wechselwirkungen party- und...
TRANSCRIPT
WechselwirkungenParty- und Sexdrogen
SONICS - TreffenPotsdam, 12.09.2015
Tibor Harrach
psychoaktive Wirkstoffe als Bestandteile von Rauschmitteln und Arzneimitteln
Wirkstoff/Droge Genussmittel (Fertig)ArzneimittelEthanol Wein, Bier usw. Antidot bei Methanol-VergiftungTabak Zigarette, Pfeife usw. Asthma-Zigarette
Nikotin E-Zigaretten Nicorette ®Koffein Tee, Kaffee, Mate Percoffedrinol ®Diamorphin Heroin Diamorphin zur OrginalstoffsubstitutionOpium Opium-Pfeife Opium Tinktur bei krampf. Durchfall
D-Amphetamin Speed Attentin ®, Amphetamin-Saft NRFMethamphetamin Crystal-Meth Desoxyn ® (US), Pervitin ® (außer Handel)
Kokain Koks Lokalanästethikum bei Augen Op
Cannabis Haschisch, Marihuana Sativex ®GHB Liquid „G“ Xyrem ®, Somsanit ®Isopentylnitrit Poppers Antidot bei Cyanid-Vergiftung
Ketamin special K Ketanest ®LSD Trip Delysid ®(außer Handel)
Der SPIEGEL
30/1997
Der Fall Philip Kay
Philip Kay (32) brach im Oktober 1996in einem Londoner Nachtclub tot zusammen.
Er wurde mit dem damals neu auf dem Markt befindlichen Norvir® (Ritonavir) behandelt.
Er hatte 2 Ecstasy-Tabletten genommen.
MDMA-Blutspiegel entsprach 22 Ecstasy-Tabletten.
Serotonin-Syndrom
1. Cognitive effects:mental confusion, hypomania, hallucinations, agitation, headache, coma
2. Autonomic effects: shivering, sweating, fever, hypertension, tachycardia, nausea, diarrhea
3. Somatic effects: myoclonus / clonus, hyperreflexia, tremor
Vermutung:
Gefährliche Wechselwirkung (Interaktion)zwischen Ecstasy und Ritonavir (Norvir).
Reaktion der Deutschen Aidshilfeund Eve & Rave
„Wer unter chronischen oder akuten Krankheiten leidet und/oder mit Medikamenten behandelt wird, sollte auf keinen Fall Drogen gebrauchen.“
Reaktionen in der Szene
große Verunsicherung:Angst vor lebensbedrohlichen Wechselwirkungen
ART behandelte Party-People,
die ihr Partyleben einschl. Drogengebrauch
nicht aufgeben wollten, verzichteten
am Wochenende auf die Einnahme ihrer
antiretroviralen Medikamente.
-> Resistenzbildung
Resistenzbildung-> eine reale Gefahr !
Wie kann es überhaupt sein, dass Drogen und ART-Wirkstoffe Wechselwirkungen
eingehen?
Wo begegnen sich die verschiedenen Substanzen im Körper ?
-> Drogen wirkt im Zentralen Nervensystem,
-> ART-Wirkstoffe unterdrücken die Vermehrung von HIV invor allem Zellen des Immunsystems.
Serotonerge Synapse
a. Nukleoside (7) NRTI
b. Nukleotide (1) NRTI
c. nicht-nukleosidische Inhib. (4)
(NNRTI)
Eintrittsinhibitoren
Korezeptor-Inhibitoren (1)
Fusions-Inhibitor (1)
a) Protease-Inhibitoren, peptidische (9)
b) Protease-Inhibitoren, nicht-peptidische (1)
Hemmstoffe derIntegrase
(Raltegravir)
Korezeptor-Inhibitoren(Maraviroc)
Integrase-Inhibitoren (1)
Enfuvirtid
a. Zidovudin, Lamivudin, Emtricitabin etc.b. Tenofovirc. Efavirenz
a. Indinavir, Lopinavir, Atazanavir u.a.b. Tpranavir
Was ist eine Wechselwirkung (Interaktion)?
Zwei oder mehrere Substanzen beeinflussen sich gegenseitig im Körper.
-> Verstärkung der Wirkung mind. einer Substanz
-> Abschwächung der Wirkung mind. einer Substanz
-> eine völlig neue (Neben)Wirkung tritt auf
Grundbegriffe für die Systematisierung
• Pharmakodynamik (Toxikodynamik)Wirkung der Substanz auf den Organismus
• Pharmkokinetik (Toxikokinetik)Schicksal der Substanz im Organismus (zeitabhängige Betrachtung)
• Pharmakogenetik (Toxikogenomik)Betrachtung erbliche Faktoren, die die Wirkung einer Substanz individuell beeinflussen
Pharmakokinetische Aspektebeim Gebrauch von Partydrogen unter
antiretroviraler Therapie
Zubereitung
Herste llung
Freisetzung:
z.B. Zerfall der Tablette,
Auflösung der Wirkstoffe
Resorption
Verteilung
Wirkort:
z.B. Rezeptoren
Wirkung
erw ünschte
Wirkungunerwünschte
(Neben)Wirkung
Biotransformation
(Verstoffwechslung)
Ausscheidung
Speicherung
z.B. im Fettgewebe
Pharmazeutische Phase:
Pharmakokinetische Phase:
Pharmakodynamische Phase:
bei ihrem Weg durchden Körper
bei der zeitnahen Einnahme
am Wirkort / Organsystem
z.B. Aids-Medikament +Nahrungsmittel
z.B. Ecstasy + Norvir
z.B. Poppers + Viagraz.B. Epivir + Retrovir (= Combivir)
. .
BlutkreislaufGewebe
Leber
Wirkstoff frei
Gehirn
Niere
Magen-Darm-Trakt
Blu
t-Hirn
-Sc
hra
nk
e
Darm-Epithel
orale Aufnahme rektale Ausscheidung
ungeladene Substanzenk�nnen in der Nierezur�ckresorbiert werden
Metabolisierung
Substanz oder M etabolit im Stuhl
Pfo
rtad
er
Leb
erv
en
e
renale Ausscheidung
Substanz oder M etabolit im Harn
EnterohepatischerKreislauf:Auscheidung �ber
die Galle in den Darm;ggf. R�ckresorption
in tiefererliegendenDarmabschnitten
Resorption
R�cktransport
P-Glykoprotein
Plasma-protein
Wirkstoff
gebunden
Leber-Stoffwechsel
O
O
CH2
C NH
H
R
CH3
OH
OH
CH2
C NH
H
R
CH3
OCH 3
OH
CH2
C NH
H
R
CH3
O
O
CH2
C NH
H
H
CH3
O
O
CH2
C
CH3
O
O
O
COHO
Methylendioxyamphetamine:
R = C 2H5 : MDE
R = CH3 : MDMA
R = H : MDA
O-Desalkylierung N-Desalkylierung
3,4-Dihydroxyamphetamine MDA
Piperonyl-
aceton4-Hydroxy-3-methoxy-
amphetamine
Benzoes�ure-�
Derivat
CYP1A2 > CYP3A4 > CYP2D6 Phase-II
Phase-II
Phase-II
Phase-II
Phase-II
C
OHO
Benzoes�ure-�
Derivat
C
OHO
Benzoes�ure-�
Derivat
OH
OH
OH
OCH 3
Phase-II
Phase-II
Desalkylierung
Desalkylierung
Leber-Stoffwechsel von MDMA (Ecstasy)
Raumstruktur eines CYP-Enzyms mit Substrat
Zentrales Eisen-Atom (Fe) Substrat
Reaktionszyklus des Cytochrom P450 (CYP) nach Groves
Stoff-Wechsel
LeberenzymCYP
Wirk-Stoff Stoffwechsel-Produkt
ist wirksam -> (oft) unwirksam-> wasserlöslich-> über die Niere
ausscheidbar
-OH
Welche Arten von Wechselwirkungen sind auf der Ebene der CYP-Enzyme möglich?
Kompetition: Zwei unterschiedliche Wirkstoffe können um eine Sorte von CYP-Enzymen konkorrieren:
-> der Blutspiegel des weniger erfolgreichen Wirkstoffs steigt (moderat) an.
Enzym-Induktion: Ein Wirkstoff regt die Neubildung einer oder mehrerer Sorten von CYP-Enzymen in der Leber an:
-> alle Wirkstoffe die über dieses Enzym abgebaut werden, werden schneller abgebaut.
Enzym-Inhibition: Ein Wirkstoff blockiert eine Sorte von CYP-Enzymen:
-> Der Blutspiegel der Wirkstoffe, die ausschließlich über dieses CYP-Enzym abgebaut werden, steigt dramatisch an.
CYP3A4 CYP1A2CYP2D6
CYP3A4 CYP1A2CYP2D6
Protease-Inhibitor
MDMA
MDMA
MDMA-Metaboliten
MDMA-Metaboliten
Protease-Inhibitor(z.B. Ritonavir)
Protease-Inhibitor-Metaboliten
a.)
b.)
MDMAMDMA
MDMA MDMA
Leber-Stoffwechsel von Ecstasy (MDMA)
a.) drei CYP-Enzyme verstoffwechselnMDMA
-> schneller Abbau
-> niedriger Blutspiegel
b.) MDMA + Norvir (Ritonavir)
-> CYP3A4 und CYP2B6 werden durch Ritonavir blockiert.
-> MDMA wird dann nur noch von CYP1A2 abgebaut.
-> MDMA-Abbau verzögert
-> MDMA-Blutspiegel steigt moderat an.
Warum dann der Todesfall Philip Kay ?
Philip Kay nahm 2 Ecstasy-Tabletten + Norvir.
-> Blutspiegel wie nach 22 Ecstasy-Tabletten.
Ursache:
-> neben der teilweisen CYP-Enzym-Blockade
-> lag auch noch ein (alkoholbedingter) Leberschaden vor
Lopinavir und Ritonavir im aktiven Zentrum der HIV-Protease
Lopinavir: hohe antivirale Aktivität, ungünstige Pharmokokinetik
0.001
0.01
0.1
1
10
0 4 8 12 16 20 24
Ko
nze
ntr
atio
n (µ
g/m
L)
Zeit (h)
Lopinavir (400 mg)
Lopinavir + Ritonavir
Lopinavir / r"Booster"-Effekt durch Ritonavirerhöht die Plasmakonzentration von Lopinavir ca. 100-fach
Lopinavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Kaletra®)CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir wird therapeutisch eingesetzt
Abb. aus: Sham et al., AAC 1998; 42: 3218
Vierfach-Kombination mit Stribild®Die FDA hat eine Kombination aus 150 mg Elvitegravir, 150 mg Cobicistat,200 mg Emtricitabin ,300 mg Tenofovirzur Behandlung Therapie-naiver Patienten mit HIV zugelassen. Stribild® muss einmal täglich eingenommen werden.
Der neue Wirkstoff Elvitegravir ist ein HIV-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor
Cobicistat wird zur Boosterung eingesetzt: Es hat selbst keine Wirkung gegen HI-Viren, sondern hemmt die CYP-Enzyme, die das Elvitegravir abbauen, und verlängert so dessen Wirkung. Außerdem blockiert es bestimmte Transportproteine und erhöht dadurch die Bioverfügbarkeit von bestimmten Wirkstoffen.
Lassen sich Wechselwirkungen zwischen Partydrogen und Aids-Medikamenten
vorhersagen ?
... und welche Kombinationen sind
besonders problematisch ?
CYP1A1
Induktoren: Alkohol (Ethanol); Zigaretten-Rauch.
Substrate: Alkohol (Ethanol).
CYP1A2
Induktoren: Zigaretten-Rauch.
Substrate: Koffein, die Ecstasy-Wirkstoffe MDE, MDMA, MBDB (schnell).
CYP2A6
Substrate: Nikotin.
CYP2B1
Induktoren: Alkohol (Ethanol); Nikotin; Kokain.
Substrat : Nikotin.
CYP2B6
Substrate: Der Ecstasy-Wirkstoff MDMA; Ketamin.
CYP2C9
Inhibitioren: Das Cannabinoid Cannabidiol (CBD).
Substrate: Das Cannabinoid Tetrahydrocannabinol (THC); Ketamin.
CYP2D1
Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MBDB u. BDB.
CYP2D6
Inhibitioren: Die Ecstasy-Wirkstoffe MDA u. MDMA; die Stimulanzien Amphetamin, Methamphetamin.
Substrate: Die Opioide Codein, Dextromethorphan, Dihydrocodein (DHC), Oxycodon u. Tramadol; die EcstasyWirkstoffe MDA, MDE, MDMA (langsam), die Stimulanzien Amphetamin u. Methamphetamin; die Designer-Drogen PMA u. PMMA.
CYP2E1
Induktoren: Alkohol (Ethanol) bei chronischem Konsum; Nikotin.
Substrate: Alkohol (Ethanol).
CYP3A2
Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MBDB u. BDB.
CYP3A4
Induktoren: Kokain, Barbiturate.
Inhibitioren: Das Cannabinoid Cannabidiol (CBD) hemmt zunächst CYP3, nach andauernder Zufuhr kommt es aber zu einer Induktion.
Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MDBD u. BDB (schnell); das Stimulans Kokain (<10%); Das Cannabinoid, Tetrahydrocannabinol (THC); Ketamin; das Opioid Methadon; Antibabypillen-Wirkstoff Ethinylestradiol, Testosteron.
Drogen-Wirkstoffe: Abbau über CYP-Enzyme
Wirkstoff-Gruppe Wirkstoffe Wechselwirkungs-Risiko
NRTIs Abacavir , Cidofovir , Didanosin , Emtricitabin , Lamivudin , Stavudin, Tenofovir, Zidovudin
NRTIs werden nicht über CYP-Enzyme abgebaut und beeinflussen diese auch nicht.Bestimmte durch NRTIs verursachte Stoffwechsel-und Leberfunktions-Störungen können durch Alkohol verstärkt werden.
Integrasehemmer Raltegravir Raltegravir wird nicht über CYP-Enzyme abgebaut und beeinflusst diese auch nicht.Raltegravir kann starke Nebenwirkungen auf die Psyche haben, die durch Partydrogen verstärkt werden können.
Entery-Inhibitoren Enfuvirtid Enfuvirtid wird nicht über CYP-Enzyme abgebaut und beeinflusst diese auch nicht.
Maraviroc Maraviroc wird über CYP-Enzyme abgebaut und hemmt diese kaum.
NNRTIs Efavirenz , Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin
Alle NNRTIs werden über CYP-Enzyme abgebaut und induzieren (vermehren) dabei meistens CYP-Enzyme, können aber auch gelegentlich Leber-Enzyme hemmen. NNRTIs können Nebenwirkungen auf die Psyche haben, die durch Partydrogen verstärkt werden können.
Proteasehemmer (PIs)
Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Norvir, Saquinavir, Tipranavir
PIs werden über CYP-Enzyme abgebaut und hemmen diese dabei. Dadurch können sich die Wirkungen und Nebenwirkungen von Partydrogen verstärken und verlängern.
wie funktioniert Enzym-Induktion ?
Wirkungen von Johanniskrautpräparaten auf die Kinetik von VoriconazolUnterschiedliche Wirkungen
bei einmaliger Einnahme und bei längerer Einnahme (Rengelshausen et al., Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 25 - 33)
3 x 300 mg Johanniskraut für 15 Tage*
Vori.400mg
Vori.400mg
Vori.400mg
Zeit (Tage) 17 1842 31
Tag 15 JKTag 1 JKKontrolle
A B C
● Johanniskrautextrakte (Hypericum perforatum)frei verkäufliche Präparate zur Behandlung von Depressionen; 7,3 % der Patienten in einer deutschen Universitätsklinik nahmen solcheArzneimittel ohne Kenntnis der Ärzte (Martin-Facklam et al., 2004).
● Hyperforin induziert die Bildung von CYP3A4, Hyperforin hemmt CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 (in vitro)
*Jarsin 300 mg (Lichtwer Pharma, Berlin)
● kontrollierte, offene Studie bei 16 gesunden Männern● Kinetik von Voriconazol wurde dreimal bestimmt
Hypericum perforatum
Zeit (h)
0 6 18 2412
0
2
1,5
1
0,5
2,5
3
Pla
smas
pie
gel v
on
Vo
rico
naz
ol
(μ
g/m
L)
Zeit AUC (mg/l x h)
B (Tag 1) 15,5 + 22%
A (vorher) 12,7
C (Tag 15) 7,2 - 43%
Johanniskraut verringert auch die Blutspiegel von Protease-Inhibitoren und NNRTIz.B. Indinavir (AUC-Senkung um 57 %)
CYP-Induktion in Leberzellen
Enzym-Indukoren (hier Dioxin) bindet an einen Kern-Rezreptor(hier aromatischer Kohlenwasserstoff-Rezeptor) und bewirken dessen Aktivierung.
Der aktivierte Rezeptor bindet an XRE (Xenobiotic Response Element) der DNA in der Promotor-Region bestimmter CYP´s. Dies führt zur gesteigerten Biosynthese der CYP´s
Informationen zu Wechselwirkungen im Internet
Deutsche Aidshilfe
http://hiv-wechselwirkungen.de/
http://hiv-drogen.de/
Indiana University School of medicine Drug Interactions
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
University of Liverpool
http://www.hiv-druginteractions.org/
Eve & Rave Berlin
Tibor Harrach: Wechselwirkungen zwischen Partydrogen und antiretroviraler Therapie 2002, 124 seitiges Manuskript
http://www.eve-rave.net/abfahrer/download/eve-rave/bericht129.pdf
Pharmakodynamische Aspektebeim beim Gebrauch von Partydrogen unter
antiretroviraler Therapie
Sustiva (Efavirenz) und Partydrogen
Efavirenz istein nicht-nukleosidischerInhibitor der reversenTranskriptase (NNRTI)
WechselwirkungenEfavirenz (in Sustiva und Atripla) und psychoaktive Substanzen können sich gegenseitig verstärken und psychische Krisen bis hin zu Psychosen und Suizidversuchen auslösen.
Wichtigste unerwünschte Wirkungen:
1) zentralnervöse Symptome –wie zum Beispiel Schwindel, Benommenheit oder Schlaflosigkeit
2) Hautausschläge
Pharmakodynamische Interaktion zwischen Poppers und Viagra
Durch die Nervenreize aus dem Gehirn wird in den Schwellkörpern des Penis der Botenstoff Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt.
NO aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, welches GTP zu cGMP (sekundärer Botenstoff) umsetzt.
Das cGMP bewirkt eine Entspannung der Gefäßmuskulatur, so dass Blut in das Glied strömen kann.
Um die Erektion zeitlich zu begrenzen, baut das Enzym Phosphodiesterase das cGMP schnell zu GMP ab.
Sildenafil (Viagra®) blockiert die Phosphodiesterase wodurch die Gefäße entspannt und das Glied steif bleiben.
Inhalierbare Nitrite setzen aus ihrer Molekülstruktur schnell NO frei, die Situation kann eskalieren.
Gammahydroxybuttersäure (GHB/GBL) und Alkohol
• Alkohol hat eine synergistische Wirkung mit GHB, insbesondere das Risiko einer lebensbedrohlichen Atemdepression wird durch diese Kombination gesteigert.
• Es kommt unter Alkoholeinfluss schneller zur Bewusstlosigkeit.
• Eine antagonistische Wirkung von Amphetamin ist beschrieben, scheint aber keine klinische Bedeutung für die Therapie von GHB-Vergiftungen zu besitzen.
• Interaktionen mit HIV-Proteaseinhibitorensind beschrieben.
pharmakogenetische Aspekte
beim Drogengebrauch = Toxikogenomik
Frage der geforderten Häufigkeit:
In der klassischen Genetik spricht man nur von „Polymorphismus“ , wenn die Häufigkeit des selteneren Allels (Variante) größer als 1% in einer Population ist.
–> sonst „Sequenzvariante“, „Mutation“, ggf. „genetischer Defekt“
Heute werden die Grenze weniger eng gesehen.
Genetische Polymorphismen
Sequenzvarianten des Genoms an bestimmten Stellen („Loci“)
Metabolismus und Toxikogenomik
CYP2D6 Polymorphismus
7 % 5-10 % 80 % 2-3 %
langsam herabgesetzt normal ultraschnell
Metabolismus und Toxikogenomik
CYP2D6 Polymorphismus
Problem: Mehr als 50 Arzneistoffe werden ausschließlichoder teilweise über CYP2D6 metabolisiert:
Metabolismus und Toxikogenomik
Bedeutung des CYP2D6 Polymorphismus bei der Schmerztherapie mit Codein
CYP2D6
Diamorphin (Heroin®) → 6-MAM → Morphin → 6-M-Glucoronid (wirksam)→ 3-M-Glucoronid (unwirksam)
Kinderheilkunde: Todesfälle durch Codein
• Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA warnt vor einer möglichen Überdosierung von Codein bei Kindern, die den Wirkstoff sehr schnell zu Morphin abbauen.
• Die Behörde berichtet über drei Kinder im Alter zwischen zwei und fünf Jahren, die nach einer Operation normale Dosen Codein zur Schmerzlinderung erhalten hatten und dann innerhalb von ein bis zwei Tagen an einer Morphin-Überdosis starben.
• Alle drei Kinder wiesen eine stark erhöhte Aktivität des Enzyms CYP2D6 auf, die zu einem sehr schnellen Abbau des Prodrugs Codein zu Morphin führt.
• Sie gehörten damit zur Gruppe der ultraschnellen Metabolisierer, die durchschnittlich 1 bis 7 Prozent der Bevölkerung ausmacht.
• Seit Anfang 2015 besteht ein Anwendungsverbot für Kinder.
Metabolismus und Toxikogenomik
CYP2D6 Polymorphismus
Therapieversagen von Codein als Analgetikumaufgrund eines CYP2D6 Polymorphismus
AmpliChip CYP 450 Test
zur Genotypisierung von CYP2D6 und CYP2C19
Elektronische Gesundheitskarte
Elektronische Gesundheitskarte
Partyleben und antiretrovirale Therapie
• Therapie niemals ohne Absprache mit dem Arzt unterbrechen.• Wenn man eine Medikamenten-Dosis vergessen hat, nach bestimmten
Vorschriften nachdosieren oder ggf. auslassen.• Genügend Medikamente mitnehmen.• Geeignete Kombitherapie auswählen.• Mit dem Arzt über Lebensgewohnheiten offen sprechen.• Nebenwirkung der Medikamente (z.B. Müdigkeit) oder Krankheits-
Symptome nicht mit Drogen „behandeln“.• Absprachen für den Notfall treffen.• Sexpraktiken vorher absprechen.• Viel trinken, (alkoholfrei) .• Genügend Ruhepausen einlegen.• Vor Erkältungen schützen.
vielen Dank für Eure Aufmerksamkeit