xenobioticos

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DEDICATORIAA nuestros Padres, maestros, compaeros de estudio, parientes, amigos y la sociedad peruana; que todos forjemos un mundo de comprensin, entendimiento y digno para todos. Con mucho cario

INDICE

INTRODUCCIONMuchos ingenieros ambientales se pueden considerar como ingenieros bioqumicos porque dedican tiempo y esfuerzos considerables en el diseo y la prctica de mtodos de tratamiento que usan organismos vivos para llevar a cabo la destruccin o transformacin de residuos orgnicos y materiales inorgnicos. Por esta razn, un aspecto importante de su educacin es la bioqumica. Esta rama de su formacin ha llegado a ser aun mas importante por el estudio de la biotransformacin de sustancias qumicas xenobioticas (e. g., compuestos orgnicos halogenados) en el ambiente y en los reactores qumicos. Estos reactores qumicos, estn cada vez ms expuestos al ser humano poniendo en riesgo su existencia, por la accin de diversas sustancias qumicas (xenobioticas), sean medicamentos, aditivos en alimentos o contaminantes ambientales, etc. La situacin se resume de manera adecuada en la siguiente cita de Rachel Carson: Tan cruda como un arma, como la lanza del hombre de las cavernas, la artillera qumica ha sido lanzada contra las estructuras vitales. El conocimiento de la forma en que se maneja los xenobioticos a nivel celular es un aspecto importante en el aprendizaje de cmo enfrentar las consecuencias de la invasin generalizada de productos qumicos.

CAPTULO IXENOBITICOS1.1. CONCEPTO:La palabra xenobiotico deriva del griego "xeno" ("extrao") y "bio" ("vida"). En consecuencia es un nombre que se aplica a los compuestos cuya estructura qumica en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. Actualmente se designa como xenobioticos a los compuestos, tanto naturales como sintticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud. Los xenobioticos son utilizados en qumica orgnica, generalmente en la industria, de: plsticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosmticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos. La mayora han aparecido en el medio ambiente durante los ltimos 100 aos. Los procesos ms importantes por los que se degradan los compuestos xenobioticos son la foto degradacin (exposicin a radiaciones solares), los procesos de oxidacin y reduccin qumica y la biodegradacin por los microorganismos. Pero debido a su estructura inusual, algunos xenobioticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradacin, llegando a ser contaminantes. La razn fundamental de que muchos compuestos sintticos no sean fcilmente biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura qumica. Muchos compuestos sintticos tienen estructuras qumicas distintas a las de compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los hacen muy estables. Esto hace que las capacidades degradativas de los seres vivos acten ms lentamente. Estos compuestos sintticos son de gran inters desde el punto de vista de la microbiologa, porque gracias a su existencia se ha producido la desviacin de rutas metablicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono para el sustento de muchos microorganismos.

1.2. CLASIFICACIN:a. Por su origen:

Intencionado o casual.- desechos urbanos, industriales, mixtos, explotaciones mineras, explotaciones agrcolas.

De procedencia variada.- tabaco, conservantes, plaguicidas, estabilizantes, plastificantes, aditivos, inductores del crecimiento, toxinas bacterianas.

Accidentes industriales.- factoras y transporte.

b. Por sus aplicaciones: medicamentos, productos de: usos domsticos,

usos industriales, usos agrcolas, locomocin, etc.

c. Por su accin intrnseca:

Frmacos: antibiticos, antineoplsicos (agentes quimioteraputicos y citostticos), plaguicidas, sustancias de abuso o drogas.

Txicos de accin local: corrosivos, cidos, lejas, NO2, SO3, disolventes, cromatos, alquitrantes. Destruyen clulas de la piel, mucosas, rbol respiratorio.

Txicos de accin sistemtica: aditivos, edulcorantes, conservantes, plaguicidas.

d. Por

su accin biolgica o bioqumica: biocidas, mutagnicos, carcinognicos, teratognicos, inhibidores, activadores e inductores de enzimas, agentes desacoplantes, etc.

e. Por

su reactividad metablica: (bioacumulativos, bioactivables).

biodegradables

o

persistentes

f. Por su naturaleza:

Fsica: (se consideran contaminantes) tintes, turbines, calor (centrales, nucleare y trmicas), radiaciones en la naturaleza, uso de la energa nuclear, ruido, contaminacin por olores.

Biolgica: (se consideran contaminantes): seres vivos o compuestos procedentes de ellos: bacterias, virus, hongos, protozoos, materia orgnica, residuos de vegetales, urbanos, fecales, etc.

Qumica:

Orgnicos: plaguicidas y compuestos industriales.o Plaguicidas: Clasificacin: Segn su actividad biolgica: Insecticidas. Txicos para insectos. Acaricidas. Txicos para caros. Nematicidas. Txicos para los nematodos. Fungicidas. Txicos para hongos. Antibiticos. Inhiben el crecimiento de microorganismos. Herbicidas. Atacan las malas hierbas.

Rodenticidas. Causan la muerte a ratones y otros roedores. Avicidas. Causan la muerte a las aves. Molusquicidas. Eliminan los moluscos. Atrayentes y repelentes de insectos. Repelen a los insectos o

los atraen para provocar su destruccin.

Por su naturaleza qumica: Organoclorados. Son insecticidas, herbicidas, fungicidas. Organofosforados. Insecticidas. Carbamatos. Insecticidas, herbicidas. Derivados de la urea. Herbicidas. Compuestos heterocclicos. Herbicidas. Compuestos inorgnicos. Acciones diversas.

Por su toxicidad: Supertxicos. DL50 < 5mg/Kg Extremadamente txicos. DL50 5-50mg/kg Muy txicos. DL50 50-500 mg/kg

Moderadamente txicos. DL50 500 - 5000mg/kg Ligeramente txicos. DL50 5 - 15gr/Kg Prcticamente no txicos. DL50 > 15 gr/Kg

Por su persistencia (propiedad relacionada con su pervivencia

en el medio), pueden ser: Muy persistentes: organoclorados. Moderadamente persistentes: derivados triaznicos y de

fenilurea. No persistentes: organofosforados, carbamatos y derivados

de piretrina.

o Insecticidas: Organoclorados

(acciones inespecficas: energa). ster organofosforado.

depleccin

de

Organofosforados (inhiben la acetil colinesterasa): malation, paration.

Carbamatos (inhiben la acetil colinesterasa): carbaril, aldicarb, mecarbam. ster carbamato.

o Herbicidas: suelen ser Compuestos Fenoxiacticos, Triazinas,

derivados Bipiridlicos, derivados de Urea, (actan mediante accin hormonal, accin custica o de contacto, accin metablica, etc). Desde el siglo pasado se vienen usando herbicidas inorgnicos (As, B, cianuros, derivados del petroleo, etc) .En 1933 se sintetiz el 2,4 dinitro-o-cresol y en 1944 se detectaron las propiedades del 2, 4-D; en 1958 se obtuvieron los derivados de bipiridilo aldicarb, fosfuro de aluminio y el CFC -clorofluorocarbonos-, halones e hidrocarburos con cloro y bromo en sus molculas, como los HCF y el bromuro de metilo.

o Fungicidas: protectores y erradicantes (sales de Cu, S, Hg,-caldo

Bordols-,), Otros plaguicidas: Acarocidas, nematocidas.

o Compuestos

industriales: Renen una gran diversidad de compuestos, con muy variadas aplicaciones: plastificantes y aislantes: PCBs y PCTs (que contienen Cl-dibenzofuranos, Cldibenzodioxinas); disolventes: formaldehido, acetaldehdo, tolueno; hidrocarburos: polinucleares o policclicos: benzopireno, dibenzofuranos y dibenzodioxinas; detergentes; steres de fsforo, rgano-metales; hidrocarburos sulfonados, nitrosaminas, etc.

Inorgnicos: cidos, alcalis, nitratos, nitritos, sulfatos, fosfatos,halgenos (Fl, I), xidos de nitrgeno, xidos de carbono, xidos de azufre, ozono y radicales libres, silicatos, iones en general, amoniaco, metales pesados: Mn, Co, Pb, Zn, Fe, Cd, Cr, As, Ni, Se, Hg, Be.

1.3. CONTAMINANTES:Como sabemos los xenobioticos son toda sustancia extraa o ajena a las que proceden de la composicin o metabolismo de los organismos vivos. Se solapa con los conceptos de txico y de contaminante ambiental, porque suelen ser contaminantes y txicos. Los xenobioticos son, por lo tanto, contaminantes de naturaleza qumica y que suelen producir efectos txicos, o al menos alteraciones en el normal funcionamiento de las clulas vivas. Entre los contaminantes ms abundantes en el medio y perjudiciales para los sistemas biolgicos se pueden destacar los metales pesados y las sustancias orgnicas: plaguicidas, hidrocarburos halogenados y no halogenados, PCBs, DBF y DBD, residuos qumicos txicos, junto con las radiaciones nucleares, etc. Su riesgo radica en su persistencia y consecuente acumulacin, en la formacin de asociaciones qumicas complejas, en su capacidad de reaccin y a veces, como consecuencia, su toxicidad creciente.

Cuando hay efecto txico opera la relacin dosis-respuesta. La toxicidad puede ser AGUDA (DL50) o CRONICA (tumores, lceras, irritaciones, etc.) y adems est sometida a una fuerte influencia de factores externos (dieta, medio ambiente, forma de administracin, etc.) e internos (edad, sexo, condiciones fisiolgicas, genticas, etc.). De entre toda la variedad de compuestos orgnicos con aplicaciones industriales, vamos a considerar las caractersticas fundamentales de dos familias de compuestos con propiedades comunes como contaminantes, que es su amplia dispersin y de naturaleza qumica, que son organoclorados: los bifenilospoliclorados y las Cl-dioxinas y Cl-furanos. a. Bifenilos policlorados (pcbs): Estructura qumica:

Son hasta 200 sustancias diferentes, bifenilos con distinto grado de cloracin y de sustitucin. Su frmula qumica es C12H (10-n)Cln, donde n es el nmero de tomos de Cl que vara de 1 a 10. La familia incluye todos los compuestos con estructura de bifenilo y que estn clorados en un grado variable. Tericamente existe la posibilidad de que existan un total de 209 congneres. Pero solo existen 130 especies qumicas diferentes, que aparecen en las mezclas comerciales. Generalmente en los PCBs comercializados se encuentran alrededor de 50 o ms de estos congneres. La situacin de los Cl sustituyentes permiten o impiden la rotacin de los anillos.

Propiedades qumico-fsicas: b. NO

CORROSIVOS, NO VOLTILES, NO INFLAMABLES. Gran estabilidad qumica y trmica. Mnima solubilidad en agua. Miscibles con disolventes orgnicos. Constante dielctrica muy alta.- aislantes. Resistentes al fuego.

1.4. DISTRIBUCCIN EN LOS ORGANISMOS Y EFECTOS EN EL ADN:Una extensa variedad de xenobiticos (Xbs) pueden ejercer efectos primarios o secundarios sobre los cidos nucleicos. Es interesante identificar los efectos directos indirectos y los procesos bioqumicos implicados. En este tema veremos los aspectos bsicos, algunos ejemplos de txicos especficos, fundamentalmente del ADN y algn mtodo de estudio. Como ya se ha comentado en otros temas, muchos Xbs (en su mayora carcingenos) actan en el organismo mediante la formacin de especies reactivas de oxgeno (ROS) o a travs de la formacin de aductos con las protenas y con el ADN (ver el tema 16). La formacin de aductos requiere la existencia de grupos electroflicos (deficientes en electrones) en el Xb ( carcingeno) y de centros nucleoflicos (ricos en electrones) tales como grupos amino, sulfhidrilo, hidroxilo, presentes en otras molculas (protenas, ARN y ADN). Estos aductos distorsionan la estructura de Las protenas y/o cidos nucleicos y, por tanto, su funcin o replicacin en su caso. En el caso del ADN, normalmente el dao producido puede ser reparado, pero si no lo es, se introduce una base inapropiada en la nueva cadena de ADN, lo que originara una mutacin.a. Unin Covalente De Intermediarios Reactivos A Biomoleculas:

La principal fuente de intermediarios reactivos derivados de los Xb es el hgado, ya que es el lugar principal de su metabolismo. La unin covalente a protenas celulares (del citoplasma, retculo endoplsmico o ncleo), as

como a cidos nucleicos u otras macromolculas, causa un dao que depender, fundamentalmente, de: La reactividad del compuesto y su vida media La extensin de la unin La molcula a la que se une Lmite de tolerancia

b. Ejemplo, de compuestos que inducen toxicidad mediante su unin

covalente a molculas biolgicas. Xenobitico Metabolito reactivo propuesto 3,4-epxido y/o ortoquinona N-acetil-p-benzo quinonimina Hgado rgano blanco y sitio de unin Hgado

Bromobenceno

Acetaminofen

Cl4C p-aminofenol

radical triclorometil y/o fosgeno quinonimina

Hgado

RinH

Ipomeanol

epxido

Pulmn

c. Formacin De Aductos De ADN: Un gran nmero de Xbs pueden daar el ADN. En el siguiente esquema se observa la conversin de un carcingeno en un aducto de ADN y las posibles consecuencias. Existen 4 grandes clases de compuestos que ejercen sus efectos mediante la formacin de aductos covalentes con bases del ADN (carcingenos genotxicos): hidrocarcuros aromticos policclicos (PAH), aminas aromticas,

nitrosaminas,

otros agentes alquilantes. Todos ellos tienen grupos electroflicos o grupos que se pueden convertir en electroflicos metablicamente (epxidos, hidroxilaciones). Estos grupos forman enlaces covalentes con nuclefilos presentes en el ADN, lo que origina la accin cancergena.Carcingeno Carcingeno prximo Carcingeno ltimo

Detoxificacin

Aducto de ADN Reparacin

Mutacin

Normal

Muerte

Cncer

i. Hidrocarburos Aromticos Policclicos:

Regi n Bah baha a baha Carci ngen o Carcinge no prximo Carcing eno ltimo

Fenantreno inactivo

Se forman como productos de la combustin de petrleo y material biolgico, tambin se generan en el tabaco, whisky, carnes a la brasa y por combustin incompleta de combustibles fsiles (carbn y gasolina). Forman aductos con bases pricas, especialmente guanina, pero solamente tras la activacin enzimtica a carcingeno prximo o ltimo.ii. Aminas Aromticas:

Se usan en la industria del tinte del caucho (goma). Un ejemplo es el 2-acetilaminofluoreno (AAF) que causa en animales mltiples Carcingeno cnceres Carcingeno (vejiga, hgado, intestino, odo, tiroides y pecho) (en ratas Carcingen necesita del orden de ). Se haprximo g usado como insecticida yoalgunos ltimo compuestos relacionados se encuentran en las carnes cocinadas (millonsima de g).

.

iii. Nitrosaminas:

Se forman en las carnes y pescados ahumados por interaccin entre aminas naturales y nitritos aadidos como conservantes, pero su presencia mayoritaria est en el tabaco y sus productos. Actualmente se sabe que los efectos carcingenos de las nitrosaminas estn relacionados con los mecanismos bioqumicos que las activan (por ej. las oxidasas microsomales de funcin mixta).

La mayora de las nitrosaminas requieren la activacin enzimtica para formar el carcingeno ltimo. El mecanismo bioqumico por medio del cual se produce el cncer se cree que tiene relacin con la metilacin de algunas bases nitrogenadas en el ADN, probablemente con la escisin (eliminacin) de las bases nitrogenadas alquiladas ms que con el nivel de alquilacin.

Espont nea

NMethylnitros ourea

iv. Otros Agentes Alquilantes:

Entre los carcingenos qumicos ms significativos en la iniciacin del cncer destacan los agentes alquilantes (metilo, etilo). Estos atacan grupos nucleoflicos del ADN y pueden iniciar la secuencia de sucesos que dan lugar al crecimiento y replicacin de clulas neoplsicas (cancerosas).

Un ejemplo es el cloruro de vinilo (gas descubierto en 1817, usado en la industria del plstico como PVC): Gruposmetilo unidos a N (izqda) u O (derecha)

Agente monofuncional CH2=CH-Cl Cloruro de vinilo

en Guaninas contenidas en el ADN Unin al resto de la molcula de ADN

Otro ejemplo de este grupo es el gas mostaza, con grupos suficientemente electrfilos que no requieren activacin (carcingeno directo). El trmino mostaza se refiere a las ampollas que producen estos agentes en la piel. En agua, los compuestos originarios forman un electrfilo que reacciona con nuclefilos biolgicos. Las mostazas nitrogenadas reaccionan con las bases de los cidos nucleicos La reaccin del N7 de la guanina con la mecloretamina se ilustra en la figura.

La base modificada puede aparearse anormalmente durante la replicacin (3) e inducir mutaciones, pero tambin puede ser eliminada del ADN (4), lo que produce escisin de la cadena, o producir la fragmentacin del ADN (5) al romperse el anillo. Tambin puede haber entrecruzamiento de cadenas de ADN (6). Puesto que los agentes alquilantes modifican el crecimiento celular, la mitosis, la diferenciacin y

la funcin de la clula, las clulas que se estn dividiendo ms rpido, son las ms susceptibles a la accin de estos agentes. En clulas que se dividen lentamente, los procesos de reparacin del ADN pueden revertir los efectos de la modificacin del ADN. Las mostazas nitrogenadas son, por tanto, mutgenas y carcingenas. Sin embargo, y debido a la propia accin de estos agentes sobre las clulas en divisin, muchos de ellos se usan en el tratamiento contra el cncer. Finalmente, la estructura de las ADN polimerasas tambin influye en la inhibicin de las mismas por txicos. La polimerasa- contiene uno o ms grupos SH crticos, por lo que es muy sensible a sustancias que reaccionan con estos grupos, como es el caso de la N-etilmaleimida. La polimerasa- no tiene grupos SH crticos por lo que no es sensible a tales sustancias.

1.5. EXCRECCIN:Es el paso del xenobitico o de sus metabolitos desde el organismo hacia el exterior a travs de los fluidos biolgicos, principalmente la orina y la bilis (excrecin renal y heptica). No son las nicas vas, pero si las ms importantes, encontramos otras como la va gstrica (heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutnea, lagrimas, vaginal,

La utilizacin de una u otra va depender de 3 factores: El peso molecular del frmaco: peso molecular bajo (200) lo hacen a travs de la bilis. La aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina. De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las membranas. De la capacidad del frmaco para ionizarse. a. Excrecin Renal:

La excrecin renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la filtracin glomerular para eliminar la orina.o Difusin

pasiva: por diferencia de presin entre los capilares sanguneos y el interior de la cpsula de bowman. Se filtran casi todas las molculas con excepcin de: las que se encuentran unidas a protenas plasmticas y aquellas de peso molecular elevado, que pasan a travs de los poros intracelulares presentes en los capilares del glomrulo renal. La aspirina se une a un 99% a protenas plasmticas, el 1% restante es el que ejerce su accin y conforme se va eliminado se va desuniendo de las protenas. luz del tbulo. No se hace por difusin pasiva, si no a travs de transportadores, por tanto se trata de transporte activo: OAT (organicaniontransporter), OATP (organicainontransporterprotein), MRP (multidrogresistanceprotein), OCT (organiccationtransporter). El transportador OAT1 lo utilizan los aines o la amoxicilina, el OCT1, el aciclovir. Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competicin, si hay uno con ms afinidad que otro, aumenta la concertacin plasmtica del otro, pudiendo producir toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina, por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del provenecit en la orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.

o Secrecin tubular: pasan directamente de la circulacin sangunea a la

o Reabsorcin tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el rin, solo

se eliminan unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobiticos, la mayor parte se elimina por difusin pasiva, el que una sustancia se reabsorba.o Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, ms apolar, por

tanto ms cantidad se reabsorbe.o pH de la orina: al variar el pH de la orina, varia el grado de ionizacin,

los xenobiticos que sean cidos dbiles se reabsorbern mejor cuando el pH de la orina sea mayor o mas alcalino, las bases se reabsorbern mejor a pH ms bajos.

La orina tiene un pH de 6,3, en funcin de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes.

b. Excrecin Biliar: Por bilis se eliminan: o Frmacos o sus metabolitos de elevado peso molecular. o Frmacos o sus metabolitos que presenten grupos polares o grupos glucoronato o sulfato aadidos durante el metabolismo. o Frmacos sin capacidad de ionizarse con una simetra de grupos lipofilos o hidrfilos que favorecen la secrecin biliar. o Compuestos rgano metlicos. La excrecin se realiza a travs de transporte activo por medio de transportadores (OATP, MRP), hay frmacos que tiene las dos secreciones, se puede producir simultneamente en un porcentaje determinado.

c. Excrecin A Travs De La Leche Materna:

En principio cualquier medicamento administrado a la madre puede atravesar el endotelio de los capilares sanguneos hacia las clulas alveolares o secretoras.

El mecanismo es la difusin pasiva.

El que aparezca un xenobitico en ms o menos concentracin depende: o Peso molecular (