Medical treatment for cholangiocarcinoma

Authors: Jorge Adeva1, Bruno Sangro2, Maximiliano Salati3,4, Julien Edeline5, Adelaida La Casta6, Alessandro Bittoni7, Rosanna Berardi7, Jordi Bruix8 and Juan William Valle9,10

Affiliations 1 Department of Medical Oncology, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain2 Liver Unit and HPB Oncology Area, Clinica Universidad de Navarra-IDISNA and CIBEREHD, 

Pamplona, Spain3 Department of Oncology, University Hospital of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy 4 Division of Molecular Pathology, Institute of Cancer Research and Gastrointestinal Unit, Royal 

Marsden Hospital, London and Sutton, UK5 Department of Medical Oncology, Centre Eugene Marquis, Rennes, France6 Department of Medical Oncology, Hospital Universitario Donostia, Navarra, Spain7 Clinica Oncologica, Università Politecnica delle Marche, Ospedali Riuniti, Ancona, Italy8 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) group. Liver Unit. Hospital Clinic Barcelona. Centro de 

Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd)9 Division of Cancer Sciences, University of Manchester, Manchester, UK

10 Department of Medical Oncology, The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK

Corresponding author

J Adeva, Department of Medical Oncology, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain

Key words

Cholangiocarcinoma, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy

Abstract

Most   of   patients   with  cholangiocarcinoma   (CCA)  present   with   advanced   (inoperable   or 

metastatic)   disease,   and   relapse   rates   are   high   in   those   undergoing   potentially-curative 

resection. Previous treatment nihilism of patients with advanced disease has been replaced by 

active clinical research with the advent of randomized clinical trials (RCTs) and a much greater 

effort at understanding molecular mechanisms underpinning CCA. 

Three RCTs have recently been reported evaluating adjuvant chemotherapy following curative 

resection; only one of these has the potential to change practice. The BILCAP study failed to 

meet its primary endpoint by intention-to-treat analysis; however, a survival benefit was seen 

in a pre-planned sensitivity analysis (predominantly adjusting for lymph nodes status). This, 

along with the numerical difference in median overall survival has led to uptake of adjuvant 

capecitabine by many clinicians.

In patients with advanced disease, the only level 1 data available supports the use of cisplatin 

and gemcitabine for the first-line treatment of patients with advanced disease; there is no 

established  second-line  chemotherapy.  Previous   forays   into   targeted   therapy  have  proven 

unfruitful   (namely   targeting   the  epithelial   growth   factor   receptor   [EGFR]   and   vascular 

endothelial growth factor [VEGF]  pathways). An increasing number of genomic subtypes are 

being defined; for some of these on-target therapeutic options are under active investigation. 

The most  developed are  studies   targeting  IDH-1   (isocitrate  dehydrogenase)  mutations  and 

FGFR-2 (fibroblast growth factor receptor) fusions, with promising early results. Several other 

pathways are under evaluation, along with early studies targeting the immune environment; 

these are too premature to change practice to date. These emerging treatments are discussed. 

Highlights

The standard of care in cholangiocarcinoma is based on Cisplatin – Gemcitabine 

combination   in   the   first-line   setting   (ABC-02)   and,   for   some   authors, 

Capecitabine in the adjuvant setting (Bilcap).

Due to a better tumor molecular profiling, IDH1 mutations and FGFR2 fusions 

have been positioned as the two main driver alterations in intrahepatic CCA 

and are  being  actively  explored with  specific  antitargeted agents.  However, 

many other alterations as NTRK rearrangements or BRAF mutations are also 

emerging as new potential targets. 

Immunotherapy is still looking for its niche in CCA. To date, MSI-H /dMMR is 

the only predictive marker for selecting antiPD1 therapy. 

Locoregional treatments like SIRT or SBRT are progressively testing its efficacy 

and safety and may represent a new therapeutic option in a near future. 

This   article   aims   to  briefly   review  past,   present   and  exciting   future  of   the 

medical treatment of cholangiocarcinoma. 

 

Introduction

Cholangiocarcinoma (CCA), including the intrahepatic (iCCA), perihilar (pCCA) and distal (dCCA) 

subtypes, represents the second commonest type of primary liver cancer and about 3% of all 

gastrointestinal  malignancies.  Even though CCA in Western countries  is rare,  incidence and 

mortality rates of this disease have risen in the past few decades, in particular with an increase 

of iCCA incidence (1). 

Radical surgical resection is the only potentially-curative treatment for CCA. However, CCA is 

usually   asymptomatic   in   early   stages   and   is   often   diagnosed   when   advanced   (locally 

advanced/unresectable or metastatic). Furthermore, it has been shown that 10% to 45% of 

patients  considered   to  have   resectable  disease  at  diagnosis  are   found   to  be  unresectable 

during   exploratory   laparotomy  (2).   Moreover,   even   though   more   aggressive   surgical 

approaches and improved radiologic  techniques have improved the chances of achieving a 

radical resection, recurrence rates after surgery are still high.

Systemic therapy represents the mainstay of palliative treatment for patients with advanced or 

recurrent  CCAs. Although CCA is traditionally  considered a chemotherapy-resistant  disease, 

clinical trials have demonstrated that systemic chemotherapy extends survival in patients with 

advanced   biliary   tract   cancer   (gallbladder   cancer   as   well   as   CCA)   compared   with   best 

supportive   care  (3)  (4)  and   the   cisplatin/gemcitabine   combination   represents   the   current 

standard of treatment, based on level 1 evidence (5) (6).

Data from meta-analysis and recent clinical  trials have shown a role for chemotherapy and 

chemoradiotherapy in the adjuvant setting with a survival benefit, especially in patients with 

node-positive disease or with microscopically-involved margins (R1 resections). 

The   role  of   loco-regional   treatments,   such  as  transarterial   chemoembolization  (TACE)  and 

selective internal radiation therapy (SIRT), has increasingly been investigated for patients with 

CCA over the last few years. A few studies have suggested a possible benefit of such therapies 

regarding tumor progression and survival, even if limited by their retrospective nature, small 

sample  size and heterogeneity  of  chemotherapeutic  agents.  Radiofrequency  ablation  (RFA) 

and photodynamic therapy (PDT) have also been shown to be feasible in the treatment of CCA. 

Unfortunately, there is no level 1 evidence to date of the magnitude of benefit, if any, of these 

loco-regional treatments.  

Several clinical trials have evaluated the efficacy of specific molecular agents aimed at various 

potential   targets   in   CCAs,   such   as   epithelial   growth   factor   receptor   (EGFR)   or   vascular 

endothelial   growth   factor   receptor   (VEGFR)  with  discouraging   results.  Nevertheless,  novel 

molecular alterations have been identified in CCA by recent genetic studies, which have shed 

new insights upon the pathogenic mechanisms of this disease and the signaling pathways that 

drive its progression. In particular, a large comprehensive molecular profiling study of biliary 

tract cancers demonstrated that nearly 40% of the patients harbor genetic alterations that are 

potentially targetable (7) also showing clear differences between intra and extra-hepatic CCAs.

In   this   chapter,  we  discuss   the   current  medical   treatments   for   CCA   in   the   adjuvant   and 

advanced   settings.   In   addition,   we   present   data   about   loco-regional   therapies   and 

investigational treatments, such as new cytotoxic agents and combinations, targeted therapies 

and   immunotherapeutic   approaches   under   evaluation   in   CCA   to   show   emerging   new 

treatments and future directions of clinical and translational research.

Adjuvant treatment

As   noted   previously,   surgical   resection   is   the   only   potentially-curative   approach   in   CCA. 

Nevertheless, recurrence rates of CCA remain high even after radical resection, and 5-years 

overall survival (OS) after surgery has been reported in the range of 25-35%. Recurrences are 

predominantly   intrahepatic and usually occur within 2 to 3 years post-resection.  Favorable 

prognosis after resection is associated with the presence of tumor-negative margins, absence 

of vascular invasion and lymph node metastasis, and adequate functional liver remnant (8).

The high rates of loco-regional recurrence or distant metastases after resection provide the 

rationale for adjuvant treatment in CCA.  Most of the published studies on adjuvant treatment 

in CCA are retrospective and include a small number of patients with a broad range of biliary 

tract cancer, gallbladder cancer or periampullary tumors. Two historical randomized controlled 

trials evaluated the efficacy of adjuvant chemotherapy after resection in CCA. An early study by 

Takada et al published in 2002 (9) included 508 patients with pancreatic cancer, bile duct and 

periampullary   cancer   and  gallbladder   cancer   (including  279  CCA  patients)  with   stage   II-IV 

disease that were randomized after surgery to observation or adjuvant chemotherapy with 

mitomycin-C  and  5-fluorouracil  (5-FU).  Only  patients  with  gallbladder  cancer   (n=112)  were 

found to have a significant benefit at per protocol analysis from treatment in terms of 5-years 

overall survival (26% vs 14.4%, p= 0.037) and disease-free survival (20.3% vs 11.6%, p= 0.021). 

No   significant   difference   was   observed   in   the   other   subgroups   of   patients.   A   second 

randomized trial, the  European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC)-3 study, enrolled 

428 patients with resected periampullary adenocarcinoma in stage I-IVa that were randomized 

to  observation  or   chemotherapy  with   folinic  acid  20  mg/m2  followed by  5-FU 425 mg/m2 

administered 1 to 5 days every 28 days or gemcitabine 1000 mg/m2 once a week for 3 of every 

4 weeks for 6 months. The study included 96 patients with biliary duct cancer. No significant 

difference was observed in terms of overall survival, primary endpoint of the study, between 

the observation group and the two chemotherapy groups.  After adjusting for  independent 

prognostic   factors   (secondary   analysis),   adjuvant   chemotherapy   was   associated   with 

significantly higher survival (HR: 0.75; 95% CI: 0.57-0.98; p=0.03) among all patients included, 

with a better  safety  profile  for  gemcitabine compared to 5-fluorouracil  (10);  however,  the 

study was underpowered to detect a survival benefit in patients with bile duct cancer with only 

31-34 patients in each of the allocated treatment arms. 

A systematic review and meta-analysis of clinical trials on adjuvant treatment in biliary tract 

cancers by Horgan et al  (11) evaluated data from 6712 patients in twenty studies published 

between 1960 and 2010. The authors found a non-significant improvement in overall survival 

with   adjuvant   therapy,   including   chemotherapy,   radiotherapy   or   chemo-radiotherapy, 

compared with surgery alone (odds ratio [OR]: 0.74, 95% CI 0.55-1.01; p=0.06). However, after 

exclusion   of   two   registry   analyses,   a   significant   benefit   for   adjuvant   treatment   over 

observation alone was demonstrated, especially for chemotherapy (OR 0.39, 95% CI 0.23-0.66; 

p<0.001)   or   chemoradiotherapy   (OR   0.61,   95%   CI   0.38-0.99;   p=0.049)   compared   to 

radiotherapy alone. The greatest benefit was observed in patients with lymph node positive 

disease or R1 resection.  However,  the meta-analysis  presented major  limitations,   including 

selection   bias   and   heterogeneity   of   treatments   performed,   that   precluded   definitive 

conclusions.

More recently, results of three phase III randomized clinical trials on adjuvant therapy have 

been presented. The French study (PRODIGE 12 - ACCORD 18) has been published in 2019 (12). 

This trial compared adjuvant treatment with gemcitabine and oxaliplatin for 12 cycles after 

surgery to observation alone in 193 patients with biliary tract cancer (following R0 or R1 

resection). About one third of patients included presented N-positive disease while R1 

resection was observed in 13% of patients. Unfortunately, after a median follow up of 46.5 

months, no significant difference in terms of relapse free survival (RFS) was demonstrated 

between patients treated with chemotherapy and patients in the observation arm (median RFS 

30.4 vs 18.5 months respectively; HR= 0.88, 95% CI 0.62.1.25; p=0.48) neither in the overall 

survival (median, 75.8 months in arm A v 50.8 months in arm B; HR, 1.08; 95% CI, 0.70 to 1.66; 

log-rank P = 0.74).

The BILCAP study was a phase III randomized clinical trial, presented at ASCO Annual Meeting

2017,   compared   surgery   alone   versus   surgery   followed   by   adjuvant   chemotherapy  with 

capecitabine   (1250   mg/m2  bid days   1-14   every   21   days   for   8   cycles)   in   patients   with 

cholangiocarcinoma or gallbladder cancer (13). The primary endpoint was overall survival. The 

study   included 447 patients;  84  (19%) had  intrahepatic CCA,  128 (28%) perihilar  CCA,  156 

(35%) extrahepatic CCA and 79 (18%) muscle-invasive gallbladder cancers. R1 resection was 

reported in 38% of patients while 54% had node-positive disease. By  intention-to-treat (ITT) 

analysis, despite a notably prolonged OS from 36 to 52 months, the study did not meet its 

primary endpoint. Based on this statistical point, some authors do not accept this regimen as a 

new standard of care. However, in the prespecified sensitivity analyses adjusted by prognostic 

factors (nodal status, grade of disease and gender) the study showed a statistically significant 

benefit for treatment in OS (HR= 0.71, 95%CI 0.55-0.92, p<0.01). Based on these data, and 

after discussing with patients, some other authors have incorporated this regimen for their 

clinical practice.

The   third   study   (BCAT)  evaluated  adjuvant   gemcitabine   (vs.  observation)   in  225   Japanese 

patients with resected extrahepatic (perihilar and distal) CCA. There was no improvement in 

OS (median OS 62.3 vs. 63.8 months; HR=1.01, 95% CI 0.70 – 1.45; p=0.964) or RFS (median 

36.0 vs. 39.9 months; HR=0.93, 95% CI 0.66 – 1.32; p=0⋅693); including no differences in the 

lymph node- and margin-positive subgroups (14). 

The role of radiation in the adjuvant setting is also an area of active research. The SWOG0809 

phase II study demonstrated that gemcitabine (1000 mg/m2 on days 1 and 8) and capecitabine 

(1500 mg/m2/day on days  1-14) every 21 days  followed by concurrent  capecitabine  (1330 

mg/m2/day) and radiotherapy (45 Gy to regional lymphatics and 54-59.4 Gy to tumor bed) was 

well-tolerated in patients with high-risk (defined as stage pT2-4 or N+ or positive resection 

margins) extrahepatic CCA or gallbladder cancer. The observed 2-year survival (65%) exceeded 

the pre-set threshold of efficacy (>45%). Studies are currently under development to evaluate 

the additional impact of radiotherapy over chemotherapy, particularly in patients at high risk 

of recurrence (15).   

  Historically,   the   perceived   wisdom  was   that   biliary   tract   cancer   was   too   rare   for   the 

development   of   adequately-powered   prospective   randomized   controlled   trials   (RCTs), 

particularly   in   the  West.   The   three  RCTs   recently   reported  have,   by   necessity,   combined 

anatomical   subgroups   (intrahepatic,  perihilar   and  distal  CCA)  +/-   gallbladder   cancer   to  be 

feasible. Over the time that these studies have been performed, understanding has emerged 

that there are also molecular subgroups, for example intrahepatic CCAs harboring mutations in 

FGFR, which have a discrete natural  behavior. This in turn may also be prognostic. Further 

analysis of tissue (where available) from these studies and new clinical trials are needed to 

determine   the  magnitude  of  benefit  within  discrete  anatomical  and  molecular   subgroups. 

However, as these are rare subgroups of a rare cancer, there may still be a need for future 

studies to include heterogeneous populations although subgroups carrying a known beneficial 

or detrimental prognosis, which would need to be stratified for.    

Advanced (unresectable and metastatic) disease treatment

First-line chemotherapy

Nearly two-thirds of patients with cholangiocarcinoma (CCA) present with advanced disease at 

diagnosis and 68-86% of resected cases eventually relapse either loco-regionally or at distance 

(16)  (17).   Chemotherapy   is   still   the   cornerstone   of   standard   treatment   for   unresectable, 

metastatic   or   recurrent   disease  with   several   classes   of   active   cytotoxic   agents,   including 

gemcitabine, platinum compounds and fluoropyrimidines (18). 

Despite   the  well-known   clinical   and   biological   heterogeneity   across   tumors   arising   from 

different locations of the biliary tree (intrahepatic, perihilar, distal), CCAs have been historically 

grouped together in clinical trials as biliary cancers, with the inclusion also of gallbladder and 

ampullary carcinoma. This makes the interpretation and generalizability of results challenging.

In the late ’90, a study first demonstrated an improvement in overall survival (OS) and quality 

of life for bilio-pancreatic patients treated with chemotherapy compared with best supportive 

care  (BSC)   (median   OS   6   versus   2.5   months;   p<0.01)  (3).   Subsequently,   various 

chemotherapeutic   agents   have   been   tested   either   alone   or   in   combination   in   numerous 

studies   that  were  mainly  small-sized,  uncontrolled  and nonrandomized  phase   II   trials  (see

Table 1 and 2). In 2007, a pooled analysis of 104 clinical trials, including 2810 treated patients, 

showed better response rate (RR, 28% vs. 15.3%, p=0.000), disease control rate (DCR, 61% vs. 

50.4%, p=0.000), time to progression (4.4 vs. 3.4 months, P=0.015) and a trend for improved 

OS   (median   9.3   vs.   7.5   months,   p=0.061)   for   doublet   chemotherapy   compared   with 

monotherapy  (19).   Interestingly,   the   same   study   suggested   gemcitabine   combined   with 

cisplatin or oxaliplatin as the most active regimen based on increased RR and DCR as compared 

with other combinations. 

In 2010, the landmark UK ABC-02 trial established the doublet cisplatin and gemcitabine as 

first-line   standard  of   care   for   advanced  CCA  (5).   In   this   randomized  phase   III   study,   410 

patients, among which were 241 CCAs, were randomly allocated to receive gemcitabine alone 

or gemcitabine combined with cisplatin. The doublet conferred a statistically significant OS 

advantage over single-agent gemcitabine (11.7 vs. 8.1 months; HR, 0.64; 95% CI, 0.52–0.80; 

p<0.001). In addition, cisplatin plus gemcitabine was well tolerated and adverse events were 

similar between treatment arms. A nonsignificant increase in neutropenia was noted in the 

cisplatin plus gemcitabine arm, though this did not translate into a higher infection rate. Of 

note,   grade   3-4   liver   function   test   derangements  were  more   frequently   observed   in   the 

gemcitabine-only   group   (27.1%   vs.   16.7%,  p=0.01),  probably   reflecting   an   inferior  disease 

control. Interestingly, the magnitude of benefit of combination chemotherapy was consistent 

across the anatomical subgroups.  

Similar results were mirrored for the Asian population in the Japanese randomized phase II 

BT22 study (median OS 11.2 vs 7.7 months, HR, 0.69) (6). Of note, retrospective feasibility and 

safety data are available that support the combination of cisplatin and gemcitabine also in fit 

patients with persistent jaundice related to biliary tract obstruction from luminal disease (but 

not in those with jaundice secondary to extensive metastatic replacement of the liver) (20).

Several attempts have been made over time to improve the efficacy of chemotherapy by using 

new   cytotoxics   or   adding  of   a   third   drug   to   the   reference  doublet.   Regimens   containing 

taxanes (docetaxel and paclitaxel) and irinotecan displayed significantly lower RR and DCR and 

were   therefore  dismissed  (21).  The  GEMOX regimen,  with   the   substitution of   cisplatin  by 

oxaliplatin, can represent a valuable alternative as first-line option in patient unfit or unwilling 

to cisplatin based on promising results from a non-randomized phase II study (22). 

The limited survival gain provided by first-line chemotherapy and its palliative intent highlights 

the need for factors aiding in treatment selection. Several parameters have been suggested to 

have prognostic value in advanced CCA treated with first-line chemotherapy. Clinical factors 

such as Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS), gender, disease 

status, liver metastasis, and number of metastatic sites together with biochemical parameters 

(i.e.   hemoglobin,   bilirubin,   white   blood   count,   neutrophils,   alkaline   phosphatase, 

neutrophil/lymphocyte ratio and derived neutrophil/lymphocyte ratio) have been identified as 

independent risk factors for OS (23) (24) (25) (26). Although these represent potentially useful 

tools to improve patients’ risk stratification both in daily practice and clinical trials, they have 

limited accuracy in predicting prognosis and no role as predictive factors thus highlighting the 

urgent need for novel molecular biomarkers.

Beyond first-line

Currently,   no   second-line   treatment   has   shown   superiority   over   BSC   in   a   prospective 

randomized clinical   trial,   thus the role of chemotherapy for patients failing first-line is still 

unclear. Moreover, the rapid deterioration of patients’ PS on progression usually precludes 

further   lines   of   treatment.   Nonetheless,   20-40%   of   patients   are   offered   second-line 

chemotherapy in daily practice based on a small number of prospective phase II studies and 

retrospective  analyses   suggesting  a  benefit   for   selected  patient  populations.  A   systematic 

literature review of these studies reported a mean OS of 7.2 months, mean PFS of 3.2 months, 

RR of 7.7 %, and DCR of 49.5%, for patients receiving second-line chemotherapy (27) . Patients 

with  good  ECOG PS   (0-1),  PFS   to  first-line  >6  months,  CA19.9  <152  U/ml  and   those  who 

underwent  previous   surgery  were more  likely   to  benefit   from salvage chemotherapy  (28). 

Regarding the most appropriate regimen in this setting, a fluoropyrimidine-based schedule is 

considered   a   reasonable   choice   after   cisplatin   plus   gemcitabine   first-line   treatment.   It   is 

noteworthy mentioning that the poor level of evidence and the marked heterogeneity across 

studies are important drawbacks and well-designed prospective trials are needed. 

Recently, a randomized phase II study reported improved 9-month PFS for the XELIRI regimen 

(capecitabine and irinotecan) over single agent irinotecan (60.9% vs. 32.0%, P=0.045)) with an 

acceptable safety profile (29).

The ABC-06 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01926236) is an ongoing randomized phase III trial 

aimed at ascertaining the value of second-line chemotherapy in BTC, including CCA. In this 

study, the combination of 5-FU, folinic acid and oxaliplatin (mFOLFOX) is compared to active 

symptom control after failure of first-line cisplatin and gemcitabine treatment. The study met 

its   recruitment   target  of  162 patients  at   the  beginning  of  2018  and   its   results  are  highly 

anticipated. Beyond second-line, data so far available are even more scarce regarding safety 

and efficacy of chemotherapy. Although some reports from small studies suggest activity of 

agents such irinotecan and  nab-paclitaxel in heavily pretreated patients  (30)(31), there is no 

evidence base for recommending routine use of later lines in CCA.

Investigational treatments

a. New cytotoxics agents and combinations

The modest survival benefits observed with currently-available treatment options highlight the 

need for new effective agents and combinations for patients with CCA. 

Acelarin   is   a   first-in-class   nucleotide   analogue;   in   contrast   to   gemcitabine,   through 

phosphoramidation,   it   is   independent   of   the  membrane   transporter   (human   equilibrative 

transporter-1  (hENT-1)   and   is   not   subject   to  metabolism  by   cytidine   deaminase,   thereby 

achieving reduced toxic metabolites. In a phase I study, the recommended dose for phase II 

was determined at  825 mg/m2  on days 1,  8  and 15 of  a 28-day cycle;   levels  of the active 

intracellular metabolite, difluoro-deoxycytidine triphosphate (dFdCTP), were 217-times greater 

than those seen with equimolar doses of gemcitabine  (32). A phase Ib study of Acelarin in 

combination with cisplatin (ABC-08,  Clinicaltrials.gov  NCT02351765)  has completed accrual; 

the recommended dose was 625 mg/m2  with cisplatin 25 mg/m2 on days 1 and 8 of a 21-day 

cycle. Preliminary results show acceptable toxicity and, with the limitation of a small sample 

size,   an   encouraging   response   rate   of   50%   (7/14   patients)  (33).   A   phase   III   study   is   in 

development to evaluate this combination against cisplatin and gemcitabine.  

Given the favorable results of intensification of chemotherapy seen in pancreatic cancer with 

FOLFIRINOX (34), a number of investigators have studied triple chemotherapy combinations. 

An   initial   phase   I   study   with   modified   (m)FOLFIRINOX   in   patients   with   gastrointestinal 

malignancies concluded that this regimen was too toxic, even when making irinotecan dose 

adjustments for UGT1A1 polymorphisms. Six of 28 (21%) patients with biliary tract cancer had 

a partial  response,  which did not  appear  to  incrementally   improve on historical  data with 

cisplatin  and  gemcitabine  (35).  A  phase   III   French   study   (AMEBICA)   is  ongoing  comparing 

mFOLFIRINOX vs. cisplatin and gemcitabine (Clinicaltrials.gov NCT02591030). 

An early parallel phase II study reported in 2009 did not find an appreciable improvement in 

response   rate   (19%   and   23%)   or   overall   survival   (10.0   months   and   9.9   months,   for 

cholangiocarcinoma   and   gallbladder   cancer,   respectively)   from   the   triplet   of   oxaliplatin, 

gemcitabine   and   5-FU;   there   was,   as   anticipated,   a   marked   increase   in   toxicity  (36). 

Conversely, a more recent phase II study of cisplatin 35 mg/m2, gemcitabine 100 mg/m2 and 5-

FU 2400 mg/m2 48-hour infusion, every 14 days, was associated with a response rate of 37.5% 

and median OS of 15.6 months among the 8 (of 39) patients with biliary tract cancer  (37), 

although this improvement would need to be confirmed in a prospective randomized study. 

Based on a promising median overall survival (16.2 months) seen in a phase II Japanese study 

with   cisplatin,   gemcitabine   and   the   oral   fluoropyrimidine,   S1  (38),   a   phase   III   study  was 

performed of this combination vs. cisplatin and gemcitabine. The study, presented at ASCO 

2018, met its primary end-point with a hazard ratio of 0.791 (stratified log-rank one-sided p-

value 0.046, 95% CI 0.628 – 0.996), although the improvement in median OS was small (12.6 to 

13.5 months) (39) and the clinical significance is, therefore, questionable.  

Promising   preliminary   data   have   been   reported   on   the   safety   and   efficacy   of   cisplatin, 

gemcitabine and nab-paclitaxel combination: this triplet produced a RR of 32.2% and a DCR of 

82.3% in a phase II trial. Moreover, mPFS and 1-year OS were 11.4 months and 66.7%, while 

the mOS was not reached (estimated to be superior to 20 months). Dose reductions to the 

schedule were required due to grade 3-4 hematological toxicities; this regimen is undergoing 

prospective evaluation in a randomized controlled study. 

In the development of novel combinations, particularly with dose-intensification, the trade-off 

between enhanced efficacy, toxicity and impact on quality of life needs careful evaluation. For 

example, in patients with disease which could be rendered resectable, a toxic regimen of short 

duration   aiming   to   achieve   maximum   response   may   be   appropriate.   In   patients   with 

widespread metastatic disease,  a sequenced approach of active agents  may be preferable, 

although this is subject to prospective evaluation in clinical trials with a focus on impact on 

quality of life. 

b. Targeting angiogenesis

Angiogenesis and lymphangiogenesis are crucial in the carcinogenesis of BTCs. Several studies 

have confirmed an overexpression of molecules involved in the formation of new vessels on 

tumor samples and a correlation with worse prognosis. Alterations of genes involved in the 

angiogenic process, such as FGFR2, characterize these tumors and could interfere with the 

interplay between VEGF, TSP-1 (trombospondin) and Ang-1/2 (angiopoietin). Based on these 

data   there   have   been   preclinical   and   phase   I   and   II   trials   targeting  VEFG   pathway  with 

antibodies   (bevacizumab,   ramucirumab,   aflibercept),   TKIs   (vandetanib,   sorafenib,   sunitinib, 

cediranib,   regorafenib,   selumetinib)   and   others   (curcumin,   tymoquinone),   alone   or   in 

combination   with   chemotherapy   or   other   drugs.   Results   have   been   contrasting   due   to 

unknown   drug   resistance  mechanisms.  Moreover,   phase   I   and   II   trials   did   not   lead   to 

encouraging results  (see table 3) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51). 

Clinical  trials on selected subgroups identified by predictive factors are strongly needed to 

define setting of patients who might benefit more from antiangiogenic agents. (52)

c. EGFR / HER2i

EGFR family receptor plays a key role in cell cycle, migration and angiogenesis  (53)  and the 

overexpression has been implicated in the carcinogenesis of cholangiocarcinoma. High levels 

of expression have been documented in many cases of cholangiocarcinoma, particularly in the 

intrahepatic type (38-100 %) (54).

Several   combinations   of   drugs   have   been   tested   to   evaluate   the   effectiveness   of   target 

therapy,   but   unfortunately,   both   the   EGFR   inhibitor   and   the   combination   of   anti-EGFR 

antibody with chemotherapy failed to produce promising results in several trials in patients 

with  advanced  BTCs  (55)  (56)  (57)  (58).  Recently,   the  PICCA   study   confirmed   these  data, 

showing that Panitumumab in combination with chemotherapy does not improve neither ORR, 

PFS and OS in patients with KRAS wild-type, advanced biliary cancer (59).  

Despite this, recent data have demonstrated that CART-EGFR cell therapy, in the EGFR-positive 

advanced unresectable cholangiocarcinoma, is safe. Indeed, in a phase I study, 19 patients (14 

cholangiocarcinomas and 5 gallbladder carcinomas)  were treated with CART-EGFR within 6 

months after conditioning treatment  with nab-paclitaxel  and cyclophosphamide.  Out of  17 

evaluable patients, 1 achieved complete response and 10 achieved stable disease. The median 

progression-free   survival   was   4   months   (range,   2.5-22   months)   from   the   first   cycle   of 

treatment (60).

Regarding HER2, gene overexpression or amplification is observed in 5-25% of extrahepatic 

bile  duct   carcinomas;  despite   this,  data   summarized   in  a   recently  published   retrospective 

review   would   not   show   any   clinically   meaningful   response   in   patients   with   HER2+ 

cholangiocarcinoma treated with trastuzumab (60).

There are currently ongoing trials aimed to evaluate the efficacy of the target therapy anti 

HER2 (NCT02999672, NCT02836847).

d. IDH-pathway

Isocitrate dehydrogenase (IDH) belongs to the Krebs Cycle; this enzyme converts isocitrate to 

alpha-ketoglutarate (AKG). Various enzymes such as DNA and histone modifiers require AKG as 

a cofactor. Mutations in IDH1 and IDH2 genes occur in about 15-20% of iCCA with R132 and 

R172 as the most frequently mutated codons, respectively (61). Although the prognostic role 

of this mutation is not clear, it results in a gain of function (62). Mutated IDH (mIDH) induces 

the conversion of AKG to 2-OH-glutarate (2-HG) which has an oncogenic role by inhibiting the 

enzymes associated with AKG resulting in the dysregulation of gene expression. This  is the 

rationale   for   clinical   development   of   IDH   inhibitors.   AG120   (ivosidenib)   is  a   first-in-class, 

potent,   oral   inhibitor   of   the   mIDH1   enzyme.  In   a   phase   1-2   trial,   73   IDH1-mutated 

cholangiocarcinoma patients were treated with ivosidenib achieving an interesting 12-month 

PFS of 20.7% (63). This has led to the ClarIDHy trial, a phase III trial randomising pre-treated CC 

patients with IDH1 mutation to ivosidenib or placebo (NCT02989857). Recruitment has been 

recently completed and results are awaited. Other IDH1 inhibitors are being already tested in 

clinical trials as BAY143602 (NCT02746081). Other agents of potential interest in patients with 

mIDH would be OxFos inhibitors, as an association has been reported between mIDH and a 

signature with high mitochondrial but low chromatin remodelling expression in the CC-TCGA 

Project (64). Finally, it has been shown in vitro models that 2-HG sensitises CC to PARPi (65); a 

clinical trial with olaparib in mIDH CC is ongoing (NCT03212274). 

e. FGFR-2 pathway

Several studies have consistently identified fibroblast growth factor receptor (FGFR) fusions in 

patients with, predominantly, iCCA. The presence of such fusions also appears to carry a more 

favorable prognosis. A few therapies have rapidly emerged targeting FGFR-fusions, including 

BGJ398   (infigratinib;   QED   Therapeutics),   INCB54828   (pemigatinib;   Incyte),   BAY1163877 

(Bayer), TAS-120 (Taiho) and ARQ-087 (derazantinib; Arqule). 

The  first  of   these   studies   to  be  published  was  a   phase   II   study  with  BGJ398   in  patients 

previously-treated  with   chemotherapy;   although   the   study   included   patients   with   FGFR2 

fusions (n = 48), mutations (n = 8), or amplifications (n = 3), all patients with a radiological 

response to treatment harbored FGFR2 fusions. In these patients, the ORR was 18.8%, DCR 

83.3% and median PFS 5.8 months (95% CI 4.3 – 7.6 months). Hyperphosphatemia was the 

commonest   adverse  event   (72.1% all   grades;  16.4% grade 3-4);  other  grade 3-4   toxicities 

included   stomatitis   and   plantar-palmar   erythrodysesthesia   in   6.6%   and   4.9%  of   patients, 

respectively  (66).   A   number   of   patients   treated   with   BGJ398   were   identified   (though 

sequencing   of   tumor   tissue   and   circulating-free   DNA)   to   develop   secondary   polyclonal 

mutations   in   the  FGFR2  kinase  domain   (including   the  gatekeeper  mutation   FGFR2V564F), 

suggesting the emergence of a resistance mechanism (67). 

A similar   level  of activity  has been seen  in another  recently-published phase  II   study with 

derazantinib (ARQ 087),  an orally bioavailable,  multi-kinase  inhibitor  with potent pan-FGFR 

activity, in 29 FGFR-fusion positive patients (2 of these were treatment-naïve). The ORR was 

20.7%,  DCR  82.7%,  median  PFS  5.7  months   (95%-  CI:   4.04   -   9.2  months).  Most   common 

adverse events (all grades) were fatigue (69.0%), eye toxicity (41.4%), and hyperphosphatemia 

(75.9%) (68). A pivotal trial of derazantinib in iCCA is ongoing (Clinicaltrials.gov NCT03230318).

Interim analyses results are available for two additional phase II  studies. TAS-120 has been 

reported to have a confirmed ORR of 25% and a DCR of 78.6% among 28 patients with FGFR 

gene fusions, including some patients who had previously received an FGFR inhibitor  (69). A 

pivotal study is in set-up. In a separate study, patients treated with INCB054828 (pemigatinib); 

the ORR was 40.4%; although this is numerically higher, the evaluable population was limited 

to   patients   with   ≥8   months   follow-up  (70).   A   pivotal   study   in   iCCA   is   recruiting 

(Clinicaltrials.gov NCT03656536). 

FGFR-fusions appear to predict for response to an FGFR inhibitor, but not all patients respond; 

understanding   the  profile   of   responding   (vs.   non-responding)   patients,   the   emergence   of 

resistance and the role of other FGFR aberrations are under active evaluation. 

f. RAFi, MEKi

BRAF mutations   are   more   common   in   iCCA   than   extrahepatic   cholangiocarcinoma   or 

gallbladder cancer. The frequency of BRAF mutations in iCCA have ranged between 1% to 22% 

among   various   cases   series   or   population   studies.   The   frequency   appears   to   be 

underestimated  when   assessed   by   immunohistochemistry   studies   in   comparison   to   PCR. 

Irrespective of the true frequency, BRAF mutant cholangiocarcinoma appears to be a distinct 

molecular  subtype of biliary cancers that can be associated with aggressive behaviour and 

chemotherapy resistance. 

The   targeting   of   this   subgroup   of   patients   with   single   agent  BRAF inhibitors   has   been 

associated with modest clinical responses and short duration of disease control.  In a study by 

Hyman et al., single agent vemurafenib was associated with a 12% objective response rate in 

BRAF mutant cholangiocarcinoma (1 out of 8 patients had PR). In view of improved efficacy of 

dual  BRAF and  MEK inhibition in melanoma and colorectal cancer, some patients with  BRAF

mutant ICC have been treated with a combination of dabrafenib and trametinib. It is worthy to 

mention the ROAR study (NCT02034110), a basket trial involving different cohorts with BRAF 

V600E mutation treated  with the dabra/trame combination.  Preliminary  results  have been 

very recently presented. In the biliary cancer cohort (35 patients, 80% pre-treated with more 

than 2  lines of chemotherapy)  a  response rate of  42% has been described with a median 

overall of 11.7 months (71).  Additional data from this and other on-going prospective clinical 

trials   (NCT01713972,   NCT01902173)  will   help   to   confirm   the   activity   of   dual  MEK/BRAF

inhibition as a standard approach in BRAF-mutant cholangiocarcinoma (72). 

g. c-METi

c-MET is a proto-oncogene that encodes a tyrosine kinase receptor binding the  hepatocyte 

growth factor (HGF). The complex MET-HGF has a key role in cellular proliferation, resistance 

to apoptosis, increased cell motility, and angiogenesis. The over-expression of MET is present 

in about 34% biliary tract cancers, regardless of the tumor site  (73)  (74); high levels of MET 

seem to correlate with a shorter disease-free survival and are associated with older patient 

age, presence of hepatolithiasis, higher cancer stage, and larger primary tumor size (75).

Some trials have evaluated the efficacy of MET-inhibitors in solid tumors with limited results. 

In a phase I study, patients with solid tumors (including CCA) were treated with tivantinib (oral 

MET-inhibitor) in combination with gemcitabine; twenty-nine patients were treated and the 

20% achieved a partial response and 46% had stable disease. (76) 

More recently cabozantinib was been evaluated in a Phase 2 study in patients with advanced 

CCA, after progression on first or second line chemotherapy and showed limited activity and 

significant toxicity (77).

Some positive data were obtained in vitro with MET-RON dual inhibition (78).

h. Pi3Ki / AKTi / mTORi

Some studies show that somatic PIK3CA mutations contribute to the frequent activation of the 

PI3K/AKT pathway in BTC. But phase II trials with AKT selective inhibitors as MK-2206 have 

been disappointing. A first-line phase II study with everolimus showed evidence of antitumor 

activity with 14 out of 27 patients (56%, 95%-CI 35–76), achieving tumour control at 12 weeks. 

Median PFS was 6.0 months (95%-CI 2.1–11.2) and median OS 9.5 months (95%-CI 5.5–16.6). 

KRAS mutational status and basal p-AKT might be associated with resistance to treatment. A 

phase II trial using a PI3K inhibitor, copanlisib (BAY 80-6946) in first-line in combination with 

chemotherapy is ongoing (NCT02631590). (79)

i. NTRKi

Recently, larotrectinib has received FDA agnostic tumour approval for TRK fusion cancer. This 

drug is a selective TRK inhibitor, and has demonstrated an overall response rate (ORR) of 75% 

with a favourable safety profile (80). Although just 2 CCA cases were included in this trial, and 

NTRK fusion rate reported in CCA is less than 5%, testing patients for this aberration when drug 

is available seems reasonable.  

j. BETi / HDACi

The  bromodomain  and extra terminal   (BET)  domain  family  of  proteins  binds  to acetylated 

lysines on histones and regulates gene transcription. Recently, BET inhibitors (BETi) have been 

developed as potent anticancer drugs by the inhibition of MYC transcription  (81). This could 

represent an active therapy in CCA patients since upregulation of MYC seems to be as a result 

of   the recurrent  mutations   in   the   SWI/SNF chromatin-modifying   complex   components   (as 

ARID1A/B/2, PBRM1) enzymes and in the TGFbeta genes which are commonly found in CCA 

(7).

 

On   the   other   hand,   recurrent   aberrations   both in   the   chromatin-modifiers   and   in the 

deubiquiting   enzyme   BAP1,   as   well   as   epigenetic   alterations   in   DNA/Histone 

me/demethylation   enzymes   like EZH2   and   TET1, are   associated   in   CCA with   a   DNA 

hypermethylation   phenotype. At   least   one   DNA   hypermethylation   promoter   of   a   tumour 

suppressor   gene   is   present   in   85%   cases  (82).   Therefore,   Hypomethylating Agents   as 

azacytidine or EZH2 inhibitors (e.g., tazemetostat) could represent an attractive strategy in this 

subgroup.

 

k. BRCAi

BRCA1/2 mutations occur at 1–7% across BTCs (most frequently BRCA2 in GBC). BRCA1 and 

BRCA2 cholangiocarcinoma mutated cases with prolonged PFS to PARP inhibitors have been 

reported  (83)  (84). Finding of this mutation because of a suspicious family history but also 

because of the use of molecular panels might be beneficial to these patients and their family 

members, enabling assessment of their cancer development risk and the effectiveness of new 

anti-cancer drugs as PARPi but also of the traditional platine agents as happens in other solid 

tumours. Other predictive responsive factors to PPARi such ARID1A mutation, common in CCA, 

have also been suggested (85).

l. Immunotherapy: checkpoint modulators (CTLA4, PD1/PDL1, CD40) and adoptive cell

therapy

Antibodies blocking the interaction of PD-1 and CTLA-4 with their specific ligands have been 

successful   in   the   treatment   of   several   hematological   and   solid   malignancies   and   their 

evaluation  is  also  emerging   in  CCA  (86).  PD-1/PD-L1  and  CTLA-4  checkpoints  are  negative 

regulators   of   local   inflammatory   response   against   tumor   cells  (87).   Discovering   specific 

histological and molecular biomarkers predictive of response to immune checkpoint inhibitors 

(ICI) is the current challenge (86). The immunohistochemical expression of PD-L1 is considered 

a biomarker associated with response to anti PD-L1 antibodies and a better OS in a number of 

tumour types  (88)  (89)  (90).  PD-L1 may be expressed not only on tumor cells,  but also on 

immune   infiltrating   cells  (88).   In   the  KEYNOTE-028  study,   a  multicohort  phase  1b   trial  of 

pembrolizumab monotherapy, 89 patients with biliary tract cancer were evaluated for PD-L1 

expression,  37  (42%) had PD-L1-positive tumors;  24 (65%) were enrolled and treated with 

pembrolizumab with promising results: 4 patients (17%) had a partial response and 4 (17%) 

had stable disease (91) (86). Durable responses were obtained with pembrolizumab in patients 

with advanced biliary  tract  cancer expressing PD-L1  (88)  (92)(93).  KEYNOTE-158,  a phase  II 

basket trial of pembrolizumab in cancer patients including CCA with disease progression on 

standard therapy,  is ongoing.  Another phase II  trial  in progress  is  investigating durvalumab 

(anti   PD-L1)   plus   tremelimumab   (anti-CTLA-4)  with   or  without   paclitaxel   in   patients  with 

advanced   CCA   after   failure   of   platinum-based   chemotherapy   (Immuno-Bil).   A   promising 

predictive biomarker of response to ICI is tumor mutational burden (TMB). Tumors with higher 

TMB have more neoantigens that can be recognized by the immune system (94) and, as the 

TMB increases, PFS rates and ORRs may improve in cancer patients treated with ICI  (95)

 A randomized, single-centre, phase II study has looked at the association of lenvatinib with 

pembrolizumab or nivolumab. Fourteen patients with CCA were enrolled; 450 cancer genes, 

TMB   and   microsatellite   instability   (MSI)   status   were   analyzed.   This   study   indicates   that 

combining lenvatinib with PD-1 inhibitors is a promising strategy in advanced CCA with high 

TMB (96). Tumours associated with DNA mismatch repair deficiency (dMMR) or high MSI (MSI-

H) accumulate many DNA mutations and have a high level of mutation-associated neoantigens, 

recognized by immune cells,  and potentially candidate for treatment with ICI [18].  MSI has 

been found in approximately 3% of biliary tract cancers. Pembrolizumab has been approved for 

patients with advanced disease showing MSI/dMMR regardless of tumor origin. In a phase II 

trial investigating early efficacy in such patients, 4 patients with CCA were enrolled, with one 

documented CR and three patients with SD (97). Tumor microenvironment seems implicated in 

the response to ICI and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) have a major role in this. A recent 

study analyzed the correlation in 39 cancer patients between the concentration of TILs in the 

tumor  environment   and   the   response   to   ICI   and  demonstrated   that   quantifying   TILs   is   a 

prescreening strategy that may help to select patients for ICI therapy in early clinical trials (98). 

An emerging immunological treatment strategy includes Adoptive Cell therapy (ACT). Patient’s 

T-cells are extracted from a tumour biopsy or peripheral blood, modified, expanded in vitro, 

and then reinfused into the patient after host lymphodepletion. In BTC, the evidence for use of 

ACT is limited to case reports or small case series of patients treated in single-arm phase II 

studies  (99).  Another  potential   target   for   cancer   immunotherapy   is  CD40,   a   costimulatory 

protein found on antigen presenting cells, required for their activation and for presenting the 

antigens to T-cells. Agonistic anti-CD40 has been shown to induce T-cell antitumor responses in 

mice (100) (101), which encourages its clinical testing as a cancer treatment (102) (49).

Locoregional treatments

A high proportion of patients with cholangiocarcinoma have disease confined to the liver. This 

may   be   the   case   for   tumor   at   a   locally-advanced   stage,   non-resectable   due   to   surgical 

difficulties   (mainly   vascular   or   biliary  extension  of   the   tumor,   as   frequently   seen   in   both 

intrahepatic and perihilar CCA), or with a metastatic extension or recurrence involving only the 

liver. Liver locoregional treatments have thus been studied mostly for iCCA.

a. Intra-arterial hepatic therapy

Intra-arterial hepatic therapy refers to treatments delivered through the hepatic arteries to 

improve the access to the tumor due to the preferential arterial blood supply of liver tumors. 

Three main approaches have been tested in CCA: 

- Hepatic Artery Infusion (HAI):  consists of the injection of chemotherapeutic agents 

directly   into   the   hepatic   artery,   usually   in   repeated   cycles   similar   to   systemic 

chemotherapy.

- Trans-arterial Chemo-embolization (TACE):  consists   of   the   injection   of 

chemotherapeutic agents mixed the oily contrast-agent lipiodol or loaded into drug-

eluting beads, followed by embolic agents (gelatin-sponge or calibrated beads).

- Selective Internal Radiation Therapy (SIRT):  also  known as   radioembolization,   this 

consists of the injection of a radio-isotope (usually Yttrium-90) loaded on to glass or 

resin microspheres.

Selected studies of the 3 strategies are summarized in Table 3, focusing on prospective or 

comparative studies when available (103) (104) (105) (89) (106) (107) (108) (109) (110) (111) 

(112) (113) (114)  (115) (116)(117) (118). The analysis is a difficult one because very few 

studies are prospective or comparative, while most have a low number of patients and 

describe single-center experience. Moreover, there is a high heterogeneity in terms of patient 

population within and across studies that limits the interpretability of data. For example, a 

meta-analysis compared patients treated with HAI mostly as first-line and patients receiving 

SIRT mostly when they were chemo-refractory (118). Moreover, the outcomes of patients with 

locally-advanced iCCA receiving first-line chemotherapy may already be better than those of 

all-comers with advanced biliary tract cancers, and this needs to be taken into account when 

interpreting historical data (119).

The available evidence clearly indicates some activity of intra-arterial hepatic therapy in iCCA 

at least in terms of response rate (120). Several studies have reported cases of patients with 

initially   unresectable   disease   that   could   be   downstaged   to   surgery   following   treatment, 

especially  with SIRT.  These observations  have supported  the  incorporation of   intra-arterial 

therapies in the treatment algorithms of scientific societies (121) (122), either as first-line or in 

chemo-refractory patients.

Unquestionably, multicenter prospective randomized studies are required to assess the benefit 

of   intra-arterial   hepatic   therapies   better   in   iCCA.   The   SIRCCA   randomized   phase   II   trial 

(clinicaltrials.gov   identifier   NCT02807181)   is   currently   randomizing   patients   with   non-

resectable iCCA to either chemotherapy alone or SIRT followed by chemotherapy.  Another 

study   is   comparing  SIRT  with   transarterial   chemoembolization  (123).   The   results   of   these 

studies will help to draw appropriate conclusions.

b. External beam radiation therapy

External beam radiation therapy has been studied in the context of adjuvant treatment, mostly 

in retrospective studies in extrahepatic cholangiocarcinoma. A meta-analysis suggested that 

the combination of chemotherapy and radiotherapy might be useful (11). However, only one 

prospective   single-arm   trial   is   available  (15),   discussed   in   the   adjuvant   section.  Adjuvant 

radiation is not recommended by most European societies but it is included among available 

options   in   the  American  National  Comprehensive  Cancer  Network  guidelines  (122).   In   the 

context  of  locally-advanced disease,  the FFCD 9904 phase 3 trial  closed early due to slow 

accrual,   but   worse   results   were   reported   for   chemo-radiotherapy   than   for   systemic 

chemotherapy  (124).  New radiation techniques have been applied in locally-advanced iCCA 

that may improve the results (125). In summary, external beam radiation therapy has not yet 

proven to be beneficial and more clinical trials are needed.

c. Photodynamic therapy

Photodynamic   therapy  (PDT)   refers   to   the   administration  of   a   photosensitizing  drug   that 

accumulates in tumor cells followed by the exposition to laser light. In cholangiocarcinoma, the 

technique  has  been  mostly   studied   in  unresectable  hilar   cholangiocarcinoma,  using  either 

endoscopic   or   percutaneous   approaches,   with   initial   promising   results  (126).   Many 

retrospective   single-center   studies   and   a   meta-analysis   suggested   a   benefit   from   this 

technique,  both in terms of stent patency and overall  survival  (127).  However, prospective 

randomized studies failed to demonstrate any such benefit. In a randomized phase 2 study, 

Park et al compared PDT with or without chemotherapy using S1 in 43 patients. The PDT-only 

arm had clearly   lower  PFS   (2  vs  10  months,  p=0.009)  and OS  (8  vs  17  months,  p=0.005), 

suggesting that PDT has little added value over chemotherapy  (128). More importantly, the 

larger PHOTOSTENT-02 phase 3 trial aimed to demonstrate an OS improvement with PDT; the 

study randomized 92 patients between stenting combined with PDT vs stenting alone. The 

median OS was significantly lower in the PDT arm (6.2 vs 9.8 months) (129). PDT has not been 

incorporated into guidelines, and cannot be recommended outside clinical trials (122). 

d. Percutaneous thermal ablation

Following the experience in hepatocellular carcinoma and liver metastasis from colorectal 

cancer, percutaneous thermal ablation has also been used to treat primary or relapsing ICC. 

Most of the experience comes from retrospective analysis of single center cohorts and there 

are no prospective randomized controlled trials. Radiofrequency ablation (RFA) is the most 

frequently used modality, although microwave ablation has also been used (130). 

A meta-analysis including 7 studies that comprised 84 patients and 133 tumors treated with 

RFA has reported 3- and 5-year overall survival rates of 47 % and 24%, respectively, while 

major complications were reported in 3.8% of patients (131). As expected, lack of technical 

success and technical effectiveness occur typically in patients with tumors larger than 3-4 cm 

(132) (133). In the same line, one study showed a significantly higher local progression-free 

survival for patients with tumors < 1.5 cm compared with those having tumors ≥ 1.5 cm (134). 

Accordingly, percutaneous thermal ablation could be an option for those rare selected patients 

with small (tumor diameter ≤ 3 cm) in whom resection is contraindicated based on the lack of 

an adequate liver functional reserve due to underlying cirrhosis, or because of comorbidities.

Conclusion

The   combination   of   cisplatin   and   gemcitabine   in   the   first-line   setting   of   advanced 

cholangiocarcinoma has been the only standard treatment option with grade 1 evidence for 

many years, with no other options available with proven benefit either in the second-line or in 

the adjuvant settings. Various other chemotherapy regimens have been used in this context 

with low levels of evidence. 

Clinical research in CCA has traditionally been very limited. The low incidence compared to 

other digestive tumors, heterogeneity of the disease, poor patient’s PS and recurrent episodes 

of biliary tract complications (requiring palliative but  invasive procedures)  are some of  the 

reasons that have limited the scientific development in this field. However, this scenario is 

notably changing in the last few years. First, the incidence is slightly increasing in part due to 

advances in technology (i.e. NGS.) that have enabled more accurate diagnosis of patients with 

“liver  metastases  from unknown primary”   into CCAs.   In  addition,  advances   in surgical  and 

locoregional techniques have substantially reduced procedure morbidities and are also able to 

solve intercurrent biliary complications even after multiple procedures,  allowing patients to 

reach systemic   therapy  with   improved  performance  status  and organ   function.  Lastly,   the 

development of CCA reference teams connected by working networks, is allowing patients to 

access these highly-specialized centers to provide them optimal multidisciplinary care. 

Very recently, adjuvant capecitabine has shown a substantial numerical improvement in OS in 

the   BILCAP   phase   III   trial.   Although   this   did   not   reach   statistical   significance   in   the   ITT 

population, it has been accepted as standard of care in the adjuvant setting by many clinicians 

based on the magnitude of the effect and significance in the sensitivity analysis. Results from 

the randomized ATICCA-1 trial  comparing capecitabine vs cisplatin and gemcitabine  in this 

setting are awaited with great interest. 

Locoregional   active   treatments   as   SIRT   or   SBRT   are   challenging   to   test   in   clinical   trials. 

However,   some authors  are  progressively   testing   its  efficacy  and  safety   in   these  patients. 

Results from the ABC-07 trial assessing SBRT, and the SIRCCA study evaluating SIRT are eagerly 

awaited. Although they are not standard yet, they may represent a new therapeutic option in 

specific circumstances when performed by experts in the field. 

A better understanding of the molecular biology of cholangiocarcinoma has prompted, in the 

last   few years,  a  notable   increase   in   the  development  of  preclinical  and  clinical   research. 

Previous attempts to improve outcomes both in survival and tolerability by using new targeted 

agents such as anti-EGFR or anti-VEGFR have failed, although these trials were conducted in 

molecularly-unselected patient populations. Although there are many potential targets in the 

scope which have been mentioned along the chapter,  it  is worth mentioning the IDH1 and 

FGFR2 pathways. Both are being tested with specific inhibitors in phase III trials in selected 

populations   (tumors  with   IDH1  mutations  or   FGFR2   fusions,   respectively).  Other   targeted 

agents are in different stages of clinical  development and are being tested both in specific 

subpopulations such as anti-HER2, NTRK or PARP inhibitors, as well  as in an “all commers” 

fashion   such   as   pan-EGFR   inhibitors,   BET   inhibitors,   HDACi   or   cell   cycle   inhibitors. 

Immunotherapy, which is being incorporated in many solid tumors, is still looking for its niche 

in CCA. To date,  only  the MSI biomarker can  justify the use of  an anti-PD1 therapy.  PDL1 

expression has been reported in up to 42% and could be potentially explored as a predictive 

biomarker   in   the   future.  Combination   strategies  of   immunotherapy  with  other  anticancer 

treatments such as chemotherapy are also being investigated. In conclusion, we are assisting 

to   a   new   era   in   the   medical   management   of   cholangiocarcinoma.   Results   of   these 

investigations   are   awaited   and   hopefully  will   increase   the   number   of  medical   treatment 

options and the prognosis and quality of life of patients with cholangiocarcinoma. 

References

1.  Fitzmaurice C, Dicker D PA, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol. 2015;1(4):505–27. 

2.  Konstadoulakis MM, Roayaie S, Gomatos IP et al. Fifteen-year, single-center experience with the surgical 

management of intrahepatic cholangiocarcinoma: Operative results and long-term outcome. Surgery. 

2008;143(3):366–74. 

3.  Glimelius B, Hoffman K, Sjödén PO, et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced 

pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol. 1996;7(6):593–600. 

4.  Sharma A, Chaudhary SP, Shukla NK et al. A randomized controlled trial comparing modified gemcitabine 

plus oxaliplatin (mGEMOX) to gemcitabine plus cisplatin in the management of unresectable gall bladder 

cancer. J Clin Oncol. 2013;31(15). 

5.  Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N 

Engl J Med. 2010;362:1273–81. 

6.  Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with 

biliary tract cancer: A comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer. 2010;103(4):469–74.. 

7.  Nakamura H, Arai Y, Totoki Y, et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015;47(9):1003–10. 

8.  Zaydfudim VM, Nagorney DM, Rosen CB. Imaging of Hilar Cholangiocarcinoma for Liver Transplantation. In: 

Biliary Tract and Gallbladder Cancer. 2014. p. 133–43. 

9.  Takada T, Amano H, Yasuda H, et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder 

carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected 

pancreaticobiliary carcinoma. Cancer. 2002;95(8):1685–95. 

10.  Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox JV  et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic 

acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: 

the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. In: JAMA. 2012. p. 1861. 

11.  Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: A 

systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2012;30(16):1934–40. 

12.  Edeline J, Benabdelghani M, Beartaut A, et al. Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in 

Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J 

Clin Oncol 2019 Feb 1JCO1800050. 2019;Feb 1:JCO1. 

13.  Primrose JN, Fox R, Palmer DH, et al. Adjuvant capecitabine for biliary tract cancer: The BILCAP randomized 

study. J Clin Oncol. 2017;35((15_suppl)):4006. 

14.  Ebata T, Hirano S, Konishi M, et al. Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus 

observation in resected bile duct cancer. Br J Surg. 2018;105(3):192–202. 

15.  Ben-Josef E, Guthrie K, E-KA et al. SWOG S0809: A phase II intergroup trial of adjuvant capecitabine and 

gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma 

and gallbladder carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(24):2617–22. 

16.  Jarnagin WR, Ruo L, Little SA, et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of gallbladder 

carcinoma and hilar cholangiocarcinoma: Implications for adjuvant therapeutic strategies. Cancer. 

2003;98(8):1689–700. 

17.  Jung SJ, Woo SM, Park HK, et al. Patterns of initial disease recurrence after resection of biliary tract cancer. 

Oncol. 2012;83(2):83–90. 

18.  Valle JW. Advances in the treatment of metastatic or unresectable biliary tract cancer. In: Annals of 

Oncology. 2010. p. 21(SUPPL. 7). 

19.  Eckel F, Schmid RM. Chemotherapy and targeted therapy in advanced biliary tract carcinoma: A pooled 

analysis of clinical trials. Chemotherapy. 2014;60(1):13–23. 

20.  Lamarca A, Benafif S, Ross P, et al. Cisplatin and gemcitabine in patients with advanced biliary tract cancer 

(ABC) and persistent jaundice despite optimal stenting: Effective intervention in patients with luminal 

disease. Eur J Cancer. 2015;51(13):1694–703. 

21.  Eckel F SR. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br J 

Cancer. 2007;96:896–902. 

22.  André T, Reyes-Vidal J FL. Gemcitabine and oxaliplatin in advanced biliary tract carcinoma: A phase II study. 

Br J Cancer. 2008;99(6):862–7. 

23.  Bridgewater J, Lopes A WH et al. Prognostic factors for progression-free and overall survival in advanced 

biliary tract cancer. Ann Oncol. 2016;27(1):134–40. 

24.  McNamara MG, Templeton AJ, Maganti M, et al.  Neutrophil/lymphocyte ratio as a prognostic factor in 

biliary tract cancer. Eur J Cancer. 2014;50(9):1581–9. 

25.  Peixoto RD, Renouf D, Lim H. A population based analysis of prognostic factors in advanced biliary tract 

cancer. J Gastrointest Oncol. 2014;5(6):428–32. 

26.  Grenader T, Nash S, Plotkin Y, et al. Derived neutrophil lymphocyte ratio may predict benefit from cisplatin 

in the advanced biliary cancer: The ABC-02 and BT-22 studies. Ann Oncol. 2015;26(9):1910–6. 

27.  Lamarca A, Hubner RA, David Ryder W, Valle JW. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancer: A 

systematic review. Annals of Oncology. 2014. p. 2328–2338. 

28.  Fornaro L, Cereda S, Aprile G, et al. Multivariate prognostic factors analysis for second-line chemotherapy 

in advanced biliary tract cancer. Br J Cancer. 2014;110(9):2165–9. 

29.  Tajima H, Ohta T, Shinbashi H, et al. Phase I study of weekly palliative chemotherapy with low-dose third-

line paclitaxel for biliary tract cancer. Mol Clin Oncol. 2017;6(5):753–7. 

30.  Sasaki T, Isayama H, Nakai Y, et al. A pilot study of salvage irinotecan monotherapy for advanced biliary 

tract cancer. Anticancer Res. 2013;33(6):2619–22. 

31.  Rao S, Cunningham D, Hawkins RE, et al. Phase III study of 5FU, etoposide and leucovorin (FELV) compared 

to epirubicin, cisplatin and 5FU (ECF) in previously untreated patients with advanced biliary cancer. Br J 

Cancer. 2005;92(9):1650–4. 

32.  Blagden S, Rizzuto I SP et al. Anti-tumour activity of a first-in-class agent NUC-1031 in patients with 

advanced cancer: results of a phase I study. Br J Cancer. 2018;119(7):815–22. 

33.  McNamara MG, Bridgewater J, Palmer D  et al. A new ProTide, NUC-1031, combined with cisplatin for the 

first-line treatment of advanced biliary tract cancer (ABC-08). In: ESMO Congress. 2018. p. Annals of 

Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii205-vi. 

34.  Conroy T, Desseigne F YM et al. FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J 

Med. 2011;364(19):1817–25. 

35.  Sharma M, Catenacci D, Karrison T  et al. A UGT1A1 genotype-guided dosing study of modified FOLFIRINOX 

(mFOLFIRINOX) in previously untreated patients (pts) with advanced gastrointestinal malignancies. In: 

ASCO GI. 2017. p. Journal of Clinical Oncology 35,  4_suppl (Febr. 

36.  Wagner AD, Buechner-Steudel P, Moehler M, et al. Gemcitabine, oxaliplatin and 5-FU in advanced bile duct 

and gallbladder carcinoma: Two parallel, multicentre phase-II trials. Br J Cancer. 2009;101(11):1846–52. 

37.  Davis EJ, Griffith KA, Kim E  et al. A Phase II Study of Biweekly Cisplatin, Fixed-Dose-Rate Gemcitabine and 

Infusional 5-Fluorouracil in Patients With Metastatic Pancreatic and Biliary Cancers. Am J Clin Oncol. 

2018;41(2):128–32. 

38.  Kanai M, Hatano E, Kobayashi S, et al. A multi-institution phase II study of gemcitabine/cisplatin/S-1 (GCS) 

combination chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer (KHBO 1002). Cancer 

Chemother Pharmacol. 2015;75(2):293–300. 

39.  Sakai D, Kanai M, Kobayashi S  et al. Randomized phase III study of gemcitabine, cisplatin plus S-1 (GCS) 

versus gemcitabine, cisplatin (GC) for advanced biliary tract cancer (KHBO1401-MITSUBA). In: ESMO 

Congress. 2018. p. Annals of Oncology, Volume 29, Issue suppl_8, 1 Oc. 

40.  Zhu AX, Meyerhardt JA BL et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in 

advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical 

outcome: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2010;Jan;11((1)):48–54. 

41.  Lubner SJ, Mahoney MR, Kolesar JL et al. Report of a multicenter phase II trial testing a combination of 

biweekly bevacizumab and daily erlotinib in patients with unresectable biliary cancer: A phase II 

consortium study. J Clin Oncol. 2010; 

42.  Iyer RV, Pokuri VK GA et al. A Multicenter Phase II Study of Gemcitabine, Capecitabine, and Bevacizumab 

for Locally Advanced or Metastatic Biliary Tract Cancer. Am J Clin Oncol. 2018;Jul;41(7):649–655. 

43.  Larsen FO, Markussen A, Diness L V., Nielsen D. Efficacy and Safety of Capecitabine, Irinotecan, 

Gemcitabine, and Bevacizumab as Second-Line Treatment in Advanced Biliary Tract Cancer: A Phase II 

Study. Oncol. 2018; 

44.  El-Khoueiry AB, Rankin C, Siegel AB, et al. S0941: A phase 2 SWOG study of sorafenib and erlotinib in 

patients with advanced gallbladder carcinoma or cholangiocarcinoma. Br J Cancer. 2014; 

45.  Moehler M, Maderer A, Schimanski C, et al. Gemcitabine plus sorafenib versus gemcitabine alone in 

advanced biliary tract cancer: A double-blind placebo-controlled multicentre phase II AIO study with 

biomarker and serum programme. Eur J Cancer. 2014; 

46.  Lee JK, Capanu M, O’Reilly EM, et al. A phase II study of gemcitabine and cisplatin plus sorafenib in patients 

with advanced biliary adenocarcinomas. Br J Cancer. 2013; 

47.  Valle JW, Wasan H, Lopes A et al. Cediranib or placebo in combination with cisplatin and gemcitabine 

chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer (ABC-03): A randomised phase 2 trial. Lancet 

Oncol. 2015. 

48.  Santoro A, Gebbia V, Pressiani T, et al. A randomized, multicenter, phase II study of vandetanib 

monotherapy versus vandetanib in combination with gemcitabine versus gemcitabine plus placebo in 

subjects with advanced biliary tract cancer: The VanGogh study. Ann Oncol. 2015; 

49.  Beatty GL, Chiorean EG, Fishman MP, et al. CD40 agonists alter tumor stroma and show efficacy against 

pancreatic carcinoma in mice and humans. Science (80- ). 2011; 

50.  Sun W, Patel A ND et al. A phase 2 trial of regorafenib as a single agent in patients with chemotherapy-

refractory, advanced, and metastatic biliary tract adenocarcinoma. Cancer. 2018;Dec 18. do. 

51.  Neuzillet C, Seitz JF, Fartoux L  et al. Sunitinib as second-line treatment in patients with advanced 

intrahepatic cholangiocarcinoma (SUN-CK phase II trial): Safety, efficacy, and updated translational results. 

In: ASCO GI Journal of Clinical Oncology. 2015. p. 33,  3_suppl (January 20 2015) 343-343. 

52.  Simone V, Brunetti O, Lupo L,  et al. Targeting angiogenesis in biliary tract cancers: An open option. 

International Journal of Molecular Sciences. 2017. 

53.  Wehbe H, Henson R, Meng F, et al. Interleukin-6 contributes to growth in cholangiocarcinoma cells by 

aberrant promoter methylation and gene expression. Cancer Res. 2006;66(21):10517–24. 

54.  Pignochino Y, Sarotto I, Peraldo- Neia C  et al. Targeting EGFR/HER2 pathways enhances the 

antiproliferative effect of gemcitabine in biliary tract and gallbladder carcinomas. BMC. 2010;10:631. 

55.  Sohal DPS, Mykulowycz K, Uehara T, et al. A phase II trial of gemcitabine, irinotecan and panitumumab in 

advanced cholangiocarcinoma. Ann Oncol. 2013;24(12):3061–5. 

56.  Chen J, Hsu C CN et al. A KRAS mutation status-stratified randomized phase II trial of gemcitabine and 

oxaliplatin alone or in combination with cetuximab in advanced biliary tract cancer. Ann Oncol. 

2015;26(5):943–9. 

57.  Malka D, Cervera P, Foulon S, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced 

biliary-tract cancer (BINGO): A randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol. 

2014;15(8):819–28. 

58.  Lee J, Park SH, Chang HM, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-

tract cancer: A multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(2):181–8. 

59.  Vogel A, Kasper S, Bitzer M, et al. PICCA study: panitumumab in combination with cisplatin/gemcitabine 

chemotherapy in KRAS wild-type patients with biliary cancer—a randomised biomarker-driven clinical 

phase II AIO study. Eur J Cancer. 2018;92:11–9. 

60.  Javle M, Churi C, Kang HC, et al. HER2/neu-directed therapy for biliary tract cancer. J Hematol Oncol. 

2015;8(1). 

61.  Borger D ZA. IDH mutations: New genetic signatures in cholangiocarcinoma and therapeutic implications. 

Expert Review of Anticancer Therapy. 2012. p. 543–546. 

62.  Goyal L, Govindan A, Sheth RA, et al. Prognosis and Clinicopathologic Features of Patients With Advanced 

Stage Isocitrate Dehydrogenase (IDH) Mutant and IDH Wild-Type Intrahepatic Cholangiocarcinoma. 

Oncologist. 2015;20(9):1019–27. 

63.  Lowery MA, Abou-Alfa GK, Burris HA, et al. Phase I study of AG-120, an IDH1 mutant enzyme inhibitor: 

Results from the cholangiocarcinoma dose escalation and expansion cohorts. J Clin Oncol. 

2017;35((15_suppl)):4015. 

64.  Farshidfar F, Zheng S, Gingras MC, et al. Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies 

Distinct IDH-Mutant Molecular Profiles. Cell Rep. 2017;18(11):2780–94. 

65.  Sulkowski PL, Corso CD, Robinson ND, et al. 2-Hydroxyglutarate produced by neomorphic IDH mutations 

suppresses homologous recombination and induces PARP inhibitor sensitivity. Sci Transl Med. 2017;9(375). 

66.  Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with FGFR-Altered advanced 

cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276–82. 

67.  Goyal L, Saha SK, Liu LY, et al. Polyclonal secondary FGFR2 mutations drive acquired resistance to FGFR 

inhibition in patients with FGFR2 fusion-positive cholangiocarcinoma. Cancer Discov. 2017;7(3):252–63. 

68.  Mazzaferro V, El-Rayes BF, Droz dit Busset M, et al. Derazantinib (ARQ 087) in advanced or inoperable 

FGFR2 gene fusion-positive intrahepatic cholangiocarcinoma. British Journal of Cancer. 2018; 

69.  Meric-Bernstam F, Arkenau H, Tran B, et al. O-001Efficacy of TAS-120, an irreversible fibroblast growth 

factor receptor (FGFR) inhibitor, in cholangiocarcinoma patients with FGFR pathway alterations who were 

previously treated with chemotherapy and other FGFR inhibitors. Ann Oncol. 2018;29((suppl_5)). 

70.  Hollebecque A, Borad M, Sahai V  et al. Interim results of fight-202, a phase II, open-label, multicenter 

study of INCB054828 in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic or surgically 

unresectable cholangiocarcinoma (CCA) with/without fibroblast growth factor (FGF)/FGF recepto. In: ESMO 

Congress. 2018. p. Annals of Oncology, Volume 29, Issue suppl_8, 1 Oc. 

71.  Wainberg ZA, Lassen UN, Elez E  et al. Efficacy and safety of dabrafenib and trametinib in patients with 

BRAF V600E–mutated biliary tract cancer: A cohort of the ROAR basket trial. In: ASCO GI. 2019. 

72.  Lavingia V, Fakih M. Impressive response to dual BRAF and MEK inhibition in patients with BRAF mutant 

intrahepatic cholangiocarcinoma-2 case reports and a brief review. J Gastrointest Oncol. 2016;7(6):E98–

102. 

73.  Heo MH, Kim HK, Lee H, et al. The clinical impact of c-MET over-expression in advanced biliary tract cancer 

(BTC). J Cancer. 2017;8(8):1395–9. 

74.  Appleman LJ. MET signaling pathway: A rational target for cancer therapy. J Clin Oncol. 2011;29(36):4837–

8. 

75.  Wang SC WY, Lui TT, Weng SW  et al. Amplification and overexpression of the MET gene in intrahepatic 

cholangiocarcinoma correlate with adverse pathological features and worse clinical outcome. Int J Clin Exp 

Pathol. 2017;10(6):6809–17. 

76.  Pant S, Saleh M, Bendell J, et al. A phase I dose escalation study of oral c-MET inhibitor tivantinib (ARQ 197) 

in combination with gemcitabine in patients with solid tumors. Ann Oncol. 2014;25(7):1416–21. 

77.  Goyal L, Zheng H, Yurgelun MB, et al. A phase 2 and biomarker study of cabozantinib in patients with 

advanced cholangiocarcinoma. Cancer. 2017;123(11):1979–88. 

78.  Cheng CT, Chen YY, Wu RC  et al. MET-RON dual inhibitor, BMS-777607, suppresses cholangiocarcinoma 

cell growth, and MET-RON upregulation indicates worse prognosis for intra-hepatic cholangiocarcinoma 

patients. Oncol Rep. 2018;40(3):1411–21. 

79.  Valle JW, Lamarca A, Goyal L, Barriuso J, Zhu AX. New horizons for precision medicine in biliary tract 

cancers. Cancer Discovery. 2017. p. 943–62. 

80.  Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and 

Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731–9. 

81.  Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-

Myc. Cell. 2011;146(6):904–17. 

82.  Yang B, House MG, Guo M, Herman JG, Clark DP. Promoter methylation profiles of tumor suppressor genes 

in intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma. Mod Pathol. 2005;18(3):412–20. 

83.  Golan T, Raitses Gurevich M, Kelley RK, et al. Overall Survival and Clinical Characteristics of BRCA‐ ‐Associated Cholangiocarcinoma: A Multicenter Retrospective Study. Oncologist. 2017;22(7):804–10. 

84.  Xie Y, Jiang Y, Yang XB, et al. Response of BRCA1-mutated gallbladder cancer to olaparib: A case report. 

World J Gastroenterol. 2016;22(46):10254–9. 

85.  Shen J, Peng Y, Wei L, et al. ARID1A Deficiency Impairs the DNA Damage Checkpoint and Sensitizes Cells to 

PARP Inhibitors. Cancer Discov. 2015;5(7):752–67. 

86.  Pellino A, Loupakis F, Cadamuro M, et al. Precision medicine in cholangiocarcinoma. Transl Gastroenterol 

Hepatol. 2018;3:40–40. 

87.  Topalian S, Hodi F. Safety, activity, and immune correlates of anti–PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 

2012; 

88.  Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor 

immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064–74. 

89.  Konstantinidis IT, Koerkamp BG, Do RKG, et al. Unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: Systemic 

plus hepatic arterial infusion chemotherapy is associated with longer survival in comparison with systemic 

chemotherapy alone. Cancer. 2016;122(5):758–65. 

90.  Fontugne J, Augustin J, Pujals A, et al. PD-L1 expression in perihilar and intrahepatic cholangiocarcinoma. 

Oncotarget. 2017;8(15). 

91.  O’Neil B, Wallmark J LD et al. Pembrolizumab (MK-3475) for patients (pts) with advanced colorectal 

carcinoma (CRC): Preliminary results from KEYNOTE-028. In: European Journal of Cancer. 2015. p. abstr 

502. 

92.  Meng X, Huang Z, Teng F, Xing L, Yu J. Predictive biomarkers in PD-1/PD-L1 checkpoint blockade 

immunotherapy. Cancer Treat Rev. 2015;41(10):868–76. 

93.  Gani F, Nagarajan N, Kim Y, et al. Program Death 1 Immune Checkpoint and Tumor Microenvironment: 

Implications for Patients With Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2016;23(8):2610–7. 

94.  Steuer CE, Ramalingam SS E. Tumor Mutation Burden: Leading Immunotherapy to the Era of PrecisionNo 

Title. J Clin Oncol. 2018;1(7):631–632. 

95.  Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K  et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death 

(PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung 

CancerProfiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol. 2018;1;36((7)):633–41. 

96.  Lin J, Shi W, Zhao S  et al. Lenvatinib plus checkpoint inhibitors in patients (pts) with advanced intrahepatic 

cholangiocarcinoma (ICC): Preliminary data and correlation with next-generation sequencing. J Clin Oncol. 

2018;36((4_suppl)):Abstract 500. 

97.  Le DT, Durham JN, Smith KN,  et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 

blockade. Science (80- ). 2017;357(6349):409–13. 

98.  Martin-Liberal J., Pagliuca F, Hierro C  et al. Tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and PDL1 expression as 

prescreening enrichment biomarkers of clinical benefit to immune checkpoint inhibitors (CI) in early clinical 

trials (ECT). Ann Oncol. 2018;29 (suppl_. 

99.  Tariq NUA, Vogel A, McNamara MG, Valle JW. Biliary Tract Cancer: Implicated Immune-Mediated Pathways 

and Their Associated Potential Targets. Oncology Research and Treatment. 2018. p. 298–304. 

100.  Fonsatti E, Maio M, Altomonte M, Hersey P. Biology and clinical applications of CD40 in cancer treatment. 

Seminars in Oncology 37. 2010. p. 517–23. 

101.  Khong A, Nelson DJ, Nowak AK. The use of agonistic anti-CD40 therapy in treatments for cancer. Int Rev 

Immunol. 2012;31(4):246–66. 

102.  Vonderheide RH, Flaherty KT, Khalil M, et al. Clinical activity and immune modulation in cancer patients 

treated with CP-870,893, a novel CD40 agonist monoclonal antibody. J Clin Oncol. 2007;25(7):876–83. 

103.  Jarnagin WR, Schwartz LH, Gultekin DH, et al. Regional chemotherapy for unresectable primary liver 

cancer: Results of a phase II clinical trial and assessment of DCE-MRI as a biomarker of survival. Ann Oncol. 

2009;20(9):1589–95. 

104.  Inaba Y, Arai Y, Yamaura H,  et al. Phase I/II study of hepatic arterial infusion chemotherapy with 

gemcitabine in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (JIVROSG-0301). Am J Clin 

Oncol Cancer Clin Trials. 2011;34(1):58–62. 

105.  Wang X, Hu J, Cao G,  et al. Phase II Study of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with Oxaliplatin and 5-

Fluorouracil for Advanced Perihilar Cholangiocarcinoma. Radiology. 2017;283(2):580–9. 

106.  Park SY, Kim JH, Yoon HJ, Lee IS, Yoon HK, Kim KP. Transarterial chemoembolization versus supportive 

therapy in the palliative treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Clin Radiol. 

2011;66(4):322–8. 

107.  Kiefer M V., Albert M, McNally M, Robertson M, Sun W, Fraker D, et al. Chemoembolization of intrahepatic 

cholangiocarcinoma with cisplatinum, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol. Cancer. 

2011;117(7):1498–505. 

108.  Kuhlmann JB, Euringer W, Spangenberg HC et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma: 

Conventional transarterial chemoembolization compared with drug eluting bead-transarterial 

chemoembolization and systemic chemotherapy. European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 

2012. p. 437–443. 

109.  Vogl TJ, Naguib NNN, Nour-Eldin NEA,  et al. Transarterial chemoembolization in the treatment of patients 

with unresectable cholangiocarcinoma: Results and prognostic factors governing treatment success. Int J 

Cancer. 2012;131(3):733–40. 

110.  Aliberti C, Carandina R SD et al. Chemoembolization with Drug-eluting Microspheres Loaded with 

Doxorubicin for the Treatment of Cholangiocarcinoma. Anticancer Res. 2017;37(4):1859–63. 

111.  Hoffmann RT, Paprottka PM, Schön A,   et al. Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients 

with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: Factors associated with prolonged survival. Cardiovasc 

Intervent Radiol. 2012;35(1):105–16. 

112.  Bourien H, Palard X RY et al. Yttrium-90 glass microspheres radioembolization (RE) for biliary tract cancer: a 

large single-center experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2018; 

113.  Gangi A, Shah J, Hatfield N,   et al. Intrahepatic Cholangiocarcinoma Treated with Transarterial Yttrium-90 

Glass Microsphere Radioembolization: Results of a Single Institution Retrospective Study. J Vasc Interv 

Radiol. 2018;29(8):1101–8. 

114.  Edeline J, Du F Le, Rayar M,  et al. Glass microspheres 90Y selective internal radiation therapy and 

chemotherapy as first-line treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Clin Nucl Med. 2015;40(11):851–

5. 

115.  Al-Adra D, Gill R AS et al. Treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with yttrium-90 

radioembolization: A systematic review and pooled analysis. Eur J Surg Oncol. 2015;41(1):120–7. 

116.  Edeline J, Touchefeu I, Guiu B, et al. Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) with Yttrium-90-

glassmicrospheres plus chemotherapy in first-line treatment of advanced cholangiocarcinoma (MISPHEC 

study). Ann Oncol. 2017;28((Supplement 5)):v242. 

117.  Hyder O, Cosgrove D LE et al. Intra-arterial therapy for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: A multi-

institutional analysis. Ann Surg Oncol. 2013;20(1):S7. 

118.  Boehm L, Jayakrishnan T MJ et al. Comparative effectiveness of hepatic artery based therapies for 

unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Journal of Surgical Oncology. 2015. p. 213–20. 

119.  Lamarca A. Survival Data for Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma from the ABC-01, -02 And -03 

Clinical Studies. In: ILCA meeting. 2018. p. O-014. 

120.  Rayar M, Sulpice L, Edeline J, et al. Intra-arterial Yttrium-90 Radioembolization Combined with Systemic 

Chemotherapy is a Promising Method for Downstaging Unresectable Huge Intrahepatic 

Cholangiocarcinoma to Surgical Treatment. Ann Surg Oncol. 2015;22(9):3102–8. 

121.  Bridgewater J, Galle PR, Khan SA, et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic 

cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2014;60(6):1268–89. 

122.  Valle JW, Borbath I, Khan SA, .Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and 

follow-up†. Ann Oncol. 2016;27((suppl_5)):v28–37. 

123.  Kloeckner R, Ruckes C, Kronfeld K, et al. Selective internal radiotherapy (SIRT) versus transarterial 

chemoembolization (TACE) for the treatment of intrahepatic cholangiocellular carcinoma (CCC): Study 

protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014;15. 

124.  Phelip JM, Vendrely V, Rostain F, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus chemoradiotherapy in locally 

advanced biliary tract cancer: Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 9902 phase II randomised 

study. Eur J Cancer. 2015;50(17):2975–82. 

125.  Hong TS, Wo JY, Yeap BY, et al. Multi-institutional phase II study of high-dose hypofractionated proton 

beam therapy in patients with localized, unresectable hepatocellular carcinoma and intrahepatic 

cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2016;34(5):460–8. 

126.  Wiedmann M, Caca K, Berr F, et al. Neoadjuvant photodynamic therapy as a new approach to treating hilar 

cholangiocarcinoma: A phase II pilot study. Cancer. 2003 

127.  Moole H, Tathireddy H, Dharmapuri S, et al. Success of photodynamic therapy in palliating patients with 

nonresectable cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. World Journal of 

Gastroenterology. 2017. p. 1278–1288. 

128.  Park D, Lee S, Park S  et al. Randomised phase II trial of photodynamic therapy plus oral fluoropyrimidine, S-

1, versus photodynamic therapy alone for unresectable hilar cholangiocarcinoma. Eur J Cancer. 

2014;50(7):1259–68. 

129.  Pereira SP, Jitlal M, Duggan M, et al. PHOTOSTENT-02: porfimer sodium photodynamic therapy plus 

stenting versus stenting alone in patients with locally advanced or metastatic biliary tract cancer. Esmo 

Open. 2018;3(5):e000379. 

130.  Yu MA, Liang P, Yu XL, et al. Sonography-guided percutaneous microwave ablation of intrahepatic primary 

cholangiocarcinoma. Eur J Radiol. 2011; 

131.  Han K, Ko HK, Kim KW et al. Radiofrequency ablation in the treatment of unresectable intrahepatic 

cholangiocarcinoma: systematic review and meta-analysis. J Vasc Interv Radiol. Jul;26(7):943–8. 

132.  Giorgio A, Calisti G, De Stefano G, et al. Radiofrequency ablation for intrahepatic cholangiocarcinoma: 

Retrospective analysis of a single centre experience. Anticancer Res. 2011; 

133.  Carrafiello G, Laganà D, Cotta E, et al. Radiofrequency ablation of intrahepatic cholangiocarcinoma: 

Preliminary experience. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 

134.  Kim JH, Won HJ, Shin YM, et al. Radiofrequency ablation for recurrent intrahepatic cholangiocarcinoma 

after curative resection. Eur J Radiol. 2011;