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90 — der niedergelassene arzt 04/2017
Wesentliches zur Insulintherapie beim Diabetes mellitus
Fortbildung
Priv.-Doz. Dr. med. Markus SchubertInnere Medizin, St. Josefs-Hospital Rheingau, Rüdesheim
Mittlerweile zählt der Diabetes mellitus zu den häufigsten chro-nischen Erkrankungen in den westlichen Industrie nationen. Jüngste Erhebungen für Deutschland zeigen, dass die Präva-lenz des Diabetes mellitus nun vielerorts neun Prozent über-steigt. Trotz einer Vielzahl von oralen Antidiabetika wird ein Großteil von Typ-2-Diabetikern insulinbedürftig.
Beim Diabetes mellitus Typ 2 handelt es sich um eine chronische Erkrankung, die im Verlauf mit dem progredienten Verlust von pankreatischen Betazellen einhergeht und so zur Insulinbedürftigkeit führt.
Der Typ-1-Diabetes, der durch einen absoluten Mangel, bedingt durch die autoimmune Zerstörung der pankreatischen Betazellen, charakterisiert ist, ist vom Tage der Diagnosestel-lung an insulinpflichtig. Dementsprechend ist die Insulinthera-pie eine bedeutende Säule in der Diabetestherapie.
Eine Kooperation mit
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B ereits 1869 spekulierte Paul Langerhans in seiner Dissertation, dass die
pankreatischen Inseln in der Bauchspeicheldrüse ein Hormon produzieren. Jedoch war die Funktionsweise dieses Hormons zu Zeiten von Paul Langerhans unklar. 1921 gelang Frederick Banting und Charles Best die Extraktion von Insulin. Ein Jahr später wurde dann gereinigtes, tierisches Insulin beim Menschen zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 eingesetzt. Erst deutlich später gelang die chemische Synthese von Insulin. 1982 wurde das erste Mal Humaninsulin genetisch hergestellt, in der Folge wurden die tierischen Insuline vom Markt verdrängt. Heute werden praktisch nur noch humane Insuline zur Therapie eingesetzt. Einige der auf dem Markt befindlichen Insuline sind jedoch modifiziert, so dass sie entweder durch einen besonders schnellen oder durch einen verzögerten Wirkungseintritt und eine verlängerte Wirkung charakterisiert sind (Insulinanaloga).
Fokus auf endo- und parakrine Mechanismen
Wird die Nahrung oral aufgenommen, so wird eine Vielzahl von endo und parakrinen Mechanismen in Gang gesetzt. In den letzten Jahren wurde einer dieser Mechanismen besonders bedeutsam: das sogenannte GLP1System (GLP: Glucagonlikepeptide). Findet sich in der Speise Glukose, so messen dies bestimmte Zellen der Darmwand (sog. LZellen), daraufhin wird vor allen Dingen Glucagonlikepeptide1 sezerniert, was die Insulinausschüttung aus den pankreatischen Betazellen erhöht. Die pankreatischen Betazellen selbst messen die Blutzuckerspiegel und setzen blutzuckerabhängig Insulin frei. Allein diese beiden Mechanismen zeigen, dass die Insulinfreisetzung hoch komplex ist. Dementsprechend kann die Injektion mit Insulin unter die Haut sicherlich nicht physiologisch sein.
Moderne Insulintherapien ahmen physiologische Freisetzung nach
Mit den modernen Insulintherapien werden wichtige Charakteristika der Insulinwirkung nachgeahmt. Die Insulinfreisetzung aus den pankreatischen Betazellen zeichnet sich durch eine basale Sekretion und eine von der Nahrung abhängige Insulinsekretion aus. Circa 50 Prozent des täglich produzierten Insulins wird basal sezerniert, die anderen 50 Prozent abhängig von der Nahrung. Ein gesunder Erwachsener produziert etwa 40 Einheiten Insulin
pro Tag. Die nahrungsabhängige Insulinsekretion gliedert sich in zwei Phasen: in eine schnelle, direkt nach Nahrungsaufnahme eintretende Sekretion von Insulin, und eine langsame Phase. Damit reagiert die pankreatische Betazelle optimal auf die verschiedenen Kohlehydratformen, die sich in der Nahrung befinden.
Molekularer Mechanismus der Insulinwirkung bekannt
Im Zuge des Fortschrittes in der molekularen Medizin ist mittlerweile der molekularer Mechanismus der Insulinwirkung bekannt. Insulin bindet an eine Rezeptortyrosinkinase, den sogenannten Insulinrezeptor, der wiederum Insulinrezeptorsubstrate rekrutiert und im Wesentlichen zwei Signalwege aktiviert, die Zellwachstum und Zellstoffwechsel durch verschiedene molekulare Mediatoren beeinflussen.
Eine der wesentlichen Wirkungen von Insulin ist die durch einen bestimmten Glukosetransporter ausgelöste Glukose aufnahme. Der insulinsensitive Glukosetransporter heißt GLUT4 und wird praktisch ausschließlich in Muskulatur und Fettgewebe exprimiert. Neben der glukosesenkenden Wirkung hat Insulin aber eine Vielzahl von anderen metabolischen und mitogenen Effekten, so z. B. induziert Insulin die Glykogensynthese
und Speicherung in Leber und Muskeln, die Triglyceridsynthese in der Leber und im Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel.
Gleichzeitig inhibiert Insulin die hepatische Glukoneogenese und ist daher der wichtigste Regulator des Glukosemechanismus. Insulin ist das einzige Hormon, das in der Lage ist, den Blutglukosespiegel zu senken. Bezüglich des glukosesenkenden Effektes von Insulin sind mindestens vier Gegenspieler bekannt (Glukagon, Adrenalin, Cortisol und Wachstumshormon).
Gängige Formen der Insulintherapie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes
Wie bereits erwähnt, wird Insulin seit den 20er Jahren zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 verwendet. Heutzutage werden zur Therapie des Typ1Diabetikers fast ausschließlich zwei Therapieformen eingesetzt. Die erste ist die sogenannte intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT), welche durch Injektion eines Verzögerungsinsulins sowie eines prandialen, kurzwirksamen Insulins charakterisiert ist, oder die subkutane Insulininfusion, die mittels einer Insulinpumpe durchgeführt wird.
Beim Typ2Diabetiker werden heutzutage Kombinationen von oralen Antidiabetika mit Verzögerungsinsulinen FO
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(BOT) sowie reine Insulininjektionen zu den Mahlzeiten (SIT), konventionelle Insulintherapien (Injektion von Mischinsulinen, CT) oder auch eine intensivierte Insulintherapie eingesetzt (ICT).
Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT)In klinischen Studien (insbesondere der DCCTStudie) konnte gezeigt werden, dass das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen des Diabetes mellitus Typ 1 unter intensivierter, im Vergleich zu konventioneller Therapie vermindert wird. Daher gilt die intensivierte Insulintherapie heute als Standard für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1. Für die Einstellung des Insulins mittels dieser Therapie erlernt der Diabetiker die Berechnung der in der Nahrung befindlichen Kohlehydrate. Als Berechnungsgröße werden sogenannte Kohlehydrateinheiten verwendet. Dabei entspricht eine Kohlehydrateinheit circa 10 g Kohlehydraten. Die Schätzung dieser Kohlehydrate bedarf einer Schulung und einer gewissen Erfahrung. Der Diabetiker spritzt dann die berechnete Menge Insulin für die bevorstehende Mahlzeit. Getrennt von diesem Mahlzeiteninsulin wird Basalinsulin gespritzt. Das Basalinsulin wird in der Regel je nach Insulin einmal bis dreimal pro Tag injiziert und richtet sich nach dem basalen Insulinbedarf, der je nach Insulinresistenz erheblich schwanken kann. Einen gewissen Anhalt kann das Körpergewicht des Patienten geben.
Der Bedarf von schnellwirksamem Insulin/Kohlehydrateinheiten schwankt über den Tag. Morgens liegt der Bedarf etwas höher (ca. 1,5 iE/KE – kann jedoch je nach Patient deutlich höher liegen), mittags bei circa 1 iE/KE, und abends zwischen 1–1,5 iE/KE. Es liegt in der Natur der Dinge, dass Patienten mit einer Insulinresistenz, wie sie typischerweise beim Typ2Diabetiker vorkommt, einen deutlich erhöhten Insulinbedarf haben. Bei der ICT misst der Patient vor der Mahlzeit seinen Blutzuckerspiegel, berechnet dann anhand der bevorstehenden Mahlzeit wieviel Kohlehydrateinheiten er isst und wieviel Insulin er dann benötigt. Zusätzlich zu diesem errechneten prandialen Insulin wird hier bei gegebenenfalls erhöhtem Blutglukosewerte vor der Mahlzeit, eine Korrekturdosis gespritzt.
Am häufigsten wird eine sogenannte 30erRegel verwendet, d. h. liegt der Blutzucker oberhalb des definierten Zielwertes, wird pro 30mg/dl Blutzuckerwert je eine iE Insulin zusätzlich verabreicht. Dieser Korrekturfaktor kann jedoch deutlich unterschiedlich sein und auch im Verlaufe des Tages schwanken. Demzufolge lässt sich die Insulintherapie bei der intensivierten konventionellen Insulintherapie durch drei verschiedene Insulingaben charakterisieren. Das prandiale Insulin wird vor der Mahlzeit gespritzt und deckt die Kohlehydrate, berechnet nach Kohlehy drateinheiten, ab. Je nach Blutzuckerwert vor dem Essen wird das Korrekturinsulin zusätzlich zum
prandialen Insulin verabreicht, um einen vor der Mahlzeit erhöhten Blutzuckerwert auszugleichen. Schließlich wird das Verzö-gerungsinsulin gespritzt, das den basalen Insulinbedarf abdeckt und insbesondere die hepatische Glukoneogenese und die Lipolyse inhibiert.
Basal unterstützte orale Therapie (BOT)Mit BOT ist die Gabe eines Verzögerungsinsulins zur sogenannten „Bedtime“ gemeint, die zusätzlich zu einer oralen Therapie gegeben wird. Hierfür sind Typ2Diabetiker geeignet, die unter einer Therapie mit oralen Antidiabetika nicht mehr ausreichend eingestellt sind. Insbesondere bei hohen Nüchternwerten kann zu den oralen Antidiabetika ein Verzögerungsinsulin zur Nacht gegeben werden. Eine Vielzahl von Diabetikern lässt sich entsprechend gut mit diesem Verfahren einstellen.
Reicht diese Therapie nicht aus, kann unter Umständen zu einer Mahlzeit (häufig morgens), bei der es zu einem besonders starken Blutzuckeranstieg kommt, noch ein schnellwirksames Insulin hinzugegeben werden (BOT+). Diese Therapie wäre eine Alternative zur sogenannten konventionellen Insulintherapie.
Konventionelle Insulintherapie (CT)Bei der konventionellen Insulintherapie wird in der Regel zum Frühstück und zum Abendessen ein Mischinsulin gegeben, das sowohl einen schnellwirksamen Anteil als auch einen Verzögerungsanteil hat. Diese
Bei der basal unterstützten oralen Therapie (BOT) wird ein Verzögerungs-insulin zusätz-lich zu einer oralen Therapie gegeben.
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Insulintherapie ist insbesondere für ältere Patienten mit sehr regelmäßigem Tagesablauf und regelmäßiger Nahrungsaufnahme geeignet. Ist dies nicht gewährleistet, z. B. bei Patienten, die situativ die Nahrungsaufnahme ablehnen, ist eine solche Therapie nicht geeignet.
Die Verteilung des Mischinsulins liegt bei circa 2/3 der Tagesdosis am Morgen und 1/3 am Abend.
Supplementäre Insulintherapie (SIT)Bei einem Teil der Diabetiker ist insbesondere die prandiale Insulinsekretion vermindert, so dass der Blutzucker besonders nach der Mahlzeit ansteigt. NüchternBlutzucker sind aber häufig in tolerablem Bereich. Dementsprechend wird bei der supplementären Insulingabe nur schnellwirksames Insulin zu den Mahlzeiten gespritzt.
Insulin: Reinpräparate und Mischpräparate
Auf dem deutschen Markt steht eine Vielzahl von verschiedenen Insulinpräparaten zur Verfügung. Grundsätzlich unterscheiden sich Reinpräparate, die nur eine Art des Insulins enthalten, von sogenannten Mischinsulinen. Bei den Insulinpräparaten, die nur eine Wirkkomponente haben, unterscheiden wir kurzwirksame Insuline von den intermediärwirksamen Insulinen und den wirklich langwirksamen Insulinen.
Sicherlich noch am meisten verwendet sind die sogenannten Humaninsuline. Hier wird in der Tat das chemisch gleiche Insulin eingesetzt, das beim Menschen pro
duziert wird. Dieses humane Insulin hat einen Wirkeintritt nach 30 Minuten und ein Wirkmaximum nach circa zwei bis vier Stunden sowie eine maximale Wirkdauer von acht Stunden.
Von diesem humanen Insulin sind sogenannte Insulinanaloga abgeleitet, die durch eine Veränderung der Aminosäuresequenz einen sehr schnellen Wirkeintritt haben. Hier sind Insulin lispro, Insulin aspart und Insulin glulisin erhältlich. Der Wirkeintritt liegt zwischen fünf und 20 Minuten, das Wirkmaximum bei circa einer Stunde und die maximale Wirkdauer bei vier Stunden.
In Zukunft wird noch ein weiteres schnellwirksames Insulinanalogon auf
den Markt kommen, welches einen noch schnelleren Wirkeintritt haben soll. Hier liegen jedoch noch keine praktischen Erfahrungen vor.
Das seit Langem auf dem Markt befindliche NPH Insulin hat einen Wirkeintritt nach einer bis circa drei Stunden, ein Wirkmaximum nach fünf bis sieben Stunden und kann bis 16 Stunden wirken, jedoch liegt die Wirkdauer in der Praxis deutlich darunter. Das NPHInsulin hat beim Wirkmaximum in der Tat einen Wirkgipfel und kann in dieser Zeit Hypoglykämien hervorrufen.
Sogenannte langwirksame Insuline sind Insulin detemir und Insulin glargin. Insulin detemir wirkt nach circa einer Stunde und hat ein Wirkmaximum zwischen drei und 14 Stunden, je nach Patient wirkt es bis maximal 24 Stunden. Beim Typ1Diabetiker wird es jedoch häufig zweimal pro Tag gegeben, ähnlich wie die NPHInsuline.
Insulin glargin zeigt praktisch kein Wirkmaximum mehr, sondern eine kontinuierliche Wirkung über 24 Stunden. Der Wirkeintritt wird in der Regel zwischen einer bis zwei Stunden angegeben.
In Deutschland nicht mehr verfügbar ist Insulin degludec, das hier nur der Vollständigkeit halber erwähnt wird.
Bei den Mischinsulinen werden am häufigsten Mischungen mit Anteil von 25/75 oder 30/70 humanem Insulin mit einem NPHAnteil sowie LisproMix 25/75 oder AspartMix 30/70 verwendet. Der Wirkungseintritt ergibt sich entsprechend aus den Wirkungseintritten der Einzelkomponenten, ist bei einer praktischen Anwendung jedoch etwas verzögert (s. Tab. 1).
Insulinpräparat Wirkeintritt Wirkmaximum (h) Wirkdauer (h)Kurzwirksame Insuline
Humaninsulin 30 – 60 Min. 2 – 4 6 – 8
Insulin lispro 5 – 20 Min. 1 – 1,5 2 – 4
Insulin aspart 5 – 20 Min. 1 – 1,5 2 – 4
Insulin glulisin 5 – 20 Min. 1 – 1,5 2 – 4
Intermediär-Insuline
NPH-Insulin 1 – 3 h 5 – 7 13 – 16
Langwirksame Insuline
Insulin detemir 1 h 3 – 14 Bis 24
Insulin glargin 1 – 2 h Kein Peak 24
Mischinsuline
Humaninsulin 25/75 15 – 60 Min. 2 – 8 9 – 18
Lispro Mix 25/75 20 Min. 1 – 4 16
Aspart Mix 30/70 20 Min. 1 – 4 16
Tabelle 1: Charakteristika häufig verwendeter Insuline in Deutschland FOTO
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HypoglykämieEbenfalls lebensbedrohlich ist das Auftreten von Hypoglykämien bei einer Insulintherapie. Daher muss der Patient bei einer Insulintherapie geschult werden, insbesondere über das Auftreten von Hypoglykämien, bezüglich der Symptome sowie einer schnellen Therapie. Es empfiehlt sich, nicht nur den Patienten, sondern auch die Angehörigen diesbezüglich zu schulen. Bei gering ausgeprägten Hypoglykämien sollten sofort 1 – 2 KE als Traubenzucker oder ein Glas Saft oder Cola eingenommen werden und danach eine langsam resorbierbare Kohlehydrateinheit, z.B. Brot. Bei schweren Hypoglykämien muss Glukose intravenös gegeben werden. Hier eignet sich vor allen Dingen die Gabe von 40% iger Glukoselösung intravenös.
Hohe NüchternwerteDie Ursache für hohe Nüchternwerte kann sehr verschieden sein und bedarf daher besonderer Aufmerksamkeit. Ist der Blutzucker morgens zu hoch, kann das daran liegen, dass zu wenig Verzögerungsinsulin gespritzt wurde und der Blutzucker langsam über die Nacht steigt.
Es kann jedoch auch das Gegenteil der Fall sein und zu viel Insulin gespritzt worden sein. Dies führt zu einer nächtlichen Hypoglykämie, dann steigt der Blutzucker aufgrund der Stresssituation und der Ausschüttung kontrainsulinärer Hormone. Es empfiehlt sich daher eine nächtliche Messung des Blutzuckers (zwischen 2 und 3 Uhr) vor einer Therapieanpassung. Insbesondere beim Typ1Diabetiker gibt es ein drittes Phänomen, hier werden insbesondere kontrainsulinäre Hormone in der Nacht (Wachstumshormon) ausgeschüttet, die eine Insulinresistenz bewirken. Häufig sind solche Situationen nur mit einer kon
tinuierlichen subkutanen Insulininfusion (Insulinpumpe) zu behandeln.
Fazit
Typ-1-DiabetesBeim Typ1Diabetiker ist die Insulintherapie eine Überlebensnotwendigkeit, da der absolute Insulinmangel zu einer Ketoazidose und zum Tode führt. Dementsprechend sollte der Typ des vorliegenden Diabetes bei jedem Patienten bekannt sein.
Standardtherapie des Typ1Diabetes ist die intensivierte konventionelle Insulintherapie oder die kontinuierliche subkutane Insulininfusion (Insulinpumpe). Heutzutage steht eine Vielzahl von kurzwirksamen, intermediär und langwirksamen Insulinen zur Verfügung, die praktisch für jeden Diabetiker eine gute Einstellung ermöglichen.
Typ-2-DiabetesAufgrund der kontinuierlichen Abnahme der Betazellmasse wird im Verlauf der Erkrankung eine Vielzahl von Typ2Diabetikern insulinbedürftig. Hierbei haben sich in den letzten 20 Jahren Kombinationen aus langwirksamen Insulinen zur Nacht und oralen Antidiabetika etabliert (BOT). Sollte diese Therapieform nicht ausreichen, ist eine weitere Gabe von kurzwirksamem Insulin zu den Mahlzeiten zu überlegen oder eine konventionelle Insulintherapie. Steigen die Werte nur postprandial an, ist eine supplementäre Insulingabe, d. h. eine Insulingabe zu den Mahlzeiten zu erwägen.
Grundsätzlich sollte jeder Patient, der eine Insulintherapie bekommt, im Umgang mit Blutzuckermessung und den Insulinen so-wie dem Erkennen von Hypoglykämien und deren Behandlung geschult sein.
Spritz-Ess-Abstand
Bedingt durch den langsameren Wirkeintritt und die längere Wirkungsdauer der Humaninsuline, muss bei der Verwendung dieses Insulins ein SpritzEssAbstand, der in der Regel zwischen 20 und 30 Minuten liegt, eingehalten werden. Durch die lange Wirkdauer sollte eine sogenannte Zwischenmahlzeit, die eine späte Hypoglykämie verhindern soll, eingenommen werden (ca. 1 KE). Hier wird in der Regel eine Kohlehydrateinheit veranschlagt.
Das Einhalten eines SpritzEssAbstandes ist bei den schnell wirksamen InsulinAnaloga nicht nötig. Prinzipiell können kurzwirksame InsulinAnaloga auch nach der Mahlzeit gegeben werden.
Neu: Höhere Insulinkonzentrationen
In den letzten Jahren wurden die genannten Insuline teilweise in höher konzen trierten Formen auf den Markt gebracht, dementsprechend nicht als U100 (100 iE/ml) sondern als U200 oder U300Insuline.
Ein U300Insulin ist gegenüber dem U100Insulin dreifach konzentriert und enthält 300 iE/ml. Ob diese Formulierungen aus medizinischer Sicht substantielle Vorteile bieten, wird die praktische Erfahrung zeigen. Jedoch ist zu erwarten, dass die Hersteller irgendwann ihre U100Formulierungen vom Markt nehmen und entsprechend dann nur noch U200 oder U300Formulierungen vertreiben.
Mögliche Therapiebesonderheiten
KetoazidoseEin Patient mit Diabetes mellitus Typ 1 ist immer insulinpflichtig, d. h. ohne Insulin gerät er in eine Ketoazidose. Die diabetische Ketoazidose verläuft unbehandelt tödlich, daher ist das Erkennen und die adäquate Reaktion lebensrettend. Kommt es beim Typ1Diabetiker durch Therapiefehler oder plötzliche Begleiterkrankungen zu einer mangelnden Insulinwirkung, fehlen wichtige Wirkkomponenten des Insulins.
Nicht nur der Blutzucker steigt, sondern es kommt zu einer gesteigerten Lipolyse und durch gesteigerte Glukoneogenese zu einer Verarmung der Intermediate des Citratzyklus. Dies führt letztendlich zur Ketogenese und zur Blutazidose, die nicht adäquat behandelt zum Tod führt. Das Auftreten einer Ketoazidose bedarf einer stationären Behandlung und ggf. einer intensivmedizinischen Betreuung. Ein Typ1Diabetiker sollte bezüglich der Messung von Ketonkörpern im Urin geschult sein. FO
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