wrap up journal reading

6
WRAP UP JOURNAL READING HYPOXIA AND MITOCHONDRIAL OXIDATIVE METABOLISM KELOMPOK : A-5 KETUA : ANTANIA SARASWATI 1102014036 SEKRETARIS : AMALIA FARAHTIKA S 1102014016 ANGGOTA : ALYA NADHIRA 1102014015 AMANDA PUTRI 1102014017 ANNISA ULKHAIRIYAH 1102014034 ANNISA YUNITA R 1102014035 ANNISA IFTITAHULJANNAH 1102014033 ARIEF HIMAWAN A 1102014037 ARI SUSENO 1102010032 FAKULTAS KEDOKTERAN - UNIVERSITAS YARSI 2014 Jl. LetjenSuprapto, CempakaPutih, Jakarta 10510

Upload: amandashn96

Post on 20-Feb-2016

26 views

Category:

Documents


2 download

DESCRIPTION

wrap up

TRANSCRIPT

Page 1: Wrap Up Journal Reading

WRAP UP JOURNAL READING

HYPOXIA AND MITOCHONDRIAL OXIDATIVE METABOLISM

KELOMPOK : A-5

KETUA : ANTANIA SARASWATI 1102014036

SEKRETARIS : AMALIA FARAHTIKA S 1102014016

ANGGOTA : ALYA NADHIRA 1102014015

AMANDA PUTRI 1102014017

ANNISA ULKHAIRIYAH 1102014034

ANNISA YUNITA R 1102014035

ANNISA IFTITAHULJANNAH 1102014033

ARIEF HIMAWAN A 1102014037

ARI SUSENO 1102010032

FAKULTAS KEDOKTERAN - UNIVERSITAS YARSI

2014

Jl. LetjenSuprapto, CempakaPutih, Jakarta 10510

Telp. 62 21 4244574 Fax 62 21 4244574

Page 2: Wrap Up Journal Reading

HYPOXIA AND MITOCHONDRIAL OXIDATIVE METABOLISM

ABSTRACT:

Cacat pada mitokondria berhubungan dengan berbagai macam fenotip klinis. Ini adalah hasil

dari peran sentral mitokondria dalam produksi energi, reaktif homeostasis spesies oksigen, dan

kematian sel. Proses ini saling tergantung dan dapat terjadi dalam berbagai kondisi

menekankan, di antaranya tingkat oksigen yang rendah (hypoxia) tentu menonjol. Sel terkena

hipoksia merespon akut dengan metabolit endogen dan protein segera mengatur jalur

metabolik, tetapi jika kadar oksigen rendah berkepanjangan, sel mengaktifkan mekanisme

beradaptasi, tombol utama menjadi faktor hipoksia-diinduksi 1 (HIF-1). Aktivasi faktor ini

benar-benar terikat pada fungsi mitokondria, yang pada gilirannya berkaitan dengan tingkat

oksigen. Oleh karena itu dalam hipoksia, mitokondria berperan sebagai sensor O2,

menyampaikan sinyal ke HIF-1 secara langsung atau tidak langsung, dan berkontribusi

terhadap potensi redoks sel, homeostasis ion, dan produksi energi.

PENDAHULUAN

Fungsi mitokondria yang rusak karena hipoksia dapat menyebabkan:

Diabetes tipe 2 Alzheimer Kanker Iskemia jantung Peradangan jaringan

Mitokondria mengonsumsi 85%-90% oksigen di dalam sel untuk fosfolirasi oksidatif (OXPHOS), yang merupakan jalur metabolism untuk produksi ATP. Hipoksia dapat menghambat metabolism tersebut karena kadar oksigen sangat rendah, kekurangan ATP dapat mengakibatkan kematian sel.

Saat sel kekurangan oksigen, sel “merespon” dengan menginduksi reaksi adaptif melalui protein kinase AMP (AMPK). Sel menangani hipoksia berkepanjangan juga dengan stimulasi hipoksia-diinduksi factor HIF-1. Mitokondria mengandung protein inhibitor (IF 1) yang beraksi di F1F0 telah dianggap berperan penting dalam hipoksia.

MEKANISME AKTIVASI HIF-1

HIF-1 terdiri dari HIF-1α yang “berdimer” dengan sub-unit HIF-1β yang bertujuan untuk mengikat DNA. Dalam kadar O2 tinggi, HIF-1 teroksidasi oleh hydroxylases prolyl (PhD) αmenggunakan -ketoglutarat yang berasal dari asam (TCA) siklus trikarboksilat. Pada saat αhipoksia HIF-1 tidak terhidrolisis, melainkan memantapkan HIF-1. HIF-1 mengikat inti elemenα

Page 3: Wrap Up Journal Reading

respon hipoksia pada gennya. Secara langsung mengaktifkan enzim glycolytic. Penurunan siklus TCA mungkin relevan juga untuk perubahan metabolik yang terjadi dalam mitokondria terkena hipoksia, karena akumulasi suksinat menghambat PhD. Beberapa penulis percaya spesies oksigen reaktif (ROS) menjadi penting untuk mengaktifkan HIF-1, tetapi yang lain menentang ide ini, karena itu peran mitokondria ROS dalam regulasi HIF-1 di bawah hipoksia masih kontroversial. Selain itu, kontribusi mitokondria fungsional untuk HIF-1 regulasi juga masih dipertanyakan.

EFEK BERKURANGNYA KADAR OKSIGEN TERHADAP METABOLISME SEL

Oksigen merupakan penentu utama dari metabolisme sel dan ekspresi gen, baik selama hipoksia terisolasi atau iskemia terkait hipoksia, metabolisme dan ekspresi gen profil dalam sel yang diubah secara signifikan. Oksigen rendah mengurangi OXPHOS dan tingkat siklus Krebs, dan berpartisipasi dalam generasi oksida nitrat (NO), yang juga memberikan kontribusi untuk menurunkan tingkat respirasi. Namun, oksigen juga penting dalam generasi spesies oksigen reaktif, yang dapat berpartisipasi dalam proses sinyal sel atau dapat menyebabkan kerusakan sel ireversibel dan kematian.

Seperti yang disebutkan di atas, sel beradaptasi dengan reduksi oksigen dengan menginduksi HIF aktif, yang berpengaruh pada homeostasis sel energi utama adalah inaktivasi anabolisme, aktivasi glikolisis anaerobik, dan penghambatan mitokondria metabolisme aerobik: siklus TCA, dan OXPHOS.

Tekanan oksigen rendah akan mengurangi jumlah energi mekanisme.

1. mengurangi jumlah respirasitidak terpenuhi substrat untuk cytochrome oxidase, tidak terpenuhi substrat untuk modul alosterik dari cytochrome oxidase.

2. HIF-1 menyeimbangkan 2 tindakan pada mitokondria dengan cara mengaktifkan transkripsi gen PDK 1 yang mengkode protein kinase yang memfosfolirasi dan menon-aktifkan pyruvate dehydrogenase.

EFEK BERKURANGNYA KADAR OKSIGEN TERHADAP MITOKONDRIA

Pengaruh Hipoksia Pada Struktur Mitokondria dan Dinamika

Mitokondria membentuk jaringan tubular yang sangat dinamis, morfologi dari yang diatur oleh sering fisi dan fusi. Mesin-mesin fusi / fisi termodulasi dalam menanggapi perubahan kondisi metabolisme sel, maka hipoksia mempengaruhi dinamika mitokondria. Ketersediaan oksigen ke sel-sel menurunkan oksidasi glukosa, sedangkan kekurangan oksigen mengkonsumsi gula lebih cepat dalam upaya untuk menghasilkan ATP melalui glikolisis anaerobik kurang efisien untuk laktat (efek Pasteur).

Mengenai struktur dan dinamika, salah satu korelasi pertama yang muncul adalah bahwa gangguan fusi mitokondria menyebabkan depolarisasi mitokondria, kehilangan mtDNA yang bisa disertai dengan laju respirasi berubah, dan gangguan distribusi mitokondria dalam sel. Paparan neuron kortikal saat kondisi hipoksia selama beberapa jam, secara signifikan mengubah morfologi mitokondria, penurunan ukuran mitokondria dan mengurangi kecepatan mitokondria.

Page 4: Wrap Up Journal Reading

Pengaruh Hipoksia Pada Kompleks Rantai Pernafasan

Oksigen adalah akseptor terminal elektron dari sitokrom c oksidase (Kompleks IV), yang memiliki afinitas yang sangat tinggi, karena konsentrasi oksigen untuk laju pernapasan setengah maksimal pada pH 7,4 sekitar 0,7 pM. Pengukuran fosforilasi oksidatif mitokondria menunjukkan bahwa itu tidak tergantung pada konsentrasi oksigen sampai setidaknya 20 pM pada pH 7,0 dan ketergantungan oksigen menjadi nyata lebih besar karena pH yang lebih basa. Demikian pula, Moncada et al. menemukan bahwa tingkat konsumsi oksigen tetap konstan sampai [O2] jatuh di bawah 15 pM. Dengan demikian, sebagian besar laporan dalam literatur menganggap kondisi hipoksia yang terjadi dalam sel pada 5-0,5% oksigen.

Dengan kondisi tersebut, sejumlah perubahan pada komponen OXPHOS, sebagian besar dimediasi oleh HIF-1 telah ditemukan. Dengan demikian, Semenza et al. melaporkan bahwa aktivasi HIF-1 menginduksi piruvat kinase dehidrogenase, yang menghambat piruvat αdehidrogenase, menunjukkan respirasi yang menurun pembatasan substrat. Pertama, komposisi subunit COX diubah dalam sel hipoksia dengan peningkatan degradasi subunit COX4-1, yang mengoptimalkan aktivitas COX dalam kondisi aerobik, dan peningkatan ekspresi dari subunit COX4-2, yang mengoptimalkan aktivitas COX dalam kondisi hipoksia. Di sisi lain, uji langsung laju respirasi dalam sel terkena hipoksia mengakibatkan penurunan yang signifikan dari respirasi.

Kompleks III dan Produksi ROS

Telah diperkirakan bahwa, dalam kondisi fisiologis normoxic, 1-2% dari aliran elektron melalui rantai pernapasan mitokondria menimbulkan ROS. Diharapkan hipoksia yang akan menurunkan produksi ROS, karena rendahnya tingkat oksigen dan respirasi mitokondria berkurang, tetapi ROS mengalami peningkatan.

Percobaan yang dilakukan pada model genetik yang terdiri dari sel-sel kekurangan sitokrom c atau sel ρ0 keduanya bisa membuktikan peran penting respirasi mitokondria untuk menstabilkan HIF-1 . Dengan demikian, sitokrom c sel nol, yang tidak mampu untuk bernafas, αterkena hipoksia sedang (1,5% O2) mencegah oksidasi ubiquinol dan generasi ubisemiquinone radikal, sehingga menghilangkan pembentukan superoksida di Kompleks III.

Hipoksia dan Sintesis ATP

F1F0 ATPase (ATP synthase) adalah enzim yang bertanggung jawab dari katalase ADP fosforilasi sebagai langkah terakhir OXPHOS. Ini adalah rotasi menggunakan motif gaya proton melintasi membran dalam mitokondria untuk mendorong sintesis ATP. Ini adalah enzim reversibel dengan sintesis ATP atau hidrolisis yang terjadi di sektor F1 di sisi matriks membran, katalis kimia yang digabungkan dengan H + transportasi melalui sektor transmembran F0.

Saat normoxia, enzim mensintesis ATP, tetapi ketika mitokondria mengalami kondisi hipoksia membran mitokondria potensial ( m) menurun di bawah level endogen kondisi cukup (140 ΔψmV, negatif di dalam matriks) dan F1F0 ATPase dapat bekerja pada mode terbalik: F1F0 ATPase menghidrolisis ATP (diproduksi oleh glikolisis anaerob) dan menggunakan energi yang dilepaskan untuk memompa proton dari matriks mitokondria ke ruang antarmembran, bergabung dengan Translocator adenin nukleotida (yaitu hipoksia menukar ATP4- sitosol untuk matriks ADP3-) untuk mempertahankan fisiologisnya.

KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF

Page 5: Wrap Up Journal Reading

Mitokondria adalah platform seluler penting untuk menyebarkan dan memulai sinyal intraseluler yang menyebabkan respon seluler dan metabolisme secara keseluruhan. Dalam sel hipoksia ada transkripsi yang ditingkatkan dan sintesis beberapa jalur glikolitik enzim / transporter dan pengurangan sintesis protein yang terlibat dalam katabolisme mitokondria. Meskipun didefinisikan dengan baik parameter kinetik reaksi di hipoksia kurang, biasanya diasumsikan bahwa perubahan transkripsi menyebabkan metabolisme modifikasi fluks.

Pusat untuk fungsi mitokondria dan ROS adalah proton gradien elektrokimia melintasi membran dalam mitokondria yang dibentuk oleh aktivitas proton pemompaan rantai pernapasan, dan yang terkait dengan fungsi F1F0-ATPase.

Durasi dan keparahan stres hipoksia berbeda-beda mengaktifkan respon dibahas keseluruhan dan menyebabkan variasi fenotipe yang substansial antara jaringan dan model sel, yang tidak konsisten dan pasti dikenal.