xiv. gyakorlat•kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •ugyanazok a folyamatok...
TRANSCRIPT
![Page 1: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/1.jpg)
Gyógyszerinterakció és inkompatibilitás az állatorvosi gyakorlatban
XIV. gyakorlat
![Page 2: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/2.jpg)
Gyógyszerkölcsönhatás* típusok
1. Szervezeten kívüli kölcsönhatás (extracorporalis)
Fizikai v. kémiai inkompatibilitás
2. Szervezeten belüli kölcsönhatás (intracorporalis)
+ addíció/potencírozás v. szinergizmus
(pl. kp.i ir. bénítók/antibakteriális szerek)
- Terápiai inkompatibilitás
Farmakodinámiai interakció
Farmakokinetikai (ADME) interakció
*A gyógyszerek nem csak más gyógyszerekkel és vivőanyagokkal léphetnek kölcsönhatásra, hanem pl. takarmánnyal, méreganyagokkal, továbbá endogén anyagcsere termékekkel is.
![Page 3: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/3.jpg)
Szervezeten kívüli gyógyszerinterakciók• Fizikai inkompatibilitás
Az eredeti gyógyszerforma megváltozik (állag, alak, viszkozitás stb.)
Infúziók és injekciók elegyítése, hígítása (pl. ivermectin)
pH változás (tetraciklinek + lúgos oldatok)
Lipofil és hidrofil kenőcsök, kúpalapanyagok elegyítése
Ionizáció (disszociált, nem disszociált arány, pl. pentobarbitál vizes oldat elegyítése xilazin, opioidok, ketamin injekciókkal)
Eutektikumok pl. mentol + kámfor + (aszpirin) v. aminazofen + kén
• Kémiai inkompatibilitás
Számos kémiai reakció típus, például: Oxidáció
Redukció
Hidroxiláció
Cserebomlás
Oldhatatlan komplex képződés: Ca2+ + oxitetraciklin
![Page 4: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/4.jpg)
Farmakodinámiai interakciók• Receptoriális
Kompetitív (közvetlen)
agonista vs. antagonista v. részleges agonista
(pl. fentanil vs. butorfanol)
Nem kompetitív (közvetett)
Adott szerv/szövet azonos receptor (alloszterikus)
Adott szerv/szövet nem azonos receptor (cave, hatáserősödés!)- Aminoglikozidok + nem-depolarizáló izomelernyesztő szerek
- H1-antihisztaminok + altató-nyugtatók
- Vérnyomás csökkentők kombinációja
- Antiaritmiás szerek kombinációja
Élettani (pl. adrenerg vs. kolinerg, androgén vs. ösztrogén)
• Nem receptoriálisKelátképzők, adszorbensek, savközömbösítők (pl. EDTA, aktív szén, MgO)
(lásd még farmakokinetikai/felszívódási interakció is)
![Page 5: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/5.jpg)
Farmakokinetikai interakciók, felszívódás
• Gátolják például:
- komplex ionokkal (amoxicillin, tetraciklinek, fluorokinolonok),
- adszorbensek, bevonók, savlekötők, növ. rostok
- lipofil vivőszer (serkenti: grizeofulvin)
- muszkarinos kolinerg szerek (rövidebb átjutási idő)
![Page 6: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/6.jpg)
Farmakokinetikai interakciók, megoszlásKompetíció a transzportfolyamatok során a szállító plazmafehérjékhez
való kötődésben:
pl. Dikumarol-típusú antikoagulánsok, digoxin NSAID
Gyógyszer Kötetlen
aránya
(%)
Kötött
aránya
(%)
Digoxin 77 23
Gentamicin 50 50
Teofillin 86 14
Fenitoin 22 78
Diazepam 4 96
Fenilbutazon 5 95
Furoszemid 5 95
![Page 7: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/7.jpg)
• Leggyakoribb farmakokinetikai interakciótípus.
• A lebomlás során a hatóanyagokból inaktív származékok, vagy akár toxikus metabolitokképződhetnek.
• A keletkező metabolitok mennyiségét és az átalakulás sebességét befolyásolják más egy időben adott gyógyszerek.
• Ez csökkentheti vagy növelheti a gyógyszerek hatásidejét.
Farmakokinetikai interakciók, lebomlás
![Page 8: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/8.jpg)
Gyógyszer-metabolizmus, áttekintés
• Fázis I. reakciók: az anyamolekula hidrofilebbé tétele: funkciós csoportok hozzáadásával vagy felfedésével
• Fázis II. folyamatok: a képződött metabolitokkonjugációja endogén szubsztrátokkal
• Kevésbé reaktív bomlási termékek képződése• Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok
• Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai folyamatai
• A gyógyszerek gyakran szintetikus endogén szubsztrátok: szteroid hormonok, epesavak
• Természetes vegyületre hasonlítanak
![Page 9: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/9.jpg)
Fázis I. reakciók
• Alifás-, aromás-hidroxilezés• N-, O-, S-dezalkilezés• Gyűrűzárás• Gyűrűhasítás• Karboxiláció• Dekarboxiláció• Transzamidáció• Izomerizáció• Azocsoportok, epoxidok, N-oxidok redukciója• Hidrolitikus hasítás
Katalizáló enzimek: CYP450 (lsd. később), MAO-k, észterázok, FMO-k, aldehid-, alkohol-dehidrogenázok, stb.
![Page 10: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/10.jpg)
Fázis II., konjugációs reakciók
Reakció Enzim(Helyeződés)
Koszubsztrát Szubsztrát
Glükuronidkonjugáció
UDP-glükuronil-transzferáz(ER-membrán)
UDP-glükuronsav OH-, COOH-: morfin, klóramfenikol, oxazepam, diklofenak, furoszemid
Szulfát-konjugáció
Szulfotranszferáz(citoszól)
3'-foszfoadenozin-5'-foszfoszulfát (PAPS)
Lsd. Fentebb, paracetamol, propofol, tiroxin
Glutation-konjugáció
Glutation-S-transzferáz(citoszól)
Glutation Elektrofil C-: epoxidok
Aminosavkonjugáció
Acil-CoA –szintetáz + aminosav-N-aciltranszferáz(mitokondrium)
ATP + CoA + aminosav(glicin, glutamin, ornitin, arginin)
COOH-: szalicilsav, benzoesav, nikotinsav
Acetilezés N-acetil-transzferáz(citoszól)
Acetil-CoA NH2-: szulfametoxazol, szulfametazin
Metiláció Metiltranszferáz(citoszól)
S-adenozil-metionin OH-, N-, SH-:hisztamin, nikotin
![Page 11: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/11.jpg)
CYP450 enzimrendszer
• Hem-tiolát típusú monooxigenázok• NADH vagy NADPH• NADPH-citokróm-P450 reduktáz• O2
• SER membránhoz kötötten
• Májszövet
• CYP450 géncsalád felosztása a DNS szekvencia homológiaalapján:
Család >40% Alcsalád >55% Gén >90%
CYP2C3
Citokróm P450
![Page 12: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/12.jpg)
CYP450 enzimrendszer
CYP család
Szubsztrát Induktor vegyületek Gátlószerek
CYP1 koffeinteofillinparacetamolalbendazoltiabendazolmebendazol
omeprazolfüstölt, grillezett étel, dohányfüst,dioxin,indol-3-karbinol(káposzta, brokkoli)
ciprofloxacinfluvoxamincimetidinaciklovir
CYP2 fenitoin, warfarin,omeprazol, diazepam,antidepresszánsok,β-blokkolók,halotán, paracetamol
fenobarbital,rifampin,etanol,isoniazid
terbinafin, flukonazol, omeprazol
CYP3 benzodiazepinekklaritromicin,eritromicin,szteroid hormonok, kodein, fentanil
fenobarbital,fenitoincarbamazepinrifampindexametazon
azol gombaellenes szerek: ketokonazol,pleuromutilinek,makrolid antibiotikumok: eritromicingrapefruit-lé: naringenin, bergamottin
![Page 13: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/13.jpg)
CYP-katalizálta reakciók
diazepam nordiazepam
N-dealkiláció:
![Page 14: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/14.jpg)
CYP-katalizálta reakciók
propofol 4-hidroxi-propofol
Hidroxiláció:
![Page 15: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/15.jpg)
CYP-katalizálta reakciók
tiopentál pentobarbitál
S
Oxidatív deszulfurizáció:
![Page 16: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/16.jpg)
CYP-katalizálta reakciók
Dehidrogénezés:
paracetamol N-acetil-p-benzokinon-imin
![Page 17: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/17.jpg)
CYP450 aktivitás meghatározása, in vivo
Kezelés• Teljes máj, • Májlebeny,
• lobus caudatus• Máj bioptátum
![Page 18: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/18.jpg)
CYP450 aktivitás meghatározása,
centrifugálás
ex vivo
Kezelés
in vivo
![Page 19: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/19.jpg)
CYP450 aktivitás meghatározása,
Primer hepatocita izolálás
Szervtenyészet
Szövetszelet
Szövettenyészet
ex vivoinvitro
![Page 20: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/20.jpg)
CYP450 aktivitás meghatározása, in vitro
Kezelőanyagok: serkentő- és gátlószerek, gyógyszerhatóanyagok
Lumineszcens szubsztrát (CYP izoenzimrespecifikus)
Tápközeg + detektáló reagens
![Page 21: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/21.jpg)
CYP450 aktivitás meghatározása, luminometriával:
in vitro, in vivo, ex vivo
![Page 22: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/23.jpg)
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
Kontroll Fenobarbitál Ketokonazol
Rela
tiv
e L
um
inescen
ce U
nit
CYP3A6
***
*** ***
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
18000
Kontroll Fenobarbitál Ketokonazol
Rela
tiv
e L
um
inescen
ce U
nit
CYP3A6
***
*
***
CYP450 aktivitás:in vivo és in vitro
![Page 24: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/24.jpg)
CYP-közvetítette interakciók
• Fenobarbitál + számos fertőzésellenes szer (makrolidok, linkózamidok, klóramfenikol, grizeofulvin) hatékonysága csökken
• Fenobarbitál + kortikoszteroidok (prednizolon)/progesztagének(proligeszton) hatékonysága csökken
• Rifampicin + antiaritmiás szerek/beta-receptor antagonisták(metoprolol, nadolol)/antikoagulánsok/kortikoszteroidokhatékonysága csökken
• Fenilbutazon + barbiturátok hatás időtartama nő
• Ionofór kokcidiosztatikumok (monenzin, narazin, szalinomicin) + tiamulin/valnemulin: csirke, pulyka
• Cimetidin + lidokain szintje nő
• Monepantel indukálja juhban a CYP1A, 2B, 2C, 2E, 3A aktivitásátés a 3A24 gén expresszióját.
![Page 25: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/25.jpg)
Tilozin, monenzin és tiamulinhatása a CYP aktivitásra csirkében
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
0 1 2 3 4 5 6
RLU
mM
CYP1A4
tiamulin
tylosin
monensin
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
0 1 2 3 4 5 6
RLU
mM
CYP2C23
tiamulin
tylosin
monensin
0
5000
10000
15000
20000
25000
0 1 2 3 4 5 6
RLU
mM
CYP2C45
tiamulin
tylosin
monensin
![Page 26: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/26.jpg)
Képződött metabolitok mennyiségi meghatározása
• Spektrofotometria, ELISA (nagy LOD, LOQ)
• Luminometria/Fluorimetria
• Indirekt-RIA
• GC
• HPLC
• LC-MS
![Page 27: XIV. gyakorlat•Kivéve: prodrug, toxikus ill. karcinogén metabolitok •Ugyanazok a folyamatok mennek végbe a gyógyszerek lebomlásakor, mint a szervezet saját biokémiai](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041806/5e54b4496349d5411b2e3452/html5/thumbnails/27.jpg)
Farmakokinetikai interakciók, kiürülés
- vizelet pH
lúgos savanyú : prokain, antihisztaminok, koffein, petidin
lúgos savanyú : barbiturátok, szulfonamidok
- interakció a tubuláris aktív transzportban
probenecid NSAID vérszint
penicillin felezési idő