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16 Maggio 2005
Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia
Toracica
Basi razionali della terapia della embolia
polmonare
Dott. Marco MariettaSezione di Ematologia
Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Pneumologia
Caso clinico n. 1
FLP, donna, 67 anni. Due parti a termine. Un intervento chirurgico di isterectomia senza complicazioni. Un episodio di EP distanza di una settimana da un intervento ortopedico per frattura di femore, per il quale era stata prescritta profilassi con Calciparina 0.2x3, non effettuata.
Caso clinico n. 2
FLP, donna, 21 anni. Dopo pochi mesi di assunzione di terapia estroprogestinica un episodio di TVP complicata da EP sine causa. Un sorella con un probelam analogo.
Trombofilia
Tendenza ereditaria e/o acquisita a sviluppare tromboembolismo venoso.
Lane Da et al, Thromb Haemost 1996;76:651-652
Trombofilia venosa acquisita
Età Neoplasie/S. Mieloproliferative/Chemioterapia Chirurgia maggiore e ortopedica Immobilità prolungata /ingessaturePillola / HRT/ Gravidanza e puerperioObesità EPN /RCU /Sindrome nefrosica Ac. Antifosfolipidi
Trombofilia ereditaria
Tendenza al tromboembolismo venoso geneticamente determinata. Le manifestazioni cliniche delle anomalie dominanti o di combinazioni di difetti meno gravi possono essere: TEV giovanili, o ricorrenti o familiari. Le forme meno gravi possono essere svelate solo con esami appropriati.
Lane DA et al, Thromb Haemost 1996;76:651-662.
Trombofilia ereditaria
L’evento clinico “trombosi” si manifesta quando il “potenziale trombotico” di quell’individuo oltrepassa un determinato valore soglia
Il potenziale trombotico dipende dall’ età e da fattori ambientali e geneticiMULTIFATTORIALE!
33% dei pazienti ha un fattore di rischio acquisito
Quando sospettare una trombofilia ereditaria?
Pazienti con TEV < 45 anniTEV idiopatica o dopo stimoli banaliTEV ricorrente senza neoplasieTEV in sedi non comuniStoria familiare di TEVAssociazione trombosi/perdita fetaleNecrosi cutanea da dicumaroliciPorpora fulminante neonatale
Linee Guida SISET 2000
Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria
Perdita di inibizioneAumento di funzioneAltri meccanismi (endotelio?)
Gli inibitori fisiologici
Fibrina
IX IXa + VIII
VIIa +Tissue Factor
Protrombina Trombina
XI XIa
X Xa + V
TFPI
AT IIIPC,PS
Trombofilia ereditariaDifetto Incidenza RR Rischio annuo di
TEVATIII 0.02% 5 1-2%PC 0.2-0.4% 6 1-2%PS 0.02% (?) 1.7 1-2%FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7%PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 -Hcy 5% 2-3 -
V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.
Caratteristiche del Fattore V
Esone 10 del Fattore V
Arg 506
Proteina C attivata
Gln 506G
1691A 1691
Fattore V Leiden
Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria
Perdita di inibizioneAumento di funzioneAltri meccanismi (endotelio?)
Trombofilia ereditariaDifetto Incidenza RR Rischio annuo di
TEVATIII 0.02% 5 1-2%PC 0.2-0.4% 6 1-2%PS 0.02% (?) 1.7 1-2%FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7%PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 -Hcy 5% 2-3 -
V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.
Fattore VIII e trombosi venosa
Koster T et al, Lancet 1995;345:152O’Donnell J et al, Thromb Haemost
1997;77:825Kraaijenhagen RA et al, Thromb
Haemost 2000;83:5O’Donnell J et al, Thromb Haemost
2000;83:10
Mutazione del gene della Protrombina G 20210A
Regione 3’ non traslata
Protrombina
G 20210 A 20210
In 30% dei soggetti con FV Leiden c’è anche mutazione 20210A
Possibili meccanismi di trombofilia ereditaria
Perdita di inibizioneAumento di funzioneAltri meccanismi (endotelio?)
Trombofilia ereditariaDifetto Incidenza RR Rischio annuo di
TEVATIII 0.02% 5 1-2%PC 0.2-0.4% 6 1-2%PS 0.02% (?) 1.7 1-2%FV Leiden 4-7 % 7-80 0.2-0.7%PT 20210A 2% 2-3 0.1% Fattore VIII 10% 5 -Hcy 5% 2-3 -
V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes, George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.
Iperomocisteinemia (Hcy)
5-10% di popolazione generaleComponente ereditaria (mutazioni di
MTHFR) ed acquisita (ciclo dei folati)TEV (OR=2), ma anche arteriosoDisfunzione endotelialeAncora discussi i criteri diagnostici (95°
percentile del basale? Curva da carico?)
Perché fare terapia nel TEV?
Rischio tromboembolicoIndicazione Incidenza (%) RR con terapia (%)
senza terapiaTVP acuta1° mese 40 802° e 3° mese 10 80TVP recidivanti 15 80NRAF 4.5 66NRAF, pregresso stroke 12 66Valvola meccanica 8 75Embolia arteriosa1° mese 15 66
C Kearon et al, NEJM 1997;336:1506
Come fare terapia nel TEV?
Uno schemino semplice semplice…
Fibrina
IX IXa + VIII
VIIa +Tissue Factor
Protrombina Trombina
XI XIa
X Xa + V
Anticoagulanti orali
EBPM
Eparina standard
Antitrombina
Meccanismo d’azione dell’eparina
> 135
AT III Trombina (II)
Unità saccaridiche della molecola di eparina
Xa
Meccanismo d’azione delle eparine a basso peso molecolare
> 13
Trombina (II)
Unità saccaridiche della molecola di eparina
Xa
< 135
AT III
Meccanismo d’azione delpentasaccaride
> 13
Trombina (II)
Unità saccaridiche della molecola
Xa
< 135
AT III
Meccanismo d’azione degli anticoagulanti orali
Fibrina
IX IXa + VIII
VIIa +Tissue Factor
Protrombina Trombina
XI XIa
X Xa + V
Fattori Vit. K dipendenti
Tutti e due?
Giorno 1Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16
Giorno 2Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16Controllo INR
Giorno 3Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16Controllo INR, eventuali modifiche della dose del
Coumadin ma proseguire comunque eparina per almeno altri 2 gg
Perché controllare INR?
INR Eventi per% anni/paz
Rischio di eventi emorragici in un
intervallo di tempo di 48 h
2.0-2.9 4.8 1 su 4000
3.0-4.4 9.5 1 su 2000
4.5-6.9 40.5 1 su 500
> 7.0 200 1 su 100
How long, baby how long?Eric Clapton
TAO riduce rischio di recidive di TEV dell’80%
Esiste una relazione inversa fra tempo dall’evento e rischio di recidiva1
30% di paz. con TVP recidivano entro 8 anni2, e nella metà dei casi controlateralmente3
1Coon WW et al, Surgery 1973;73:823-7; 2 Prandoni p et al, Ann Intern Med 1996;125:1-7; 3Schulman S et al, NEJM 1995;332:1661-5.
Emorragia Trombosi
Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy
2745 paz. con INR 2-3 per TVP, cardiopatia non ischemica, valvulopatie, 2.5-4.5 per cardiopatia ischemica, protesi valvolari meccaniche e arteriopatie periferiche
7.6 eventi emorragici/ % paz./anno, così divisi: 0.25% FATALI
1.1 % MAGGIORI6.2% MINORI
G. Palareti et al, Lancet 1996;348:423-428
Dottore, per quanto tempo dovrò prendere il Coumadin?
Rischio di recidivaDurata TAO
TVP con causa maggiore <5%/anno 3 mesiTVP con causa minore (CO) <10%/anno 6 mesi
TVP idiopatica + Leiden o G20210A 10%/anno 6 mesi (?)
TVP ricorrente + altri difetti >12%/anno sine die
J Hirsh, Blood 2002;99:3102-3110
Il sistema fibrinolitico
tPA
plasminogeno plasmina
fibrina FDP
PAI-1
-antiplasmina
Trombolisi per l’ EP?
Tema dibattuto, perché gli studi non hanno end-point forti, come la sopravvivenza, ma surrogati, come riduzione del trombo, riduzione pressione polmonare, miglioramento di funzione cardiaca destra
I pazienti in shock cardiogeno, nei quali l’indicazione è chiara, sono pochi
Goldhaber SZ, Thromb Haemost 2001;86:444-451 (XVIIIth ISTH)
Qualcosa di nuovo…Trial prospettico, randomizzato, doppio
cieco: 118 pz. con Alteplase 100 mg (bolo 10 mg seguito da 90 mg in 2 ore) vs 138 con placebo, seguiti entrambi da eparina ev
Paz. con EP diagnostica entro 96 ore e disfunzione del VD ecocardiografica, o ipertensione polmonare, ma senza instabilità emodinamica o shock
S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150
End point primario: morte o peggioramento durante ricovero (media 16 gg)
End point secondario: EP recidivante, emorragia maggiore, stroke ischemico
Alteplase Placebo pEnd point I 11% 24.6% 0.0006Mortalità 3.4% 2.2% 0.71Peggioramento 10.2% 24.6% 0.004
EP ricorrente 3.4% 2.9% 0.89Emorr. Magg. 0.8% 3.6% 0.29
S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150
Quindi…A 30 gg la Kaplan-Meier dava ancora
vantaggio del gruppo trattato con alteplaseIncidenza di emorragie maggiori << di
quella riportata nel Registro Internazionale (3%% solo di intracraniche!!)
Purtroppo ancora una volta la mortalità non è modificata…
S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150 SZ Goldhaber (editorial), NEJM 2002;347:1131-32.
Bisogna essere duri senza mai perdere la tenerezza
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16 Maggio 2005
Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia
Toracica
Basi razionali della terapia della embolia
polmonare
Dott. Marco MariettaSezione di Ematologia
Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Pneumologia