikinci faz insülin salınımına olan
etkisi değerlendirilmiştir. Bu çalışma için sağlıklı ve Tip 2 diyabetli hasta grubu olmak
üzere iki grup oluşturulmuştur. GLP-1’in birinci faz insülin salınımına etkisini
değerlendirmek için hem sağlıklı gruba hemde Tip 2 diyabetli gruba GLP-1 infüzyonu 0,9
pmol/kg bolus doz şeklinde uygulanmıştır. Bolus GLP-1 uygulamasından iki dakika sonra
0,3 gr/kg IV glukoz verilmiş ve 2, 3, 5, 7, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 30, 35, 40, 50, 60.
dakikalarda insülin düzeyi ölçülmüştür. İkinci faz insülin salınımına etkisini
değerlendirmek için yine sağlıklı ve Tip 2 diyabetlilerin oluşturduğu iki grup seçilmiştir.
Bu gruplara IV glukoz ile birlikte eş zamanlı 0,45 pmol/kg dozunda GLP-1 infüzyonu
yapılmıştır. Tüm gruplarda insülin salınımında artış olurken diyabetiklerde birinci faz
insülin cevabı sağlıklı gruba göre daha kötü saptanmıştır. GLP-1’in bolus verildiği grupta
birinci faz insülin cevabının hem sağlıklı grupta hemde diyabetik grupta bolus verilmeyen
gruba göre daha iyi olduğu görülmüştür. Sonuç olarak, GLP-1’in uygulama zamanı
insülinotropik etkilerde değişikliklere yol açmaktadır.139
2.4.2. Diyabetli Hastalarda GLP-1’in Klinik Kullanımı
Plazma yarı ömrünün kısa olması nedeniyle (t ½ 2 dk), GLP-1’in infüzyon
tedavisi şeklinde kullanımı gerekmektedir.116 GLP-1 kapillerde endotelyal yüzeyden
salınan, dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) tarafından katabolize olduktan sonra, renal
yoldan elimine edilir.90
Zander ve ark. Tip 2 diyabetli 20 olguda 6 haftalık GLP-1 infüzyon tedavisinin
etkilerini değerlendirdiklerinde 1. ve 6. haftada yapılan, kan şekeri düzeylerinde 22
mg/dL, HbA1c düzeyinde % 1,3 ve serbest yağ�asidi düzeyinde ise % 7’lik azalmanın
yanı sıra olgularda 1.9 kg zayıflama saptamışlardır. Bu çalışmada hiperinsülinemik
öglisemik klemp tekniğiyle (HECT) insülin direncine bakıldığında, 1. haftayla 6. hafta
arasında fark bulunamazken olguların kan şeker değerindeki düşme ve insülin
miktarında artma anlamlı bulunmuştur.103 Bazı olgularda, GLP-1’e karşı oluşan
34
antikorlar nedeniyle, rezistans gelişimi söz konusu olabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle
araştırmacılar, DPP-IV inhibitörleri geliştirmeye yönelmişlerdir.
DPP-IV inhibitörleri kullanımıyla endojen GLP-1 korunduğu gibi, aktivitesinde
artışda� sağlanmaktadır. GLP-1 infüzyonu ile birlikte gastik boşalma yavaşladığı için
hastalarda bulantı en önemli yan etkilerden biridir.
Eksenatid isimli molekül, Heloderma Suspectum (glia monster) tükrüğünden
elde edilen doğal eksendin 4’ün sentetik anoloğudur. Bu molekül % 53 oranında,
eksendin 4’ün homoloğudur ve GLP-1 reseptör aktivasyonu yapabilmektedir.9 Piyasa
ismi Byetta® olan ilacın, 5 ve 10 Mgr’lık (subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanan) iki
formu piyasaya sürülmüştür. Günlük önerilen doz, toplam 10 mg/gün ve 2 defa
kullanım şeklindedir. Sülfonilüre tedavisiyle beraber kullanılan bir çalışmada, 30 hafta
sonrasında, HbA1c de 10 mg�doz ile % 0.86 düşme saptanmış�ve olguların�% 41’de
HbA1c % 7’nin altında olduğu bulunmuştur. Çalışma�sırasında oluşan yan etkinin çok
az olduğu ve bu yan etkilerin de GİS yakınmaları olduğu bildirilmiştir.�Günde tek doz
kullanımında, kilo kaybı 1.6±0.3 kg bulunmuştur.125 Diğer bir çalışmada,�metformin ve
metforminle sülfonilüre kombinasyonu�karşılaştırmasında, HbA1c ve�kilo kaybı üzerine
etkileri benzer bulunmuştur.126 Tüm çalışmalarda en önemli� yan etkiler bulantı ve
kusma gibi gastrointestinal� semptomlardır. Tip 2 diyabetik olgularda normal tedavi
dozunun 10 kat fazlası verildiğinde sadece bir hastada hipoglisemi izlenmiş�ve normal
tedavi dozunda saptanan gastrointestinal yan etkiler görülmüştür. Hipoglisemi görülme
riski düşük olmasına rağmen, en çok sülfonilüre ile kombine edildiğinde
izlenmektedir.126
Diğer anologlardan, GLP-1 molekülüne albumin bağlanarak elde edilen bir
başka preparat ise Liraglutide (NN2211)’dir.9 Bu sayede DPP-IV�ve renal atılımından
kurtularak uzun yarı ömür elde edilmiş�bir moleküldür (t ½ 12 saat). Tüm etkileri doğal
GLP-1 formu ile aynıdır. Neonatal rat pankreas adacık hücre kültürüne, Liraglutide
uygulama� sonrasında, sitokin ve serbest yağ� asitleri aracılığıyla oluşan apoptozisin
önlendiği gösterilmiştir. Bu duruma bağlı GLP-1’ in Tip 1 ve Tip 2 diyabetik olgularda
beta hücre kitlesinin arttırılmasında kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.127 Otuziki
Tip 2 diyabetik olguda 0.6 mg NN2211, tek doz uygulama ile plasebo karşılaştırmalı
çalışmada kan şekeri düzeyinde 34 mg/dL, HbA1c düzeyinde % 33 oranında azalma
saptanmıştır. Olgularda NN221 tedavisi ile kilo kaybı ile total yağ� kitlesinde azalma
35
anlamlı bulunmuştur.128 Bir haftalık kısa süreli çift kör plasebo kontrollü yapılan bir
başka çalışmada 13 Tip 2 diyabetik olguya Liraglutide (NN2211) 0.6 mg/tek doz
uygulandığında, gastrik boşalma zamanına etkili olmadığı ancak glukoz düzeylerinde ve
glikojenolizde anlamlı düşme ve insülin seviyelerinde de anlamlı artış�bulunmuştur.
Sonuç olarak GLP-1 pankreas beta hücrelerinin proliferasyonu ve
diferensiyasyonuna neden olmaktadır. Tek doz uygulama ile 24 saatlik prandial ve
nokturnal glisemik kontrol sağlandığı gösterilmiştir.129 Yan etkileri diğer ajanlarda
olduğu gibi geçici ve gastrointestinal sistem ile ilişkilidir. GLP-1’in diğer bir formuda
Conjuchem tarafından C-1131 molekülünü albumine bağlamasıyla elde edilen farklı bir
ajandır. GLP-1 doğal formunun özelliklerine sahiptir. Plazma yarı ömrü 9-14 gün olup,
glisemi ve kilo üzerine etkisi doza bağlı olarak 48 saat ile 8 gün arasında değişmektedir.
Molekülün uzun etkili olduğu ve hem sağlıklı hem de Tip 2 diyabetik olgularda, kan
şekerinde yaklaşık % 35 düzeyinde azalma sağladığı gösterilmiştir. İlaç, hastalar
tarafından iyi tolere edilmekte, immünojenik özellik göstermemektedir.130 Molekülün,
faz II çalışmaları sona ermiştir. Tip 2 diyabetik 85 olgudan oluşan plasebo kontrollü
çalışmada, metformin ile kombinasyonu değerlendirilmiş� ve� olguların HbA1c
düzeylerinde % 1,01 düşmenin yanı sıra % 90’ında HbA1c’nin % 7’nin altında olduğu
saptanmıştır.131 Tedavi sırasında, sadece gastrointestinal yan etkiler izlenmiştir. GLP-
1’in DPP-IV tarafından yıkılması ve inaktive olmasından yola çıkarak DPP-IV inhibitör
tedavileri geliştirilmiş bu sayede ekzojen veya endojen GLP-1 aktivitesinin� devam
etmesi ve etkisinin artması sağlanmıştır. Bu tedavinin avantajları oral uygulanması� ile
kullanım kolaylığı, yan etki oranının çok az olması ve hipoglisemiye neden
olmamasıdır.132 Bunun yanında, GLP-1 anologlarına direnç geliştiği� durumlarda,
endojen hormon etkinliğini arttırdığı için rahatlıkla kullanılabilmektedir. DPP-IV
inhibitör� tedavileri ile ilgili preklinik ve klinik faz III çalışmalar yapılmaktadır ve bu
çalışmalarda Tip 2� diyabet tedavisinde potansiyel bir tedavi yaklaşımı olduğu
sanılmaktadır. Henüz FDA tarafından onay almayan ilaca ilişkin, yeni ve geniş�serili ve
uzun süreli çalışmaların yapılması gereklidir.133 Bu ilaçlarda, enzim inhibisyonu
sonrasında, endojen GLP-1 düzeyi sabit kaldığından hipoglisemik etki
görülmemektedir. Tip 1 ve Tip 2 diyabetik olgular üzerinde yapılan bir başka
çalışmada, kronik hipergliseminin DPP-IV aktivitesini her iki diyabetik grupta arttırdığı
buna bağlı olarak serum GLP-1 düzeylerinde azalma olduğu bildirilmiştir. Sonuç olarak
36
Tip 2 diyabetiklerde postprandial hiperglisemi kötü metabolik kontrole bağlıdır. Söz
konusu duruma GLP-1 düzeylerindeki azalmada katkıda bulunmaktadır.134 Tip 2
diyabetik olgularda günde 1 gr. metformin alan grupla plasebo tedavisi alan grubun
karşılaştırıldığı bir çalışmada 1 hafta sonra elde edilen sonuçlarda, metformin alan
grupta plaseboya göre DPP-IV inhibisyonunun, istatistiksel olarak anlamlı olduğu
bulunmuştur. Plasebo grubunda ise serumda bakılan glukoz, insülin ve GLP-1
düzeylerinde ise değişim saptanmamıştır.135 Bir başka çalışmada, 22 Tip 2 diyabetik
olgu ile 12 diyabetik olmayan obez olguya, tek doz 850 mg metformin ve takiben 850
mg günde 3 defa olarak uygulanmış�ve sonuçta tek doz uygulamanın GLP-1 düzeylerini
etkilemediği ancak günde 3 defa 850 mg tedaviye geçildiğinde hem diyabetik grupta
hem de non-diyabetik obez olgularda 4 haftalık sürede GLP-1 düzeylerinde anlamlı artış�
olduğu bildirilmiştir.136 Bu çalışmalardan çıkarılacak sonuç metformin tedavisi ile
kombinasyonunun uygun ve birbirlerinin etkilerini arttırıcı bir tedavi yaklaşımı olacağı
şeklindedir. DPP728 molekülü, DPP-IV inhibisyonu yapmaktadır. Ahren ve ark. larının
yaptığı çalışmada, Tip 2 diyabetli 93 olgu çalışmaya alınmıştır. Dört hafta süresince
günde üç defa 100 mg doz DPP728 tedavisi ile günde 2 defa 150 mg doz uygulamasının
plaseboyla karşılaştırmasında tedavi sonuçları benzer bulunmuştur. Plazma kan şekeri
düzeylerinde 18 mg/dl azalma ve HbA1c düzeylerinde anlamlı düşme saptanmıştır. Bu
tedavide bildirilen yan etkilerin önemsiz olup bir olguda pruritis ve nazofarenjit olduğu
bildirilmiştir.137
Diğer bir DPP-IV inhibitörü ajan da, LAF 237’dir. Bu molekül bir öncekine göre
daha uzun etki süresine sahiptir ve 100 mg tek doz olarak kullanılmaktadır. DPP728’in
ise günde iki veya üç defa kullanımı önerilmektedir. Ahren ve ark’larının yaptığı bir
diğer çalışmada metformin tedavisi alan Tip 2 diyabetik hastalardan bir gruba plasebo,
diğer gruba da 50 mg tek doz LAF 237 tedavisi verilmiş ve tedavi sonunda HbA1c
düzeyinde % 0,7 ve kan şeker düzeyinde 40 mg/dL düşme gözlenmiştir.138 DPP-IV
inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda, kilo kaybı bildirilmemektedir. İştah üzerine etkisi
olmadığı düşünülmektedir.
37
2.4.3. GLP-1’in Çocuklar İçin Tedavide Kullanılabilirliliğine İlişkin Düşünceler
GLP-1’in keşfinden beri bugüne kadar yapılan çalışmalarda major etkisinin
hem sağlıklı hem diyabetik hastalarda kan şekerini düşürmek üzerine olduğu ve bu
etkiyi adacık hücre neogenezisini artırma yoluyla yaptığı kabul edilmektedir. GLP-1
tedavisi günümüzde Tip 2 diyabetik yetişkinlerde artan sıklıkta kullanılmaktadır. Bu
durum büyük çocuk ve adelosan diyabetli hastalarda da kullanılabileceğini telkin
etmektedir. GLP-1 ve eksendin-4’ün tedavilerdeki major etkisi adacık hücre
proliferasyonu üzerinedir. İleri deneysel çalışmalar da hem immun hem de nonimmun
aracılıklı adacık hücre tahribatı üzerine olan etkilerini karakterize etmek gerekmektedir.
GLP-1 tedavisinin en önemli dezavantajı ise DPP-IV tarafından hızlı inaktivasyonudur.
Bunun için yapılabilecek ise GLP-1 için alternatif metodlar geliştirilmesi ve GLP-1’in
direk barsaklardan salınımını sağlayacak alışılmışın dışında aktif bir molekülün (GLP-
1R uyarabilecek bir molekül) tanımlanmasıdır.66
38
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Çalışma Gruplarının Seçimi
Tip 1 diyabet tanısı ile ÇÜTF Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma BD’da
takip edilmeye başlanan 25 kişilik hasta grubu ile ÇÜTF Genel Çocuk Polikliniğinde
takip edilen ve diyabet hastalığı taşımayan 22 kişilik kontrol grubu oluşturuldu.
Tip 1 diyabetli grupta, hastalar klinik olarak diyabetin ortaya çıktığı ve
hastaların tamamının diyabetik ketoasidoz nedeniyle hastanede yatarak hem tedavi hem
diyabet hastalığı ve insulin kullanımının eğitiminin verildiği tanı anında
değerlendirelerek plazma ve serum örnekleri toplandı. Kontrol grubundan ise rutin
poliklinik kontrolü sırasında plazma ve serum örnekleri toplandı.
Diyabetli grup, 4-11 yaş grubundaki yeni tanı almış tip 1 DM’li çocuklardı.
Dört-11 yaş grubunun seçilme nedeni daha küçük çocuklarda çalışma yöntemlerine
karşı olabilecek uyum problemi, büyük çocuklarda ise pubertal gelişimin test
sonuçlarımızı etkileyebilecek olmasıydı. Kontrol grubundaki bireylerde aynı yaş
grubunda idi. Her iki grupta kız/erkek dağılımının eşit olmasına dikkat edildi. Daha
sonra deneklerimizin ebeveynlerine çalışmamız ile ilgili bilgiler verildi ve çalışma için
yazılı rızaları alındı.
Diyabetli gruba ketoasidoz tablosu düzeldikten 24 saat sonra 3 saatlik açlık
sonrası oral glukoz tolerans testi uygulandı. Sağlıklı gruba ise sabah 8 saatlik açlık
sonrası OGTT uygulandı. Test için her bireyden önce 0. dakikada serum ve plazma
örnekleri alındı. Daha sonra 1,75 gr/kg glukoz içerecek şekilde şekerli su içirildi ve bu
işlemden 30 dakika sonra ikinci kez serum ve plazma örnekleri alındı.
3.2. Araç - Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri
Çalışmaya alınan tüm olguların;
- Cinsiyet, yaş (ay), ağırlık (kg), boy (cm) verileri elde edildi.
- Vücut kitle indeksi (VKİ) verileri ağırlık (kg) ÷ boy (m)² formülü ile
hesaplandı.
- Puberte değerlendirilmesi Tanner evrelemesine göre yapıldı.
39
- Serum kan şekeri ROCHE® DPP Modular system ile enzimatik/kolorimetrik
glukoz oksidaz metodu kullanılarak ölçüldü.
- Serum C-peptid düzeyi serumda ROCHE® Cobasintegra E 170 marka kit ile
elektrokemiluminens immunoassay yöntemi kullanılarak ölçüldü.
- Kan HbA1c düzeyi ROCHE® Cobasintegra 800 marka kit ile kantitatif olarak
immunoturbidimetrik/ kolorimetrik metod yötemi kullanılarak ölçüldü.
- Serum insulin düzeyi ROCHE® Cobasintegra E 170 marka kit ile
elektrokemiluminens immunoassay yöntemi kullanılarak ölçüldü.
- Kanda insulin adacık antikoru BIOMERİCA® marka kit ile ELIZA yöntemi
kullanılarak ölçüldü.
-Kanda glutamik asit dekarboksilaz antikor düzeyi CISBIO® marka kit ile
immunoradiyometrik yöntem ile ölçüldü.
-Plazma glukagon-like peptit 1 düzeyi Linco Research® marka Glukagon-like
peptit-1 (aktif) RİA kit (Cat#GLP1A-35HK) ile radyoimmunoassay yöntem
kullanılarak ölçüldü. Bu kit biyolojik olarak aktif GLP-1’in [GLP-1 (7-36) amid yada
GLP-1 (7-37) amid] plazmada kantitatif olarak ölçülmesini sağlamak için
kullanılmaktadır. GLP-1 düzeyi ölçülürken kullanılan ayıraçlar:
1- GLP-1 (aktif) analiz tamponu
2- GLP-1 (aktif) antikoru
3- 125I-Glukagon-like peptit 1 tracer
4- GLP-1 standardı
5- Kalite kontrol 1ve 2 peptitleri
6- Anti-Gine domuzu IgG serumu
7- Gine domuzu IgG taşıyıcısı
8- Örnek hidrasyon solusyonu.
Örneklerin toplanması:
Plazmaların toplanması için kanlar serin ve soğuk Vacutanier EDTA’lı plazma
tüplerine alındı. Kan örneği alındıktan hemen sonra her 1 ml. kan içine 10 µl DPP-IV
inhibitörü konuldu. Tüpler ters yüz edilip karıştırıldıktan sonra 1000xg devirde
40
santrifüje edildi. Plazma kısımları uzun süre saklanacakları için -70 ºC lik derin
dondurucuda depolandı.
Analiz prosedürleri:
Kit üreticisinin talimatlarına uygun olarak yapıldı.
1-Örneklerin eksrekte edilmesi:
Etiketlenmiş mikrofüj tüpleri (1,5 ml. çapında) buz küvetine dizilerek her bir
tüpe 1,1 ml % 95 etil alkol konuldu. Daha sonra her bir tüp içerisine 300 µl plazma
örneği konarak tüpün içerisindeki alkol ile karıştırıldı. Tüpler 30 dakikalık
inkübasyondan sonra 10000xg devirde 10 dakika boyunca santrifüje edildi. Süpernatan
kısmı borosilikat cam analiz tüplerine boşaltıldı ve Speed Vac içinde 45 ºC lik ısıda 2
saat inkübe edildi ve daha sonra çevre ısısında 6 saat bekletilerek örneklerin tamamen
kuruması sağlandı. Bu işlemden sonra her tüpe 300 µl örnek hidrasyon solusyonu
konularak sulandırıldı ve 30 dakika 4 ºC’lik ısıda inkübasyona bırakıldı. Örnekler
vortex ile çözülerek kullanıma hazır hale getirildi.
2-Analiz metodu:
Tüm analizler ve analiz sonuçları için analiz prosedür flow kartı ve kalite kontrol
örnekleri kulanıldı.
Çalışma 3 günlük olup 12 aşamalı bir süreçti. Çalışmanın birinci günü alkolle
ayrıştırlan 300 µl plazma örnekleri GLP-1 analiz tamponu ve GLP-1 antikoru ile
karıştırıldıktan sonra 4 oC’de 24 saat boyunca inkübasyona bırakıldı. İkinci gün 125I-
Glukagon-like peptit 1 tracer sulandırılarak örnekler ile karıştırıldıktan sonra 24 saatlik
inkübasyona bırakıldı. Çalışmanın son günü anti-Gine domuzu IgG serumu ve Gine
domuzu IgG taşıyıcısı örnekler ile karıştırıldıktan sonra 20 dakikalık inkübasyona
bırakıldı. Daha sonra örnekler santrifüj edilerek elde edilen süpernatan kısmı gama
sayıcısı kullanılarak otomatik olarak hesaplandı.
41
3.3. İstatiksel Analiz
İstatiksel analizler için SPSS (version 16.0) paket programı kullanıldı. Kritik
önemlilik seviyesinin 0,05 olarak alındığı analizlerde parametrik ve nonparametrik
yöntemler uygulandı. Grupların bağımsız ya da bağımlı veya değişkenlerin
dağılımlarının normal dağılım gösteriyor olup olmama kriterleri göz önünde
bulundurularak T-test ve Wilcoxon testi yapıldı. Ayrıca değişkenler arasındaki
korelasyon pearson korelasyon katsayısı ile incelendi. Plazma GLP-1 düzeyleri her iki
grupta zamana göre kutu grafiği (boxplot) kullanılarak gösterildi.
42
4. BULGULAR
4.1. Tüm Olguların Özellikleri
Bu çalışma 25 Tip 1 diyabetli hastalar ile 22 diyabet hastalığı bulunmayan
çocuklardan oluşan kontrol grubu üzerinde yapıldı. Tüm gruplarda incelenen
paramatreler:
-Yaş,
- Ağırlık,
- Boy,
- Vücut kitle indeksi,
- HbA1c.
Her iki gruba 1,75 gr/kg (maksimum 75 gr.) olacak şekilde oral glukoz yükleme
testi yapıldı ve test sırasında aşağıdaki parametreler eş zamanlı ölçüldü:
- Kanşekeri (0. ve 30. dakikalarda)
- C-peptit (0. ve 30. dakikalarda)
- GLP-1 (0. ve 30. dakikalarda)
Yapılan testler sonrası ölçülen değerler Tablo 4’ te verilmiştir.
4.1.1. Cinsiyet
Tip 1 diyabetli hasta grubunun 16’sı (% 64) erkek 9’u (% 36) kız iken kontrol
grubunun 11’i (% 50) kız 11’i (% 50) erkek idi. Toplamda ise 47 hastanın 27 si (%
57,4) erkek 20’si (% 42,6) kız idi. İstatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p>0,05).
Tablo 3. Grupların cinsiyete göre dağılımları
Grup
Diyabetli Çocuklar
Sağlam Çocuklar
Total
Cinsiyet
Erkek Sayı olarak 16 11 27 % olarak 64,0% 50,0% 57,4%
Kız Sayı olarak 9 11 20 % olarak 36,0% 50,0% 42,6%
Total Sayı olarak 25 22 47 % olarak 100,0% 100,0% 100,0%
43
Tablo 4. Diyabetik ve diyabetik olmayan grupta OGTT sonrası elde edilen veriler
Sıra No *Gruplar kan şekeri
0. dk** kan şekeri 30. dk**
C-peptit 0. dk***
C-peptit 30. dk***
GLP-1 0. dk****
GLP-1 30. dk****
1 1.grup 90 189 0,433 0,451 104 122 2 1.grup 133 354 1,96 0,701 125 119 3 1.grup 241 341 0,581 0,591 157 131 4 1.grup 69 205 0,345 0,35 115 110 5 1.grup 138 289 0,307 0,252 126 122 6 1.grup 315 414 0,752 0,64 111 121 7 1.grup 134 300 0,403 0,392 129 164 8 1.grup 49 526 0,272 0,288 116 112 9 1.grup 126 219 0,298 0,369 124 126 10 1.grup 238 487 0,5 2,43 141 118 11 1.grup 65 159 0,092 0,127 115 127 12 1.grup 167 298 0,397 0,424 124 135 13 1.grup 206 385 1,79 1,56 117 136 14 1.grup 109 178 0,027 0,032 116 130 15 1.grup 301 418 0,768 0,954 155 127 16 1.grup 160 230 0,212 0,246 ---- 132 17 1.grup 44 108 0,132 0,208 139 126 18 1.grup 168 312 0,187 0,225 141 124 19 1.grup 87 263 0,302 0,25 120 106 20 1.grup 140 225 0,226 0,234 144 118 21 1.grup 52 128 0,149 0,164 158 134 22 1.grup 226 356 0,64 0,356 110 128 23 1.grup 407 446 0,601 0,658 118 127 24 1.grup 78 86 0,347 0,312 162 130 25 1.grup 270 350 0,598 0,61 142 150 26 2.grup 77 99 0,95 2,78 141 116 27 2.grup 61 61 2,44 4,15 138 155 28 2.grup 70 138 0,759 3,23 118 136 29 2.grup 80 108 0,869 3,82 124 118 30 2.grup 78 152 2,1 6,52 125 144 31 2.grup 78 103 1,6 4,58 132 116 32 2.grup 95 108 2,07 3,5 117 ----- 33 2.grup 88 133 1,26 2,66 123 142 34 2.grup 79 159 1,27 4,12 102 127 35 2.grup 83 125 0,762 2,57 104 ----- 36 2.grup 71 170 1,16 5,25 134 124 37 2.grup 85 136 1,4 2,26 167 118 38 2.grup 74 81 1,35 3,63 128 109 39 2.grup 97 129 4,4 5,41 114 161 40 2.grup 78 105 5 4,55 129 144 41 2.grup 33 81 0,306 1,12 132 150 42 2.grup 80 119 1,08 3,29 118 128 43 2.grup 75 113 1,1 6,08 141 127 44 2.grup 80 99 1,21 1,44 118 127 45 2.grup 69 76 2,05 3,59 155 131 46 2.grup 88 150 1,11 4,05 123 170 47 2.grup 75 151 0,504 1,9 140 127
44
* 1. grup: Tip 1 diyabetli grup ** mg/dl olarak 2. grup: Kontrol grubu *** pg/ml olarak **** pg/ml olarak
4.1.2. Yaş
Grupların yaş açısından değerlendirilmesinde diyabetli grubun yaş ortalaması
108,48±29,66 ay iken; diyabetli olmayan grupta yaş ortalaması 92,4±26,63 aydı. Genel
toplamda ise yaş ortalaması 100,96±29,13 aydı. Hasta ve kontrol grubu arasında
istatistiksel olarak fark saptanmadı.(p=0,478) Çalışmaya katılan tüm hastalar
prepubertal dönemdeydi.
4.1.3. Ağırlık
Tip 1 diyabetli hasta grubunun ağırlık ortalaması 29,18±10,77 kg iken, kontrol
grubunun ağırlık ortalaması 24,23±7,21 kg idi. Her iki grubun ağırlık ortalaması ise
26,86±9.51 kg olarak ölçüldü. Gruplar arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark
yoktu.(p=0,108)
4.1.4. Boy
Tip 1 diyabetli hasta grubunun boy ortalaması 131,56±15,21 cm iken, kontrol
grubunun boy ortalaması 121,86±13,56 cm idi. Her iki grubun boy ortalaması ise
127,02±15,12 cm olarak ölçüldü. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
yoktu.(p=0,667)
4.1.5. Vücut Kitle İndeksi
Tip 1 diyabetli hasta grubunun vücut kitle indeksi 16,26±3,04 kg/m2 iken,
kontrol grubunun vücut kitle indeks ortalaması 15,95±1,98 kg/m2 idi. Her iki grubun
ortalaması ise 16,12±2,58 kg/m2 olarak ölçüldü. Gruplar arasında istatistiksel açıdan
fark yoktu. (p=0,103)
45
4.1.6. HbA1c
Tip 1 diyabetli hasta grubunun HbA1c ortalaması % 12,2±2,34 iken, kontrol
grubunun HbA1c ortalaması % 4,93±0,20 idi. Tip 1 diyabetli grupta HbA1c yüzdesi
kontrol grubuna göre açısından istatistiksel olarak yüksek saptandı. (p=0,000)
Tablo 5. Grupların yaş, boy, ağırlık, VKİ ve HbA1c yüzdelerinin dağılımları
4.1.7. ICA ve Anti-GAD Antikorları
Bu iki parametrenin sadece diyabetli hastalarda ki varlığı değerlendirildi. ICA
25 hastanın 24’ünde negatif saptanırken bir hastada değerlendirilemedi. Anti-GAD ise 5
hastada pozitifti, 7 hastada negatif saptandı. 13 hastada değerlendirilemedi (Tablo 6, 7).
Grup Yaş
(ay) olarak
Boy
(cm) olarak
Ağırlık
(kg) olarak
Vücut kitle
indeksi
(kg/m2)
olarak
HbA1c %
Diyabetli
grup
Kişi sayısı 25 25 25 25 25
Ortalama 108,48 131,56 29,180 16,2676 12,2092
Ortanca 117,00 135,00 30,00 15,9000 11,7000
Standart
deviasyon 29,664 15,210 10,77211 3,04103 2,34373
Minimum 51 98 15,00 12,00 8,60
Maksimum 169 156 61,50 25,00 17,60
Kontrol grubu
Kişi sayısı 22 22 22 22 22
Ortalama 92,41 121,86 24,2364 15,9564 4,9345
Ortanca 98,50 125,00 24,50 15,6900 4,9650
Standart
deviasyon 26,631 13,566 7,21807 1,98756 0,20002
Minimum 48 96 15,00 12,86 4,50
Maksimum 132 140 42,00 21,40 5,26
46
Tablo 6. Diyabetli grupta Anti-GAD antikoru varlığı
Glutamik asit dekarboksilaz antikor varlığı
Grup Sayı olarak Yüzdesi
Diyabetli
Çocuklar
Bilinmeyen 13 52,0
Pozitif 5 20,0
Negatif 7 28,0
Total 25 100,0
Tablo 7. Diyabetli grupta insülin adacık antikoru varlığı
4.2. Bulguların GLP-1 ile Olan İlişkisi
4.2.1. Serum Kan Şekeri 0. ve 30. Dakikalar
Tip 1 diyabetli grupta 0. dakika kan şekeri ortalaması 160,52±94,42 mg/dl iken
kontrol grubunda 77±12,83 mg/dl idi. 30. dakika kan şekeri ise Tip 1 diyabetli grupta
290,64±118,43 mg/dl iken kontrol grubunda 118±29,16 mg/dl idi (Tablo 8). Tip 1
diyabetli grupta 0. ve 30. dakikalar kan şekeri düzeyleri açısından kontrol grubuna göre
istatistiksel açıdan yüksek saptandı (p<0,001).
4.2.2. Serum C-peptit Düzeyi 0. ve 30. Dakikalar
Tip 1 diyabetli grupta 0. dakika C-peptit ortalaması 0,492±0,461 pg/ml ve 30.
dakika C-peptit düzeyi ortalaması ise 0,512±0,508 pg/ml idi (Tablo 8, 9). C-peptit
düzeyleri arasında 0. ve 30. dakikalar arasında ki değişim -0,02±0,479 pg/ml olarak
saptandı (Tablo 10). Kontrol grubunda 0. dakika C-peptit düzeyi 1,579±1,14 pg/ml ve
30. dakika C-peptit düzeyi 3,659±1,408 pg/ml idi (Tablo 8, 9). C-peptit düzeyleri
arasında 0. ve 30. dakikalar arasında ki değişim 2,079±1,327 pg/ml olarak saptandı
İnsülin adacık antikor varlığı
Grup Sayı olarak Yüzdesi
Diyabetli
Çocuklar
Bilinmeyen 1 4,0
Negatif 24 96,0
Total 25 100,0
47
(Tablo 10). Tip 1 diyabetli grup için 0. ve 30. dakikalar arasında C-peptit düzeyleri
arasında istatistiksel olarak farklılık saptanmadı (p=0,501). Kontrol grubunda hem 0. ve
30. dakika C-peptit düzeyleri arasında hemde 0. dakika ve 30. dakika C-peptit
düzeylerinde ki değişim açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,001)
(Tablo 10).
Tablo 8. Grupların kan şekeri, C-peptit ve GLP-1 düzeylerinin karşılaştırılması
Gruplar
Kan şekeri 0 dk.
(mg/dl) olarak
Kan şekeri 30 dk.
(mg/dl) olarak
C-peptit düzeyi 0. dk
(pg/ml) olarak
C-peptit düzeyi 30. dk
(pg/ml) olarak
GLP-1 düzeyi 0. dk
(pg/ml) olarak
GLP-1 düzeyi 30. dk (pg/ml) olarak
Diyabetli Çocuklar
N
Kişi 25 25 25 25 24 25
Ortalama 160,52 290,64 0,49276 0,51296 129,54 126,79 Ortanca 138,00 298,00 0,34700 0,35600 124,50 125,68 Std. Deviasyon 94,425 118,432 0,461956 0,508572 16,973 12,165 Minimum 44 86 0,027 0,032 104 106 Maksimum 407 526 1,960 2,430 162 164
Sağlam Çocuklar
N
Kişi 22 22 22 22 22 20
Ortalama 77,00 118,00 1,57955 3,65909 130,10 133,50 Ortanca 78,00 116,00 1,23500 3,61000 126,50 128,00 Std. Deviasyon 12,832 29,168 1,143200 1,408271 14,618 16,401 Minimum 33 61 0,306 1,120 102 109 Maksimum 97 170 5,0 6,520 167 170
4.2.3. Plazma GLP-1 0. ve 30. Dakikalar
Tip 1 diyabetli grupta 0. dakika GLP-1 düzeyi 129,540±16,973 pg/ml ve 30.
dakika GLP-1 düzeyi 126,790±12,165 pg/ml idi (Tablo 8, 9). Tip 1 diyabetli grupta 0.
ve 30. dakikalardaki GLP-1 düzeyleri arasındaki değişim -2,750±18,385 pg/ml (Tablo
10) olarak ölçüldü. Tip 1 diyabetli grupta GLP-1 0. dakika ile GLP-1 30. dakika
düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0,319). Kontrol
grubunda 0. dakika GLP-1 düzeyi 130,10±14,618 pg/ml ve 30. dakika GLP-1 düzeyi
133,50±16,401 pg/ml idi (Tablo 8). Kontrol grubunda 0. dakika ve 30. dakika GLP-1
düzeyleri arasındaki değişim 3,400±24,705 pg/ml (Tablo 10) olarak ölçüldü. Kontrol
grubunda GLP-1 0. dakika ile GLP-1 30.dakika düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptanmadı (p=0.211). (Tablo 10).
48
Tablo 9. Grupların içinde C-peptit ve GLP-1 düzeylerinin dağılımı
Gruplar Ortalama Kişi sayısı Std.
deviasyon
Diyabetli Çocuklar
C-peptit düzeyi 0. dk pg/ml olarak 0,49276 25 0,461956
C-peptit düzeyi 30. dk pg/ml olarak 0,51296 25 0,508572
GLP-1 düzeyi 0. dk pg/ml olarak 129,54 24 16,973
GLP-1 düzeyi 30. dk pg/ml olarak 126,79 24 12,165
Sağlam Çocuklar
C-peptit düzeyi 1.vizit 0. dk pg/ml olarak
1,57955 22 1,143200
C-peptit düzeyi 1.vizit 30. dk pg/ml olarak
3,65909 22 1,408271
GLP-1 düzeyi 0. dk pg/ml olarak 130,10 20 14,618
GLP-1 düzeyi 30. dk pg/ml olarak 133,50 20 16,401
Tablo 10. GLP-1 0. ve 30. dakikalar ile C-peptit 0. ve 30. dakikalar arasında ki farkların dağılımları
Gruplar
Ortalama
Std. Deviasyon
p değeri
En düşük En yüksek
Diyabetli Çocuklar
C-peptit düzeyi 0. dk - C-peptit düzeyi 30. dk arasındaki fark (pg/ml olarak)
0 ,0202 0,479033 -,217935 0,177535 0,501
GLP-1 düzeyi 0. dk - GLP-1 düzeyi 30. dk arasındaki fark (pg/ml olarak)
-2,750 18,385 -5,013 10,513 0,319
Sağlam Çocuklar
C-peptit düzeyi 0. dk - C-peptit düzeyi 30. dk arasındaki fark (pg/ml olarak)
2,079545 1,327615 -2,668177 -1,490914 <0,001
GLP-1 düzeyi 0. dk - GLP-1 düzeyi 30. dk arasındaki fark (pg/ml olarak)
3,400 24,705 -14,962 8,162 0,211
49
Şekil 6. Gruplar arasında GLP-1 düzeylerinin grafiksel dağılımı
Şekil 7. Gruplar içinde GLP-1’de meydana gelen değişimin grafiksel dağılımı
50
4.3. GLP-1’in Korelasyonları
4.3.1. C-Peptit ve GLP-1 Arasındaki Korelasyonlar
Tip 1 diyabetli grupta C-peptit 0. dakika ile GLP-1 0. dakika arasında
korelasyon yoktu (p=0,551). Kontrol grubunda C-peptit 0. dakika ile GLP-1 0.dakika
arasında korelasyon yoktu (p=0,882). Tip 1 diyabetli grupta C-peptit 30. dakika ile
GLP-1 30. dakika arasında korelasyon yoktu (p=0,958). Kontrol grubunda C-peptit 30.
dakika ile GLP-1 30. dakika arasında korelasyon yoktu (p=0,758) (Tablo 11).
4.3.2. GLP-1’in Diğer Verilerle Olan Korelasyonları
4.3.2.1. Yaş
Hem 0.dakika hem de 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların yaş ortalamaları
arasında korelasyon saptanmadı (p=0,999 ve p=0,650).
4.3.2.2. Ağırlık
Hem 0.dakika hem de 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların ağırlık
ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı (p=0,123 ve p=0,549).
4.3.2.3. Boy
Hem 0.dakika hem de 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların boy ortalamaları
arasında korelasyon saptanmadı (p=0,793 ve p=0,449).
4.3.2.4. Vücut Kitle İndeksi
Hem 0.dakika hem de 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların vücut kitle
indeksi ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı. (p=0,273 ve p=0,937)
51
Tablo 11. Gruplar arasında GLP-1 ve C-peptit düzeylerinin korelasyonu
Gruplar C-peptit düzeyi 0.
dk
C-peptit düzeyi 30. dk
GLP-1 düzeyi 0.
dk
GLP-1 düzeyi 30.
dk
Diyabetli Çocuklar
C-peptit düzeyi 0. dk
Pearson korelasyonu
1 0,516** -0,128 0,049
P değeri 0,008 0,551 0,818 Kişi sayısı 25 25 24 25
C-peptit düzeyi 30. dk
Pearson korelasyonu
0,516** 1 0,093 -0,011
P değeri 0,008 0 ,664 0,958 Kişi sayısı 25 25 24 25
GLP-1 düzeyi 0. dk
Pearson korelasyonu
-0,128 0,093 1 0,237
P değeri 0,551 0,664 0,264 Kişi sayısı 24 24 24 24
GLP-1 düzeyi 30. dk
Pearson korelasyonu
0,049 -0,011 0,237 1
P değeri 0,818 0,958 0,264 Kişi sayısı 25 25 24 25
Sağlam Çocuklar
C-peptit düzeyi 0. dk
Pearson Korelasyonu
1 0,474* -0,034 0 ,057
P değeri 0,026 0,882 0,807 Kişi sayısı 22 22 22 20
C-peptit düzeyi 30. dk
Pearson korelasyonu
0,474 1 -0,074 -0,072
P değeri 0,026 0,743 0 ,758 Kişi sayısı 22 22 22 20
GLP-1 düzeyi 0. dk
Pearson korelasyonu
-0,034 -0,074 1 -0,445*
P değeri 0,882 0,743 0 ,043 Kişi sayısı 22 22 22 20
GLP-1 düzeyi 30. dk
Pearson korelasyonu
0,057 -0,072 -0,445* 1
P değeri 0,807 0,758 0 ,043 Kişi sayısı 20 20 20 20
* Korelasyon için anlamlı kritik değer 0.05 ** Korelasyon için anlamlı kritik değer 0.01
4.3.2.5. HbA1c Yüzdesi
Hem 0.dakika hem de 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların HbA1c yüzdesi
ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı. (p=0,370 ve p=0,130)
52
4.3.2.6. Kan Şekeri Düzeyi
GLP-1 0.dakika ile kan şekeri 0. dakika değerleri arasında korelasyon
saptanmadı (p=0,627) 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile 30. dakika kan şekeri değerleri
arasında korelasyon saptanmadı. (p=0,166)
Hiçbir değişkenle korelasyon saptanamadığı için regresyon analizleri
yapılamadı.
53
5. TARTIŞMA
Bugüne dek GLP-1 üzerine yapılan çalışmalar çoğunlukla erişkin Tip 2 diyabetli
hastalar üzerine olmuştur. Deneysel modellerde ve hayvan çalışmalarında GLP-1
salınmının ve beta hücrelerine olan etkisinin, diyabet varlığında bozulmuş olduğu
gösterilmiş ve bu yüzden diyabet etyolojisinde rol oynadığı düşünülmüştür.
GLP-1 analogları özellikle Tip 2 diyabetik hastalarda tedavide tek başına yada
başka antidiyabetik ajanlarla kombine olarak kullanılmaya başlanmış fakat çocuklar için
henüz kullanıma girmemiştir. Tip 1 diyabetli hastalarda GLP-1 ile ilgili çok daha az
sayıda çalışma yapılmıştır. Çocukluk çağı diyabetes mellitus’unun %90’dan fazlasını
Tip 1 diyabet oluşturduğu için biz çalışmamızı Tip 1 DM’li çocuklar üzerinde
gerçekleştirdik.
Bu çalışmada, yeni tanı alan Tip 1 diyabetli çocuklar ile sağlıklı çocuklar
arasında oral glukoz alımına plazma GLP-1 yanıtı açısından fark olup olmadığı ve bu
durumun insülin salınımının göstergesi olan serum C-peptit düzeyi ile ilişkisi
bağlamında açıklanmaya çalışıldı. Sayısal olarak diyabetlilerde plazma GLP-1
düzeyinin glukoz alımına yanıt olarak artması beklenirken, tersine plazma GLP-1 30.
dakika düzeyinin açlık plazma GLP-1 düzeyine göre minimalde olsa azaldığını gördük.
Kontrol grubunda ise plazma GLP-1 düzeyinde küçük bir artış saptandı. Ancak
istatistiksel olarak değerlendirildiğinde hem açlık GLP-1 düzeyi (0. dk) hemde oral
glukoz tolerans testinin 30. dakikasındaki GLP-1 düzeyi için her iki grupta istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunamadı. Aynı zamanda GLP-1 değişimi açısından da her iki
grup arasında farklılık yoktu. Sadece kontrol grubunun 0. dk ile 30. dk GLP-1 arasında
sınırda bir korelasyon saptandı (rp=0,043). C-peptit ile ilişkisine bakıldığında GLP-1 ile
C-peptit arasında korelasyon saptanmadı. Serum C-peptit düzeyleri incelendiğinde ise
kontrol grubunda glukoza yanıt olarak beklenildiği gibi C-peptit salınımında artış
gerçekleşirken, Tip 1 diyabetli grupta insülin sentezi yetersiz veya olmadığı için C-
peptit salınımında istatistiksel açıdan farklılık ortaya çıkmadı.
Greenbaum ve ark’nın143 yaptığı bir çalışmada OGTT’ye bozulmuş glukoz
tolerans cevabı olan kişiler ile Tip 1 diyabeti olan hastalar beta hücre sekresyonu,
incretinlerin beta hücre fonksiyonlarına etkisi, insülin duyarlılığı ve glukagon
supresyonu açısından kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Hem IVGTT hemde OGTT
54
sonrası değerlendirmede Tip 1 diyabetli grupta kontrol grubuna göre glukagon
supresyonunun yetersiz olduğunu gözlemlemişler. Bizim çalışmamız ile uyumlu olarak
plazma GLP-1 konsantrasyonlarının hem açlık hem toklukta birbirine benzer olduğunu
saptamışlardır. Açlık GLP-1 düzeyi kontrol grubunda 30,69 ± 4,66 pg/ml ( GLP-1 için 1
pmol/L= pg/ml x 0,3032 dir.) ve diyabetiklerde açlık GLP-1 düzeyi 22,06 ± 2,53 pg/ml
olarak ölçülmüştür. Sağlıklı insanlarda GLP-1 (7-36) amid düzeyi 53,33 ± 3,33 pg/ml
olarak saptanmıştır. İncretin etkisi değerlendirildiğinde kontrol grubundaki insülin artışı
daha belirgin olduğundan Greenbaum ve ark, kontrol grubu ve diyabetli hasta grubunda
GIP ve GLP-1 düzeylerinin birbirine yakın olmasına rağmen, insülin düzeyi üzerine
olan bu farklı etkilerini GLP-1 etkisinin diyabetiklerde yetersiz kaldığı şeklinde
yorumlamışlardır. Ayrıca Tip 1 diyabetli grupta hiperglisemi sırasında glukagon
süpresyonu kontrol grubuna göre yeterince oluşmamıştır.
Bu çalışmada araştırmacılar incretin hormonların salınımında diyabetiklerde
herhangi bir defektin olmadığını çünkü GIP ve GLP-1 düzeylerinin sağlıklı insanlarla
hemen hemen aynı olduğunu ve diyabetiklerde incretin etkisinin daha düşük oluşunun
üç nedene bağlı olabileceğini belirtmişlerdir:
- Beta hücrelerindeki fonksiyonel anormallik,
- GIP veya GLP-1’e beta hücre cevabında anormallik,
- Glukoz alımıyla aktive olan nöronal uyarılarda bir anormallik.
Araştırmacılar bu üç olasılıktan özellikle incretin cevabındaki anormalliğin daha
olası olduğunu düşünmüşlerdir.
Gıda alımından 15 dakika sonra GLP-1’in dolaşımdaki konsantrasyonu
yükselmeye başlar. GLP-1’in pik konsantrasyonu 165 pg/ml olup bu konsantrasyona
30-45 dakika içinde ulaşır. Bazal düzeyine ise 2-3 saat sonra iner.151 Dolayısiyle bizim
çalışmamızda oral glukoza GLP-1 yanıtını ölçmek için yapılan örnekleme zamanında
yapılmıştır. GLP-1 düzeylerinin değerlendirildiği başka bir çalışmada GLP-1’in açlık
plazma düzeyinin erişkinler için 100 pg/ml’nin altında olması gerektiği belirtilmiştir.142
Vilsbøll ve ark.’nın 144 yaptığı çalışmada ise Tip 1 ve 2 diyabetli, obez ve
kontrol grupları olmak üzere 4 grup oluşturularak ilk gün düşük kalorili, ikinci gün ise
yüksek kalorili karışık yemek sonrası incretin sekresyonlarındaki değişimleri
incelemişlerdir. GLP-1 düzeyi; total GLP-1 [(7-36) amid, (7-37), (1-36) amide, (1-37),
(9-36) amide veya (9-37) ] ve intakt GLP-1 düzeyi [(7-36) amid, (7-37)] olarak
55
ölçülmüş ve bu ölçümler erken total GLP-1 cevabı (0-30. dk arası) ve geç total GLP-1
cevabı (30-180. dk arası) ile erken intakt GLP-1 cevabı (0-30. dk arası) ve geç intakt
GLP-1 cevabı (30-180. dk arası) şeklinde değerlendirilmiştir. Tüm dört grupta yüksek
kalorili diyet sonrası hem total hem intakt GLP-1 salınımının düşük kalorili diyetle
beslenmeye göre daha yüksek olduğu saptanmıştır. Geç total GLP-1 cevabı Tip 2
diyabetiklerde kontrol grubuna göre düşük saptanmıştır. Plazma GLP-1 pik
konsantrasyonuna Tip 1 diyabetlilerde düşük kalorili diyet ile 45. dk da ulaşılmış ve
150±16 pg/ml olarak ölçülmüş, yüksek kalorili diyetle 30. dk da ulaşılmış 136±17
pg/ml ölçülmüştür. Sağlıklı grupta düşük kalorili diyetle pik GLP-1 düzeyine 30. dk da
ulaşılmış ve 189±10 pg/ml olarak ölçülmüş, yüksek kalorili diyetle ise pik GLP-1
düzeyine 30. dk’da ulaşılmış ve 136±12 pg/ml ölçülmüştür. Yüksek kalorili gıda alımı
ile daha fazla GLP-1 cevabının alınma nedeni olarak düşük kalorili gıda alımı sırasında
GLP-1 üreten intestinal L-hücrelerine daha az miktarda gıdanın maruz kalması
gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda eğer daha yüksek kalorili bir oral glukoz yüklemesi
yapsaydık, Tip 1 diyabetli grup ile kontrol grubu arasında fark bulabilirdik.
Tip 1 diyabetli hastalarda Lugari ve ark. 114 tarafından yapılan bir çalışmada ise
yemek sonrası GLP-1 cevabının olmadığı raporlanmıştır. Buradaki çalışmaya ise 16 Tip
1 diyabet hastası, 14 Tip 2 diyabetik hasta ve kontrol grubu olarak 10 sağlıklı insan
katılmıştır. Tüm katılımcılara 230 kalorilik diyet verildikten sonra 0, 30. ve 60.
dakikalarda plazma glukoz, insulin, C-peptit ve GLP-1 düzeyleri değerlendirilmiş. Tip 2
diyabetik hasta grubunda bazal GLP-1 düzeyi 97.3±4.01 pg/ml sağlıklı grupta ise
102.1±1.9 pg/ml olarak saptanmış. Gıda alımı sonrası Tip 2 diyabetiklerde GLP-1
düzeyinde ki artış yetersiz kalmış, sağlıklı kişilerde ise GLP-1 düzeyi yükselmiştir. Tip
1 diyabetik hastalarda ise bazal GLP-1 düzeyi 106.5±1.5 pg/ml olarak ölçülmüş ancak
gıda alımı sonrası ölçülen GLP-1 düzeyleri ile bazal GLP-1 düzeyleri arasında bizim
çalışmamızda olduğu gibi istatistiksel fark saptanmamıştı (p>0,05). Lugari ve
arkadaşları bu çalışma sonucunda kronik hiperglisemi ve insülin eksikliğinin altında
yatan nedenlerden biri olarak intestinal L hücrelerine glukoz duyarlılığının bozulması
ve buna bağlı olarak GLP-1 salınımının azalmasını göstermişlerdir.
Vilsbøll ve ark’nın103 yaptığı başka bir çalışmada 12 Tip 2 diyabetik hasta ile 12
sağlıklı insandan oluşan iki grup arasında GLP-1 düzeyleri karşılaştırılmıştır. Hastalara
açlık sonrası 566 kalorilik karışık bir yemek verilmiş ve iki grup arasında açlık ve
56
toklukta insülin, C-peptit, GIP ve GLP-1 düzeyleri karşılaştırılmıştır. Açlık sırasında
Tip 2 diyabetli hastalarda plazma GLP-1 konsantrasyonu 23,33±3,33 pg/ml iken,
sağlıklı insanlarda 30±3,33 pg/ml saptanmıştır (p=0,061). Toklukta pik
konsantrasyonları ise diyabetli grupta 70±3,33 pg/ml iken sağlıklı grupta 86,67±10
pg/ml saptanmıştır (p=0.012). GLP-1’in açlık ve tokluk sırasında ki farkı ise Tip 2
diyabetli hastalarda 40±3,33 pg/ml. iken sağlıklı grupta 53,33±6,67 pg/ml olarak
ölçülmüştür (p=0,056). GLP-1 in hem pik konsantrasyonu hem de açlık ve tokluk
sırasında ki farkı diyabetli grup ile sağlıklı grup arasında istatistiksel açıdan farklı
saptanmıştır. Ayrıca Tip 2 diyabetik hastalarda GLP-1 piki 30. dakikada gözlenirken,
sağlıklı grupta 90. dakikada gözlenmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada Tip 2 diyabetli
hastalarda geç faz GLP-1 salınımda bozulma olduğu belirtilmiştir.
Çok merkezli yapılan bir çalışmada150 bozulmuş açlık glukozu ve bozulmuş
glukoz toleransı olan grupta kontrol grubuna göre GLP-1 düzeyinde ve insülin
duyarlılığında azalma olduğu saptanmıştır. Klinik olarak diyabet hastalığının henüz
ortaya çıkmadığı bu kişilerde var olan GLP-1 salınımdaki anormallik için TCF7L2
geninin etkisi olabileceği üzerinde durulmuştur. Lyssenko ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada31 Tip 2 diyabetle ilişkili olduğu öngörülen transkripsiyon factor 7-benzer 2
geni (TCF7L2 geni) taşıyan kişilerin GLP-1 cevabında yetersizlik gösterdiği ve bu
durumun GLP-1 direnci olarak prediyabetik fazda önemli olduğunu belirtmişlerdir.
GLP-1 ve GLP-2 senteleyen nöroendokrin tümörlü hastalarda yapılan bir
çalışmada 152 ise normalde açlık sırasında GLP-1 düzeyi 100 pg/ml’nin altında olması
gerekirken bu hastalarda GLP-1 düzeyi açlık sırasında 738±20,8 pg/ml olarak
ölçülmüştür. Burada artmış intestinal proliferasyon ve barsak geçişindeki yavaşlama
GLP-1 düzeyindeki abartılı ölçümünden sorumlu tutulmuştur.140
Yeni tanı alan Tip 1 diyabetli çocuk ve adölesanlar tanı anından itibaren 1, 3, 6, 9
ve 12. aylarda değerlendirilmiş. Çok merkezli yapılan bu çalışmada 153 toplam 257 yeni
tanı almış Tip 1 diyabetik hastalar (yaş ortalaması 9,1±3,1 yıl) 12 ay boyunca periyodik
vizitlerde değerlendirilmişlerdir. Hastaların insülin tedavileri bir gece öncesinden
sonlandırılıp ertesi gün açlık ve 90. dakikalarda tokluk C-peptit, kan şekeri, ve GLP-1
düzeylerine bakılmıştır. Hastalarda, yeni tanı anından itibaren C-peptit ve GLP-1 düzeyleri
1, 6, 12. aylarda, kan şekerleri 1, 3, 6, 9, ve 12. aylarda ölçülmüştür. C-peptit düzeyleri ilk
vizit olan 1. aydan 12.aya kadar olan dönem içinde yaklaşık % 50’lik azalma göstermiştir.
57
C-peptit düzeylerinde ki azalmaya korele olarak açlık kan şekerinde yükselme
saptanmıştır. GLP-1 düzeyleri yaştan bağımsız bulunmuştur. Gıda alımı ile salınan endojen
GLP-1 düzeyleri ise 12. aydaki vizite kadar % 24’lük artış göstermiştir. Tanıdan 1 ay
sonraki vizitte tokluk GLP-1 düzeyinde yeni tanı anındaki GLP-1 düzeyine göre % 10’luk
artış ve C-peptit düzeyinde ise % 3’lük artış kaydedilmiştir. Birinci ay sonunda beta hücre
fonksiyonları ile GLP-1 arasında pozitif ilişki varken, aynı ilişki 6 ve 12. aylarda
saptanamamıştır.
Meneilly ve ark’nın Tip 1 diyabetli erişkin hastalar üzerinde yaptığı bir
çalışmada154 ise açlık sırasında ve karışık yemek sonrası GLP-1 ve C-peptit yanıtları
değerlendirilmiştir. Açlık sırasında GLP-1 düzeyi 102,242±9,896 pg/ml olarak saptanırken
GLP-1 infüzyonundan sonra toklukta 494,722±56,068 pg/ml olarak ölçülmüştür. C-peptit
yanıtları arasında fark saptanmamıştır. Sonuç olarak GLP-1 düzeyinde artış olmasına
rağmen C-peptit yanıtının olmamasını GLP-1’e karşı beta hücre yanıtında cevap
olmamasından kaynaklandığını düşünmüşlerdir.
Schou ve ark’nın çalışmada145 düşük doğum ağırlığı ile doğmuş çocuklarda glukoz
metabolizmasındaki bozukluğu anlamak için eş zamanlı C-peptit, glukoz, insülin, GIP ve
GLP-1 düzeyleri ölçülmüştür. Sonuç olarak normal doğum ağırlıklı çocuklar ile düşük
doğum ağırlıklı çocuklar arasında GLP-1 ve GIP düzeylerinde istatistiksel farklılık
saptanmamıştır. Bu yüzden düşük doğum ağırlıklı doğan çocuklarda meydana gelen glukoz
intoleransının patogenezinde GLP-1 ile ilişki olmadığı düşünülmüştür.
GLP-1 düzeylerinin yeme bozuklukları ile ilişkisi olabileceği düşünülerek yapılan
bir çalışmada149 13 tanesi anoreksiya nervosa hastalığına sahip (BMI 14.8 ± 1.4 kg/m2), 13
tane obesite hastalığı olan (BMI 33.0 ± 3.3 kg/m2) ve 10 sağlıklı kız kontrol grubu (BMI
21.6 ± 0.7 kg/m2) oluşturulmuştur. Gruplara 12 saatlik açlık sonrası OGTT ve karışık
yemek testi uygulanmıştır. Açlık GLP-1 düzeyleri şişman grupta 5,3±1,0 pg/ml ve
anoreksiya nervosalı grupta 5,66±1 pg/ml ve kontrol grubunda 8.66±1,33 pg/ml olarak
ölçülmüştür. Yeme bozukulukları olan çocuklarla sağlıklı çocuklar arasında GLP-1
salınımında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır. Obesite ve anoreksiya
nervosalı olan çocuklarda, sağlıklı çocuklara oranla GLP-1 salınımı düşük izlenmiştir.
Ayrıca OGTT sonrası en yüksek GLP-1 pik konsantrasyonu sağlıklı çocuklarda
saptanmıştır. Bu çalışmanın aksine Germain ve ark’nın146 yaptığı çalışmada ise
konstitüsyonel zayıflığı olan genç kadınlar ile anoreksiya nervosalı bayanlar açlık ve
58
tokluk GLP-1 düzeyleri arasındaki değişim açısından sağlıklı kontrol grubu ile
karşılaştırılmıştır. Onsekiz-27 yaş grubunda olan her üç gruba gece açlığı sonrası üç ana
öğün verilirken eş zamanlı olarak 4 saatte bir GLP-1 düzeyleri için plazma örneği
alınmışıtr. Açlık GLP-1 düzeyi anoreksiyalı hastalarda 92,9±3,6 pg/ml konstitüsyonel
zayıflığı olanlarda 73,2±4,8 pg/ml ve sağlıklı grupta 82,6±5,5 pg/ml olarak saptanmıştır.
Gün içinde GLP-1 düzeylerinin değişimi incelendiğinde hem açlık durumunda hemde gün
içindeki GLP-1 değişimi en yüksek olarak anoreksiya nervosalı hastalarda saptanmıştır.
Şişman adolesanlarda yapılan bir çalışmada148 ise egzersiz ve gıda alımının GLP-1 üzerine
olan etkisi araştırılmıştır. Yaş ortalaması 15,3±0,2 yıl olan vücut kitle indeksi yaş grubuna
göre normal sınırda olan sağlıklı çocuklar ile vücut kitle indeksi yaş grubuna göre 97.
persentilin üzerinde olan çocuklar çalışmaya alınmıştır. Her iki gruba açlık, kısıtlı
beslenme ve kısıtlama olmaksızın beslenme olarak üç farklı beslenme uygulaması
yapılmıştır. Bu beslenme şekilleri egzersiz öncesi ve beş günlük egzersiz sonrası olarak iki
farklı zaman diliminde uygulanmış ve grupların GLP-1 düzeylerinde ki değişimi 4 saat
boyunca kaydedilmiştir. Obez çocukların açlık GLP-1 düzeyi egzersiz öncesi
103,56±9,896 pg/ml ve sağlıklı çocukların açlık GLP-1 düzeyi 123,680±17,810 pg/ml
olarak ölçülmüş. Obez çocuklarda açlık GLP-1 düzeyi daha düşük saptanmıştır. Beslenme
şekline göre GLP-1 düzeylerinde ise istatistiksel farklılık ortaya çıkmamıştır. Ancak
egzersiz sonrası GLP-1 düzeylerinde ki artış istatiksel olarak anlamlı saptanmıştır.
Araştırmacılar obezlerde daha düşük GLP-1 salınımına rağmen yüksek insülin salınımının
olmasını, GLP-1’e karşı beta hücrelerinin duyarlılığının artışına bağlı olabileceği ve düşük
GLP-1 salınımının obezlerde, insülin rezistansı ve fazla insülin salınımı gibi olumsuz
etkilere karşı faydalı olabileceğini belirtmişlerdir. Ancak düşük GLP-1 salınmının
obezlerde yol açtığı handikap ise iştah üzerine olan baskının azalmasıdır.
Limb ve ark.147 tarafından yapılan çalışmada gençlerde oral glukoz ile intravenöz
glukozun GLP-1 salınımı üzerine etkisini incelemek için 15-28 yaş arası sağlıklı iki gruba
test uygulanmıştır. Bir gruba kan şekeri 125 mg/dl.’ye ulaşıncaya kadar intravenöz glukoz
yüklemesi yapılırken diğer gruba oral yoldan 30 gr. glukoz verilmiştir. GLP-1 düzeylerine
bakıldığında intravenöz glukoz verildiğinde GLP-1’de meydana gelen değişim 6,6 pg/ml
iken oral yolla verilen glukoz sonucu GLP-1’ de meydana gelen değişim 16,5 pg/ml olarak
saptanmıştır. Her iki yoldan uygulanan glukozun GLP-1 düzeyine olan etkisi arasında fark
bulunamamış ve bunun nedeni olarak karışık yemek testi yerine sadece oral yoldan glukoz
59
verilmesini etken göstermişlerdir. Bizde çalışmamızda oral glukoz yerine karışık yemek
verseydik farklı GLP-1 düzeyleri saptayabilirdik.
Sonuç olarak GLP-1’in plazma düzeyleri, diyabetli hastalarda farklılık göstermekle
birlikte diyabet etyolojisinde plazma düzeyindeki değişiminden ziyade GLP-1’e beta hücre
cevabındaki anormalliğin rolü bulunduğu düşünülmektedir. Bazı çalışmalarda diyabetli
hastalarda daha düşük GLP-1 düzeyi olduğu gösterilmiş olsa da başka çalışmalarda sağlıklı
insanlara benzer şekilde plazma düzeyleri gösterilmiştir. Ayrıca yapılan çalışmaların büyük
çoğunluğu erişkin Tip 2 diyabetik hastalarda olduğu için Tip 1 diyabeti olan çocuklarda
GLP-1’in plazma düzeylerindeki değişimin diyabet etyolojisindeki yeri ve rolü hakkında
kesin yargıya varmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç bulunmakla birlikte bizim
yaptığımız çalışmanında bu konuya ışık tutması açısından önemli olduğunu
düşünmekteyiz. GLP-1; gıda alımına yanıt olarak barsaklardan salınan bir hormon olduğu
için GLP-1’in plazma düzeyini etkileyen faktörler arasında gıdanın miktarı ve içeriği gibi
mekanik faktörler ile intestinal lümenin yapısı ve bütünlüğü gibi fizyolojik faktörlerde
sayılmaktadır. Bu faktörlerin ışığında yaptığımız çalışmada GLP-1 plazma düzeylerinin
açlık sırasında diğer çalışmalara oranla daha yüksek saptanmasının nedeni olarak
çocuklarda barsak yapısının vücuda oranla erişkinlerden daha büyük olması şeklinde
yorumlanabilir. Zira nöroendokrin tümörü olan ve bu nedenle barsak hiperplazisi saptanan
hastalarda çok yüksek plazma GLP-1 düzeyleri bu yorumu desteklemektedir. GLP-1’in
plazma düzeyleri özellikle intestinal patolojilerin değerlendirildiği çalışmalarda önem
arzederken diyabette ise GLP-1’in plazma düzeyinden ziyade suprafizyolojik dozlarda
verildiği tedavi durumundaki rolü önem göstermektedir.
Bizim çalışmamız, yeni tanı alan Tip 1 diyabetik çocuklarda tanıdan hemen sonra
açlık plazma GLP-1 düzeyi ile oral glukoz yüklemesi sonrası GLP-1 düzeyinde meydana
gelen değişimi sağlıklı kontrol grubundaki veriler ışığında göstermek ve bu değişimin
diyabet etyolojisinde rolü olup olmadığını anlamak için yapılmıştır. Sonuç olarak hem
diyabetli çocuklarda hem de sağlıklı çocuklarda GLP-1 düzeyleri açısından fark
saptanmamıştır. Bu yüzden biz bu çalışmada oral glukoz alımına yanıt olarak salınan GLP-
1’in plazma düzeylerinin tanıdan hemen sonraki dönemde pankreas insülin üretimi üzerine
önemli bir etkisinin olmadığını gözlemledik. Bu çalışmanın bir devamı olarak 1. ayda ve
balayı döneminde benzer verileri elde ederek değerlendirmek aydınlatıcı bilgiler sunabilir.
60
6. SONUÇLAR
1. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli hasta grubu ile kontrol grubu arasında cinsiyet,
yaş, ağırlık, boy, vücut kitle indeksi açısından istatiksel olarak anlamlı fark yoktu
(p>0,05).
2. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli hastalarda HbAıc ortalaması % 12,2±2,34
iken, kontrol grubunun HbAıc ortalaması % 4,93±0,20 idi. Tip 1 diyabetli grupta
HbAıc yüzdesi istatistiksel açıdan yüksek bulundu (p<0,001).
3. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta 0. dakika kan şekeri ortalaması
160,52±94,42 mg/dl. iken kontrol grubunda 77±12,83 mg/dl idi. 30.dakika kan şekeri
ise Tip 1 diyabetli grupta 290,64±118,43 mg/dl. iken kontrol grubunda 118±29,16
mg/dl. idi. Hem 0. dakika, hemde 30. dakika kan şekerleri düzeyi Tip 1 diyabetli grupta
istatistiksel açıdan yüksek bulundu. (p<0,001).
4. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta 0. dakika C-peptit ortalaması
0,492±0,461 pg/ml ve 30. dakika C-peptit düzeyi ortalaması ise 0,512±0,508 pg/ml idi.
Tip 1 diyabetli grup için 0. ve 30. dakikalar C-peptit düzeyleri açısından istatistiksel
olarak farklılık saptanmadı (p=0,835).
5. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta C-peptit düzeyleri arasında 0. ve 30.
dakikalar arasında ki değişim -0,02±0,479 pg/ml olarak saptandı. Kontrol grubunda ise
0. ve 30. dakikalar arasında ki değişim 2,079±1,327 pg/ml olarak saptandı. Kontrol
grubunda C-peptit düzeyindeki değişim istatistiksel açıdan yüksek bulundu (p<0,001).
6. Çalışmamızda kontrol grubunda 0. dakika C-peptit düzeyi 1,579±1,14 ve 30.
dakika C-peptit düzeyi 3,659±1,408 pg/ml idi. Kontrol grubunda 30. dakika C-peptit
düzeyi 0. dakikaya göre istatistiksel olarak yüksek bulundu (p<0,001).
7. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta 0. dakika GLP-1 düzeyi 129,540±16,973
pg/ml ve 30.dakika GLP-1 düzeyi 126,790±12,165 pg/ml idi. Tip 1 diyabetli grupta 0.
ve 30. Dakika GLP-1 düzeyleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık saptanmadı
(p=0,264).
8. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta 0. ve 30. dakikalarda ki GLP-1 düzeyleri
arasındaki değişim -2,750±18,385 pg/ml olarak ölçüldü. Kontrol grubunda 0. dakika ve
30. dakika GLP-1 düzeyleri arasındaki değişim 3,400±24,705 pg/ml olarak ölçüldü.
Her iki grup arasında GLP-1 değişimi açısından istatistiksel fark saptanmadı (p=0,546).
61
9. Çalışmamızda kontrol grubunda 0. dakika GLP-1 düzeyi 130,10±14,618
pg/ml ve 30. dakika GLP-1 düzeyi 133,50±16,401 pg/ml. idi. Kontrol grubunda 0. ve
30. dakikalar GLP-1 düzeyleri arasında istatistiksel açıdan sınırda bir farklılık saptandı
(p=0,043).
10. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta C-peptit 0. dakika ile GLP-1 0. dakika
arasında korelasyon saptanmadı (p=0,551).
11. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta C-peptit 30. dakika ile GLP-1 30.
dakika arasında korelasyon saptanmadı (p=0,958).
12. Çalışmamızda kontrol grubunda C-peptit 0.dakika ile GLP-1 0.dakika
arasında korelasyon saptanmadı (p=0,882).
13. Çalışmamızda kontrol grubunda C-peptit 30. dakika ile GLP-1 30. dakika
arasında korelasyon saptanmadı (p=0,758).
14. Çalışmamızda 0. dakika ve 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların yaş
ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı (p=0,999 ve p=0,650).
15. Çalışmamızda 0. dakika ve 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların ağırlık
ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı (p=0,123 ve p=0,549).
16. Çalışmamızda 0. dakika ve 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların boy
ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı (p=0,793 ve p=0,449).
17. Çalışmamızda 0. dakika ve 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların vücut
kitle indeksi ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı (p=0,273 ve p=0,937).
18. Çalışmamızda 0. dakika ve 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile grupların HbAıc
yüzdesi ortalamaları arasında korelasyon saptanmadı (p=0,370 ve p=0,130).
19. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta GLP-1 0. dakika ile kan şekeri 0.
dakika değerleri arasında korelasyon saptanmadı (p=0,956).
20. Çalışmamızda Tip 1 diyabetli grupta 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile 30.
dakika kan şekeri değerleri arasında korelasyon saptanmadı (p=0,704).
21. Çalışmamızda kontrol grubunda GLP-1 0. dakika ile kan şekeri 0. dakika
değerleri arasında korelasyon saptanmadı (p=0,222).
22. Çalışmamızda kontrol grubunda 30. dakika GLP-1 düzeyleri ile 30. dakika
kan şekeri değerleri arasında korelasyon saptanmadı (p=0,906).
62
KAYNAKLAR
1. Åke Lernmark. Type 1 Diabetes. Clinical Chemistry 1999; 45: 8 (B) 1331–1338. 2. Fiallo-Scharer R, Eisenbarth G. S. Patophysiology of Insulin-Dependent
Diabetes. In: Pescovitz O. H, Eugster E. A. Pediatric Endocrinology. 1 edition.
Philadelphia (USA): Lippincott Williams and Wilkins; 2004; 403-426. 3. Daniel J. Drucker. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 2006; 3:
153–165. 4. Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose:
studies in normal and diabetic subjects. J Clin Invest 1967; 46: 1954–1962. 5. James F. List and Joel F. Habener. Glucagon-like peptide 1 agonists and the
development and growth of pancreatic-cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E875–E881.
6. Bojanowska E. Physiology and pathophysiology of glucagon-like peptide-1 (GLP-
1): The role of GLP-1 in the pathogenesis of diabetes mellitus, obesity, and stres. Med Sci Monit, 2005; 11 (8): RA271-278.
7. Fehmann H. C, Göke R, Göke B. Cell and molecular biology of the incretin
hormones glucagon-like peptide 1 and glucose-dependent insulin releasing polypeptide. Endocr Rev, 1995; 16: 390–410.
8. Rouille Y, Martin S, Steiner D. F. Differential processing of proglucagon by the
subtilisin-like prohormone convertases PC2 and PC3 to generate either glucagon or glucagon-like peptide. J Biol Chem, 1995; 270: 26488–96.
9. David A. D’Alessio, Torsten P. Vahl. Glucagon-like peptide 1: evolution of an
incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E882–E890.
10. John Dupre. Glycaemic effects of incretins in Type 1 diabetes mellitus. A concise
review, with emphasis on studies in humans. Regulatory Peptides 2005; 128: 149– 157.
11. Gorsuch A. N, Spencer K. M, Lister J, McNally J. M, Dean B. M, Bottazzo
G. F, Cudworth A. G. Evidence for a long prediabetic period in type I (insulin dependent) diabetes mellitus. Lancet 1981; 2: 1363–1365.
12. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus.
Diabetes 1965; 14: 619–633.
63
13. Faber OK, Binder C. B-cell function and blood glucose control in insulin dependent diabetics within the first month of insulin treatment. Diabetologia 1977; 13: 263–268.
14. The DCCT Research Group. Effects of age, duration and treatment of insulin-
dependent diabetes mellitus on residual beta-cell function: observations during eligibility testing for the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). J
Endocrinol Metab 1987; 65: 30–36. 15. Steffes MW, Sibley S, Jackson M, Thomas W: B-Cell function and the
development of diabetes-related complications in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 2003; 26:832–836.
16. Steele C, Hagopian W. A, Gitelman S, Masharani U, Rother K. I, Harlan D.
M, Herold K. C. Insulin Secretion in Type 1 Diabetes. Diabetes 2004; 53: 426–433.
17. Sperling M. A, Behrman R. E, Kliegman R. M. Diabetes Mellitus in children.
Jenson HB. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th Ed, Philadelphia. WB Saunders Company, 2004; 1947-1972.
18. Makita Z, Wassara H, Rayfield E. Hemoglobin AGE: a circulation marker of
advanced glycosylation. Science 1992; 258: 651-653. 19. Dorman J, La Porte R, Stane R, Trucco M. Worlwide differences in incidence
of type I diabetes are associated with amino acid variation at position 57 of the HLA. DQ beta chain Proc. Nattl Acad Sci: USA 1990; 87: 405-413
20. Khalil I, d’Auriol L. Gobet M. A Combiation of HLA-DQ beta Asp 57-negative
and HKLA-DQ alpha ARG 52 confers susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus : J Clin Invest 1990; 85: 1315-1319.
21. Bober E, Dundar B, Buyukgebiz A. Partial remission phase and metabolic control
in type 1 diabetes mellitus in children and adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: 435-41.
22. Abdul-Rasoul M, Habib H, Al-Khouly M. 'The honeymoon phase' in children
with type 1 diabetes mellitus: frequency, duration, and influential factors. Pediatr
Diabetes 2006; 7: 101-7. 23. Schatz D, Krischer J, Horne G. Islet cell antibodies predict insulin-dependent
diabetes in United States school age children as powerfully as in unaffected relatives. J Clin Invest 1994; 93: 2403-7.
24. Anjos S. M, Tessier M. C, Polychronakos C. Association of the cytotoxic T
lymphocyte-associated antigen 4 gene with type 1 diabetes: evidence for independent effects of two polymorphisms on the same haplotype block. J Clin
Endocrinol Metab 2004; 89: 6257-65.
64
25. Palmer J. P, Mc Cullah D. K. Prediction and prevention of IDDM. Diabetes,
1991; 40: 943-947. 26. Castano L, Ziegler A, Ziegler R, Shoelsen S, Eisenbarth G. S. Characterization
of insulin autoantibodies in relatives of patients with Type 1 diabetes. Diabetes, 1993; 42: 1202-1209.
27. Jens Juul Holst, Jesper Gromada. Role of incretin hormones in the regulation of
insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2004; 287: E199–E206. 28. Daw K, Powers A. C. Two distinct glutamic asid decarboxylase autoantibody
specificities in IDDM target different episode. Diabetes, 1995; 44: 216-220. 29. Ujihara N, Daw K, Gianani R, Boel E, Yu L, Powers A. C. Identificatons of
glutamic acid decarboxylase autoantibody heterogeneity and epitope regions in type 1 diabetes. Diabetes, 1994; 43: 975- 986.
30. Borg H, Marcus C, Sjoblad S, Frenlund P and Sunkvist G. Islet cell antibody
frequency differs from that of glutamic acid decarboxylase antibodies/IA2 antibodies after diagnosis of diabetes: Acta Pediatr, 2000; 89: 46-51.
31. Stephen L. Aronoff, M. D, Kathy Berkowitz. Glucose Metabolism and
Regulation: Beyond Insulin and Glucagon. Diabetes Spectrum, 2004; 17; Number 3. 183-190.
32. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2004.
Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1): S1–S150. 33. Moore C. X, Cooper G. J. S. Co-secretion of amylin and insulin from cultured islet
beta-cells: modulation by nutrient secretagogues, islet hormones and hypoglycaemic agents. Biochem Biophys Res Commun 1991; 179:1–9.
34. Naslund E, Bogefors J, Skogar S, Gryback P, Jacobsson H, Holst J. J,
Hellstrom P. M. GLP-1 slows solid gastric emptying and inhibits insulin, glucagon, and PYY release in humans. Am J Physiol 1999; 277: R910–R916.
35. Slas-Andrade S, Revilla-Monsalve MC, Martínez de Hurtado E, Chacín LF.
Evaluation of the Effects of Nateglinide on Postprandial Glycemia in Patients with Type 2 Diabetes mellitus: A Multicenter, Multinational, Non-Randomized, Non-Controlled Latin America Study. Pharmacology 2003; 68: 89-95
36. Alberti K. G. M. M, DeFronzo R. A, Keen H, Zimmet P, Eds. Chichester, U. K, John Wiley and Sons. Glucagon and its family revisited. Diabetes Care 1995: 18: 715–730.
65
37. Cryer P. E. Glucose homeostasis and hypoglycaemia. In William’s Textbook of Endocrinology. Wilson JD, Foster DW, Eds. Philadelphia, Pa., W.B. Saunders Company, 1992, p. 1223–1253.
38. Gerich J. E. Control of glycaemia. Baillieres BestPract Res Clin Endocrinol Metab
1993; 7: 551–586. 39. Robert Murray, Peter A. Mayes, Victor W. Rodwell, Daryl K. Harper's
Biochemistry, 2003; 26th Edition. 345-356 40. Shashank R. Joshi, Rakesh M. Parikh, A. K. Das. Insulin History, Biochemistry,
Physiology and Pharmacology Supplement Of Japi 2007; 55; 19-25. 41. Ogawa A, Harris V, McCorkle S. K, Unger R. H, Luskey K. L. Amylin secretion
from the rat pancreas and its selective loss after streptozotocin treatment. J Clin
Invest 1990; 85:973–976. 42. Koda J. E, Fineman M, Rink T. J, Dailey G. E, Muchmore D. B, Linarelli L. G.
Amylin concentrations and glucose control. Lancet 1992; 339:1179–1180. 43. Weyer C, Maggs D. G, Young A. A, Kolterman O. G. Amylin replacement with
pramlintide as an adjunct to insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: a physiological approach toward improved metabolic control. Curr Pharm Des 2001; 7: 1353–1373.
44. Koda J. E, Fineman M. S, Kolterman O. G, Caro J. F. 24 hour plasma amylin
profiles are elevated in IGT subjects vs. normal controls Diabetes 1995; 44: 137-144.
45. Fineman M. S, Giotta M. P, Thompson R. G, Kolterman O. G, Koda J. E.
Amylin response following Sustacal ingestion is diminished in type II diabetic patients treated with insulin Diabetologia 1996; 39: 157-166
46. Young A. Amylin’s physiology and its role in diabetes. Curr Opin Endocrinol Diab
1997; 4: 282–290. 47. Beaumont K, Kenney M. A, Young A. A, Rink T. J. High affinity amylin binding
sites in rat brain. Mol Pharmacol 1993; 44: 493–497. 48. Warram J. H, Rich S. S, Krolevski A. S. Epidemiology and genetics of diabetes
mellitus. 13th Ed, Baltimore: 1994: 201-215. 49. David A. D’Alessio and Torsten P. Vahl. Glucagon-like peptide 1: evolution of an
incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E882–E890.
66
50. Juan P, Friasa and Steven V. Edelman. Incretins and their role in the management of diabetes. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 2007; 14: 269–276.
51. Bayliss W. M, Starling E. H. Mechanizm of pancreatic secretion. J.Physiol (Lond)
1902: 28: 235-334. 52. La Barre J. Sur les possibilite’s d’un traitement du diabėte par l’incrėtine. Bull
Acad R Meg Belg 1932: 12: 620-634. 53. Loew E. R, Gray J. S, Ivy A. C. Is a duodenal hormone involved in carbonhydrate
metabolism? Am J Physiol. 1940: 129: 659-663. 54. Loew E. R, Gray J. S, Ivy A. C. The effect of duodenal instillation of hydrochloric
acid upon the fasting blood sugar of dogs. Am J Physiol. 1939: 126: 270-276. 55. Loew E. R, Gray J. S, Ivy A. C. The effect acid stimulation of the duodenum upon
experimental hyperglicemia and utilization of glucose. Am J Physiol. 1940: 128: 298-308.
56. Yalow R. S, Berson S. A. İmmunoassay of endogenous plasma insulin in man. J
Clin Invest. 1960: 39: 1157-1165. 57. Mojsov S, Kopczynski M. G, Habener J. F. Both amidated and nonamidated
forms of glucagon-like peptide I are synthesized in the rat intestine and the pancreas. J Biol Chem, 1990; 265: 8001-8008.
58. Merchenthaler I, Lane M, Shughrue P. Distribution of pre-proglucagon and
glucagon-like peptide-1 receptor messenger RNAs in the rat central nervous system. J Comp Neurology, 1999; 403: 261–80.
59. Nistico´ L, Buzzetti R, Pritchard LE, Van der Auwera B, Giovaninni C,Bosi E.
The CTLA-4 gene region on chromosome 2q33 is linked to, and associated with type 1 diabetes. Hum Mol Genet 1996; 5: 1075–80.
60. Tun R. Y. N, Peakman M, Alviggi L, Lo S. S, Shattock M, Pyke D. A, Jhonson
C, Hearton D, Botazzo G. F, Vergani D, Leslie D. Importance of persistent cellular and humoral immune changes before diabetes develops: prospective study of identical twins. BMJ. 1994; 308: 1063-1068.
61. Borg H, Marcus C, Sjoblad S, Frenlund P and Sunkvist G. Islet cell antibody
frequency differs from that of glutamic acid decarboxylase antibodies/IA2 antibodies after diagnosis of diabetes. Acta Pediatr. 2000; 89: 46-51.
62. Nyberg J, Anderson M. F, Meister B, Alborn A. M, Strom A. K, Brederlau A,
Illerskog A. C, Nilsson O, Kieffer T. J, Hietala M. A. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is expressed in adult hippocampus and induces progenitor cell proliferation. J. Neurosci. 2005; 25: 1816–1825.
67
63. Colman P. G, Steele C, Couper J. J, Bresford S. J, Powel T, Kewming K,
Polard A, Gellert S, Tait B, Honeyman M, Harrison L. C. Islet autoimmunity in infants with a type 1 diabetic relative is common but is freguently restricted to one autoantibody. Diabetologia, 2000; 43: 203-209.
64. Stevens F. M, Flanagan R. W, O’Gorman D, Buchanan K. D. Glucagonoma syndrome demonstrating giant duodenal villi. Gut 1984: 25: 784–791.
65. Drucker D. J, Ehrlich P, Asa S. L, Brubaker P. L. Induction of intestinal
epithelial proliferation by glucagon-like peptide 2. Proc Natl Acad Sci USA 1996: 93: 7911–7916.
66. J Lovshin, D. J Drucker. Synthesis, secretion and biological actions of the
glucagon-like peptides Pediatric Diabetes 2000: 1: 49–57 67. Brubaker PL, Izzo A, Hill M, Drucker D. J. Intestinal function in mice with small
bowel growth induced by glucagon-like peptide-2. Am J Physiol 1997: 272: E1050-E1058.
68. Cheeseman CI. Upregulation of SGLT-1 transport activity in rat jejunum induced
by GLP-2 infusion in 6i6o. Am J Physiol 1997: 273: R1965-R1971. 69. Daniel J Drucker. Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-
derived peptides. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2005: Vol: 1 No :1 22-31.
70. Goke R et al. Exendin-4 is a high potency agonist and truncated exendin-(9-39)-
amide an antagonist at the glucagon-like peptide 1 (7-36) amide receptor of insulin-secreting β-cells. J Biol Chem 1993; 268: 19650–19655.
71. Mentlein R, Gallwitz B, and Schmidt W. E. Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses
gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1 (7–36) amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum. Eur.
J. Biochem. 1993; 214, 829–835. 72. Yan S. Marguet, D. Dobers, J. Reutter, W. and Fan H. Deficiency of CD26
results in a change of cytokine and immunoglobulin secretion after stimulation by pokeweed mitogen. Eur. J. Immunol. 2003; 33, 1519–1527.
73. Holz G.G. Epac: A new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-
1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta cell. Diabetes 2004; 53, 5–13.
74. Ozaki N, Shibasaki T, Kashima Y, Mik T, Takahashi K, Ueno H, Sunaga Y,
Yano H, Matsuura Y, Iwanaga T. cAMP-GEFII is a direct target of cAMP in regulated exocytosis. Nat. Cell Biol. 2000; 2, 805–811.
68
75. Nakazaki, M, Crane, A, Hu M, Seghers V, Ullrich S, Aguilar-Bryan L, and Bryan J. cAMP-activated protein kinase-independent potentiation of insulin secretion by cAMP is impaired in SUR1 null islets. Diabetes 2002; 51, 3440–3449.
76. Haller M. J, Atkinson M. A, Schatz D. Type 1 diabetes mellitus: Etiology,
presentation, and management. Pediatr Clin North Am 2005; 52: 1553-78. 77. Sturis J, Gotfredsen C. F, Romer J, Rolin B, Ribel U, Brand C. L, Wilken M,
Wassermann K, Deacon C. F, Carr R. D, and Knudsen L. B. GLP-1 derivative liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003; 140: 123-132.
78. Farilla L, Hui H, Bertolotto C, Kang E, Bulotta A, Di Mario U, and Perfetti R.
Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats. Endocrinology 2002; 143: 4397–408.
79. Farilla L, Bulotta A, Hirshberg B, Li Calzi S, Khoury N, Noushmehr H,
Bertolotto C, Di Mario U, Harlan DM, and Perfetti R. GLP-1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003; 144: 5149–5158.
80. Susini S, Roche E, Prentki M, and Schlegel W. Glucose and glucoincretin
peptides synergize to induce c-fos, c-jun, junB, zif-268, and nur-77 gene expression in pancreatic beta(INS-1) cells. Faseb J 1998; 12: 1173–1182.
81. Zhou J, Pineyro MA, Wang X, Doyle ME, and Egan JM. Exendin-4
differentiation of a human pancreatic duct cell line into endocrine cells: involvement of Pdx-1 and HNF3beta transcription factors. J Cell Physiol 2002; 192: 304–314.
82. Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, and Habener JF. Early-onset type-II diabetes
mellitus (MODY-4) linked to IPF1. Nat Genet 1997; 17: 138–139. 83. Pederson RA, Satkunarajah M, McIntosh CHS. Plasticity in the enteroinsular
axis is characterized by enhanced GIP secretion and insulinotropic action in GLP-1R mice. Diabetes 1998: 47: 1046–52.
84. Anini Y, Brubaker PL. Muscarinic receptors control glucagon-like peptide-1
secretion by human endocrine L cells. Endocrinology, 2003; 144: 3244–50. 85. Claustre J, Brechet S, Plaisancie P. Stimulatory effect of beta-adrenergic agonists
on ileal L cell secretion and modulation by alpha-adrenergic activation. J
Endocrinol, 1999; 162: 271–78. 86. Roberge J. N, Gronau K. A, Brubaker P. L. Gastrin-releasing peptide is a novel
mediator of proximal nutrient-induced proglucagon-derived peptide secretion from the distal gut. Endocrinology, 1996; 137: 2383–88.
69
87. Hansen L, Holst JJ. The effects of duodenal peptides on glucagon-like peptide-1 secretion from the ileum. A duodeno-ileal loop? Regul Pept, 2002; 110: 39–45.
88. Bado A, Levasseur S, Attoub S. The stomach is a source of leptin. Nature, 1998;
394: 780–93. 89. Ahrén B. Sensory nerves contribute to insulin secretion by glucagon-like peptide-1
in mice. Am J Physiol, 2004; 286: R269–72. 90. George SJ, Rubina AH. Newer therapeutic options for children with diabetes
mellitus: theoretical and practical considerations. Pediatric Diabetes 2006: 7: 122-138.
91. Adam TC, Jocken J, Westerterp-Plantenga MS. Decreased glucagon-like peptide
1 release after weight loss in overweight/ obese subjects. Obes Res 2005; 13: 710-6. 92. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6- week course of
glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002; 359: 824-30.
93. Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, Miske G, Shah A, Elahi D. Effects of
glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109: 962-5.
94. Bose AK, Mocanu MM, Carr RD, Brand CL, Yellon DM. Glucagon-like peptide
1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005; 54: 146-51.
95. Huisamen B, Genade S, Lochner A. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) protects the
heart against ischaemia by activating by activating glycoclysis. Cardiovasc J S Afr 2004; 247-255.
96. Nikolaidis L. A, Doverspike A, Hentosz T, Zourelias L, Shen Y. T, Elahi D.
Glucagon-like peptide-1 limits myocardial stunning following brief coronary occlusion and reperfusion in conscious canines. J Pharmacol Exp Ther 2005; 312: 303-8.
97. Nystrom T, Gutniak MK, Zhang Q, Zhang F, Holst J. J, Ahren B. Effects of
glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-15.
98. Schick R. R, Zimmermann J. P, Vorm Walde T, Schusdziarra V. Peptides that
regulate food intake: glucagon-like peptide-1-(7-36) amide acts at lateral and medial hypothalamic sites to suppress feeding in rats. Am J Physiol, 2003; 284: R1427–35
99. Tang-Christensen M, Vrang N, Larsen P. J. Glucagon-like peptide 1(7-36)
amide’s central inhibition of feeding and peripheral inhibition of drinking are
70
abolished by neonatal monosodium glutamate treatment. Diabetes, 1998; 47: 530–37.
100. Lugari R, Dei Cas A, Ugolotti D. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) secretion and
plasma dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) activity in morbidly obese patients undergoing biliopancreatic diversion. Horm Metab Res, 2004; 36: 111–15.
101. Fukase N, Igarashi M, Takahashi H. Hypersecretion of truncated glucagon-like
peptide-1 and gastric inhibitory polypeptide in obese patients. Diabet Med, 1993; 10: 44–49.
102. Naslund E, Hellstrom P. M. Glucagon-like peptide-1 in the pathogenesis of
obesity. Drug News Perspect 1998; 11: 92-7. 103. Tina Vilsbøll, Thure Krarup, Carolyn F. Deacon, Sten Madsbad, Jens J.
Holst. Reduced Postprandial Concentrations of Intact Biologically Active Glucagon-Like Peptide 1 in Type 2 Diabetic Patients. Diabetes 2001; 50: 609-613.
104. Poon T, Nelson P, Shen L, Mihm M, Taylor K, Fineman M. Exenatide
improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: A doseranging study. Diabetes Technol Ther 2005; 7: 467-77.
105. Gotoh K, Fukagawa K, Fukagawa T, Noguchi H, Kakıma T, Sakata T.
Glucagon-like peptide-1, corticotropin-releasing hormone, and hypothalamic neuronal histamine interact in the leptin-signaling pathway to regulate feeding behavior. Faseb J 2005; 19: 1131-3.
106. Tachibana T, Hirofuji K, Matsumoto M, Furuse M, Hasegawa S, Yoshizawa F
The hypothalamus is involved in the anorexic effect of glucagon-like peptide-1 in chicks. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2004; 137: 183-8.
107. Sarkar S, Fekete C, Legradi G, Lechan RM. Glucagon-like peptide-1 (7-36)
amide (GLP-1) nerve terminals densely innervate corticotropin-releasing hormone neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. Brain Res, 2003; 985: 163–68.
108. Alvarez E, Roncero I, Chowen J. A. Expression of the glucagon-like peptide-1
receptor gene in rat brain. J Neurochem, 1996; 66: 920–27. 109. Larsen P. J, Tang-Christensen M, Jessop D. S. Central administration of
glucagon-like peptide-1 activates hypothalamic neuroendocrine neurons in the rat. Endocrinology, 1997; 138: 4445–55.
110. Thiele T. E, Van Dijk G, Campfi Eld L. A. Central infusion of GLP-1, but not
leptin, produces conditioned taste aversions in rats. Am J Physiol, 1997; 272: R726–30
71
111. Seeley R. J, Blake K, Rushing P. A. The role of CNS glucagon-like peptide-1 (7-36) amide receptors in mediating the visceral illness effects of lithium chloride. J Neurosci, 2000; 20: 1616–21.
112. Lugari R, Dei-Cas A, Ugolotti D. Evidence for early impairment of glucagon-like
peptide-1-induced insulin secretion in human type 2 (non insulin-dependent) diabetes. Horm Metab Res, 2002; 34: 150–54.
113. Wang Q, Brubaker PL. Glucagon-like peptide-1 treatment delays the onset of
diabetes in 8 week-old db/db mice. Diabetologia, 2002; 45: 1263–73. 114. Lugari L, Dell-Anna C, Ugolotti D. Effect of nutrient ingestion on glucagon-like
peptide-1 (7-36) amide secretion in human type 1 and type 2 diabetes. Horm Metab
Res, 2000; 32: 424–48. 115.Daniel J. Drucker. Glucagon-Like Peptides. Regulators of Cell Proliferation,
Differentiation, and Apoptosis. Molecular Endocrinology 17 (2): 161–171. 116. Daniel J. Drucker. Minireview: The Glucagon-Like Peptides. Endocrinology.
2001: 142;2: 521-527
117. Buzzetti R, Quattrocchi CC, Nistico L. Dissecting the genetics of type 1
diabetes: relevance for familial clustering and differences in incidence. Diabetes
Metab Rev 1998; 14: 111-28. 118. Kelly MA, Mijovic CH, Barnett AH. Genetics of type 1 diabetes. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab 2001; 15: 279-91. 119. Timothy James Kieffer, Joel Francis Habener. The Glucagon-Like Peptides.
Endocrine Reviews 20 (6): 876–913. 120. Jakob Hagen Schou, Kasper Pilgaard, Tina Vilsbøll, Christine B. Jensen,
Carolyn F. Deacon, Jens Juul Holst, Aage Vølund, Sten Madsbad, and Allan A. Vaag. Normal Secretion and Action of the Gut Incretin Hormones Glucagon-Like Peptide-1 and Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide in Young Men with Low Birth WeightThe Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90 (8): 4912–4919
121. Gutniak M, Orskov C, Holst J. J, Ahren B, Efendic S. Antidiabetogenic effect
of glucagon-like peptide-1 (7–36) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 326:1316– 22.
122. The Canadian European Randomized Control Trial Group. Cyclosporin-
induced remission of IDDM after early intervention: association of 1 year of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion. Diabetes 1993; 37(11): 1574– 82.
72
123. McCulloch D. K, Koerker D. J, Kahn S. E, Bonner-Weir S, Palmer J. P. Correlations of in vivo beta cell function tests with beta cell mass and pancreatic insulin content in streptozocin administered baboons. Diabetes 2004; 40: 673– 9.
124. Meier J. J, Gallwitz B, Siepmann N, Holst J. J, Deacon C. F, Schmidt W. E.
The reduction in hepatic insulin clearance after oral glucose is not mediated by gastric inhibitory polypeptide (GIP). Regul Pept 2003; 113: 95– 100.
125. Buse J. B, Henry R. R, Han J, Kim D. D, Fineman M. S, Baron A. D. Effects
of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2628-35.
126. Kendall D. M, Riddle M. C, Rosenstock J, Zhuang D, Kim D. D, Fineman M.
S. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28: 1083-91.
127. Bregenholt S, Moldrup A, Blume N, Karlsen AE, Nissen Friedrichsen B,
Tornhave D. The long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, liraglutide, inhibits beta-cell apoptosis in vitro. Biochem Biophys Res Commun 2005; 330: 577-84.
128. Harder H, Nielsen L, Tu DT, Astrup A. The effect of liraglutide, a long-acting
glucagon-like peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition, and 24-h energy expenditure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1915-21.
129. Degn K. B, Juhl C. B, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V. One
week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alphaand beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1187-94.
130. Lawrence B, Dreyfus J, Wen S. Guicarc’h P, Drucker D, Castaigne JP. CJC-
1131, a long acting GLP-1 derivative, exhibits an extended pharmacokinetic profile in healthy human volunteers. Diabetes 2003; 52: A125.
131. N Giannoukakis. CJC-1131 (ConjuChem) Current Opinion in Investigational
Drugs 2003; 4:1245-1249 132. Holst J. J. Treatment of type 2 diabetes mellitus with agonists of the GLP-1
receptor or DPP-IV inhibitors. Expert Opin Emerg Drugs 2004; 9: 155-66. 133. Mest H. J, Mentlein R. Dipeptidyl peptidase inhibitors as new drugs for the
treatment of type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 616-20. 134. Mannucci E, Pala L, Ciani S, Bardini G, Pezzatini A, Sposato I.
Hyperglycaemia increases dipeptidyl peptidase IV activity in diabetes mellitus. Diabetologia 2005; 48: 1168-72.
73
135. Lindsay JR, Duffy NA, McKillop AM, Ardill J, O’Harte FP, Flatt PR.
Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in Type 2 diabetes. Diabet Med 2005; 22: 654-7.
136. Mannucci E, Tesi F, Bardini G, Ognibene A, Petracca MG, Ciani S, et al.
Effects of metformin on glucagon-like peptide-1 levels in obese patients with and without Type 2 diabetes. Diabetes Nutr Metab 2004; 17: 336-42.
137. Ahren B, Simonsson E, Larsson H, Landin-Olsson M, Torgeirsson H, Jansson
PA. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 869-75.
138. Ahren B, Gomis R, Standl E, Mills D, Schweizer A. Twelve- and 52-week
efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2874-80..
139. Shaista Quddusi, Torsten P. Vahl, Kevin Hanson, Ronald L. Prigeon, and
David A. D’Alessio. Differential Effects of Acute and Extended Infusions of Glucagon-Like Peptide-1 on First- and Second-Phase Insulin Secretion in Diabetic and Nondiabetic Humans. Diabetes Care 2003; 26: 791-798.
140. Maria M. Byrne, Gerard P. McGregor, Peter Barth, Mathias Rothmund,
Burkhard Göke, Rudolf Arnold. Intestinal Proliferation and Delayed Intestinal Transit in a Patient with a GLP-1, GLP-2 and PYY-Producing Neuroendocrine Carcinoma. Digestion 2001; 63: 61-68.
141. Ioannis N. Legakis, MD, Costas Tzioras, MD and Costas Phenekos, MD.
Decreased Glucagon-Like Peptide 1 Fasting Levels in Type 2 Diabetes Diabetes
Care 2003; 26: 252. 142. Kruszynska YT, Ghatei MA, Bloom SR, McIntyre N. Insulin secretion and
plasma levels of glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] after oral glucose in cirrhosis. Hepatology. 1995; Apr; 21 (4): 933-41.
143. Carla J. Greenbaum, Ronald L. Prigeon, and David A. D’Alessio. Impaired ß-
Cell Function, Incretin Effect, and Glucagon Suppression in Patients With Type 1 Diabetes Who Have Normal Fasting Glucose. Diabetes 2002; 51: 951-957.
144. T. Vilsbøll, T. Krarup, J. Sonne, S. Madsbad, A. Vølund, A. G. Juul, J. J.
Holst. Incretin Secretion in Relation to Meal Size and Body Weight in Healthy Subjects and People with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus. The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism 2003; 88 (6): 2706–2713. 145. Jakob Hagen Schou, Kasper Pilgaard, Tina Vilsbøll, Christine B. Jensen,
Carolyn F. Deacon, Jens Juul Holst, Aage Vølund, Sten Madsbad, and Allan A. Vaag. Normal Secretion and Action of the Gut Incretin Hormones Glucagon-Like
74
Peptide-1 and Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide in Young Men with Low Birth Weight. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005; 90 (8): 4912–4919.
146. Natacha Germain, Bogdan Galusca, Carel W Le Roux, Cecile Bossu,
Mohammad A Ghatei, Francois Lang, Stephen R Bloom, and Bruno Estour. Constitutional thinness and lean anorexia nervosa display opposite concentrations of peptide YY, glucagon-like peptide 1, ghrelin and leptin. Am J Clin Nutr 2007; 85: 967–71.
147. Limb Charles, Tamborlane William V, Sherwin Robert S, Pederson R, Caprio
Sonia. Acute Incretin Response to Oral Glucose Is Associated with Stimulation of Gastric Inhibitory Polypeptide, Not Glucagon-Like Peptide in Young Subjects. Pediatric Research. 1997; 41 (3): 364-367.
148. Jean-Pierre Chanoine, Kerry J. Mackelvie, Susan I. Barr, Alfred C.K. Wong,
Graydon S. Meneilly, Dariush H. Elahi. GLP-1 and Appetite Responses to a Meal in Lean and Overweight Adolescents Following Exercise. Obesity 2008; 16, 202–204.
149. P. J. Tomasik, K. Sztefko, A. Malek. GLP-1 as a Satiety Factor in Children
with Eating Disorders Horm Metab Res 2002; 34: 77-80. 150. M. Laakso, J. Zilinskaite, T. Hansen T. Welløv Boesgaard, M. Vänttinen P.A.
Jansson, F. Pellmé, J. J. Holst M. L. Hribal, G. Sesti, N. Stefan H. Häring, O. Pedersen, U. Smith for the EUGENE2 Consortium. Insulin sensitivity, insulin levels in persons with and/or impaired glucose. Diabetologia 2008; 51: 502–511.
151. L. R Ranganath. Incretins: pathophysiological and therapeutic implications of
glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1. Journal
of Clinical Pathology 2008; 61:401-409. 152. Byrne Maria, M.Mcgregor Gerard P, Barth Peter, Rothmund Mathias,
Göke Burkhard, Arnold Rudolf. İntestinal proliferation and delayed intestinal transit in a patient with a GLP-1, GLP-2 and PYY-producing neuroendocrine carcinoma. Digestion 2001; 63(1); 61-68.
153. Sven Pörksen, Lotte B. Nielsen, Anne Kaas, Mirjana Kocova, Francesco
Chiarelli, Cathrine Ørskov, Jens J. Holst, Kenneth B. Ploug, Philip Hougaard, Lars Hansen, Henrik B. Mortensen the Hvidøre Study Group on Childhood Diabetes. Meal-Stimulated Glucagon Release Is Associated with Postprandial Blood Glucose Level and Does Not Interfere with Glycemic Control in Children and Adolescents with New-Onset Type 1 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007; 92; 8; 2910-2916.
154. Meneilly Graydon S, Mcintosh Christopher H. S, Pederson Raymond A,
Habener Joel F, Ehlers Mario R.W, Egan Josephine M, Elahi Dariush. Effect of
75
glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) on insulin-mediated glucose uptake in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26; 3; 837-842.
EKLER
Ek 1: Bilgilendirme ve Rıza Formu
Ç.Ü.T.F. ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
YENİ TANI KONMUŞ TİP 1 DİYABETLİ ÇOCUKLARDA PLAZMA GLP-1
DÜZEYLERİNİN İNCELENMESİ
BİLGİLENDİRME ve RIZA FORMU
Doç.Dr.A.Kemal TOPALOĞLU yönetiminde sürdürülen araştırmamız
çerçevesinde amacımız; Tip 1 diyabet (şeker hastalığı)’nın oluşumunda rolü olduğunu
düşündüğümüz GLP-1 adlı bir maddenin Tip 1 diyabet (şeker hastalığı)’li hastalarda ve
sağlıklı çocuklardaki kan düzeyini belirlemek istiyoruz. Bu amaçla ÇÜTF Pediatrik
Metabolizma ve Endokrin Bilim polikliniğinde Tip 1 diyabet (şeker hastalığı) tanısı
konan ve takip edilmeye başlanan hastalar ile kontrol grubunu oluşturan sağlıklı
çocuklardan, sabah açken 2-3 ml kan alınıp, ağız yoluyla bir çay bardağı kadar şekerli
su içirdikten 30 dakika sonra ikinci bir 2-3 ml kadar kan örneği alınacaktır.
Sonuçlar sadece bilimsel amaçla kullanılacak, çocuğunuzun kişisel bilgileri gizli
tutulacaktır. Çalışma bilimsel bilgi birikimine katkı sağlamayı amaçlamakta olup,
çocuğunuza kısa vadede doğrudan bir yarar sağlamayacaktır. Ek incelemeler için
parasal bir bedel ödemenizi gerektirmeyen ve size de bir ödeme yapılması söz konusu
olmayan bu çalışmaya çocuğunuzun katılmamasını istemeye hakkınız bulunmaktadır,
bu hakkı kullanmanız halinde çocuğunuzun tedavisi aksamadan devam edecektir. Ek
bilgi talebiniz olursa sözlü olarak karşılanacaktır.
Ek
2: Etik Kurul OnayıYUKARIDA BELİRTİLEN KOŞULLAR ÇERÇEVESİNDE ÇOCUĞUMUN
ÇALIŞMAYA KATILMASINI KABUL EDİYORUM.
TARİH ...................................
VELİSİ ADI SOYADI
...................................
İMZA
...................................
76
77
78
ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı : Abdi Burak USLU
Doğum Tarihi ve Yeri : 01.01.1977 / GAZİANTEP
Medeni Hali : Bekar
Adres : Üniversite Bulvarı Polen Apt. No: 182/8
Şahinbey/G.ANTEP
Telefon : 0 (506) 4566145
Fax :
E-Mail : [email protected]
Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Varsa Mezuniyet Derecesi :
Görev Yerleri :
Dernek Üyelikleri :
Alınan Burslar :
Yabancı Dil (ler) : İngilizce
Diğer Hususlar :