Was ist HSP? / Neues aus der HSP-Forschung

Rebecca SchüleCenter for Neurology and Hertie Institute for Clinical

Brain Research, Tübingen

Was ist HSP?

HSPs sind nicht eine Erkrankung, sondern eineErkrankunsgruppe

Das 1. und das 2. Motoneuron

Eine Schädigung des 1. Motoneurons führt zu….

Eine Schädigung des 2. Motoneurons führt zu….

• Willkürmotorikstörung• Schwäche• Spastik• Klonus

Neurologische Zeichen• Gesteigerte Muskeleigenreflexe• Positives Babinski-Zeichen

• Schwäche• Muskelschwund (= Atrophie)• Muskelzucken (=Faszikulationen)

Neurologische Zeichen• Abgeschwächte / ausgefallene

Muskeleigenreflexe

Typisch für HSP

Welche Symptome können bei der HSP auftreten?1. Motoneuron• Willkürmotorik gestört• Schwäche• Spastik• Klonus• Gesteigerte Muskeleigenreflexe• Positives Babinski-Zeichen

Vor allem die Beine sind betroffen!• Spastische Gangstörung• Einschießende Spastik der Beine• Klonus• Schmerzen• Kontrakturen

Classification of the hereditary ataxias and paraplegias.

Lancet, 1983. 1(8334): p. 1151-5.

• Spastische Paraparese

• Gestörtes Vibrationsempfinden

• Blasenstörung

variabel:

z.B. kognitive Störungen, Krampfanfälle, Sehstörungen, Gleichgewichtsstörungen, ….

Reine HSP

Komplizierte HSP

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

none mild moderate severe

Proz

ents

atz

33% 67%

n = 608

Blasenstörungen bei der HSP

Selten: die schlaffe Blase

Detrusor-Muskel ist gelähmtSymptome: erhöhtes Restvolumen in der Blase, „Überlaufblase“

Am häufigsten: die spastische Blase

Detrusor-Muskel ist überaktivSymptome: Drang, Inkontinenz

Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie(Blasensphinkter entspannt nicht)Symptome: Blasenentleerungsstörung, Restharn

Häufige Symptome der Blasenstörung

16%14%

6%10%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

none mild/moderate,<50%

mild/moderate,>50%

severe, <50% severe, >50%

Proz

ents

atz

54% 46%

n = 608

Für die Behandlung wichtig: Schmerzursache verstehen!Spastik?Gelenkeverschleiß?Neuropathisch?…

Schmerz

yes, 53%

no, 47%

• Vibrations- und Lagesinn: à beeinträchtigt Gleichgewicht und Gangsicherheit. Besonders problematisch: Gehen im Dunkeln

• Oberflächensensibilität: Taubheit, Kribbeln, „Ameisenlaufen“

Gefühlsstörungen

yes, 29%

no, 71%

ataxia

• Störung von Balance und Koordination

• Kann Koordination und Feinmotorik der Arme und Hände betreffen!

• Kann Sprechen und Schlucken betreffen

Ataxie

yes, 8%

no, 92%

• Nicht gut untersucht

• Mehr als nur das Gedächtnis….

• Könnten sehr viel häufiger sein

Kognitive Einschränkungen

Doktorarbeit: NichtmotorischeSymptome der HSP

Sofie Kämereit

In welchem Alter beginnt die HSP?

n = 608

0,25

0,50

0,75

1,00

Prop

ortio

n

dominant

recessive

simplex

50 703010Age of Onset Age of Onset

50 703010

B.Age of Onset

A.

11%

4%

7%5%

7% 7%

8%

13% 12%

10%

7%

5%3%

1% 1%

20

40

60

80

Num

ber

0 20 403010 50 60 70

C.

0 20 403010 50 60 70

SPG3

SPG4

SPG5

SPG7

SPG11

10 (44)

18 (16)

17 (19)

Age of Onset

36 (16)

35 (21)

(n=7)

(n=9)

(n=11)

(n=25)

(n=142)

• HSP kann in jedem Alter beginnen

• Die Vorhersage des Erkrankungsbeginnes ist schwierig.

• Der Erkrankungsbeginn kann selbst innerhalb einer Familie um mehrere Dekaden variieren.

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

genetically confirmed

Q1Q4 Q3 Q2

age at onsetearlylate

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

total cohort

Q1Q4 Q3 Q2

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80n = 608

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80n = 608

walking aid dependency wheelchair dependency

disease duration disease duration

walking aid dependency walking aid dependency

disease duration disease duration

age at onsetearlylate

median: 22 Q1: 37

A. B.

C. D.

• 22 Jahre nach Erkrankungsbeginn gehen nach wie vor die Hälfte aller HSP-Betroffenen ohne Hilfsmittel

Erkrankungsprogression: Hilfsmittelabhängigkeit

• Betroffene mit frühemErkrankungsbeginn verlieren SPÄTER ihreGehfähigkeit!

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

genetically confirmed

Q1Q4 Q3 Q2

age at onsetearlylate

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

total cohort

Q1Q4 Q3 Q2

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

total cohortgenetically confirmed

simplex unsolved

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

total cohortgenetically confirmed

simplex unsolved

walking aid dependency wheelchair dependency

disease duration disease duration

walking aid dependency walking aid dependency

disease duration disease duration

age at onsetearlylate

median: 22 Q1: 37

A. B.

C. D.

Erkrankungsprogression: Abhängigkeit vomErkrankungsalter

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

genetically confirmed

Q1Q4 Q3 Q2

age at onsetearlylate

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80

total cohort

Q1Q4 Q3 Q2

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80n = 608

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 40 50 60 70 80n = 608

walking aid dependency wheelchair dependency

disease duration disease duration

walking aid dependency walking aid dependency

disease duration disease duration

age at onsetearlylate

median: 22 Q1: 37

A. B.

C. D.

• 37 Jahre nach Erkrankungsbeginnnutzt ein Viertel der HSP-Betroffenen im Alltag einenRollstuhl.

• Betroffene mit frühemErkrankungsbeginn sind SPÄTER auf den Rollstuhl angewiesen!

Rollstuhlabhängigkeit

55 JahreErkrankungsbeginn: 11. LebensjahrErkrankungsdauer: 44 Jahre

19 JahreErkrankungsbeginn: 5. LebensjahrErkrankungsdauer: 14 Jahreà 4 Jahre später: Rollstuhlabhängigkeit

Erkrankungsprogression

Video Video

Sind alle HSPs erblich?

genetisch bedingtin Familien gehäuft

beide Beine sind von Schwäche betroffen

Steifigkeit(Spastik)

Hereditary Spastic Paraplegia

HSP

• Der Erbgang hängt meistens von dembetroffenen HSP-Gen ab

• Auch wenn Sie “der/die einzige” in der Familie mit HSP sind, können Sie die Erkrankung unter Umständen an Kinder weitergeben.

• Eine genetische Beratung ist sinnvoll!

Wieviele HSP-Gene gibt es?

• Das weiß niemand! Geschätzt: > 200

• SPG1 – SPG79

• Viele HSP-Gene haben keine “SPG-Nummer”

Warum sind die Gene wichtig?

Wenn ich ‘meinen’ Gendefekt kenne, ….

• …habe ich endlich eine sichere Diagnose.

• …kann ich mehr und genauere Informationen über die Symptome und den Verlauf meiner Erkrankungerhalten.

• … weiß ich, ob und mit welchem Risiko ich die HSP an Familienmitglieder weitergeben kann.

• …können Familienangehörige sich genetisch untersuchen lassen.

• …habe ich die Chance, von Gen-spezifischen Therapien zu profitieren.

• …unterstütze ich die Forschung.

HSP-ForschungAuf dem Weg zu einer Therapie

Was brauchen wir, um HSP behandeln zu können?

Blackstone C et al., Handbook of Clinical Neurology 2018

Defekten Stoffwechsel reparieren/kompensieren

Gendefekt reparieren

CRISPR/Cas9

ASO

Trial Readiness

Kohorte1

• @Pharma: HSPs sind selten ….aber gut organisiert!

• Für eine klinische Studie sind Patienten rasch erreichbar!

• Betroffene sind hochmotiviert, an der Entwicklung neuer Therapien mitzuarbeiten!

HSP Register

Trial Readiness

Die Erkrankung(en) verstehen2

• Wie verläuft die HSP unbehandelt? (Natural History Study)

• Wie lange muss eine Studie dauern, um einen Therapie-Effekt nachzuweisen?

• Wieviele Betroffene müssen in einer Studie untersucht werden, um einen Therapie-Effektnachzuweisen?

• Welche Faktoren müssen bei der Auswahl der Probanden berücksichtigt werden?

HSP Register

Trial Readiness

Einen Therapie-Effekt messen können3

• Ideal wäre: klinischen Therapieerfolg messen (z.B. Spastic Paraplegia Rating Scale)

• Zusätzliche Parameter, die Veränderungen möglicherweise empfindlicheranzeigen können (z.B. Sensor-basierte Messungen, Bildgebung, molekulare Biomarker im Blut, …)

• “Patient-reported Outcomes”, die zeigen: der Therapie-Effekt istalltagsrelevant

• TreatHSP: 8 Gruppen in 6 Universitäten, darunter 3 klinische Zentren (Tübingen, Erlangen, Essen)

• Deutsches Zentrum fürNeurodegenerative Erkrankungen(DZNE): 5 klinische Zentren (Tübingen, Bonn, Magdeburg, München, Rostock)

• 4 assoziierte klinische Partner (Göttingen, Heidelberg, Innsbruck, Lübeck)

11 klinische and 3 nicht-klinische Zentren tragen zurgemeinsamen Infrastruktur und den gemeinsamenTreatHSP Projekten bei.

Projektstart: 01.05.2019

Website (ab 01.05.2019): TreatHSP.net

Wir brauchen ihre Mithilfe!

• Newsletter

• Jährliche Verlaufsuntersuchungen

• Klinische Studien

• Studienregister

• ….

Outcome Parameters & Trial Readiness

• Kohl/Winkler (U Erlangen): Sensor-based monitoring of gait impairments in HSP patients and real-life application (SP2)

• Klebe/Jöckel (U Essen): Patient-centered outcome parameters in HSP: development and validation of patient-and caregiver reported outcomes (SP3)

• Schüle/ALL: Longitudinal validation of existing and novel outcome parameters coordinated by SP1 (natural history study, cross-validation with clinical outcomes)

Novel molecular outcomes & pathways

• Schöls/Hauser (U Tübingen): iPSC-based neuronal models for biomarker discovery and therapeutic target identification in SPG4 and SPG31 (SP4)

• Hübner (U Jena): Untargeted metabolomics in murine models for HSP: towards pathway identification and biomarker development (SP5)

• Schüle/ALL: Longitudinal validation of novel molecular outcome parameters coordinated by SP1 (natural history study, cross-validation with clinical outcomes)

Pathway targeted therapies / drug repurposing

• Winner / Regensburger (U Erlangen): Deciphering GSK3ß dependent mechanisms in pluripotent stem cell derived neuronal models of AR complicated HSPs. (SP7)

• Rugarli (U Köln): Pathogenic mechanisms and therapeutic avenues for HSP caused by mutations in SPG7 (SP8)

• Martini (U Würzburg): Inflammation as target to treat SPG11: repurposing immune modulatory drugs for treatment of a genetically-mediated disorder of the nervous system (SP9)

Genetics

• Schüle/Ossowski (U Tübingen): Missing heritability in HSP –non-coding variation in known HSP genes (SP6)

HSP-Ambulanz in TübingenTim Rattay Holger Hengel Ludger Schöls Christoph Kessler

Katrin Dillmann Rebecca Schüle Jennifer Reichbauer Veronika Spahlinger

Ambulanzzeiten: Dienstag und Mittwoch, vormittags ab 9:00 Uhr(CRONA-Klink im Klinikum Berg, Ebene 3)

Anmeldung: Terminvergabe Zentrum für NeurologieTel. 07071 29 82051

Fragen zum Ambulanzbesuch: Studienassistentin Katrin DillmannTel.: 07071 29 85653E-Mail: Katrin.Dillmann@med.uni-tuebingen.de