weitere versuche zum nachweis eines spezifischen erregers bei sympathischer ophthalmie

Albrecht v. Graefes Arch. klin. exp. Ophthal. 193, 229--243 (1975) �9 by Springer-Verlag 1975

Weitere Versuche zum Nachweis eines spezifischen Erregers bei sympathischer Ophthalmie *

E u g e n Sch reck

Augenklinik der Universit/it Erlangen-Nfirnberg (Direktor: Prof. Dr. E. Schreck)

Eingegangen am 21. Oktober 1974

F u r t h e r I n v e s t i g a t i o n s for t h e D e m o n s t r a t i o n

of a Speci f ic M i c r o o r g a n i s m in S y m p a t h e t i k O p h t h a l m i a

Summary. 1. Following the inoculation of tissue culture cells with material obtained from 3 human eyes suffering from sympathetic ophthalmia (2 sympathizing = syl, 1 sympathized = sy2), no growth of bacteria was observed. On the other hand, changes occurred such as are typical for a massive infection with mycoplasmas. The morphology of these microbes corresponds, down to the details, with micro-organisms which the author has fre- quently demonstrated and illustrated since 1948 in human, chicken and monkey eyes suffering from sympathetic ophthalmia.

2. With the cultures of mycoplasmas obtained from the eyes of human patients suffering from sympathetic ophthalmia, it was possible to produce the same symptoms in chickens as were described by the author in 1950 in sympathizing and sympathized human eyes, namely: torpid uveitis and papillitis, which dragged on for months, and affected not only the inoculated right eye, but also, after 3 weeks and more, the untouched left eye.

3. Identical phenomena involving both eyes have been observed in chickens, the right eyes of which were inoculated with a strain of mycoplasma hominis orale 1 cultivated from other material in the Insti tut fiir medizinisehe Mikrobiologie tier Universit~tt Mainz (Prof. Bredt) and given to the author. A chronic intraocular inflammation, which persisted for several months--up to 6 months and more--developed not only in the inoculated right eye of the animals, but also, after an interval of several weeks, in the untouched left eye.

4. Viewed critically and with due care, these findings suggest that mycoplasmas might well play a role in triggering off sympathetic ophthalmia.

5. The results reported on here indicate that intraocular inoculation with mycoplasmas is of importance both in microbiology and in general medicine. For this inoculation is followed by uveit is-- in particular iridocyelitis--which can be recognized and monitored by bio- microscopy using the slitlamp, and which persists for several, or even many, weeks (in the longest experiment up to 30 weeks !), and also papillitis. Uveitis not only serves to demonstrate the presence of mycoplasmas, but also throws light on their pathogenity--a question that has been considered more and more of la te-- in diseases involving the mucous membranes, serous spaces and joints. Specifically, this applies to primary atypical pneumonia in the case of the respiratory tract and certain forms of comlective tissue inflammation, whereby the mycoplasma aetiology of the triad uretbritis, conjunctivitis and arthritis (P~eiter's syndrome) is of particular interest for the field of ophthalmology. Myeoplasma aetiology is also considered possibly responsible for diseases of the urogenital tract (urethritis, cystitis, pyelonephritis, prostatitis, salpingitis, vaginitis, and parametritis), and of the joints (arthritis, rheumatic diseases). In view of the results described here, it is to be recommended that when such changes (and others) obtain, tissue and body fluids be investigated employing the method of intraocular inoculation of chickens discussed here.

* Als Vortrag gehalten am 27.4. 1974 auf der Tagung der Vereinigung Wiirttembergischer Augenarzte in Tiibingen.

17 Albrecht v. Graefes Arch. klin. exp. Ophthal. , Bd. 193

230 E. Schreck

6. Subsequent investigations require the close co-operation of ophthalmologists (expert diagnosis employing optical aids including the slitlamp) and microbiologists (expert employ- ment of special culture media). Of primary importance for these specialists are fresh cases of sympathetic ophthalmia not previously treated with antibiotics, whose rapid referral to the appropriate place for culture is the objective. I t must be pointed out that, to date, the inoculation experiments have been positive only when the material to be tested is transmitted without delay, without being allowed to cool off and without the addition of penicillin and streptomycin which is common in virus research. This is in agreement with the literature on mycoplasmas, according to which the growth optimum for pathogenic strains occurs at 37 ~ C, and some of them can be cultivated only on living culture media.

Zusammen/assung. 1. Nach LJberimpfung yon Material aus 3 Menschenaugen mit sympathischer Ophthalmic (2 sympathisierend, 1 sympathisiert) auf Gewebekulturzellen wuchsen keinerlei Bakterien. Dagegen kam es zu Ver~nderungen, welche ffir massiven Befall mit ~ycoplasmen typisch sind. Die Morphologie dieser ~ikroben stimmt bis in Einzelheiten mit den Erreger-verd~chtigen Gebilden fiberein, welche vom Verf. ab 1948 vielfach in Menschen-, Huhn- und Affenaugen mit sympathischer 0phthalmie demonstriert und abgebildet wurden.

2. Mit den aus Menschenaugen mit sy.O. erhaltenen Kulturen yon Mycoplasmen war es mSglich, bei Hfihnern die gleiehe Erkrankung zu erzeugen, wie 1950 vom Verf. aus sympathisierenden und sympathisierten Menschenaugen publiziert: sich monatelang hinziehende, torpide Uveitis und Papillitis nicht nur am beimpften rechten Auge, sondern auch, nach 3 und mehr Wochen, am unberfihrt gelassenen linken Auge.

3. Damit konforme Erscheinungen liefen an beiden Augen von Hfihnern ab, welche in das rechte Auge einen im Insti tut ffir medizinische Mikrobiologie der Universit~t Mainz (Prof. Bredt) aus anderem Material gezfichteten und dem Verf. fiberlassenen Stamm yon Mycoplasma hominis orale 1 injiziert erhalten hatten. Die Tiere bekamen nicht nur am beimpften rechten Auge eine chronische, sich fiber mehrere Monate bis fiber 1/2 Jahr hinziehende intraoculare Entzfindung, sondern auch - - mit einem Intervall yon mehreren Wochen - - am unberfihrt gelassenen linken Auge.

4. Diese Befunde legen - - mit gebotener Kritik und Vorsicht formuliert - - den SchluB nahe, da[~ Mycoplasmen eine Rolle bei der AuslSsung der sympathischen Ophthalmic spielen kSrmen.

5. Nach den hier mitgeteilten Ergebnissen gewinnt die intraoculare Verimpfung yon Mycoplasmen mikrobiologische und allgemeinmedizinisehe Bedeutung. Folgt ihr doch eine an der Spaltlampe in Vitalmikroskopie erkenn- und fiberwachbare, sich fiber mehrere bis viele, in den l~ngsten Versuchen bis zu 30 (!) Wochen hinziehende Uveitis - - vor allem Iridoeyc- litis - - und Papillitis. Diese dient nicht nur dem Nachweis der Mycoplasmen, sondern auch einem Urteil fiber ihre - - in letzter Zeit immer mehr diskutierte - - Pathogenitiit bei Erkran- kungen von Schleimh/~uten, serSsen R/iumen und Gelenken. N~herhin gilt dies yon Seiten des Tractus respiratorius ffir die prim~re atypische Pneumonie und bestimmte Formen yon Bindehautentzfindung, wobei die neuerdings er5rterte Mycoplasmen-_&tiologie des Syndroma urethro-conjunctivo-articulare nach Reiter die Ophthalmologie besonders interessiert. Sic wird auch ffir Erkrankungen des Tractus urogenitalis (Urethritis, Cystitis, Pyelonephritis, Prostatitis, Salpingitis, Vaginitis und Parametritis) und der Gelenke (Arthritis, rheumatischer Formenkreis) in Betracht gezogen. Nach den hier mitgeteilten Ergebnissen empfiehlt es sich, Gewebe und K5rperflfissigkeit bei derartigen und anderen Alterationen mit der beschriebenen Methodik zur intraocularen Beimpfung yon Hfihnern durehzuprfilen.

6. Nachpriifungen eIffordern das enge Zusammenwirken von 0phthalmologen (versierte Befunderhebung mit optischen Hilfsmitteln, Spaltlampe) und Mikrobiologen (versierte Arbeit mit Spezialniihrb5den). - - Ffir sic kommen in erster Linie frische, antibiotisch nicht vor- behandelte Erkrankungen an sy.O. in Frage, deren rasche (~berweisung an geeignete Stellen angeregt wird. Es ist zu beachten, dab hierbei die Impfversuche bislang nur positiv ausfielen, wenn das zu prfifende Material ohne zeitlichen Verzug, ohne Abkiihlung und ohne den in der Virusforschung fiblichen Zusatz yon Penicillin H- Streptomycin fibertragen wurde. Dies stimmt mit der Literatur fiber Mycoplasmen fiberein, wonach das Wachstumsoptimum ffir pathogene St~mme bei 37~ liegt und manche yon ihnen nur auf lebenden N~hrbSden zu kultivieren sind.

Mycoplasmen bei symp. Ophthalmie 231

A. Einleitung Die von 1948 bis 1953 laufende, im Li te ra tu rverze ichn is hier aufgeffihrte 8erie

yon Pub l ika t i onen fiber die sympath i sehe Ophtha lmie ( : sy.O.) 1 brach ich ab, nachdem die bis dah in verff igbaren his tologischen und bakter io logischen MSglich- ke i t en ausgeschSpft erschienen. Die mi tge te i l t en Ergebnisse und ihr Vergleich mi t dem bis 1964 angefal lenen Schr i f t tum stel l te das mi r ffir die 66. Tagung der Deutschen Ophtha lmologischen Gesellschaft f iber t ragene l~eferat dar. Aueh sps Zusammenfassungen des Wissenss tandes in Monographien e rb raeh ten keine wesent l ichen neuen Erkenntn isse . So lassen in j ener fiber , ,Probleme ent- zfindlieher Augenaf fek t ionen" W a u b k e und Vogel (1974) die F rage often, ob es sich bei der sy.O. um die Auswirkung einer spezifisehen Mikrobe oder eines anders- a r t igen in f l ammator i sehen Prozesses - - e twa im Sinne einer noch n ieht , ,analy- s ier ten" A u t o i m m u n e r k r a n k u n g - - hande l t . Eine andere yon T. F. Sehlaegel , ,Essent ials of Uve i t i s " (1969) ge langt zum Ergebnis , dab - - was immer wieder angenommen wurde - - eine al leinige Allergie auf U v e a p i g m e n t als Ursache aus- seheide und wahrseheinl ich ein noch unbekann te s Virus dah in te r stecke. Hierzu sollen die nun mi t zu te i l enden Versuehe neue Ges ich tspunkte bringen.

Seit meinen letzten Originalarbeiten vor 20 Jahren wurden weitere Forschungen dadurch sehwerer, dab - - erfreulicherweise - - nach allgemeiner Erfahrung die sy.O. erheblich zur~iek- ging. Hierf/ir gibt es mehrere Grfinde: erstens den dichteren operativen VerschluB perforie- render Verletzungen und Operationen durch lamell~re Nghte, Stichworte: bessere F~den und optische Hilfsmittel bis zum Operationsmikroskop, zweitens die weit wirksamere Prophylaxe und Behandlung, Stichworte: Antibiotiea, Cortison.

Andererseits besserten sich ftir reich die MSglichkeiten, die sy.O. weiter zu kls dadurch, dab an der Universit~Lt Erlangen ein Institut ffir klinische Virologie geschaffen und vor 2 Jahren mit Prof. H. zur Hausen besetzt wurde. Nach ztigiger und guter Entwicklung stand so eine roll ausgerfistete moderne Institution mikrobieller Forschung am gleichen Ort zur Verffigung.

B. Neue eigene Beobachtungen und Versuche

Den le tz ten AnstoB ffir weitere Forsehungen gab eine ]rische, schwere sympathische Ophthalmie bei einem Jungen von 5 Jahren.

Am 11.11.73 StoB gegen das rechte Auge mit einem abgebroehenen Meterstab, breite Perforation fiber die ganze Hornhaut welt in die Sklera, Verlust der Linse, ausgedehnter Prolaps yon Iris und GlaskSrper, naeh exakter Naht Vernarbung und Abklingen des Reiz- zustandes, Entlassung bei richtiger Projektion, ftir spEter Seherendiseission der Pupillen- schwarte vorgesehen. Hierzu kam es aber nicht: genau 6 Wochen naeh der Verletzung des rechten zeigte sich eine heftige Entzfindung des linken Auges, ausw~rts mit Gantrisin be- handelt, nach Zunahme der Erscheinungen am 28.12. 1973 wegen sy.O. uns zugewiesen.

Reehts diskrete Iridocyclitis serofibrinosa, links massive mit Fibrinqualle in der Vorder- kammer, vielen speckigen Pr~eipitaten, dicht vascularisierten KnStehen an der Vorderfl~ehe der Regenbogenhaut und einzelnen hinteren Synechien. Indikation zur sofortigen Enukleation des amaurotischen rechten Auges. Vorbereitung yon Versuehen zur Zfichtung spezifischer Erreger mit Prof. zur Hausen unter Beaehtung der yon mir friiher publizierten Technik. DaB sie yon einwandfreiem Material ausgingen, zeigten die histologisehen Pr~Lparate des verletzten Bulbus (Abb. 1) mit dem Vollbild der sy.O., einer breiten Auftreibung der gesamten

1 Abkiirzungen: sy.O.=sympathisehe Ophthalmie (sympathetic ophthalmia), sy l=ers t - erkranktes, dutch Trauma oder Impfung perforiertes, sympathisierendes Auge (primary affected, by injury or inoculation perforated, sympathizing eye). sy2 = spontanz=weiter- kranktes, nicht verletztes bzw. unberfihrt gelassenes, sympathisiertes Auge (spontaneous secundary affected, non perforated resp. untouched, sympathized eye).

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232 E. Sehreek

Abb. 1. Gewebeschnitt aus dem sympathisierenden (sy~) Auge des zuerst besehriebenen Patienten Pu. Oben die Cornea. Darunter die auf ein Vielfaehes der Norm verbreiterte and in ein spezifisches Granulationsgewebe umgewandelte Iris mit Epitheloiden und Riesenzellen, welche viel phagooytiertes Pigment enth~lten. Am unteren Bildrand die n~ch dem Verlust yon

Linse und GlaskSrper an die Hinterfl~che der Regenbogenhaut lorolabierte, abgel6ste Retina

Uve~, vor allem der Iris durch spezifisehes Granulationsgowebe mit zahlreichen Epitheloiden und Riesenzellen, welehe viel phagocytiertes Pigment enthalten.

Im Institut fiir klinische Virologie der Univcrsits Erlangen (Direktor Prof. H. zur I-Iausen) wurde Inhalt des sympathisierenden (= syl, vgl. Abkiirzungen als FuBnote auf Seite 231) Auges in Gewebekulturen yon menschlichen embryonalen Lungenzellen (fachm~nnische Abkfirzung HEL), prims Kaninchen- nierenzellen und einer Zell-Linie aus I~,Tierenzellen afrikanischer griiner Meerkatzen (Abkfirzung CV-1) geimpft, auf meinen Rat erstens ohne zeitlichen Verzug, zweitens ohne Abkfihlung sowie drittens unter Verzicht ~uf Antibiotica. Inkuba- tion der Kulturen bei 37~ Bereits drei Tage danuch kam es an den monschlichen embryonalen Lungen- und Kaninchennierenzellen zu unspeziIischen cytopathogenen Ver~nderungen, wie sie bei starkem Be]all yon Gewebekulturen mit Myeo- plasmen zu beobachten sind. Nach weiteren zwei Tagen 15sten sioh die Zellen vom Fl~schenboden. Diese typischen Alterationen unterblieben in entsprechenden Kontrollkulturen und ]iel~en sieh ohne Schwierigkeiten bei Weiterimpfung auf neue menschliehe embryonale Lungen- oder Kaninchennierenzellen reproduzieren. Im Elektronenmikroskop best~itigte sich in menschliehen embryonalen Lungen- zellen und Kaninehennierenzellen naeh Auftreten der eytopathogenen Ver~nderungen die massive Besiedlung durch Mycoplasmen: versehieden grol~e, rundliehe, ausgesproehen pleomorphe Gebilde (Abb. 2).

Mycoplasmen bei syrup. Opht, halmie 233

Abb. 2. Auf einer Gewebekultur yon menschlichen embryona,len Lungenzellen (HEL) nach Beschickung mit Urea+ GlaskSrper aus dem rechten, sympathisierenden (syl) Auge des Patienten Pu. gewachsene Mycopl~smen: im Etektronenmikroskop 41000faoh vergr51]ert zahlreiche rundliche bis ovale, schleimartige, ,,weiche", aullerordentlich leicht verformbare Ktigelchen, daher in typischer Weise extrem pleomorphe Mikroben (Bild tiberlassen yon

H. zur Hausen/Erlangen)

234 E. Schreck

Wie es so geht, schon am 7.1. 1974 bot sich Gelegenheit zur Uberprfifung der neuen Beiunde bei einem 16jiihrigen Miidchen mit Verdacht au] inveterierte sy.O. Gleiches Vorgehen wie bei dem Jungen: Enukleation des ersterkrankten blinden Auges, aus ihm sofortige IJbertragung kSrperwarm gehaltenen Inhalts (Uvea + Glask6rper) im Inst i tut fiir klinische Virologie der Universit~t Erlangen au~ die erws Gewebekulturen. Sehon nach wenigen Tagen bieten auch sie die typischen cytopathogenen Alterationen und massiven Befall mit Mycoplasmen.

Bald ergab sich noeh eine dritte M6glichlceit zur l~berprfifung dieser Befunde. Trotz intensiver Therapie - - Mydriatiea, geeignet erseheinende Antibiotiea (N~heres sp~ter), Cortison - - war der Prozel~ am zweiterkrankten ( = sy2) Bulbus bei dem hier zuerst besehriebenen Pat. nicht zu beruhigen. Die Versehwartung der Pupille mit Sekund~rglaukom maehte als Tentamen ult imum eine anti- glaukomat6se Iridelctomie notwendig. Hierbei land sieh die verdiekte Regenbogen- haut in zundriges Granulationsgewebe umgewandelt, welches breitfls mit der Linse verwaehsen war. Trotzdem gelang es, unter aseptischen Kautelen 2 Stfick- chert daraus zu entnehmen. Sie wurden so~ort in eine k6rperwarme N~hrbouillon ffir Myeoplasmen gebraeht und unverzfiglich im hiesigen Inst i tut ffir klinische Virologie au~ Gewebekulturzellen (wie soeben genannt) fiberimpft. Aueh hiernaeh wuehsen die gleichen Kolonien yon Mycoplasmen wie aus dem verletzten Auge des Jungen: insgesamt also 3 i~bereinstimmende Ergebnisse, zwei aus einem syl, eines aus einem sy 2 Menschenauge. Analoge Versuehe auf toten Spezialn~hrbSden ffir Myeoplasmen waren bislang nieht m6glich.

Zur n~heren Differenzierung bzw. Typisierung wurde Material aus den gewaehsenen Kulturen yon Myeoplasmen unter bew~hr~en Bedingungen an einen besonderen Saehkenner (Prof. Bredt, Inst i tut ffir medizinisehe Mikrobiologie der Universit~t Mainz) gesandt. Aui den damit beimpften N~hrb6den wuehs dort Mycoplasma hominis orale 1, ein beim Mensehen weitverbreiteter Saprophyt, dies aber aueh in der als Kontrolle mitgeschickten, nicht beimpften Zellkultur. Es blieb die Frage often, ob in den mit Augeninhalt beschickten N~hrmedien noch aadere Mycoplasmen enthalten waren. Also ein, zun~chst Zweifel auslSsender, Bescheid, dem aber bereits eine positive Entwicklung nebenherlieL

In frfiheren Versuchen zur ~bertragung der sy.O. auf Tiere hatte sich mir das Huhn ~ls besonders emp]iinglich erwiesen. Wie 1950 publiziert (Graefes Arch. 0phth. l~l, S. 47), gelang es, bei ihm dureh ~berimpfung von Inhalt aus sy 1 und sy 2 Menschenaugen klinisch und histologisch die typische Erkrankung mit m~ssiver spezifischer Infiltration der Uvea (Iris, Ciliark5rper, Aderhaut) zu reproduzieren. Bei den mit bestimmter Teehnik systematiseh ins reehte Auge geimpften Tieren kam nach Abklingen der l%eizung durch den Eingriff naeh mehreren Wochen nicht nur an diesem wiederum eine torpide Uveitis und Papillitis in Gang, sondern auch im unberfihrt gelassenen linken Auge mit speckigen Pr~cipitaten, Fibrin in der Vorderkammer, grauen IrisknStchen, exsudativen GlaskSrpertriibungen und Infiltration der Papille.

Am gleiehen Tage, an welehem Material yon unseren Myeoplasmen-Kulturen naeh Mainz abging, wiederholte ieh damit aueh die Huhnversuche. Mit der Iriiher publizierten Teehnik erhielten 6 Tiere ins reehte Auge die N/ihrb6den mit den, aus dem sy 1 Auge des ersten, hier besehriebenen Patienten gewaehsenen, Myeo- plasmen injiziert, 2 weitere als Kontrolle die verwendeten unbeimpften N/~hr- bSden. Bei allen I-Ifihnern blieb das linke Auge unberiihrt. Fortlaufende Uber- waehung an tier Spaltlampe mindestens jeden 2.--3. Tag. Als entseheidendes

Myeoplasmen bei symp. Ophthahnie 235

Abb. 3. Rechtes, mit Myeoplasmen beimpftes, sympathisierendes (syl) Auge yon Huhn s.0.22. Am oberen Ende des Spaltbildes ~aeula der Hornhaut yon deren Perforation bei der intraoeularen Injektion der Zellkulturen mit Erregern. In der Vorderkammer h6ekeriges Fibrineonvolut, Tyndall -~@ und hintere Syneehie dutch Iridoeyclitis sero-fibrinosa. Eine ~bersicht fiber die positiven Passagen aus diesem Auge auf 6 weitere Itfihner gibt Tabelle 3

Abb. 4. Linkes, unberiihrt gelassenes, spontan erkranktes, sympathisierCes (sy2) Auge yon I-Iuhn s.O.22. Infolge Iridocyclitis sero-fibrinosa in der Vorderkammer Tyndall -[-+, ausge- dehntes Fibrinnetz mit nodul~ren Verdichtungen, IrisknStehen bei 1 und 5 Uhr sowie hintere Syneehien. Eine ~bersicht fiber die positiven Passagen arts diesem Auge auf 6 weitere Hfihner

gibt Tabelle 3

Ergebnis t ra t n u n nu r bei I-Iiihnern, welchen Mycoplasmen intraocular injiziert worden waren, an beiden Augen die gleiche sympathisehe Erk rankung auf, wie 1950 yon mir e ingehend besehrieben: d.h. bis zu 17(! )Woehen anhal tende, pro- t rahierte , torpide Uveit is u n d Papill i t is n ieht n u t am beimp/ten rechten (Abb. 3), sondern aueh (Abb. 4) - - naeh 8 bis 12 Woehen langem In terva l l - - am unberiihrten linken.

Die Tabelle 1 bringt eine ~bersieht fiber die ganze Versuehsserie. Am 28.12.73 Be- impfung der Zellkulturen mit Inhalt aus dem sy 1 Auge des erstgenatmten Patienten, am 4.1.74 ~bertragung yon Material aus den darauf gewaehsenen Nycoplasmenkolonien auf Huhn 1 bis 6, darunter Graduierung der sich am beimpften reehten und unberiihrt gelassenen linken Auge entwickelnden Uveitis sero-fibrinosa. Ergebnis: 2 Hfihner deutlich positiv, d.h. naeh 8 Woehen bzw. 10 Wochen unverkennbare Zeiehen yon Iridocyelitis sero-fibrinosa am nicht beimpften linken Auge, 2 I-Iiihner leieht positiv, 2 negativ, durehweg negativ auch die mit unbeimpften NiihrbSden ins rechte Auge injizierten Kontrolltiere. Die speziellen zeitliehen Verhgltnisse sind in der ~bersieht in Woehenzahlen angegeben. Die l~ngste Dauer ffir die Uveitis sero-fibrinosa betrug ffir das beimpfte rech~e Auge der Hfihner 17 Woehen (bis zum Versuehsende durch letale Narkose), fiir das unberiihrte linke Auge 15 Woehen naeh der Injektion der Mycoplasmen ins reehte Auge.

Sehlie61ich noch ein weiteres, genau so fiberrasehendes wie vielsagendes Er- gebnis. Mit dem Berieht fiber die Prfifung der hier nach der Beschiekung mit Material aus Mensehenaugen erhal tenen K u l t u r e n yon Mycoplasmen gingen uns aus dem I n s t i t u t fiir medizinisehe Mikrobiologie der Univers i tg t Mainz (Prof. Bredt) ffir Vergleichsversuehe ein dort aus anderer Quelle geziichteter S tamm von

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Mycoplasmen bei symp. Ophthalmie 237

Mycoplasma hominis orale 1 u n d als Kontrol le das hierzu ben/itzte, nicht beimpfte Ni ihrmedium zu. Mit beiden Materialien wurden yon mir die gleichen

H u h n i m p f u n g e n durchgefiihrt, wie 1950 mit Inha l t aus Menschenaugen mit sy.O. und jetzt mi t den Nghrb6den, welche mit U r e a + GlaskSrper aus den Augen der beiden, eingangs beschriebenen Pa t i en t en mit sy.O. beschickt worden waren. Ihr Ergebnis Iiel nicht nu r analog, sondern besonders deutlich aus. Allein die mit Re inku l tu ren yon Mycoplasma hominis orale 1 ins rechte Auge geimpften Tiere bekamen eine mehrere Monate anhal tende torpide Uveitis an diesem, mit viel F ib r in in der Vorderkammer und - - frfihestens nach 31/2 Wochen - - auch am unberf ihr t gelassenen l inken Auge, mi t posit ivem Tyndal l und F ibr in in der Vorderkammer, speziell auch mit typischen Prgcipi taten.

Die Tabelle 2 gibt eine Ubersicht fiber die ganze Impfserie: bei siimtlichen 5 2, mit Myeo- plasma hominis orale 1 intraocular injizierten Hfihnern Zeichen yon Uveitis sero-fibrinosa am beimpften rechten Auge massiv ulld bis zu 17 Wochen (bis zum Versuchsende durch letale Narkose), bei 2 davon darfiber hinaus am unberfihrten linken Auge erheblich, bei 2 Iloch deutlich, bei 1 ausbleibend. Die 3 2 Kontrolltiere erhielten das zu den Kulturen verwendete, aber unbeimpfte Nghrmedium ins rechte Auge. Danach erfolgte an diesem eine viel geringere und kfirzere inflammatorische Reaktion, wtihrend die linken, unberfihrten Augen stets frei davon blieben. Die speziellen zeitlichen Verhgltnisse sind der Tabelle 2 zu entnehmen.

Aus dieser Serie wurde vom deutlich positiven Huhn 22 nach letaler Narkose Inha l t (Uvea + GlaskSrper) aus beiden Augen au] je 6 Hi~hner weiter passiert. I n der Serie mi t Material aus dem rechten, beimp/ten, sy 1 Auge fanden sich nach 2 bis 6 Wochen 3 Tiere mit Zeichen yon Uveitis am unberf ihr ten l inken Auge positiv, 2 negat iv u n d eines nicht verwer tbar (vorzeitig aus anderer Ursache verendet). I n der Serie mi t I nha l t aus dem linlcen, unberiihrten, also sy 2 Auge yon H u h n 22 wurden nach 2 bis 11 Wochen 4 Tiere positiv, eines blieb negat iv und eines war nicht verwer tbar (vorzeitig aus anderer Ursache verendet). Hieraus spricht eine - - ffir Passagen typische - - Virulenzsteigerung.

In beiden Augen der I-Ifihner, sowohl im mit Mycol01asmen beimpften rechten als auch im unberiihrt gelassenen, spontan erkrankten linken, fiel an manchen Prdcipitaten ein bemerkens- wertes Aussehen auf. Sie erschienen rundlich bis oval, in der Fl~Lche ziemlich gleichmggig grau verf~rbt, die Randzone aber weil31ich verdichtet. Damit glieh ihr Bild ]enem von Myeo- plasmenlcolonien auf N~LhrbSden, wenn man sie im Auflichtmikroskop in gleicher Vergr613erung betrachtet.

Ein anderes auffallendes Phii, nomen zeigten 2 Hfihner, welche nach der Injektion yon Mycoplasmenkulturen ins rechte Auge 30 (!) Wochen lang beobachtet wurden. Um die yon der Hornhautperforation zurfickbleibende Macula entwickelten sich als Sp~Lterscheinung nach Monaten bis zum Versuchsende dutch letale Narkose andauernde, /einste Beschldge au der Hornhauthinter/l~iche. Sie bildeten mehrere, einander parallel laufende, lconzentrische Ringe feiner runder Fleckchen. Jedes einzelne von ihnen glich dem Bild kleiner Mycoplasmen- kolonien.

Aus allen hier mitgete i l ten In j ek t ionen yon Material mit Mycoplasmen in die Augen yon Hf ihnern ergibt sich ihr Wert / i i r den Nachweis dieser Mikroben und ffir ein Urteil iiber ihre, neuerdings fiir eine ganze Reihe yon E rk rankungen yon Tier u n d Mensch er6rterte Pathogenitdt. Dami t gewinnt diese Methode fiber die ophthalmologische hinaus grol~e allgemeinmedizinische Bedeutung.

2 Es wurden nur 5 bzw. 3 Tiere beimpft, weil die Folgen anfangs nicht zu fibersehen waren. Ffir weitere Versuche erwies sich die intraoculare Injektion yon je 6 ttfihnern zweckmgl3ig, sowohl ffir die Priifung yon Erreger enthaltendem Material als auch yon unbeimpftem N~hr- medium.

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240 E. Sehreek

Was die Humanmedizin betrifft, so steht die Myeoplasmen-~_tiologie bislang nur fiir die prim~re atypisehe Pneumonie auger Zweifel; allerdings gelang der diesbeziigliche Naehweis erst naeh umfangreiehen Versuchen an Freiwilligen. Daneben wird sie in der Literatur der letzten Jahre ffir eine Reihe weiterer Entzfindungen des Tractus respiratorius, der Conjunctiva, des Traetus urogenitMis (Urethritis, Cystitis, Prostatitis, SMpingitis) und von Gelenken (Arthritis, rheumatiseher Formenkreis) erSrtert, speziell aueh f(ir das Syndroma urethro- eonjunetivo-artieulare nach Reiter. Zur K1/~rung der Ursaehe dieser und anderer Erkran- kungen kann die Injektion des zu lorfifenden Materials (Gewebezerreibung, Gewebefliissigkeit) in das Auge yon Hfihnern mit der hier besehriebenen Methodik Wesentliehes beitragen. Beweisen doeh die Myeoplasmen eine besondere Neigung zur Ansiedlung auf Sehleimh/s und in ser6sen P~gumen bzw. HShlen. Im fibertragenen Sinne scheint dies aueh ffir den intr~- ocularen Raum (Vorderkammer, GlaskSrper) zuzutreffen.

C. Merkmale und mikrobiologische Einordnung der Myeoplasmen im Vergleich mit den eigenen Befunden

Es scheint zweckm/~gig - - auf einen ophthMmologischen Leserkreis zugeschnitten - - wesentliche Merkmale und die mikrobielle Einordnung der Mycoplasmen darzusteHen. Dies gilt urn so mehr, als sie, wie soeben kurz begrfinde~, neuerdings laufend an allgemeinmedizini- scher Bedeutung gewinnen. Dazwischen werden dazu passende Aussagen in meinen frfiheren Publik~tionen eingefiigt.

1. Die Mycoplasmen stellen rundliche bis l~ngliche, in bestimmten Phasen der Entwick- lung infolge Sprossung leicht verzweigte Mikroben d~r, und zwar die ldeinsten, welche bislang in der Natur /rei, also ohne Bindung an Zellen bekannt sind.

2. An Mycoplasmen fiillt eine extreme Pleomorphie auf, bedingt in ungewShnlieher Ver- formbarkeit. Naeh dem Elektronenmikroskop beruht dies auf dem Fehlen einer festen Zell- wand, ein wesentlicher Untersehied zu den fiblichen Bakterien. Ihre ~ugere Begrenzung besteht lediglich in einer dreisehiehtigen Plasmamembran yon 50 bis 100 Angstr5m, ver- gleichbar jener tieriseher Zellen.

3. Zur Pleomorphie der MycopIasmen tri*gt ein typischer Entwiclclungscyclus bei, bei dem verschiedene Formen durehlaufen werden: kleinste reproduktive Einheiten (Granula), rundlieh, 150 mbt grog - - Heranwaehsen zu vielgestaltigen mycoplasmatisehen Gebilden (schleimartige, ,,weiehe", augerordentlieh leieht verfurmbare Kiigelchen) bis zu 300 mb~ (mag- gebend ffir die neuere Benennung, frfiher pleuro-pneumonia like organisms -- PPLO nach der Erstbeschreibung anliiGlich einer deleti~ren Seuche bei Rindern mit Lungen-Rippfell- entzfindung 1898) - - d~nn Anhi*ufung yon opakem Myeoplasma am Rand - - dort wiederum Auftreten reproduktiver Granul~ aus ihnen Entstehen einer neuen Generation. Als besonders charakteristiseh gilt das Auftreten yon Ring- und St~behenformen, wie sie yon mir ab 1950 als Erreger-verd~chtige Gebilde in Gewebeschnitten von Menschen- und Huhnaugen mit sy.O. mehrfach beschrieben und abgebildet wurden (zum Beispiel im Bericht fiber die 56. Tagung der Deutschen OphthMmologischen Gesellschaft 1950, S. 105).

4. Infolge tier in P u n k t 1--3 herausgestel l ten Eigentf imlichkeiten zeigen Mycoplasmen im Nativpr~iparat sehr wechselnde GrSfie und Gestalt. Im gefgrbten histologischen Sehnitt werden dutch die Fixierung beide Phs etwas ubge- schw/~cht. Hinzu kommt die sehlechte Annahme von FarbstoHen, am ehesten zu empfehlen die Methoden nach Giemsa oder Castafieda oder Macchiavello. Dami t s t immen Bilder fibercin, welehe 1950 von mir demonstr ier t wurden, z.B. nach Giemsa-F/trbung in der b lagblauen Iris eines sy 1 Auges violett hervortretende Erreger, morphologiseh weitgehend konform mi~ Mycoplasmen. Gleiche Befunde waren in histologisehen Schni t ten des Opticus zu erheben (Graefes Arch. Ophth. 153, S. 45). Noch einmal sei betont, daft sich hierzu die FSrbung nach Giemsa als notwendig erwies, w/ihrend die in der OphthMmologie am meisten angewandte mit H/ imatoxyl in-Eosin derartige Erscheinungen nicht genfigend darstellen konnte . Dazu anMoge, auf Erreger verd/~chtige Gebilde lieBen sieh aueh bei F/ i rbung nach

Myeoplasmen bei syrup. 0phthMmie 241

Castafieda in Ausstriehen aus Gewebekulturen nachweisen, welche yon mir mit Material aus Mensehen- und Huhnaugen mit sy.O. beimpft worden waren (vgl. Abbildung in Graefes Arch. Ophth. 151, S. 67).

5. Systematische Bedeutung kommt dem biologischen Verhalten der Mycoplasmen zu. Von Ausnahmen abgesehen bilden sie keine obligaten Zellparasiten. Hierin besteht ein wesent- lieher Unterschied zu Riekettsien und Viren. Daher riihrt aueh ihr Waehstum in speziellen toten N/ihrb6den mit Steroid, also Fett und Serumeiweig. Auf entspreehenden Agarplatten werden yon ihnen typisehe kleine Kolonien gebildet, deren Erkennung optisehe Hilfsmittel, Lupe, noeh besser Aufliehtmikroskop, erleiehtern.

Besonders gut gedeihen Mycoplasmen auf lebenden NiihrbSden, auf Zell- kulturen, speziell auch auf der Chorioallantoismembran im bebriiteten Hiihnerei. Dies st immt bemerkenswert gut mit der yon mir 1950 (Graefes Arch. Ophth. 151, S. 64) publizierten regelm/~gigen Besiedlung des Ektoderms der letzteren tiberein. Auf ihm zeigten sich typisehe, auf Erreger verd/~ehtige Gebilde nach Impfung yon Material aus erst- und zweiterkrankten Menschen-, Affen- und I tuhnaugen mit sy.O. Prgparate mit diesem auffallenden Befund warden damals vielen Mikro- biologen der Human- und Tiermedizin vorgelegt; er war diesen unbekannt. Aus der bier vorgetragenen neuen Sieht entsprechen Morphologie und Verhalten bis in Einzelheiten den Myeoplasmen, speziell auch das freie, nicht an Zellen gebundene Vorkommen. Seinerzeit hat ten mir fiber 600 Eiimpfungen mit Inhalt aus Augen mit sy.O. regelmS~gig solche Bilder erbracht, w/~hrend sic in 202 Kontrolleiern, beschickt mit Urea aus andersartig erkrankten Augen genauso regelm/~Big aus- blieben. Erst naeh mehreren Jahren entdeckte ich sic vereinzelt auch in den letzteren und bekam Zweifel.

Hierzu besteht aber nach dem derzeitigen Wissen fiber Mycoplasmen kein AnlaB mehr. St immt doch die Literatur darin fiberein, dab diese Mikroben bei Menseh und Tier weir verbreitet, ubiquitiir vorkommen. Meistens trifft dies saprophytgr (bei bis zu 54 % in der Urethra Gesunder, h~ufig auch im Bindehaut- sack) zu, seltener pathogen, auch in Hiihnerembryonen. Danaeh scheint durehaus m6glieh, dab sich unter den damals mit Kontrollmaterial beimpften Eiern solche befanden, welche bereits vorher mit Myeoplasmen besiedelt waren. So beh/~lt dieser, mit Material aus sympathisch erkrankten Menschen- und Huhnaugen regelmggig zu erzielende Befund entgegen allen Zweifeln seinen Aussagewert f/Jr den Nachweis eines spezifischen Erregers.

Noch ein zweiter, vor allem in den USA erhobener Einwand gegen racine frfiheren Ergebnisse wird bei einer solchen Lage hinf/~llig: die Beobachtung spon- taner Uveitis in Hiihner]armen. Es dfirfte einlenchten, dab das damit verbundene Zusammendr/~ngen der Tiere auf engem Raum dem FuBfassen und tier epidemie- artigen Ausbreitung der ubiquit/~ren Mycoplasmen Vorschub leistet, damit auch einer darauf zurfickgehenden intraoeularen Entzfindung. Dies gilt um so mehr, als das Huhn nach meinen 1952 publizierten Erfahrungen (Graefes Arch. Ophth. 153, ab S. 36) eine besondere Emp[iinglichkeit ]iir den Erreger der sy.O. gezeigt hat. Augerdem ist hier erneut klarzustellen, dab s/~mtliche yon mir beimpfte Freiland- hiihner, auch jene der frfiher mitgeteilten Versuche, vor Beginn dersclben syste- matisch, aueh an der Spaltlampe, untersucht und fl'ei yon intraoeularer Ent- zfindung befunden worden waren. Diese entwickelte sich also im positiven Falle in direkter Kausalit/tt zur Einbringung yon Material aus Augen mit sy.O. Aus der

242 E. Schreck

speziellen Empf ind l ichke i t des t t u h n s ffir deren Er reger l iegt der 1951 yon mir publ iz ier te SchluB nahe, dieses Tier bilde ein natf ir l iches Reservoir fiir ihn (vgl. Graefes Arch. Ophtba lm. 153, S. 52).

Den gewonnenen Ergebnissen k o m m t Bedeutung ]iir die Therapie zu. Myco- p lasmen zeigen keine Sch/idigung du tch Sulfonamide, Penici l l in und Thal l ium- ace~at, le tz teres ein v ie lgebrauchtes Mittel , nm in der Virusforschung Misch- infekt ionen zu begegncn. J edoch ist an K u l t u r e n yon ihnen eine deut l iche Wachs- t u m s h e m m u n g durch Tet racycl ine , Kanamyc in , L incomycin und S t r ep tomyc in nachgewiesen.

Hierzu paBt die 1950 yon fair publizierte Erfahrung, dab die in der Virusforschung routinemgBig geiibte Zugabc yon Penicillin+ Streptomycin das Angehen der fiir sy.O. typischen Befunde in Huhnaugen und auf dcr Chorioallantois des Hfihnereies verhindcrn kann. Nach dcr Literatur fiber Mycoplasmcn scheint daffir in erster Linie das Streptomycin ver- antwortlich. Trotzdem ist fiir die Therapic mit letzterera Vorsicht geboten, wegen der mSg- lichen Schgdigung des GehSrs. Dies gilt um so raehr, als bei schwerer sy.O. Ertaubungen beschrieben sind.

Deshalb emp/ehlen sich in erster Linie Tetracycline, Kanamycin, Lincomyein und Cortison, le tz teres gegen die - - bei e inem so torp iden , ers t nach Wochcn in Gang k o m m e n d e n ProzeB se lbs tvers tgndl ich t iber lagcr ten - - Ant igen-Ant ikSrper - r eak t ionen im Sinne einer Allergic bzw. Hypererg ie .

Unter solchcn Gesichtspunkten erscheint in der Krankengeschichte des zuerst beschriebenen Jungen Folgcndes bemerkenswcrt. Vor Ausbruch der sy.O. erhiclt er zur Infektions- prophylaxc unmittelbar nach der Verletzung Chloromycetin, zu Hause Gantrisin, also - - was daraals noch nicht fibcrsehen und berficksichtigt werden konnte - - ausgerechnet Mittel, welche nach dcr Literatur auf Mycoplasmen kaum bzw. iiberhaupt nicht wirkcn.

Noch eine le tz te Eigent i iml ichkei t der Mycoplasmen ist zu beachten : ihre Emp/indlichkeit gegen physi]calische und chemische Einwirkungen, her r t ih rend vom Feh len einer fes ten Zellwand. Auch dies en t spr ich t 1951 yon mir publ iz ier ten Erfahrungen, wonach mi t einige Zcit l agerndem und abgek i ih l t em Mater ia l die Ube r t r agung der sy.O. auf Hfihner n icht meh i gelingt. Demzufolge ergeben sich f/Jr Nachprii/ungen der hier mi tge te i l t en neuen Befunde folgende Postulate:

1. Den mi t a rbe i t enden Bakter io logen ausdrf ickl ich darauf hinweisen, dab der in der Virusforschung fibliche Zusatz yon Penici l l in Jr S t r ep tomyc in un te rb le ib t ; er geschieht sonst routinem/~Big.

2. MSglichst frisches und k5rpe rwarm gehal tenes Mater ia l / iberimpfen. In- wieweit h iervon abgegangen werden kann, ist crst noch durchzuprfifen.

Zum SchluB interessiert die Einordnung der Mycoplasmen irn groBen Bereich der Mikroben. Nach allgeraeiner Auffassung nchmen sic eine Zwischenstellung zwischen Balcterien und Viren ein. Von den erstercn unterscheiden sic sich durch das Fehlen ciner fcsten Zellwand und das Passieren von Filtern bestiramter PorengrSBe. Gegeniiber Rickettsien und Viren sind sie dadurch abzugrenzen, dab sic in der Natur Irei, ohne Bindung an lebende Zellen vorkoramcn, also keine obligatcn Zellparasiten darstellen. Demzufolge kara die yon fair 1949, also vor 25 Jahren publizierte Annahrae l%ickettsien-artiger Erreger (Graefes Arch. Ophth. 149, S. 656) der heute vorgetragencn Deutung rccht nahe. IIierbci ist zu berticksichtigen, dab wesentliche Gesichtspunkte zur Differenzierung der Mycoplasmen und Rickettsien erst viel sparer, rait Hilie des Elektronenmikroskops und der Biocheraie erarbeitet werden konnten. Heute ordnet man beide Gruppen mehr den Bakterien zu, betrachtet sic n~herhin als spezielle Form yon Bakterien. Hierbei bilden entscheidende Kriterien:

1. Die Vermehrung dutch Querteilung: bei Bakterien, Mycoplasmen und I~ickettsien ge- geben, bei Viren nicht,

Mycoplasmeu bei symp. Ophthalmic 243

2. der Gehalt an Nucleinsiiure: bei Bakterien, Mycoplasmcn und Rickettsien RNS nnd DNS vorhanden, bei Viren nur eine yon beiden, also RNS oder DNS.

Dan]csagung. Ffir besonders wertvolle Untcrstfitzung bei der Erarbeitung der hier mitgeteilten Ergebnisse bin ich Prof. H. zur Hauscn (Institut ffir klinische Virologie der Uni- versitS~t Erlangen) und Prof. W. Bredt (Institut ffir medizinische Mikrobiologie der Uuiversitiit ~ainz) zu grol~em Dank verpflichtet.

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Prof. Dr. Eugen Schreck Universitgts-Augenklinik D-8520 Erlangen Universit~tsstral3e 27 Bundesrepublik Deutschland

weitere versuche zum nachweis eines spezifischen erregers bei sympathischer ophthalmie

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