xofigo · de los huesos que están creciendo rápidamente, al igual que lo hace el calcio. ......

I N JECT IONradium Ra 223 dichloride

Xofigo® Si el cáncer de próstata se ha propagado a los huesos, usted (y sus seres queridos) deberían preguntarle a su médico acerca de Xofigo.

Xofigo se usa para tratar el cáncer de próstata resistente a los tratamientos médicos o quirúrgicos que reducen el nivel de testosterona, y que se ha propagado a los huesos con síntomas, pero no a otras partes del cuerpo.

Xofigo solo está disponible con receta.

Consulte la información importantede seguridad en este folleto y lainformación de prescripcióncompleta en inglés y en españolque se adjunta.

No es un paciente real. Modelos utilizados con fines ilustrativos únicamente.


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Cuando el cáncer de próstata se ha propagado a los huesos

Es posible que su proveedor de atención médica le haya informado que su cáncer de próstata ya no responde a los tratamientos médicos o quirúrgicos que reducen el nivel de testosterona. El término médico para esta enfermedad es cáncer de próstata resistente a la castración (castration-resistant prostate cancer, CRPC).

En este momento, es posible que su cáncer de próstata se haya propagado a otras partes del cuerpo. Si esto sucede, su proveedor de atención médica dirá que el cáncer ha producido “metástasis”. El término médico para esta enfermedad es cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC). Cuando el cáncer de próstata produce metástasis, en la mayoría de los casos se propaga a los huesos.

Si su cáncer de próstata se ha propagado a los huesos, su proveedor de atención médica hablará con usted sobre otras maneras de tratarlo. Estos tratamientos podrían ayudar a retrasar la propagación del cáncer. Algunos de ellos también atenuarán los síntomas que pueda tener.

¿Qué sucede cuando el cáncer de próstata se propaga a los huesos?

Asegúrese de informarle a su proveedor de atención médica sobre cualquier síntoma que presente en cualquier lugar del cuerpo, aunque piense que no está relacionado con el cáncer.

Estos síntomas pueden incluir debilidad, dificultad para moverse, problemas con la postura o dolor.

También es importante que les informe a sus seres queridos sobre cualquier síntoma que presente. De esta manera, aquellos que lo cuidan pueden ayudar a garantizar que su proveedor de atención médica esté completamente informado.


HUESO

XOFIGO

CÁNCER


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Consulte la información importante de seguridad en este folleto y la información de prescripción completa en inglés y en español que se adjunta.

Los hombres que recibieron Xofigo• Vivieron un tiempo considerablemente más

prolongado:— Los pacientes tratados con Xofigo tuvieron

una mediana de la supervivencia general de 14.9 meses en comparación con 11.3 meses en los pacientes tratados con placebo, en un análisis actualizado.

• Estos resultados fueron respaldados por una demora en la aparición del primer síntoma o evento relacionado con los huesos, que favoreció a los pacientes que recibían Xofigo. La mayor parte de estos eventos estuvieron relacionados con el hecho de que la radioterapia por haz externo (un tratamiento que usa un haz de radiación dirigido que se emite desde una máquina fuera del cuerpo) para el cáncer que se propagó a los huesos.

Beneficios de Xofigo Xofigo fue estudiado en un ensayo clínico en el que participaron 921 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC). Además de los otros medicamentos que recibían, a algunos de los hombres del estudio se les administró Xofigo. A otros se les administró una inyección que no contenía el fármaco activo.

Xofigo®: el próximo paso en su camino

Xofigo se dirige al hueso y emite radiación que ayuda a matar las células cancerosas.

Xofigo se usa para tratar el cáncer de próstata resistente a los tratamientos médicos o quirúrgicos que reducen el nivel de testosterona, y que se ha propagado a los huesos con síntomas, pero no a otras partes del cuerpo.

Xofigo contiene el material radioactivo radio 223. El radio y el calcio tienen propiedades químicas similares. Xofigo se dirige a las áreas de los huesos que están creciendo rápidamente, al igual que lo hace el calcio. Las metástasis óseas son unas de esas áreas que crecen rápidamente.

Cuando llega a las metástasis, la radiación de Xofigo emite una potente energía que recorre una distancia muy corta. Esta radiación es mortal para las células cancerosas de los huesos, pero produce un daño limitado a las células sanas cercanas.

Xofigo puede ser absorbido por otros órganos aparte de los huesos, principalmente la médula ósea y el aparato digestivo, lo cual puede provocar efectos secundarios en esos tejidos sanos.

I N JECT IONradium Ra 223 dichlorideNo es un paciente real. Modelos utilizados

con fines ilustrativos únicamente.

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La seguridad de Xofigo® y usted

No use Xofigo si está embarazada o puede quedar embarazada. Xofigo puede dañar a su bebé en gestación. Las mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas no deberían tener contacto con Xofigo sin protección, como guantes.

Si sufre problemas en la médula ósea (una disminución en la producción de células sanguíneas en la médula ósea), su proveedor de atención médica decidirá si el tratamiento es adecuado. En un ensayo clínico, algunos pacientes tuvieron que suspender de manera permanente el tratamiento debido a problemas en la médula ósea. Además, hubo algunas muertes y se necesitaron transfusiones de sangre como consecuencia de problemas graves en la médula ósea.

Infórmele a su proveedor de atención médica si usted:

• Está recibiendo quimioterapia o cualquier radioterapia extensiva. No se recomienda el uso de quimioterapia mientras usa Xofigo.

• Tiene alguna otra afección médica.

Algunas veces Xofigo puede provocar efectos secundarios. Los efectos secundarios observados con más frecuencia en personas que recibían Xofigo fueron:

• Náuseas (sensación de ganas de vomitar)

• Diarrea

• Vómitos

• Edema periférico (hinchazón de la pierna, el tobillo o el pie)

• Recuento bajo de células sanguíneas. Es muy importante que cumpla con todas las citas para análisis de sangre que programe su proveedor de atención médica para usted antes del tratamiento con Xofigo y durante el tratamiento.

También es importante que tanto usted como las personas que lo cuidan hablen con su proveedor de atención médica sobre cualquier efecto secundario que tenga mientras recibe el tratamiento y que le moleste o no desaparezca. Si tiene alguna pregunta sobre su atención, asegúrese de hablar con su proveedor de atención médica.



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Si Xofigo es adecuado para usted, su proveedor de atención médica lo remitirá a una clínica o centro donde los proveedores o técnicos de atención médica estén capacitados para administrar Xofigo.

Antes de su tratamiento Siempre se le hará un análisis de sangre antes de que se le realicen los tratamientos con Xofigo. De esta manera, su proveedor de atención médica puede asegurarse de que su recuento sanguíneo sea normal y que usted pueda recibir la próxima inyección.

El día del tratamientoDurante el transcurso del tratamiento, recibirá un total de 6 inyecciones intravenosas de Xofigo, una inyección cada 4 semanas. La inyección de Xofigo se administrará durante 1 minuto.

Después del tratamientoDespués de la inyección, podrá irse del consultorio y hacer sus actividades cotidianas.

Cuando esté recibiendo tratamiento con Xofigo, continuará viendo al proveedor de atención médica que maneja su cáncer, como lo haría normalmente. De esta manera, dicho proveedor podrá continuar controlando su evolución.

Hay cuestiones adicionales que debe tener en cuenta luego del tratamiento con Xofigo. Esta información importante está en la página 10 de este folleto.

Sus pasos a lo largo del camino con Xofigo®

Mantenga el cronograma del tratamientoPara obtener el máximo beneficio de Xofigo, es importante que cumpla con sus citas y que mantenga el cronograma de sus tratamientos. Si no puede cumplir con una cita, asegúrese de avisar al centro como mínimo 3 días antes de la fecha de la visita.

Asegúrese de informar a su proveedor de atención médica de cualquier signo de recuento bajo de células sanguíneasLos signos de recuento bajo de células sanguíneas incluyen tener más sangrado o moretones que lo normal después de una lesión, resfriarse con más frecuencia que lo habitual, fiebre, falta de aire y cansancio.

Beba suficiente líquidoInforme a su proveedor de atención médica si se deshidrata o tiene problemas urinarios o renales.



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Otras cosas importantes para tener en cuenta en relación con Xofigo®

Disfrute el contacto social habitual con sus familiares y amigos.

No hay restricciones con respecto al contacto con otras personas inmediatamente después del tratamiento. No dude en abrazar a aquellos que ama, socializar con amigos y jugar con sus nietos, como suele hacerlo.

La higiene en el baño es importante.La radiactividad se elimina del cuerpo principalmente a través de las heces. Siempre que sea posible, estas son algunas cosas que debería hacer mientras recibe Xofigo y durante, al menos, 1 semana después de la última inyección.

• Asegúrese de lavarse bien las manos cada vez que vaya al baño.

• Descargue el inodoro varias veces después de cada uso.

• Si derrama excrementos, estos deben limpiarse por completo y en forma rápida, y usted o la persona que lo ayuda deben lavarse bien las manos.

• Si se mancha la ropa con excrementos, asegúrese de que la ropa se lave rápidamente y en forma separada de otras prendas.

• Recuerde usar guantes desechables o una bata siempre que limpie excrementos. Deseche los guantes según las indicaciones del proveedor de atención médica que le proporcionó el tratamiento con Xofigo.

• Mantenga el área del baño limpia.

Relaciones sexuales durante el tratamiento con XofigoPuede tener relaciones sexuales. Debido al posible efecto de la radiación en el esperma, siempre debe usar un condón. Además, las parejas mujeres deben usar un método anticonceptivo sumamente eficaz mientras usted está recibiendo Xofigo. Es importante que continúe con esta práctica durante el tratamiento y por 6 meses después de la finalización del tratamiento.



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Apoyo durante su caminoXofigo Access Services

Xofigo® está cubierto por la mayoría de los planes de seguro médico, incluido Medicare. Xofigo Access Services puede ayudarlo a determinar si su plan cubre Xofigo.

Xofigo ofrece apoyo total para los pacientes en www.xofigo-us.com

Copago de $0* ahora disponible para pacientes elegibles a través de Xofigo® Access Services. Un nuevo nivel de apoyo económico para pacientes de Xofigo® con seguro privado.

Xofigo Access Services significa• Ayuda con el pago de Xofigo, si usted califica. — Los pacientes sin cobertura de seguro o con seguro que

no cubre Xofigo pueden ser elegibles para recibir sus prescripciones de Xofigo sin cargo.

— Bajo el programa de ayuda con el copago comercial, ahora los pacientes asegurados que sean elegibles desde el punto de vista comercial no pagarán nada por sus prescripciones de Xofigo*.

• Apoyo para usted y las personas que lo cuidan.• Averiguar dónde puede conseguir Xofigo.

Para obtener más información, llame al 1-855-6XOFIGO (1-855-696-3446). Los asesores de Xofigo Access Services están disponibles de lunes a viernes de 9:00 am a 8:00 pm, hora del este.

Aunque siempre debe hablar con su proveedor de atención médica, estos recursos pueden ser útiles.

• CancerCare (Atención del Cáncer) www.cancercare.org 1-800-813-HOPE (1-800-813-4673)

• National Cancer Institute (Instituto Nacional del Cáncer) www.cancer.gov 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237)

• Prostate Cancer Research Institute (Instituto de Investigación sobre el Cáncer de Próstata) www.prostate-cancer.org 1-800-641-PCRI (1-800-641-7274)

• Malecare www.malecare.org 1-212-673-4920

• Prostate Health Education Network (Red de Educación sobre el Cáncer de Próstata) www.prostatehealthed.org www.rapcancer.org 1-617-481-4020

• Us TOO (Nosotros también) www.ustoo.org 1-800-80-Us-TOO (1-800-808-7866)

• ZERO—The End of Prostate Cancer (CERO— el final del cáncer de próstata) www.zerocancer.org 1-202-463-9455

• Patient Advocates for Advance Cancer Treatments (PAACT) Inc. (Defensores de los Pacientes para Tratamientos Avanzados del Cáncer) www.paactusa.org 1-616-453-1477

*Los pacientes que se encuentran inscritos en cualquier tipo de seguro del gobierno o programa de reembolso no son elegibles. Como condición precedente al apoyo con el copago proporcionado con este programa, p. ej., reembolsos de copagos, los pacientes y farmacias participantes están obligados a informar a las compañías de seguros y a pagadores externos todos los beneficios que reciben y el valor de este programa, tal como lo exige el contrato o de otra manera. Queda anulado donde esté prohibido por ley, esté gravado o tenga restricciones. Los pacientes inscritos en el Programa de asistencia a pacientes de Bayer no son elegibles. Bayer puede determinar la elegibilidad, monitorear la participación, distribuir el producto de manera equitativa y modificar o discontinuar cualquier aspecto de Xofigo Access Services en cualquier momento, lo que incluye, entre otros, este programa de ayuda con el copago comercial. Solo son elegibles los pacientes que no están inscritos en la actualidad en Xofigo Access Services; los participantes actuales pueden inscribirse en su fecha de renovación anual. Para obtener información importante sobre los riesgos y el uso, consulte la información de prescripción para el paciente o la información de prescripción completa.



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NotasNotas


Consulte la información importantede seguridad en este folleto y lainformación de prescripcióncompleta en inglés y en españolque se adjunta.


Si el cáncer de próstata se ha propagado a los huesos, pregúntele a su médico sobre el tratamiento con Xofigo®.Xofigo se usa para tratar el cáncer de próstata resistente a los tratamientos médicos o quirúrgicos que reducen el nivel de testosterona, y que se ha propagado a los huesos con síntomas, pero no a otras partes del cuerpo.

Ahora que cuenta con más información sobre Xofigo, usted y sus seres queridos pueden analizar sus opciones de tratamiento con su proveedor de atención médica. Xofigo podría ser la opción adecuada para usted.

Para obtener más información, visite www.xofigo-us.com

© 2016 Bayer. Todos los derechos reservados. Abril 2016 BAYER, la cruz de Bayer, Xofigo y el logotipo de Xofigo Access Services son marcas comerciales registradas de Bayer.PP-600-US-2101

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PUNTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar XOFIGO de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa correspondiente a XOFIGO. XOFIGO (dicloruro de radio Ra 223) inyectable, para uso intravenoso Aprobación inicial en los EE. UU.: 2013 ----------- CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES ----------

Posología y administración (2.1) 3/2016 Formas farmacéuticas y concentraciones (3) 3/2016

--------------------- INDICACIONES Y USO --------------------- Xofigo es un agente terapéutico radioactivo emisor de partículas alfa indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, metástasis óseas sintomáticas y sin enfermedad metastásica visceral conocida. (1)

-------------- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ------------- La pauta posológica de Xofigo es de 55 kBq (1.49 microcurios) por kg de peso corporal, administrados a intervalos de 4 semanas por un total de 6 inyecciones. (2.1)

-- FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES - Vial de un solo uso con una concentración de 1,100 kBq/ml (30 microcurios/ml) en la fecha de referencia y una radioactividad total de 6,600 kBq/vial (178 microcurios/vial) en la fecha de referencia. (3)

--------------------- CONTRAINDICACIONES -------------------- Embarazo (4, 8.1)

------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ------------ Supresión de la médula ósea: Medir los recuentos sanguíneos antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis de Xofigo. Suspender el uso de Xofigo si los valores hematológicos no se recuperan en el plazo de 6 a 8 semanas después del tratamiento. Vigilar de cerca a los pacientes con compromiso de la reserva de médula ósea. Suspender el uso de Xofigo en los pacientes que presenten complicaciones potencialmente mortales a pesar de las medidas de atención complementaria. (5.1)

-------------------- REACCIONES ADVERSAS ------------------- Las reacciones adversas al fármaco más frecuentes (≥ 10%) en pacientes que recibieron Xofigo fueron náuseas, diarrea, vómitos y edema periférico.

Las alteraciones hematológicas de laboratorio más frecuentes (≥ 10%) fueron anemia, linfocitopenia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia. (6.1)

Para informar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. al 1-888-842-2937 o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o a través de www.fda.gov/medwatch

CONSULTE EN LA SECCIÓN 17 LA INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES

Revisado: 3/2016

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE*1 INDICACIONES Y USO 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis recomendada 2.2 Administración 2.3 Instrucciones de uso/manejo

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Supresión de la médula ósea 6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en ensayos clínicos 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo 8.3 Madres en período de lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico

8.6 Pacientes con disfunción hepática 8.7 Pacientes con disfunción renal 8.8 Hombres con capacidad reproductiva

10 SOBREDOSIS 11 DESCRIPCIÓN 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética 12.6 Electrofisiología cardíaca

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS 15 REFERENCIAS 16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES

*No se enumeran las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO

Xofigo está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, metástasis óseas sintomáticas y sin enfermedad metastásica visceral conocida.

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis recomendada La pauta posológica de Xofigo es de 55 kBq (1.49 microcurios) por kg de peso corporal, administrados a intervalos de 4 semanas por un total de 6 inyecciones. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia al administrar más de 6 inyecciones de Xofigo.

El volumen que se administre a un determinado paciente debe calcularse a partir de lo siguiente:

• Peso corporal del paciente (kg)

• Nivel de dosis de 55 kBq/kg de peso corporal o 1.49 microcurios/kg de peso corporal

• Concentración de radioactividad del producto (1,100 kBq/ml; 30 microcurios/ml) en la fecha de referencia

2

• Factor de corrección de la desintegración para corregir la desintegración física del radio-223.

El volumen total que debe administrarse a un paciente se calcula de la siguiente manera:

Peso corporal en kg × 55 kBq/kg de peso corporal Volumen que debe administrarse (ml) =

Factor de desintegración × 1,100 kBq/ml

o

Peso corporal en kg × 1.49 microcurios/kg de peso corporal Volumen que debe administrarse (ml) =

Factor de desintegración × 30 microcurios/ml

Tabla 1: Tabla de factores de corrección de la desintegración

Días desde la fecha de referencia

Factor de desintegración

Días desde la fecha de referencia

Factor de desintegración

-14 2.296 0 0.982 -13 2.161 1 0.925 -12 2.034 2 0.870 -11 1.914 3 0.819 -10 1.802 4 0.771 -9 1.696 5 0.725 -8 1.596 6 0.683 -7 1.502 7 0.643 -6 1.414 8 0.605 -5 1.330 9 0.569 -4 1.252 10 0.536 -3 1.178 11 0.504 -2 1.109 12 0.475 -1 1.044 13 0.447 14 0.420

La tabla de factores de corrección de la desintegración está corregida en función de las 12 del mediodía según la hora central estándar (CST). Para determinar el factor de corrección de la desintegración, se cuentan los días antes o después de la fecha de referencia. La tabla de factores de corrección de la desintegración incluye una corrección para compensar la diferencia de 7 horas entre las 12 del mediodía según la hora central europea (CET) en la planta de fabricación y las 12 del mediodía según la hora CST de los EE. UU., que está adelantada 7 horas con respecto a la hora CET.

Inmediatamente antes y después de la administración, debe determinarse la dosis neta de Xofigo administrada al paciente a través de la medición con un calibrador de dosis de radioisótopo adecuado que se haya calibrado con un patrón de radio-223 trazable al Instituto Nacional de Normas y Tecnología (National Institute of Standards and Technology, NIST) (disponible en Bayer a solicitud) y corregido por desintegración utilizando la fecha y hora de calibración. El calibrador de dosis debe estar calibrado con patrones reconocidos a nivel nacional; la calibración se debe realizar en el momento de la puesta en marcha, después de cualquier procedimiento de mantenimiento que pudiera afectar la dosimetría y a intervalos que no excedan un año.

2.2 Administración Administrar Xofigo mediante inyección intravenosa lenta durante 1 minuto.

Enjuagar el catéter o la cánula de acceso intravenoso con solución salina isotónica antes y después de la inyección de Xofigo.

2.3 Instrucciones de uso/manejo Advertencia general

La recepción, el uso y la administración de Xofigo (un producto farmacéutico emisor de partículas alfa) son exclusivos de las personas autorizadas en entornos clínicos designados. La recepción, conservación, uso, transferencia y eliminación de Xofigo están sujetos a las normas y/o licencias correspondientes de la organización oficial competente.

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El manejo de Xofigo por parte del usuario debe satisfacer los requisitos tanto de seguridad radiológica como de calidad farmacéutica. Deben implementarse las medidas de precaución de asepsia correspondientes.

Protección radiológica La administración de Xofigo está asociada con posibles riesgos para otras personas (p. ej., personal médico, cuidadores e integrantes del hogar del paciente) a causa de la radiación o la contaminación emanada del derrame de líquidos corporales como orina, heces o vómitos. Por lo tanto, se deben tomar medidas de precaución para protegerse de la radiación de conformidad con las normas nacionales y locales.

Para el manejo del fármaco

A fin de evitar la contaminación, seguir los procedimientos de trabajo normales para el manejo de radiofármacos e implementar medidas de precaución universales para el manejo y la administración (como guantes y vestimenta de barrera) al manipular sangre y líquidos corporales. En caso de contacto con la piel o los ojos, la zona afectada debe enjuagarse inmediatamente con agua. En caso de derrame de Xofigo, se debe contactar inmediatamente al funcionario local de seguridad radiológica para iniciar las mediciones necesarias y los procedimientos que se requieran para descontaminar la zona. Se recomienda utilizar un complexante, como la solución de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0.01 M, para eliminar la contaminación.

Para el cuidado de los pacientes

Siempre que sea posible, los pacientes deben usar un inodoro y deben descargar la cisterna varias veces después de cada uso. Al manipular líquidos corporales, simplemente el uso de guantes y el lavado de las manos brindarán protección a los cuidadores. La ropa ensuciada con Xofigo o con materia fecal u orina de un paciente debe lavarse de inmediato y por separado de las demás prendas.

El radio-223 es principalmente un emisor alfa, con un 95.3% de fracción de energía emitida en forma de partículas alfa. La fracción emitida en forma de partículas beta constituye el 3.6%, y la fracción emitida en forma de radiación gamma representa el 1.1%. Se prevé una baja exposición externa a la radiación asociada con el manejo de las dosis de los pacientes, dado que la actividad habitual del tratamiento será inferior a 8,000 kBq (216 microcurios). A fin de mantener el principio de “tan bajo como sea razonablemente posible” (As Low As Reasonably Achievable, ALARA) para minimizar la exposición a la radiación, se recomienda minimizar el tiempo transcurrido en zonas de radiación, maximizar la distancia con respecto a las fuentes de radiación y utilizar blindaje adecuado. Cualquier producto o material no utilizado que esté relacionado con la preparación o administración debe tratarse como residuo radioactivo y eliminarse de conformidad con las normas locales.

La radiación gamma asociada con la desintegración del radio-223 y sus descendientes permite medir la radioactividad de Xofigo y detectar la contaminación con instrumentos estándar.

Instrucciones de preparación Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y alteración del color antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Xofigo es una solución lista para usar y no debe diluirse ni mezclarse con ninguna solución. Cada vial es para un solo uso.

Dosimetría Las dosis de radiación absorbida en los principales órganos se calcularon en función de los datos clínicos sobre biodistribución en cinco pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. Los cálculos de las dosis de radiación absorbida se realizaron con OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling, en español: evaluación de dosis internas a nivel de órgano/modelado exponencial), un software basado en el algoritmo del Comité Médico de Dosis de Radiación Interna (Medical Internal Radiation Dose, MIRD), que se utiliza ampliamente para radionúclidos emisores de radiación beta y gamma establecidos. Para el radio-223, que es principalmente un emisor de partículas alfa, se formularon supuestos para las células intestinales, de médula roja y óseas/osteogénicas a fin de procurar la mayor precisión posible en los cálculos de las dosis de radiación absorbida correspondientes a Xofigo, teniendo en cuenta su biodistribución observada y sus características específicas.

Los cálculos de las dosis de radiación absorbida en diferentes órganos se detallan en la tabla 2. Los órganos con las dosis de mayor radiación absorbida fueron los huesos (células osteogénicas), la médula roja, la pared del tramo superior del intestino grueso y la pared del tramo inferior del intestino grueso. Los cálculos de las dosis absorbidas en otros órganos son más bajos.

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Tabla 2: Cálculos de las dosis de radiación absorbida en los órganos

Órgano diana Media (Gy/MBq)

Media (rad/mCi)

Coeficiente de variación

(%) Glándulas suprarrenales 0.00012 0.44 56 Cerebro 0.00010 0.37 80 Mamas 0.00005 0.18 120 Pared de la vesícula biliar 0.00023 0.85 14 Pared del IIG1 0.04645 171.88 83 Pared del intestino delgado 0.00726 26.87 45 Pared del estómago 0.00014 0.51 22 Pared del SIG2 0.03232 119.58 50 Pared del corazón 0.00173 6.40 42 Riñones 0.00320 11.86 36 Hígado 0.00298 11.01 36 Pulmones 0.00007 0.27 90 Músculo 0.00012 0.44 41 Ovarios 0.00049 1.80 40 Páncreas 0.00011 0.41 43 Médula roja 0.13879 513.51 41 Células osteogénicas 1.15206 4262.60 41 Piel 0.00007 0.27 79 Bazo 0.00009 0.33 54 Testículos 0.00008 0.31 59 Timo 0.00006 0.21 109 Tiroides 0.00007 0.26 96 Pared de la vejiga urinaria 0.00403 14.90 63 Útero 0.00026 0.94 28 Cuerpo entero 0.02311 85.50 16

1IIG: Tramo inferior del intestino grueso 2SIG: Tramo superior del intestino grueso

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

Xofigo (inyección de dicloruro de radio Ra 223) se encuentra disponible en viales de un solo uso que contienen 6 ml de solución con una concentración de 1,100 kBq/ml (30 microcurios/ml) en la fecha de referencia y una radioactividad total de 6,600 kBq/vial (178 microcurios/vial) en la fecha de referencia.

4 CONTRAINDICACIONES

Xofigo está contraindicado en el embarazo. Xofigo puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción. Xofigo no está indicado en las mujeres. Xofigo está contraindicado en las mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras lo utiliza, se le debe informar sobre el posible peligro para el feto [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)].

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5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Supresión de la médula ósea En el ensayo aleatorizado, el 2% de los pacientes del grupo de Xofigo presentaron insuficiencia de la médula ósea o pancitopenia en curso, en comparación con ningún caso entre los pacientes tratados con placebo. Hubo dos muertes a causa de insuficiencia de la médula ósea y en 7 de los 13 pacientes tratados con Xofigo la insuficiencia de la médula ósea seguía en curso en el momento de la muerte. Entre los 13 pacientes que tuvieron insuficiencia de la médula ósea, el 54% requirió transfusiones de sangre. El cuatro por ciento (4%) de los pacientes del grupo de Xofigo y el 2% del grupo de placebo suspendieron el tratamiento de modo permanente a causa de supresión de la médula ósea.

En el ensayo aleatorizado, se observaron muertes relacionadas con hemorragia vascular en asociación con mielosupresión en el 1% de los pacientes tratados con Xofigo en comparación con el 0.3% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de muertes relacionadas con infecciones (2%), infecciones graves (10%) y neutropenia febril (< 1%) fue similar para los pacientes tratados con Xofigo y los tratados con placebo. Se ha informado mielosupresión, en especial trombocitopenia, neutropenia, pancitopenia y leucopenia, en pacientes tratados con Xofigo. En el ensayo aleatorizado, se obtuvieron recuentos sanguíneos completos cada 4 semanas antes de cada dosis, y no se caracterizaron bien el nadir de los recuentos sanguíneos completos ni los tiempos de recuperación. En otro estudio de fase 1 con dosis únicas de Xofigo, los nadires de los recuentos de neutrófilos y plaquetas ocurrieron de 2 a 3 semanas después de la administración de Xofigo en dosis que eran hasta entre 1 y 5 veces más altas que la dosis recomendada, y la mayoría de los pacientes se recuperaron aproximadamente de 6 a 8 semanas después de la administración [consulte Reacciones adversas (6)].

Debe realizarse una evaluación hematológica de los pacientes en la situación basal y antes de cada dosis de Xofigo. Antes de la primera administración de Xofigo, el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser ≥ 1.5 x 109/l, el recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina ≥ 10 g/dl. Antes de las siguientes administraciones de Xofigo, el RAN debe ser ≥ 1 x 109/l y el recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/l. Si no se logra una recuperación hasta estos valores en el plazo de 6 a 8 semanas después de la última administración de Xofigo, a pesar de recibir atención complementaria, se debe interrumpir el tratamiento con Xofigo. Se debe vigilar de cerca a los pacientes con evidencia de compromiso de la reserva de médula ósea y se les deben brindar medidas de atención complementaria cuando sea indicado desde el punto de vista clínico. Suspender el uso de Xofigo en los pacientes que presenten complicaciones potencialmente mortales a pesar de la atención complementaria para la insuficiencia de la médula ósea.

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de la quimioterapia concomitante con Xofigo. Fuera de un ensayo clínico, no se recomienda el uso concomitante con quimioterapia a causa del potencial de mielosupresión aditiva. Si se administran quimioterapia, otros radioisótopos sistémicos o radioterapia externa de hemicuerpo durante el período de tratamiento, se debe suspender el tratamiento con Xofigo.

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas graves se analizan con mayor detalle en otra sección del prospecto:

• Supresión de la médula ósea [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]

6.1 Experiencia en ensayos clínicos Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones sumamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas obtenidas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

En el ensayo clínico aleatorizado realizado en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con metástasis óseas, 600 pacientes recibieron inyecciones intravenosas de 55 kBq/kg (1.49 microcurios/kg) de Xofigo y el mejor tratamiento de referencia y 301 pacientes recibieron placebo y el mejor tratamiento de referencia una vez cada 4 semanas por hasta 6 inyecciones. Antes de la aleatorización, el 58% y el 57% de los pacientes habían recibido docetaxel en los grupos de Xofigo y placebo, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento fue de 20 semanas (6 ciclos) para Xofigo y 18 semanas (5 ciclos) para el placebo.

6

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) en los pacientes que recibieron Xofigo fueron náuseas, diarrea, vómitos y edema periférico (tabla 3). Se informaron eventos adversos de grado 3 y 4 entre el 57% de los pacientes tratados con Xofigo y el 63% de los pacientes tratados con placebo. Las alteraciones hematológicas de laboratorio más frecuentes en los pacientes tratados con Xofigo (≥ 10%) fueron anemia, linfocitopenia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia (tabla 4).

Hubo suspensiones del tratamiento debido a eventos adversos en el 17% de los pacientes que recibieron Xofigo y el 21% de los pacientes que recibieron placebo. Las alteraciones hematológicas de laboratorio más frecuentes que ocasionaron la suspensión del tratamiento con Xofigo fueron anemia (2%) y trombocitopenia (2%).

La tabla 3 muestra las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes y cuya incidencia con Xofigo supera la incidencia observada con el placebo.

Tabla 3: Reacciones adversas en el ensayo aleatorizado

Xofigo (n=600) Placebo (n=301) Clase de órgano o sistema Término preferido

Grados 1-4 %

Grados 3-4 %

Grados 1-4 %

Grados 3-4 %

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Pancitopenia 2 1 0 0 Trastornos gastrointestinales Náuseas 36 2 35 2 Diarrea 25 2 15 2 Vómitos 19 2 14 2 Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración Edema periférico 13 2 10 1 Trastornos renales y urinarios Insuficiencia y disfunción renal

3 1 1 1

Alteraciones de laboratorio

La tabla 4 muestra las alteraciones hematológicas de laboratorio que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes y cuya incidencia con Xofigo supera la incidencia observada con el placebo. Tabla 4: Alteraciones hematológicas de laboratorio

Xofigo (n=600) Placebo (n=301) Alteraciones hematológicas de laboratorio Grados 1-4

% Grados 3-4

% Grados 1-4

% Grados 3-4

% Anemia 93 6 88 6 Linfocitopenia 72 20 53 7 Leucopenia 35 3 10 <1 Trombocitopenia 31 3 22 <1 Neutropenia 18 2 5 <1 Se obtuvieron valores de laboratorio en la situación basal y antes de cada ciclo de 4 semanas.

Se informó trombocitopenia de grado 3-4 como reacción adversa en el 6% de los pacientes que recibieron Xofigo y en el 2% de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que recibieron Xofigo, la alteración de laboratorio que consistió en trombocitopenia de grado 3-4 ocurrió en el 1% de los pacientes sin tratamiento previo con docetaxel y en el 4% de los pacientes que habían recibido docetaxel con anterioridad. Ocurrió neutropenia de grado 3-4 en el 1% de los pacientes sin tratamiento previo con docetaxel y en el 3% de los pacientes que habían recibido docetaxel con anterioridad.

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Estado de hidratación

Ocurrió deshidratación en el 3% de los pacientes que recibieron Xofigo y en el 1% de los pacientes que recibieron placebo. Xofigo incrementa las reacciones adversas como diarrea, náuseas y vómitos, lo que puede ocasionar deshidratación. Se debe vigilar atentamente la ingesta oral y el estado de hidratación de los pacientes y brindar tratamiento de inmediato a los pacientes que muestren signos o síntomas de deshidratación o hipovolemia.

Reacciones en el lugar de inyección

Se informaron eritema, dolor y edema en el lugar de inyección en el 1% de los pacientes que recibieron Xofigo.

Neoplasias malignas secundarias

Xofigo contribuye a la exposición general del paciente a la radiación acumulada a largo plazo. La exposición a la radiación acumulada a largo plazo puede estar asociada con un aumento del riesgo de cáncer y defectos hereditarios. Debido a su mecanismo de acción y los cambios neoplásicos, incluidos osteosarcomas, observados en ratas luego de la administración de dicloruro de radio-223, Xofigo puede aumentar el riesgo de osteosarcoma u otras neoplasias malignas secundarias [consulte Toxicología preclínica (13.1)]. Sin embargo, la incidencia general de nuevos tumores malignos en el ensayo aleatorizado fue más baja en el grupo de Xofigo en comparación con el placebo (< 1% frente al 2%, respectivamente), pero el período de latencia previsto para el desarrollo de tumores malignos secundarios excede la duración del seguimiento de los pacientes que participan en el ensayo.

Tratamiento posterior con quimioterapia citotóxica

En el ensayo clínico aleatorizado, el 16% de los pacientes del grupo de Xofigo y el 18% de los pacientes del grupo del placebo recibieron quimioterapia citotóxica después de completar los tratamientos del estudio. No se realizaron controles de seguridad ni pruebas de laboratorio adecuados para evaluar la tolerancia de los pacientes tratados con Xofigo a una posterior quimioterapia citotóxica.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

No se han realizado estudios clínicos formales sobre interacciones farmacológicas.

Los análisis de subgrupos indicaron que el uso concomitante de bisfosfonatos o bloqueantes de los canales de calcio no afectó la seguridad ni la eficacia de Xofigo en el ensayo clínico aleatorizado.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Categoría X para el embarazo [consulte Contraindicaciones (4)]

Xofigo puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada en función de su mecanismo de acción. Si bien no hay datos en seres humanos ni en animales sobre el uso de Xofigo en el embarazo y Xofigo no está indicado en las mujeres, el uso materno de un agente terapéutico radioactivo podría afectar el desarrollo del feto. Xofigo está contraindicado en las mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas mientras reciben el fármaco. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras lo utiliza, se le debe informar sobre el posible peligro para el feto y el posible riesgo de pérdida del embarazo. Se debe advertir a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con Xofigo.

8.3 Madres en período de lactancia El uso de Xofigo no está indicado en las mujeres. No se sabe si el dicloruro de radio-223 se excreta en la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido a la posibilidad de que ocurran reacciones adversas graves en los lactantes a causa de Xofigo, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

8.4 Uso pediátrico No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Xofigo en pacientes pediátricos.

8

En estudios de toxicidad con dosis únicas y repetidas en ratas, los hallazgos en los huesos (agotamiento de osteocitos, osteoblastos, osteoclastos, lesiones osteofibrosas, alteración/desorganización de la fisis/el cartílago de crecimiento) y los dientes (ausentes, crecimiento irregular, lesiones osteofibrosas en los alvéolos óseos) se correlacionaron con una reducción de la osteogénesis que se observó al administrar dosis clínicamente relevantes a partir del intervalo de 22 a 88 kBq (0.59 a 2.38 microcurios) por kg de peso corporal.

8.5 Uso geriátrico De los 600 pacientes tratados con Xofigo en el ensayo aleatorizado, el 75% tenía 65 años o más, mientras que el 33% tenía 75 años o más. No se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes ancianos. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, ni se identificaron diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes en los informes de otras experiencias clínicas, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas personas de mayor edad.

8.6 Pacientes con disfunción hepática No se ha llevado a cabo ningún ensayo con Xofigo específico sobre la disfunción hepática. Dado que el radio-223 no se metaboliza por medio del hígado ni se elimina a través de la bilis, es poco probable que la disfunción hepática afecte la farmacocinética del dicloruro de radio-223 [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Sobre la base de los análisis de subgrupos en el ensayo clínico aleatorizado, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve. No pueden recomendarse ajustes de la dosis en pacientes con disfunción hepática moderada o grave a causa de la falta de datos clínicos.

8.7 Pacientes con disfunción renal No se ha llevado a cabo ningún ensayo con Xofigo específico sobre la disfunción renal. Sobre la base de los análisis de subgrupos en el ensayo clínico aleatorizado, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve preexistente (aclaramiento de la creatinina [CrCl] entre 60 y 89 ml/min) o moderada (CrCl entre 30 y 59 ml/min). No pueden recomendarse ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal grave (CrCl inferior a 30 ml/min) a causa de la disponibilidad limitada de datos (n = 2) [consulte Farmacología clínica (12.3)].

8.8 Hombres con capacidad reproductiva Anticoncepción

Debido a los posibles efectos en la espermatogénesis asociados con la radiación, se debe indicar a los hombres sexualmente activos que utilicen preservativos y que sus parejas mujeres con capacidad reproductiva utilicen un método anticonceptivo de alta eficacia durante el tratamiento con Xofigo y durante 6 meses después de completar el tratamiento con Xofigo.

Infertilidad

No hay datos sobre los efectos de Xofigo en la fertilidad de los seres humanos. Existe un posible riesgo de que la radiación originada por Xofigo pueda deteriorar la fertilidad de los seres humanos [consulte Toxicología preclínica (13.1)].

10 SOBREDOSIS

No se han informado casos de sobredosis accidental con Xofigo durante los estudios clínicos.

No hay ningún antídoto específico. En caso de una sobredosis accidental de Xofigo, se deben implementar medidas complementarias generales, incluida la vigilancia para detectar una posible toxicidad hematológica y gastrointestinal, y considerar el uso de contramedidas médicas, como hidróxido de aluminio, sulfato de bario, carbonato de calcio, gluconato de calcio, fosfato de calcio o alginato de sodio.1

Se evaluaron dosis únicas de Xofigo de hasta 274 kBq (7.41 microcurios) por kg de peso corporal en un ensayo clínico de fase 1 y no se observaron toxicidades limitantes de la dosis.

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11 DESCRIPCIÓN

El dicloruro de radio Ra 223, un producto farmacéutico emisor de partículas alfa, es un fármaco radioterápico.

Xofigo se presenta como solución transparente, incolora, isotónica y estéril para administrar por vía intravenosa con un pH de entre 6 y 8.

Cada mililitro de solución contiene 1,100 kBq de dicloruro de radio-223 (30 microcurios), correspondientes a 0.58 ng de radio-223, en la fecha de referencia. El radio está presente en la solución en forma de catión divalente libre.

Cada vial contiene 6 ml de solución (6,600 kBq [178 microcurios] de dicloruro de radio-223 en la fecha de referencia). Los ingredientes inactivos son 6.3 mg/ml de cloruro de sodio USP (tónico), 7.2 mg/ml de citrato de sodio USP (para ajuste del pH), 0.2 mg/ml de ácido clorhídrico USP (para ajuste del pH) y agua para inyección USP.

El peso molecular del dicloruro de radio-223, 223RaCl2, es 293.9 g/mol. El radio-223 tiene una semivida de 11.4 días. La actividad específica del radio-223 es 1.9 MBq (51.4 microcurios)/ng.

La desintegración en seis etapas del radio-223 a plomo-207 estable ocurre a través de descendientes de vida breve y está acompañada predominantemente por emisiones de partículas alfa. También hay emisiones beta y gamma con diferentes intervalos de energía y probabilidades de emisión. La fracción de energía emitida del radio-223 y sus descendientes en forma de partículas alfa es del 95.3% (intervalo de energía de 5 a 7.5 MeV). La fracción emitida en forma de partículas beta es del 3.6% (los promedios de energía son 0.445 MeV y 0.492 MeV), y la fracción emitida como radiación gamma es del 1.1% (intervalo de energía de 0.01 a 1.27 MeV).

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de acción La fracción activa de Xofigo es el isótopo radio-223 emisor de partículas alfa (en forma de dicloruro de radio Ra 223), que imita al calcio y forma complejos con el mineral óseo hidroxiapatita en zonas con aumento del recambio óseo, como las metástasis óseas (consulte la tabla 2). La elevada transferencia lineal de energía de los emisores de partículas alfa (80 keV/micrómetro) genera una frecuencia alta de ruptura del ADN bicatenario en las células adyacentes, lo que ocasiona un efecto antitumoral en las metástasis óseas. El intervalo de partículas alfa del dicloruro de radio-223 es inferior a 100 micrómetros (diámetros de menos de 10 células), lo que limita el daño al tejido normal circundante.

12.2 Farmacodinámica En comparación con el placebo, se observó una diferencia significativa a favor de Xofigo para los cinco biomarcadores séricos de recambio óseo evaluados en un estudio de fase 2 aleatorizado (marcadores de formación ósea: fosfatasa alcalina [ALP] ósea, ALP total y propéptido N del procolágeno I [PINP]; marcadores de reabsorción ósea: telopéptido de entrecruzamiento C-terminal del colágeno tipo I [S-CTX-I] y telopéptido C de entrecruzamiento del colágeno tipo I [ICTP]).

12.3 Farmacocinética La farmacocinética del dicloruro de radio-223 en sangre fue lineal en cuanto a proporcionalidad de la dosis e independencia del tiempo en el intervalo de dosis investigado (50 a 274 kBq [1.35 a 7.41 microcurios] por kg de peso corporal).

Distribución Tras la inyección intravenosa, el radio-223 se elimina rápidamente de la sangre y se distribuye principalmente hacia los huesos o se excreta en el intestino. Quince minutos después de la inyección, alrededor del 20% de la radioactividad inyectada permanecía en la sangre. Al cabo de 4 horas, alrededor del 4% de la radioactividad inyectada permanecía en la sangre y disminuía a menos del 1% 24 horas después de haber recibido la inyección. Diez minutos después de la inyección, se observó radioactividad en los huesos y el intestino. Cuatro horas después de la inyección, el porcentaje de la dosis radioactiva presente en los huesos y el intestino fue de aproximadamente el 61% y el 49%, respectivamente. No se observó una captación significativa en otros órganos, como el corazón,

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el hígado, los riñones, la vejiga urinaria y el bazo, tras 4 horas de haber recibido la inyección [consulte Posología y administración (2.3)].

Metabolismo El radio-223 es un isótopo que se desintegra y no se metaboliza.

Eliminación Las mediciones en el cuerpo completo indicaron que aproximadamente el 63% de la radioactividad administrada se excretó del cuerpo en el plazo de 7 días tras la inyección (después de corregir la desintegración). La excreción fecal es la principal vía de eliminación del cuerpo. Al cabo de 48 horas después de la inyección, la excreción fecal acumulada fue del 13% (intervalo: 0 al 34%) y la excreción urinaria acumulada fue del 2% (intervalo: 1 al 5%). No se observó evidencia de excreción hepatobiliar según los datos de las exploraciones mediante imágenes.

La velocidad de eliminación del dicloruro de radio-223 del tubo digestivo está influenciada por la alta variabilidad en las velocidades de tránsito intestinal en toda la población. Existe la posibilidad de que los pacientes con tránsito intestinal más lento reciban una mayor exposición intestinal a la radiación. No se sabe si esto puede ocasionar un aumento de la toxicidad gastrointestinal.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Xofigo en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes con disfunción hepática

No se ha llevado a cabo ningún estudio farmacocinético específico en pacientes con disfunción hepática. Sin embargo, dado que el radio-223 no se metaboliza y no hay indicios de excreción hepatobiliar según los datos de las exploraciones mediante imágenes, no se prevé que la disfunción hepática afecte la farmacocinética del dicloruro de radio-223.

Pacientes con disfunción renal

No se ha llevado a cabo ningún estudio farmacocinético específico en pacientes con disfunción renal. Sin embargo, dado que la excreción en orina es mínima y la principal vía de eliminación es a través de las heces, no se prevé que la disfunción renal afecte la farmacocinética del dicloruro de radio-223.

12.6 Electrofisiología cardíaca Se evaluó el efecto de una dosis única de 55 kBq/kg de dicloruro de radio-223 en el intervalo QTc en un subgrupo de 29 pacientes (21 recibieron Xofigo y 8 recibieron placebo) en el ensayo clínico aleatorizado. No se detectaron cambios de importancia en la media del intervalo QTc (es decir, mayor que 20 ms) hasta 6 horas después de la dosis. No se evaluó el potencial de efectos tardíos en el intervalo QT después de 6 horas.

13 TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial cancerígeno del dicloruro de radio-223. Sin embargo, en estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas, se observaron osteosarcomas, un efecto conocido de los radionúclidos con afinidad ósea, con dosis clínicamente relevantes entre 7 y 12 meses después de iniciar el tratamiento. También se informó la presencia de otros cambios neoplásicos, incluidos linfoma y carcinoma de glándulas mamarias, en los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas de 12 a 15 meses de duración.

No se han realizado estudios de toxicología genética con el dicloruro de radio-223. Sin embargo, el mecanismo de acción del dicloruro de radio-223 involucra la inducción de rupturas del ADN bicatenario, que es un efecto conocido de la radiación.

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos del dicloruro de radio-223 en la fertilidad o la función reproductiva masculina o femenina. Sobre la base de su mecanismo de acción, Xofigo puede deteriorar la fertilidad y la función reproductiva en seres humanos.

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14 ESTUDIOS CLÍNICOS

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de Xofigo en un ensayo clínico de fase 3, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas sintomáticas. Se excluyó a los pacientes con metástasis viscerales y linfadenopatía maligna de más de 3 cm. El criterio principal de valoración de eficacia fue la supervivencia general. Un criterio de valoración secundario de eficacia clave fue el tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento óseo sintomático (EOS), definido como radioterapia de haz externo (External Beam Radiation Therapy, EBRT) para aliviar los síntomas óseos, nueva fractura ósea patológica sintomática, aparición de compresión de la médula espinal o intervención quirúrgica ortopédica relacionada con el tumor. No se realizaron evaluaciones radiográficas programadas para el estudio. Todos los pacientes debían continuar con la terapia de privación de andrógenos. Hasta la fecha de corte del análisis intermedio preplanificado, un total de 809 pacientes habían sido aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir 55 kBq (1.49 microcurios)/kg de Xofigo por vía intravenosa cada 4 semanas durante 6 ciclos (n = 541) más el mejor tratamiento de referencia o un placebo correspondiente más el mejor tratamiento de referencia (n = 268). El mejor tratamiento de referencia incluía EBRT local, corticosteroides, antiandrógenos, estrógenos, estramustina o ketoconazol. Se continuó con el tratamiento hasta la aparición de toxicidad inaceptable o el inicio de quimioterapia citotóxica, el uso de otro radioisótopo sistémico, EBRT de hemicuerpo u otro fármaco experimental. Se excluyó del estudio a los pacientes con enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, radiación de hemicuerpo previa o compresión de médula espinal inminente no tratada. En los pacientes con fracturas óseas, se efectuó la estabilización ortopédica antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Xofigo.

Las siguientes características demográficas y del estado basal de la enfermedad en los pacientes estuvieron equilibradas entre los grupos. La mediana de edad fue de 71 años (intervalo: 44-94), con una distribución racial de 94% de raza blanca, 4% asiáticos, 2% de raza negra y < 1% de otro origen étnico. Se inscribió predominantemente a pacientes en Europa (85%), y un 4% de los pacientes fue inscrito en América del Norte. El estado funcional de ECOG era de 0-1 en el 86% de los pacientes. El 85% de los pacientes tenía 6 o más lesiones según las gammagrafías óseas, y el 40% de estos pacientes tenía > 20 lesiones o un patrón “superscan”. Se utilizaron analgésicos opiáceos para aliviar el dolor relacionado con el cáncer en el 54% de los pacientes, analgésicos no opiáceos en el 44% de los pacientes y ningún analgésico en el 2% de los pacientes. Los pacientes fueron estratificados según la ALP basal, el uso de bisfosfonatos y la exposición previa al docetaxel. El 41% de los pacientes había utilizado previamente bisfosfonatos y el 58% había recibido docetaxel con anterioridad. Durante el período de tratamiento, el 83% de los pacientes tratados con Xofigo y el 82% de los pacientes tratados con placebo recibieron agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, mientras que el 21% de los pacientes tratados con Xofigo y el 34% de los pacientes tratados con placebo recibieron antiandrógenos concomitantes. El uso de corticosteroides sistémicos (41%) y de bisfosfonatos (40%) estuvo equilibrado entre los grupos.

El análisis intermedio preespecificado de la supervivencia general reveló una mejoría estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron XOFIGO más el mejor tratamiento de referencia, en comparación con los pacientes que recibieron placebo más el mejor tratamiento de referencia. Un análisis exploratorio actualizado de la supervivencia general realizado antes del cruzamiento de los pacientes que abarcó 214 eventos adicionales arrojó resultados que concordaron con el análisis intermedio (tabla 5).

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Tabla 5: Resultados de supervivencia general del ensayo clínico de fase 3

Xofigo Placebo

Análisis intermedio

Sujetos aleatorizados 541 268

Cantidad de muertes 191 (35.3%) 123 (45.9%)

Censurados 350 (64.7%) 145 (54.1%) Mediana de supervivencia (meses)a (IC del 95%)

14.0 (12.1, 15.8)

11.2 ( 9.0, 13.2)

Valor de pb 0.00185 “Hazard Ratio” (IC del 95%)c

0.695 (0.552, 0.875)

Análisis actualizado

Sujetos aleatorizados 614 307

Cantidad de muertes 333 (54.2%) 195 (63.5%)

Censurados 281 (45.8%) 112 (36.5%) Mediana de supervivencia (meses)a (IC del 95%)

14.9 (13.9, 16.1)

11.3 (10.4, 12.8)

“Hazard Ratio” (IC del 95%)c

0.695 (0.581, 0.832)

a El tiempo de supervivencia se calcula como los meses transcurridos desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los sujetos que no han fallecido al momento del análisis son censurados en la última fecha que se sabe que el sujeto estaba con vida o se perdió en el seguimiento. b El valor de p se obtiene de una prueba log-rank estratificada según la ALP total, el uso actual de bisfosfonatos y el uso previo de docetaxel. c El Hazard Ratio (cociente de riesgos instantáneos) se obtiene de un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado en función de la ALP total, el uso actual de bisfosfonatos y el uso previo de docetaxel. Un Hazard Ratio < 1 favorece al dicloruro de radio-223.

13

En la figura 1 se muestran las curvas de Kaplan-Meier correspondientes a la supervivencia general en función de los resultados actualizados de la supervivencia.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier correspondientes a la supervivencia general en el ensayo clínico de fase 3

Pro

babi

lidad

de

supe

rviv

enci

a

Tiempo (meses)

Tratamiento Xofigo Placebo

Cantidad de pacientes en riesgo Xofigo

Placebo

Los resultados de la supervivencia estuvieron respaldados por un retraso en el tiempo transcurrido hasta la aparición del primer EOS que favoreció al grupo de Xofigo. La mayoría de los eventos consistieron en radioterapia de haz externo en metástasis óseas.

15 REFERENCIAS

1. Radiation Emergency Medical Management (Manejo médico de emergencias por radiación). [REMM/sitio web de National Library of Medicine]. http://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm#blockingagents

16 PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANEJO

Xofigo (inyección de dicloruro de radio Ra 223) se presenta en viales de un solo uso que contienen 6 ml de solución con una concentración de 1,100 kBq/ml (30 microcurios/ml) y una radioactividad total de 6,600 kBq/vial (178 microcurios/vial) en la fecha de referencia (NDC 50419-208-01).

Conservar a temperatura ambiente, por debajo de los 40 °C (104 °F). Conservar Xofigo en el envase original o en un recipiente equivalente de blindaje contra la radiación.

Esta preparación está aprobada para su uso por parte de personas con licencia otorgada por la Comisión Reguladora Nuclear (Nuclear Regulatory Commission) o la autoridad reguladora pertinente de un estado incluido en el acuerdo (“Agreement State”).

Deben seguirse los procedimientos para el manejo y la eliminación adecuados de productos farmacéuticos radioactivos [consulte Posología y administración (2.3)].

14

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO A PACIENTES

Notifique a los pacientes que:

• Deben cumplir con las citas de vigilancia del recuento de células sanguíneas mientras reciben Xofigo. Explique la importancia de los recuentos de células sanguíneas de rutina. Indique a los pacientes que informen los signos de sangrado o infecciones.

• Deben mantenerse hidratados y vigilar la ingesta oral, el estado de hidratación y la diuresis mientras reciben tratamiento con Xofigo. Indique a los pacientes que informen los signos de deshidratación, hipovolemia, retención urinaria o disfunción/insuficiencia renal.

• No hay restricciones con respecto al contacto con otras personas después de recibir Xofigo. Se deben mantener buenas prácticas de higiene al recibir Xofigo y durante al menos 1 semana después de la última inyección para minimizar la radiación emanada de los líquidos corporales a la que se ven expuestos los integrantes del hogar y los cuidadores. Siempre que sea posible, los pacientes deben usar un inodoro y deben descargar la cisterna varias veces después de cada uso. La ropa ensuciada con materia fecal u orina de un paciente debe lavarse de inmediato y por separado de las demás prendas. A fin de evitar la contaminación, los cuidadores deben implementar medidas de precaución universales para la atención de los pacientes (como guantes y vestimenta de barrera) al manipular líquidos corporales. Al manipular líquidos corporales, el uso de guantes y el lavado de las manos brindarán protección a los cuidadores.

• Si son sexualmente activos, deben utilizar preservativos, y sus parejas mujeres con capacidad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia durante el tratamiento con Xofigo y durante 6 meses después de completar el tratamiento con Xofigo.

Fabricado para:

Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Whippany, NJ 07981

Fabricado en Noruega

Xofigo es una marca comercial de Bayer Aktiengesellschaft.

© 2013, Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Todos los derechos reservados.

Modificado: Marzo de 2016 6708401M1S

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

These highlights do not include all the information needed to use

XOFIGO safely and effectively. See full prescribing information for

XOFIGO.

XOFIGO (radium Ra 223 dichloride) Injection, for intravenous use

Initial U.S. Approval: 2013

--------------------------- RECENT MAJOR CHANGES ---------------------------

Dosage and Administration (2.1) 3/2016

Dosage Forms and Strengths (3) 3/2016

--------------------------- INDICATIONS AND USAGE --------------------------

Xofigo is an alpha particle-emitting radioactive therapeutic agent indicated for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer, symptomatic

bone metastases and no known visceral metastatic disease. (1)

---------------------- DOSAGE AND ADMINISTRATION ----------------------

The dose regimen of Xofigo is 55 kBq (1.49 microcurie) per kg body weight,

given at 4 week intervals for 6 injections. (2.1)

--------------------- DOSAGE FORMS AND STRENGTHS --------------------

Single-use vial at a concentration of 1,100 kBq/mL (30 microcurie/mL) at the

reference date with a total radioactivity of 6,600 kBq/vial (178

microcurie/vial) at the reference date (3)

------------------------------ CONTRAINDICATIONS -----------------------------

Pregnancy (4, 8.1)

----------------------- WARNINGS AND PRECAUTIONS ----------------------

Bone Marrow Suppression: Measure blood counts prior to treatment initiation

and before every dose of Xofigo. Discontinue Xofigo if hematologic values do

not recover within 6 to 8 weeks after treatment. Monitor patients with

compromised bone marrow reserve closely. Discontinue Xofigo in patients who experience life-threatening complications despite supportive care

measures. (5.1)

------------------------------ ADVERSE REACTIONS -----------------------------

The most common adverse drug reactions ( 10%) in patients receiving

Xofigo were nausea, diarrhea, vomiting, and peripheral edema.

The most common hematologic laboratory abnormalities (≥ 10%) were anemia, lymphocytopenia, leukopenia, thrombocytopenia, and neutropenia

(6.1).

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Bayer

HealthCare Pharmaceuticals Inc. at 1-888-842-2937 or FDA at 1-800-

FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch

SEE 17 FOR PATIENT COUNSELING INFORMATION

Revised: 3/2016

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Recommended Dosage 2.2 Administration 2.3 Instructions for Use / Handling

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Bone Marrow Suppression 6 ADVERSE REACTIONS

6.1 Clinical Trials Experience 7 DRUG INTERACTIONS 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use

8.6 Patients with Hepatic Impairment 8.7 Patients with Renal Impairment 8.8 Males of Reproductive Potential

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics 12.6 Cardiac Electrophysiology

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES 15 REFERENCES 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGE

Xofigo is indicated for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer, symptomatic bone metastases

and no known visceral metastatic disease.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Recommended Dosage

The dose regimen of Xofigo is 55 kBq (1.49 microcurie) per kg body weight, given at 4 week intervals for 6 injections.

Safety and efficacy beyond 6 injections with Xofigo have not been studied.

The volume to be administered to a given patient should be calculated using the:

Patient’s body weight (kg)

Dosage level 55 kBq/kg body weight or 1.49 microcurie/kg body weight

Radioactivity concentration of the product (1,100 kBq/mL; 30 microcurie/mL) at the reference date

http://www.fda.gov/medwatch

2

Decay correction factor to correct for physical decay of radium-223.

The total volume to be administered to a patient is calculated as follows:

Volume to be administered (mL) = Body weight in kg 55 kBq/kg body weight

Decay factor 1,100 kBq/mL

or

Volume to be administered (mL) = Body weight in kg 1.49 microcurie/kg body weight

Decay factor 30 microcurie/mL

Table 1: Decay Correction Factor Table

Days from Reference Date Decay Factor Days from Reference Date Decay Factor

-14 2.296 0 0.982

-13 2.161 1 0.925

-12 2.034 2 0.870

-11 1.914 3 0.819

-10 1.802 4 0.771

-9 1.696 5 0.725

-8 1.596 6 0.683

-7 1.502 7 0.643

-6 1.414 8 0.605

-5 1.330 9 0.569

-4 1.252 10 0.536

-3 1.178 11 0.504

-2 1.109 12 0.475

-1 1.044 13 0.447

14 0.420 The Decay Correction Factor Table is corrected to 12 noon Central Standard Time (CST). To determine the decay correction factor, count the

number of days before or after the reference date. The Decay Correction Factor Table includes a correction to account for the 7 hour time difference

between 12 noon Central European Time (CET) at the site of manufacture and 12 noon US CST, which is 7 hours earlier than CET.

Immediately before and after administration, the net patient dose of administered Xofigo should be determined by

measurement in an appropriate radioisotope dose calibrator that has been calibrated with a National Institute of Standards

and Technology (NIST) traceable radium-223 standard (available upon request from Bayer) and corrected for decay using

the date and time of calibration. The dose calibrator must be calibrated with nationally recognized standards, carried out at

the time of commissioning, after any maintenance procedure that could affect the dosimetry and at intervals not to exceed

one year.

2.2 Administration

Administer Xofigo by slow intravenous injection over 1 minute.

Flush the intravenous access line or cannula with isotonic saline before and after injection of Xofigo.

2.3 Instructions for Use/Handling

General warning

Xofigo (an alpha particle-emitting pharmaceutical) should be received, used and administered only by authorized persons

in designated clinical settings. The receipt, storage, use, transfer and disposal Xofigo are subject to the regulations and/or

appropriate licenses of the competent official organization.

3

Xofigo should be handled by the user in a manner which satisfies both radiation safety and pharmaceutical quality

requirements. Appropriate aseptic precautions should be taken.

Radiation protection

The administration of Xofigo is associated with potential risks to other persons (e.g., medical staff, caregivers and

patient’s household members) from radiation or contamination from spills of bodily fluids such as urine, feces, or vomit.

Therefore, radiation protection precautions must be taken in accordance with national and local regulations.

For drug handling

Follow the normal working procedures for the handling of radiopharmaceuticals and use universal precautions for

handling and administration such as gloves and barrier gowns when handling blood and bodily fluids to avoid

contamination. In case of contact with skin or eyes, the affected area should be flushed immediately with water. In the

event of spillage of Xofigo, the local radiation safety officer should be contacted immediately to initiate the necessary

measurements and required procedures to decontaminate the area. A complexing agent such as 0.01 M ethylene-diamine-

tetraacetic acid (EDTA) solution is recommended to remove contamination.

For patient care

Whenever possible, patients should use a toilet and the toilet should be flushed several times after each use. When

handling bodily fluids, simply wearing gloves and hand washing will protect caregivers. Clothing soiled with Xofigo or

patient fecal matter or urine should be washed promptly and separately from other clothing.

Radium-223 is primarily an alpha emitter, with a 95.3% fraction of energy emitted as alpha-particles. The fraction emitted

as beta-particles is 3.6%, and the fraction emitted as gamma-radiation is 1.1%. The external radiation exposure associated

with handling of patient doses is expected to be low, because the typical treatment activity will be below 8,000 kBq (216

microcurie). In keeping with the As Low As Reasonably Achievable (ALARA) principle for minimization of radiation

exposure, it is recommended to minimize the time spent in radiation areas, to maximize the distance to radiation sources,

and to use adequate shielding. Any unused product or materials used in connection with the preparation or administration

are to be treated as radioactive waste and should be disposed of in accordance with local regulations.

The gamma radiation associated with the decay of radium-223 and its daughters allows for the radioactivity measurement

of Xofigo and the detection of contamination with standard instruments.

Instructions for preparation

Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration,

whenever solution and container permit.

Xofigo is a ready-to-use solution and should not be diluted or mixed with any solutions. Each vial is for single use only.

Dosimetry

The absorbed radiation doses in major organs were calculated based on clinical biodistribution data in five patients with

castration-resistant prostate cancer. Calculations of absorbed radiation doses were performed using OLINDA/EXM

(Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling), a software program based on the Medical Internal

Radiation Dose (MIRD) algorithm, which is widely used for established beta and gamma emitting radionuclides. For

radium-223, which is primarily an alpha particle-emitter, assumptions were made for intestine, red marrow and

bone/osteogenic cells to provide the best possible absorbed radiation dose calculations for Xofigo, considering its

observed biodistribution and specific characteristics.

The calculated absorbed radiation doses to different organs are listed in Table 2. The organs with highest absorbed

radiation doses were bone (osteogenic cells), red marrow, upper large intestine wall, and lower large intestine wall. The

calculated absorbed doses to other organs are lower.

4

Table 2: Calculated Absorbed Radiation Doses to Organs

Target Organ Mean

(Gy/MBq)

Mean

(rad/mCi)

Coefficient of

Variation

(%)

Adrenals 0.00012 0.44 56

Brain 0.00010 0.37 80

Breasts 0.00005 0.18 120

Gallbladder wall 0.00023 0.85 14

LLI1 wall 0.04645 171.88 83

Small intestine wall 0.00726 26.87 45

Stomach wall 0.00014 0.51 22

ULI2 wall 0.03232 119.58 50

Heart wall 0.00173 6.40 42

Kidneys 0.00320 11.86 36

Liver 0.00298 11.01 36

Lungs 0.00007 0.27 90

Muscle 0.00012 0.44 41

Ovaries 0.00049 1.80 40

Pancreas 0.00011 0.41 43

Red marrow 0.13879 513.51 41

Osteogenic cells 1.15206 4262.60 41

Skin 0.00007 0.27 79

Spleen 0.00009 0.33 54

Testes 0.00008 0.31 59

Thymus 0.00006 0.21 109

Thyroid 0.00007 0.26 96

Urinary bladder wall 0.00403 14.90 63

Uterus 0.00026 0.94 28

Whole body 0.02311 85.50 16 1LLI: lower large intestine 2ULI: upper large intestine

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

Xofigo (radium Ra 223 dichloride injection) is available in single-use vials containing 6 mL of solution at a concentration

of 1,100 kBq/mL (30 microcurie/mL) at the reference date with a total radioactivity of 6,600 kBq/vial (178

microcurie/vial) at the reference date.

4 CONTRAINDICATIONS

Xofigo is contraindicated in pregnancy.

Xofigo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on its mechanism of action. Xofigo is not

indicated for use in women. Xofigo is contraindicated in women who are or may become pregnant. If this drug is used

during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, apprise the patient of the potential hazard to

the fetus [see Use in Specific Populations (8.1)].

5

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Bone Marrow Suppression

In the randomized trial, 2% of patients on the Xofigo arm experienced bone marrow failure or ongoing pancytopenia

compared to no patients treated with placebo. There were two deaths due to bone marrow failure and for 7 of 13 patients

treated with Xofigo, bone marrow failure was ongoing at the time of death. Among the 13 patients who experienced bone

marrow failure, 54% required blood transfusions. Four percent (4%) of patients on the Xofigo arm and 2% on the placebo

arm permanently discontinued therapy due to bone marrow suppression.

In the randomized trial, deaths related to vascular hemorrhage in association with myelosuppression were observed in 1%

of Xofigo-treated patients compared to 0.3% of patients treated with placebo. The incidence of infection-related deaths

(2%), serious infections (10%), and febrile neutropenia (<1%) were similar for patients treated with Xofigo and placebo.

Myelosuppression; notably thrombocytopenia, neutropenia, pancytopenia, and leukopenia; has been reported in patients

treated with Xofigo. In the randomized trial, complete blood counts (CBCs) were obtained every 4 weeks prior to each

dose and the nadir CBCs and times of recovery were not well characterized. In a separate single-dose phase 1 study of

Xofigo, neutrophil and platelet count nadirs occurred 2 to 3 weeks after Xofigo administration at doses that were up to 1

to 5 times the recommended dose, and most patients recovered approximately 6 to 8 weeks after administration [see

Adverse Reactions (6)].

Hematologic evaluation of patients must be performed at baseline and prior to every dose of Xofigo. Before the first

administration of Xofigo, the absolute neutrophil count (ANC) should be ≥ 1.5 x 109/L, the platelet count ≥ 100 x 109/L

and hemoglobin ≥ 10 g/dL. Before subsequent administrations of Xofigo, the ANC should be ≥ 1 x 109/L and the platelet

count ≥ 50 x 109/L. If there is no recovery to these values within 6 to 8 weeks after the last administration of Xofigo,

despite receiving supportive care, further treatment with Xofigo should be discontinued. Patients with evidence of

compromised bone marrow reserve should be monitored closely and provided with supportive care measures when

clinically indicated. Discontinue Xofigo in patients who experience life-threatening complications despite supportive care

for bone marrow failure.

The safety and efficacy of concomitant chemotherapy with Xofigo have not been established. Outside of a clinical trial,

concomitant use with chemotherapy is not recommended due to the potential for additive myelosuppression. If

chemotherapy, other systemic radioisotopes or hemibody external radiotherapy are administered during the treatment

period, Xofigo should be discontinued.

6 ADVERSE REACTIONS

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in another section of the label:

Bone Marrow Suppression [see Warnings and Precautions (5.1)]

6.1 Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials

of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed

in practice.

In the randomized clinical trial in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with bone metastases, 600

patients received intravenous injections of 55 kBq/kg (1.49 microcurie/kg) of Xofigo and best standard of care and 301

patients received placebo and best standard of care once every 4 weeks for up to 6 injections. Prior to randomization, 58%

and 57% of patients had received docetaxel in the Xofigo and placebo arms, respectively. The median duration of

treatment was 20 weeks (6 cycles) for Xofigo and 18 weeks (5 cycles) for placebo.

6

The most common adverse reactions (≥ 10%) in patients receiving Xofigo were nausea, diarrhea, vomiting, and peripheral

edema (Table 3). Grade 3 and 4 adverse events were reported among 57% of Xofigo-treated patients and 63% of placebo-

treated patients. The most common hematologic laboratory abnormalities in Xofigo-treated patients (≥ 10%) were anemia,

lymphocytopenia, leukopenia, thrombocytopenia, and neutropenia (Table 4).

Treatment discontinuations due to adverse events occurred in 17% of patients who received Xofigo and 21% of patients

who received placebo. The most common hematologic laboratory abnormalities leading to discontinuation for Xofigo

were anemia (2%) and thrombocytopenia (2%).

Table 3 shows adverse reactions occurring in ≥ 2% of patients and for which the incidence for Xofigo exceeds the

incidence for placebo.

Table 3: Adverse Reactions in the Randomized Trial

System/Organ Class

Preferred Term

Xofigo (n=600) Placebo (n=301)

Grades 1-4

%

Grades 3-4

%

Grades 1-4

%

Grades 3-4

%

Blood and lymphatic system disorders

Pancytopenia 2 1 0 0

Gastrointestinal disorders

Nausea 36 2 35 2

Diarrhea 25 2 15 2

Vomiting 19 2 14 2

General disorders and administration site conditions

Peripheral edema 13 2 10 1

Renal and urinary disorders

Renal failure and

impairment

3 1 1 1

Laboratory Abnormalities

Table 4 shows hematologic laboratory abnormalities occurring in > 10% of patients and for which the incidence for

Xofigo exceeds the incidence for placebo.

Table 4: Hematologic Laboratory Abnormalities

Hematologic

Laboratory

Abnormalities

Xofigo (n=600) Placebo (n=301)

Grades 1-4

%

Grades 3-4

%

Grades 1-4

%

Grades 3-4

%

Anemia 93 6 88 6

Lymphocytopenia 72 20 53 7

Leukopenia 35 3 10 <1

Thrombocytopenia 31 3 22 <1

Neutropenia 18 2 5 <1

Laboratory values were obtained at baseline and prior to each 4-week cycle.

As an adverse reaction, grade 3-4 thrombocytopenia was reported in 6% of patients on Xofigo and in 2% of patients on

placebo. Among patients who received Xofigo, the laboratory abnormality grade 3-4 thrombocytopenia occurred in 1% of

docetaxel naïve patients and in 4% of patients who had received prior docetaxel. Grade 3-4 neutropenia occurred in 1% of

docetaxel naïve patients and in 3% of patients who have received prior docetaxel.

7

Fluid Status

Dehydration occurred in 3% of patients on Xofigo and 1% of patients on placebo. Xofigo increases adverse reactions such

as diarrhea, nausea, and vomiting which may result in dehydration. Monitor patients’ oral intake and fluid status carefully

and promptly treat patients who display signs or symptoms of dehydration or hypovolemia.

Injection Site Reactions

Erythema, pain, and edema at the injection site were reported in 1% of patients on Xofigo.

Secondary Malignant Neoplasms

Xofigo contributes to a patient’s overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation

exposure may be associated with an increased risk of cancer and hereditary defects. Due to its mechanism of action and

neoplastic changes, including osteosarcomas, in rats following administration of radium-223 dichloride, Xofigo may

increase the risk of osteosarcoma or other secondary malignant neoplasms [see Nonclinical Toxicology (13.1)]. However,

the overall incidence of new malignancies in the randomized trial was lower on the Xofigo arm compared to placebo

(<1% vs. 2%; respectively), but the expected latency period for the development of secondary malignancies exceeds the

duration of follow up for patients on the trial.

Subsequent Treatment with Cytotoxic Chemotherapy

In the randomized clinical trial, 16% patients in the Xofigo group and 18% patients in the placebo group received

cytotoxic chemotherapy after completion of study treatments. Adequate safety monitoring and laboratory testing was not

performed to assess how patients treated with Xofigo will tolerate subsequent cytotoxic chemotherapy.

7 DRUG INTERACTIONS

No formal clinical drug interaction studies have been performed.

Subgroup analyses indicated that the concurrent use of bisphosphonates or calcium channel blockers did not affect the

safety and efficacy of Xofigo in the randomized clinical trial.

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy Category X [see Contraindications (4)]

Xofigo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman based on its mechanism of action. While there are

no human or animal data on the use of Xofigo in pregnancy and Xofigo is not indicated for use in women, maternal use of

a radioactive therapeutic agent could affect development of a fetus. Xofigo is contraindicated in women who are or may

become pregnant while receiving the drug. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while

taking this drug, apprise the patient of the potential hazard to the fetus and the potential risk for pregnancy loss. Advise

females of reproductive potential to avoid becoming pregnant during treatment with Xofigo.

8.3 Nursing Mothers

Xofigo is not indicated for use in women. It is not known whether radium-223 dichloride is excreted in human milk.

Because many drugs are excreted in human milk, and because of potential for serious adverse reactions in nursing infants

from Xofigo, a decision should be made whether to discontinue nursing, or discontinue the drug taking into account the

importance of the drug to the mother.

8.4 Pediatric Use

The safety and efficacy of Xofigo in pediatric patients have not been established.

8

In single- and repeat-dose toxicity studies in rats, findings in the bones (depletion of osteocytes, osteoblasts, osteoclasts,

fibro-osseous lesions, disruption/disorganization of the physis/growth line) and teeth (missing, irregular growth, fibro-

osseous lesions in bone socket) correlated with a reduction of osteogenesis that occurred at clinically relevant doses

beginning in the range of 22 – 88 kBq (0.59 - 2.38 microcurie) per kg body weight.

8.5 Geriatric Use

Of the 600 patients treated with Xofigo in the randomized trial, 75% were 65 years of age and over and while 33% were

75 years of age and over. No dosage adjustment is considered necessary in elderly patients. No overall differences in

safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience

has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older

individuals cannot be ruled out.

8.6 Patients with Hepatic Impairment

No dedicated hepatic impairment trial for Xofigo has been conducted. Since radium-223 is neither metabolized by the

liver nor eliminated via the bile, hepatic impairment is unlikely to affect the pharmacokinetics of radium-223 dichloride

[see Clinical Pharmacology (12.3)]. Based on subgroup analyses in the randomized clinical trial, dose adjustment is not

needed in patients with mild hepatic impairment. No dose adjustments can be recommended for patients with moderate or

severe hepatic impairment due to lack of clinical data.

8.7 Patients with Renal Impairment

No dedicated renal impairment trial for Xofigo has been conducted. Based on subgroup analyses in the randomized

clinical trial, dose adjustment is not needed in patients with existing mild (creatinine clearance [CrCl] 60 to 89 mL/min) or

moderate (CrCl 30 to 59 mL/min) renal impairment. No dose adjustment can be recommended for patients with severe

renal impairment (CrCl less than 30 mL/min) due to limited data available (n = 2) [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.8 Males of Reproductive Potential

Contraception

Because of potential effects on spermatogenesis associated with radiation, advise men who are sexually active to use

condoms and their female partners of reproductive potential to use a highly effective contraceptive method during and for

6 months after completing treatment with Xofigo.

Infertility

There are no data on the effects of Xofigo on human fertility. There is a potential risk that radiation by Xofigo could

impair human fertility [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

10 OVERDOSAGE

There have been no reports of inadvertent overdosing of Xofigo during clinical studies.

There is no specific antidote. In the event of an inadvertent overdose of Xofigo, utilize general supportive measures,

including monitoring for potential hematological and gastrointestinal toxicity, and consider using medical

countermeasures such as aluminum hydroxide, barium sulfate, calcium carbonate, calcium gluconate, calcium phosphate,

or sodium alginate.1

Single Xofigo doses up to 274 kBq (7.41 microcurie) per kg body weight were evaluated in a phase 1 clinical trial and no

dose-limiting toxicities were observed.

9

11 DESCRIPTION

Radium Ra 223 dichloride, an alpha particle-emitting pharmaceutical, is a radiotherapeutic drug.

Xofigo is supplied as a clear, colorless, isotonic, and sterile solution to be administered intravenously with pH between 6

and 8.

Each milliliter of solution contains 1,100 kBq radium-223 dichloride (30 microcurie), corresponding to 0.58 ng radium-

223, at the reference date. Radium is present in the solution as a free divalent cation.

Each vial contains 6 mL of solution (6,600 kBq (178 microcurie) radium-223 dichloride at the reference date). The

inactive ingredients are 6.3 mg/mL sodium chloride USP (tonicity agent), 7.2 mg/mL sodium citrate USP (for pH

adjustment), 0.2 mg/mL hydrochloric acid USP (for pH adjustment), and water for injection USP.

The molecular weight of radium-223 dichloride, 223RaCl2, is 293.9 g/mol.

Radium-223 has a half-life of 11.4 days. The specific activity of radium-223 is 1.9 MBq (51.4 microcurie)/ng.

The six-stage-decay of radium-223 to stable lead-207 occurs via short-lived daughters, and is accompanied predominantly

by alpha emissions. There are also beta and gamma emissions with different energies and emission probabilities. The

fraction of energy emitted from radium-223 and its daughters as alpha-particles is 95.3% (energy range of 5 - 7.5 MeV).

The fraction emitted as beta-particles is 3.6% (average energies are 0.445 MeV and 0.492 MeV), and the fraction emitted

as gamma-radiation is 1.1% (energy range of 0.01 - 1.27 MeV).

12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action

The active moiety of Xofigo is the alpha particle-emitting isotope radium-223 (as radium Ra 223 dichloride), which

mimics calcium and forms complexes with the bone mineral hydroxyapatite at areas of increased bone turnover, such as

bone metastases (see Table 2). The high linear energy transfer of alpha emitters (80 keV/micrometer) leads to a high

frequency of double-strand DNA breaks in adjacent cells, resulting in an anti-tumor effect on bone metastases. The alpha

particle range from radium-223 dichloride is less than 100 micrometers (less than 10 cell diameters) which limits damage

to the surrounding normal tissue.

12.2 Pharmacodynamics

Compared with placebo, there was a significant difference in favor of Xofigo for all five serum biomarkers for bone

turnover studied in a phase 2 randomized study (bone formation markers: bone alkaline phosphatase [ALP], total ALP

and procollagen I N propeptide [PINP], bone resorption markers: C-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen

[S-CTX-I] and type I collagen crosslinked C-telopeptide [ICTP]).

12.3 Pharmacokinetics

The pharmacokinetics of radium-223 dichloride in blood was linear in terms of dose proportionality and time

independence in the dose range investigated (50 to 274 kBq [1.35 to 7.41 microcurie] per kg body weight).

Distribution

After intravenous injection, radium-223 is rapidly cleared from the blood and is distributed primarily into bone or is

excreted into intestine. Fifteen minutes post-injection, about 20% of the injected radioactivity remained in blood. At 4

hours, about 4% of the injected radioactivity remained in blood, decreasing to less than 1% at 24 hours after the injection.

At 10 minutes post-injection, radioactivity was observed in bone and in intestine. At 4 hours post-injection, the percentage

of the radioactive dose present in bone and intestine was approximately 61% and 49%, respectively. No significant uptake

10

was seen in other organs such as heart, liver, kidneys, urinary bladder, and spleen at 4 hours post-injection [see Dosage

and Administration (2.3)].

Metabolism

Radium-223 is an isotope that decays and is not metabolized.

Elimination

The whole body measurements indicated that approximately 63% of the administered radioactivity was excreted from the

body within 7 days after injection (after correcting for decay). Fecal excretion is the major route of elimination from the

body. At 48 hours after injection, the cumulative fecal excretion was 13% (range 0 - 34%), and the cumulative urine

excretion was 2% (range 1 - 5%). There was no evidence of hepato-biliary excretion based on imaging data.

The rate of elimination of radium-223 dichloride from the gastrointestinal tract is influenced by the high variability in

intestinal transit rates across the population. Patients with a slower intestinal transit rate could potentially receive a higher

intestinal radiation exposure. It is not known whether this will result in increased gastrointestinal toxicity.

Special Populations

Pediatric patients

Safety and effectiveness of Xofigo have not been established in children and adolescents below 18 years of age.

Patients with hepatic impairment

No dedicated pharmacokinetic study in patients with hepatic impairment has been conducted. However, since radium-223

is not metabolized and there is no evidence of hepato-biliary excretion based on imaging data, hepatic impairment is not

expected to affect the pharmacokinetics of radium-223 dichloride.

Patients with renal impairment

No dedicated pharmacokinetic study in patients with renal impairment has been conducted. However, since excretion in

urine is minimal and the major route of elimination is via the feces, renal impairment is not expected to affect the

pharmacokinetics of radium-223 dichloride.

12.6 Cardiac Electrophysiology

The effect of a single dose of 55 kBq/kg of radium-223 dichloride on the QTc interval was evaluated in a subgroup of 29

patients (21 received Xofigo and 8 received placebo) in the randomized clinical trial. No large changes in the mean QTc

interval (i.e., greater than 20 ms) were detected up to 6 hours post-dose. The potential for delayed effects on the QT

interval after 6 hours was not evaluated.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Animal studies have not been conducted to evaluate the carcinogenic potential of radium-223 dichloride. However, in

repeat-dose toxicity studies in rats, osteosarcomas, a known effect of bone-seeking radionuclides, were observed at

clinically relevant doses 7 to 12 months after the start of treatment. The presence of other neoplastic changes, including

lymphoma and mammary gland carcinoma, was also reported in 12- to 15-month repeat-dose toxicity studies in rats.

Genetic toxicology studies have not been conducted with radium-223 dichloride. However, the mechanism of action of

radium-223 dichloride involves induction of double-strand DNA breaks, which is a known effect of radiation.

Animal studies have not been conducted to evaluate the effects of radium-223 dichloride on male or female fertility or

reproductive function. Xofigo may impair fertility and reproductive function in humans based on its mechanism of action.

11

14 CLINICAL STUDIES

The efficacy and safety of Xofigo were evaluated in a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial

of patients with castration-resistant prostate cancer with symptomatic bone metastases. Patients with visceral metastases

and malignant lymphadenopathy exceeding 3 cm were excluded. The primary efficacy endpoint was overall survival. A

key secondary efficacy endpoint was time to first symptomatic skeletal event (SSE) defined as external beam radiation

therapy (EBRT) to relieve skeletal symptoms, new symptomatic pathologic bone fracture, occurrence of spinal cord

compression, or tumor-related orthopedic surgical intervention. There were no scheduled radiographic assessments

performed on study. All patients were to continue androgen deprivation therapy. At the cut-off date of the pre-planned

interim analysis, a total of 809 patients had been randomized 2:1 to receive Xofigo 55 kBq (1.49 microcurie)/kg

intravenously every 4 weeks for 6 cycles (n = 541) plus best standard of care or matching placebo plus best standard of

care (n = 268). Best standard of care included local EBRT, corticosteroids, antiandrogens, estrogens, estramustine or

ketoconazole. Therapy was continued until unacceptable toxicity or initiation of cytotoxic chemotherapy, other systemic

radioisotope, hemi-body EBRT or other investigational drug. Patients with Crohn’s disease, ulcerative colitis, prior

hemibody radiation or untreated imminent spinal cord compression were excluded from the study. In patients with bone

fractures, orthopedic stabilization was performed before starting or resuming treatment with Xofigo.

The following patient demographics and baseline disease characteristics were balanced between the arms. The median age

was 71 (range 44-94) with a racial distribution of 94% Caucasian, 4% Asian, 2% Black and <1% Other. Patients were

enrolled predominantly from Europe (85%) with 4% of patients enrolled from North America. ECOG performance status

was 0-1 in 86% of patients. Eighty-five percent of patients had 6 or more bone scan lesions and of those 40% had > 20

lesions or a superscan. Opiate pain medications were used for cancer-related pain in 54% of patients, non-opiate pain

medications in 44% of patients and no pain medications in 2% of patients. Patients were stratified by baseline ALP,

bisphosphonate use, and prior docetaxel exposure. Prior bisphosphonates were used by 41% of patients and 58% had

received prior docetaxel. During the treatment period, 83% of Xofigo patients and 82% of placebo patients received

gonadotropin-releasing hormone agonists and 21% of Xofigo patients and 34% of placebo patients received concomitant

antiandrogens. Use of systemic steroids (41%) and bisphosphonates (40%) was balanced between the arms.

The pre-specified interim analysis of overall survival revealed a statistically significant improvement in patients receiving

XOFIGO plus best standard of care compared with patients receiving placebo plus best standard of care. An exploratory

updated overall survival analysis performed before patient crossover with an additional 214 events resulted in findings

consistent with the interim analysis (Table 5).

12

Table 5: Overall Survival Results from the Phase 3 Clinical Trial

Xofigo Placebo

Interim Analysis

Subjects randomized 541 268

Number of deaths 191 (35.3%) 123 (45.9%)

Censored 350 (64.7%) 145 (54.1%)

Median survival

(months) a

(95% CI)

14.0

(12.1, 15.8)

11.2

( 9.0, 13.2)

p-valueb 0.00185

Hazard ratio (95% CI)c 0.695 (0.552, 0.875)

Updated Analysis

Subjects randomized 614 307

Number of deaths 333 (54.2%) 195 (63.5%)

Censored 281 (45.8%) 112 (36.5%)

Median survival

(months) a

(95% CI)

14.9

(13.9, 16.1)

11.3

(10.4, 12.8)

Hazard ratio (95% CI)c 0.695 (0.581, 0.832)

a Survival time is calculated as months from date of randomization to date of death from any cause. Subjects who are not deceased at

time of analysis are censored on the last date subject was known to be alive or lost to follow-up. b p-value is from a log-rank test stratified by total ALP, current use of bisphosphonates, and prior use of docetaxel. c Hazard ratio is from a Cox proportional hazards model adjusted for total ALP, current use of bisphosphonates, and prior use of

docetaxel. Hazard ratio < 1 favors radium-223 dichloride.

13

The Kaplan-Meier curves for overall survival based on the updated survival results are shown in Figure 1.

Figure 1: Kaplan-Meier Overall Survival Curves from the Phase 3 Clinical Trial

The survival results were supported by a delay in the time to first SSE favoring the Xofigo arm. The majority of events

consisted of external beam radiotherapy to bone metastases.

15 REFERENCES

1. Radiation Emergency Medical Management. [REMM/National Library of Medicine Website.]

http://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm#blockingagents

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Xofigo (radium Ra 223 dichloride injection) is supplied in single-use vials containing 6 mL of solution at a concentration

of 1,100 kBq/mL (30 microcurie/mL) with a total radioactivity of 6,600 kBq/vial (178 microcurie/vial) at the reference

date (NDC 50419-208-01).

Store at room temperature, below 40° C (104° F). Store Xofigo in the original container or equivalent radiation shielding.

This preparation is approved for use by persons under license by the Nuclear Regulatory Commission or the relevant

regulatory authority of an Agreement State.

Follow procedures for proper handling and disposal of radioactive pharmaceuticals [see Dosage and Administration

(2.3)].

14

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise patients:

To be compliant with blood cell count monitoring appointments while receiving Xofigo. Explain the importance

of routine blood cell counts. Instruct patients to report signs of bleeding or infections.

To stay well hydrated and to monitor oral intake, fluid status, and urine output while being treated with Xofigo.

Instruct patients to report signs of dehydration, hypovolemia, urinary retention, or renal failure / insufficiency.

There are no restrictions regarding contact with other people after receiving Xofigo. Follow good hygiene

practices while receiving Xofigo and for at least 1 week after the last injection in order to minimize radiation

exposure from bodily fluids to household members and caregivers. Whenever possible, patients should use a toilet

and the toilet should be flushed several times after each use. Clothing soiled with patient fecal matter or urine

should be washed promptly and separately from other clothing. Caregivers should use universal precautions for

patient care such as gloves and barrier gowns when handling bodily fluids to avoid contamination. When handling

bodily fluids, wearing gloves and hand washing will protect caregivers.

Who are sexually active to use condoms and their female partners of reproductive potential to use a highly

effective method of birth control during treatment and for 6 months following completion of Xofigo treatment.

Manufactured for:

Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.

Whippany, NJ 07981

Manufactured in Norway

Xofigo is a trademark of Bayer Aktiengesellschaft.

© 2013, Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.

All rights reserved.

Revised: March 2016

xofigo · de los huesos que están creciendo rápidamente, al igual que lo hace el calcio. ......

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