VorlesungHepatobiliäre und Transplantationschirurgie

B. Ringe und F. BraunKlinik für Transplantationschirurgie

Georg-August-UniversitätGöttingen

1 Allgemeine Grundlagen

1.1 Organtransplantation -Entwicklung1.2 Überblick - Transplantationen weltweit1.3 Organtransplantation - Deutschland im Vergleich1.4 Organtransplantation - allgemeine Prognose1.5 Organtransplantation - gegenwärtiger Stand 1.6 Organtransplantation - medizinische Fragen und Probleme 1.7 Organtransplantation - allgemeine Fragen und Probleme 1.8 Transplantation - beteiligte Bereiche1.9 Organtransplantation - allgemeine Nomenklatur

Organtransplantation Organtransplantation EntwicklungEntwicklung

1902 1. Nieren-Tx: Hund (Ullmann)1908 Gefäßnaht (Carrel)

Abstoßung (Medawar) 1944Cortison (Billingham) 1951HLA-System (Dausset) 1952

1954 1. Nieren-Tx: Zwillinge (Murray)1963 1. Leber-Tx (Starzl)

Azathioprin (Calne) 19641967 1. Herz-Tx (Barnard)

Ciclosporin (Calne) 1978monoklonale AK (Cosimi) 1981

1983 Leber-Tx: klin. Routine (NIH)Tacrolimus (Starzl) 1989

1992 Leber-Tx: Affe-Mensch (Starzl)Mycophenolat Mofetil (Sollinger) 1995Toleranzinduktion ? 2000 Xeno-Tx ?

TransplantationTransplantationWeltWelt

Organ Zentren Transplantationen LängstesAnzahl 1997 Gesamt Überleben

Niere 574 24 225 415 854 34 JahreLeber 215 7 183 62 502 27 "Herz 236 3 685 46 277 22 "Niere-Pancreas 125 810 7 559 16 "Lunge 114 1 269 7 689 12 "Pancreas 60 378 2 260Herz-Lunge 59 143 2 172

Knochenmark 275 5 054 75 212 24 "

(Cecka 1998)

OrgantransplantationOrgantransplantationDeutschland im VergleichDeutschland im Vergleich

Region Einw. Niere Herz Leberx106 verst / leb pmp n pmp n pmp

UNOS 255 8596 / 3095 33,7 / 12,1 2427 9,5 3912 15,3

ET 113,4 3064 / 230 27 / 1,8 774 6,8 928 8,2

D 81,6 2128 / 83 26 / 1,0 498 6,1 595 7,3

UKTSSA 61,1 1765 / 143 28,9 / 2,3 396 6,5 688 11,3

EFG 58 1391 24 430 7,4 645 11,1

ONT 38,4 1765 / 35 46 / 0,9 278 7,2 698 18,1

1995; UNOS=USA, ET=Eurotransplant, D=Deutschland,UKTSSA=England+Irland, EFG=Frankreich, ONT=Spanien

OrgantransplantationOrgantransplantationAllgemeine PrognoseAllgemeine Prognose

Organ Funktions- Spezifische Problemerate* (5 J.)

Leber ca. 80 % Rezidiv der GrundkrankheitNiere ca. 70 % chronische DysfunktionHerz ca. 70 % TransplantatvasculopathiePankreas ca. 60 % akute Abstoßung, exokrine Drainage Lungeca. 50 % chronische AbstoßungDünndarm ca. 30 % Technik, Abstoßung, Lymphom

*durchschnittliche

OrgantransplantationOrgantransplantationGegenwärtiger StandGegenwärtiger Stand

• Therapie der Wahl bei Erkrankungen, die zum komplettenund irrevesiblen Funktionsausfall von Organen führen,z.B. Niere, Leber, Herz; Pancreas, Lunge

• Voraussetzung hierfür waren besonders die Erarbeitungvon sicheren Operationstechniken, immunologischenGrundlagen und begleitenden Behandlungsmaßnahmen

• Ständige Verbesserung der Ergebnisse hinsichtlichÜberlebenszeit von Patienten und Transplantaten,Lebensqualität und Kosten-Nutzen-Relation

• Wachsender Bedarf durch ansteigende Zahl geeigneterPatienten und Ausweitung der Indikationen größer alsdie Menge der derzeitig verfügbaren Spenderorgane

OrgantransplantationOrgantransplantationMedizinische Fragen und ProblemeMedizinische Fragen und Probleme

Organe Anzahl, Qualität, Herkunftimmunologische Barrieren

Patienten Auswahl, Indikationen und Prognoseindividueller Status und Risikofaktoren

Operation Standardverfahreninnovative Techniken

Immunologie selektive, individuelle ImmunsuppressionToleranzinduktion, Xeno-Transplantation

Langzeitverlauf Transplantatfunktion, PatientenüberlebenRehabilitation

OrgantransplantationOrgantransplantationAllgemeine Fragen und ProblemeAllgemeine Fragen und Probleme

Ressourcen Grenzen, Ausschöpfung

Allokation Kriterien, Gleichheit, Gerechtigkeit

Institutionen Erfahrung, Kapazität, Logistik,Schwerpunktbildung

Kosten GesundheitsstrukturgesetzBudgets, Nutzenanalysen

Gesellschaft Ansprüche, Erwartungen, KenntnisstandTransplantationsgesetz

TransplantationTransplantationBeteiligte BereicheBeteiligte Bereiche

Niere Pancreas KnochenmarkLeber Lunge InselzellenHerz Darm Hepatocyten

Visceral

Inn. MedizinPaediatrie

ChirurgieUrologie

Immunologie Administration AnaesthesiologieBlutbank Organistaionszentrale OperationsbereichHaematologie Dokumentation PathologieKlinische Chemie Biometrie MikrobiologiePharmakologie Sozialdienst GenetikZentralapotheke Transportdienst MolekularbiologieNeurologie Hilfsdienste RadiologiePsychosomatik Öffentlichkeit Nuklearmeditzin

OrgantransplantationOrgantransplantationAllgemeine NomenklaturAllgemeine Nomenklatur

Transplantationsort• orthotop an gleicher Stelle Herz, Leber• heterotop an anderer Stelle Niere• auxiliär zusätzlich Herz, Leber

Operationstechnik• partiell Teiltransplantation Leber, Lunge• split 1 Organ - 2 Empfänger Leber• piggy-back Huckepack Leber, Herz• domino Empfänger = Spender Herz, Leber, Niere

Organspende• WIT warm ischemia time• CIT cold ischemia time• LRD living related donation• ET Eurotransplant International Foundation

2 Organspende

2.1 Möglichkeiten zum Ersatz von Organen und Organfunktionen2.2 Organspende - Organisatorischer Ablauf 2.3 Organspende - Eignungs- und Ausschlußkriterien2.4 Organspende - Hirntod2.5 Organspende - Operation2.6 Organspende - Konservierung2.7 Organspende - Allokation = Verteilung2.8 Organspende - Deutschland im Vergleich2.9 Transplantationsgesetz

Möglichkeiten zum Ersatz vonMöglichkeiten zum Ersatz vonOrganen oder OrganfunktionenOrganen oder Organfunktionen

Herkunft

• biologisch• autogen• allogen Verstorbene total

partiell, splitLebende genet. verwandt

nicht-verwandt

• xenogen concordantdiscordant

• hybrid z.B. Bioreaktor

• nicht-biologisch z.B. Dialyse, HLM

Art

• Organe• Gewebe• Zellen• Exstrakte

Dauer

• permanent• temporär

! Erkennung Zeichen des Hirntodes" Evaluation medizinische Eignung (Tx-Koordinator)# Hirntod Diagnostik gemäß Protokoll$ Einwilligung Spenderausweis, Angehörige% Staatsanwalt bei unnatürlicher Todesursache& Intensivtherapie Kreislauf, Beatmung, Homöostase' Meldung an Eurotransplant (Leiden)( Allokation nach organspezifischen Kriterien) Organentnahme i.d.R. im Krankenhaus des Spenders* Transport von Teams bzw. Organen

Transplantation im Transplantationszentrum

OrganspendeOrganspendeOrganisatorischer AblaufOrganisatorischer Ablauf

dissoziierter Hirntod bei

• primärer Hirnschädigung(intracerebrale Blutung,Schädel-Hirn-Trauma)

• sekundärer Hirnschä-digung (Ischämie)

• extracranielles Malignom• systemische Infektion• virale Infektion

(HIV, HBV, HCV)• prolongierter Schock• fehlende Zustimmung

zur Organspende

OrganspendeOrganspende

Eignungskriterien Ausschlußkriterien

OrganspendeOrganspendeHirntodHirntod

• Voraussetzung: Kenntnis der Diagnose des Patienten• Ausschluß von Zuständen, die Symptome des Hirntodes

vortäuschen können (z.B. Vergiftungen, Unterkühlung)• Klinisch neurologische Untersuchung mit Dokumentation

komplexer neurologischer Ausfälle• Untersuchung muß von zwei vom Organentnahme- und

Transplantationsteam unabhängigen Ärzten vorgenommen werden

• fakultativ: Apparative Zusatzuntersuchungen (EEG, Duplexsonographie, Angiographie)

OrganspendeOrganspendeOperationOperation

! Mediane Thorako-Laparotomie" Beurteilung der Eignung zur Transplantation # Präparation der abdom. Organe und Gefäße$ Präparation der thorak. Organe und Gefäße% Vorbereitung der Perfusion u. Konservierung& Entnahme der thorakalen Organe' Entnahme der abdominalen Organe( Präparation der Organe “ex situ”) Verpackung der Organe* Verschluß der Operationswunde

• Prinzipien- Vermeidung des intra- und extracellulären Ödems- Verhütung der intracellulären Acidose- Schutz vor freien Sauerstoffradikalen- Regeneration des cellulären Energiehaushalts

• Standardlösungen- Euro-Collins (EC) Collins- University of Wisconsin (UW) Belzer- Histidintryptophan-Ketoglutarat (HTK) Bretschneider

• Maximale Ischämietoleranz (kalte Ischämiezeit)- Niere 36 h Leber 18 h Pancreas 18 h - Dünndarm 8 h Lunge 6 h Herz 4 h

OrganspendeOrganspendeKonservierungKonservierung

• Allgemeine Kriterien

medizinische DringlichkeitKompatibilität (ABO, HLA)klinische PrognoseWartezeitsozio-ökönom. Aspekte

• Organspezifische Kriterien

• Urgency codes (ET)*

HU high urgentT transplantableI immunizedHI highly immunizedNT not transplantable

• Auswahl nach Algorithmus

OrganspendeOrganspendeAllokation = VerteilungAllokation = Verteilung

* am Beispiel Nierentransplantation

OrganspendeOrganspendeDeutschland im VergleichDeutschland im Vergleich

Region Einw. Spenderx106 n pmp Multiorgan

UNOS 255 5339 20,9 82 %ET 113,4 1709 15,1 63 %D 81,6 1062 13,0 67 %UKTSSA 61,1 964 15,8 79 %EFG 58 899 15,5ONT 38,4 1037 27 83,4 %

UNOS=USA, ET=Eurotransplant, D=Deutschland, UKTSSA=England+Irland, EFG=Frankreich, ONT=Spanien (Stand 1997)

Gesetz über die Spende, Entnahme und Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von OrganenÜbertragung von Organen

TransplantationsgesetzTransplantationsgesetzAbschnitte

➀ Allgemeine Vorschriften➁ Organentnahme bei toten Organspendern➂ Organentnahme bei lebenden Organspendern➃ Entnahme, Vermittlung und Übertragung bestimmter

Organe➄ Meldungen, Datenschutz, Fristen, Richtlinien zum Stand

der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft➅ Verbotsvorschriften➆ Straf- und Bußgeldvorschriften➇ Schlußvorschriften

(1. Dezember 1997)

Rechtliche Grundlage Länder

• Widerspruchslösung Spanien, Tschechische RepublikBelgien, Portugal, Österreich,Finnland, Frankreich, Italien,Griechenland

• Zustimmungslösung England, Irland, Niederlande, Deutschland

OrganspendeOrganspendeEinwilligung zur OrganentnahmeEinwilligung zur Organentnahme

3 Transplantationsimmunologie

3.1 Terminologie3.2 Begriffe3.3 MHC und HLA3.4 Transplantat-Empfänger-Interaktion3.5 Zell-Zell-Interaktion3.6 Intrazelluläre Signalübertragung3.7 Möglichkeiten der Abstoßungsprophylaxe3.8 Medikamentöse Immunsuppression I3.9 Medikamentöse Immunsuppression II3.9 Angriffspunkte der Immunsuppressiva3.10 Immunsuppressiva mit klinischer Relevanz3.11 Blutspiegelmonitoring von Immunsuppressiva

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieTerminologieTerminologie

Genetische Beziehung Antigene BeispielSpender - Empfänger

• Autogen gleiches Individuum nein Haut-Tx

• Syngen identische Individuen nein 1. Nieren-Tx (eineiige Zwillinge) (Murray 1954)

• Allogen unterschiedliche ja Nieren-Tx Individuen gleicher häufige klinischeSpezies Situation

• Xenogen Individuen unter- ja Leber-, Herz-Txschiedlicher Spezies Affe-Mensch

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieBegriffeBegriffe

MHC “major histocompatibility complex”HLA (-A,-B,-DR) humanes LeukozytenantigenPRA “panel reactive antibody”CD “cluster of differentiation”APZ Antigen präsentierende ZelleT-Zelle T-Lymphozyt (zelluläre Immunantwort)TCR T-Zell RezeptorB-Zelle Antikörper produzierender Lymphozyt

(humorale Immunantwort)IL Interleukin (z.B. IL-2)

MHC = MajorMHC = Major Histocompatibility ComplexHistocompatibility ComplexHLA = Humanes LeukozytenantigenHLA = Humanes Leukozytenantigen

MHC II

HLA-DP, -DQ, -DR

MHC III

C2 C4a/b

MHC I

HLA-A, -B, -C

Chromosom 6kurzer Arm

• MHC codiert oberflächliche Glycoproteine für Selbst-Fremd-Erkennung

• bei jeder Species unterschiedlich: Mensch HLA (humanes Leukozyten-antigen; SLA (Schweine Leukozytenantigen); Maus (H2)

• Polymorphismus des HLA-Systems (jeder HLA-Locus hat mehrereAllele)bewirkt individuellen HLA-Typ

• MHC I bindet CD8+ Lymphocyten; MHC II bindet CD4+ Lymphocyten

MHC IV

Embryogenese

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieTransplantat Transplantat -- Empfänger Empfänger -- InteraktionInteraktion

afferente Phase

efferente Phase

Host versus Graft reaction "HvG"

Graft versus Host reaction "GvH"

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieZell Zell -- Zell Zell -- Interaktion (TInteraktion (T--ZellZell--Aktivierung)Aktivierung)

APZ T-ZelleTCR/CD3MHC/Ag

CD2CD58

CD54CD11a/18

CD28B7

CD154CD40

IL-2R

TCR/CD3

CD28

CNa+b, CM

IP3

Ca2+

IL-2

TOR

PI3-K

cyclin/CDK

M

G1 S

G2

kinases

NF-ATc

NF-ATn

Transkription z.B. IL-2

Nucleus

1.Signal

2.Signal

3.Signal

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieIntracelluläreIntracelluläre SignalübertragungSignalübertragung

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieMöglichkeiten der AbstoßungsprophylaxeMöglichkeiten der Abstoßungsprophylaxe

• syngene Transplantation (keine Immunsuppression)

• Selektion geeigneter Antigenkompatibilität- Blutgruppen; HLA-System (“Fullhouse-match”);

non-HLA-System (H-Y-System); keine PRA

• Immunsuppression (unspezifisch)- Radiatio- Splenektomie- Plasmapherese- Medikamente

• Immunmodulation (spezifisch)- Toleranzinduktion

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieMedikamentöse Immunsuppression IMedikamentöse Immunsuppression I

Prophylaxe = Vermeidung von akuter (chronischer) Abstoßung • Induktion “Frühphase” <3 Monate- Ciclosporin, Tacrolimus- Prednisolon - Mycophenolate Mofetil, Azathioprin - poly-/monoklonale Antikörper

• Erhaltung “Spätphase” >3 Monate (lebenslang)- Dualtherapie Ciclosporin/ Tacrolimus/ MMF, Cortison - Monotherapie Ciclosporin/ Tacrolimus

Therapie = Behandlung der akuten Abstoßung- Methylprednisolon (hochdosiert, temporär)- poly-/monoklonale Antikörper (ATG/ OKT3)- Konversion auf andere Basisimmunsuppression

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieMedikamentöse Immunsuppression IIMedikamentöse Immunsuppression II

Tx Tage Wochen Monate Jahre

z.B. Daclizumab oder Simulect (IL-2R mAk); ATG; OKT3

z.B. Mycophenolat Mofetil oder Azathioprin

z.B. Tacrolimus oder Ciclosporin A

Induktions- Erhaltungs-Immunsuppression

z.B. Prednisolon

Mon

o

Dua

l

Trip

le

Qua

drup

le

Dos

ieru

ngen

IL-2

R

Zellzyklusphase G0 G1 S1 G2 M

IL-2

R

APC T-Zelle T-Zelle

IL-2

T-Zellen

! MHC/Ag-TCR/CD3" Kostimulation# Adhäsion

$ Zytokin- Synthese/Freisetzung

% T-Zellproliferation

Pred, DSG, OKT3, CyA, Tac BT563 AZA, MIZ, MMF,ATG, ALG, anti-ICAM1, Simulect Endoxan,anti-LFA-1, CTLA4-Ig Daclizumab Leflunomide, DSG

Rapamycin Brequinar

Angriffspunkte der ImmunsuppressivaAngriffspunkte der Immunsuppressiva

Medikament Wirkmechanismus NebenwirkungenPrednisolon hemmt akut Phase- Diabetes,

(Decortin H) Cytokinfreisetzung OsteoporoseCiclosporin hemmt IL-2 Freisetzung Hypertonus,

(Optoral) Neuro-,Nephrotox.Tacrolimus hemmt IL-2 Freisetzung Neuro-,Nephrotox.

(Prograf) DiabetesAzathioprin Antimetabolit Leukopenie,

(Imurek) HepatotoxizitätMycophenolat Mofetil hemmt Purinsynthese Diarrhoe,

(Cell Cept) LeukopenieAntithymocytenglob. polyclonaler Antikörper Infektionen,

(ATG-Fresenius) gegen T-Lymphocyten LymphomeOKT 3 monoclonaler Antikörper Infektionen,

(Orthoclone) gegen CD3-Receptor Lymphome

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieImmunsuppressiva mit klinischer RelevanzImmunsuppressiva mit klinischer Relevanz

TransplantationsimmunologieTransplantationsimmunologieBlutspiegelmonitoringBlutspiegelmonitoring von Immunsuppressivavon Immunsuppressiva

250

125

0

15

10

0

“therapeutischer” Bereich = ideal

Unterdosierung Abstoßung

Überdosierung Toxizität, Infektionen

Cic

losp

orin

-EM

IT (n

g/m

l)

Tacr

olim

us-M

EIA

II (n

g/m

l)

4 Klinik der Organtransplantation

4.1 Normalverlauf4.2 Nachsorge4.3 Typische Komplikationen4.4 Zeitliches Auftreten von Komplikationen4.5 Immunologische Interaktion4.6 Formen der Abstoßung4.7 Chronische Dysfunktion4.8 Nicht immunologische Komplikationen4.9 Diagnose und Differentialdiagnose von

Transplantatsfunktionsstörungen4.10 Klinischer Verlauf am Beispiel Nierentransplantation

OrgantransplantationOrgantransplantationNormalverlaufNormalverlauf

Nierentransplantation• Sofortfunktion (ca. 70 %), Diurese-Beginn intraoperativ,

Dialysepflicht unmittelbar beendet, Creatinin-Abfall innerhalb von Tagen, rasche Erholung, 3-4 Wochen stationär

• keine Sofortfunktion (ca. 30 %), akute Tubulusnekrose (ATN), Dialyse bis zum Einsetzen der Organfunktion (Tage-Wochen)

• Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit• ambulante Nachsorge beim DialysearztLebertransplantation• Sofortfunktion (> 90 %), Galleproduktion intraoperativ,

Synthese, Entgiftung (NH3)• 4-6 Wochen stationär, anschließend Rehabilitationsklinik• ambulante Nachsorge im Transplantationszentrum

OrgantransplantationOrgantransplantationNachsorgeNachsorge

• Zeit nach Transplantation Haus-/Dialysearzt Tx-Zentrum< 6 Monate 1-2 x / Woche 1 x / Monat

6-12 “ 1 x / 1-2 Wochen 1 x / 2-3 Monate>12 “ 1 x / 2-4 “ 1 x / 3-6 “

• Obligate Untersuchungen- körperliche Untersuchung- Blutuntersuchungen: Tx-Funktion, Blutspiegel, Virus-Serologie - Doppler-Sonographie

• Fakultative Untersuchungen- Radiologie (Thorax, CT, Szintigraphie)- Endoskopie- Transplantatbiopsie

OrgantransplantationOrgantransplantationTypische KomplikationenTypische Komplikationen

• primäre Transplantatnicht/-dysfunktion (PNF, PDF)• Abstoßung (hyperakut, akut, chronisch)• Thrombose / Stenose der Gefäße (Arterie, Vene)• Leckage / Stenose / Nekrose ableitender Strukturen

(Ureter, Ductus choledochus, Ductus pancreaticus)• Rezidiv der Grundkrankheit

• Blutung (intra-abdominal, gastro-intestinal)• Infektionen (bakteriell, viral, mykotisch, parasitär) • unerwünschte Medikamentenwirkungen• neurologisch-psychiatrische Probleme

Transplantat-abhängig

Transplantat-unabhängig

OrgantransplantationOrgantransplantationZeitliches Auftreten der KomplikationenZeitliches Auftreten der Komplikationen

Zeit nach Transplantation

Blutung

PNF PDF

arterielle / venöse Thrombose Stenose

akute Abstoßung

chronische Abstoßung

Leckage / Nekrose ableitender Strukturen Stenose

bakterielle mykotische virale parasitäre Infektionen

Rezidiv der Grunderkrankung

Nebenwirkungen der Immunsuppressiva

“de novo” Tumoren

0 1 2 7 14 28 Tage 3 6 12 24 36 48 Monate

OrgantransplantationOrgantransplantationImmunologische InteraktionenImmunologische Interaktionen

HVG

GVH

Immun-reaktion

Empfänger

Spender

HVG = host versus graftEmpfänger gegen Transplantat

GVH = graft versus host Transplantat gegen Empfänger

Immunsuppression

Zeit nach Transplantation(Starzl 1997)

OrgantransplantationOrgantransplantationFormen der AbstoßungFormen der Abstoßung

• hyperakut Minuten - Stunden, humoral, Thrombose, Organschwellung, Cyanose, irreversibelz.B. ABO-Inkompatibilität, Xeno-Tx

• akzeleriert 2.- 5.Tag, humoral / cellulär, Endothelialitis, schweres Krankheitsgefühl, oft therapierefraktärz.B. Vorsensibilisierung (Gravidität, Transplantation)

• akut >5. Tag, cellulär, interstitielle / vasculäre Infiltration, akute Dysfunktion, Fieber, meistens therapierbarz.B. typische klinische Situation bei Nieren-Tx

• chronisch Monate - Jahre, multifaktoriell, Vasculopathie, Fibrose, chronische Dysfunktion, dauerhaft ungünstigz.B. Bronchiolitis obliterans nach Lungen-Tx

OrgantransplantationOrgantransplantationChronische DysfunktionChronische Dysfunktion

• Charakteristische Merkmale- klinisch: progredient schleichender Funktionsverlust - histologisch: Vasculopathie, Fibrose, Cirrhose - bei Leber-Tx: “VBDS” = vanishing bile duct syndrome

• Begünstigende Faktoren- Spenderalter, Ischämie- / Reperfusionsschaden - HLA-mismatch, präformierte Antikörper,

akute / chron. Abstoßung(en) und Therapieerfolg- Infektionen (z.B. CMV)- Hypertension, Hyperlipidämie- Nebenwirkungen der Immunsuppressiva

(z.B. Nephrotoxizität)• Behandlungsmöglichkeiten

- neue Immunsuppressiva - Retransplantation

OrgantransplantationOrgantransplantationNicht Immunologische KomplikationenNicht Immunologische Komplikationen

• Hypertension Nephrotoxizität (Ciclosporin / Tacrolimus),Abstoßung, Nierenarterienstenose

• Hyperlipidämie Kombination von Grund- / Begleiterkrankungen und Medikamenten (Steroide, Ciclosporin)

• KHK Summation von Hypertension u. Hyperlipidämie

• “de novo Kumulation von Immunsuppression Malignome (z.B. OKT3) und viralen Infekten (z.B. EBV)

• Rezidiv der Nieren-Tx: fokal-segmentale GN, HUSGrundkrankheit Leber-Tx: Virushepatitis, HCC

akute / chronische Transplantat-Dysfunktion• Niere: Creatinin-Anstieg, Diurese-Rückgang• Leber: Transaminasen-Anstieg, Cholostase

Differentialdiagnose! vasculär" biliär# immunologisch$ toxisch% infektiös

abnormalflow abnormal

Uro-/Cholangiographie

Tx-Biopsie

Arteriographie

radiol. / chir.Intervention

Occlusion Obstruktion

endo. / chir.Intervention

Abstoßung

Abstoßungs-behandlung

Toxizität

Dosis-reduktion

normalInfektion

antiviraleBehandlung ?

Blutuntersuchungenwiederholen undvervollständigen

Diagnostik und Differentialdiagnostik von Tx-Funktionsstörungen

Doppler-Sonographie

Scintigraphie

IS-Blutspiegel

Virus-Serologie

Klinischer Verlauf am Beispiel NierentransplantationKlinischer Verlauf am Beispiel Nierentransplantation

0

5

10

15

20

25

Tac

mg/

d

0

5

10

15

20

ELIS

A ng

/ml

TacELISA

0

2

4

6

8

10

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81

Tage nach Transplantation

CyA

mg/

kg/d

050100150200250300

EMIT

ng/

mlCyA

EMIT

0

2

4

6

8

10C

reat

inin

mg/

d

0

1000

2000

3000

4000

5000

Diu

rese

ml/d

CreatininDiurese

3xMP 8xOKT3 7xATGNBx

5 Nierentransplantation

5.1 Terminale Niereninsuffizienz - Therapiemöglichkeiten5.2 Terminale Niereninsuffizienz - Dialyseverfahren5.3 Terminale Niereninsuffizienz - Dialysezugänge5.4 Nierentransplantation - Voruntersuchungen5.5 Nierentransplantation - immunologische Auswahlkriterien5.6 Nierentransplantation - Standardoperation5.7 Nierentransplantation - besondere Aspekte5.8 Nierentransplantation - Transplantatfunktionsraten5.9 Nierentransplantation und Dialyse - Vergleich

Terminale Niereninsuffizienz (TNI)Terminale Niereninsuffizienz (TNI)TherapiemöglichkeitenTherapiemöglichkeiten

• AkutDialyse Therapie der Wahl, immer verfügbar,

temporär, Erholungsmöglichkeit• Chronisch

Dialyse kommt für alle Patienten in Frage, Ersatztherapie, permanent, kein biologischer Ersatz (Hyperparathyreoidismus, renale Anämie)

Transplantation grundsätzlich indiziert, nicht bei allen möglich, Selektion, Wartezeit, (medizinische Eignung, Organmangel), bei Kindern Transplantation präemptiv (Wachstum, Entwicklung)

Terminale NiereninsuffizienzTerminale NiereninsuffizienzDialysezugängeDialysezugänge

temporärpermanent

innerer arterio-venöserShunt nach Cimino-Brescia(Art. radialis / V. cephalica)

Oberarmshunt

äußerer arterio-venöserShunt nach Scribner

Vorverlagerung der A.femoralis nach Brittinger

Sheldon-Katheter (V. jugularis externa)

Hickmann-Katheter (V. subclavia)

Sheldon-Katheter (V. femoralis)

Peritonealdialyse-Katheternach Tenckhoff oder Oreopoulus

NierentransplantationNierentransplantationVoruntersuchungenVoruntersuchungen

• Ausschluß von Infektionen HIV, HBV

• Erfassung von cardio-vasculären Risiken KHK, AVK

• Erkennung metabolischer Störungen Diabetes

• Urologische Diagnostik Reflux

• Abschätzung des immunologischen Risikos PRA

• Bewertung der psycho-sozialen Situation Compliance

! ABO - Blutgruppenidentität, -kompatibilität

" HLA-”match” = Gewebeübereinstimmung- Transplantationserfolg korreliert mit HLA-match - “mis-match” = keine Übereinstimmung - “full house” = volle Übereinstimmung

# “Cross-match” = Kreuzprobe- zwischen Spenderlymphozyten und Empfängerserum- Detektion von Ak gegen spenderspezif. HLA-Antigen- positives “Cross match” = Kontraindikation bei NTx

NierentransplantationNierentransplantationImmunologische AuswahlkriterienImmunologische Auswahlkriterien

NierentransplantationNierentransplantationStandardoperationStandardoperation

• Feinpräparation der Niere• Implantation in die Fossa iliaca

(heterotop, contralateral)• arterielle Rekonstruktion• venöse Rekonstruktion• Ureterocystoneostomie

- extravesical nach Gregoir- transvesical nach Politano

• Drainage, Wundverschluß

+ Besonderheiten: - art. Mehrfachversorgung - en-bloc-Tx bei kindl. Nieren

NierentransplantationNierentransplantationBesondere AspekteBesondere Aspekte

• primäre Transplantatnicht-/dysfunktion (ca. 30 %),weiter Dialyse bis zur Transplantat-Funktionsufnahme

• akute Abstoßung (40-50 %), häufig therapierbar• mögliche Komplikationen:

- Harnwegsinfekte- Ureterleckage,-stenose (früh)- Nierenarterienstenose (spät)- Rezidiv der Grundkrankheit (FSGN, Oxalose)

• bei irreversiblem Funktionsverlust (z.B. chronische Anstoßung) wieder Möglichkeit zur Dialyse oder erneute Nierentransplantation

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8Jahre nach Nierentransplantation

Tx-F

unkt

ions

rate

(%)

TacrolimusCiclosporinAndere

NierentransplantationNierentransplantationTransplantatfunktionsratenTransplantatfunktionsraten

n 1-Jahres HWZfunktion (Jahre)

1476 90,6 % 10,346084 87,5 % 8,73922 76,6% 8,3

(UNOS Transplant Registry)

Nierentransplantation Nierentransplantation -- DialyseDialyseVergleichVergleich

Transplantation biologischer Organersatzkomplette Rehabilitationnicht bei allen Patienten möglichdauerhafte Immunsuppression

Dialyse nicht-biologischer Organersatzständige Abhängigkeitdauerhaft hohe Kosten

6 Lebercirrhose

6.1 Lebercirrhose - häufige Ursachen6.2 Lebercirrhose - Folgen und Komplikationen6.3 Portale Hypertension6.4 Lebercirrhose - Child-Turcotte-Klassifikation6.5 Lebercirrhose - Interventionsstrategien6.6 Portale Hypertension - Therapie bei Blutung und Ascites 6.7 Portale Hypertension - chirurgische Interventionstechniken6.8 Hepatitis-B Virus Infektion6.9 Hepatitis-C Virus Infektion6.10 Alkoholbedingte Leberschädigung

LebercirrhoseLebercirrhoseHäufige UrsachenHäufige Ursachen

• hepatocelluläre ErkrankungenAlkohol, Virushepatitis B und C, Autoimmungenese

• cholestatische Erkrankungenprimär biliäre Cirrhose, Gallengangsatresie

• metabolische ErkrankungenHämochromatose, αααα1-Antitrypsin-Mangel, M. Wilson

• andere Ursachenmedikamentös-toxisch, vasculär

LebercirrhoseLebercirrhoseFolgen und KomplikationenFolgen und Komplikationen

• Funktionsverschlechterung der LeberSyntheseleistung, Entgiftungsfunktion

• portale HypertensionÖsophagusvarizenblutung (ÖVB),Ascites, Hypersplenismus

• hepatorenales Syndrom (HRS)• hepatocerebrales Syndrom (HCS)• hepatopulmonales Syndrom (HPS)• sekundäre Stoffwechselstörungen

(z.B. Muskeldystrophie)

PortalePortale HypertensionHypertension

• Definitionportalvenöser Druck >12 mmHg oder porto-cavalvenöser Druckgradient >4 mmHg

• LaPlace´sches Gleichung (Risiko einer Varizenruptur)T = P x R / WT (Varizenwanddruck), P (transmurale Druckgradient),R (Varizen-Radius), W (Wanddicke)

• Formen und Ursachen- prähepatisch Pfortader-/Milzvenenthrombose

arterio-portale Fistel- intrahepatisch

präsinusidal Bilharziosesinusidal Cirrhosepostsinusoidal “veno occlusive disease” (VOD)

- posthepatisch Budd-Chiari-Syndrom (BCS)

LebercirrhoseLebercirrhoseChildChild--PughPugh--TurcotteTurcotte KlassifikationKlassifikation

Encephalopathie keine leicht deutlichErnährungszustand gut mäßig schlechtAszites kein therapierbar therapie-

refraktärAlbumin (g/dl) >3,5 3,0-3,5 <3,0Bilirubin (mg/dl) <2,0 2,0-3,0 >3,0Quick (%) * >70 40-70 <40

Punkte 1 2 3

Punktsummen nach Pugh 5-7 8-10 >11

Child-Turcotte-Gruppe A B C

* Modifikation nach Pugh: Quick statt Ernährungszustand

LebercirrhoseLebercirrhoseInterventionsmöglichkeitenInterventionsmöglichkeiten

PräventionVermeidung von alkoholbedingter Leberschädigungaktive Hepatitis-B-Impfung,antivirale Therapie (Hepatitis B und C)Immunsuppression (Autoimmunhepatitis)Beseitigung der Lebervenenocclusion (BCS)

Symptomatisch bei KomplikationenDiuretika, ß-Blocker, Bifiteral, Entgiftung,Sklerosierung, Ascitespunktion, TIPS, Plasmapheresechirurgische Shunts, Devascularisation

Kausal im fortgeschrittenen StadiumLebertransplantation

PortalePortale HypertensionHypertensionTherapie bei Blutung undTherapie bei Blutung und AscitesAscites

• Direkte Blutstillung- temporär bei akuter Blutung Ballontamponade

nach Sengstaken-Blakemore Ösophagusnach Linton-Nachlas Fundus

- permanent Verhütung der RezidivblutungSklerosierung, Gummibandligatur

• Portalvenöse Drucksenkung - medikament. ß-Blocker, Vasopressin, Somatostatin- interventionell/operativ

total TIPS, portocavaler (e-s/s-s), mesocavaler,proximaler spleno-renaler Shunt

selektiv diastaler spleno-renaler Shunt,Sperroperationen

TIPS

PCS (e-s/s-s)

MCSprox. SRSdist. SRS

Sperroperation(Devascularis./Transsektion)

PortalePortale HypertensionHypertensionChirurgische InterventionstechnikenChirurgische Interventionstechniken

Hepatitis BHepatitis B--Virus InfektionVirus Infektion

• Übertragung durch Körperflüssigkeiten (z.B. Blut)

• Prävention durch Handschuhe, Kondome (HBV, HCV)

• Aktive Immunisierung bei HBV möglich

• TherapieHepatect, Lamivudine, Famciclovir

• Häufige Indikation zur Lebertransplantation in EuropaHBV => chronische Hepatitis => Cirrhose (+/- HCC)HBV => akutes Leberversagen

• Risiko der Reinfektion nach Lebertransplantationabhängig von der Virusaktivität (Replikation)

Hepatitis CHepatitis C--Virus InfektionVirus Infektion

• Übertragung durch Körperflüssigkeiten (z.B. Blut)

• Prävention durch Handschuhe, Kondome (HBV, HCV)

• Therapie HCV: Interferon-αααα, Ribavirin

• Häufigste Indikation zur Transplantation in EuropaHCV => chronische Hepatitis => Cirrhose (+/- HCC)HCV => extrem selten akutes Leberversagen

• Risiko der Reinfektion nach Lebertransplantationpraktisch immer

Alkoholbedingte LeberschädigungAlkoholbedingte Leberschädigung

• Prüfung und Sicherung des sozialen Umfeldes

• soziale Wiedereingliederung (Familie, Beruf)

• ärztlich kontrollierte Alkoholkarenz (ca. 6 Monate)

• Überbrückungsverfahren bei dekompensierter Cirrhose(z.B. TIPS) zur Compliancekontrolle

• psychische Evaluation als Transplantationskandidat

• gute Überlebensraten nach Transplantation

• wenig Rezidive nach Transplantation (ca. 10-20 %)

7 Lebertumoren

7.1 Lebertumoren - Übersicht7.2 Lebertumoren - Klinik7.3 Lebertumoren - Differentialdiagnostik7.4 Lebertumoren - Therapiemöglichkeiten7.5 Lebertumoren - Technik der Leberresektion7.6 Lebertumoren - Benigne Lebertumoren7.7 Lebertumoren - hepatocelluläres Carcinom7.8 Lebermetastasen - colorectales Carcinom7.9 Lebertumoren - Therapiekonzept

LebertumorenLebertumorenÜbersichtÜbersicht

Benigne Cavernöses Hämangiom (CHA)Fokal noduläre Hyperplasie (FNH)Hepatocelluläres Adenom (HCA)

Maligne - primär Hepatocelluläres Carcinom (HCC)Fibrolamelläres Carcinom (FLC)Cholangiocelluläres Carcinom (CCC)Hepatoblastom

Maligne - sekundär LebermetastasenColo-rectales-Ca., Pankreas-Ca.,Mamma-Ca., Ovarial-Ca., Bronchial-Ca., andere

LebertumorenLebertumorenKlinikKlinik

• Symptomatik (unspezifisch)- Druckschmerz, Hepatomegalie, Gewichtsverlust

• Diagnostik- Blut (GOT, GPT, AP, GGT, Bilirubin; MEGX)- Tumormarker (AFP, CEA, CA 19-9)- Sonographie (Farbdoppler)- Computertomographie (CT, Angio-CT)- Kernspintomographie (MR-Angio)- Blutpoolszintigraphie- Hepatobiliäre Sequenzszintigraphie (HBSS)- Choleszintigraphie- Coeliaco-Mesentericographie- Feinnadelpunktion, Biopsie

LebertumorenLebertumorenDifferentialdiagnostikDifferentialdiagnostik

Tumormarker (AFP, CEA, CA19-9)

Sonographie (Farb-Doppler)

Computergraphie (Bolusinjektion), Kernspintomographie

Blutpool- / hepatobiliäre Sequenzzsintigraphie

cavernöses Hämangiom / fokal noduläre Hyperplasie

spezifische Symptome / zunehmende Größe

Ja Nein

BeobachtungOperation

keine Symptome

LebertumorenLebertumorenTherapiemöglichkeitenTherapiemöglichkeiten

Resektion (curativ)

atypisch Enukleation anatomisch Segmentresektion, Hemihepatectomie

Lebertransplantation

Interventionelle Maßnahmen (palliativ)perkutane Alkoholinjektion (PAI)transarterielle Chemoembolisation (TACE)systemische Chemotherapie Radioimmuntherapie (RIT)

LebertumorenLebertumorenTechnik derTechnik der LeberresktionLeberresktion

Hemihepatectomierechts (S V-VIII)

Hemihepatectomielinks (S I-IV)

Bisegment-ektomie (S II-III)

! Quere Oberbauchlaparotomie

" Inspektion, Palpation, Sonographie

# Präparation zuführender Strukturen(A. hepatica, V. porta, D. hepaticus)

$ Präparartion abführender Strukturen(V. hepaticae)

% Hilusocclusion (Pringle-Manöver)

& Parenchymdurchtrennung

' Blutstillung, Drainage

( Wundverschluß

Hemihepatectomie rechts erweitert (S IV-VIII)

(S=Segment)

Technik derTechnik der LeberresktionLeberresktionvasculärevasculäre AusklemmungAusklemmung

! Aorta" Lig. hepatoduodenale# re. / li. Pfortaderast$ Pfortaderäste% Leberparenchym (Linie)& Lebervene(n' Vena cava inferior

Inflow (total => partial)

Outflow (partial => total)

!

"#

$

'

%

&'

BenigneBenigne LebertumorenLebertumorenCHA FNH HCA

Häufigkeit (%) 1-20 1-3 1Ätiologie congenital vasculäre Steroidhorm.,

Malformation metabolischSymptome (%) 15 10-20 47-62Leberfunktions- kaum selten seltenstörungRupturgefahr (%) 1,8-19,7 0-9,2 30-40Malignitätsrisiko nein nein jaDiagnose sicher sicher nicht sicher

(Sono/Blutpool) (HBSS / CT)Therapie Beobachten Beobachten Resektion

Hepatocelluläres CarcinomHepatocelluläres Carcinom (HCC)(HCC)Risikofaktoren

Hepatitis B und C, Cirrhose

Klinikoft uncharakteristisch: Hepatomegalie, Gewichtsverlust, gelegentlich Zufallsbefund ((((Sonographie, AFP)

Spontanüberlebenschance3-6 Monate

Prognose nach Resektionabhängig vom Tumorstadium (UICC), klinischem Status und Begleiterkrankungen (Cirrhose)5-Jahresüberlebensrate Stadium (UICC)

I-III 30-40 % IV 10-20 %

Lebermetastasen Lebermetastasen -- Colorectales CarciomColorectales CarciomInzidenz

häufigstes Lebermalignom (Europa)40-70 % aller colorectaler-Ca.10-30 % synchrones Auftreten

Verlaufabhängig vom Stadium des Primärtumors, Radikalität bei Primäroperation und Nachsorge (CEA, Sonographie,Colo-/Rectoskopie

TherapieLeberresektion (synchron oder metachron)5 Jahres-Überlebensrate 25-30 % (bei R 0-Resektion) systemische oder regionale Chemotherapie (palliativ)

resektabel nicht-resektabel

PalliationHeilung

Resektion• konventionell• in-/outflow Occl.• in-ante-ex situ

Tumor: Contraindikation• anatomisch (Tumorstadium)• funktionell (Cirrhose)

Transplantation• Lymphadenect.• multivisc. Res.• multimod. Konzept

Palliation/Heilung

Kons. Therapie• lokal (TACE, PEI)• systemisch• "targeting" (RIT)

Patient: klin. Status• gut - normal• reduziert - schlecht

LebertumorenLebertumorenTherapiekonzeptTherapiekonzept

8 Gallenwegserkrankungen

8.1 Gallenwegserkrankungen - Beispiele8.2 Gallenwegserkrankungen - Diagnostik8.3 Cholelithiasis8.4 Cholangitis8.5 Gallengangsatresie/-hypoplasie8.6 Gallenwegstumoren8.7 Gallenwegstumoren - Therapiemöglichkeiten8.8 Gallenwegstumoren - Prognose

GallenwegserkrankungenGallenwegserkrankungenÜbersichtÜbersicht

Benigne• Steinleiden Cholecysto-/docholithiasis,

Hepaticolithiasis, Hepatolithiasis• Stenose, Dilatation Gallengangszysten, Caroli-Syndrom• Infektionen Cholecystitis, Cholangitis• frühkindliche extrahepatische Gallengangsatresie,

Erkrankungen intrahepatische HypoplasieMaligne

• intrahepatisch Cholangiocelluläres Carcinom (CCC)• extrahepatisch Gallengangsscarcinom

Gallenblasencarcinom

GallenwegserkrankungenGallenwegserkrankungenKlinik &Klinik & DiagnostikDiagnostik

• Klinische Befunde- Druckschmerz rechter Oberbauch (Murphy-Zeichen)- schmerzloser Verschlußicterus und tastbare Gallenblase

(Courvoisier-Zeichen)- intermittierend Schüttelfrost mit Fieber, Icterus und Schmerzen im

rechten Oberbauch (Charcot-Trias)- Pruritus, acholischer Stuhl, dunkelbrauner Urin

• Untersuchungen- Blut (GOT, GPT, AP, GGT, Bilirubin; Tumormarker)- Sonographie- HBSS (hepato-biliäre Sequenzszintigraphie)- ERCP (endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie)- PTC (percutane transhepatische Cholangiographie)- CT (Computertomographie) bei Tumorverdacht (Leber, Pancreas- MRC (Magnetresonanz-Cholangiographie)

CholelithiasisCholelithiasis

• Ätiologie / Risikofaktoren- Ernährung, Übergewicht, Alter, weibliches Geschlecht

• Komplikationen- Cysticusverschluß mit Gallenblasenhydrops /-empyem - akute / chron. Cholecystitis, offene / gedeckte Perforation- biliäre Pancreatitis, Fistelbildung- Gallensteinileus- Gallenblasencarcinom- sekundär biliäre Cirrhose

• Therapie- Steinentfernung (ERCP, Papillotomie)- Cholecystectomie (laparoskopisch / offen)- Gallengangsrevision

CholangitisCholangitis• Ätiologie

- primär Autoimmun, primär sclerosierende Cholangitis (PSC)

- sekundär Stein(e), Stenosen, Dilatation, Reflux, sekundär sclerosierende Cholangitis (SCC)

• Verlauf / Komplikationenakute / chronische Cholangitis, biliäre Sepsis, SCC, sek. biliäre Cirrhose, Gallenwegstumoren

• Therapie- konservativ Antibiotica, Gallensäuren- interventionell Papillotomie (ERCP), interne/externe Drainage- chirurgisch Steinextraktion, Resektion,

biliodigestive Anastomose (Choledocho- / Hepatico-jejunostomie, Roux-Y), Lebertransplantation

GallengangsatresieGallengangsatresie//--hypoplasiehypoplasie

• Ätiologie- fötale/embryonale Fehlbildung- perinatal erworbene infektiöse Cholangio-Hepatitis- Alagille-Syndrom (Hypoplasie mit anderen Fehlbildungen)

• Klinik / Komplikationen- frühkindlicher Icterus- sekundär biliäre Cirrhose

• Therapie- Hepatoportoenterostomie (Kasai)

bei Kindern < 2-3 Monate post partum- Lebertransplantation

bei Komplikationen (Cirrhose)

GallenwegstumorenGallenwegstumoren

oberes Drittelmittleres Drittel

unteresDrittel

extr

a-in

tra-

hepa

tisch

IV

III bIII a

I II

Bismuth-CorletteStadien

CholangiocelluläresCarcinom (CCC)

- peripher, intrahepatischintrahepatisch- diffus wachsend- häufig metastasierend- tastbarer Tumor

Gallengangscarcinom

- hilär, extrahepatischextrahepatisch- lokalisiert- seltener metastasierend- Verschlußicterus

Klatskin-Tumor

GallenwegstumorenGallenwegstumorenTherapiemöglichkeitenTherapiemöglichkeiten

• Entlastung bei Verschluß der Gallenwege (“palliativ”) - intern Stent; biliodigestive Anastomose- extern PTCD; Endlosdrainage

• Resektion (“curativ”) - GBC Cholecystectomie

(+ S IV b / S V, Lymphadenectomie)- CCC (erweiterte) Leberresektion- proximales BDC Gallenwegs- / Hilusresektion,

(+ Leberresktion +Lymphadenectomie)- distales BDC Duodenopancreatektomie- nach Befund multiviscerale Resektion,

ev. Lebertransplantation

GallenwegstumorenGallenwegstumorenPrognosePrognose

• Cholangiocelluläres ungünstig, wenige meistens zuCarcinom (CCC) Monate spontanes spät erkannt

Überleben• Gallenblasen- ungünstig, wenige ev. Zufallsbefund

carcinom Monate bei Cholecyst-ektomie

• Proximales Gallen- in Einzelfällen häufig lokalgangscarcinom mehrjähriges Über- irresektabel

leben mit Drainage• Distales Gallen- günstiger nach frühzeitig Ver-

gangscarcinom Resektion schlußicterus

9 Lebertransplantation, allgemein

9.1 Lebertransplantation - Indikationen9.2 Lebertransplantation - Kontraindikationen9.3 Lebertransplantation - „Klinischer Status“9.4 Lebertransplantation - Indikationszeitpunkt9.5 Lebertransplantation - Flußschema9.6 Lebertransplantation - Standardoperation9.7 Lebertransplantation - Bypass, Operationssitus9.8 Lebertransplantation - Patientenüberleben9.9 Lebertransplantation - besondere Aspekte

LebertransplantationLebertransplantationIndikationenIndikationen

• Chronische Lebererkrankungen Beispiele- spontane Überlebenschance begrenzt Cirrhose im Endstadium - konservative Therapie erfolglos Ösophagusvarizenblutung- Lebensqualität eingeschränkt Dystrophie, Pruritus

• Akutes Leberversagen- Leberzellschaden irreversibel akute Virushepatitis,ohne effektive Regeneration Intoxikation

• Maligne hepatobiliäre Tumoren- konventionell nicht resektable Tumoren HCC (Stadium I/II) inohne extrahepatische Metastasen Cirrhose

LebertransplantationLebertransplantationKontraindikationenKontraindikationen

• Systemische Infektionen- bakteriell / mykotisch, extrahepatisch Sepsis, Pneumonie- viral, aktiv replizierend AIDS / HBV

• Multiorganversagen- irreversible extrahepatische Erkrankung cardiopulmonal oderoder Komplikation neurologisch

• Disseminiertes extrahepatisches Malignom Lymphknoten- oderFernmetastasen

• Anatomische Gegebenheiten- unkorrigierbare Veränderung thrombosierte oder oder Malformation fehlende Pfortader

Stadium (GAU) Klinischer Status Leberfunktion Extrahepatische Beispiel(Karnofsky) Komplikationen

0. geeignet, noch zu gut normal keine PSCnicht transplantabel BCS

I. hoch elektiv gut, normale Aktivität suffizient keine Cystenleber(niedriges Risiko) ambulant (90 - 100 %) keine Medikation Glykogenose

II. elektiv mäßig, stabil suffizient - keine HCC in Ci.ambulant (70 - 80 %) eingeschränkt effektive Medikation AI-Hepatitis

III. spät reduziert, instabil eingeschränkt rezidivierend PBC(mittleres Risiko) wiederholt stationär medizinische Therapie GG-Atresie

(50 - 60 %)IV. kompliziert schlecht decompen- präsent PHC-B / C

stationär (30 - 40 %) siert ineffektive Therapie PAC

V. Notfall praeterminal ausgefallen Coma AHF(hohes Risiko) Intensiv (10 - 20 %) PNF / PDF

VI. kritisch terminal ausgefallen Multiorganversagen “Tox. Leber-Intensiv Unterstützungssystem Syndrom”

VII. temporär nicht zu schlecht ausgefallen potentiell reversible aktive ÖVBtransplantabel Contraindikation Sepsis

LebertransplantationLebertransplantation

LebertransplantationLebertransplantationIndikationszeitpunktIndikationszeitpunkt

0 %

25 %

50 %

75 %

100 %

0 I II III IV V VI VII Stadium

Erkrankungsbeginn

Symptome

Therapie

Komplikationen

ErholungLTx

Zeit

100 %

75 %

50 %

25 %

0 %

100 %

75 %

50 %

25 %

0 %

PrognoseRisikoGesundheit

• akute / chronische Entwicklung von Symptomen• abnormale Leberfunktionswerte• Icterus• Ascites• Ösophagusvarizenblutung (ÖVB)• hepatorenales Syndrom (HRS)• hepatocerebrales Syndrom (HCS); => Koma• hepatopulmonales Syndrom (HPS)

Diagnose• Identifikation der Lebererkrankung (Ätiologie)• Bestimmung des klinischen Status• Erfassung individueller Risikofaktoren

kons. / konv.Therapie• Medikamente• Sclerotherapie• portosystem. Shunt• Leberresektion

Beginn der Leber-erkrankung(häufig unerkannt )

Progress der Lebererkrankung↓ klinischer Status ↓ Leberfunktion↓ Therapieansprechen↑ extrahepatische Komplikationen

Lebertransplantation• Zeitpunkt• Wartezeit• Vorbehandlung• Überbrückung

LebertransplantationLebertransplantation

LebertransplantationLebertransplantationStandardoperationStandardoperation

• Hepatectomie beim Empfänger- quere und medíane Oberbauchlaparotomie - Präparation der Leber und Gefäße- femoro-porto-axillärer Bypass- Blutstillung während der anhepatischen Phase

• Implantation der Spenderleber- Anastomosen der supra- / infrahep. V. cava inf.- arterielle Rekonstruktion- portal-venöse Rekonstruktion - biliäre Rekonstruktion (T-Drainage)- Wundverschluß, Drainage

LebertransplantationLebertransplantationStandardoperationStandardoperation

extracorporaler veno-venöser Bypass orthotope Lebertransplantation

(Ringe 1988)

Suprahepatische Vena cava inferior

Infrahepatische Vena cava inferior

Art. hepatica

V. porta

Gallen-gang

LebertransplantationLebertransplantationPatientenüberleben (01/1988Patientenüberleben (01/1988--12/1998)12/1998)

6065

74 70

80

58

54 53

5763

3335

5243

70

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Jahre

%

(ELTR 1999)

Cirrhose (n=15400)akutes Leberversagen (n=2612)Tumoren (n=2783)

LebertransplantationLebertransplantationBesondere AspekteBesondere Aspekte

• postoperative Komplikationen (PNF / PDF, Infektionen)

• Rezidiv der Grundkrankheit (HBV, HCV, HCC)

• Langzeitüberlebensrate insgesamt günstig(80-90% nach 1 Jahr, 70% nach 5 Jahren)

• klinische und psychosoziale Rehabilitation der meisten Patienten sehr gut

• Heilungschancen bei Stoffwechselerkrankungen

10 Lebertransplantation, speziell

10.1 Lebertransplantation - operative Techniken10.2 Lebertransplantation - innovative Operationstechniken10.3 Partielle Lebertransplantation (pLTx), Operationssitus10.4 Partielle Lebertransplantation10.5 Split Lebertransplantation (sLTx)10.6 Auxiliäre Lebertransplantation10.7 Akutes Leberversagen - Indikationskriterien zur

Transplantation10.8 Akutes Leberversagen - Prognose und Therapie10.9 Akutes Leberversagen - Therapiekonzept

LebertransplantationLebertransplantationOperativeOperative TechnikenTechniken

• Standard - Leichenspende- ganzes Organ- orthotope Position

• Modifikationen - partiell = Größenreduktion- split- Lebendspende- auxiliär- heterotope Position- Erhalt der Vena cava inferior- 2-zeitiges Vorgehen- cavoportale Hemitransposition

LebertransplantationLebertransplantationInnovative OperationstechnikenInnovative Operationstechniken

Grundprinzip

= Erhalt der empfängereigenen retrohepatischen V. cava inf.(Calne 1969)

• partielle LTx, besonders bei Kindern• split-LTx (ex / in situ)• Lebendspende• LTx bei Situs inversus / anderen anatom. Besonderheiten• Hepatectomie + portocavaler Shunt

"A New Technique of Hepatic VeinReconctruction in Partial LiverTransplantation"Ringe B, Pichlmayr R, Burdelski M.Transplant Int 1: 30, 1988

"Transplantation einer Spenderleberauf zwei Empfänger (Splitting-Transplantation) - Eine neue Methodein der Weiterentwicklung derLebersegmenttransplantation"Pichlmayr R, Ringe B, Gubernatis G et al.Langenbecks Arch Chir 373: 127, 1988

LebertransplantationLebertransplantationPartielle TransplantationPartielle Transplantation

Erhalt der Empfänger-V. cava inf. Implantation der partiellen Leber

(Ringe 1988)

V. portae

Art. hepatica

V. cava inf.

V. portae sin.D. choledochus

Truncus coeliacus

V. cava inf.V. hep.sin.

LebertransplantationLebertransplantationPartielle TransplantationPartielle Transplantation

Leberlappen links links rechts OptionenSegmente II +III (I) II-IV (I) IV/V-VIII Spender => Empfänger

• Leichenspende

- partiell x x Erw. => Kind (pLTx) (x) x Erw. => Erw.

- split x x Erw. => Kind+Erw.(sLTx) (x) x Erw. => (Erw.)+Erw.

• Lebendspende

- partiell x (x) (x) Erw. => Kind (Erw.)

LebertransplantationLebertransplantationSplit TransplantationSplit Transplantation

S (I)/(IV) V-VIIIS V-VIII S IV S I S II-III

S I-IV

S II-III(Killenberg 1997)

LebertransplantationLebertransplantationAuxiliäreAuxiliäre TransplantationTransplantation

Vorteile- Vermeidung der Hepatectomie- PNF zwingt nicht zur reLTx- Erhalt residualer Leberfunktion- temporäre Unterstützung- eigene Leber hat Erholungschance - keine Langzeitimmunsuppression- ideal bei Stoffwechselerkrankungen

Nachteile- Platzproblem- ungünstige Tx-Position- unphysiologischer Zu-/Abfluß- Konkurrenz Eigen-/Tx-Leber

orthotop(Gubernatis 1991)

heterotop(Moritz 1993)

Positionen des Transplantates

Akutes LeberversagenIndikationskriterien zur Lebertransplantation

O´Grady (1989) nicht-Paracetamol- Paracetamol-induziert

Prothrombinzeit > 100 sec (INR > 6.5) pH < 7.30(unabhängig von Encephalopathie°) (unabhängig von Encephalopath.°)

oder ein weiteres Kriterium oderAlter < 10 oder > 40 Jahre Prothrombinzeit > 100 secNANB-Hepatitis, Halothan oder Medikam. und Ikterus > 7 Tage vor Encephalopathie Serum Creatinin > 300 umol/lProthrombinzeit > 50 sec (INR > 3.5) (3.4 mg/dl)Serum Bilirubin > 300 umol/l (17mg/dl) mit Encephalopathie° III or IV

Bernuau (1991) akute Virushepatitis

Koma oder Verwirrtheitund

Faktor V < 20 % (Alter < 30 Jahre)oder < 30 % (Alter > 30 Jahre)

Akutes LeberversagenPrognose und Therapie

Residuale Leberfunktion

Komagrenze

Überlebensgrenze

Regenerationsgrenze

KonventionelleIntensivmedizin

TemporäreLeberersatz-therapieLeber-transplantation

Zeit

I II

III

Atillasoy 1995

reversibel nicht-reversibel

konventionelleIntensivtherapie

temporäreLeberunterstützung

Standard-Leber-transplantation

tox. Leber-SyndromVerblutung

totale Hepatectomieportocavaler Shunt

spontane Erholungkomplette Regeneration

auxiliäre Leber-transplantation

bio-/artifizielleUnterstützung

(1-zeitig) (2-zeitig)

Akutes LeberAkutes Leber-- (Transplantat(Transplantat--) Versagen) VersagenTherapiekonzeptTherapiekonzept

Roller-pumpe

Ex vivo Leberperfusion

Reservoir

Hämofilter

Leberersatz (Bioreaktor) durch

isolierte Hepatocyten

Roller-pumpe

Reservoir

Aktivkohle-Säule

PlasmaSeperator

Wärmetauscher & Oxygenator

Transplantation

Temporäre Unterstützung oder permanenter Ersatz derTemporäre Unterstützung oder permanenter Ersatz derLeberfunktion durchLeberfunktion durch xenogenexenogene Zellen oder OrganeZellen oder Organe

Wärmetauscher & Oxygenator

11 Ausblick

11.1 Pancreastransplantation11.2 Dünndarmtransplantation11.3 Kombinierte Organtransplantation11.4 Transplantation - Erweiterung von Ressourcen 111.5 Transplantation - Erweiterung von Ressourcen 211.6 Transplantation - Erweiterung von Ressourcen 311.7 Transplantation - Erweiterung von Ressourcen 411.8 Xenotransplantation - Vor- und Nachteile11.9 Klinische Xenotransplantation11.10 Transplantation - zukünftige Entwicklungen

PancreastransplantationPancreastransplantation

• Indikation Diabetes mellitus Typ I mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <40 ml/min)

• Technik Pancreas- und Nieren-Tx simultanretro- /intraperitoneale Lagecaval- /portalvenöse AnastomoseHarnblasen- /Dünndarm-Drainage

• Komplikationen venöse Thrombose, Pancreatitis, Abstoßung

• Prognose abhängig von der frühzeitigen Indikations-stellung und Vermeidung der diabetischen Spätschäden

Dünndarmtransplantation• Indikation Resorptionsflächen- oder Funktionsverlust

Kurzdarmsyndrom, Malabsorption - Kinder: Gastroschisis, Volvolus, intestinale Atresie,

Pseudoobstruction, M. Hirschsprung- Erwachsene: Mesenterialgefäßverschluß

M. Crohn, Traumata, Strahlenenteritis • Technik isoliert - kombiniert (Leber-Tx; Multivisceral)

ortho - heterotopvasculärer Anschluß (portp-portal; porto-caval)

• Komplikationen Host vs Graft Reaktion, Graft vs Host ReaktionLymphoproliferative Erkrankungenbakterielle Translokation

• Prognose Transplantatfunktionsrate 30-40 %nach 3 Jahren

Kombinierte OrgantransplantationKombinierte OrgantransplantationÜbersichtÜbersicht

Autor Jahr Organe IndikationenKelly 1967 Pancreas-Niere Diabetes mellitus NephroskleroseLillehei 1967 Dünn-Dickdarm MesenterialinfarktCooley 1969 Herz-Lungen kompl. AV-Kanal, pulm. HypertonieNorman 1978 Herz-Niere stone-heart-syndrome, ANVMargreiter 1984 Leber-Niere posthepatitische Cirrhose, GNStarzl 1984 Herz-Leber KHK, Hypercholesterolämie Typ IIaCalne 1985 Leber-Pancreas Lebercirrhose, Diabetes mellitusWallwork 1987 Herz-Lungen-Leber primäre pulm. Hypertonie, PBCStarzl 1989 “cluster” Gallengangs-ca., PSCStarzl 1989 multivisceral Kurzdarmsyndrom, LebercirrhoseGrant 1990 Leber-Dünndarm AT III-Mangel, KurzdarmsyndromTzakis 1990 Leber-Inselzellen organüberschreitende MalignomeRhodes 1990 Knochenmark-Leber akute myeloische Leukämie,

GVHD

Kombinierte OrgantransplantationKombinierte OrgantransplantationIndikation- Erkrankung mehrerer Organsysteme durch gleiche oder verschiedene Erkrankung(en)(polycystische Leber- und Nierenrekrankung)

Technik- simultane Transplantation (NTx + PTx)- sequentielle Transplantation (NTx => PTx)Probleme- Immunologie (> 1 Spender)- Management (organspezifisch: HTx, LTx, NTx, HLM)- Monitoring (komplex)Prognose- abhängig vom klinischen Zustand und Funktion einzelner Organe

- potentiell kurativ (z.B. Stoffwechselerkrankungen)

TransplantationTransplantationErweiterung von RessourcenErweiterung von Ressourcen

Ziel Transplantation aller Patienten mit irreversiblem,terminalem Organversagen zur

Verbesserung von Überlebenschance und / oderLebensqualität

Grundsätzliche Möglichkeiten

• Verringerung des Bedarfs durch• Vermeidung der Transplantation• Verbesserung der Ergebnisse nach Transplantation

• Vergrößerung des Angebots durch• Vermehrung von Spenderorganen• Entwicklung alternativer Verfahren

Verringerung des Bedarfs = Anzahl der Patienten durch

Vermeidung der Transplantation

• Lebensführung Rauchen, Alkohol, Analgetica • Vorsorge Früherkennung chron. Erkrankungen• Prävention Hepatitis-Vakzination• kons. Therapie Autoimmunerkrankungen• konv. Chirurgie innovative Operationstechniken• multi. Konzepte maligne Tumoren • Gentherapie Stoffwechselerkrankungen

=> Reduktion von Indikationen zur Transplantation

TransplantationTransplantationErweiterung von RessourcenErweiterung von Ressourcen

Verringerung des Bedarfs = Anzahl der Patienten durch

Verbesserung der Ergebnisse nach Transplantation

• Verbesserung von Transplantatfunktion• Verringerung des Ischaemie-Reperfusionsschadens• Kontrolle akuter und chronischer Immunreaktionen• Vermeidung des Rezidivs der Grundkrankheit

• Verbesserung der Patientenüberlebensrate• Indikationsstellung und Transplantationszeitpunkt• Optimierung aller Therapiemaßnahmen• Vermeidung von Nebenwirkungen (Infektionen, Tumor)

=> Reduktion von Transplantatversagen / Retransplantation

TransplantationTransplantationErweiterung von RessourcenErweiterung von Ressourcen

Vergrößerung des Angebots durch

Vermehrung von Spenderorganen oderEntwicklung und Einsatz alternativer Verfahren

• Aufklärung zur Organspende in der Gesellschaft• Aktionsprogramme (Donor action, EDHEP)• Lebendspende (genetisch / nicht verwandt)• 'marginale' Organspender (Alter, Steatose, NHBD?)• innovative Operationstechniken• temporäre Überbrückungsmaßnahmen• bio- / artifizielle Organe• Xenotransplantation (temporär / permanent)

TransplantationTransplantationErweiterung von RessourcenErweiterung von Ressourcen

XenotransplantationXenotransplantationVorVor-- und Nachteileund Nachteile

Vorteile• unbegernzt Spenderorgane und Transplantationen• Allokation gleich und gerecht für alle Patienten• Organe gesund mit sicher guter und gleicher Qualität• Transplantationszeitpunkt elektiv planbar• Möglichkeit spezifische Konditionierung (Spender/ Organ)Nachteile• immunologische Barriere, natürliche Schutzmechanismen• morphologisch-strukturelle Unterschiede

z.B. Lage und Größe von Organen und Gefäßen• physiologisch-funktionelle Unterschiede

z.B. Blutzusammensetzung, Viskosität, Gerinnung• biochemisch-metabolische Unterschiede

z.B. Enzyme, Hormone, Proteine, Adhäsionsmoleküle

'Pretreatment' of donor• 'Knock-out' of xenoantigens

e.g. αααα-1,3 galactosytransferase• Add gene for competing enzyme

e.g. αααα-1,2-fucosyltransferase• Add gene for recipient regulator

of complement activitye.g. decay accelerating factor

Discordant donore.g. pig

Discordant recipiente.g. human

Pretreat organ• Mask xenoantigens with

antibody fragments e.g. Fab

Organs to betransplantede.g. heart,liver, kidney

Block hyperacute rejection• Eradicate XNAs by using live donor liver or

insoluble antigen to deplete antibodies• Inactivate XNAs e.g. by using anti-idiotype antibodies• Deplete host complement e.g. with cobra venom factor• Inactivate host complement

e.g. with soluble complement receptor

Block acute vascular rejection• Prevent endothelial cell activation

e.g. activate transgene for I-KB

Pretreatment of recipient• Tolerize with bone marrow

transplant of donor• Eradicate and inactivate

XNAs and complement

Hyperacute rejection(minutes)

Acute vascular rejection(days)

Cellular and humoralrejection (weeks)

Immunosuppressionof recipient

Successful grafting(Rowe 1996)

Klinische XenotransplantationKlinische XenotransplantationWeltWelt

(Taniguchi 1997)

Jahr Chirurg Spender Organ (n) Überleben1906 Jaboulay Schwein Niere < 3 d1910 Unger Affe " < 2 d1964 Reemtsma Schimpanse " (12) < 9 Mon1964 Starzl Pavian " (6) < 60 d

1964 Hardy Schimpanse Herz 2 h1968 Cooley Schaf " keine Funktion1968 Ross Schwein " < 4 min1977 Barnard Pavian " 5 h1984 Bailey Pavian " 20 d

1966 Starzl Schimpanse Leber < 1 d1992 Starzl Pavian " 70 d1993 Makowka Schwein " < 2 d

TransplantationTransplantationZukünftige EntwicklungenZukünftige Entwicklungen

• weitere AusweitungPatientenzahlen, Indikationen, gesellschaftliche Akzeptanz

• Verbesserung der ErgebnisseLebensqualität, Vermeidung von Rezidiven (Hepatitis, Tumor) und chronischer Abstoßung

• Vermehrung der SpenderorganepLTx, SLTx, Xenotransplantation

• Verbesserung der Immunologieneue Immunsuppressiva, Toleranzinduktion

• Kosten-Nutzen-Relation

TransplantationTransplantationWichtige Fragen zu Ressourcen und GrenzenWichtige Fragen zu Ressourcen und Grenzen

Organe Anzahl, Qualität, Herkunftbiologisch-immunologische Barriere

Patienten Auswahlkriterienallgemeine Indikationen und Prognoseindividueller Status und Risikofaktoren

Institutionen Erfahrung, Kapazität, Logistik,Schwerpunktbildung

Kosten GesundheitsstrukturgesetzBudgets, Nutzenanalysen

Gesellschaft Ansprüche, Erwartungen, KenntnisstandTransplantationsgesetz

Hepatobiliäre und Transplantationschirurgie - Empfehlung weiterführender Literatur:

Fachbücher:

• Blumgart: Surgery of the liver and biliary tract; 2nd Edition, 1994, ISBN 0-443-04500-3• Busuttil, Klintmalm: Transplantation of the Liver; W.B.Saunders Company, 1996; ISBN 0-7216-4942-4• Gerok, Blum: Hepatologie; Urban & Schwarzenberg, 2.Auflage, 1995; ISBN 3-541-12272-2• Killenberg, Clavien: Medical Care of the Liver Transplant Patient, Blackwell Science, 1997; ISBN 0-86542-524-8• Kleesiek: Transplantations of Organs and Cells; Blackwell Wissenschafts-Verlag, 1997; ISBN 3-89412-306-0• Kremer: Atlas of Liver, Pancreas and Kidney Transplantation; Thieme Verlag, 1994; ISBN 3-13-127201-5• Land: Transplantationschirurgie; Breitner Chirurgische Operationslehre XII; Urban & Schwarzenberg,

2.Auflage 1996; ISBN 3-541-14522-6• Largiadèr: Checkliste Organtransplantation; Thieme, 1996; ISBN 3-13-102031-8• Largiadèr: Checkliste Viszerale und Allgemeinchirurgie; Thieme, 7.Auflage 1998; ISBN 3-13-522507-0• Lippert: Praxis der Chirurgie: Allgemein- und Visceralchirurgie; Thieme 1998; ISBN 3-13-106561-3• Okuda, Tabor: Liver Cancer, Churchill Livingstone, 1997; ISBN 0-443-05481-9• Roitt: Kurzes Lehrbuch der Immunologie; Thieme Verlag, 3.Auflage 1995; ISBN 3-13-702103-0• Siewert: Chirurgie; Springer Verlag, 6. Auflage 1998; ISBN 3-540-61411-7• Wanebo: Surgery for Gastrointestinal Cancer; Lippincott-Raven, 1997; ISBN 0-397-51518-9• Wood, Morris: The Handbook of Transplant Immunology; MedSci Publications, 1995; ISBN 1-900348-00-4• Wüthrich: Nierentransplantation; Springer Verlag, 2. Auflage; ISBN 3-540-58507-9

Hepatobiliäre und Transplantationschirurgie - Empfehlung weiterführender Literatur:

Fachzeitschriften:

allgemein:• Annals of Surgery • British Journal of Surgery• Der Chirurg• Lancet• New England Journal of Medicine

speziell:• Gastroenterology• Hepatology• Immunology Today• Journal of Hepatology• Kidney International• Liver Transplantation & Surgery• Nephrology, Dialysis & Transplantation• Pediatric Transplantation• Transplantation• Transplantationsmedizin• Transplant International• Transplantation Proceedings• Zeitschrift für Gastroenterologie