volume 143 - srpskiarhiv.rssrpskiarhiv.rs/en/complete-edition/volume143-9-10.pdf · За об...

ГОДИШТЕ 143.СЕПТЕМБАР–ОКТОБАР 2015.

СВЕСКА 9-10

СРПСКИ

АРХИВ ЗА Ц

ЕЛОКУП

НО

ЛЕКАРСТВО

2015; 143(9-10):513-650

VOLUME 143SEPTEMBER–OCTOBER 2015 NUMBER 9-10

Serbian Archives of Medicine is the Journal of the Serbian Medical Society, founded in 1872, which publishes articles by the members of the Serbian Medical Society, subscribers, as well as members of other associations of medical and

related fields. The Journal publishes: original articles, communications, case reports, review articles, articles on history of medicine, articles for practitioners, articles related to the language of medicine, congress and scientific meeting reports, professional news, book reviews, texts for “In memory of…”, i.e. In memoriam and Promemoria columns, as well as comments and letters to the Editorial Board in relation to the published papers.

All manuscripts under consideration in the Serbian Archives of Medicine may not be offered or be under consideration for publication elsewhere. Articles must not have been published elsewhere (in part or in full).

The submitted manuscripts are forwarded by the Editorial Board to reviewers for editing and evaluation. If the reviewers find that the manuscript needs to be modi-fied or amended, the copy of the report is sent to the author(s), requiring of them to make necessary modifications or amendments of the text or to provide argumentative explanation of their disagreement with the suggested reviewer’s remarks. The final decision on acceptance of the article for publication is made by the Editor-in-Chief.

The authors shall not be remunerated for the published articles, and they are required to assign copyright of their papers to the publisher. Manuscripts and enclo-sures shall not be returned to the authors. Reproduction or repeated publication of any section of the manuscript already published in the “Serbian Archives” requires the publisher’s approval.

The articles are printed in the Serbian language, Cyrillic alphabet, with an abstract in Serbian and English, or in the English language with an abstract both in English and Serbian.

Authors accept full responsibility for the accuracy of all content within the manu-script. Material in the publication represents the opinions of the authors and does not necessarily reflect opinions of the Serbian Medical Society. Because of rapid advances in the medical sciences, users should independently evaluate information before using or relying on it. Serbian Medical Society, the Editor or Editorial Board of the Serbian Archives of Medicine does not accept any responsibility for the statements in the arti-cles. Advertising material is expected to conform to ethical (medical) and legal stand-ards. Inclusion of advertising material in this publication does not guarantee the quality or value of such product or claims made by its manufacturer.

Submission of the manuscript implies that its publication has been approved by the responsible authorities at the institution where the work has been carried out. The publisher will not be held legally responsible should be any claims for compensation. Details of all funding sources for the work should be given.

Facimile of the text in Latin language of the title page of the first Journal edition published in 1874

(two years after the Journal was founded)

Факсимил текста на српском јези ку на првој страници прве свеске часописа, објављене 1874. године

(две године после оснивања часописа).

Срп ски ар хив за це ло куп но ле кар ство је ча со пис Срп ског ле кар ског дру-штва осно ван 1872. го ди не, у ко јем се об ја вљу ју ра до ви чла но ва Срп ског ле кар ског дру штва, прет плат ни ка ча со пи са и чла но ва дру гих дру шта ва

ме ди цин ских и срод них стру ка. Ча со пис об ја вљу је: ори ги нал не ра до ве, са оп-ште ња, при ка зе бо ле сни ка, пре гле де ли те ра ту ре, ра до ве из исто ри је ме ди ци не, ра до ве за прак су, ра до ве који се односе на је зик ме ди ци не, из ве шта је с кон гре-са и струч них са ста на ка, струч не ве сти, при ка зе књи га и до пи се за ру бри ке Се-ћа ње, In me mo ri am и Pro me mo ria, као и ко мен та ре и пи сма Уред ни штву у ве зи с об ја вље ним ра до ви ма.

Сви ру ко пи си ко ји се раз ма тра ју за штам па ње у „Срп ском ар хи ву за це ло куп-но ле кар ство” не мо гу да се под не су или да бу ду раз ма тра ни за пу бли ко ва ње на дру гим ме сти ма. Ра до ви не сме ју да бу ду прет ход но штам па ни на дру гим ме сти-ма (де ли мич но или у пот пу но сти).

При спе ли ру ко пис Уре ђи вач ки од бор ша ље ре цен зен ти ма ра ди струч не про це-не. Уко ли ко ре цен зен ти пред ло же из ме не или до пу не, ко пи ја ре цен зи је се до ста-вља ауто ру с мол бом да уне се тра же не из ме не у текст ра да или да ар гу мен то ва-но обра зло жи сво је не сла га ње с при мед ба ма ре цен зен та. Ко нач ну од лу ку о при-хва та њу ра да за штам пу до но си глав ни и од го вор ни уред ник.

За об ја вље не ра до ве се не ис пла ћу је хо но рар, а аутор ска пра ва се пре но се на из да ва ча. Ру ко пи си и при ло зи се не вра ћа ју. За ре про дук ци ју или по нов но об-ја вљи ва ње не ког сег мен та ра да пу бли ко ва ног у „Срп ском ар хи ву” нео п ход на је са гла сност из да ва ча.

Радови се штам пају на срп ском је зи ку, ћи ри ли цом, са крат ким са др жа јем на срп ском и ен гле ском је зи ку, од но сно на ен гле ском је зи ку са крат ким са др жа јем на ен гле ском и срп ском је зи ку.

Ауто ри при хва та ју пот пу ну од го вор ност за тач ност це ло куп ног са др жа ја ру-ко пи са. Ма те ри јал пу бли ка ци је пред ста вља ми шље ње ауто ра и ни је ну жно од раз ми шље ња Срп ског ле кар ског дру штва. С об зи ром на брз на пре дак ме ди цин ске на уч не обла сти, ко ри сни ци тре ба да не за ви сно про це њу ју ин фор ма ци ју пре не-го што је ко ри сте или се на њу осла ња ју. Срп ско ле кар ско дру штво, уред ник или Уре ђи вач ки од бор „Срп ског ар хи ва за це ло куп но ле кар ство” не при хва та ју би-ло ка кву од го вор ност за на во де у ра до ви ма. Ре клам ни ма те ри јал тре ба да бу де у скла ду с етич ким (ме ди цин ским) и прав ним стан дар ди ма. Ре клам ни ма те ри јал укљу чен у овај ча со пис не га ран ту је ква ли тет или вред ност огла ше ног про из во-да, од но сно тврд ње про из во ђа ча.

Под не се ни ру ко пис под ра зу ме ва да је ње го во пу бли ко ва ње одо брио од го вор-ни ауто ри тет уста но ве у ко јој је ис тра жи ва ње оба вље но. Из да вач се не ће сма тра-ти прав но од го вор ним у слу ча ју под но ше ња би ло ка квог за те ва за ком пен за ци ју. Тре ба да се на ве ду сви из во ри фи нан си ра ња ра да.

Српски архив за целокупно лекарство је часопис Српског лекарског друштва основан 1872. године, у којем се објављују радови чланова Српског лекарског друштва, претплатника часописа и чланова других

друштава медицинских и сродних струка. Часопис објављује: оригиналне радове, саопштења, приказе болесника, прегледе литературе, актуелне теме, радове из историје медицине, радове за праксу, радове који се односе на језик медицине, радове из медицинске етике (клиничка етика, етика публиковања, регулаторни стандарди у медицини), извештаје с конгреса и стручних саста-нака, стручне вести, приказе књига и дописе за рубрике Сећање, In memoriam и Promemoria, као и коментаре и писма Уредништву у вези с објављеним ра-довима.

Сви рукописи који се разматрају за штампање у „Српском архиву за це-локупно лекарство“ не могу да се поднесу или да буду разматрани за публи-ковање на другим местима. Радови не смеју да буду претходно штампани на другим местима (делимично или у потпуности).

Приспели рукопис Уређивачки одбор шаље рецензентима ради стручне процене. Уколико рецензенти предложе измене или допуне, копија рецензије се доставља аутору с молбом да унесе тражене измене у текст рада или да аргументовано образложи своје неслагање с примедбама рецензента. Коначну одлуку о прихватању рада за штампу доноси главни и одговорни уредник.

За објављене радове се не исплаћује хонорар, а ауторска права се преносе на издавача. Рукописи и прилози се не враћају. За репродукцију или поновно објављивање неког сегмента рада публикованог у „Српском архиву" неопходна је сагласност издавача.

Радови се штампају на енглеском језику са кратким садржајем на енглеском и српском језику, односно на српском језику, ћирилицом, са кратким садр-жајем на српском и енглеском језику.

Аутори прихватају потпуну одговорност за тачност целокупног садржаја рукописа. Материјал публикације представља мишљење аутора и није нужно одраз мишљења Српског лекарског друштва. С обзиром на брз напредак ме-дицинске научне области, корисници треба да независно процењују информа-цију пре него што је користе или се на њу ослањају. Српско лекарско друштво, уредник или Уређивачки одбор „Српског архива за целокупно лекарство“ не прихватају било какву одговорност за наводе у радовима. Рекламни материјал треба да буде у складу с етичким (медицинским) и правним стандардима. Ре-кламни материјал укључен у овај часопис не гарантује квалитет или вредност оглашеног производа, односно тврдње произвођача.

Поднесени рукопис подразумева да је његово публиковање одобрио одго-ворни ауторитет установе у којој је истраживање обављено. Издавач се неће сматрати правно одговорним у случају подношења било каквог захтева за компензацију. Треба да се наведу сви извори финансирања рада.

Serbian Archives of Medicine is the Journal of the Serbian Medical Society, founded in 1872, which publishes articles by the members of the Serbian Medi-cal Society, subscribers, as well as members of other associations of medical

and related fields. The Journal publishes: original articles, communications, case reports, review articles, current topics, articles of history of medicine, articles for practitioners, articles related to the language of medicine, articles on medical ethics (clinical ethics, publication ethics, regulatory standards in medicine), congress and scientific meeting reports, professional news, book reviews, texts for “In memory of...”, i.e. In memoriam and Promemoria columns, as well as comments and letters to the Editorial Board in relation to the published papers.

All manuscripts under consideration in the Serbian Archives of Medicine may not be offered or be under consideration for publication elsewhere. Articles must not have been published elsewhere (in part or in full).

The submitted manuscripts are forwarded by the Editorial Board to reviewers for editing and evaluation. If the reviewers find that the manuscript needs to be modified or amended, the copy of the report is sent to the author(s), requiring of them to make necessary modifications or amendments of the text or to provide argumentative explanation of their disagreement with the suggested reviewer's re-marks. The final decision on acceptance of the article for publication is made by the Editor-in-Chief.

The authors shall not be remunerated for the published articles, and they are required to assign copyright of their papers to the publisher. Manuscripts and enclo-sures shall not be returned to the authors. Reproduction or repeated publication of any section of the manuscript already published in the “Serbian Archives” requires the publisher's approval.

The articles are printed in the English language with an abstract both in Eng-lish and Serbian, or in the Serbian language, Cyrillic alphabet, with an abstract in Serbian and English.

Authors accept full responsibility for the accuracy of all content within the manuscript. Material in the publication represents the opinions of the authors and does not necessarily reflect opinions of the Serbian Medical Society. Because of rapid advances in the medical sciences, users should independently evaluate information before using or relying on it. Serbian Medical Society, the Editor or Editorial Board of the Serbian Archives of Medicine does not accept any responsibility for the state-ments in the articles. Advertising material is expected to conform to ethical (medi-cal) and legal standards. Inclusion of advertising material in this publication does not guarantee the quality or value of such product or claims made by its manufacturer.

Submission of the manuscript implies that its publication has been approved by the responsible authorities at the institution where the work has been carried out. The publisher will not be held legally responsible should be any claims for compensa-tion. Details of all funding sources for the work should be given.

ГОДИШТЕ 143. СЕПТЕМБАР–ОКТОБАР 2015. СВЕСКА 9-10

Srp Arh Celok LekISSN 0370-8179UDC 61(497.1)=861COBISS. SR-ID 3378434Српски архив за целокупно лекарство је званична публикација Српског лекарског друштва и излази шест пута годишње.

ИЗДАВАЧСрпско лекарско друштвоЏорџа Вашингтона 19, 11000 Београд, СрбијаПредседник: академик Радоје ЧоловићПредседник Издавачког савета: прим. др Мирјана ЛапчевићИнтернет страна: http://www.sld.org.rs

АДРЕСА УРЕДНИШТВАСрпско лекарско друштвоЏорџа Вашингтона 19, 11000 Београд, СрбијаТелефон: +381 (0)11 3245 149Е-пошта: [email protected]Интернет страна: www.srp-arh.rs

ПРЕТПЛАТА И ЕКСПЕДИЦИЈАСрпско лекарско друштвоЏорџа Вашингтона 19, 11000 Београд, СрбијаТелефон: +381 (0)11 3346 963Текући рачуни: 205-8041-21 и

355-1009094-22

Чланци су у целости доступни на интернет страници: www.srp-arh.rs

Цена претплате за календарску годину је 3.000 динара за појединце, 6.000 динара за установе и 100 евра за читаоце ван Србије. Цена поједи-начног примерка је 600 динара, а свеске из прет- ходних година 300 динара.

Штампање „Српског архива за целокупно лекарство” током 2015. године помогло је Министарство просвете, науке и технолошког развоја Републике Србије.

Часопис „Српски архив за целокупно лекарство” је индексиран у базама: Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports/Science Edition, Index Medicus (Medline, PubMed), Web of Science, Scopus, EBSCO, Directory of Open Access Journals, DOI Serbia.

ГЛАВНИ И ОДГОВОРНИ УРЕДНИКПроф. др Павле Миленковић

ЗАМЕНИК ГЛАВНОГ И ОДГОВОРНОГ УРЕДНИКАПроф. др Зоран Латковић

ПОМОЋНИЦИ ГЛАВНОГ И ОДГОВОРНОГ УРЕДНИКААкадемик Небојша ЛалићАкадемик Миодраг Чолић

ЧЛАНОВИ УРЕЂИВАЧКОГ ОДБОРАПроф. др Бела БалинтПроф. др Бранко БелеслинАкадемик Владимир БумбаширевићПроф. др Марко БумбаширевићДр Љиљана Вучковић-Декић, научни саветникПроф. др Љиљана Гојковић-БукарицаПроф. др Слободан ГолубовићПроф. др Мирјана ГотићПроф. др Љубица ЂукановићДр сц. мед. Славица Жижић-БорјановићПроф. др Љиљана ЈаношевићПроф. др Ђорђе ЈевтовићАкадемик Владимир Костић Проф. др Радојка КоцијанчићПроф. др Jелена МилашинПроф. др Марија Мостарица-СтојковићПроф. др Недељко РадловићПроф. др Зоран РадовановићПроф. др Небојша Радуновић, дописни члан САНУПроф. др Драгослав СтаменковићАкадемик Владисав СтефановићПроф. др Миодраг СтојковићПроф. др Едита СтокићПроф. др Милица ЧоловићАкадемик Радоје Чоловић

МЕЂУНАРОДНИ УРЕЂИВАЧКИ ОДБОРProf. dr Achilles Anagnostopoulos (Грчка)Prof. dr Athanassios Athanassiou (Грчка)Prof. dr Henry Dushan Edward Atkinson (Велика Британија)Prof. dr Mila Goldner-Vukov (Аустралија)Prof. dr Nagy Habib (Велика Британија)Prof. dr Rajko Igić (САД)Prof. dr Tatjana Ille (УАЕ)Prof. dr Dorothy Keefe (Аустралија)Prof. dr Bernhard Maisch (Немачка)Prof. dr Gordana Matijašević-Cavrić (Боцвана)Prof. dr Veselin Mitrović (Немачка)Prof. dr Ljupčo T. Nikolovski (Македонија)Prof. dr Dan V. Poenaru (Румунија)Prof. dr Tatjana Stanković-Taylor (Велика Британија)Prof. dr Vladan Starčević (Аустралија)Prof. dr Igor Švab (Словенија)Prof. dr A. Malcolm R. Taylor (Велика Британија)Prof. dr Gaetano Thiene (Италија)Prof. dr Peter H. Wiernik (САД)

Лектор за српски језик: Исидора ИлићЛектор за енглески језик: Мирко Рајић

Прелом текста и припрема за штампу: Саша БешевићШтампа: ЈП „Службени гласник”, Београд

Тираж: 700 примерака

Copyright © 2015 Српско лекарско друштво.Сва права заштићена.

Није дозвољено да се ниједан део ове публикације користи, репродукује, чува у датотекама у систему коришћења или преноси у било којем облику или било каквим средствима (електронским, механичким, фотокопирањем, преснима-вањем или било којим другим начином) без претходно до- бијене писане сагласности издавача. Фотокопије су до-звољене за личну или институционалну употребу. Више-струко копирање садржаја публикације је увек противза-конито.

ISSN 0370-8179; ISSN Suppl 0354-2793; ISSN Online 2406-0895

Штампано у Србијиwww.sld.org.rswww.srp-arh.rs

VOLUME 143 SEPTEMBER–OCTOBER 2015 NUMBER 9-10

Srp Arh Celok LekISSN 0370-8179UDC 61(497.1)=861COBISS. SR-ID 3378434Serbian Archives of Medicine is an official publication of the Serbian Medical Society, and is published six times per year.

PUBLISHERSerbian Medical SocietyDžordža Vašingtona 19, 11000 Belgrade, SerbiaPresident: Prof. Radoje Čolović, MD, PhD, MSASAChair of the Publishing Council: Mirjana Lapčević, MDWeb site: www.sld.org.rs

EDITORIAL OFFICESerbian Medical SocietyDžordža Vašingtona 19, 11000 Belgrade, SerbiaPhone: +381 (0)11 3245 149E-mail: [email protected] site: www.srp-arh.rs

SUBSCRIPTION AND DISTRIBUTIONSerbian Medical SocietyDžordža Vašingtona 19, 11000 Belgrade, SerbiaPhone: +381 (0)11 3346 963Bank accounts: 205-8041-21 and

355-1009094-22

Full-text articles are available at web site: www.srp-arh.rs

Calendar year subscriptions prices are: 3,000 dinars for individuals, 6,000 dinars for institutions, and 100 Еuros for readers outside Serbia. The price of a current issue is 600 dinars, and of a back issue 300 dinars.

The publishing of the Serbian Archives of Medicine during 2015 is supported by the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia.

EDITOR-IN-CHIEFProf. Pavle Milenković, MD, PhD

DEPUTY EDITOR-IN-CHIEFProf. Zoran Latković, MD, PhD

ASSOCIATE EDITORSProf. Nebojša Lalić, MD, PhD, MSASAProf. Miodrag Čolić, MD, PhD, MSASA

MEMBERS OF THE EDITORIAL BOARDProf. Bela Balint, MD, PhDProf. Branko Beleslin, MD, PhDProf. Vladimir Bumbaširević, MD, PhD, MSASAProf. Marko Bumbaširević, MD, PhDProf. Milica Čolović, MD, PhDProf. Radoje Čolović, MD, PhD, MSASAProf. Ljubica Djukanović, MD, PhDProf. Ljiljana Gojković-Bukarica, MD, PhDProf. Slobodan Golubović, MD, PhDProf. Mirjana Gotić, MD, PhDProf. Ljiljana Janošević, MD, PhDProf. Djordje Jevtović, MD, PhDProf. Radojka Kocijančić, MD, PhDProf. Vladimir Kostić, MD, PhD, MSASAProf. Jelena Milašin, PhDProf. Marija Mostarica-Stojković, MD, PhDProf. Nedeljko Radlović, MD, PhDProf. Zoran Radovanović, MD, PhDProf. Nebojša Radunović, MD, PhD, MSASAProf. Dragoslav Stamenković, DDS, PhDProf. Vladisav Stefanović, MD, PhD, MSASAProf. Miodrag Stojković, DVM, PhDProf. Edita Stokić, MD, PhDLjiljana Vučković-Dekić, MD, PhD, research professorSlavica Žižić-Borjanović, MD, PhD

INTERNATIONAL EDITORIAL BOARDProf. Achilles Anagnostopoulos, MD, PhD (Greece)Prof. Athanassios Athanassiou, MD, PhD (Greece)Prof. Henry Dushan Edward Atkinson, MD, PhD (UK)Prof. Mila Goldner-Vukov, MD, PhD (Australia)Prof. Nagy Habib, MD, PhD (UK)Prof. Rajko Igić, MD, PhD (USA)Prof. Tatjana Ille, MD, PhD (UAE)Prof. Dorothy Keefe, MD, PhD (Australia)Prof. Bernhard Maisch, MD, PhD (Germany)Prof. Gordana Matijašević-Cavrić, MD, PhD (Botswana)Prof. Veselin Mitrović, MD, PhD (Germany)Prof. Ljupčo T. Nikolovski, MD, PhD (Macedonia)Prof. Dan V. Poenaru, MD, PhD (Romania)Prof. Tatjana Stanković-Taylor, MD, PhD (UK)Prof. Vladan Starčević, MD, PhD (Australia)Prof. Igor Švab, MD, PhD (Slovenia)Prof. A. Malcolm R. Taylor, MD, PhD (UK)Prof. Gaetano Thiene, MD, PhD (Italy)Prof. Peter H. Wiernik, MD, PhD (USA)

Serbian language lector: Isidora IlićEnglish language lector: Mirko Rajić

Layout & Prepress: Saša BeševićPrinted by: JP "Službeni glasnik", Beograd

Circulation: 700 copies

The journal “Srpski arhiv za celokupno lekarstvo” (Serbian Archives of Medicine) is indexed in: Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports/Science Edition, Index Medicus (Medline, PubMed), Web of Science, Scopus, EBSCO, Directory of Open Access Journals, DOI Serbia.

Copyright © 2015 by the Serbian Medical Society.All rights reserved.

No part of this publication may be used, reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means (electronic, mechanical, photocopying, recording, or otherwise) without the prior written permission of the journal publisher. Photocopies may be made for personal or in-house use. Multiple copying of the contents of the publication is al-ways illegal.

ISSN 0370-8179; ISSN Suppl 0354-2793; ISSN Online 2406-0895

Printed in Serbiawww.sld.org.rswww.srp-arh.rs

ГОДИШТЕ 143. СЕПТЕМБАР–ОКТОБАР 2015. СВЕСКА 9-10

САДРЖАЈ • CONTENTS

РЕЧ УРЕДНИКА • EDITORIAL �� 518-519

ОРИГИНАЛНИ РАДОВИ • ORIGINAL ARTICLESCEREBRAL VASOMOTOR REACTIVITY AND APNEA TEST IN SYMPTOMATIC AND ASYMPTOMATIC HIGH-GRADE CAROTID STENOSIS �� 520-524

Aleksandra Lučić Prokin, Petar Slankamenac, Pavle Kovačević, Svetlana Ružička Kaloci, Željko D. ŽivanovićЦЕРЕБРАЛНА ВАЗОМОТОРНА РЕАКТИВНОСТ И АПНЕА ТЕСТ КОД СИМПТОМАТСКЕ И АСИМПТОМАТСКЕ ВИСОКОСТЕПЕНЕ КАРОТИДНЕ СТЕНОЗЕ

Александра Лучић Прокин, Петар Сланкаменац, Павле Ковачевић, Светлана Ружичка Калоци, Жељко ЖивановићTHE ROLE OF 24-HOUR AMBULATORY BLOOD PRESSURE MONITORING IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH NORMAL-TENSION GLAUCOMA �� 525-530

Ivan Marjanović, Marija Marjanović, Vesna Stojanov, Paraskeva Hentova-Senćanić, Vujica Marković, Marija Božić, Gordana Vukčević-Milošević

УЛОГА ДВАДЕСЕТЧЕТВОРОЧАСОВНОГ АМБУЛАНТНОГ ПРАЋЕњА КРВНОГ ПРИТИСКА КОД ОСОБА С хИПЕРТЕНЗИЈОМ И НОРМОТЕНЗИВНИМ ГЛАУКОМОМ

Иван Марјановић, Марија Марјановић, Весна Стојанов, Параскева Хентова-Сенћанић, Вујица Марковић, Марија Божић, Гордана Вукчевић-Милошевић

НЕКАРИЈЕСНЕ ЛЕЗИЈЕ У ДЕЧЈЕМ УЗРАСТУ �� 531-538Ивана Демко Рихтер, Гордана Јованов, Бојан Петровић, Душка Благојевић, Ђорђе Петровић, Дејан Марковић, Јелена Дмитровић

THE PRESENCE OF NON-CARIOUS LESIONS IN CHILDRENIvana Demko Rihter, Gordana Jovanov, Bojan Petrović, Duška Blagojević, Djordje Petrović, Dejan Marković, Jelena Dmitrović

СТАњЕ ОРАЛНОГ ЗДРАВљА КОД ДЕЦЕ ОБОЛЕЛЕ ОД АСТМЕ �� 539-544Дејан Марковић, Тамара Перић, Александар Совтић, Предраг Минић, Вања Петровић

ORAL HEALTH IN CHILDREN WITH ASTHMADejan Marković, Tamara Perić, Aleksandar Sovtić, Predrag Minić, Vanja Petrović

ЕТИОПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧКЕ МАНИфЕСТАЦИЈЕ И ЛЕЧЕњЕ АНГИОЕДЕМА – НАША ИСКУСТВА �� 545-550Александра Алексић, Мирјана Богић, Весна Томић-Спирић, Александра Перић-Попадић, Далибор Врањеш, Борут Босанчић

PATHOPHYSIOLOGY, CLINICAL MANIFESTATION AND MANAGEMENT OF ANGIOEDEMA – OUR ExPERIENCEAleksandra Aleksić, Mirjana Bogić, Vesna Tomić-Spirić, Aleksandra Perić-Popadić, Dalibor Vranješ, Borut Bosančić

ПРИСТУП ЛЕЧЕњУ АТРИЈАЛНЕ фИБРИЛАЦИЈЕ У ПРОфИЛУ КАРДИОВАСКУЛАРНОГ РИЗИКА: МУЛТИЦЕНТРИЧНА МЕЂУНАРОДНА СТУДИЈА �� 551-558

Синиша У. Павловић, Братислав Кирћански, Никола Радовановић, Срђан Распоповић, Велибор Јовановић, Габријела Никчевић, Мирјана Живковић, Горан Милашиновић

APPROACH TO THE TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION IN PATIENTS WITH CARDIOVASCULAR RISk PROFILE: MULTICENTRIC INTERNATIONAL STUDY

Siniša U. Pavlović, Bratislav Kirćanski, Nikola Radovanović, Srdjan Raspopović, Velibor Jovanović, Gabrijela Nikčević, Mirjana Živković, Goran Milašinović

ЗНАЧАЈ ДВОДИМЕНЗИОНАЛНЕ ЕхОКАРДИОГРАфИЈЕ У ДИЈАГНОСТИКОВАњУ КОАРКТАЦИЈЕ АОРТЕ КОД НОВОРОЂЕНЧАДИ �� 559-566

Тамара Илисић, Војислав Парезановић, Слободан Илић, Милан Ђукић, Горан Вукомановић, Ирена Вулићевић, Јасна Калањ, Бранко Мимић, Владимир Миловановић, Игор Стефановић, Ида Јовановић

THE ROLE OF TWO-DIMENSIONAL ECHOCARDIOGRAPHY IN DIAGNOSTICS OF COARCTATION OF THE AORTA IN NEWBORNSTamara Ilisić, Vojislav Parezanović, Slobodan Ilić, Milan Djukić, Goran Vukomanović, Irena Vulićević, Jasna Kalanj, Branko Mimić, Vladimir Milovanović, Igor Stefanović, Ida Jovanović

КАРДИОРЕСПИРАТОРНИ ПОРЕМЕЋАЈИ КОД НОВОРОЂЕНЧАДИ МАЈКИ СА ДИЈАБЕТЕСОМ �� 567-572Иван Храбовски, Љубомир Милашиновић, Мирјана Богавац, Зорица Грујић, Илија Грујић

CARDIORESPIRATORY DISORDERS OF INFANTS OF DIABETIC MOTHERSIvan Hrabovski, Ljubomir Milašinović, Mirjana Bogavac, Zorica Grujić, Ilija Grujić

NEONATAL ABSTINENCE SYNDROME – DIAGNOSTIC DILEMMAS IN THE MATERNITY WARD �� 573-577Tanja Lazić Mitrović, Željko Miković, Vesna Mandić, Lidija Hajnal Avramović, Djurdjica Ćećez, Aleksandar Stanimirović, Borisav Janković

НЕОНАТАЛНИ АПСТИНЕНЦИЈАЛНИ СИНДРОМ – ДИЈАГНОСТИЧКЕ ДИЛЕМЕ У ПОРОДИЛИШТУТања Лазић Митровић, Жељко Миковић, Весна Мандић, Лидија Хајнал Аврамовић, Ђурђица Ћећез, Александар Станимировић, Борисав Јанковић

LEVELS OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR DURING FIRST SIx MONTHS OF PERITONEAL DIALYSIS �� 578-583Biljana Stojimirović, Nataša Jovanović, Jasna Trbojević-Stanković, Slobodan Krstić, Dejan Nešić, Snežana Žunić-Božinovski

ВАСКУЛАРНИ ЕНДОТЕЛНИ фАКТОР РАСТА У СЕРУМУ И ДИЈАЛИЗАТУ У ПРВИх ШЕСТ МЕСЕЦИ ПЕРИТОНЕУМСКЕ ДИЈАЛИЗЕБиљана Стојимировић, Наташа Јовановић, Јасна Трбојевић-Станковић, Слободан Крстић, Дејан Нешић, Снежана Жунић-Божиновски

PREDICTORS OF DEPRESSION PROBLEMS OF ADULTS WHO LIVE IN THE SECURITY ENDANGERED TERRITORY �� 584-589Momčilo Mirković, Sladjana Djurić, Goran Trajković, Jovana Milošević, Zorica Sojević Timotijević

ПРЕДИКТОРИ ПРОБЛЕМА СА ДЕПРЕСИЈОМ КОД ОДРАСЛИх СТАНОВНИКА КОЈИ жИВЕ НА БЕЗБЕДНОСНО УГРОжЕНОЈ ТЕРИТОРИЈИ

Момчило Мирковић, Слађана Ђурић, Горан Трајковић, Јована Милошевић, Зорица Сојевић Тимотијевић

VOLUME 143 SEPTEMBER–OCTOBER 2015 NUMBER 9-10

SUICIDES AMONG SERBIAN WAR VETERANS – AN AUTOPSY STUDY �� 590-594Zoran Mihailović, Slobodan Savić, Irina Damjanjuk, Aleksandar Jovanović, Simo Vuković

САМОУБИСТВА СРПСКИх РАТНИх ВЕТЕРАНА – АУТОПСИЈСКА СТУДИЈАЗоран Михаиловић, Слободан Савић, Ирина Дамјањук, Александар Јовановић, Симо Вуковић

ПРИКАЗИ БОЛЕСНИКА • CASE REPORTSTERSON’S SYNDROME – A REPORT OF TWO CASES �� 595-598

Jelena Karadžić, Igor Kovačević, Ivan Stefanović, Dijana RisimićТЕРСОНОВ СИНДРОМ – ПРИКАЗ ДВА БОЛЕСНИКА

Јелена Караџић, Игор Ковачевић, Иван Стефановић, Дијана РисимићАКАНТОЛИТИЧКИ ПЛАНОЦЕЛУЛАРНИ КАРЦИНОМ УШНЕ ШКОљКЕ С ПОЈАВОМ МЕТАСТАТСКЕ БОЛЕСТИ И СМРТНИM ИСхОДОМ – ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА �� 599-603

Ана Јотић, Снежана Јешић, Јовица Миловановић, Биљана КрстићAURICULAR ACANTHOLYTIC SqUAMOUS CELL CARCINOMA WITH NECk METASTASIS AND LETHAL OUTCOME – CASE REPORT

Ana Jotić, Snežana Ješić, Jovica Milovanović, Biljana KrstićLATE PRESENTATION OF CONGENITAL DIAPHRAGMATIC HERNIA – CASE REPORT �� 604-608

Saša V. RadovićКАСНА ПРЕЗЕНТАЦИЈА КОНГЕНИТАЛНЕ ДИЈАфРАГМАЛНЕ КИЛЕ – ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА

Саша В. РадовићBILATERAL CORONARY ARTERY – PULMONARY ARTERY FISTULA WITH RECURRENT VENTRICULAR TACHYCARDIA: CASE REPORT �� 609-614

Anastazija Stojšić-Milosavljević, Miroslav Bikicki, Vladimir Ivanović, Nikola Šobot, Tijana Momčilov Popin, Dragan KovačevićБИЛАТЕРАЛНА КОРОНАРНОАРТЕРИЈСКО-ПЛУЋНОАРТЕРИЈСКА фИСТУЛА С РЕЦИДИВАНТНОМ ВЕНТРИКУЛАРНОМ ТАхИКАРДИЈОМ

Анастазија Стојшић-Милосављевић, Мирослав Бикицки, Владимир Ивановић, Никола Шобот, Тијана Момчилов Попин, Драган Ковачевић

IS IT POSSIBLE THAT THIS PATIENT IS ASYMPTOMATIC? THE ROLE OF MULTIDETECTOR CT ANGIOGRAPHY IN DETECTION OF ULCERATED PLAqUES IN PATIENTS WITH ASYMPTOMATIC CAROTID STENOSIS: CASE REPORT �� 615-618

Slobodan Tanasković, Srdjan Babić, Nikola Aleksić, Predrag Matić, Predrag Gajin, Dario Jocić, Djordje RadakДА ЛИ ЈЕ МОГУЋЕ ДА ЈЕ ОВАЈ БОЛЕСНИК БЕЗ СИМПТОМА? УЛОГА МУЛТИДЕТЕКТОР CT АНГИОГРАфИЈЕ У ОТКРИВАњУ УЛЦЕРИСАНИх ПЛАКОВА КОД БОЛЕСНИКА СА АСИМПТОМАТСКОМ КАРОТИДНОМ СТЕНОЗОМ – ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА

Слободан Танасковић, Срђан Бабић, Никола Алексић, Предраг Матић, Предраг Гајин, Дарио Јоцић, Ђорђе РадакПЕРИфЕРНИ ПРИМИТИВНИ НЕУРОЕКТОДЕРМАЛНИ ТУМОР МЕЗЕНТЕРИЈУМА ТАНКОГ ЦРЕВА – ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА �� 619-622

Хелена Марић, Радован Цвијановић, Игор Иванов, Љиљана Гвозденовић, Дејан Иванов, Ненад ЛаловићPERIPHERAL PRIMITIVE NEUROECTODERMAL TUMOR OF THE SMALL BOWEL MESENTERY – REPORT OF A CASE

Helena Marić, Radovan Cvijanović, Igor Ivanov, Ljiljana Gvozdenović, Dejan Ivanov, Nenad LalovićNOT TO DECLARE DEAD SOMEONE STILL ALIVE – CASE REPORTS �� 623-625

Sladjana Andjelić, Slobodan SavićДА СЕ жИВИ НЕ ПРОГЛАСЕ МРТВИМА – ПРИКАЗИ БОЛЕСНИКА

Слађана Анђелић, Слободан Савић

ПРЕГЛЕД ЛИТЕРАТУРЕ • REVIEW ARTICLEFIxED COMBINATIONS OF GLAUCOMA MEDICATIONS �� 626-631

Nikola BabićфИКСНЕ КОМБИНАЦИЈЕ У ТЕРАПИЈИ ГЛАУКОМА

Никола Бабић

АКТУЕЛНЕ ТЕМЕ • CURRENT TOPICSPERINATAL OUTCOMES OF PREGNANCIES CONCEIVED BY ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGIES �� 632-638

Tamara Šljivančanin, Olivera Kontić-VučinićПЕРИНАТАЛНИ ИСхОДИ ТРУДНОЋА ЗАЧЕТИх ПОСТУПКОМ ВАНТЕЛЕСНОГ ОПЛОЂЕњА

Тамара Шљиванчанин, Оливера Контић-Вучинић

ИСТОРИЈА МЕДИЦИНЕ • HISTORY OF MEDICINEREPRESENTATIONS OF LANCET OR PHLEBOTOME IN SERBIAN MEDIEVAL ART �� 639-643

Sanja Pajić, Vladimir JurišićЛАНЦЕТА ИЛИ фЛЕБОТОМ НА ЛИКОВНИМ ПРЕДСТАВАМА У УМЕТНОСТИ СРЕДњОВЕКОВНЕ СРБИЈЕ

Сања Пајић, Владимир Јуришић

НОВО УПУТСТВО АУТОРИМА • NEW INSTRUCTIONS FOR AUTHORS �� 644-649

518

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):518-519

РЕЧ УРЕДНИКА / EDITORIAL

Поштовани чланови Уређивачког одбора, рецензенти и сарадници „Српског архива за целокупно лекарство“,

За вр шен је из бор ни пе ри од са да шњег Уре ђи вач ког од бо ра (УО) „Срп ског ар хи ва за це ло куп но ле кар ство“, ко ји је иза-бран у но вем бру 2011. го ди не, али је де лат ност пот пу но пре у зе та 2012, са 140. го ди штем. Глав ни и од го вор ни уред ник и УО су иза бра ни на осно ву но вог Ста ту та Срп ског ле кар ског дру штва (СЛД).

У про те клом че тво ро го ди шњем пе ри о ду ра ди ли смо на оства ри ва њу стан дар да у об ра ди ра до ва ко ји се пу бли ку ју у ме ђу-на род ним ча со пи си ма. У том ци љу уве де не су про ме не у им пре су му и Упут ству ауто ри ма ко је су ускла ђе не с ме ђу на род ним стан дар ди ма, као што су етич ке нор ме (пла ги ја ри зам, су коб ин те ре са, аутор ство и дру го). По ред већ по сто је ћих уве де не су но ве ру бри ке у обла сти ме ди цин ске ети ке: ети ка пу бли ко ва ња, кли нич ка ети ка, ре гу ла тор ни стан дар ди у ме ди ци ни. Ча со пис је при мао при ло ге не са мо ле ка ра и сто ма то ло га чла но ва СЛД, већ свих ко ји се ба ве де лат но сти ма зна чај ним за ме ди цин ску на у ку и прак су. Уве де ни су но ви, оса вре ме ње ни обра сци за уред нич ку оце ну ра да, ре цен зи је, из ја ве ауто ра, а са чи ње на је и но ва схе ма по ступ ка у об ра ди ра до ва од при је ма до пу бли ко ва ња. По бољ шан је ни во ре цен зи ра ња ра до ва и де ли мич но скра-ћен пе ри од од при је ма до об ја вљи ва ња при хва ће них чла на ка. Фак тор ути цај но сти (има пакт-фак тор) ча со пи са у про те клом пе то го ди шњем пе ри о ду (от ка да се од ре ђу је за „Срп ски ар хив“) по ве ћао се, та ко да је 2014. го ди не био 0,233, што је нај ви ша вред ност. То ме су, по ред по ве ћа ња оп штег стан дар да уре ђи ва ња ча со пи са, до при не ли и бо ља ви дљи вост (до ступ ност) у ме-ђу на род ним ба за ма по да та ка. По ред ба за Sci en ce Ci ta tion In dex Ex pan ded, Jo ur nal Ci ta tion Re ports – Sci en ce Edi tion, In dex Me di cus (ME DLI NE, Pub Med) и do i Ser bia, „Срп ски ар хив“ је укљу чен и у дру ге, до да те од 2012. го ди не: Web of Sci en ce, Sco pus, EB SCO, Di rec tory of Open Ac cess Jo ur nals (DO AJ) и се кун дар не пу бли ка ци је из да ва ча El se vi er. Глав ни и од го вор ни уред ник је иза бран за пу но прав ног чла на Свет ског удру же ња уред ни ка ме ди цин ских ча со пи са (World As so ci a tion of Me di cal Edi tors – WA ME). Ме ђу-тим, за кон ти ну и ра ни на пре дак су, по ред отво ре но сти ча со пи са и ње го ве до ступ но сти, пр вен стве но по треб ни об ја вљи ва ње ква ли тет них ра до ва и њи хо ва ак ту ел ност.

То ком прет ход ног пе ри о да де си ле су се и ка дров ске про ме не у окви ру УО. У фе бру а ру 2013. го ди не пре ми нуо је проф др. Зо ран Ву ка ши но вић, ду го го ди шњи члан УО и по моћ ник глав ног и од го вор ног уред ни ка. Оста ће нам у се ћа њу као вре-дан са рад ник ко ји је зна чај но до при нео по бољ ша њу ква ли те та на шег ча со пи са. У мар ту 2013. го ди не пре ми нуо је проф. др Вла ди мир Слав ко вић, ду го го ди шњи глав ни и од го вор ни уред ник ча со пи са. Проф. Слав ко вић је био је дан од нај за слу жни-јих прет ход них уред ни ка за одр жа ва ње кон ти ну и те та из ла же ња ча со пи са и у нај те жим вре ме ни ма. Оста ће нам у се ћа њу као ен ту зи ја ста зна ча јан за исто ри ју „Срп ског ар хи ва“. То ком при пре ме за пу бли ка ци ју сеп тем бар ско-ок то бар ске све ске за 2015. го ди ну из не на да је пре ми нуо ду го го ди шњи члан УО проф. др Вла ди сав Сте фа но вић, ко ји је ве о ма до при нео по ди-за њу ква ли те та ре цен зи ја и при пре ме ра до ва за об ја вљи ва ње из обла сти не фро ло ги је. Ње гов до при нос ће би ти обе ле жен у на ред ним бро је ви ма ча со пи са. Због по ве ћа ног оби ма по сло ва, у ок то бру 2013. Пред сед ни штво СЛД је иза бра ло проф. др Зо ра на Ра до ва но ви ћа за за ме ни ка глав ног и од го вор ног уред ни ка, а по сле ње го вог по вла че ња на ту функ ци ју је иза бран проф. др Зо ран Лат ко вић.

Ча со пис об ја вљу је ра до ве на срп ском и ен гле ском је зи ку од 2009. го ди не, али је у про те клом че тво ро го ди шњем пе ри о-ду за па же но спон та но по ве ћа ње бро ја ра до ва ко је ауто ри ша љу на ен гле ском је зи ку. Пред сед ни штво СЛД, као над ле жни ор ган из да ва ча, пе ри о дич но је раз ма тра ло из ве шта је о ча со пи су и, ра ди по бољ ша ња мо гућ но сти да ра до ви из „Срп ског ар хи ва“ бу ду до ступ ни не са мо до ма ћој, већ и ме ђу на род ној на уч ној и струч ној јав но сти, про ла зе ме ђу на род ну ре цен зи ју и бу ду ци ти ра ни ји, од лу чи ло да се од ја ну а ра 2015. ори ги нал ни ра до ви и при ка зи бо ле сни ка пу бли ку ју на ен гле ском је зи ку уз оба ве зан ис црп ни са же так на срп ском, а сви оста ли при ло зи – као и до сад – на срп ском или ен гле ском је зи ку. Уред-ни штво је пред у зе ло и дру ге ме ре за по бољ ша ње „ви дљи во сти“ ча со пи са у до го во ру са СЛД, као из да ва чем, укљу чу ју ћи из ра ду но вог и функ ци о нал ни јег сај та ча со пи са, бо ље ор га ни зо ва ње про це ду ре об ра де ра до ва и пра ће ње при ка за ра до ва у ме ђу на род ним ба за ма по да та ка. Дру ге ме ре из да ва ча под ра зу ме ва ју уса вр ша ва ње ра да у окви ру из да вач ке де лат но сти СЛД и Уред ни штва ча со пи са по себ но, као и кон так те, од но сно уго во ре с ме ђу на род ним ба за ма по да та ка у ко ји ма се на ши ра до ви об ра ђу ју и пре зен ти ра ју.

Ча со пис се при др жа ва нор ма ти ва за на уч не и на уч но струч не ча со пи се ко је од ре ђу је Ми ни стар ство про све те, на у ке и тех но ло шког раз во ја Ре пу бли ке Ср би је, ко је де ли мич но фи нан си ра из да ва ње ча со пи са. До кра ја го ди не се оче ку је об ја-вљи ва ње но вих за кон ских и под за кон ских про пи са. Пред сед ни штво СЛД тре ба да пред ло жи ме ре и до не се од лу ке ко је су у над ле жно сти СЛД, као из да ва ча ча со пи са, укљу чу ју ћи глав ног и од го вор ног уред ни ка и УО за на ред ни из бор ни пе ри од.

За хва љу јем свим чла но ви ма УО, са рад ни ци ма Уред ни штва и ре цен зен ти ма на пре да ном, са ве сном и до бро вољ ном ра ду у про те кле че ти ри го ди не.

Проф. др Павле Миленковићглавни и одговорни уредник

Уређивање часописа „Српски архив за целокупно лекарство“ у периоду 2012–2015. године

519Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):518-519

www.srp-arh.rs

Editing the journal Serbian Archives of Medicine in the 2012–2015 period

Dear members of the Editorial Board, reviewers and associates of the Serbian Archives of Medicine,

The elected term of the current Editorial Board of the Serbian Archives of Medicine has come to a close. It was elected in November 2011, however the duties were fully assumed in 2012, with volume 140 of the journal. The editor-in-chief and the Board were elected on the basis of the new Statute of the Serbian Medical Society (SMS).

For the past four years we have worked on the realization of standards applied in the processing of papers published in international journals. To this end, changes in the Impressum and in the Instructions for Authors that are aligned with international standards, such as ethical norms (plagiarism, conflicts of interest, authorship, etc.) have been introduced. In addition to the existing article categories, new ones have also been introduced in the field of medical ethics: the ethics of publication, clinical ethics, regulatory standards in medicine. The journal has been receiving contributions not only from doctors and dentists who are members of SMS, but from authors who are engaged in activities relevant to medical science and practice. New, modernized forms for editorial assess-ment of papers, reviews and statements of authors have been introduced, as well as the new procedure for processing papers from their submission to the publication. The level of peer reviews has been improved and the interval from submission of manuscripts to the publication of accepted articles has been partially shortened. The impact factor of the journal has increased in the past five years (ever since it started to be determined for the Serbian Archives), and for the year 2014 it was 0.233, which is the highest value so far. Apart from improved general editing standards of the journal, this is also due to better visibility (availability) in international databases. In addition to the databases Science Citation Index Expanded, Journal Citation Reports – Science Edition, Index Medicus (MEDLINE, PubMed) and doiSerbia, the Serbian Archives is included in other databases as well as of 2012: Web of Science, Scopus, EBSCO, Directory of Open Access Journals (DOAJ) and secondary publications of Elsevier. The editor-in-chief was elected a full member of the World Association of Medical Editors (WAME). However, for continuous progress of the journal, in addition to its openness and availability, publication of quality papers and their current topics are the principal requirements.

During the previous period personnel changes within the Board have also occurred. In February 2013, Professor Zoran Vukašinović, a longtime member of the Board and deputy editor-in-chief, passed away. We will remember him as a valuable associate who has significantly contributed to improving the quality of our journal. In March 2013, Professor Vladimir Slavković, longtime editor-in-chief of the journal, also passed away. Professor Slavković was one of the most deserving of all previous editors for maintaining the continuity of publishing the journal even in the most difficult times. He will remain in our memory as an enthusiast significant for the history of the Serbian Archives. During the preparations for publication of the 9–10 (September–October) 2015 issue of the journal, a longtime member of the Board Professor Vladisav Stefanović suddenly past away. He has contributed greatly to raising of the quality of reviews and the preparation for publication of manuscripts in the field of nephrology. His contribution will be acknowledged in subsequent issues of the journal. Due to the increased workload, in October 2013 the Presidency of SMS elected Professor Zoran Radovanović deputy editor-in-chief, and after his withdrawal, Professor Zoran Latković was elected to the position.

The journal has been publishing papers in the Serbian and English language since 2009, but in the course of the past four years a spontaneous increase in the number of manuscripts submitted in English has been observed. Presidency of SMS, the competent authority of the publisher, periodically reviews the reports on the journal. In order to improve the possibility for the articles from the Serbian Archives to be available not only to domestic but also to international scientific and professional public, as well as to undergo international review and be more cited, it had come to a decision that from January 2015 original articles and case reports were to be published in English only, with the required detailed summary in Serbian, while contributions to all other categories were to be published in either Serbian or English, as before. The Editorial Office, in agreement with SMS as its publisher, has taken further measures to improve the journal’s “visibility,” including the development of a new and more functional journal’s website, better organization of manuscript processing procedures, as well as monitoring paper availability in international databases. Other measures include improvements of publishing activities of SMS and Editorial Office in particular, as well as contacts and contracts with international databases in which our papers are processed and presented.

The journal adheres to the norms of scientific journals determined by the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia, which partly finances the publishing of the journal. By the end of the year new laws and by-laws are expected to be announced. Presidency of SMS is to propose measures and decisions that are under the jurisdiction of SMS as the publisher of the journal, including the proposals for the position of the editor-in-chief and for the members of the Board for the next term in office.

I thank all the members of the Board, associates of the Editorial Office and reviewers for their dedicated, conscientious and voluntary work in the past four years.

Professor Pavle Milenković, MD, PhDEditor-in-Chief

520

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):520-524 DOI: 10.2298/SARH1510520L

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.133-007.271-071 : 612.1

Correspondence to:Aleksandra LUČIĆ PROKINDepartment of NeurologyEmergency CentreClinical Centre of VojvodinaHajduk Veljko Street 1–721000 Novi [email protected]

SUMMARYIntroduction Cerebral vasomotor reactivity (VMR) represents an autoregulatory response of the arterial trunks on the specific vasoactive stimuli, most commonly CO2.Objective The aim of this retrospective study was to compare VMR in high-grade symptomatic (SCAS) and asymptomatic carotid stenosis (ACAS), using the apnea test to evaluate the hemodynamic status.Methods The study included 50 patients who were hospitalized at the neurology and vascular surgery departments as part of preparation for carotid endarterectomy. We evaluated VMR by calculating the breath holding index (BHI) in 34 patients with SCAS and 16 patients with ACAS, with isolated high-grade carotid stenosis. We evaluated the impact of risk factors and collateral circulation on BHI, as well as the correlation between the degree of carotid stenosis and BHI.Results A pathological BHI was more frequent in the SCAS group (p<0.01). There was no difference in the range of BHI values between the groups, both ipsilaterally and contralaterally. Only male gender was associated with pathological BHI in both groups (p<0.05). Collateral circulation did not exist in over 60% of all subjects. We confirmed a negative correlation between the degree of carotid stenosis and BHI.Conclusion SCAS and ACAS patients present with different hemodynamics. While ACAS patients have stable hemodynamics, combination of hemodynamic and thromboembolic effects is characteristic of SCAS patients.keywords: carotid artery diseases; vasomotor system; transcranial Doppler ultrasonography; breath holding

Cerebral Vasomotor Reactivity and Apnea Test in Symptomatic and Asymptomatic High-Grade Carotid StenosisAleksandra Lučić Prokin1, Petar Slankamenac2, Pavle Kovačević3, Svetlana Ružička Kaloci2, Željko D. Živanović1

1Department of Neurology, Emergency Centre, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, Serbia;2Clinic of Neurology, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, Serbia;3Clinic of Cardiovascular Surgery, Institute of Cardiovascular Diseases, Sremska Kamenica, Serbia

INTRODUCTION

Cerebral hemodynamics is defined by three pa-rameters – cerebral perfusion pressure (CPP), cerebrovascular resistance (CVR) and cerebral blood flow (CBF) – which are in the following relationship: CBF=CPP/CVR. Maintaining a stable CBF with altering CVR, despite changes in CPP, is characteristic of cerebral autoregu-lation. In case of inadequate development of collateral blood flow, intracerebral arterioles are maximally dilated and become resistant to any vasodilatory stimulus, such as hypercapnia [1, 2].

Autoregulation of blood flow involves mech-ano- and chemoregulation. Mechanoregulation depends on the gradient of transmural pressure and endothelial vasodilatation, whereas che-moregulation depends on the serum concen-tration of CO2, and changes in arterial pressure do not affect it. Cerebral vasomotor reactivity (VMR), one of the mechanisms of cerebral au-toregulation, activates as a response of the arte-rial trunk and CBF to specific selective vaso-active stimuli, most commonly acetazolamide and CO2. Transcranial Doppler with apnea test is considered to be a non-invasive, simple and reproducible method for providing adequate information about cerebral VMR [3, 4].

OBJECTIVE

The aim of the study was to compare cerebral VMR in patients with symptomatic and asymp-tomatic high-grade carotid stenosis (ACI≥70%) with an assessment of hemodynamic status us-ing the transcranial Doppler (TCD) apnea test. Effects of individual risk factors as well as ef-fects of carotid stenosis degree and collateral blood flow on Breath Holding Index (BHI) were evaluated in two groups of patients, both ipsilaterally and contralaterally to stenosis.

METHODS

The retrospective study included 50 adult pa-tients with internal carotid artery stenosis of over 70%, with 34 patients with symptomatic isolated stenosis and 16 patients with asymp-tomatic isolated stenosis. The patients were hospitalized due to preoperative diagnostics for carotid endarterectomy and randomly selected at the Clinic for Neurology and Clinic for Vascu-lar Surgery of the Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, from January 2012 to April 2014.

The exclusion criteria in both groups were the following: possible or proved cardioembol-ic source of stroke (atrial fibrillation, regurgita-


www.srp-arh.rs

tion of heart valves, dilatative cardiomyopathy, artificial valves, previous myocardial infarction, patent foramen ovale), contralateral high-grade carotid stenosis or occlu-sion, significant stenosis or occlusion of vertebrobasilar and intracranial arteries, acute or chronic pulmonary dis-eases, poor insonation of the temporal bone window and previous stroke and/or carotid surgery.

The following risk factors were observed: age, gender, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia and smok-ing, existing and newly-discovered. Previous therapy for hypertension, diabetes mellitus and hyperlipidemia was recorded in the medical file.

Computed tomography and/or magnetic resonance of the brain, computed tomography angiography and/or digital subtraction angiography were performed in all patients. Doppler ultrasound on Aloka ProSound Alpha 10 device was used for carotid stenosis degree evaluation by combining B-mode imaging (color duplex flow imag-ing and power Doppler imaging) with Doppler spectral analysis, according to a standardized protocol. The degree of carotid stenosis was determined according to the Eu-ropean Carotid Surgery Trial criteria, verified by already mentioned imaging methods [5, 6, 7]. High-grade carotid stenosis was graded in the following three levels: 70–79%, 80–89% and 90–99%.

Multi-Dop® T device (DWL® Elektronische Systeme GmbH) and manual Doppler pulsing 2 MHz probe were used for insonation od vertebrobasilar arteries and for in-tracranial arteries through transtemporal window. Mean blood flow velocity (MBFV) was continually recorded in both middle cerebral arteries. We observed the flow direc-tion and MBFV of main collateral blood vessels, anterior and posterior communicating arteries, as an indirect in-dicator of the presence of collateral blood flow over the anterior and/or posterior flow. Additional suboccipital insonation of vertebro-basilar system was performed, where collateralization was identified by a 100% increase in MBFV in the basilar artery. Finally, the existence of collateral circulation through the external carotid artery was determined by Doppler of the ophthalmic artery flow ipsilateral to a stenosed carotid artery on the same device [8, 9]. These ultrasound methods were performed by sev-eral experienced sonographers “blinded” for a duplex and Doppler scans of carotid arteries.

On the same device TCD apnea test was performed by insonating both middle cerebral arteries, by one experi-enced sonographer. After a normal inspirium, the patient was instructed to hold breath for 30 seconds. In patients who could not hold their breath for the given period, the estimated apnea was calculated in seconds. The MBFV at the beginning of inspirium, after several minutes of normal breathing, was designated as Vmin, whereas the MBFV at the end of the estimated apneic period was des-ignated as Vmax. BHI was calculated using the following formula: BHI=Vmax-Vmin/Vmin×100/seconds. An aver-age of two BHI measurements was taken, and pathological BHI was defined as BHI<0.69 [4, 10].

Obtained data were analyzed and VMR was compared in high-grade symptomatic (SCAS) and asymptomatic ca-

rotid stenosis (ACAS), using the TCD apnea test for the evaluation of carotid hemodynamics.

Statistical analysis was performed using the SPSS 21.0 software and included descriptive statistics (mean, range, standard deviation), parametric Student’s t-test, as well as the following nonparametric tests: χ2 test, Pearson’s correlation coefficient, univariate and two-way analysis of variance (ANOVA). The p-value lower than 0.05 was considered significant.

The study was approved by the Ethics Board of the Faculty of Medicine in Novi Sad. All patients gave their written, informed consent.

RESULTS

Fifty patients, 39 (78%) men and 11 (22%) women, mean (±SD) age 65.1±7 years (age range, 50-79 years) were di-vided into two groups: symptomatic carotid artery stenosis (SCAS) with 34 and asymptomatic carotid artery stenosis (ACAS) with 16 patients.

The observed vascular risk factors (age, gender, hyper-tension, diabetes mellitus, hyperlipidemia and smoking) did not differ significantly between the groups.

Considering the effect of independent risk factors on the VMR in both groups, there was statistical significance only between men and women with men having greater propen-sity towards VMR reduction (OR 5.075, 95% CI 1.22–21.06, p=0.025). Existence of other risk factors proved not to be associated with the pathological value of the BHI (Table 1).

Analysis of variance (two-way ANOVA) showed signifi-cant correlation between both gender and pathological BHI mean values in both groups (F=4.562, p=0.039) (Table 2).

Table 1. Univariate analysis of individual risk factors for breath holding index ipsilateral to stenosis in both groups

Risk factors OR 95% CI pGender (male – female) 5.075 1.22–21.06 0.025Age (1-year interval) 0.98 0.90–1.06 0.63HTA (Yes – No) 0.97 0.16–5.89 0.97DM (Yes – No) 1.62 0.43–6.17 0.48HLP (Yes – No) 0.50 0.14–1.74 0.28Smoking (Yes – No) 1.70 0.48–6.09 0.41

HTA – hypertensio arterialis; DM – diabetes mellitus; HLP – hyperlipidemia; OR – odds ratio; CI – confidence interval; p – statistical significance

Table 2. The influence of gender on the pathological breath holding index value between symptomatic and asymptomatic carotid stenosis groups ipsilateral to carotid stenosis

Group Gender X– SD N

SymptomaticFemale 0.68 0.22 6

Male 0.61 0.38 28Total 0.62 0.36 34

AsymptomaticFemale 1.27 0.53 5

Male 0.64 0.35 11Total 0.84 0.50 16

TotalFemale 0.95 0.48 11

Male 0.62 0.37 39Total 0.69 0.42 50

X– – mean value; SD – standard deviation; N – number of patients

522

doi: 10.2298/SARH1510520L

Lučić Prokin A. et al. Cerebral Vasomotor Reactivity and Apnea Test in Symptomatic and Asymptomatic High-Grade Carotid Stenosis

Observing the influence of both genders on the mean value of BHI, in females there was a significant reduction of BHI only in SCAS group (Mann–Whitney test, U=3000; p=0.028), while in males there was no difference between the groups (t-test, t=0.222, p=0.36).

There was no significant difference in BHI values be-tween the two groups; SCAS: 0.04–1.64, ACAS: 0.05–1.93. The presence of pathological values of BHI (<0.69) was significantly more frequent in the SCAS group (27 [79.4 %] vs six [37.5%] patients [p<0.01]) (Table 3).

We examined the presence and distribution of collateral pathways. There was no collateral circulation in 33 (66%) patients in the SCAS and ACAS groups, and no significant influence on the BHI values ipsilateral to stenosis (Pear-son’s correlation, r=-0.250, p>0.05) (Graph 1).

In the remaining 17 (34%) patients in both groups, the secondary collateral pathway was dominant (via arteria ophtalmica [AIO]) in SCAS group, while the primary collateral pathway (via anterior communicating arteries) was dominant in the ACAS group, but with no statistical significance (p>0.05).

Regarding the degree of carotid stenosis, most of the patients (42%) were in the second group with 80–89% stenosis. There was a statistically significant negative cor-relation between the degree of stenosis and BHI values in both SCAS and ACAS groups (p<0.05) (Graph 2).

Contralateral to carotid stenosis, there was no signifi-cant difference in BHI between the groups (SCAS: 0.30–2.06, ACAS: 0.50–1.95) (p>0.05), or in the distribution of pathological BHI (p>0.05).

DISCUSSION

Evaluation of cerebral VMR may have a prognostic value for patients with steno-occlusive carotid disease. This is based on the relationship between exhausted cerebral hemodynamics and the development of stroke, with he-modynamic phenomena possibly differing in SCAS and ACAS patients [10, 11].

Although precise mechanism of brain circulation con-trol is still unknown, several biological variables should be addressed: larger CBF in women with blood flow velocity in medial cerebral artery 3–5% faster than in men, and considerable interindividual difference between PaCO2 and blood flow velocity [12, 13]. In our study, reduced VMR is more common in men regardless of which study group they belong to, which confirms the literature data about low vascular sensitivity for applied vasoactive stim-uli in men. VMR in men was significantly reduced in the

SCAS compared to the ACAS group. Male gender repre-sented an important risk factor for stroke, which has been confirmed in previous studies [13, 14, 15].

Other risk factors (age, hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia and smoking) showed no significant influ-ence on the VMR in either group. In their study, Krdžić et al. [16] using TCD apnea test also did not found as-sociation between those risk factors and VMR reduction in patients with SCAS. In our study most of the patients were metabolically well regulated with drugs and effect of multiple risk factors during a longer period of time has to be considered.

Collateral circulation through the extra- and intracra-nial collaterals is important for maintaining a normal CPP, as well as a compensatory mechanism in the process of infarction development. If it is insufficient or absent, he-modynamics of cerebral circulation is compromised [17, 18, 19]. In our study, more than 60% of all subjects did not

Table 3. Distribution of breath holding index (BHI) values ipsilateral to stenosis in the two groups

BHI ipsilateralGroup

Symptomatic Asymptomatic TotalN % N % N %

Normal values 7 20.6 10 62.5 17 34.0Pathological values 27 79.4 6 37.5 33 66.0Total 34 100.0 16 100.0 50 100.0

Graph 1. Correlation between collateral blood flow and breath hold-ing index (BHI) ipsilateral (0 – no collateral blood flow; 1 – with col-lateral blood flow)

Graph 2. Correlation between the degree of carotid stenosis and breath holding index (BHI) (1=70–79%; 2=80–89%; 3=90–99%)


www.srp-arh.rs

have a developed collateral circulation; in the SCAS group secondary type prevailed via AO, and in the ACAS group primary pathway prevailed via anterior communicating ar-teries, although without statistical significance. This may explain an ipsilateral cerebrovascular event in a number of SCAS subjects. In the SCAS group, carotid microembo-lization hypothesis together with the absence of collateral circulation could explain the emergence of stroke. Carotid microemboli become symptomatic with the CPP lowering and with lack of time for activation of collateral circulation, which would otherwise have a protective hemodynamic role. In this way hemodynamics equalizes microembolic mechanism of carotid disease [18, 19, 20].

In the remaining SCAS patients, existing secondary col-lateral circulation was probably hemodynamically afunc-tional and, as such, it represents a specific indicator of impaired hemodynamics. It has been shown previously that in ACAS patients intracranial hemodynamic status is better preserved than in SCAS patients. The role of the circle of Willis in preservation of the intracranial hemody-namic status via primary collateral flow in this group was confirmed by other authors [21-24].

Our results showed that the SCAS group had a lower BHI value ipsilateral to stenosis compared to the ACAS group. These results confirm the previous findings: a low-er BHI value (<0.69) represents a higher risk of stroke, and a higher grade of carotid stenosis is associated with a lower BHI value [4, 25, 26, 27]. Almost half of the pa-tients (44.1%) in the SCAS group had a high level carotid stenosis (90–99%), while 50% of the patients in the ACAS group had a medium level stenosis (80–89%). Our results confirm negative correlation between the degree of carotid stenosis and VMR. Other authors reported similar results by using different vasoactive tests and methods. Levine et al. [28] found reduced VMR in 18 patients with transient ischemic attack and negative correlation between carotid stenosis degree (50–99%) and VMR by using 5% CO2 in-halation and positron emission tomography. Gooskens et al. [29] and Reinhard et al. [30] used different methods and also reported negative correlation between carotid stenosis degree and a loss of hemodynamic regulation, concluding that normal function of collateral circulation is necessary for the preservation of brain autoregulation.

According to the literature, there is still controversy re-garding the symmetry or asymmetry of VMR between the SCAS and ACAS groups. Silvestrini et al. [25] pointed to a different VMR in symptomatic and asymptomatic patients with significant carotid stenosis. Nighoghossian et al. [31] and Lucertini et al. [32] reported opposite results. Litera-ture data show a combined action of hemodynamic and thromboembolic effects on stroke, and a special emphasis is given to the role of the morphological structure of a carotid plaque as a possible source of microemboli [25, 33], which may explain our results.

Our study has some limitations that have to be consid-ered in the interpretation of the results. First, limited num-ber of patients in both groups; second, influence of number of activated collateral paths on VMR in certain groups; and third, the fact that only one sonographer performed the TCD apnea test. This emphasizes the need for expanded research with more patients, thus adding to better evalu-ation of the mechanism of stroke and therapy algorithm.

CONCLUSION

Hemodynamic effects of symptomatic and asymptomatic high-grade stenosis on VMR are different. Combined hemodynamic and thromboembolic effects of carotid plaque could contribute to the occurrence of stroke in SCAS patients. More stable hemodynamics is character-istic of ACAS patients. The occurrence of secondary col-lateral pathway, via AO, indicates disturbed intracranial carotid hemodynamics, when brain tissues receive insuf-ficient blood supply from the primary collaterals, thereby providing patients a valuable, but limited, compensation. The results of this study revealed an important implication for clinical practice. It suggested that early evaluation of cerebral hemodynamics in a symptomatic and asymptom-atic carotid disease are essential for determining optimal therapeutic strategies. Understanding the value of TCD apnea test as a simple and fast method that can be used in the carotid hemodynamics follow-up is important for every neurologist and vascular surgeon, especially in our circumstances, where other, more expensive methods are hardly accessible or even unavailable.

1. Bornstain N, Gur AY. Cerebral vasomotor reactivity and carotid occlusive disease. Acta Clin Croat. 2006; 45:357-64.

2. Visser GH, van der Grond J, van Huffelen AC, Wieneke GH, Eikelboom BC. Decreased transcranial Doppler carbon dioxide reactivity is associated with disordered cerebral metabolism in patients with internal carotid artery stenosis. J Vasc Surg. 1999; 30(2):252-60.

3. Pretnar-Oblak J. Cerebral endothelial function determined by cerebrovascular reactivity to L-arginine. BioMed Res Int. 2014; 2014:601515.

4. Markus HS, Harrison MJ. Estimation of cerebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke. 1992; 23:668-73.

5. Barllin K, Alexandrov AV. Vascular imaging in stroke: comparative analysis. Neurotherapeutics. 2011; 8(3):340-48.

6. Vincezini E, Ricciardi MC, Pucinelli F, Altieri M, Vanacore N, Di Piero V, et al. Sonographic carotid plaque morphologic characteristics and vascular risk factors: results from population study. J Ultrasound Med. 2008; 27(9):1313-9.

7. Stanković S, Slankamenac P. Dijagnostički ultrazvuk – fizičke osnove ultrasonografije, ultrazvučni imidžing, primena u medicinskoj dijagnostici. Novi Sad: Medicinski fakultet; 2011.

8. Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H. Non-invasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg. 1982; 57(6):769-74.

9. Müller M, Hermes M, Brückmann H, Schimrigk K. Transcranial Doppler ultrasound in the evaluation of collateral blood flow in patients with internal carotid artery occlusion: correlation with cerebral angiography. AJNR. 1995; 16:195-202.

REFERENCES

524

doi: 10.2298/SARH1510520L

10. Romano JG, Liebeskind DS. Revascularization of collaterals for hemodynamic stroke: insight on pathophysiology from the carotid occlusion surgery study. Stroke. 2012; 43(7):1988-91.

11. Gur AY, Bornstein NM. Cerebral vasomotor reactivity of bilateral severe carotid stenosis: is stroke unavoidable? Eur J Neurol. 2006; 13(2):183-6.

12. Kastrup A, Thomas C, Hartmann C, Schabet M. Sex dependency of cerebrovascular CO2 reactivity in normal subjects. Stroke. 1997; 28(12):2353-6.

13. Soinne L, Helenius J, Tatlisumak T, Saimanen E, Salonen O, Lindsberg PJ, et al. Cerebral hemodynamics in asymptomatic and symptomatic patients with high-grade carotid stenosis undergoing carotid endarterectomy. Stroke. 2003; 34(7):1655-61.

14. Walker MD, Marler JR, Goldstein M, Grady PA, Toole JF, Baker WH, et al. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. JAMA. 1995; 273(18):1421-8.

15. Sacco RL, Benjamin EJ, Broderick JP, Dyken M, Easton D, Feinberg WM, et al. Risk Factors: AHA Conference Proceedings. Stroke. 1997; 28:1507-17.

16. Krdžić I, Čovičković-Šternić N, Katsiki N, Isenović ER, Radak Dj. Correlation of carotid artery disease severity and vasomotor response of cerebral blood vessels. Angiology. 2015; 66(5):481-7.

17. Derdeyn CP, Grubb RL Jr, Powers WJ. Cerebral hemodynamic impairment: methods of measurement and association with stroke risk. Neurology. 1999; 53(2):251-9.

18. Liebeskind DS. Collateral circulation. Stroke. 2003; 34(9):2279-84.19. Lima FO, Furie KL, Silva GS, Lev MH, Camargo EC, Singhal AB, et

al. The pattern of leptomeningeal collaterals on CT angiography is a strong predictor of long-term functional outcome in stroke patients with large vessel intracranial occlusion. Stroke. 2010; 41(10):2316-22.

20. Tariq N, Khatri R. Leptomeningeal collaterals in acute ischemic stroke. J Vasc Interv Neurol. 2008; 1(4):91-5.

21. Kluytmans M, van der Grond J, van Everdingen KJ, Klijn CJ, Kappelle LJ, Viergever MA. Cerebral hemodynamics in relation to patterns of collateral flow. Stroke. 1999; 30(7):1432-9.

22. Powers WJ, Derdeyn CP, Fritsch SM, Carpenter DA, Yundt KD, Videen TO, et al. Benign prognosis of never-symptomatic carotid occlusion. Neurology. 2000; 54:878-82.

23. Kuwert T, Hennerici M, Langen KJ, Herzog H, Kops ER, Aulich A, et al. Compensatory mechanisms in patients with asymptomatic carotid artery occlusion. Neurol Res. 1990; 12:89-93.

24. Hedera P, Bujdakova J, Traubner P. Effect of collateral flow patterns on outcome of carotid occlusion. Eur Neurol. 1995; 35:212-6.

25. Silvestrini M, Troisi E, Matteis M, Cupini LM, Caltagirone C. Transcranial Doppler assessment of cerebrovascular reactivity in symptomatic and asymptomatic severe carotid stenosis. Stroke. 1996; 27:1970-3.

26. Vernieri F, Pasqualetti P, Matteis M, Passarelli F, Troisi E, Rossini PM, et al. Effect of collateral blood flow and cerebral vasomotor reactivity on the outcome of carotid artery occlusion. Stroke. 2001; 32:1552-8.

27. Lepore MR Jr, Sternbergh WC 3rd, Salartash K, Tonnessen B, Money SR. Influence of NASCET/ACAS trial eligibility on outcome after carotid endarterectomy. J Vasc Surg. 2001; 34(4):581-6.

28. Levine RL, Dobkin JA, Rozental JM, Satter MR, Nickles RJ. Blood flow reactivity to hypercapnia in strictly unilateral carotid disease: preliminary results. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991; 54:204-9.

29. Gooskens I, Schmidt EA, Czosnyka M, Piechnik SK, Smielewski P, Kirkpatrick PJ, et al. Pressure-autoregulation, CO2 reactivity and asymmetry of haemodynamic parameters in patients with carotid artery stenotic disease. A clinical appraisal. Acta Neurochir (Wien). 2003; 145(7):527-32.

30. Reinhard M, Muller T, Roth M, Guschlbauer B, Timmer J, Hetzel A. Bilateral severe carotid artery stenosis or occlusion - cerebral autoregulation dynamics and collateral flow patterns. Acta Neurochir (Wien). 2003:1053-60.

31. Nighoghossian N, Trouillas P, Philippon B, Itti R, Adeleine P. Cerebral blood flow reserve assessment in symptomatic versus asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke. 1994; 25:1010-3.

32. Lucertini G, Ermirio D, Belardi P. Cerebral haemodynamic aspects of severe carotid stenosis: asymptomatic vs symptomatic. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2002; 24(1):59-62.

33. Rothwell PM, Gibson R, Warlow CP. Interrelation between plaque surface morphology and degree of stenosis on carotid angiograms and the risk of ischemic stroke in the patients with symptomatic carotid stenosis. Stroke. 2000; 31:615-21.

КРАТАК САДРжАЈУвод Це ре брал на ва зо мо тор на ре ак тив ност (ВМР) је од го-вор ар те риј ског ста бла на деј ство спе ци фич них ва зо ак тив-них сти му лу са, нај че шће угљен-ди ок си да (CO2).Циљ ра да Циљ овог ре тро спек тив ног ис тра жи ва ња би ло је по ре ђе ње ВМР код ви со ко сте пе не симп то мат ске (СКАС) и асимп то мат ске ка ро тид не сте но зе (АКАС) при ме ном ап неа те ста у про це ни хе мо ди нам ског ста ту са.Ме то де ра да Ис тра жи ва ње је об у хва ти ло 50 бо ле сни ка хо-спи та ли зо ва них на Кли ни ци за не у ро ло ги ју и ва ску лар ну хи рур ги ју у окви ру пре о пе ра ци о не при пре ме за ка ро тид-ну ен дар те рек то ми ју. Про це њи ва на је ВМР из ра чу на ва њем ин дек са за др жа ва ња да ха (енгл. bre ath hol ding in dex – BHI) из ме ђу 34 бо ле сни ка са СКАС и 16 бо ле сни ка са АКАС и изо-ло ва ном ви со ко сте пе ном ка ро тид ном сте но зом. Про це њен је ути цај фак то ра ри зи ка на вред но сти BHI, те упо ре ђен сте-пен ка ро тид не сте но зе и ко ла те рал ног кр во то ка са BHI.

Ре зул та ти Па то ло шка вред ност BHI би ла је че шћа у СКАС гру пи (p<0,01). Ни је би ло раз ли ке у оп се гу вред но сти BHI ме ђу гру па ма ип си ла те рал но и кон тра ла те рал но. Је ди но се код му шка ра ца обе гру пе ис по љио зна ча јан ути цај на па то ло шку вред ност BHI (p<0,05). Ко ла те рал на цир ку ла ци ја ни је по сто ја ла код ви ше од 60% ис пи та ни ка обе гру пе. По-твр ђе на је не га тив на ко ре ла ци ја из ме ђу сте пе на ка ро тид не сте но зе и вред но сти BHI.За кљу чак Бо ле сни ци са СКАС и АКАС има ју раз ли чи ту ка-ро тид ну хе мо ди на ми ку. Док се код осо ба са АКАС уоча ва ста бил на ка ро тид на хе мо ди на ми ка, ком би на ци ја хе мо ди-нам ског и тром бо ем бо лиј ског ефек та је одлика бо ле сни ка са СКАС.

Кључ не ре чи: бо ле сти ка ро тид не ар те ри је; ва зо мо тор ни си стем; тран скра ни јал на до плер ул тра со но гра фи ја; за др-жа ва ње да ха

Церебрална вазомоторна реактивност и апнеа тест код симптоматске и асимптоматске високостепене каротидне стенозеАлександра Лучић Прокин1, Петар Сланкаменац2, Павле Ковачевић3, Светлана Ружичка Калоци2, Жељко Живановић1

1Одељење за неурологију, Ургентни центар, Клинички центар Војводине, Нови Сад, Србија;2Клиника за неурологију, Клинички центар Војводине, Нови Сад, Србија;3Клиника за кардиоваскуларну хирургију, Институт за кардиоваскуларне болести, Сремска Каменица, Србија

Примљен • Received: 08/08/2014 Ревизија • Revision: 10/03/2015 Прихваћен • Accepted: 17/03/2015

Lučić Prokin A. et al. Cerebral Vasomotor Reactivity and Apnea Test in Symptomatic and Asymptomatic High-Grade Carotid Stenosis

525Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):525-530 DOI: 10.2298/SARH1510525M

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 617.7-007.681:616.12-008.331.1

Correspondence to:Ivan MARJANOVIĆEye ClinicClinical Center of SerbiaPasterova 2, 11000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Extreme dippers are patients with a nocturnal fall of blood pressure (BP) of more than 20%, dippers have normal diurnal rhythm and decrease of BP of 10–15%, while patients with a nocturnal BP fall of less than 10% are considered to be non-dippers.Objective The aim of this study was to compare 24-hour ambulatory BP monitoring results of normal-tension glaucoma (NTG) patients with NTG suspects, as well as to determine whether NTG patients are more prone to daytime/nighttime systemic arterial BP and heart rate oscillations in comparison to NTG suspects.Methods This was a prospective, cross-sectional and observational study of 57 hypertensive patients (39 female and 18 male), all examined at the Eye and the Cardiology Clinic, Clinical Center of Serbia in Belgrade, between November 2011 and March 2012. Before 24-hour ambulatory BP monitoring, complete ophthalmological examination was performed (intraocular pressure was measured with both Goldmann applanation and dynamic contour tonometer, as well as with computerized perimetry and Heidelberg retinal tomography).Results There was no statistically significant difference between NTG patients and NTG suspects both in systolic daytime (131.86–141.81 mmHg, SD=±14.92 vs. 129.67–141.83 mmHg, SD=±13; p=0.53) and nighttime measurements (117.1–129.7 mmHg, SD=±18.96 vs. 112.11–127.59 mmHg, SD=±16.53; p=0.53) as well as diastolic daytime (74.55–80.37 mmHg, SD=±8.72 vs. 75.19–82.41 mmHg, SD=±7.72; p=0.58) and nighttime measurements (65.66–71.48 mmHg, SD=±8.73 vs. 67.12–73.78 mmHg, SD=±7.11; p=0.34). There was no statistically significant difference between NTG patients and NTG suspects in heart rate during the day (72.73–76.36 beats per minute [bpm], SD=±5.44 vs. 72.15–76.45 bpm, SD=±4.59; p=0.43) nor during the night (64.4–71.9 bpm, SD=±6.74 vs. 68.02–72.48 bpm, SD=±4.76; p=0.11).Conclusion No statistically significant difference was found between NTG patients and NTG suspects in regard to their systolic and diastolic BP measured both during daytime and nighttime. NTG patients had lower nocturnal BP fall (both systolic and diastolic) than NTG suspects.keywords: normal-tension glaucoma; 24-hour ambulatory blood pressure monitoring; arterial hyper-tension; dipper and non-dipper

The Role of 24-hour Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Hypertensive Patients with Normal-tension GlaucomaIvan Marjanović1,2, Marija Marjanović3, Vesna Stojanov1,3, Paraskeva Hentova-Senćanić1,2, Vujica Marković1,2, Marija Božić1,2, Gordana Vukčević-Milošević3

1University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;2Eye Clinic, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;3Cardiology Clinic, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Twenty-four-hour ambulatory blood pressure monitoring (24-hour ABPM), as an impor-tant diagnostic procedure in cardiology, could be very helpful with glaucoma as well. In the pathogenesis of glaucomatous optic neuropa-thy (GON), systemic arterial hypotension, hy-pertension and altered ocular blood flow play important roles. Impairment in ocular blood flow is usually caused by local and systemic vascular risk factors (vasosclerosis, capillary dropout, vasospasms, etc.).

Nighttime arterial blood pressure (BP) depression (i.e. dipping), hemodynamic cri-ses and extensive hypertensive medication in arterial hypertension play important roles in GON [1-8].

It is already known that intraocular pressure (IOP) fluctuations increase with open-angle glaucoma [9]. Presence of autoregulation dys-

function in glaucoma, with systemic BP vari-ability, leads to ischemic episodes at the optic nerve head and glaucoma progression [3].

Generally speaking, in physiological condi-tions, BP varies according to the period of the year (it decreases in wintertime), day and night time (lower BP during sleep, also known as a BP dip), and short-time, day–night fluctua-tions, influenced by individual activities and habits (sports, eating, etc.) [10, 11, 12].

Disturbed diurnal BP variations are strongly connected with an increased risk for cardiovas-cular diseases in hypertensive patients. Dimin-ished nocturnal BP fall, as that in non-dippers, is a typical subgroup with an abnormal diurnal BP variation associated with higher risk of all main target organs (the brain, heart and kid-neys) damage in comparison to dippers (with normal nocturnal BP fall) [11, 13, 14, 15]. A group with significant nocturnal BP fall – ex-treme dippers – was identified among dippers.

526

doi: 10.2298/SARH1510525M

Marjanović I. et al. The Role of 24-hour Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Hypertensive Patients with Normal-tension Glaucoma

Reported mostly among elderly hypertensive patients, ex-treme dippers have a higher risk of cerebrovascular dis-eases than dippers [16].

OBJECTIVE

The aim of this study was to compare 24-hour ABPM results of normal-tension glaucoma (NTG) patients with NTG suspects, and to try to answer whether NTG patients are more prompt to daytime/nighttime systemic arterial BP and heart rate (HR) oscillations in comparison to NTG suspects.

METHODS

A prospective, cross-sectional, and observational study was conducted on consecutive patients, referred or re-cruited, attending the outpatient service of the Ophthal-mology Department. All patients were examined at the Eye and the Cardiology Clinic of the Clinical Center of Serbia in Belgrade, between November 2011 and March 2012. Patients met inclusion and exclusion criteria.

This study was approved by the Ethics Committee of the University Eye Clinic, Clinical Center of Serbia, and was conducted in accordance with Good Clinical Prac-tice and the tenets of the Declaration of Helsinki. Patients signed an informed consent form before inclusion.

All participants were required to meet the following inclusion criteria: age equal to or higher than 50 years; clinical diagnosis of NTG in early to moderate stage or NTG suspects; IOP equal to or lower than 21 mmHg with or without treatment, depending on the group; post-menopausal status without hormonal replacement therapy (women) and willingness to comply with the investigators and protocol indications.

Patients were excluded if they were positive with the following: type of glaucoma other than NTG; previous treatment with ocular filtering surgery; history of previous refractive surgery; acute myocardial infarction or stroke within previous three month; diabetes; history of progres-sive retinal or optic nerve disease of any cause; and asthma or any other obstructive pulmonary disease.

We examined 57 hypertensive patients (39 female and 18 male). All 57 patients had arterial hypertension, which was being medically treated. Thirty-seven patients had NTG, treated with topical antiglaucomatous drops. On the day of the examination, 24-hour ABPM found higher BP in 32 NTG patients and 20 NTG suspects. Five NTG patients had compensated BP. Control group was consisted of hypertensive patients suspected on having NTG, but without topical antiglaucomatous treatment. The patients’ demographic characteristics are summarized in Table 1.

Before 24-hour ABPM, all patients underwent com-plete ophthalmological examination: visual acuity (Snel-len chart), slit lamp (Haag Streit AG, Koeniz, Switzerland) anterior and posterior eye segment exam, gonioscopy (G-1 One-Mirror Glass Trabeculum Lens; Volk Optical Inc.,

Mentor, OH, USA), Goldmann applanation tonometry (Goldmann tonometer; Haag Streit AG, Koeniz, Switzer-land) and dynamic contour tonometry (PASCAL dynamic contour tonometer; Ziemer Ophthalmic Systems, Port, Switzerland), central corneal thickness with ultrasound pachymetry (Palm Scan AP 2000, ophthalmic ultrasound; Micro Medical Devices, Inc., Clabasas, CA, USA), visual field examination (Model 750; Humphrey-Zeiss, San Lean-dro, CA, USA) and confocal scanning laser retinal tomog-raphy (HRT II; Heidelberg Engineering Inc. Heidelberg, Germany). The IOP measurements of each patient were taken three times on the same day between 08:00 a.m. and 11:00 a.m. by the same ophthalmologist, respectively.

NTG was defined as a glaucomatous optic disc progres-sion, diagnosed clinically, with CVF and with HRT II, with IOP less than 21 mmHg.

Patients with NTG had glaucomatous optic nerve head cupping and glaucomatous visual field defects as defined by the European Glaucoma Society, in the absence of reti-nal or neurological disease affecting the visual field. Field loss was considered significant when (a) glaucoma hemi-field test was abnormal, (b) three points not contiguous with the blind spot were confirmed with p<0.05 probabil-ity of being normal (one of which should have p<0.01), or (c) corrected pattern standard deviation was abnormal with p<0.05 [17].

All parameters were confirmed on two consecutive vi-sual fields performed with Humphrey visual field analyzer (full threshold program 24–2).

The IOP was determined three times for each patient, using dynamic contour tonometry and Goldmann appla-nation tonometry consecutively.

The IOP value above 21 mmHg was neither measured nor had it been documented in the patients’ history. At the time of the study, 32 patients with NTG did not re-ceive local IOP-lowering medications. In all, 20 patients were on local IOP-lowering medications (β-blockers, car-bonic anhydrase inhibitors, brimonidine, prostaglandins or combinations). None of the control subjects received local treatment.

In all subjects visual acuity was 20/40 or better, and patients with refractive aberrations of more than seven diopters or with diabetes mellitus were excluded from this study. The healthy control subjects had no history of ophthalmological disease. Automatic static white-on-white and short-wavelength automated perimetry did not reveal visual field loss.

Visual field examinations were performed with the Humphrey field analyzer using the white-on-white 24–2 full threshold program. Horizontal and vertical cup-to-disc ratios were measured by the Heidelberg retina tomo-

Table 1. Demographic data of the studied patients

Characteristics NTG NTG suspects p-valueNumber of patients 37 20Mean age in years (SD) 65.1 (12.7) 59.3 (13.97) 0.12

Sex, n (%)Female 25 (67.6) 14 (70.0) 0.91Male 12 (32.4) 6 (30.0)

SD – standard deviation


www.srp-arh.rs

graph, a confocal laser scanning system for acquisition and analysis of three-dimensional images of the posterior seg-ment of the eye, especially assessment of the glaucomatous optic nerve head. The gathered data served to quantita-tively describe the retinal topography and the follow-up topographic changes.

All subjects underwent a detailed ophthalmological ex-amination and patients’ histories were explored with spe-cial interest on cardiovascular risk factors (i.e. diagnosis of treated hypertension, arterial hypotension, history of cardiovascular events [e.g. myocardial infarction], nicotine abuse, obesity [body mass index value of 426]). Patients with diabetes were excluded from the study. No other systemic diseases were defined as exclusion criteria. The systemic medications were recorded, but only the status of treated arterial hypertension was included in the analysis.

All participants underwent 24-hour ABPM on a usual working day. We measured 24-hour ABPM in hyperten-sive BP and NTG patients as well as NTG suspects. Vari-abilities in daytime BP and nighttime BP dip, in systolic, diastolic and mean BP, as well as in data of the HR, were calculated. We measured BP every 30 minutes during the day and every one hour during the night.

Extreme dippers are patients with marked nocturnal fall (more than 20%) in BP. Patients with normal diurnal rhythm and decrease of BP of 10–15% are dippers. Non-dippers are patients with absent (less than 10%) nocturnal fall in BP.

Ambulatory BP monitoring was performed in all sub-jects included in this prospective study with a SpaceLabs ambulatory BP monitor 90207 (Space Labs Medical Inc., Redmond, WA, USA). Systolic and diastolic BP values were measured, and the mean arterial BP was calculated from each single measurement (diastolic BP þ1/3 [systolic BP - diastolic BP]) [18].

Blood pressure measurements were performed every 30 minutes during the day and night. The obtained values were analyzed separately for the day and for the night. In accordance with the Scientific Committee Document on Non-Invasive Ambulatory Blood Pressure Monitoring [19], daytime was defined from 8:00 a.m. to 8:00 p.m., and nighttime from midnight to 6:00 a.m. Blood pressure measurements between the defined time intervals were ex-cluded from the analysis, in order to obtain a better separa-tion between daytime activities and sleep [20]. All subjects were announced to sleep during the nighttime interval.

The mean systolic, diastolic and mean arterial BP was calculated from all the single measurements for the day and night. A variability index was defined as the standard deviation of all single BP measurements during the day and the night [21]. Nighttime BP dip was also determined (i.e. (mean BP during the day, mean BP during the night) / mean BP during the day). The patients were defined as dippers (nighttime BP depression of 10–15%) and non-dippers (nighttime BP depression of 10%) [22].

Statistical analysis was performed using MedCalc 11.5.1.0 software package (MedCalc Software, Mariaker-ke, Belgium). For the statistical analysis of this study, one eye of each subject was randomly chosen. Blood pressure

values and clinical data were compared with analysis of variance (ANOVA) as computed with StatView software (SAS institute Inc., Cary, NC, USA). Descriptive statistics (mean ± standard deviation) and 95% confidence intervals (95% CIs) were used to report demographic and ocular baseline characteristics. The data were tested for normal distribution using the Kolmogorov–Smirnov test. As data were normally distributed, the two-tailed, paired Student’s t-test was used to evaluate IOP and hemodynamic param-eters by intragroup comparisons made between the values obtained under baseline conditions and treatment condi-tions. Findings of probability of a type error less than 0.05 were considered to be statistically significant.

RESULTS

Among NTG patients, average systolic BP data during the day were 95% CI for the mean (131.9–141.8); SD=±14.9; p<0.0001; and during the night 95% CI for the mean (117.1–129.7); SD=±18.96; p<0.0001 (Graph 1). Average diastolic BP data during the day were 95% CI for the mean (74.6–80.4); SD=±8.7; p<0.0001; and during the night 95% CI for the mean (65.7–71.5); SD=±8.7; p<0.0001 (Graph 2). Average HR data during the day were 95% CI for the mean (72.7–76.4); SD=±5.4; p<0.0001; but 95% CI for the mean (67.4–71.9); SD=±6.7; p<0.0001, during the night (Graph 3).

Among NTG suspects, average systolic BP data dur-ing the day were 95% CI for the mean (129.7–141.8); SD=±13; p<0.0001; and during the night 95% CI for the mean (112.1–127.6); SD=±16.5; p<0.0001 (Graph 4). Av-erage diastolic BP data during the day were 95% CI for the mean (75.2–82.4); SD=±7.7; p<0.0001; and during the

Graph 1. Average systolic blood pressure data during the day (A) and night (B)

528

doi: 10.2298/SARH1510525M

night 95% CI for the mean (67.1–73.8); SD=±7.1; p<0.0001 (Graph 5). Average HR data during the day were 95% CI for the mean (72.2–76.4); SD=±4.6; p<0.0001; but 95% CI for the mean (68–72.5); SD=±4.8; p<0.0001, during the night (Graph 6).

Physiologically average systolic and diastolic BPs were higher during the daytime, but there was no statistically significant difference between NTG patients and NTG suspects in either systolic daytime (131.86–141.81 mmHg, SD=±14.92 vs. 129.67–141.8 3mmHg, SD=±13; p=0.53) or nighttime measurements (117.1–129.7 mmHg, SD=±18.96 vs. 112.11–127.59 mmHg, SD=±16.53; p=0.53), nor diastol-

Graph 2. Average diastolic blood pressure data during the day (A) and night (B)

Graph 3. Average data of the heart rate during the day (A) and night (B)

Graph 4. Average systolic blood pressure data during the day (A) and night (B)

Graph 6. Average data of the heart rate during the day (A) and night (B)

Graph 5. Average diastolic blood pressure data during the day (A) and night (B)



www.srp-arh.rs

ic daytime (74.55–80.37 mmHg, SD=±8.72 vs. 75.19–82.41 mmHg, SD=±7.72; p=0.58) or nighttime measurements (65.66–71.48 mmHg, SD=±8.73 vs. 67.12–73.78 mmHg, SD=±7.11; p=0.34). During nighttime HR physiologically decreased. There was no statistically significant difference between NTG patients and NTG suspects in HR during the day (72.73–76.36 bpm, SD=±5.44 vs 72.15–76.45 bpm, SD=±4.59; p=0.43) nor during the night (64.4–71.9 bpm, SD=±6.74 vs 68.02–72.48 bpm, SD=±4.76; p=0.11).

Among NTG patients (37) there were 21 dippers, 13 non-dippers and three extreme dippers. Among NTG suspects (20) there were two non-dippers and 18 dippers.

DISCUSSION

Decreased ocular blood flow is a significant factor in GON [23]. Significant is an influence of BP on ocular perfusion and therefore its impact on GON. Literature shows that arterial hypertension [2, 3, 6] and hypotension [1, 4, 5] have their impact on GON (both NTG and primary open angle glaucoma [POAG]), but usually have no effect on control subjects [24, 25], similar to our results. Interest-ing fact is that diastolic perfusion pressure (PP) below 30 mmHg indicates six times higher risk for glaucoma than higher PP [26].

Similar to our study results, numerous studies reported that night time BP dip increased in NTG [7, 8] and POAG [24, 25] patients. Opposite to these findings, smaller dips than those in control subjects were reported in progres-sive GON [27]. All the studies agreed that the nighttime BP dip is significant in physiological range (10–20% of daytime values) [7, 11, 24, 25]. Increased BP variability in progressive NTG was reported by Kashiwagi et al. [27], while Bechetoille et al. [1] showed higher systolic BP vari-ability in focal ischemic glaucoma compared to POAG, and they detected arterial hypotension as one of the com-ponents of the vascular factor, during the examination of a patient with NTG. This is one element in preserving the best possible perfusion of the optic nerve.

In our study, average systolic and diastolic BP was high-er during daytime, due to physiological conditions, but there was no statistically significant difference between

NTG patients and NTG suspects. During nighttime HR physiologically decreases, without statistically significant difference between NTG patients and NTG suspects.

Arterial hypertension, as a systemic disease, also in-volves small vessels, with vasosclerosis, leads to end-organ damage (increased peripheral vascular resistance), usu-ally combined with other cardiovascular risk factors. Optic nerve head is also an end-organ, and arterial hypertension impacts it with decreased perfusion [5].

Perfusion pressure is crucial in pathogenesis of GON. Blood flow depends on peripheral vascular resistance and PP [18]. Hypotension, hypertension, night time BP depres-sion, BP and intraocular pressure fluctuations affect PP. If the autoregulatory capacity of the optic nerve head is low, increased BP fluctuations affect higher PP variability and may lead to ocular tissues ischemia in GON [25, 27]. Also, nighttime BP fluctuations lead to ocular PP deficit. Ocular PP is also linked with diurnal intraocular pressure IOP fluctuations. Higher diurnal IOP fluctuations during the daytime are already well known in GON [28]. Body position (supine) during the day and nighttime does not influence IOP variations in glaucoma patients and control subjects [28].

According to Plange [29], nighttime BP fluctuations could be a relevant factor in the pathogenesis of NTG. This study could not confirm a reduced BP level in NTG patients. In contrast, BP was increased at night in the pre-sented NTG subjects [29].

Systemic risk factors (arterial hypertension and cardio-vascular risk factors) are reported to be similar to both NTG patients and control subjects [29]. In our study all the patients were hypertensive.

CONCLUSION

In our study there were more NTG patients who were dip-pers (with three extreme dippers) than those who were NTG suspects. There was no statistically significant dif-ference between NTG patients and NTG suspects in both systolic and diastolic daytime and nighttime BP values. NTG patients had lower nocturnal BP fall (both systolic and diastolic) than NTG suspects.

1. Bechetoille A, Bresson-Dumont H. Diurnal and nocturnal blood pressure drops in patients with focal ischemic glaucoma. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 1994; 232:675-9.

2. Chumbley LC, Brubaker RF. Low-tension glaucoma. Am J Ophthalmol. 1976; 81:761-7.

3. Dielemans I, Vingerling JR, Algra D, Hofman A, Grobbee DE, de Jong PTVM. Primary open-angle glaucoma intraocular pressure, and systemic blood pressure in the general elderly population. Ophthalmology. 1995; 102:54-60.

4. Drance SM, Wheeler C, Pattullo M. Uniocular open-angle glaucoma. Am J Ophthalmol. 1968; 65:891-902.

5. Francois J, Neetens A. The deterioration of the visual field in glaucoma and the blood pressure. Doc Ophthalmol. 1970; 28:70-109.

6. Geijssen HC. Systemic vascular risk factors. In: Geijssen HC. Studies on Normal Pressure Glaucoma. 1st ed. New York, Amsterdam, Milano: Kugler Publications; 1991. p.61-82.

7. Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmermann MB. Role of nocturnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders. Ophthalmologica. 1999; 213:76-96.

8. Jampol LM, Board RJ, Maumenee AE. Systemic hypotension and glaucomatous changes. Am J Ophthalmol. 1978; 85:154-9.

9. Duke-Elder S. The phasic variations in the ocular tension in primary glaucoma. Am J Ophthalmol. 1952; 35:1-21.

10. Coca A. Circadian rhythm and blood pressure control: physiological and pathophysiological factors. J Hypertens. 1994; 12(Suppl 5):S13-S21.

11. O’Brien EO, Sheridan J, O’Malley K. Dippers and non-dippers. Lancet. 1988; 13:397. Letter.

12. Roman MJ, Pickering TG, Schwartz JE, Cavallini MC, Pini R, Devereux RB. Is the absence of a nocturnal fall in blood pressure (non-dipping) associated with cardiovascular target organ damage? J Hypertens. 1997; 15:969-78.

REFERENCES

530

doi: 10.2298/SARH1510525M

13. Kobrin I, Oigman W, Kumar A, Ventura HO, Messerli FH, Frohlich ED, et al. Diurnal variation of blood pressure in elderly patients with essential hypertension. J Am Geriatr Soc. 1984; 32:896-9.

14. Shimada K, Kawamoto A, Matsubayashi K, Nishinaga A, Kimura S, Ozawa T. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hypertension. J Hypertens. 1992; 10:875-8.

15. Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Battistell M, et al. Ambulatory blood pressure. An independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension. 1994; 24:793-801.

16. Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Relation between nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensives: advanced silent cerebrovascular damage in extreme-dippers. Hypertension. 1996; 27:130-5.

17. European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma. 4th ed. Savona, Italy: Editrice DOGMA S.r.l.; 2014. p.58-64.

18. Hayreh SS. The optic nerve circulation in health and disease. Exp Eye Res. 1995; 61:259-72.

19. The Scientific Committee. Consensus document on non-invasive ambulatory blood pressure measurement. J Hypertens. 1990; 8(Suppl 6):135-40.

20. Butkevich A, Phillps RA, Sheinart KF, Tuhrim S. The effects of various definitions of dipping and daytime and night-time on the characterization of 24 h profiles of blood pressure. Blood Press Monit. 2000; 5:19-22.

21. Coats AJS, Clark SJ, Conway J. Analysis of ambulatory blood pressure data. J Hypertens. 1991; 9(Suppl 8):S19-S21.

22. Parati G. Blood pressure reduction at night: sleep and beyond. J Hypertens. 2000; 18:1725-9.

23. Arend O, Remky A, Cantor LB, Harris A. Altitudinal visual field asymmetry is coupled with altered retinal circulation in patients with normal pressure glaucoma. Br J Ophthalmol. 2000; 84:1008-12.

24. Gareis O, Baumert S, Lang GK. 24-hour-blood-pressure-monitoring and primary open-angle glaucoma. Invest Opthalmol Vis Sci. 1996; 37:S32.

25. Pannarale G, Pannarale L, Arrico L, De Gregorio F, Pannarale MR. Ambulatory blood pressure in patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996; 37:S30.

26. Tielsch JM, Katz J, Sommer A, Quigley HA, Javitt JC. Hypertension, perfusion pressure, and primary open-angle glaucoma. A population-based assessment. Arch Ophthalmol. 1995; 113:216-21.

27. Kashiwagi K, Hosaka O, Kashiwagi F, Taguchi K, Mochizuki J, Ishii H, et al. Systemic circulatory parameters: comparison between patients with normal tension glaucoma and normal subjects using ambulatory monitoring. Jpn J Ophthalmol. 2001; 45:388-96.

28. Liu JHK, Zhang X, Kripke DF, Weinreb RN. Twenty-four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44:1586-90.

29. Plange N, Kaup M, Daneljan L, Predel HG, Remky A, Arend O. 24-h blood pressure monitoring in normal tension glaucoma: night-time blood pressure variability. J Hum Hypertension. 2006; 20:137-42.

КРАТАК САДРжАЈУвод „Екс трем ни ди пе ри“ (енгл. dip pers) су осо бе ко ји ма се то ком но ћи крв ни при ти сак сма њу је за ви ше од 20%. „Ди-пе ри“ има ју нор ма лан днев ни ри там, а сни же ње њи хо вог крв ног при ти ска је за 10–15%. Осо бе код ко јих ноћ ни крв ни при ти сак па да за ма ње од 10% зо ву се „нон ди пе ри“ (енгл. non-dip pers).Циљ ра да Циљ ис тра жи ва ња је био да се упо ре де ре зул та-ти 24-ча сов ног ам бу лант ног ме ре ња крв ног при ти ска код па ци је на та с нор мо тен зив ним гла у ко мом и па ци је на та за ко је се сум ња да бо лу ју од ње га. По ку ша ло се да од го во ри на пи та ње да ли су па ци јен ти с нор мо тен зив ним гла у ко мом осе тљи ви ји на днев но-ноћ не осци ла ци је у си стем ском ар те-риј ском крв ном при ти ску и ср ча ном пул су од па ци је на та за ко је се сум ња да бо лу ју од нор мо тен зив ног гла у ко ма.Ме то де ра да Ово про спек тив но уна кр сно ис тра жи ва ње об у хва ти ло је 57 ис пи та ни ка (39 же на и 18 му шка ра ца) с хи пер тен зи јом. Бо ле сни ци су пре гле да ни од но вем бра 2011. до мар та 2012. го ди не на Кли ни ци за оч не бо ле сти и Кли ни-ци за кар ди о ло ги ју Кли нич ког цен тра Ср би је. Пре 24-ча сов-ног ам бу лант ног ме ре ња крв ног при ти ска сви ис пи та ни ци су под врг ну ти оф тал мо ло шком пре гле ду, при ко јем је ин-тра о ку лар ни при ти сак ме рен и Голд ма но вим (Gold mann) апла на ци о ним и ди на мич ким кон тур ним то но ме тром, те то ком ко јег су при ме ње не и ком пју те ри зо ва на пе ри ме три ја и Хај дел берг ре ти нал на то мо гра фи ја.

Ре зул та ти Ни су утвр ђе не ста ти стич ки зна чај не раз ли ке из ме ђу ис пи та ни ка с нор мо тен зив ним гла у ко мом и ис пи-та ни ка за ко је се сум ња да бо лу ју од ње га, ни у си стол ном при ти ску то ком да на (131,86–141,81 mm Hg, SD=±14,92, пре ма 129,67–141,83 mm Hg, SD=±13; p=0,53) и то ком но ћи (117,1–129,7 mm Hg, SD=±18,96, пре ма 112,11–127,59 mm Hg, SD=±16,53; p=0,53), као ни у ди ја стол ном при ти ску то-ком да на (74,55–80,37 mm Hg, SD=±8,72, пре ма 75,19–82,41 mm Hg, SD=±7,72; p=0,58) и то ком но ћи (65,66–71,48 mm Hg, SD=±8,73, пре ма 67,12–73,78 mm Hg, SD=±7,11; p=0,34). Ста ти-стич ки зна чај на раз ли ка ни је утвр ђе на ни у вред но сти ср ча-ног пул са из ме ђу ис пи та ни ка с нор мо тен зив ним гла у ко мом и ис пи та ни ка за ко је се сум ња ло да бо лу ју од ње га, ка ко ни то ком да на (72,73–76,36 b/min, SD=±5,44, пре ма 72,15–76,45 b/min, SD=±4,59; p=0,43), та ко ни то ком но ћи (64,4–71,9 b/min, SD=±6,74, пре ма 68,02–72,48 b/min, SD=±4,76; p=0,11).За кљу чак Ни је за бе ле же на ста ти стич ки зна чај на раз ли ка у си стол ном и ди ја стол ном крв ном при ти ску из ме ђу бо ле сни-ка с нор мо тен зив ним гла у ко мом и оних за ко је се сум ња ло да бо лу ју од ње га ни пре ко да на, ни то ком но ћи. Код ис пи та-ни ка с нор мо тен зив ним гла у ко мом уста но вљен је ма њи пад крв ног при ти ска то ком но ћи (и си стол ног, и ди ја стол ног) у од но су на ис пи та ни ке за ко је се сум ња ло да бо лу ју од ове вр сте гла у ко ма.Кључ не ре чи: нор мо тен зив ни гла у ком; два де сет че тво ро-ча сов но ам бул антно ме ре ње крв ног при ти ска; ар те риј ска хи пер тен зи ја; ди пе ри и нон ди пе ри

Улога двадесетчетворочасовног амбулантног праћења крвног притиска код особа с хипертензијом и нормотензивним глаукомомИван Марјановић1,2, Марија Марјановић3, Весна Стојанов1,3, Параскева Хентова-Сенћанић1,2, Вујица Марковић1,2, Марија Божић1,2, Гордана Вукчевић-Милошевић3

1Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;2Клиника за очне болести, Клинички центар Србије, Београд, Србија;3Клиника за кардиологију, Клинички центар Србије, Београд, Србија



531Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):531-538 DOI: 10.2298/SARH1510531D

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.311.2-02-053.2

Correspondence to:Ivana DEMKO RIHTERMedicinski fakultetHajduk Veljkova 1121000 Novi [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Не ка ри је сне ле зи је су гу би так чвр стог зуб ног тки ва у пре де лу вра та, квр жи ца и ин ци зал них иви ца зу ба. Све ве ћа рас про стра ње ност и не ја сна ети о ло ги ја раз ло зи су за по ве ћа но кли нич ко ин те ре со ва ње, што мо же би ти зна чај но у пре вен ци ји и ле че њу ових ле зи ја.Циљ ра да Циљ ис тра жи ва ња је био да се уста но ве уче ста лост и кли нич ке од ли ке не ка ри је сних ле зи ја, ден тин ска прео се тљи вост на ме сту ле зи ја и мо гу ћи фак то ри ри зи ка за на ста нак ових ле зи ја код де це ко ја жи ве на те ри то ри ји Но вог Са да.Ме то де ра да Ис пи та но је 55 де це уз ра ста од три го ди не до 18 го ди на. Са ми ис пи та ни ци или ро ди-те љи, од но сно ста ра те љи, по пу ња ва ли су упит ник ко ји је са др жа вао пи та ња у ве зи с по тен ци јал-ним ети о ло шким фак то ри ма. Зу бе су ис пи та ни ци ма пре гле да ла два не за ви сна ис пи ти ва ча. Зу би са не ка ри је сним ле зи ја ма и ден тин ском прео се тљи во шћу су ди јаг но сти ко ва ни пре ма кри те ри ју му ин дек са BE WE (енгл. ba sic ero si ve we ar exa mi na ti on) и ва зду хом из пу сте ра пре ма кри те ри ју му Ши-фо вог (Schiff) ин дек са и ин дек са пре о се тљи во сти. Пре глед је вр шен ин спек ци јом и сон ди ра њем.Ре зул та ти На осно ву ана ли зе по да та ка до би је них кли нич ким пре гле дом и по ре ђе њем од го во ра из упит ни ка, утвр ђе но је по ве ћа но при су ство не ка ри је сних ле зи ја на млеч ним зу би ма у од но су на стал не зу бе са ста ти стич ки зна чај ном раз ли ком (χ2=3,86; ss=1; p=0,04). На 82 зу ба је уоче на не ка-ри је сна про ме на. Ове про ме не су нај че шће би ле на млеч ним оч ња ци ма (65%) и на стал ним оч ња-ци ма (51%). Вред ност ин дек са BE WE од 11 до 10 би ла је код стал них зу ба 92–100%, а код млеч них 51–57%. Код 89,36% де це с млеч ним и 74,29% са стал ним зу би ма ни је би ло ре ак ци је на ва зду шну сти му ла ци ју (Ши фов ин декс). Пре ма про це ни ис пи та ни ка, осе тљи вост се ја ви ла код 6,38% млеч них и 22,86% стал них зу ба (ин декс пре о се тљи во сти). По ре ђе ње ети о ло шких фак то ра ни је до ве де но у ди рект ну ве зу с на стан ком не ка ри је сних ле зи ја.За кљу чак Ис тра жи ва ње је по ка за ло да, без об зи ра на не до ста так су бјек тив них те го ба, ове ле зи је има ју из ра зи ту кли нич ку сли ку. Чи ње ни ца да се ја вља ју још у млеч ној ден ти ци ји го во ри у при лог по тре би за мно го де таљ ни јим ис тра жи ва њем.Кључ не ре чи: не ка ри је сне ле зи је; де ца; осе тљи вост ден ти на

Некаријесне лезије у дечјем узрастуИвана Демко Рихтер1, Гордана Јованов1, Бојан Петровић1,2, Душка Благојевић1,2, Ђорђе Петровић1,2, Дејан Марковић3, Јелена Дмитровић1

1Универзитет у Новом Саду, Медицински факултет, Катедра за стоматологију, Нови Сад, Србија;2Универзитет у Новом Саду, Медицински факултет, Клиника за дечју и превентивну стоматологију, Нови Сад, Србија;3Универзитет у Београду, Стоматолошки факултет, Клиника за дечју и превентивну стоматологију, Београд, Србија

УВОД

Зуб на тки ва су по себ но ва жна у ме ха ни зму за шти те усне ду пље. Глеђ је нај твр ђе тки во у ор га ни зму, а са сто ји се од гу сто зби је них кри ста ла хи дрок си а па ти та ор га ни зо ва них у при зме и од ин тер при зма тич них про сто ра [1]. Гу би так по вр шин ске струк ту ре зу ба, ха-ба ње зу ба (енгл. to oth we ar), у ви ду не ка ри је-сних ле зи ја од но си се на па то ло шки гу би так зуб ног тки ва услед деј ства штет них аген са, али без уче шћа ми кро ор га ни за ма [2]. Ова-кво не ка ри јес но оште ће ње и гу би так чвр стог зуб ног тки ва све се че шће ви ђа у кли нич кој прак си [2, 3].

Не ка ри је сне цер ви кал не ле зи је су де фи-ни са не као гу би так зуб не суп стан це у пре-де лу це мент но-глеђ не гра ни це [4]. Тер ми-ни ко ји се та ко ђе ко ри сте за опис гу бит ка струк ту ре зу ба су „атри ци ја“, „абра зи ја“ и „цер ви кал на еро зи ја“. Атри ци ја је сва ки гу-би так чвр стог зуб ног тки ва услед деј ства ја-ких оклу зал них си ла, ко је до во де до пу ца ња гле ђи на ње ном нај та њем де лу [5, 6]. Атри-ци ја млеч них зу ба се ја вља на оклу зал ним

по вр ши на ма услед сла би је ми не ра ли за ци је, на кон ни ца ња зу ба. Абра зи ја је гу би так по-вр шин ске струк ту ре услед ста ре ња [7]. Еро-зи је су де фи ни са не као гу би так твр дог зуб-ног тки ва услед деј ства узроч ни ка хе миј ске при ро де, без са деј ства бак те риј ске ком по-нен те [8]. Раз лог за гу би так твр дих зуб них тки ва су абра зи је, еро зи је и атри ци је [9].

Ве ћи на кли нич ких ис тра жи ва ња је по-ка за ла ве о ма бр зо по ве ћа ње уче ста ло сти не ка ри је сних ле зи ја [10]. Због ова квих ре-зул та та, на ме ђу на род ном ни воу ја ви ле су се још ве ћа за ин те ре со ва ност и же ља за пре-вен ци јом и ди јаг но сти ком не ка ри је сних ле зи ја кроз про грам ESCAR CEL 2011 (Euro-pean Non Ca ri o us Cer vi cal Le si ons – Den ti ne Hyper sen si ti vity and As so ci a ted Risk Fac tors De ve lop ment Pro gram me) [11]. Рет ке су, ме-ђу тим, сту ди је ко је укљу чу ју деч ји уз раст и млеч ну и стал ну ден ти ци ју [9, 10].

Фи зи о ло шке абра зи је млеч них зу ба ни-су до вољ но до ку мен то ва не, не ја вља ју се на свим зу би ма и раз ли чи тог су ин тен зи те та. Та ко ђе, ни је ис кљу че но да мно ги ети о ло шки фак то ри не мо гу де ло ва ти код фи зи о ло шке

532

doi: 10.2298/SARH1510531D

Демко Рихтер И. и сар. Некаријесне лезије у дечјем узрасту

абра зи је. Због то га је пред мет овог ис тра жи ва ња би ло утвр ђи ва ње при су ства не ка ри је сних ле зи ја у од но су на ден ти ци ју и нај ра ни ји пе ри од ја вља ња код де це. Ис ти-ца ње по је ди них мо гу ћих ети о ло шких фак то ра ко ји се ис пи ту ју у ра ду мо гу да ти зна чај не смер ни це за бу ду ћа ис тра жи ва ња.

ЦИљ РАДА

Циљ ис тра жи ва ња био је да се ис пи та ју: по сто ја ње не-ка ри је сних ле зи ја у од но су на пол ис пи та ни ка, ден ти-ци ју и по вр ши ну зу ба, за тим обим ле зи је у од но су на за хва ћен зуб, сте пен осе тљи во сти зу ба с не ка ри је сним ле зи ја ма и ети о ло ги ја не ка ри је сних ле зи ја код де це.

МЕТОДЕ РАДА

То ком ис тра жи ва ња ко ри шће на је ме то да узор ка. Ис-тра жи ва ње је об у хва ти ло 55 де це (27 де ча ка и 28 де вој-чи ца) уз ра ста 3–18 го ди на ко ја су ле че на на Оде ље њу за деч ју и пре вен тив ну сто ма то ло ги ју Кли ни ке за сто-ма то ло ги ју Вој во ди не, где је ис тра жи ва ње и ура ђе но. Ис пи ти ва ња су вр ши ла два не за ви сна ле ка ра с Кли ни-ке за сто ма то ло ги ју Вој во ди не. Кла си фи ка ци ја ис пи та-ни ка је ура ђе на на осно ву за сту пље но сти (по сто ји/не по сто ји) не ка ри је сних ле зи ја и ден ти ци је уста но вље-не код ис пи та ни ка. Та ко ђе, обра зо ва не су три уз ра сне гру пе де це: 3–5 го ди на (три де ча ка и јед на де вој чи ца), 6–12 го ди на (12 де ча ка и де вет де вој чи ца) и 13–18 го-ди на (12 де ча ка и 18 де вој чи ца). Сва де ца под врг ну та су кли нич ком пре гле ду и сва су ис пи ти ва на по мо ћу упит ни ка ко ји се са сто јао од 33 пи та ња.

Не ка ри је сне ле зи је на ве сти бу лар ним по вр ши на-ма у об ли ку ла ти нич ког сло ва „V“ и глат ке и сма ње не тран спа рент но сти на зва ли смо ве сти бу лар ним ле зи-ја ма. Не ка ри је сне ле зи је у ви ду глат ког за рав ње ња вр-хо ва квр жи ца на зва ли смо „ле зи је квр жи ца“. Глат ка за рав ње ња на орал ној по вр ши ни са сма ње ном тран-спа рент но шћу би ле су орал не ле зи је. Не ка ри је сне ле-зи је ко је се од ли ку ју глат ким за рав ње њем са сма ње ном тран спа рен ци јом, али на ин ци зал ној иви ци пред њих зу ба, на зва ли смо ин ци зал ним ле зи ја ма.

У ис тра жи ва њу су при ме ње на три ин дек са:1. BE WE (Ba sic Ero si ve We ar Exa mi na ti on) – ин декс ко-

ји упу ћу је на по сто ја ње еро зи је, про цен ту ал ни гу би так твр де зуб не суп стан це и ло ка ли за ци ју еро зи је у од но су на мор фо ло ги ју зу ба. Пре глед је вр шен ин спек ци јом и сон ди ра њем. Ин декс чи не два бро ја: пр ви је кôд еро зи је, а дру ги кôд ло ка ли за ци је про ме не на зу бу [12];

2. Ши фов ин декс (Schiff Cold Air Sen si ti vity Sca le), ко-ји упу ћу је на осе тљи вост зу ба при ди рект ној при ме ни хлад ног ва зду ха из пу сте ра на из ло же ни ден тин. Тем-пе ра ту ра ва зду ха је 19°C (±5°C). По сма тра њем те ла и очи ју ис пи та ни ка то ком при ме не ва зду ха ис пи ти вач до но си од лу ку о оце ни ко ју до де љу је за сва ки зуб [13];

3. Ин декс пре о се тљи во сти ден ти на, ко ји под ра зу-ме ва при ме ну ва зду ха под истим усло ви ма као и код

Ши фо вог ин дек са. На кон при ме не ва зду ха ис пи та ник се упи та да ли осе ћа бол, те се на осно ву ње го вог од-го во ра, ко ји мо же да гла си „Да“, „Не“ или „Не знам“, до де љу је од го ва ра ју ћи бод пре ма кри те ри ју му овог ин дек са [14].

Упит ник је ура ђен пре ма мо де лу упит ни ка ко је је ко ри сти ло и Европ ско удру же ње сто ма то ло га 2011. го ди не за слич но ис тра жи ва ње [11]. Пи та ња су усме-ре на ка пре по зна ва њу мо гу ћих ети о ло шких фак то ра и пот по ма жу ћих фак то ра. Упит ник је омо гу ћио увид у хи ги јен ско-ди је тет ске на ви ке ис пи та ни ка, штет не на ви ке, прет ход не сто ма то ло шке ра до ве и оп шта обо-ље ња. Од го во ри су узи ма ни од ис пи та ни ка, од но сно ње го вог пра ти о ца (ауто а нам не за/хе те ро а нам не за), а кли нич ки ле ка ри су бе ле жи ли од го во ре.

Статистичке методе

За ста ти стич ку ана ли зу ко ри шће не су стан дард не ме-то де де скрип тив не ста ти стич ке ана ли зе (сред ња вред-ност, стан дард на де ви ја ци ја). За утвр ђи ва ње раз ли ка из ме ђу де фи ни са них гру па ко ри шћен је χ2-тест, с ни-во ом ста ти стич ке зна чај но сти по ста вље ним на p<0,05 и p<0,001.

РЕЗУЛТАТИ

У ис тра жи ва њу је уче ство ва ло 55 ис пи та ни ка: че ти ри ис пи та ни ка уз ра ста 3–5 го ди на, 21 ис пи та ник уз ра-ста 6–12 го ди на и 30 ис пи та ни ка уз ра ста 13–18 го ди на (Та бе ла 1).

Код 27 (49%) ис пи та ни ка за бе ле же не су про ме не бар на јед ном зу бу. Не ка ри је сне ле зи је су код де вој-чи ца при ме ће не на 11 зу ба (41%), а код де ча ка на 16 зу ба (59%).

У гру пи де це уз ра ста 3–5 го ди на за сту пље не про-ме не су утвр ђе не код два ис пи та ни ка (50%), у гру пи де це уз ра ста 6–12 го ди на код 12 ис пи та ни ка (55%), а ме ђу нај ста ри јом де цом (13–18 го ди на) код 13 ис пи-та ни ка (41,3%). Укуп но је на 82 зу ба уоче на про ме на, од че га 47 на млеч ним зу би ма (57%), а 35 на стал ним зу би ма (43%).

У та бе ли 2 је при ка за на уче ста лост не ка ри је сних про ме на уну тар сва ке гру пе зу ба. И код млеч них и код стал них зу ба нај че шће су би ле про ме не на оч ња ци ма.

Та бе ла 1. Уче ста лост не ка ри је сних ле зи ја (НКЛ) у за ви сно сти од уз ра ста и по ла ис пи та ни каTable 1. Frequency of non-carious lesions (NCL) depending on the age and gender of respondents

ПолGender

Узраст (године)Age (years)

Учесталост НКЛFrequency of NCL

МушкиMale

3–5 5%6–12 22%

13–18 22%

ЖенскиFemale

3–5 2%6–12 16%

13–18 33%


www.srp-arh.rs

За бе ле же но је по ве ћа но при су ство не ка ри је сних ле зи ја на млеч ним зу би ма у од но су на стал не зу бе, са ста-ти стич ки зна чај ном раз ли ком (χ2=3,86; ss=1; p=0,04). Уоче но је да су млеч ни зу би под ло жни ји про ме на ма у ин тер ка ни ној ре ги ји у од но су на стал не, а да су стал-ни зу би под ло жни ји про ме на ма у ре ги ји пре мо ла ра у од но су на исту ре ги ју млеч них зу ба (млеч них мо ла ра).

У млеч ној ден ти ци ји (код де це уз ра ста 3–5 го ди на) про ме не су се нај че шће ја вља ле на квр жи ца ма (50% слу ча је ва). Та ко ђе су код де це уз ра ста 6–12 го ди на нај-че шће би ле ле зи је на квр жи ца ма (50%). Код нај ста ри је де це (13–18 го ди на) ве сти бу лар не ле зи је су за бе ле же не код 46,15% ис пи та ни ка. У та бе ли 3 при ка зан је про це-нат про ме на код де це раз ли чи тог уз ра ста.

Не ка ри је сне про ме не су, на осно ву ло ка ли за ци је на зу бу, свр ста не у три гру пе: ин ци зал на иви ца, ве сти бу-лар на по вр ши на и квр жи ца. У та бе ли 4 је при ка за но

ко ли ко се сва ка про ме на у сва кој гру пи зу ба ја вља ла код све три ис пи ти ва не гру пе де це. Нај че шће су би ле про ме не на квр жи ца ма, и то на оч ња ци ма у обе ден-ти ци је. Код де це уз ра ста 3–5 го ди на нај че шће су оч ња-ци би ли за хва ће ни не ка ри је сном ле зи јом у од но су на дру ге гру пе зу ба, са ста ти стич ки зна чај ном раз ли ком (p<0,001). Код де це уз ра ста 6–12 го ди на ни је би ло ста-ти стич ки зна чај не раз ли ке (p>0,05). Код де це уз ра ста 13–18 го ди на та ко ђе су нај че шће би ли за хва ће ни оч-ња ци у од но су на дру ге гру пе зу ба, а раз ли ка је би ла ста ти стич ки зна чај на (p=0,04; p<0,05).

За сва ку не ка ри је сну ле зи ју од ре ђе ни су обим ра за-ра ња, ло ка ли за ци ја и осе тљи вост млеч них и стал них зу ба (Та бе ла 5). Пре ма кри те ри ју му ин дек са BE WE, по-чет ни гу би так глеђ не струк ту ре на ин ци зал ним по вр-ши на ма стал них зу ба био је 100% (BE WE=10 или 11). Про гре сив ни ја ра за ра ња, али ма ња од 50% (BE WE=20 или 21), би ла су из ра же ни ја у млеч ној ден ти ци ји у од-но су на стал ну. Ана ли за вред но сти Ши фо вог ин дек са је по ка за ла да ве ћи на ис пи та ни ка с млеч ним зу би ма ни је ре а го ва ла на сти му ла ци ју хлад ним ва зду хом (89,36%), као ни ве ћи на ис пи та ни ка са стал ним зу би-ма (74,29%). Пре ма про це ни ис пи та ни ка, осе тљи вост се ја ви ла код 6,38% млеч них и 22,86% стал них зу ба (пре о се тљи вост). За бе ле жен је ве ћи гу би так твр де зуб-не суп стан це на млеч ним зу би ма у од но су на стал не зу бе, са ста ти стич ки зна чај ним раз ли ка ма (χ2=15,36; ss=1; p=0,001). Раз ли ка у по чет ном гу бит ку твр де зуб не суп стан це из ме ђу млеч них и стал них зу ба ни је би ла ста ти стич ки зна чај на.

У скло пу упит ни ка ис пи та не су хи ги јен ско-ди је-тет ске на ви ке. У та бе ла ма 6 и 7 при ка за на је ана ли за по да та ка о по ја ви не ка ри је сних ле зи ја у за ви сно сти од ко ри шће не ру ке, тех ни ке пра ња и твр до ће чет ки це. Код ис пи та ни ка с ле зи ја ма уста но вље на је че шћа при ме на ком би но ва не тех ни ке (43–44%) у од но су на хо ри зон-тал ну и вер ти кал ну тех ни ку. У слич ном про цен ту је при ме њи ва на ком би но ва на тех ни ка код ис пи та ни ка с ле зи ја ма (44%) и ис пи та ни ка без ле зи ја (43%). При ме на хо ри зон тал не тех ни ке је та ко ђе из ме ђу ове две гру пе ис пи та ни ка при бли жно исто ко ри шће на и не би се мо-гла озна чи ти по тен ци јал ним ети о ло шким фак то ром.

Ути цај твр до ће чет ки це за зу бе на по ја ву ле зи ја ни је био ста ти стич ки зна ча јан. У 5% слу ча је ва је по сто ја ла раз ли ка у упо тре би сред ње твр де чет ки це из ме ђу ис пи-

Та бе ла 2. Учесталост не ка ри је сних ле зи ја код од ре ђе них гру па зу баTable 2. Frequency of non-carious lesions in certain groups of teeth

ЗубиTeeth N %

МлечниMilk

СекутићиIncisors 7 14.89

ОчњациCanines 31 65.96

1. кутњак1. molar 5 10.64

2. кутњак2. molar 4 8.51

УкупноTotal 47 100.00

СталниPermanent

СекутићиIncisors 4 11.43

ОчњациCanines 18 51.43

1. преткутњак1. premolar 9 25.71

2. преткутњак2. premolar 4 11.43

1. молар1. molar 0 0

2. молар2. molar 0 0


N – број зубаN – number of teeth

Та бе ла 3. Кла си фи ка ци ја не ка ри је сних ле зи ја пре ма за хва ће ним по вр ши на ма зу баTable 3. Classification of non-carious lesions according to tooth surfaces

Узраст испитаника (године)

Age of examinee (years)

Површине зуба / Tooth surfacesБрој испитаника

Number of examineesВестибуларноVestibular

ОралноOral

ИнцизалноIncisal

КвржицеCusps

Вестибуларне квржицеVestibular cusps

3–5N 0 0 0 1 1 2% 0 0 0 50.00 50.00 7.41

6–12N 4 0 1 6 1 12% 33.33 0 8.33 50.00 8.33 44.44

13–18N 6 0 1 5 1 13% 46.15 0 7.69 38.46 7.69 48.15

УкупноTotal

N 10 0 2 12 3 27% 37.04 0 7.41 44.44 11.11 100.00

534

doi: 10.2298/SARH1510531D

та ни ка са про ме на ма и оних без про ме на на зу би ма, а у 9% код оних ко ји су ко ри сти ли ме ке чет ки це. Не што ви ше ис пи та ни ка с ле зи ја ма упо тре бља ва ло је сред ње твр ду чет ки цу, али не до вољ но да би сма тра ли да је баш ова твр до ћа чет ки це за зу бе раз лог по ја ве не ка ри је сних ле зи ја. Упо тре ба твр де чет ки це у обе гру пе ис пи та ни ка би ла је јед на ка. Два пу та у то ку да на зу бе су пра ла 34 детета (61,81%), док је је дан пут, три пут и че шће у то ку да на зу бе прао под јед нак број ис пи та ни ка.

Од 16 ис пи та ни ка је до би јен по да так да има ју брук-си зам, и код 75% њих су при ме ће не не ка ри је сне ле зи је. Код свих шест ис пи та ни ка с из ра же ним га стро ин те-сти нал ним смет ња ма уоче не су ове ле зи је.

Пре вре ме ни кон такт зу ба за бе ле жен је код осмо ро ис пи та не де це, од че га су код сед мо ро (87,5%) при ме-ће не не ка ри је сне ле зи је.

Ана ли зи ра на је оклу зи ја по Ен глу (An gle) и утвр-ђе но да је 25 ис пи та ни ка (45,45%) има ло I кла су, а 30 (54,55%) II кла су. Код ве ћи не де це с ма ло ку зи ја ма II кла се уста но вље на је ба рем јед на не ка ри је сна ле зи ја (66,67%), док ве ћи на ис пи та ни ка са I класом ни је има-ла не ка ри је сне ле зи је (76%).

Ис пи ти ва ње ути ца ја ви со ко ри зич них на мир ни ца и на пи та ка на по ја ву не ка ри је сних ле зи ја при ка за но је у та бе ли 8.

ДИСКУСИЈА

По у зда на ди јаг но сти ка не ка ри је сних ле зи ја умно го-ме до при но си по бољ ша њу орал ног здра вља. Ди јаг но-стич ки кри те ри јум у ви ду стан дар ди зо ва ног и кли нич-ки ла ко при мен љи вог ин дек са је нео п хо дан. Нај ве ћа ма на је не до ста так ова квог ин дек са за про це ну ста ња би ло ко је не ка ри је сне про ме не на млеч ним зу би ма. Ин дек си ко ји су ко ри шће ни су Сми тов (Smith) ин декс и Нај тов (Knight) ин декс [15], ко ји, ме ђу тим, ни су спе-ци јал но ди зај ни ра ни за ди јаг но зу еро зи ја, као ни за при ме ну у млеч ној ден ти ци ји.

О’Бра је но ва (O’Brien) [16] је 1993. го ди не по сма тра-ла еро зи ју зу ба са мо као гу би так глеђ не и ден тин ске струк ту ре или као из ло же ност пул пе, а ни је бе ле жи ла суп тил не про ме не на зу бу. Да ља ис пи ти ва ња раз во ја еро зи је зу ба код де це оба ви ли су у Ве ли кој Бри та ни ји Мил ворд (Mil lward) и са рад ни ци [17] 1994. го ди не и До у нер (Dow ner) [18] 1995, као и ис тра жи ва чи у Са у-диј ској Ара би ји [19]. У Не мач кој је ура ђе но ис тра жи-ва ње код де це уз ра ста од две го ди не до се дам го ди на, ко је го во ри о по сто ја њу, про ши ре но сти и ра за ра њу гле ђи услед еро зи ја у млеч ној ден ти ци ји [9]. Ре зул та ти ко ји су усле ди ли на кон ис тра жи ва ња би ли су до вољ-ни да се по диг не свест о овим ле зи ја ма [9]. Ре зул та ти

Та бе ла 4. Уз раст де те та и не ка ри је сне про ме не код раз ли чи тих гру па зу баTable 4. The age group for child with non-carious lesions on diferent groups of teeth

Узраст испитаника (године)

Age of examinee (years)

Површина зубаTooth surface

Група зуба Group of teeth

СекутићиIncisors

ОчњациCanines

ПреткутњациPremolars

КутњациMolars

N % N % N % N %

3–5

Инцизална ивицаIncisal edge 0 0 0 0 0 0 0 0

Вестибуларна површинаVestibular surface 1 12.50 0 0 0 0 0 0

КрвжицаCusps 0 0 6 75 0 0 1 12.50

6–12

Инцизална ивицаIncisal edge 5 12.20 0 0 0 0 0 0

Вестибуларна површинаVestibular surface 1 2.44 7 17.07 0 0 0 0

КрвжицаCusps 0 0 20 48.78 0 0 8 19.51

13–18

Инцизална ивицаIncisal edge 2 6.06 0 0 0 0 0 0

Вестибуларна површинаVestibular surface 2 6.06 2 6.06 7 21.22 0 0

КрвжицаCusps 0 0 20 36.36 8 24.24 0 0

Та бе ла 5. Ин декс BE WE, Ши фов ин декс и ин декс пре о се тљи во стиTable 5. BEWE index, Schiff index and hipersensitivity index

ЗубиTeeth

BEWEШифов индекс

Schiff indexПреосетљивостHipersensitivityВестибуларна лезија

Vestibular lesionЛезија квржица

Cusps lesionИнцизална лезија

Incisal lesion11 21 10 20 10 20 1 0 1 0

МлечниMilk

N 4 3 18 17 0 5 5 42 3 44% 8.51 6.38 38.30 36.17 0 10.64 10.64 89.36 6.38 93.62

СталниPermanent

N 12 1 16 4 2 0 9 26 8 27% 34.29 2.86 45.71 11.43 5.71 0 25.71 74.26 22.26 77.14



www.srp-arh.rs

до би је ни на шим ис тра жи ва њем су исто вет ни ре зул-та ти ма ове сту ди је.

ESCAR CEL је европ ски про грам ко ји је ује ди нио не-ко ли ко раз ли чи тих сто ма то ло шких гра на из не ко ли ко европ ских зе ма ља. Њи хов циљ је био да осми сле ин-дек се ко ји ће би ти ла ко при мен љи ви и са мим тим има-ти ши ро ку упо тре бу. Про грам је от по чео 2011. го ди не. Ове ин дек се смо ко ри сти ли у на шем ис тра жи ва њу.

Стан дар ди зо ва ни упит ни ци су нај бо љи по ка за те-љи уче шћа хи ги јен ско-ди је тет ских на ви ка као ети-о ло шких фак то ра. Ла ка и рас про стра ње на при ме на упит ни ка је оба ве зна код свих ис тра жи ва ња ко ја се освр ћу на ети о ло шке фак то ре. Не до ста так упит ни ка је у то ме што ис пи та ник мо же све сно из о ста ви ти по је-ди не ди је тет ске на ви ке и на тај на чин при кри ти пра ву ети о ло ги ју. На исти на чин, на ис ход ре зул та та ути че и при кри ва ње ло ших хи ги јен ских на ви ка. Ис пи та ни ци ни су има ли по те шко ћа у по пу ња ва њу упит ни ка.

Уз ка ри јес, као пр ви узрок, цер ви кал не ле зи је се сма тра ју дру гим узро ком де струк ци је зу ба пре ма уче-ста ло сти по ја вљи ва ња. На во ди се да от при ли ке 25% па то ло шке де струк ци је об у хва та не ка ри је сне про це се [3]. Ва жност епи де ми о ло шких сту ди ја са сто ји се у то-ме што мо гу са гле да ти про ши ре ност и обим ра за ра-ња од ре ђе них про ме на у по пу ла ци ји, а са мо кли нич ко озна ча ва ње олак ша ва рад те ра пе у ту [20, 21].

У на ше ис тра жи ва ње су би ла укљу че на де ца уз ра ста од три го ди не до 18 го ди на ко ја су ле че на на Оде ље-њу за деч ју и пре вен тив ну сто ма то ло ги ју Кли ни ке за сто ма то ло ги ју Вој во ди не у Но вом Са ду. Па ци јен ти су до ла зи ли у ор ди на ци ју из ра зних раз ло га, као што су пр ви пре глед, кон трол ни пре глед или на ста вак ле че-ња. Ово ис тра жи ва ње је вр ше но слу чај ним из бо ром ис пи та ни ка. Ис пи ти ва ње је об у хва ти ло три уз ра сне гру пе де це оба по ла. Млеч на ден ти ци ја је нај ма ње ис-тра же на ка да су ове про ме не у пи та њу. Сту ди је ко је су по све ће не млеч ним зу би ма и не ка ри је сним ле зи ја ма ко ри сте раз ли чи те ме то до ло ги је, па је по ре ђе ње вр ло огра ни че но [9].

По ја ва гу бит ка зуб не струк ту ре се при ли ком ис тра-жи ва ња ја вља ла од 5% до 85%. Ова ве ли ка ва ри ја ци ја на ла за је од раз ма ло број не ли те ра ту ре и ра до ва на ову те му [22]. Ре зул та ти на ше сту ди је по ка зу ју да је не ки вид не ка ри је сних ле зи ја за сту пљен код сва ког дру гог де те та. Раз ли ка у пол ној за сту пље но сти је из ра же ни-ја, где ско ро код две тре ћи не де ча ка по сто ји бар јед на не ка ри је сна ле зи ја. Ме ђу де вој чи ца ма ове ле зи је се ја-вља ју код тре ћи не ис пи та ни ца [23].

Пре ма ре зул та ти ма на шег ис тра жи ва ња, про ме на се ја вља код сва ког дру гог ис пи та ни ка с млеч ном ден ти-ци јом и сва ког тре ћег ис пи та ни ка са стал ним зубима. Ве о ма је бит но ис тра жи ти уче ста лост не ка ри је сних ле-зи ја у што мла ђој по пу ла ци ји, јер се сма тра да гу би так тки ва зу ба за по чи ње мно го пре не го што сту пи стал на ден ти ци ја. Сту ди је у Хр ват ској 2002. го ди не су по ка за ле да сва ки ше сти стал ни зуб има цер ви кал них про ме на, где је у 34% слу ча је ва за сту пљен пр ви пре мо лар, а у 25% оч њак [24]. Две го ди не ка сни је, та ко ђе у Хр ват ској, на узор ку од 1.002 ис пи та ни ка, за кљу че но је да су пре мо-

Та бе ла 6. Тех ни ка пра ња зу ба и сред ства за орал ну хи ги је ну као ети о ло шки фак тор за на ста нак не ка ри је сних ле зи јаTable 6. Technique of teeth brushing and means for oral hygiene as an etiological factor for the development of non-carious lesions

ПараметарParameter

Зуби / TeethСа променомWith change

Без променеWithout change

N % N %

РукаHand

ЛеваLeft 0 0 3 11

ДеснаRight 27 100 25 89

Техника прања зубаTechnic of brushing

ХоризонталнаHorizontal 8 30 9 32

ВертикалнаVertical 7 26 4 14

КомбинованаCombination 12 44 12 43

КружнаCircular 0 0 3 11

Тврдоћа четкицеBrush hardness

ТврдаHard 1 4 1 4

СредњаMedium 16 59 14 50

МекаSoft 10 37 13 46

Та бе ла 7. Не ка ри је сне ле зи је пре ма ква дран ти ма усне ду пљеTable 7. Non-carious lesions according to quadrants of the mouth

Квадрантима усне дупље / Quadrants of the mouthДесна половина

The right halfЛева половина

Left halfГорњи

квадрантUpper

quadrant

Доњи квадрант

Lower quadrant

Горњи квадрант

Upper quadrant

Доњи квадрант

Lower quadrant

18 20 19 2547% 53% 43% 57%

46% 54%

Та бе ла 8. На пи ци и хра на као ети о ло шки фак тор за на ста нак не-ка ри је сних ле зи јаTable 8. Drinks and food as an etiological factor for the development of non-carious lesions

Напици и хранаDrinks and food

Зуби / TeethБез промене

Without change

Са променомWith change

ЧестоOften

РеткоRarely

ЧестоOften

РеткоRarely

Газирана и енергетска пићаSparkling and energy drinks

N 14 14 16 11% 50 50 59 41

КафаCoffee

N 4 4 4 23% 14 14 15 85

ЦитрусиCitrus

N 23 5 22 5% 82 18 81 19

Воће и воћни напициFruits and fruit drinks

N 23 5 27 0% 82 18 100 0

Кондиторски производиCandies

N 27 1 26 1% 96 4 96 4

Слане грицкалицеSalty snacks

N 21 7 21 6% 75 25 78 22

Жвакаћа гумаBubble gum

N 16 12 17 10% 57 43 63 37

Млечни производиDairy products

N 28 0 26 1% 100 0 96 4

536

doi: 10.2298/SARH1510531D

ла ри и мо ла ри зу би ко ји су нај ви ше за хва ће ни, те да су се вр ло рет ко ове ле зи је ја ви ле на се ку ти ћи ма [24]. Ис-тра жи ва ња у Тур ској на узор ку од 428 ис пи та ни ка [25] и у Ве ли кој Бри та ни ји на узор ку од 1.007 ис пи та ни ка [7] по твр ди ла су ове ре зул та те. Оба ис тра жи ва ња су об у хва ти ла са мо ис пи та ни ке са стал ном ден ти ци јом.

На ши ре зул та ти по ка зу ју да су нај че шће угро же ни млеч ни и стал ни оч ња ци. Млеч ни зу би су под ло жни ји про ме на ма у ин тер ка ни ној ре ги ји у од но су на стал-не зу бе, док су стал ни зу би под ло жни ји про ме на ма у ре ги ји пре мо ла ра у од но су на исту ре ги ју млеч них зу ба (млеч них мо ла ра). Ови на ла зи се мо гу при пи-са ти пре гле ду млеч них зу ба не по сред но пре њи хо ве фи зи о ло шке сме не, а стал них зу ба не по сред но на кон њи хо вог ни ца ња.

До на хи (Do nac hie) и Волс (Walls) [26] ис ти чу да су мо ла ри нај че шће за хва ће ни зу би у гор њој ви ли ци. Ле-зи је ко је се ја вља ју у нај ве ћем бро ју на овим зу би ма су у пре де лу вра та зу ба. Ја вља ју се и до 65. го ди не. Ме ђу ис пи та ни ци ма на ше сту ди је, ко ји су би ли ма ло лет ни, ни је при ме ће на би ло ка ква про ме на у ви ду не ка ри је-сне ле зи је на мо ла ри ма у би ло ко јој ден ти ци ји.

Од 10.827 екс тра хо ва них зу ба, Сог на ес (Sog nna es) и са рад ни ци су уста но ви ли на 18% зу ба абра зи је или еро зи је [9]. Ханд (Hand) и са рад ни ци [27] су у слич ној сту ди ји утвр ди ли на 16% зу ба цер ви кал не абра зи је. Обе ове сту ди је су се ба ви ле утвр ђи ва њем цер ви кал-них ле зи ја код де це. Има ју ћи у ви ду да су ово екс пе-ри мен тал на ис тра жи ва ња, до би је не ре зул та те је те шко по ре ди ти с на шом кли нич ком сту ди јом.

Ми ни ма лан гу би так зуб не струк ту ре рет ко је био пред мет на уч них ис тра жи ва ња. Кри те ри ју ми су раз ли-чи ти у раз ли чи тим сту ди ја ма. Сто га по ре ђе ње са ре зул-та ти ма дру гих ис тра жи ва ња ни је у пот пу но сти мо гу ће.

По мо ћу ин дек са BE WE до би ли смо по дат ке о по чет-ном гу бит ку глеђ не струк ту ре и ве ћем гу бит ку тки ва зу ба. Млеч на и стал на ден ти ци ја су по сма тра не и ме-ђу соб но по ре ђе не. За бе ле же но је по ве ћа но при су ство ве ћег гу бит ка твр де зуб не суп стан це на млеч ним зу би-ма у од но су на стал не зу бе, са ста ти стич ки зна чај ним раз ли ка ма. С дру ге стра не, раз ли ка из ме ђу по чет ног гу бит ка зуб них тки ва на млеч ним и стал ним зу би ма ни је би ла ста ти стич ки зна чај на.

Ана ли зом ре зул та та осе тљи во сти ден ти на утвр ђе но је да ис пи та ни ци и са млеч ном и са стал ном ден ти ци-јом не ма ју зна чај но не га тив ну ре ак ци ју на ва зду шну сти му ла ци ју (Ши фов ин декс). У на шој сту ди ји је за бе-ле жен мно го ве ћи про це нат ис пи та ни ка ко ји ни су осе-ти ли на дра жај хлад ним ва зду хом. Го то во све сту ди је ко је су се освр та ле на осе тљи вост ден ти на ни су по-твр ди ле ре ак ци ју па ци јен та на хлад ни на дра жај [28].

Па то ге не за не ка ри је сних цер ви кал них ле зи ја је пред-мет рас пра ве још од про шлог ве ка, али и да ље по сто-је мно ге про тив реч но сти и не до ре че но сти. Пр ви их је про у ча вао аме рич ки ле кар Г. В. Блек (G. V. Black) 1908. го ди не [24, 29]. Ра ни је сту ди је су као ва жан ети о ло шки фак тор пред ла га ле на чин упо тре бе чет ки це за зу бе на по ја ву са ме ле зи је. Углав ном су ра ђе не у ла бо ра то риј-ским усло ви ма на екс тра хо ва ним зу би ма. Ове сту ди је

су за кљу чи ле да хо ри зон тал но пра ње зу ба узро ку је два-три пу та ви ше гу бит ка по вр шин ске струк ту ре не го вер-ти кал но пра ње зу ба [9]. Ова за па жа ња ни су, ме ђу тим, у скла ду с ре зул та ти ма на шег ис тра жи ва ња.

Бергстром (Bergstrom) и Лав стед (Lav stedt) [30] су 1979. го ди не из ве ли ве ли ку сту ди ју на 818 ис пи та ни ка. Про у ча ва ли су уче ста лост пра ња зу ба и за кљу чи ли да се цер ви кал не ле зи је ја вља ју код свих ис пи та ни ка ко ји су пра ли зу бе два пу та днев но и че шће. Ис пи та ни ци ко ји су пра ли зу бе јед ном днев но ни су има ли цер ви-кал не ле зи је [25]. Сви ис пи та ни ци на ше сту ди је су одр-жа ва ли орал ну хи ги је ну бар два пу та на дан. У на шој сту ди ји ни је утвр ђе но да је уче ста лост орал не хи ги је не фак тор ри зи ка за на ста нак не ка ри је сних ле зи ја.

Ре зул та ти сту ди је на 106 ис пи та ни ка су по ка за ли да се ви ше ле зи ја на ла зи с ле ве стра не де сно ру ких ис-пи та ни ка, али раз ли ка ни је би ла ста ти стич ки зна чај на [28]. На ши на ла зи су у скла ду с овим ре зул та ти ма. Та-ко ђе, ни је би ло ста ти стич ки зна чај них раз ли ка у од-но су на ле ву и де сну стра ну ја вља ња код де сно ру ких ис пи та ни ка. У на шој сту ди ји, пак, ни је би ло ле во ру ких ис пи та ни ка.

Сма тра се да твр до ћа чет ки це за зу бе и тех ни ка пра-ња зу ба ве о ма ма ло ути чу на по ја ву ле зи ја [27]. Да јер (Dyer) и са рад ни ци [31] су 2000. го ди не за кљу чи ли да ко ри шће ње ме ке чет ки це до во ди до ве ће абра зи је зу ба не го сва ко днев на упо тре ба чвр сте. На ша за па жа ња су у скла ду с овим на ла зи ма.

У на шој сту ди ји је при ме ћен по ве ћан број не ка ри-је сних ле зи ја зу ба код па ци је на та са брук си змом, што се сла же с на ла зи ма дру гих на уч них сту ди ја [32, 33].

Не ки на уч ни ци су ис тра жи ва ли ве зу из ме ђу по ја ве не ка ри је сних ле зи ја и ути ца ја га стро ин те сти нал ног ре флук са и от кри ли да ен до ге не ки се ли не нај ви ше ути чу на ден тин, а да не ма ју зна ча јан ути цај на оште-ће ње струк ту ре гле ђи [34-37].

Ве ћи на прет ход но ра ђе них сту ди ја на те му ма ло-клу зи ја зу ба и њи хо вог ути ца ја на по ја ву не ка ри је сних ле зи ја про на шла је зна чај ну по ве за ност [38, 39, 40]. На ши на ла зи су та ко ђе по твр ди ли ову ве зу.

Хра на као по тен ци јал ни фак тор за на ста нак не-ка ри је сних про ме на је нај че шће ис пи ти ва на. Ве ћи на ре ле вант не ли те ра ту ре је по твр ди ла њен не га ти ван ути цај на ста ње зу ба [2, 15]. Ци тру си, га зи ра ни со ко-ви и кон ди тор ски про из во ди су нај че шће и нај ви ше ис тра же ни [41]. Но ви ја ис тра жи ва ња у Не мач кој су по ка за ла да хра на ни је фак тор ри зи ка за по ја ву еро-зи ја [25]. У на шем ис тра жи ва њу до би ли смо ре зул та те ко ји от кри ва ју вр ло ма лу раз ли ку у уче ста ло сти кон-зу ми ра ња хра не и по ја ви ле зи ја. По ре ди ли смо ис пи-та ни ке са ле зи ја ма и без њих и њи хо ву че сту упо тре бу ри зич них на мир ни ца. Код све га 9% се ја ви ла раз ли ка у ко ри шће њу га зи ра них на пи та ка, 18% во ћа и воћ них на пи та ка и 6% у че стој упо тре би жва ка ћих гу ма. Ове че ти ри ри зич не на мир ни це су че шће кон зу ми ра ли ис-пи та ни ци с ле зи ја ма, млеч не про из во де и ци тру се су че шће ко ри сти ли ис пи та ни ци без ле зи ја, док су кон ди-тор ске про из во де под јед на ко кон зу ми ра ле све три уз-ра сне гру пе де це ис пи та не у на шој сту ди ји. Про це нат



www.srp-arh.rs

ути ца ја ал ко хо ла и ци га ре та не мо же се оце ни ти као по у здан због при су ства ро ди те ља (пра ти о ца) при ли-ком по пу ња ва ња упит ни ка.

ЗАКљУЧАК

Не ка ри је сне ле зи је се ја вља ју че шће код зу ба млеч не ден ти ци је, не го код сталних зу ба. Нај че шће су за хва-ће ни оч ња ци, а за тим пре мо ла ри и млеч ни се ку ти ћи. У млеч ној ден ти ци ји ове ле зи је су че шће у ин тер ка-ни ном де лу, док је боч на ре ги ја че шће за хва ће на код стал них зу ба. Не ка ри је сне ле зи је се че шће ја вља ју код де ча ка не го код де вој чи ца.

На осно ву до би је них ре зул та та мо же се ре ћи да хи-ги јен ско-ди је тет ске на ви ке не ути чу на по ја ву не ка ри-је сних ле зи ја. Тех ни ка пра ња зу ба и твр до ћа чет ки це та ко ђе се мо гу ис кљу чи ти као ети о ло шки фак тор на-

стан ка не ка ри је сних ле зи ја код де це. Ко ри шће ње де сне ру ке то ком орал не хи ги је не ни је раз лог по ја ве ле зи ја с ле ве или де сне стра не зуб ног лу ка.

Код де це се ја вља ју три вр сте ле зи ја: ин ци зал на, ве-сти бу лар на и ле зи ја квр жи ца. У млеч ној ден ти ци ји се код сва ког дру гог ис пи та ни ка ја вља ју ле зи је квр жи ца, а код стал не ден ти ци је код сва ког дру гог ис пи та ни ка ја вља ју се ве сти бу лар не ле зи је. Ве сти бу лар не и ле зи је квр жи ца и код млеч них и код стал них зу ба су у ви ду по чет ног гу бит ка глеђ не по вр ши не за хва ће ног зу ба.

Ве ћи гу би так ко ји је ма њи од 50% по вр шин ске струк-ту ре је че шћи код млеч них зу ба. Ин ци зал не ле зи је су под јед на ко за сту пље не и код млеч них и код стал них зу ба, али се по чет но ра за ра ње бе ле жи са мо код зу ба сталне дентиције.

Млеч ни и стал ни зу би с не ка ри је сним ле зи ја ма су нео се тљи ви на сти му ла ци ју хлад ним ва зду хом на ме-сту ле зи је.

1. Vulović MD, Beloica D, Gajić M, Stevanović R, Ivanović MD, Carević MR, et al. Preventivna stomatologija. 2nd ed. Beograd: Draslar; 2005.

2. Eccles JD. Tooth surface loss from abrasion, attrition and erosion. Dent Update. 1982; 9(7):373-4, 376-8, 380-1.

3. Walter C, Kress E, Götz H, Taylor K, Willershausen I, Zampelis A. The anatomy of non-carious cervical lesions. Clin Oral Investig. 2014; 18(1):139-46.

4. Mair L. Wear in dentistry – current terminology. J Dent. 1992; 20(3):140-4.

5. Lončar J, Panić Z, Stojšin I, Savović S, Petrović B. Applicability of visual-analogue scale in patients with orofacial pain. Srp Arh Celok Lek. 2013; 141(78):454-9.

6. Ren YF. Dental Erosion: Etiology, Diagnosis and Prevention. RDH, A Peer-Reviewed Publication. Chesterland, OH: Academy of Denatal Therapeutics and Stomatology, a division of PennWell Corp.; 2011; Available from: http://www.rdhmag.com/etc/medialib/new-lib/rdh/site-images/volume-31/issue-8/1108RDH075-085.pdf [cited May 7, 2015].

7. Smith B, Robb N. The prevalence of toothwear in 1007 dental patients. J Oral Rehabil. 1996; 23(4):232-9.

8. Imfeld T. Dental erosion. Definition, classification and links. Eur J Oral Sci. 1996; 104(2 (Pt 2)):151-5.

9. Wiegand A, Muller J, Werner C, Attin T. Prevalence of erosive tooth wear and associated risk factors in 2-7-year-old German kindergarten children. Oral Diseases. 2006; 12(2):117-24.

10. Kreulen C, Van’t Spijker A, Rodriguez J, Bronkhorst E, Creugers N, Bartlett D. Systematic review of the prevalence of tooth wear in children and adolescents. Caries Res. 2010; 44(2):151-9.

11. Bourgeois D, Lussi A. ESCARCEL: an European observational, cross-sectional and multi-centre epidemiological study on the non-carious dental cervical lesion and associated risk factors European Association of Dental Public Health. Ann Stomatol (Roma). 2011; 2(1-2):1-48.

12. Bartlett D, Ganss C, Lussi A. Basic Erosive Wear Examination (BEWE): a new scoring system for scientific and clinical needs. Clin Oral Investig. 2008; 12(Suppl 1):S65-8.

13. Chaknis P, Panagakos FS, DeVizio W, Sowinski J, Petrone D, Proskin H. Assessment of hypersensitivity reduction of a dentifrice containing 0.3% triclosan, 2.0% PVM/MA copolymer, 0.243% NaF and specially-designed silica as compared to a dentifrice containing 0.454% stannous fluoride, sodium hexametaphosphate and zinc lactate and to a dentifrice containing 0.243% NaF on dentin hypersensitivity reduction: an 8-week study. Am J Dent. 2011; 24(Spec No A):14A-20A.

14. Holland G, Narhi M, Addy M, Gangarosa L, Orchardson R. Guidelines for the design and conduct of clinical trials on dentine hypersensitivity. J Clin Periodontol. 1997; 24(11):808-13.

15. Smith B, Knight J. A comparison of patterns of tooth wear with aetiological factors. Br Dent J. 1984; 157(1):16-9.

16. O’Brien M. Children›s Dental Health in the United Kingdom 1993. London: Office of Population Censuses and Surveys, Her Majesty›s Stationery Office; 1994.

17. Millward A, Shaw L, Smith A. Dental erosion in four-year-old children from differing socioeconomic backgrounds. ASDC J Dent Child. 1994; 61(4):263-6.

18. Downer MC. Child dental health survey. Br Dent J. 1995; 179(7):243.19. Al-Malik M, Holt R, Bedi R. Erosion, caries and rampant caries in

preschool children in Jeddah, Saudi Arabia. Commun Dent Oral Epidemiol. 2002; 30(1):16-23.

20. Levitch L, Bader J, Shugars D, Heymann H. Non-carious cervical lesions. J Dent. 1994; 22(4):195-207.

21. Taji S, Seow W. A literature review of dental erosion in children. Aust Dent J. 2010; 55(4):358-67.

22. Bartlett DW, Shah P. Critical review of non-carious cervical (wear) lesions and the role of abfraction, erosion, and abrasion. J Dent Res. 2006; 85(4):306-12.

23. Hina A, Durr-E-Sadaf, Munawer R. Factors associated with Non-Carious Cervical Lesions (NCCLs) in teeth. J Coll Physicians Surg Pak. 2009; 19(5):279-82.

24. Borcic J, Anic I, Urek MM, Ferreri S. The prevalence of non-carious cervical lesions in permanent dentition. J Oral Rehabil. 2004; 31(2):117-23.

25. Ganss C, Klimek J, Giese K. Dental erosion in children and adolescents – a cross-sectional and longitudinal investigation using study models. Commun Dent Oral Epidemiol. 2001; 29(4):264-71.

26. Donachie M, Walls A. Assessment of tooth wear in an ageing population. J Dent. 1995; 23(3):157-64.

27. Hand JS, Hunt RJ, Reinhardt JW. The prevalence and treatment implication of cervical abrasion in the elderly. Gerodontics. 1986; 2(5):167-70.

28. Oginni A, Olusile A, Udoye C. Non-carious cervical lesions in a Nigerian population: abrasion or abfraction. Int Dent J. 2003; 53(5):275-9.

29. Ilić DV, Zagradjanin D. Creative work of Greene Vardiman Black. Srp Arh Celok Lek. 2011; 139(5-6):409-14.

30. Bergstrom J, Lavstedt S. An epidemiologic approach to toothbrushing and dental abrasion. Community Dent Oral Epidemiol. 1979; 7(1):57-64.

31. Dyer D, Addy M, Newcombe R. Studies in vitro of abrasion by different manual toothbrush heads and a standard toothpaste. J Clin Periodontol. 2000; 27(2):99-103.

32. Veitz-Keenan A, Barna J, Strober B, Matthews A, Collie D, Vena D, et al. Treatments for hypersensitive noncarious cervical lesions: a Practitioners Engaged in Applied Research and Learning (PEARL) Network randomized clinical effectiveness study. J Am Dent Assoc. 2013; 144(5):495-506.

ЛИТЕРАТУРА

538

doi: 10.2298/SARH1510531D

33. Liu B, Zhang M, Chen Y, Yao Y. Tooth wear in aging people: an investigation of the prevalence and the influential factors of incisal/occlusal tooth wear in northwest China. BMC Oral Health. 2014; 14(1):65.

34. Grippo J, Simring M, Coleman T. Abfraction, abrasion, biocorrosion, and the enigma of noncarious cervical lesions: a 20-year perspective. J Esthet Restore Dent. 2011; 24(1):10-23.

35. Stojšin I, Brkanić T, Živković S. Reflux disease as an etiological factor of dental erosion. Srp Arh Celok Lek. 2010; 138(5-6):292-6.

36. Stojšin I, Brkanić T, Živković S. The effect of gastric juice on the development of erosive changes in hard dental tissue. Srp Arh Celok Lek. 2014; 142(7-8):413-8.

37. Stojšin I. Dental manifestation of gastroesophageal reflux disease (GERD): case report. Stomatološki glasnik Srbije. 2007; 54(2):125-31.

38. Brandini D, Trevisan C, Panzarini S, Pedrini D. Clinical evaluation of the association between noncarious cervical lesions and occlusal forces. J Prosthet Dent. 2012; 108(5):298-303.

39. Senna P, Del Bel Cury A, Rösing C. Non-carious cervical lesions and occlusion: a systematic review of clinical studies. J Oral Rehabil. 2012; 39(6):450-62.

40. Hirata Y, Yamamoto T, Kawagoe T, Sasaguri K, Sato S. Relationship between occlusal contact pattern and non-carious cervical lesions among male adults. J Stomat Occ Med. 2010; 3(1):10-4.

41. Ignjatović Z, Stojšin I, Brkanić T, Lončar J. The effect of excessive coca-cola consumption on the development of dental erosions. Stomatološki glasnik Srbije. 2012; 59(3):148-53.


SUMMARYIntroduction A non-carious lesion (NCL) is the loss of hard dental tissue on the neck, tuberculum and incisal edges of the teeth. Interest in clinical presence and in unclear etiology of these lesions allows for their future prevention and treatment.Objective The aim of the study was to determine presence and clinical characteristics of NCLs and dentine hypersensitiv-ity (DH), as well as their possible risk factors in children, in the population of the city of Novi Sad.Methods A total of 55 subjects were included in the present study, aged between three and 18 years. Each subject com-pleted a structured questionnaire related to the etiological factors, and all teeth of each subject were examined by two independent clinical dentists to determine NCLs and DH. In the case of small children, their parents or guardians filled out the questionnaire. Teeth with NCLs and DH were diagnosed according to the Basic Erosive Wear Examination (BEWE) index and by a blast of air according to Schiff and Hypersensitivity Index. The review was carried out by inspection and probing.Results The data were analyzed by clinical examination and comparison of the answers to the questionnaires. We observed

an increased presence of non-caries lesions on primary teeth, compared to permanent teeth, with a statistically significant difference (χ2=3.86, df=1, p=0.04). The changes were observed in 82 teeth, and were most frequent on the canine deciduous teeth (65%) and canine permanent teeth (51%). BEWE index was 10–11% to 92–100% in permanent, and 51–57% in decidu-ous teeth. Majority of patients with primary teeth (89.36%) did not respond to air stimulus, while most patients with perma-nent teeth (74.29%) did not react to Schiff Index. In the esti-mate of sensitivity, the respondents reported hypersensitivity on 6.38% of the deciduous teeth and 22.86% of the permanent teeth. Comparison of etiology factors did not reveal a direct link with the appearance of NCLs.Conclusion Research has shown that despite the lack of sub-jective symptoms, these lesions have distinct clinical charac-teristics. The fact that they occur even in deciduous dentition justifies the need for further investigations.

keywords: non-carious lesion; children; dentine hypersensi-tivity

The Presence of Non-Carious Lesions in ChildrenIvana Demko Rihter1, Gordana Jovanov1, Bojan Petrović1,2, Duška Blagojević1,2, Djordje Petrović1,2, Dejan Marković3, Jelena Dmitrović1

1University of Novi Sad, Faculty of Medicine, Department of Dentistry, Novi Sad, Serbia;2University of Novi Sad, Faculty of Medicine, Clinic for Pediatric and Preventive Dentistry, Novi Sad, Serbia;3University of Belgrade, Faculty of Dental Medicine, Clinic for Pediatric and Preventive Dentistry, Belgrade, Serbia



ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.314-084-053.2 : 616.248-085 : 615.234.065

Correspondence to:Dejan MARKOVIĆKlinika za dečju i preventivnu stomatologijuStomatološki fakultetDr Subotića 1111000 [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Ста во ви о орал ном здра вљу де це обо ле ле од аст ме још ни су уса гла ше ни, а мо гу ћи не по вољ ни ути ца ји ле ко ва ко ји се ко ри сте у ле че њу ни су пот пу но де фи ни са ни.Циљ ра да Циљ ра да је био да се утвр ди ста ње орал ног здра вља де це обо ле ле од аст ме и ис пи та по ве за ност при ме не ле ко ва и сте пе на кон тро ле бо ле сти на по ја ву орал них обо ље ња код ове де це.Ме то де ра да У ис тра жи ва ње је укљу че но 158 де це обо ле ле од аст ме и 100 здра ве де це уз ра ста 2–18 го ди на код ко је је ана ли зи ра но ста ње орал ног здра вља. Ис пи та ни су: за сту пље ност обо ље ња зу ба (ин декс КЕП/кеп), ста ње гин ги ве (Лое–Сил не сов гин ги вал ни ин декс), за сту пље ност па ро дон тал них обо ље ња (за јед нич ки па ро дон тал ни ин декс) и ни во орал не хи ги је не (Грин–Вер ми ли о нов ин декс).Ре зул та ти Три де се то ро де це обо ле ле од аст ме (19,0%) и 43 здра ве де це (43,0%) има ло је све здра-ве зу бе (p<0,001). Про сеч на за сту пље ност ка ри је са код здра вих ис пи та ни ка (про сеч на вред ност ин дек са КЕП би ла је 2,5±0,9, а ин дек са кеп 5,2±1,3) и де це обо ле ле од аст ме (про сеч на вред ност ин дек са КЕП би ла је 2,1±1,8, а ин дек са кеп 4,2±3,3) би ла је без зна чај не раз ли ке. Сте пен кон тро ле аст ме ни је ути цао на здра вље зу ба, док је до за ин ха ла ци о них кор ти ко сте ро и да по ка за ла ути цај у млеч ној ден ти ци ји. Па ро дон тал ни ста тус и здра вље гин ги ве ни су се раз ли ко ва ли из ме ђу де це обо ле ле од аст ме и здра вих ис пи та ни ка. Де ца обо ле ла од аст ме има ла су зна чај но ло ши ју хи ги је ну уста и зу ба (p<0,001).За кљу чак Ре зул та ти ис тра жи ва ња не ука зу ју на по ве за ност аст ме и орал них обо ље ња код де-це. Ло ша хи ги је на уста и зу ба код де це обо ле ле од аст ме ука зу је на по тре бу до дат не еду ка ци је и при ме не по себ них про гра ма пре вен ци је, ка ко би се ри зи ци за на ста нак ових обо ље ња све ли на нај ма њу ме ру.Кључ не ре чи: аст ма; орал но здра вље; де ца

Стање оралног здравља код деце оболеле од астмеДејан Марковић1, Тамара Перић1, Александар Совтић2,3, Предраг Минић2,3, Вања Петровић1

1Универзитет у Београду, Стоматолошки факултет, Клиника за дечју и превентивну стоматологију, Београд, Србија;2Институт за здравствену заштиту мајке и детета Србије „Др Вукан Чупић“, Београд, Србија;3Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија

УВОД

Аст ма је хро нич но за па љењ ско обо ље ње ко је се од ли ку је ре вер зи бил ном оп струк-ци јом ди сај них пу те ва [1]. То је нај че шће хро нич но обо ље ње код де це, са ви ше од 100 ми ли о на обо ле лих ши ром све та, а ја вља се не за ви сно од уз ра ста и по ла. Од ли ку је се ре ци ди ви ма ка шља, чуј ног и оте жа ног ди-са ња, нај че шће то ком ви ру сних ин фек ци ја ди сај них пу те ва или на кон из ла га ња алер-ге ну. Гло бал на пре ва лен ци ја овог обо ље ња у деч јој по пу ла ци ји је у стал ном по ра сту [2], а уче ста лост аст ме код де це школ ског уз ра ста у Ср би ји је 7,8% [3].

Ра ди по бољ ша ња пре вен ци је и ле че ња аст ме, ши ром све та се вр ше ко ор ди ни са не ак тив но сти и ис тра жи ва ња. Са вре ме но ле-че ње до во ди до по вла че ња кли нич ких зна-ко ва и симп то ма ко ји ука зу ју на не до вољ-ну кон тро лу овог обо ље ња (ка шаљ то ком но ћи, слабо подношење напора, по ре ме ћај функ ци је плу ћа, пре ко мер на упо тре ба β2 аго ни ста и си стем ских кор ти ко сте ро и да) [4]. До бра кон тро ла бо ле сти је пред у слов по бољ ша ња ква ли те та жи во та обо ле лих осо ба, што је по себ но зна чај но ка да су у пи та њу де ца. Пре ма пре по ру ка ма Гло бал не

ини ци ја ти ве за аст му [5], ле че ње за ви си од сте пе на те жи не и ни воа кон тро ле симп то-ма бо ле сти. Код бо ле сни ка са бла гом, до бро кон тро ли са ном аст мом, ко ји има ју по вре ме-не смет ње, пре ма по тре би се ко ри сте крат-ко де лу ју ћи брон хо ди ла та то ри – β2 аго ни сти. Код бо ле сни ка с пер зи стент ном, не до вољ но кон тро ли са ном аст мом при ме њу је се хро-нич на ме ди ка мент на те ра пи ја. Нај е фи ка-сни ји ле ко ви за кон тро лу симп то ма ових об ли ка бо ле сти су ин ха ла ци о ни кор ти ко-сте ро и ди (ИКС) ко ји има ју сна жно ан ти-ин фла ма циј ско деј ство [6]. Де ло твор ност при ме ње них ИКС усло вље на је осо би на ма ле ка и но са ча ак тив не суп стан це, као и на-чи ном рас по де ле аеро со ла у ди сај не пу те ве. Циљ са вре ме не тех но ло ги је из ра де ИКС је по ве ћа ње концентрације ле ко ва у плу ћи ма и сма ње ње ван плућ не концентрације, ко ја се углав ном по ве зу је с не же ље ним де ло ва-њи ма. Ово је усло вље но ве ли чи ном мо ле-ку ла ИКС (у иде ал ним усло ви ма ве ли чи-не ре спи ра бил не че сти це), об ли ком ле ка (аеро сол или су ви прах), фар ма ко ло шким осо би на ма ле ка, на чи ном не бу ли за ци је, као и евен ту ал ном при ме ном ко мо ра за ин ха-ла ци ју. Не же ље на де ло ва ња при ме не ИКС мо гу би ти си стем ска, ко ја се ја вља ју рет ко,

540

doi: 10.2298/SARH1510539M

при при ме ни ви со ких до за (адре нал на су пре си ја, успо ре ње ли не ар ног ра ста и ко шта ног са зре ва ња), или ло кал на, ко ја се ја вља ју че шће (дис фо ни ја, орал-на обо ље ња) [5, 7]. У ли те ра ту ри су опи са на раз ли чи та орал на обо ље ња и ста ња код осо ба обо ле лих од аст ме чи ја се по ја ва об ја шња ва нај че шће пре ко мер ном или ду го трај ном упо тре бом ле ко ва. Ду го трај но или пре-ко мер но ко ри шће ње крат ко де лу ју ћих β2 аго ни ста во ди сма ње њу лу че ња пљу вач ке и из ме ни ње ног за штит ног деј ства уз по ве ћа ње бро ја ка ри о ге них ми кро ор га ни за-ма у орал ној сре ди ни [8, 9, 10]. По ред то га, не ки ле ко-ви мо гу са др жа ти ше ћер – лак то зу (има уло гу но са ча ак тив не суп стан ци је), чи је је че сто при су ство у усној ду пљи један од фак тора ри зика за по ја ву ка ри је са [11]. Упо тре ба ИКС и сма ње но лу че ње пљу вач ке до во де до надражаја слу зо ко же усне ду пље и ждре ла и мо гу ће по ја ве оро фа рин ге ал не кан ди ди ја зе [1, 2, 12]. Мо гу ћи узроч ни ци гин ги ви ти са код осо ба обо ле лих од аст-ме су: упо тре ба ИКС, че шће ди са ње на уста (због оп-струк ци је но са услед при дру же ног алер гиј ског ри ни-ти са) и раз ли чи ти про ин фла ма циј ски фак то ри [2, 13]. Услед по на вља них епи зо да оте жа ног ди са ња и че стог при дру же ног по ре ме ћа ја функ ци је гор њих ди сај них пу те ва, код ових бо ле сни ка се че сто уоча ва ју по ве ћа на вер ти кал на ди мен зи ја ли ца, ви со ко неп це, ве ћи пре-клоп се ку ти ћа и укр ште ни за гри жај [14, 15].

ЦИљ РАДА

Упр кос ви со кој пре ва лен ци ји аст ме, ста во ви о орал-ном здра вљу обо ле лих од аст ме још ни су уса гла ше ни, а ути цај ле ко ва ко ји се при ме њу ју у ле че њу ни је пот-пу но дефинисан. Циљ ра да је био да се утвр ди ста ње орал ног здра вља де це обо ле ле од аст ме и ис пи та по-ве за ност при ме не ле ко ва и сте пе на кон тро ле бо ле сти с по ја вом орал них обо ље ња код ове де це.


У ис тра жи ва ње је укљу че но укуп но 258 де це (147 де-ча ка и 111 де вој чи ца) уз ра ста 2–18 го ди на (про сеч но 9,19±4,01 го ди ну). Екс пе ри мен тал ну гру пу чи ни ло је 158 де це (94 де ча ка и 64 де вој чи це) уз ра ста 9,13±3,91 го ди ну са ди јаг но зом аст ме ко ја су у Ин сти ту ту за здрав стве ну за шти ту мај ке и де те та Ср би је „Др Ву кан Чу пић“ ле че на при ме ном ИКС нај ма ње шест ме се ци и ко ја ни су има ла дру га хро нич на обо ље ња. Кон трол ну гру пу чи ни ло је 100 здра ве де це (53 де ча ка и 47 де-вој чи ца) уз ра ста 9,30±4,17 го ди на ко ја су се ја ви ла на ре до ван сто ма то ло шки пре глед на Кли ни ку за деч ју и пре вен тив ну сто ма то ло ги ју Сто ма то ло шког фа кул те та Уни вер зи те та у Бе о гра ду.

Ис тра жи ва ње је оба вље но пре ма пре по ру ка ма Хел-син шке де кла ра ци је и прин ци пи ма До бре кли нич ке прак се. Ис тра жи ва ње је одо брио Етич ки ко ми тет Сто ма то ло шког фа кул те та Уни вер зи те та у Бе о гра ду (пред мет бр. 36/14, 2010). Па ци јен ти и њи хо ви ро ди-

те љи би ли су де таљ но ин фор ми са ни о по тре ба ма и ци ље ви ма ис тра жи ва ња, на кон че га су ро ди те љи да ли пи са ни при ста нак за уче ство ва ње де те та у ис тра жи-ва њу, док су де ца сво ју са гла сност усме но из ра зи ла.

На по чет ку ис тра жи ва ња ро ди те љи и де ца обо ле-ла од аст ме по пу ња ва ли су упит ник ко ји је са др жао по дат ке о основ ном обо ље њу. По том су де ца под врг-ну та фи зи кал ном пре гле ду и ис пи ти ва њу функ ци је плу ћа (спи ро ме три ја). Спи ро ме три ја је оба вље на на ре дов но ка ли бри са ном пне у мо та хо граф ском си сте му, а из ме ре не вред но сти упо ре ђи ва не су с пред ви ђе ним вред но сти ма за уз раст, те ле сну ви си ну и пол, пре ма стан дар ди ма За пле та ла (Za ple tal) [16]. Ре зул та ти фор-си ра не спи ро ме три је, при ка за ни гра фич ки кри ву љом про ток–во лу мен, сма тра ни су ве ро до стој ним ако из-ме ђу два ме ре ња ни је би ло ва ри ја бил но сти ве ће од 5%, од но сно 150 ml.

На осно ву уче ста ло сти симп то ма бо ле сти и ре зул-та та ис пи ти ва ња, сви ис пи та ни ци с аст мом су свр-ста ни у три под гру пе: до бро кон тро ли са на, не до вољ-но кон тро ли са на и ло ше кон тро ли са на аст ма [5]. На осно ву ко ри шће не днев не до зе ИКС, ис пи та ни ци су по де ље ни у три под гру пе: без ИКС, ма ла до за ИКС (<200 μg флу ти ка зон-про пи о на та) и уме ре на до за ИКС (200–500 μg флу ти ка зон-про пи о на та) [5]. Сви ис пи та-ни ци су ко ри сти ли ко мо ре за ин ха ла ци ју при ла го ђе не уз ра сту. На кон ин ха ла ци ја ле ко ва са ве то ва но им је да усну ду пљу ис пе ру обич ном во дом.

Сто ма то ло шки пре гле ди оба вље ни су на Кли ни ци за деч ју и пре вен тив ну сто ма то ло ги ју по мо ћу сто ма то-ло шке сон де и огле дал ца под ве штач ким осве тље њем. Сто ма то ло шке пре гле де вр ши ла су два ис пи ти ва ча, при че му је ко е фи ци јент ди јаг но стич ке са гла сности κ био 0,98. За сту пље ност обо ље ња зу ба из ра же на је по-мо ћу ин дек са КЕП (ка ри јес, екс тра хо ван, плом би ран зуб) за млеч не (кеп) и стал не (КЕП) зу бе, пре ма кри-те ри ју ми ма Свет ске здрав стве не ор га ни за ци је [17]. Ста ње гин ги ве је про це ње но по мо ћу Лое–Сил не со вог (Löe–Sil ness) гин ги вал ног ин дек са [18]. За сту пље ност па ро дон тал них обо ље ња из ра же на је за јед нич ким па-ро дон тал ним ин дек сом [17]. Ни во орал не хи ги је не про це њен је по мо ћу Грин–Вер ми ли о но вог (Gre e ne–Ver mil lion) ин дек са ме ких на сла га [19]. У скла ду с кри-те ри ју ми ма за од ре ђи ва ње за јед нич ког па ро дон тал-ног ин дек са, Лое–Сил не со вог гин ги вал ног ин дек са и Грин–Вер ми ли о но вог ин дек са ме ких на сла га, пот пу но из ни кле стал не зу бе има ло је 78 де це обо ле ле од аст ме (49,4%) и 57 здра ве де це (57%).

Од ме то да де скрип тив не ста ти сти ке ко ри шће ни су: сред ња вред ност и стан дард на де ви ја ци ја, ме ди-ја на и ин тер вал, фре квен ци је и про цен ти. За ис пи ти-ва ње раз ли ка пре ма по је ди ним па ра ме три ма из ме ђу и уну тар по сма тра них гру па ко ри шће ни су, у за ви-сно сти од рас по де ле, Ман–Вит ни јев (Mann–Whit ney) тест, Фи ше ров (Fis her) тест, χ2-тест и Кра скал–Во ли сов (Kru skal–Wal lis) ANO VA тест. Ста ти стич ка зна чај ност по ста вље на је на ни во од 5%. До би је ни по да ци ста-ти стич ки су об ра ђе ни по мо ћу ста ти стич ког софт ве ра SPSS за Win dows.

Марковић Д. и сар. Стање оралног здравља код деце оболеле од астме


www.srp-arh.rs

РЕЗУЛТАТИ

Ис пи та ни ци укљу че ни у ово ис тра жи ва ње има ли су ди јаг но зу аст ме про сеч но 5,07±3,95 го ди на (од шест ме се ци до 17 го ди на). У по гле ду сте пе на кон тро ле бо-ле сти, 87 де це обо ле ле од аст ме би ло је до бро кон тро-ли са но (55,1%), 39 с не до вољ но добро кон тро ли са ном

аст мом (24,7%) и 32 с ло ше кон тро ли са ним обо ље њем (20,2%). ИКС ни су би ли укљу че ни у те ра пи ју 42 ис пи-та ни ка (26,6%), док је 74 де це при ма ло ма ле до зе ИКС (46,8%), а 42 уме ре не днев не до зе ових ле ко ва (26,6%).

Три де се то ро де це обо ле ле од аст ме (19,0%) и 43 здра-вих ис пи та ни ка (43,0%) би ло је без ка ри је са (p<0,001, χ2-тест). Ме ђу децом оболелом од астме про сеч на вред-ност ин дек са КЕП би ла је 2,1±1,8, а ин дек са кеп 4,2±3,3. Ме ђу здра вом де цом про сеч на вред ност ин дек са КЕП би ла је 2,5±0,9, а ин дек са кеп 5,2±1,3. У од но су на про-сеч не вред но сти ин дек са КЕП и кеп ни су утвр ђе не ста-ти стич ки зна чај не раз ли ке из ме ђу де це обо ле ле од аст-ме и здра ве де це (p>0,05, Ман–Вит ни јев тест). Та ко ђе, у по гле ду рас по де ле ин дек са КЕП и кеп ни су уоче не ста ти стич ки зна чај не раз ли ке из ме ђу две ис пи ти ва-не гру пе (p>0,05, Фи ше ров тест). Рас по де ла ин дек са КЕП и кеп при ка за на је у та бе ли 1. Ана ли за вред но-сти ин дек са КЕП и кеп у гру пи ис пи та ни ка обо ле лих од аст ме ни је по ка за ла ути цај до зе ИКС и сте пе на

Та бе ла 2. Вред но сти ин дек са КЕП код де це обо ле ле од аст меTable 2. DMFT index in asthmatic children

Доза ИКСICS dose

Добро контролисана астма

Well controlled asthma

Недовољно добро контролисана астма

Partly controlled asthma

Лоше контролисана астмаUncontrolled asthma

УкупноTotal

Структура КЕП (%)DMFT structure (%)




КD

ЕM

ПF X

–±SD К

DЕM

ПF X

–±SD К

DЕM

ПF X

–±SD К

DЕM

ПF X

–±SD

Без ИКСNo ICS 35 15 50 1.80±1.36 - - - - - - - - 35 15 50b 1.80±1.36

МалаLow 47 6 47c 1.42±1.64 65 4 31c 2.88±1.36 32 13 55a,c 2.82±1.96 51 7 42b 2.13±1.63

УмеренаMedium 45 16 39d 3.88±2.56 75 0 25d 1.33±0.87 42 31 27a,d 2.36±1.20 51 18 31b 2.35±1.63

УкупноTotal 41 13 46e 1.92±1.90 68 3 29e 2.21±1.88 33 19 48e 2.52±1.60 48 11 41 2.13±1.83

ИКС – инхалациони кортикостероиди; X– – средња вредност; SD – стандардна девијацијаa p<0,001 између група означених истим симболом, Фишеров тест; b p<0,05 између група означених истим симболом, χ2-тест; c,d,e p<0,001 између група означених истим симболом, χ2-тест

ICS – inhaled corticosteroids; X– – mean value; SD – standard deviationa p<0.001 between the groups marked with the same symbol, Fisher exact test; b p<0.05 between the groups marked with the same symbol, chi-square test; c,d,e p<0.001 between the groups marked with the same symbol, chi-square test

Та бе ла 3. Вред но сти ин дек са кеп код де це обо ле ле од аст меTable 3. dmft index in asthmatic children







УкупноTotal

Структура кеп (%)dmft structure (%)




кd

еm

пf X

–±SD к

dеm

пf X

–±SD к

dеm

пf X

–±SD к

dеm

пf X

–±SD

Без ИКСNo ICS 77 7 16c 6.21±4.59a - - - - - - - - 77 7 16f 6.21±4.59b

МалаLow 79 3 18c,g 3.80±4.54a 47 0 53d,g 2.67±2.99 80 0 20e,g 3.00±2.55 73 2 25f 3.43±2.99b

УмеренаMedium 50 25 25c,h 2.00±1.41a 92 0 8d,h 3.00±3.19 74 16 10e,h 3.17±3.76 81 8 11f 2.86±3.03b

УкупноTotal 77 6 17i 4.79±4.60 71 0 29i 2.83±3.03 68 11 21i 2.92±2.99 75 6 19 4.21±3.31

a,b p<0,05 између вредности означених истим симболом, Краскал–Волисов тест, c,e,g,h p<0,001 између група означених истим симболом, χ2-тест; d p<0,001 између група означених истим симболом, Фишеров тест; f,i p<0,05 између група означених истим симболом, χ2-тестa, b p<0.05 between the groups marked with the same symbol, Kruskal–Wallis test; c,e,g,h p<0.001 between the groups marked with the same symbol, chi-square test; d p<0.001 between the groups marked with the same symbol, Fisher exact test; f,i p<0.05 between the groups marked with the same symbol, chi-square test

Та бе ла 1. Струк ту ра ин дек са КЕП и кеп код де це обо ле ле од аст ме (екс пе ри мен тал на гру па) и здра ве де це (кон трол на гру па)Table 1. Structure of the DMFT and dmft indices in asthmatic children (experimental group) and healthy children (control group)

ИндексIndex

Експериментална групаExperimental group

Контролна групаControl group

КЕПDMFT

К/D 48% 44%Е/M 11% 6%П/F 41% 50%

кепdmft

к/d 75% 72%е/m 6% 2%п/f 19% 26%

542

doi: 10.2298/SARH1510539M

кон тро ле аст ме, осим у слу ча ју ути ца ја до зе ИКС на здра вље млеч них зу ба, док су у од но су на струк ту ру КЕП/кеп уоче не зна чај не раз ли ке из ме ђу по је ди них под гру па (Та бе ле 2 и 3).

Здра ву гин ги ву има ла су 24 детета обо ле ла од аст-ме (31%) и 18 здра вих ис пи та ни ка (32%), бла га упа ла гин ги ве уоче на је код 51 обо ле лог (65%) и 39 здра ве де це (68%), док је уме ре но за па ље ње при ме ће но код тро је (4%) де це обо ле ле од аст ме (p>0,05, Фи ше ров тест). Ни је утвр ђен ути цај сте пе на кон тро ле бо ле сти, ни ти до зе ИКС на ста ње гин ги ве, осим у под гру пи ло-ше кон тро ли са не аст ме и уме ре не днев не до зе ИКС (Та бе ла 4). На лаз за јед нич ког па ро дон тал ног ин дек са при ка зан је у та бе ли 5, при че му је утвр ђе на зна чај-на раз ли ка у па ро дон тал ном на ла зу из ме ђу де це обо-ле ле од аст ме и здра ве де це (p<0,05, Фи ше ров тест),

од но сно да се код де це с аст мом че шће уоча ва зуб ни ка ме нац. Пред то га, утвр ђе на је зна чај на раз ли ка у по-сто ја њу ме ких на сла га из ме ђу де це обо ле ле од аст ме и здра вих ис пи та ни ка (p<0,001, Фи ше ров тест; Та бе ла 6), као и из ме ђу под гру па у окви ру гру пе де це обо ле ле од аст ме (Та бе ла 7).

ДИСКУСИЈА

У ово ис тра жи ва ње би ла су укљу че на де ца уз ра ста од две го ди не до 18 го ди на, од но сно де ца пред школ ског уз ра ста, школ ског уз ра ста и адо ле сцен ти. Пред ност ова квог хе те ро ге ног узор ка је сте у то ме што пру жа све о бу хват ну сли ку ста ња орал ног здра вља де це обо-ле ле од аст ме и ши ри увид у про блем мо гу ћег ути ца ја аст ме на ри зик за на ста нак ка ри је са и гин ги во па ро-дон тал них обо ље ња, док не до ста так ле жи у чи ње ни ци да ни је мо гу ће при ме ни ти исте кри те ри ју ме за про-це ну ста ња орал ног здра вља у вре ме млеч не и стал не ден ти ци је. Исто та ко, овим ис тра жи ва њем је об у хва-ће на ана ли за по ве за но сти при ме не ле ко ва и сте пе на кон тро ле бо ле сти с по ја вом орал них обо ље ња код де це обо ле ле од аст ме, што је до сад ис пи ти ва ла са мо јед на ис тра жи вач ка гру па [20, 21], и то у пе ри о ду млеч не ден ти ци је.

У окви ру овог ис тра жи ва ња ни је уоче на по ве за ност аст ме и на стан ка зуб ног ка ри је са, што је у са гла сно-сти с ре зул та ти ма ра ни јих ис тра жи ва ња [22-26], ко ја ни су по ка за ла по ве ћа ну уче ста лост ка ри је са код де це обо ле ле од аст ме без об зи ра на уз раст ис пи та ни ка. С дру ге стра не, Ер син (Er sin) и са рад ни ци [27] су по ка за-ли ве ћу уче ста лост ка ри је са код де це школ ског уз ра ста обо ле ле од аст ме у по ре ђе њу са здра вим вр шња ци ма, док у гру пи адо ле сце на та ни су уоче не зна чај не раз ли-ке. Та ко ђе, Стен сон (Sten sson) и са рад ни ци [20, 21] су за па зи ли да де ца обо ле ла од аст ме че шће пи ју за сла-ђе не на пит ке у на ме ри да ели ми ни шу лош укус ин ха-ла ци о них ле ко ва и сма ње осе ћај су вих уста, и ука за ли на ло ши је здра вље млеч них зу ба код њих у по ре ђе њу са здра вом де цом.

Та бе ла 4. Ста ње гин ги ве код де це обо ле ле од аст ме [n (%)]Table 4. Gingival health in asthmatic children [n (%)]


Добро контролисана астмаWell controlled asthma




УкупноTotal

ЗГNG

БИMI

УИMI*

ТИSI

ЗГNG

БИMI

УИMI*

ТИSI

ЗГNG

БИMI

УИMI*

ТИSI

ЗГNG

БИMI

УИMI*

ТИSI

Без ИКСNo ICS 8 (35) 15 (65) 0 0 - - - 0 - - - 0 8 (35) 15 (65) 0 0

МалаLow 4 (29) 9 (64) 1 (7) 0 3 (23) 10 (77) 0 0 4 (57) 3 (43) 0a 0 11 (32) 22 (65) 1 (3) 0

УмеренаMedium 2 (67) 1 (33) 0b 0 1 (12) 7 (88) 0b 0 2 (20) 6 (60) 2 (20)a,b 0 5 (24) 14 (67) 2 (9) 0

УкупноTotal 14 (35) 25 (63) 1 (2) 0 4 (19) 17 (81) 0 0 6 (35) 9 (53) 2 (12) 0 24 (31) 51 (65) 3 (4) 0

ЗГ – здрава гингива; БИ – блага инфламација гингиве; УИ – умерена инфламација гингиве; ТИ – тешка инфламација гингивеa p<0,001 између група означених истим симболом, Фишеров тест; b p<0,001 између група означених истим симболом, χ2-тест;

NG – normal gingiva; MI – mild inflamation; MI*– moderate inflamation; SI – severe inflamationa p<0.001 between the groups marked with the same symbol, Fisher exact test; b p<0.001 between the groups marked with the same symbol, chi-square test

Та бе ла 5. За јед нич ки па ро дон тал ни ин декс (ЗПИ) код де це обо ле-ле од аст ме и здра ве де цеTable 5. Community periodontal index (CPI) in asthmatic and healthy children

ЗПИCPI



0 31% 32%1 56% 65%2 13% 3%

0 – здрав пародонцијум; 1 – крварење гингиве на провокацију; 2 – зубни каменац0 – healthy periodontium; 1 – gingival bleeding after probing; 2 – calculus

Та бе ла 6. Орал на хи ги је на у од но су на ин декс ме ких на сла га код де це обо ле ле од аст ме и здра ве де цеTable 6. Oral hygiene presented by the soft debris index in asthmatic and healthy children

ХигијенаHygiene



ОдличнаExcellent 18% 4%

ДобраGood 28% 50%

ЛошаFair 50% 42%

Веома лошаPoor 4% 4%



www.srp-arh.rs

Ре зул та ти на шег ис тра жи ва ња ука зу ју на ве ћу уче-ста лост ка ри је са у пе ри о ду млеч не ден ти ци је уз не по-вољ ну струк ту ру ин дек са кеп (до ми нан тан не са ни ра-ни ка ри јес). Ова кав на лаз мо же се об ја сни ти чи ње ни-цом да су у пр вим го ди на ма жи во та ро ди те љи че сто ори јен ти са ни на ле че ње основ ног обо ље ња уз мо гу ће за не ма ри ва ње орал ног здра вља. С дру ге стра не, де ца школ ског уз ра ста и адо ле сцен ти су све сни свих аспе-ка та сво је бо ле сти, али и ме ра за уна пре ђе ње орал ног здра вља. Та ко ђе, код ста ри јих па ци је на та ве ћа је мо-гућ ност пра вил не упо тре бе ИКС, тј. сма њен је њи хов по тен ци јал но лош ути цај на твр да зуб на тки ва.

За раз ли ку од ра ни је об ја вље них ре зул та та [20], ре-зул та ти на шег ис тра жи ва ња по ка за ли су ути цај сте-пе на кон тро ле бо ле сти и днев не до зе ИКС на здра вље млеч них зу ба, што мо же би ти об ја шње но раз ли ком у ду жи ни ле че ња аст ме и уз ра сту ис пи та ни ка. На и ме, у ово ис тра жи ва ње укљу че ни су ис пи та ни ци уз ра ста 2–18 го ди на, док су Стен сон и са рад ни ци [20] по ре-ди ли са мо гру пе де це обо ле ле од аст ме уз ра ста 3–6 го ди на.

Ана ли зи ра ју ћи ста ње гин ги ве, у на шем ис тра жи ва-њу ни су уоче не раз ли ке из ме ђу де це обо ле ле од аст ме и здра ве де це, што је у са гла сно сти с ре зул та ти ма-Бјер ке бор на (Bjer ke born) и са рад ни ка [22] и Фе ра ца на (Fer raz za no) и са рад ни ка [25]. Ана ли зи ра ју ћи орал ну хи ги је ну код де це обо ле ле од аст ме уоче но је зна чај но ве ће при су ство ме ких на сла га, ко је се по ве ћа ва ло с по гор ша њем кон тро ле бо ле сти и по ве ћа њем днев не до зе ИКС. Је дан од мо гу ћих узро ка ове по ја ве је че ста удру же ност алер гиј ског ри ни ти са и аст ме [28], ко ја иза зи ва и те шко ће у ди са њу на нос (од но сно че шће ди са ње на уста), што до при но си по ве ћа ном на го ми-ла ва њу ден тал ног пла ка. Че шће при су ство чвр стих на сла га код де це обо ле ле од аст ме об ја шња ва се по-ве ћа ном кон цен тра ци јом кал ци ју мо вих и фос фат них јо на у пљу вач ки [13, 29].

Ста во ви о орал ном здра вљу де це обо ле ле од аст ме ни су уса гла ше ни. До сад ни су де фи ни са ни ја сни кли-нич ки про то ко ли за пре вен ци ју ка ри је са код ових

бо ле сни ка, а у ли те ра ту ри не ма до вољ но по да та ка о ефи ка сно сти по је ди них про гра ма пре вен ци је. По је-ди на епи де ми о ло шка и кли нич ка ис тра жи ва ња не по ка зу ју ве зу из ме ђу аст ме и орал них обо ље ња, док је у дру гим сту ди ја ма до ка за но по ве ћа ње уче ста ло сти орал них обо ље ња код осо ба обо ле лих од аст ме. Ипак, ре зул та ти сту ди ја ко ји го во ре о по ве ћа ној ин ци ден-ци ји ка ри је са, гин ги ви ти са, кан ди ди ја зе и еро зи ја зу-ба, као и про ме на ма у са ста ву и сте пе ну лу че ња пљу-вач ке и бро ја ми кро ор га ни за ма, ука зу ју на те шко ће у про на ла же њу пра вог раз ло га за по ве ћа ну уче ста лост обо ље ња уста и зу ба код де це обо ле ле од аст ме [30, 31, 32]. Је дан од мо гу ћих раз ло га за ове раз ли ке је не хо-мо ге ност узор ка, од но сно раз ли ке у сте пе ну те жи не бо ле сти укљу че них ис пи та ни ка, као и спе ци фич но сти ин ха ла циј ских ле ко ва ко је су ис пи та ни ци ко ри сти ли. На на ста нак би ло ко је од на ве де них про ме на у усној ду пљи мо гло би да ути че и не пра вил но ко ри шће ње ин ха ла ци о не те ра пи је, те је ве о ма ва жно да обо ле ла де ца и њи хо ви ро ди те љи бу ду еду ко ва ни о пра вил ној при ме ни ових ле ко ва. По ред то га, нео п ход на је и па-жљи ва про це на мо гу ћег ути ца ја ле ко ва ко ји се ко ри сте у ле че њу од аст ме на орал но здра вље.

ЗАКљУЧАК

Ре зул та ти ис тра жи ва ња не ука зу ју на по ве за ност аст ме и по ве ћа ног ри зи ка за на ста нак орал них обо ље ња код де це. Де ца обо ле ла од аст ме има ју зна чај но ло ши ју хи-ги је ну уста и зу ба у по ре ђе њу са здра вом де цом. Ка ко оп ште фак то ре ри зи ка ни је мо гу ће ја сно де фи ни са ти, код сва ког па ци јен та обо ле лог од аст ме нео п ход но је од ре ди ти по је ди нач не фак то ре ри зи ка за по ја ву орал-них обо ље ња и из ра ди ти ин ди ви ду ал ни пре вен тив ни про грам ко ји би под ра зу ме вао ин струк ци је о пра вил-ном одр жа ва њу орал не хи ги је не, са ве те о пра вил ној ис хра ни и до дат ној при ме ни хе ми о про фи лак тич ких сред ста ва, ка ко би се ри зи ци за на ста нак ових обо ље-ња све ли на нај ма њу ме ру.

Та бе ла 7. Ин декс ме ких на сла га код де це обо ле ле од аст ме [n (%)]Table 7. Soft debris index in asthmatic children [n (%)]







УкупноTotal

ОE

ДG

ЛF

ВЛP

ОE

ДG

ЛF

ВЛP

ОE

ДG

ЛF

ВЛP

ОE

ДG

ЛF

ВЛP

Без ИКСNo ICS 4 (17) 7 (29) 12 (50) 1 (4)a - - - - - - - - 4 (17) 7 (29) 12 (50) 1 (4)g

МалаLow 1 (10) 4 (40) 5 (50) 0a,d 3 (22) 1 (7) 10 (71) 0b,d 4 (66) 1 (17) 1 (17) 1 (17)c,d 8 (27) 6 (20) 15 (50) 1 (3)g

УмеренаMedium 1 (17) 1 (17) 4 (66) 0a,e 1 (10) 6 (60) 3 (30) 0b,e 0 2 (25) 5 (63) 1 (12)c,e 2 (8) 9 (38) 12 (50) 1 (4)g

УкупноTotal 6 (15) 12 (30) 21 (53) 1 (2)f 4 (17) 7 (29) 13 (54) 0f 4 (29) 3 (21) 5 (36) 2 (14)f 14 (18) 22 (28) 39 (50) 3 (4)

О – одлична хигијена; Д – добра хигијена; Л – лоша хигијена; ВЛ – веома лоша хигијенаa,b,c,d,e,f p<0,001 између група означених истим симболом, χ2-тест; g p<0,05 између група означених истим симболом, χ2-тест

E – excellent oral hygiene; G – good oral hygiene; F – fair oral hygiene; P – poor oral hygienea,b,c,d,e,f p<0.001 between the groups marked with the same symbol, chi-square test; g p<0.05 between the groups marked with the same symbol, chi-square test

544

doi: 10.2298/SARH1510539M

1. Sollecito TP, Tino G. Asthma. Medical management update. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001; 92(5):485-90.

2. Steinbacher DM, Glick M. The dental patient with asthma: an update and oral health considerations. J Am Dent Assoc. 2001; 132(9):1229-39.

3. Results of ISAAC III study. Available from: http://isaac.auckland.ac.nz/phases/phasethree/results/results.php.

4. Bateman ED, Bousquet J, Keech ML, Busse WW, Clark TJH, Pedersen SE. The correlation between asthma control and health status: the Goal study. Eur Resp J. 2007; 29(1):56-62.

5. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. Available from: www.ginasthma.org.

6. Minić P, Sovtić A. Primena kortikosteroida u lečenju respiratornih bolesti kod dece. Arh Farm. 2008; 58(2-3):172-84.

7. Von Berg A, Engelstätter R, Minic P, Sreckovic M, Garcia Garcia ML, Latos T, et al. Comparison of the efficacy and safety of ciclesonide 160 μg once daily vs. budesonide 400 μg once daily in children with asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2007; 18(5):391-400.

8. Ryberg M, Moller C, Ericson T. Effect of beta 2-adrenoceptor agonists on saliva proteins and dental caries in asthmatic children. J Dent Res. 1987; 66(8):1404-6.

9. Ryberg M, Moller C, Ericson T. Saliva composition and caries development in asthmatic patients treated with β2-adrenoceptor agonists: a 4-year follow-up study. Scand J Dent Res. 1991; 99(3):212-8.

10. Mazzoleni S, Stellini E, Cavalleri E, Angelova Volponi A, Ferro R, Fochesato Colombani S. Dental caries in children undergoing treatment with short-acting β2-agonists. Eur J Paediatr Dent. 2008; 9(3):132-8.

11. Tootla R, Toumba KJ, Duggal MS. An evaluation of the acidogenic potential of asthma inhalers. Arch Oral Biol. 2004; 49(4):275-83.

12. Zhu J, Hidalgo HA, Holmgreen WC, Redding SW, Hu J, Henry RJ. Dental management of children with asthma. Pediatr Dent. 1996; 18(5):363-70.

13. McDerra EJ, Pollard MA, Curzon ME. The dental status of asthmatic British school children. Pediatr Dent. 1998; 20(4):281-7.

14. Bresolin D, Shapiro PA, Shapiro GG, Chapko MK, Dassel S. Mouth breathing in allergic children: its relationship to dentofacial development. Am J Orthod. 1983; 83(4):334-40.

15. Venetikidou A. Incidence of malocclusion in asthmatic children. J Clin Pediatr Dent. 1993; 17(2):89-94.

16. Zapletal A, Samanek M, Paul T. Lung function in children and adolescents: methods, reference values. In: Zapletal A, editor. Progress in Respiration Research. Basel: Karger; 1987. p.114-118.

17. World Health Organization. Oral Health Surveys. Basic Methods. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 1997.

18. Löe H. The gingival index, the plaque index and the retention index systems. J Periodontol. 1967; 38(6):610-6.

19. Greene JC, Vermillion JR. The simplified oral hygiene index. J Am Dent Assoc. 1964; 68(1):7-13.

20. Stensson M, Wendt LK, Koch G, Oldaeus G, Birkhed D. Oral health in preschool children with asthma. Int J Paediatr Dent. 2008; 18(4):243-50.

21. Stensson M, Wendt LK, Koch G, Nilsson M, Oldaeus G, Birkhed D. Oral health in pre-school children with asthma – followed from 3 to 6 years. Int J Paediatr Dent. 2010; 20(3):165-72.

22. Bjerkeborn K, Dahllöf G, Hedlin G, Lindell M, Modéer T. Effect of disease severity and pharmacotherapy of asthma on oral health in asthmatic children. Scand J Dent Res. 1987; 95(2):159-64.

23. Meldrum AM, Thomson WM, Drummond BK, Sears MR. Is asthma a risk factor for dental caries? Finding from a cohort study. Caries Res. 2001; 35(4):235-9.

24. Shulman JD, Taylor SE, Nunn ME. The association between asthma and dental caries in children and adolescents: a population-based case-control study. Caries Res. 2001; 35(4):240-6.

25. Ferrazzano GF, Sangianantoni G, Cantile T, Amato I, Ingenito A, Noschese P. Dental health in asthmatic children: a South Italy study. J Dent Child. 2012; 79(3):170-5.

26. Ehsani S, Moin M, Meighani G, Pourhashemi SJ, Khayatpisheh H, Yarahmadi N. Oral health status in preschool asthmatic children in Iran. J Allergy Asthma Immunol. 2013; 12(3):254-61.

27. Ersin NK, Gülen F, Eronat N, Cogulu D, Demir E, Tanaç R, et al. Oral and dental manifestations of young asthmatics related to medication, severity and duration of condition. Pediatr Int. 2006; 48(6):549-54.

28. Dykewicz M. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immun. 2003; 111(2):S520-9.

29. Wotman S, Mercadante J, Mandel ID, Goldman RS, Denning C. The occurrence of calculus in normal children, children with cystic fibrosis, and children with asthma. J Periodontol. 1973; 44(5):278-80.

30. Ellepola AN, Samaranayake LP. Inhalational and topical steroids, and oral candidiosis: a mini review. Oral Dis. 2001; 7(4):211-6.

31. Kargul B, Tanboga I, Ergeneli S, Karakoc F, Dagli E. Inhaler medicament effects on saliva and plaque pH in asthmatic children. J Clin Pediatr Dent. 1998; 22(2):137-40.

32. Shaw L, Al-Dlaigan YH, Smith A. Childhood asthma and dental erosion. J Dent Child. 2000; 67(2):102-6.


SUMMARYIntroduction It has been suggested that asthmatic patients may have a higher risk for oral diseases, both as a result of the medical condition and effects of medications.Objective The aim of the study was to determine the oral health status of children with asthma and to evaluate the oral health parameters according to the medications and severity of the disease.Methods The study group consisted of 158 children with asthma and 100 healthy control subjects aged 2–18 years. The diagnosis of dental caries was performed using the Decayed, Missing, and Filled Teeth (DMFT/dmft) criteria. The oral hygiene, periodontal status and gingival health were assessed with the Simplified Oral Hygiene Index (Greene–Vermillion), Commu-nity Periodontal Index of Treatment Needs and Gingival Index (Löe–Silness), respectively.

Results Thirty (19%) patients with asthma and 43 (43%) healthy children were caries-free (p<0.001). There were no significant dif-ferences between asthmatic and control children in caries ex-perience (for children with asthma mean DMFT=2.1±1.8, mean dmft=4.2±3.3; for healthy children mean DMFT=2.5±0.9, mean dmft=5.2±1.3). Level of asthma control did not have influence on dental health, while dose of inhaled corticosteroid had impact on primary dentition. Periodontal status and gingival health did not differ between asthmatic and control children. However, children with asthma had poorer oral hygiene (p<0.001).Conclusion Results of the study do not show a relationship between asthma and oral diseases. However, further improve-ment could be made in educating children and parents on the importance of good oral hygiene and prevention of oral diseases.keywords: asthma; oral health; children

Oral Health in Children with AsthmaDejan Marković1, Tamara Perić1, Aleksandar Sovtić2,3, Predrag Minić2,3, Vanja Petrović1

1University of Belgrade, Faculty of Dental Medicine, Department of Pediatric and Preventive Dentistry, Belgrade, Serbia;2Mother and Child Health Institute of Serbia “Dr Vukan Čupić”, Belgrade, Serbia;3University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia



545Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):545-550 DOI: 10.2298/SARH1510545A

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616-005.98

Correspondence to:Aleksandra ALEKSIĆKoste Jarića 14b78000 Banja LukaBosna i [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Ан ги о е дем се од ли ку је суп ку та ним и/или суб му ко зним ото ком ко ји је нај че шће ло ка ли зо ван на усна ма, кап ци ма, је зи ку, усној ду пљи, гр кља ну и ждре лу. Раз ли чи ти ти по ви ан ги о е де ма, узро ко-ва ни раз ли чи тим ети о па то ге нет ским ме ха ни зми ма, мо гу има ти исту или ве о ма слич ну кли нич ку сли ку, а по треб ни су раз ли чи ти ди јаг но стич ки и те ра пиј ски по ступ ци. Не по сред на жи вот на угро-же ност услед на гло на ста лог еде ма ждре ла и гр кља на са оп струк ци јом ди сај них пу те ва на ла же ен до тра хе ал ну ин ту ба ци ју или ур гент ну тра хе о то ми ју. Стан дард на ан ти а лер гиј ска те ра пи ја ни је ефи ка сна у ле че њу свих вр ста ан ги о е де ма.Циљ ра да Циљ ове ре тро спек тив не сту ди је био је да на осно ву кли нич ке пре зен та ци је и то ка раз во ја ан ги о е де ма до при не се бо љем раз у ме ва њу ети о па то ге не зе овог обо ље ња и да од ре ди рас по ло жи ве и нај е фи ка сни је мо да ли те те ле че ња.Ме то де ра да Сту ди јом су об у хва ће ни бо ле сни ци ле че ни под ди јаг но зом ан ги о е де ма гор њих ди-сај них и гор њих ди ге стив них пу те ва у пе ри о ду 2000–2012. го ди не у Кли ни ци за бо ле сти уха, гр ла и но са Кли нич ког цен тра у Ба њој Лу ци.Ре зул та ти Ис пи та ни ци су у про се ку има ли 62,8 го ди на. Би ло је 40 му шка ра ца (52,6%) и 36 же на (47,4%). Код 34 бо ле сни ка (44,7%) ди јаг но сти ко ван је тип II ан ги о е де ма. Ско ро по ло ви на бо ле сни-ка (36; 47,4%) узи ма ла је ин хи би то ре ан ги о тен зин-кон вер ту ју ћег ен зи ма (ACE), али ни је по сто ја ла ста ти стич ки зна чај на раз ли ка у од но су на уку пан број ис пи та ни ка (p=0,678).За кљу чак Бо ље раз у ме ва ње ети о па то ге нет ских ме ха ни за ма и усва ја ње ди јаг но стич ких про то ко ла до при но се ефи ка сни јем ле че њу осо ба обо ле лих од ан ги о е де ма.Кључ не ре чи: ан ги о е дем; ети о па то ге нет ски ме ха ни зми; ле че ње

Етиопатогенеза, клиничке манифестације и лечење ангиоедема – наша искустваАлександра Алексић1, Мирјана Богић2,3, Весна Томић-Спирић2,3, Александра Перић-Попадић2,3, Далибор Врањеш1, Борут Босанчић4

1Клиника за болести уха, грла и носа, Клинички центар, Бања Лука, Босна и Херцеговина;2Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;3Клиника за алергологију и клиничку имунологију, Клинички центар Србије, Београд, Србија;4Универзитет у Бањој Луци, Пољопривредни факултет, Бања Лука, Босна и Херцеговина

УВОД

Ан ги о е дем је нејасно огра ни чен, ела сти чан оток ду бљих сло је ва суп ку та ног и суб му ко-зног тки ва ко ји мо же за хва ти ти би ло ко ји део те ла, али нај че шће пре део гла ве и вра та, ге ни та ли је, дла но ве и сто па ла. Ан ги о е дем се у 40% слу ча је ва ис по ља ва удру же но с ур ти-ка ри јом. Иако ур ти ка ри ја и ан ги о е дем по-ка зу ју мно ге слич но сти у па то фи зи о ло шком сми слу, за раз ли ку од ур ти ка ри је, ан ги о е дем за хва та ре ти ку лар ни дер мис и суб му ко зно тки во [1].

Уче ста лост ан ги о е де ма се про це њу је на 10–20% у оп штој по пу ла ци ји. Симп то ми обич но не ста ју за је дан до три да на, али по не кад има ју тен ден ци ју да ре ци ди ви ра ју. Мо же се ис по љи ти у акут ној и хро нич ној фор ми, у за ви сно сти од то га да ли тра је кра-ће или ду же од шест не де ља. Сва ка по ја ва ан ги о е де ма мо же тра ја ти од не ко ли ко са ти до не ко ли ко да на. Осно ву кли нич ке сли ке ан ги о е де ма од ли ку је оток суп ку та ног или суб му ко зог тки ва ко ји ни је пра ћен свра бом, већ осе ћа јем жа ре ња или на пе то сти за хва-ће ног под руч ја, уз нај че шће не про ме ње ну пре бо је ност ко же и слу зни ца. Услед ото ка слу зни це је зи ка, усне ду пље, ждре ла и гр-

кља на на ста ју про му клост, оте жа но ди са ње и те шко ће са гу та њем. У слу ча ју хе ре ди тар-ног ан ги о е де ма мо гу на ста ти и симп то ми га стро ин те сти нал ног трак та. Ан ги о е дем алер гиј ске ети о ло ги је мо же би ти пра ћен и дру гим симп то ми ма ана фи лак тич ке ре ак-ци је [2].

Ан ги о е дем на ста је као по сле ди ца па то-фи зи о ло шких про це са ко ји укљу чу ју ло кал-но или си стем ско осло ба ђа ње број них ва зо-ак тив них ме ди ја то ра, нај че шће хи ста ми на и бра ди ки ни на. Оба ме ди ја то ра узро ку ју по ве ћа ну ва ску лар ну пер ме а бил ност и екс-тра ва за ци ју пла зме у суп ку та ном и суб му-ко зном тки ву, што за по сле ди цу има раз вој ото ка [1]. У ли те ра ту ри се сре ћу раз ли чи те по де ле ан ги о е де ма. Пре ма па то фи зи о ло-шким ме ха ни зми ма из вр ше на је по де ла на ан ги о е де ме по сре до ва не хи ста ми ном или бра ди ки ни ном, те хи ста мин и бра ди ки нин не по сре до ва не [3]. Кла си фи ка ци ја ан ги о е-де ма је при ка за на у та бе ли 1.

Ан ги о е де ми по сре до ва ни хи ста ми ном или алер гиј ски ан ги о е де ми на ста ју у скло-пу ти па I или IgE-по сре до ва ног ти па пре о-се тљи во сти у ко ју су укљу че не маст-ће ли је. Овај тип ан ги о е де ма се раз ви ја обич но на-кон 30 ми ну та до два са та од из ла га ња алер-

546

doi: 10.2298/SARH1510545A

ге ну (хра на, ле ко ви, ује ди ин сек та, ла текс). Овај тип ан ги о е де ма се ја вља код 40% бо ле сни ка (нај че шће код осо ба пре о се тљи вих на алер ге не хра не) и нај че шћи је вид ан ги о е де ма. Углав ном је реч о на гло на ста лом и крат ко трај ном ан ги о е де му ко ји је пра ћен ур ти ка ри-јом [4, 5].

Код по сто ја ња ре ку рент них ан ги о е де ма без ур ти-ка ри је, ко ји не ре а гу ју на уоби ча је ну ан ти е де ма то зну те ра пи ју, тре ба узе ти у об зир ан ги о е де ме ко ји су по-сре до ва ни бра ди ки ни ном. Ки ни ни су гру па фар ма ко-ло шки ак тив них пеп ти да ко ји се осло ба ђа ју у тки ва или пла зму то ком ен зим ске ре ак ци је ка ли кре и на, ко-ја се од ви ја у скло пу ком плек сне про те о ли тич ке ка-ска де зва не „ка ли кре ин–ки нин ка ска да“. Ве зи ва ње бра ди ки ни на за бра ди ки нин β2 ре цеп то ре ин ду ку је ва зо ди ла та ци ју и по ве ћа ну ен до тел ну про пу стљи-вост. Ан ги о е де ми по сре до ва ни бра ди ки ни ном мо гу се свр ста ти у две гру пе: ан ги о е де ми услед не до стат ка ин хи би то ра C1-есте ра зе (C1-INH), ко ји мо гу би ти хе-ре ди тар ни (на след ни) или сте че ни, и ан ги о е де ми ко ји ни су усло вље ни не до стат ком C1-INH, ко ји се де ле на естро ген-за ви сне и ан ги о е де ме иза зва не ин хи би то ри-ма ан ги о тен зин-кон вер ту ју ћег ен зи ма (ACE) [6].

Хе ре ди тар ни ан ги о е дем (ХАЕ) је ре дак ауто зо мал но до ми нант ни ге нет ски по ре ме ћај ко ји се ја вља код јед-ног обо ле лог на 25.000 љу ди [6, 7]. Обо ље ње се од ли-

ку је кван ти та тив ном (тип I – 85% слу ча је ва) или ква-ли та тив ном (тип II – 15% слу ча је ва) де фи ци јен ци јом C1-INH, усло вље ном му та ци јом на ге ну C1-INH SER-PING1, ло ци ра ном на хро мо зо му 11q. ХАЕ с нор мал-ним C1-INH (тип III) на ста је због му та ци је на ге ну за фак тор XII и по сле дич не не кон тро ли са не ак ти ва ци је ка ли кре ин–ки нин ка ска де. Сма ње ни ни во или функ-ци ја C1-INH ко ја во ди пре ко мер ном на ку пља њу бра-ди ки ни на је фун да мен тал ни по ре ме ћај у ХАЕ тип I и II [6, 7]. Естро ген-за ви сни тип ХАЕ или ХАЕ тип III још не ма до вољ но раз ја шње ну ети о па то ге не зу, али мо гу-ће об ја шње ње је сте да му та ци је фак то ра XII ути чу на ме та бо ли зам бра ди ки ни на. ХАЕ тип III се ја вља ис-кљу чи во код же на [8]. За раз ли ку од алер гиј ског ан ги-о е де ма, ХАЕ се раз ви ја по ла ко и тра је ду же од 24 са та. Осим ото ка ко же, раз ви ја се оток слу зни це гр кља на и га стро ин те сти нал ног трак та. Пр ви симп то ми код ХАЕ се ја вља ју то ком или на кон пу бер те та, нај че шће пре ди спо ни ра ни ин фек ци јом, труд но ћом, по вре дом или хи рур шким ин тер вен ци ја ма [6, 9].

Сте че ни ан ги о е дем на ста је услед сма ње ног ни воа C1-INH, ко ји на ста је као по сле ди ца по сто ја ња ауто ан-ти те ла или по ве ћа не по тро шње C1-INH. Код 10–15% бо ле сни ка у под ло зи су лим фо про ли фе ра тив на обо-ље ња [6]. Ан ги о е дем иза зван ин хи би то ри ма ACE је по-сре до ван бра ди ки ни ном. ACE има уло гу у ре нин–ан ги-

Та бе ла 1. Кли нич ка обе леж ја раз ли чи тих об ли ка ан ги о е де ма (пре у зе то и адап ти ра но пре ма ре фе рен ци [3])Table 1. Clinical features of various types of angioedema (downloaded and adapted from the reference [3])

АнгиоедемAngioedema

Обележја ангиоедемаClinical features

Хистамин-посредованиHistamine-mediated

Алергијски ангиоедемAllergic angioedema

Најчешће удружен с уртикаријом и симптомима анафилаксе; јавља се свраб; у вези са излагањем алергену; траје 24–48 сати; добар одговор на антихистаминике или кортикостероидеAccompanied by urticarial and anaphylaxis; may be pruritic; associated with exposure to allergens; attacks last for 24–48 hours; responsive to antihistamines or corticosteroids

Брадикинин-посредованиBradykinin-mediated

Хередитарни ангиоедем тип I и IIHereditary angioedema type I and II

Понављана појава без уртикарије; појава у детињству, погоршање у пубертету; позитивна породична анамнеза код 75% болесника; нема одговора на антихистаминике или кортикостероидеRecurrent attacks, no urticaria; onset in childhood or young adulthood, worsening at puberty; positive family history; unresponsive to antihistamines or corticosteroids

Хередитарни ангиоедем тип IIIHereditary angioedema type III

Мутације на фактору XII; чешћи код жена, естроген-зависан; понављани оток језика; позитивна породична анамнеза; нема одговора на антихистаминике или кортикостероидеMutations in factor XII; more common in women; may be estrogen dependent; typical onset after childhood; recurrent tongue swelling is cardinal symptom; unresponsive to antihistamines or corticosteroids

Стечени ангиоедемAcquired angioedema

Напади слични хередитарном ангиоедему; појава у каснијем животном добу; није позитивна породична анамнеза; нема одговора на антихистаминике или кортикостероидеAttacks similar to hereditary angioedema; onset in middle age or later; no family history; unresponsive to antihistamines or corticosteroids

Ангиоедем изазван инхибиторима ACEACE-inhibitor-induced angioedema

Подаци о примени инхибитора ACE; нема уртикарије; лице и језик најчешће захваћени; чешће се јавља код пушача и припадника црне расеHistory of ACE-inhibitor use; no urticaria; face and tongue most frequent sites; more common in blacks and smokers

Хистамин и брадикинин непосредованиNot mediated by histamine or bradykinin

Идиопатски ангиоедемIdiopathic angioedema

Ангиоедем повремено удружен с уртикаријом; оток перзистира до 48 часова; добар одговор на антихистаминике или кортикостероидеSometimes accompanied by urticaria; swelling may persist for up to 48 hours; attacks may occur daily; responsive to antihistamines or corticosteroids

Псеудоалергијски ангиоедемPseudoallergic angioedema

Уртикарија присутна; могуће да су посредовани цистеинил-леукотријенима; укључују НСАИЛ-индуковани ангиоедемUrticaria present; thought to be mediated by cysteinyl-leukotrienes; includes NSAID-induced angioedema

ACE – ангиотензин-конвертујући ензим; НСАИЛ – нестероидни антиинфламаторни лековиACE – angiotensin-converting enzyme; NSAID – nonsteroidal anti-inflammatory drug

Алексић А. и сар. Етиопатогенеза, клиничке манифестације и лечење ангиоедема – наша искуства


www.srp-arh.rs

о тен зин–ал до сте рон си сте му кроз два про те о ли тич ка ме ха ни зма: кон вер зи ја ан ги о тен зи на I у ан ги о тен зин II и де гра да ци ја бра ди ки ни на. Ле ко ви ин хи би то ри ACE бло ки ра ју ACE, што до во ди до по ве ћа ња кон цен тра-ци је бра ди ки ни на. Ве ру је се да је овај тип ан ги о е де ма по сре до ван бра ди ки ни ном и суп стан цом P, мо ле ку ли-ма ко је нор мал но ме та бо ли шу ин хи би то ри ACE [6, 10].

Као узро ци иди о пат ског ти па ан ги о е де ма на во де се стрес, бо ле сти шти та сте жле зде, не до ста так гво жђа, ви та ми на Б и фол не ки се ли не, хро нич на упал на ста ња (ин фек ци је бак те ри јом He li co bac ter pylo ri, хе па ти тис, гра ну ло ми зу ба, хро нич ни си ну зи ти си). Ти ре о ид на ауто ан ти те ла су утвр ђе на у 14–28% слу ча је ва хро нич-не ур ти ка ри је и/или ан ги о е де ма, а IgG ауто ан ти те ла за ви со ко а фи ни тет не ре цеп то ре IgE (FcεRI) или за IgE су на ђе на у 30–50% слу ча је ва. Ауто ан ти те ла (IgG) пре мо шћа ва ју FcεRI на маст-ће ли ја ма, до во де ћи до ак ти ва ци је, де гра ну ла ци је и осло ба ђа ња хи ста ми на, ци то ки на и дру гих про ин фла ма тор них ме ди ја то ра [1].

Ис црп ни анам не стич ки или хе те ро а нам не стич ки по да ци има ју нај ве ћи зна чај у по ста вља њу ди јаг но зе ан ги о е де ма. По сто ја ње мо гу ћих пре ци пи ти ра ју ћих фак то ра, бр зи на раз во ја кли нич ке сли ке, ло ка ли за ци-ја ан ги о е де ма, по сто ја ње ур ти ка ри је, по зи тив на по-ро дич на анам не за, ле ко ви ко ји се ко ри сте и од го вор на стан дард ну ан ти е де ма то зну те ра пи ју је су кључ ни еле мен ти из исто ри је бо ле сти ко ји ука зу ју на тип ан-ги о е де ма [1, 6].

Ле че ње од ан ги о е де ма за ви си од ста ди ју ма у ко јем се бо ле сник на ла зи и узро ка ко ји га је иза звао. У бла-гим слу ча је ви ма ни је ин ди ко ва но бол нич ко ле че ње, док су у те жим слу ча је ви ма нео п ход ни хо спи та ли-за ци ја и ста лан над зор бо ле сни ка. У слу ча ју бра ди-ки нин-по сре до ва ног ан ги о е де ма, ан ти хи ста ми ни ци и адре на лин су не де ло твор ни, док кор ти ко сте ро и ди има ју огра ни че ну ефи ка сност. Све жа смр зну та пла зма и транк се мич на ки се ли на мо гу код не ких бо ле сни ка би ти од по мо ћи у те ра пи ји ХАЕ. Кон цен тра ци ја C1-INH, ин хи би то ри ка ли кре и на и ан та го ни сти ре цеп-то ра за бра ди ки нин тип II при ме њу ју се при акут ним на па ди ма ХАЕ [1, 6, 11].

ЦИљ РАДА

Циљ ра да је био да се при ка жу на ша ис ку ства у по гле-ду кли нич ке сли ке ан ги о е де ма гла ве и вра та и ле че ња бо ле сни ка с ан ги о е де мом то ком два на е сто го ди шњег пе ри о да.


Ре тро спек тив ном сту ди јом је об у хва ће но 76 осо ба ко је су бол нич ки ле че не од 1. ја ну а ра 2000. до 31. де-цем бра 2012. го ди не у Кли ни ци за бо ле сти уха, гр ла и но са Кли нич ког цен тра у Ба њој Лу ци. Бо ле сни ци су нај че шће упу ћи ва ни из слу жбе хит не по мо ћи и ам бу-лан ти по ро дич не ме ди ци не, где су ини ци јал но ле че ни

уоби ча је ном ан ти а лер гиј ском те ра пи јом без зна ко ва ре гре си је еде ма или због ини ци јал не оп струк ци је гор-њих ди сај них пу те ва.

Ди јаг но за ан ги о е де ма је по ста вље на на осно ву анам-не зе, кли нич ке сли ке и кли нич ког ОРЛ пре гле да. То-ком бол нич ког ле че ња оба вље ни су и кон сул та тив ни пре гле ди дру гих спе ци ја ли ста. Ло ка ли за ци ја ан ги о е-де ма за сно ва на на ини ци јал ном кли нич ком пре гле ду је би ла кри те ри јум за кла си фи ка ци ју ан ги о е де ма на тип I (оток ко же ли ца и усне ду пље), тип II (оток пода усне ду пље и/или оро фа ринк са) и тип III (оток оро фа-ринк са и ен до ла рин ге ал них струк ту ра) [12]. У скло пу исто ри је бо ле сти при ку пи ли смо по дат ке у ве зи с при-ме ном ле ко ва из гру пе ин хи би то ра ACE, по сто ја њем ато пи је, пре о се тљи во шћу на ле ко ве и дру ге спо ља шње аген се и за сту пље но шћу дру гих обо ље ња.

Све ста ти стич ке ана ли зе до би је них по да та ка ра ђе не су у про гра му SPSS Sta ti stics 22 (IBM, 2013) ко ри шће-њем Пир со но вог χ2-те ста, уз по ста вље ни ни во зна чај-но сти од p=0,05.

РЕЗУЛТАТИ

Ис тра жи ва ње је об у хва ти ло 76 бо ле сни ка про сеч не ста ро сти од 62,8 го ди на. У гру пи ис пи та ни ка би ло је 40 му шка ра ца (52,6%) и 36 же на (47,4%) (Та бе ла 2).

Мо гу ћи ети о па то ге нет ски фак то ри у на стан ку ан ги-о е де ма су при ка за ни у та бе ли 3. Као не по сред ни узрок ан ги о е де ма код де сет бо ле сни ка (13,2%) на ве ден је ујед ин сек та. Код че ти ри бо ле сни ка (5,3%) уста но вљен је на ста нак ан ги о е де ма на кон при ме не ле ка: у два слу ча ја на кон узи ма ња три ме то прим-сул фо ме ток са зо ла, а у по јед ном слу ча ју на кон узи ма ња не сте ро ид них ан ти-ин фла ма тор них ле ко ва, од но сно хо ме о пат ског при-прав ка. Код осам бо ле сни ка (10,5%) утвр ђе на је ато-пи ја, у ис тој гру пи је је дан ис пи та ник с ан ги о е де мом

Та бе ла 2. Рас по де ла 76 ис пи та ни ка пре ма ста ро сти и по луTable 2. Distribution of 76 patients by age and sex

Старост (године)Age (years)

ПолSex N Укупно

Total

20–30М/M 3

8Ж/F 5

31–40М/M 9

20Ж/F 11

41–50М/M 9

15Ж/F 6

51–60М/M 6

17Ж/F 11

61–70М/M 4

6Ж/F 2

71–80М/M 6

7Ж/F 1

81–90М/M 1

1Ж/F 0

91–100М/M 2

2Ж/F 0

М – мушки; Ж – женски; N – број болесникаM – male; F – female; N – number of patients

548

doi: 10.2298/SARH1510545A

имао ујед ин сек та. Код јед ног бо ле сни ка (1,3%) ди јаг-но сти ко ван је ХАЕ тип I на осно ву кли нич ке сли ке, по зи тив не по ро дич не ди ја те зе и сни же не вред но сти C1-INH. Ско ро по ло ви на бо ле сни ка (36; 47,4%) је при-ма ла ин хи би то ре ACE, али ни је по сто ја ла ста ти стич ки зна чај на раз ли ка у од но су на уку пан број ис пи та ни-ка (p=0,678). Код нај ве ћег бро ја бо ле сни ка (34; 44,7%) за бе ле жен је тип II ан ги о е де ма. Тип I је био зна чај но нај ре ђи тип ан ги о е де ма (p=0,004). Рас по де ла ис пи та-ни ка пре ма ти пу ан ги о е де ма при ка за на је у та бе ли 4.

По сма тра ли смо и уче ста лост ти па или ло ка ли за-ци је ан ги о е де ма гор њих ди сај них и гор њих ди ге стив-них пу те ва код бо ле сни ка ко ји су при ма ли ин хи би то ре ACE и уста но ви ли да ни је по сто ја ла ста ти стич ки зна-чај на раз ли ка (p=0,174) у од но су на раз ли чи те ти по ве ан ги о е де ма.

Код се дам бо ле сни ка (9,2%) уста но вље на је ур ти-ка ри ја, од че га је код шест она би ла у ве зи с ује дом ин сек та, а код јед ног бо ле сни ка с пре о се тљи во шћу на лек. Код 15 бо ле сни ка (19,7%) за бе ле же не су по на вља-не епи зо де ан ги о е де ма, ме ђу ко ји ма је де ве то ро (60%) при ма ло ин хи би то ре ACE и код свих је ди јаг но сти ко-ван ан ги о е дем тип II и III. По сма тра ју ћи уче ста лост ре ци ди ва ан ги о е де ма на укуп ном бро ју ис пи та ни-ка, ни смо уста но ви ли ста ти стич ки зна чај но че шћу по ја ву код бо ле сни ка ко ји су узи ма ли ин хи би то ре ACE (p=0,812), ни ти ста ти стич ки зна чај ну раз ли ку у

по гле ду за сту пље но сти од ре ђе ног ти па ан ги о е де ма (p=0,801).

Свим бо ле сни ци ма су пре пи са ни ле ко ви из гру пе ан ти хи ста ми ни ка и кор ти ко сте ро и да. У ис пи ти ва ном узор ку ни је би ло ин ди ка ци ја за ен до тра хе ал ну ин ту-ба ци ју или хит ну тра хе о то ми ју, као ни смрт ног ис хо да. Бол нич ко ле че ње је у про се ку тра ја ло три да на.

ДИСКУСИЈА

У по ста вља њу ди јаг но зе и мо гу ћег узро ка ан ги о е де ма слу жи ли смо се по да ци ма из исто ри ја бо ле сти ис пи-та ни ка, кли нич ком сли ком и то ком обо ље ња, као и од го во ром на стан дард ну ан ти е де ма то зну те ра пи ју. По себ ну па жњу смо усме ри ли на мо гу ће узроч не фак-то ре, алер гиј ску пре о се тљи вост, при ме ње не ле ко ве и по ја ву и ток обо ље ња. Код ве ћи не бо ле сни ка утвр ђе ни су ти по ви II и III ан ги о е де ма, а ста ти стич ки зна чај-но ре ђе тип I. Ова кав на лаз об ја шња ва се чи ње ни цом да нај че шћа ло ка ли за ци ја ан ги о е де ма тип II и III – у пре де лу гор њих ди сај них и гор њих ди ге стив них пу-те ва – и про прат на пре те ћа хит на симп то ма то ло ги ја нај че шће на ла жу упу ћи ва ње бо ле сни ка спе ци ја ли сти ото ри но ла рин го ло ги је.

Сту ди ја Цин га ла (Zin ga le) и са рад ни ка [13] је об у-хва ти ла 929 ис пи та ни ка с ан ги о е де мом то ком 11 го-ди на ис пи ти ва ња. У 16% слу ча је ва је изо ло ван спо ља-шњи агенс као узрок (лек, хра на или ујед ин сек та), у 11% узрок су би ли ин хи би то ри ACE, у 7% ауто и мун ска обо ље ња и ин фек ци је, у 25% не до ста так C1-INH, док у 41% слу ча је ва узроч ни фак тор ни је пре по знат. У на-шој сту ди ји је би ло 47,4% ис пи та ни ка код ко јих се као ети о па то ге нет ски фак тор на стан ка ан ги о е де ма на во ди узи ма ње ин хи би то ра ACE. На по ста вља ње ди јаг но зе овог ти па ан ги о е де ма ука за ла нам је ти пич на кли нич-ка сли ка ан ги о е де ма код бо ле сни ка ко ји су при ма ли ин хи би то ре ACE уз слаб од го вор на кон вен ци о нал ну ан ти е де ма то зну те ра пи ју. Ни смо уста но ви ли ста ти-стич ки зна чај но че шћу по ја ву ан ги о е де ма усло вље ну при ме ном ин хи би то ра ACE у од но су на уку пан број ис пи та ни ка, као ни че шћу по ја ву ре ци ди ва код ових бо ле сни ка. Слич ну ре тро спек тив ну сту ди ју су из ве ли Холм (Holm) и Ове сен (Ove sen) [14], ко ји су ис пи та ли 112 бо ле сни ка при мље них на оде ље ње ото ри но ла рин-го ло ги је то ком де сет го ди на. Уста но ви ли су по ве ћа ну сто пу ан ги о е де ма то ком де се то го ди шњег пе ри о да кли-нич ког пра ће ња, че му је зна чај но до при не ла по ве ћа на при ме на ин хи би то ра ACE то ком ис пи ти ва ња.

Ан ги о е дем иза зван при ме ном ин хи би то ра ACE се нај че шће ло ка ли зу је на гла ви и вра ту (ли це, усне, је-зик, гр кљан и ждре ло), док ре ђе за хва та ви сце рал не ор га не. Пре те ћа ас фик си ја услед за хва та ња гор њих ди сај них пу те ва се раз ви ја у 25–39% слу ча је ва. Оток се раз ви ја то ком 4–6 ча со ва и обич но код ве ћи не бо-ле сни ка до ла зи до по вла че ња симп то ма у на ред них 48 ча со ва. Те жи оро фа рин ге ал ни и ото ци је зи ка тра ју обич но ду же од два да на. Те жи на симп то ма ва ри ра од ве о ма бла гих до ве о ма те шких с пре те ћом ас фик-

Та бе ла 3. Кла си фи ка ци ја ан ги о е де ма код 76 ис пи та ни ка на осно ву кли нич ке сли ке и ети о па то ге нет ских од ли каTable 3. Classification of angioedema in 76 patients based on clinical presentation and pathophysiological characteristics

Могући узрок ангиоедемаPossible cause of angioedema N (%)

Ујед инсектаInsect bite 10 (13.2)

Преосетљивост на лекDrug hypersensitivity 4 (5.3)

Лечење инхибиторима ACEACE-inhibitors treatment 36 (47.4)

Недостатак C1-INHDeficiency of C1-INH 1 (1.3)

Аутоимунска обољења/инфекцијеAutoimmune diseases/infections 5 (6.6)

Аутоимунски тиреоидитисAutoimmune thyroiditis 4 (5.3)

Хепатитис БHepatitis B 1 (1.3)

Непозната етиологијаUnknown etiology 20 (26.2)

Та бе ла 4. Рас по де ла 76 ис пи та ни ка пре ма ти пу ан ги о е де маTable 4. Distribution of 76 patients by type of angioedema

Тип ангиоедемаType of angioedema N (%)

Тип I (оток коже лица и усне дупље)Type I (involving face and oral cavity) 12 (15.8)

Тип II (оток пода усне дупље и/или орофаринкса)Type II (involving floor of mouth and/or oropharynx) 34 (44.7)

Тип III (оток орофаринкса и ендоларингеалних структура)Type III ( involving oropharynx, glottis and supraglottic structures)

30 (39.5)



www.srp-arh.rs

си јом [15]. Мо гу ћи пре дик тив ни фак то ри за на ста нак овог ти па ан ги о е де ма су прет ход на по ја ва ан ги о е де ма, пу ше ње, ста рост пре ко 65 го ди на, жен ски пол и при-пад ност цр ној ра си [15]. Ве ћи ном се овај тип ан ги о-е де ма раз ви је већ на кон не ко ли ко не де ља од по чет ка узи ма ња ин хи би то ра ACE, али код 30% бо ле сни ка на-ста је на кон не ко ли ко ме се ци или го ди на од по чет ка при ме не ове те ра пи је. Пре ва лен ци ја ан ги о е де ма по-сре до ва ног ин хи би то ри ма ACE је из ме ђу 0,1% и 2,2%. Про сеч на ста рост за на ста нак овог ти па ан ги о е де ма је 60 го ди на [15, 17]. Пр ви слу чај ан ги о е де ма по сре до ва-ног ин хи би то ри ма ACE, као ве о ма рет ког не же ље ног ефек та ле ка, опи сан је 1980. го ди не [16]. Ре зул та ти сту-ди је Ба нер џи ја (Ba ner ji) и са рад ни ка [15] по ка за ла је да је при бли жно 30% слу ча је ва свих ан ги о е де ма по сре-до ва но ин хи би то ри ма ACE. Ан ги о е де ми ово га ти па су че сто не пре по зна та или по гре шно ту ма че на ста ња јер се, с об зи ром на од ло же ни на ста нак, че сто не до во де у ве зу с при ме ном ових ле ко ва [17].

У на шем ис тра жи ва њу је код јед ног ис пи та ни ка утвр ђен хе ре ди тар ни ан ги о е дем на осно ву по зи тив-не по ро дич не анам не зе, по на вља них епи зо да обо ље-ња, кли нич ке сли ке изо ло ва ног ан ги о е де ма ла ринк са и сни же не вред но сти C1-INH. У слу ча ју бо ле сни ка ко ји ма смо ис кљу чи ва ли ин хи би то ре ACE тра жи ли смо кон сул та тив ни пре глед ин тер ни сте и уво ђе ње ал-тер на тив не те ра пи је. Ни смо вр ши ли ру тин ске ла бо-ра то риј ске ана ли зе јер оне не ма ју зна ча ја у про це ни акут ног ан ги о е де ма. У свим слу ча је ви ма где је то би ло по треб но пре ло жи ли смо да ље алер го ло шко те сти ра-ње in vi vo и in vi tro ка да се за то оства ре вре мен ски усло ви. При по ја ви ре ку рент них ан ги о е де ма на ла га-ли смо да ље хе ма то ло шке, би о хе миј ске и иму но ло шке ла бо ра то риј ске ана ли зе. Где год је то би ло по треб но и где год су оства ре ни усло ви ин ди ко ва ли смо про во ка-ци о не те сто ве ко ји би мо гли по слу жи ти у до ка зи ва њу псе у до а лер гиј ских или иди о пат ских ан ги о е де ма. Код бо ле сни ка с по зи тив ном по ро дич ном анам не зом и ре-ци ди вант ним изо ло ва ним ан ги о е де ми ма, пра ће ним те го ба ма у га стро ин те сти нал ном трак ту, тра жи ли смо од ре ђи ва ње C4 ком по нен те ком пле мен та, као и C1-INH кван ти та тив но и функ ци о нал но [18].

Свим ис пи та ни ци ма пре пи са на је ан ти е де ма то зна те ра пи ја: епи не фрин i.m. у до зи од 0,01 mg/kg или 0,3 mg (у од ре ђе ним слу ча је ви ма), ан ти хи ста ми ни ци (ди-фен хи дра мин у до зи од 50 mg i.m. или i.v; на кон осам са ти орал ни H1-ан ти хи ста ми ни ци) и кор ти ко сте ро-и ди (ме тил пред ни зо лон или со лу ме дрол i.m. или i.v.), за тим на док на да теч но сти уко ли ко је би ло по треб но и ки се о ник 4–8 l/min.

Иако је ан ги о е дем обо ље ње ко је нај че шће има благ кли нич ки ток, он мо же би ти узрок ре спи ра тор ног дис-тре са, на гло на ста ле оп струк ци је ди сај них пу те ва и смр ти обо ле лог. Не по сред на жи вот на угро же ност услед ан ги о е де ма и оп струк ци је гор њих ди сај них пу те ва на-

ла же ин ту ба ци ју или хит ну тра хе о то ми ју. Сто па смрт-но сти од ас фик си је услед ла рин ге ал ног еде ма у скло пу ан ги о е де ма је 3–40% [19]. У на шој сту ди ји ни је би ло ин ди ка ци ја за ен до тра хе ал ну ин ту ба ци ју или хит ну тра хе о то ми ју. Ку њо (Cug no) и са рад ни ци [20] су на ве ли да је од свих обо ле лих од ан ги о е де ма 10–25% ис пи та ни-ка има ло те шку оп струк ци ју гор њих ди сај них пу те ва. У ре тро спек тив ној пе то го ди шњој сту ди ји Кјуа (Chiu) и са рад ни ка [12], ко ја је об у хва ти ла 108 бо ле сни ка, уста-но вље но је да је 68,5% ис пи та ни ка при ма ло ин хи би то-ре ACE, а 13% је би ло ин ту би ра но. Ин ди ка ци ја за ин-ту ба ци ју у свим слу ча је ви ма је био ма си ван едем по да усне ду пље и је зи ка. На осно ву ре зул та та ове сту ди је, ауто ри су уве ли ал го ри там пре ма ко јем је ини ци јал на пре зен та ци ја симп то ма кључ на за пра во вре мен и свр-сис хо дан трет ман ан ги о е де ма, а из ра жен едем је зи ка и по да усне ду пље су ин ди ка ци ја за ин ту ба ци ју.

ЗАКљУЧАК

Раз ли чи ти ти по ви ан ги о е де ма, узро ко ва ни раз ли чи-тим ети о па то ге нет ским ме ха ни зми ма, мо гу има ти исту или ве о ма слич ну кли нич ку сли ку, што на ла же раз ли чи те ди јаг но стич ке и те ра пиј ске по ступ ке. Тра-га ње за мо гу ћим ети о па то ге нет ским ме ха ни зми ма у на стан ку ан ги о е де ма не сме од ла га ти ле че ње и збри-ња ва ње акут не ре спи ра тор не ин су фи ци јен ци је. Анам-не за, кли нич ка сли ка и од го вор на те ра пи ју су јед но-ста ван, ефи ка сан и јеф тин ди јаг но стич ки про то кол.

Због по ве ћа ња бро ја кар ди о ва ску лар них обо ље ња и све ши ре при ме не ин хи би то ра ACE, по ве ћан је и број ан ги о е де ма као не же ље них ефе ка та. Ан ги о е де ми узро ко ва ни при ме ном ових ле ко ва сма тра ју се во де-ћим узро ком ан ги о е де ма иза зва них ле ко ви ма и је дан од нај че шћих по зна тих узроч ни ка ан ги о е де ма уоп ште. Ре зул та ти на ше сту ди је су, на осно ву кли нич ке сли ке и то ка ан ги о е де ма, ука за ли на ве о ма че сту по ја ву ан-ги о е де ма као не же ље ног де ло ва ња ин хи би то ра ACE.

Код свих ти по ва ан ги о е де ма при о ри тет има одр-жа ва ње про ход но сти ди сај них пу те ва. Ако по сто ји оп струк ци ја ди сај них пу те ва, при сту па се ен до тра-хе ал ној ин ту ба ци ји (кад год је мо гу ће фи бе роп тич-ка на зо тра хе ал на ин ту ба ци ја), а ако се она не мо же из ве сти због ото ка је зи ка, гр кља на или ждре ла, вр ши се ко ни ко то ми ја или тра хе о то ми ја. На кон ин ту ба ци је бо ле сник се сме шта у је ди ни цу ин тен зив не не ге.

Бо ље раз у ме ва ње па то фи зи о ло шких ме ха ни за ма ан ги о е де ма је усме ри ло да ља ис тра жи ва ња ка из на-ла же њу циљ не или спе ци фич не те ра пи је раз ли чи тих об ли ка ан ги о е де ма, а са мим тим и ка сма ње њу мор-би ди те та и мор та ли те та од овог обо ље ња. За сад ће по зна ва ње ети о па то ге нет ских ме ха ни за ма и усва ја ње ди јаг но стич ких про то ко ла до при не ти де ло твор ни јем ле че њу од ан ги о е де ма.

550

doi: 10.2298/SARH1510545A

1. Carr TF, Saltoun CA. Urticaria and angioedema. Allergy Asthma Proc. 2012; 33:S70-2.

2. Kaplan AP, Greaves MW. Angioedema. J Am Acad Dermatol. 2005; 53(3):373-88.

3. Bernstein JA, Moellman J. Emerging concepts in the diagnosis and treatment of patients with undifferentiated angioedema. Int J Emerg Med. 2012; 5:39.

4. Fonacier LS, Dreskin SC, Leung DY. Allergic skin diseases. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(2):S138-49.

5. Kaplan AP, Ausiello DA. Anaphylaxis. In: Goldman L, editor. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia: Saunders; 2008. p.1450-1452.

6. Caballero T, Baeza ML, Cabañas R, Campos A, Cimbollek S, Gómez-Traseira C, et al. Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part I. Classification, epidemiology, pathophysiology, genetics, clinical symptoms, and diagnosis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21(5):333-47.

7. Epstein TG, Bernstein JA. Current and emerging management options for hereditary angioedema in the US. Drugs. 2008; 68(18):2561-73.

8. Hentges F, Hilger C, Kohnen M, Gilson G. Angioedema and estrogen-dependent angioedema with activation of the contact system. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(1):262-4.

9. Zuraw BL. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med. 2008; 359(10):1027-36.

10. Hoover T, Lippmann M, Grouzmann E, Marceau F, Herscu P. Angiotensin converting enzyme inhibitor induced angio-oedema: a review of the pathophysiology and risk factors. Clin Exp Allergy. 2010; 40:50-61.

11. Cicardi M, Levy RJ, McNeil DL, Li HH, Sheffer AL, Campion M, et al. Ecallantide for the treatment of acute attacks in hereditary angioedema. N Engl J Med. 2010; 363:523-31.

12. Chiu AG, Newkirk KA, Davidson BJ, Burningham AR, Krowiak EJ, Deeb ZE. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema: a multicenter review and an algorithm for airway management. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2001; 110(9):834-40.

13. Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, Maggioni A, Pappalardo E, Cicardi B, et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ. 2006; 175(9):1065-70.

14. Holm JP, Ovesen T. Increasing rate of angiotensin-converting enzyme inhibitor-related upper airway angio-oedema. Dan Med J. 2012; 59(6):A4449.

15. Banerji A, Clark S, Blanda M, LoVecchio F, Snyder B, Camargo CA Jr, et al. Multicenter study of patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema who present to the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008; 100:327-32.

16. Wilkin JK, Hammond JJ, Kirkendall WM. The captopril-induced eruption. A possible mechanism: cutaneous kinin potentiation. Arch Dermatol. 1980; 116(8):902-5.

17. Sojić Rajčić J, Bogić M, Tomić Spirić V, Rašković S. Angioedema caused by angiotensin-converting enzyme inhibitors. Srp Arh Celok Lek. 2000; 128(9-10):328-30.

18. Frigas E, Park MA. Acute urticaria and angioedema: diagnostic and treatment considerations. Am J Clin Dermatol. 2009; 10(4):239-50.

19. Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M. Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26(4):669-90.

20. Cugno M, Zanichelli A, Bellatorre AG, Griffini S, Cicardi M. Plasma biomarkers of acute attacks in patients with angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergy. 2009; 64(2):254-7.


SUMMARYIntroduction Angioedema is characterized by subcutaneous and/or submucosal swelling usually localized to the lips, eyelids, tongue, oral cavity, larynx and pharynx. Various types of angio-edema, caused by different pathophysiologic mechanisms, can have the same or very similar clinical picture and require different diagnostic and therapeutic procedures. The immediate threat to life as a result of rapidly developed edema of the pharynx and larynx with airway obstruction requires endotracheal intubation or emergency tracheotomy. Standard therapy, which includes epinephrine, second-generation antihistamines and steroids, is not effective in the treatment of all types of angioedema.Objective On the basis of the clinical presentation and course of angioedema, this retrospective study was aimed at contrib-uting to a better understanding of the etiopathogenesis of the disease and at helping determine the most effective available treatment modalities.

Methods This retrospective study included patients treated under the diagnosis of angioedema of the upper aerodigestive tract between 2000 and 2012 in the Department of Otorhino-laryngology, Clinical Center of Banja Luka.Results A total of 76 subjects were included in the study. The average age was 62.8 years. There were 40 (52.6%) male and 36 (47.4%) female patients. The largest number of patients (44.7%) had type II angioedema. Almost half of the patients or 36 patients (47.4%) were on treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi), but there was no statisti-cally significant difference under the total number of patients (p=0.678).Conclusion Better understanding of pathophysiologic mecha-nisms and the adoption of diagnostic protocols contributes to more effective treatment of angioedema.keywords: angioedema; pathophysiologic mechanisms; treat-ment

Pathophysiology, Clinical Manifestation and Management of Angioedema – Our ExperienceAleksandra Aleksić1, Mirjana Bogić2,3, Vesna Tomić-Spirić2,3, Aleksandra Perić-Popadić2,3, Dalibor Vranješ1, Borut Bosančić4

1Department of Ear, Throat and Nose, Clinical Center, Banja Luka, Bosnia and Herzegovina;2University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;3Clinic of Allergy and Clinical Immunology, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;4University of Banja Luka, Faculty of Agriculture, Banja Luka, Bosnia and Herzegovina



551Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):551-558 DOI: 10.2298/SARH1510551P

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.12-008.318-085

Correspondence to:Siniša U. PAVLOVIĆPejsmejker centarKlinički centar SrbijeDr Koste Todorovića 811000 [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Атри јал на фи бри ла ци ја (АФ), као нај че шћа арит ми ја ко ја зах те ва те ра пи ју, не из ла зи из жи же ин те ре со ва ња ис тра жи ва ча. Пра ће ње ње не уче ста ло сти и ефе ка та ле че ња је до бра смер ни ца при-сту па све ве ћем бро ју бо ле сни ка код ко јих се овај по ре ме ћај рит ма ра да ср ца ја вља.Циљ ра да Циљ ис пи ти ва ња је био да се про це ни успе шност ле че ња АФ у по сма тра ној гру пи ис-пи та ни ка и ана ли зи ра про фил чи ни ла ца кар ди о ва ску лар ног ри зи ка.Ме то де ра да Овом оп сер ва ци о ном, мул ти цен трич ном, ме ђу на род ном сту ди јом пре се ка об у хва-ће на су 584 пу но лет на ис пи та ни ка са АФ или си ну сним рит мом са АФ у анам не зи ко ја су ле че на у 30 цен та ра у Ср би ји и Сло ве ни ји. Про це на успе шно сти ле че ња АФ вр ше на је кроз ана ли зу уче-ста ло сти од го ва ра ју ћег те ра пиј ског ефек та ме ди ка мент не кон тро ле рит ма или фре квен ци је код бо ле сни ка са АФ.Ре зул та ти Ре зул та ти ис тра жи ва ња су по твр ди ли да је нај ве ћа уче ста лост тра ја ња АФ ду жа од се дам да на, као и да је пра ће на симп то ми ма. Не а де кват но ре гу ли са на ко мор ска фре квен ци ја за бе ле же на је код 8,9% ис пи та ни ка. Ар те риј ска хи пер тен зи ја је утвр ђе на код две тре ћи не, док су оста ли по зна ти фак то ри кар ди о ва ску лар ног ри зи ка уста но вље ни код око тре ћи не ис пи та ни ка. Ехо кар ди о граф ски на ла зи у гру пи ис пи та ни ка са АФ по твр ди ли су углав ном од го ва ра ју ћу функ ци ју ле ве ко мо ре уз бла-го уве ћа ну ле ву прет ко мо ру (4,6±0,8 cm). С по ве ћа њем го ди на ста ро сти и вре ме на од пр ве по ја ве АФ сма њу је се ве ро ват но ћа одр жа ва ња си ну сног рит ма, док је АФ пра ће на симп то ми ма по зи тив-но ути ца ла на си ну сни ри там. Ста ти стич ки зна чај на по ве за ност је уста но вље на из ме ђу при ме не про па фе но на, со та ло ла и амјо да ро на и до брог те ра пиј ског од го во ра, док су бе та-бло ка то ри ло ше ути ца ли на ве ро ват но ћу ус по ста вља ња и одр жа ва ња си ну сног рит ма.За кљу чак Обе леж ја те ра пиј ског при сту па, ри зи ка и ко мор би ди те та ис пи та ни ка у Сло ве ни ји и Ср би ји су у нај ве ћој ме ри у скла ду с пре по ру ка ма до бре кли нич ке прак се, чи ме се до дат но ис ти че по тре ба њи хо ве ши ро ке при ме не и на овим про сто ри ма.Кључ не ре чи: атри јал на фи бри ла ци ја; кар ди о ва ску лар ни ри зик; ле че ње

Приступ лечењу атријалне фибрилације у профилу кардиоваскуларног ризика: мултицентрична међународна студијаСиниша У. Павловић1,2, Братислав Кирћански1, Никола Радовановић1, Срђан Распоповић1, Велибор Јовановић1, Габријела Никчевић1, Мирјана Живковић1, Горан Милашиновић1,2

1Пејсмејкер центар, Клинички центар Србије, Београд, Србија;2Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија

УВОДАтри јал на фи бри ла ци ја (АФ), као нај че шћа арит ми ја ко ја зах те ва те ра пи ју, и да ље је у жи жи ин те ре со ва ња ис тра жи ва ча. Пре ва-лен ци ја АФ се уве ћа ва у ста ри јим ста ро-сним гру па ма, та ко да је код мла дих осо ба она до 1%, а код осо ба ста ри јих од 80 го ди на уче ста лост арит ми је ве ћа од 7%, док је укуп-на пре ва лен ци ја у по пу ла ци ји из ме ђу 1,5% и 6,2% [1, 2, 3]. Код бо ле сни ка са сла бо шћу ср ца АФ је до дат ни фак тор за бол нич ко ле-че ње [4]. По сто ји тренд по ве ћа ња уче ста ло-сти АФ код осо ба сред њег жи вот ног до ба, па ско ра шње про це не по ка зу ју да ће у пе ри-о ду ко ји је пред на ма јед на од че ти ри осо бе по сле 40. го ди не до би ти АФ [5].

У ве ли ком бро ју сту ди ја по сма тра на је укуп на смрт ност бо ле сни ка са АФ, а ре зул-та ти по ка зу ју да је она не за ви сни фак тор ри зи ка за све узро ке мор та ли те та [6, 7]. У овим сту ди ја ма укуп на смрт ност бо ле сни ка са АФ је дво стру ка у од но су на бо ле сни ке са си ну сним рит мом, а по сто ји и по ве ћан ри-

зик од ис хе миј ског мо жда ног уда ра (од два до се дам пу та че шћи). Про ла зни ис хе миј ски мо жда ни на па ди су још че шћи [8].

Ети о ло ги ја, ком пли ка ци је и ри зи ци су че сто по ве за ни са спе ци фич но сти ма сре-ди не ко ја се ана ли зи ра, па је са свим оправ-да но на пра ви ти пре сек ста ња на од ре ђе ном под руч ју. Због то га је пла ни ра но мул ти цен-трич но ис тра жи ва ње у Ср би ји и Сло ве ни ји.

ЦИљ РАДА

Циљ овог ис тра жи ва ња био је да се про це ни успе шност ле че ња АФ у по сма тра ној гру пи ис пи та ни ка и ана ли зи ра про фил чи ни ла ца кар ди о ва ску лар ног ри зи ка. Од го ва ра ју ћи те ра пиј ски ефе кат под ра зу ме вао је кон тро-лу рит ма, од но сно одр жа ње си ну сног рит ма, или кон тро лу фре квен ци је код бо ле сни ка с пер ма нент ном АФ (ср ча на фре квен ци ја ≤80/минут, од но сно ≤110/минут у ста њу ми ро ва ња).

552

doi: 10.2298/SARH1510551P

Павловић С. У. и сар. Приступ лечењу атријалне фибрилације у профилу кардиоваскуларног ризика: мултицентрична међународна студија


Ура ђе на је оп сер ва ци о на, мул ти цен трич на сту ди ја пре се ка ко ја је тра ја ла че ти ри ме се ца. Ни јед на сту диј-ска про це ду ра ни је ни на ко ји на чин ути ца ла на ре дов-ну те ра пи ју бо ле сни ка. Кри те ри ју ми про це не ефе ка та при мар них ци ље ва пра ће ни су кроз ана ли зу кон тро ле ср ча ног рит ма или фре квен ци је (си ну сни ри там или АФ фре квен ци је ≤80/минут, од но сно ≤110/минут у ста њу ми ро ва ња) и про фил кар ди о ва ску лар ног ри зи-ка. Ср ча на фре квен ци ја је од ре ђи ва на на кон ура ђе ног елек тро кар ди о гра ма при ми ро ва њу.

У ис тра жи ва ње су укљу че ни бо ле сни ци из 30 цен-та ра у Ср би ји и Сло ве ни ји. Ис пи та ни ци су би ле особе ста ри је од 18 го ди на ко је су у анам не зи има ле по да так о АФ или си ну сном рит му и АФ. Би ло пер ма нент на, пер зи стент на или па рок си змал на, АФ је мо ра ла би ти до ку мен то ва на ба рем ме сец да на пре укљу чи ва ња у ово ис пи ти ва ње стан дард ним елек тро кар ди о гра мом или хол тер за пи сом. Бо ле сни ци ни су би ли на су мич но иза бра ни, већ је циљ био да то бу ду бо ле сни ци из по-пу ла ци је ко ју ле ка ри сва ко днев но су сре ћу у сво јој кли-нич кој прак си. С об зи ром на то да је у пи та њу не ин тер-вен циј ско ис тра жи ва ње, ни је би ло те ра пи је про пи са не про то ко лом, од но сно иден ти фи ко ва ње бо ле сни ка за укљу чи ва ње у ис пи ти ва ње и пре пи си ва ње те ра пи је пот пу но су би ли пре пу ште ни ор ди ни ра ју ћем ле ка ру.

Пла ни ра но је да по да ци бу ду при ку пље ни на осно ву јед не по се те ле ка ру, то ком ко је ће би ти у тест-ли сте уне се ни по да ци ко је ле кар до би је од бо ле сни ка, без на кнад ног кли нич ког пра ће ња бо ле сни ка. Бо ле сни-ци су пре ис тра жи ва ња да ли пи са ни при ста нак да се укљу че у сту ди ју.

Струк ту ра по да та ка је об у хва ти ла оп ште и де мо-граф ске по дат ке о ис пи та ни ци ма, али и по дат ке о: 1) осо бе но сти ма АФ (па рок си змал на, пер зи стент на, пер-ма нент на; асимп то мат ска, симп то мат ска); 2) ле че њу АФ (не фар ма ко ло шко, фар ма ко ло шко; до са да шње, тре нут но); 3) чи ни о ци ма ри зи ка (кар ди о ва ску лар ни и CHADS2 бо до ви) [9, 10]; 4) при дру же ним бо ле сти-ма (кар ди о ва ску лар ног си сте ма, оста лих си сте ма); 5) исто вре ме ној те ра пи ји дру гим ле ко ви ма; 6) ехо кар ди-о граф ским па ра ме три ма функ ци је ср ца (укљу чу ју ћи по дат ке о ве ли чи ни ле ве прет ко мо ре, ди ја стол ној дис-функ ци ји, де бљи ни сеп ту ма и зад њег зи да); 7) до ку-мен то ва ним не же ље ним ре ак ци ја ма на лек; и 8) бро ју ин тер вен ци ја због АФ или ње них ком пли ка ци ја то ком про те клих го ди ну да на. По да ци су се сма тра ли ва лид-ним са мо уко ли ко су до би је ни из сва ко днев не прак се.

Це ло куп но ис пи ти ва ње, об ра да по да та ка и рас по-ла га ње ре зул та ти ма ура ђе ни су у скла ду с прин ци пи-ма усво је ним на 18. Свет ској ме ди цин ској скуп шти ни (Хел син ки, 1964) и ка сни јим из ме на ма и до пу на ма.

РЕЗУЛТАТИ

Ана ли зи ра на је гру па од 584 бо ле сни ка про сеч не ста-ро сти од 67±11 го ди на. У гру пи су би ла 383 му шкар-

ца (65,6%) и 192 же не (32,9%). Код де вет ис пи та ни ка (1,5%) по да ци су би ли не пот пу ни. У гру пи ис пи та ни-ка са АФ му шкар ци су би ли зна чај но мла ђи од же на (65±11 пре ма 72±9 го ди на; p<0,01). Нај че шће утвр ђен по ре ме ћај рит ма би ла је АФ (67,1%) (Та бе ла 1).

У гру пи ис пи та ни ка са АФ нај ве ћа је уче ста лост оних код ко јих је АФ тра ја ла ду же од се дам да на (Та бе ла 2). Сред њи ни во ко мор ске фре квен ци је код ис пи та ни ка са АФ би ла је 80±20/ми нут. Ме ђу ис пи-та ни ци ма са АФ, у ста њу ми ро ва ња ре ги стро ва на је фре квен ци ја ни жа од 80/ми нут код 57,8% бо ле сни ка, из ме ђу 80 и 110/ми нут код 33,3%, а пре ко 110/ми нут код 8,9% бо ле сни ка (Та бе ла 3). Овај број бо ле сни ка с фре квен ци јом ни жом од 110/ми нут је сте зна ча јан јер су у пи та њу бо ле сни ци с ре ла тив но ре гу ли са ним ни-во ом фре квен ци је у АФ, док је код 8,9% уста но вље на ло ше ре гу ли са на АФ (Та бе ла 3). Од свих ис пи та ни ка 22% је на ве ло да има осе ћај не пра вил ног ра да ср ца у тре нут ку ис пи ти ва ња, док је 68% на ве ло да ове симп-то ме осе ћа по вре ме но.

Та бе ла 1. Уче ста лост атри јал них по ре ме ћа ја рит ма у ис пи ти ва-ној гру пиTable 1. Frequency of atrial arrhythmias in the study group

Атријални поремећаји ритмаAtrial arrhythmias

Учесталост (%)Frequency (%)

Атријална фибрилацијаAtrial fibrillation 67.1

Синусни ритамSinus rhythm 28.3

Атријални флатерAtrial flutter 2.7

Други поремећаји ритмаOther arrhythmias 1.4

Та бе ла 2. Тра ја ње атри јал не фи бри ла ци је (АФ)Table 2. Duration of atrial fibrillation (AF)

ПараметарParameter N %

АФ трајања 0–6 данаAF duration 0–6 days 20 3.4

АФ трајања >7 данаAF duration >7 days 248 42.5

Спонтана конверзија у синусни ритамSpontaneous conversion to sinus rhythm 28 4.8


N – број болесникаN – number of patients

Та бе ла 3. Ни во ср ча не фре квен ци је (СФ)Table 3. Level of ventricular rate (VR)

ПараметарParameter N %

СФ <80/минутVR <80/minute 304 52.1

СФ 80–110/минутVR 80–110/minute 175 30.0

СФ >110/минутVR >110/minute 47 8.0

НепознатоNo data 58 9.9



www.srp-arh.rs

Вре ме од пр ве ре ги стро ва не по ја ве АФ у ис пи ти ва-ној гру пи би ло је углав ном у ра спо ну од јед не го ди не до пет го ди на и ви ше од пет го ди на (Та бе ла 4).

Као фак тор ри зи ка кар ди о ва ску лар ног ко мор би ди-те та до ми нант но је уста но вље на ар те риј ска хи пер тен-зи ја, и то код 66,6% ис пи та ни ка. Дру ги фак то ри су би-ли: хи пер тро фи ја ле ве ко мо ре (код 29,6% ис пи та ни ка), ди сли пи де ми је (28,7%), цен трал на и тр бу шна го ја зност (28,6%), вал ву лар на обо ље ња ср ца (22,9%), ше ћер на бо-лест (21,2%) и хро нич на сла бост ср ца (20,9%). Фак то-ри ри зи ка ко ји из ла зе из окви ра не по сред ног кар ди-о ва ску лар ног ко мор би ди те та утвр ђе ни су у знат ном про цен ту, па је хро нич на сла бост функ ци је бу бре га за бе ле же на код 8,9% ис пи та ни ка, док су хи по ти ре о за и хро нич на оп струк тив на бо лест плу ћа уста но вље не код 5,0% ис пи та ни ка. Код ана ли зи ра них ко мор би ди те та по ве за них с обо ље њи ма кар ди о ва ску лар ног си сте ма или дру гих си сте ма и ор га на ни је за бе ле же на ди рект на по ве за ност с уче ста ло шћу одр жа ња си ну сног рит ма.

Ехо кар ди о граф ски на ла зи у гру пи ис пи та ни ка са АФ по твр ђу ју углав ном нормалну функ ци ју ле ве ко-мо ре (про сеч на вред ност ејек ци о не фрак ци је би ла је 54±12%). Про сеч на ве ли чи на ле ве прет ко мо ре код ис-пи та ни ка са АФ би ла је 4,6±0,8 cm, де бљи на зад њег зи да 1,0±0,2 cm, а сеп ту ма 1,1±0,2 cm. Ви ше од 34% ис-пи та ни ка има ло је по твр ђе ну ди ја стол ну дис функ ци ју.

Ура ђе на је мул ти пла, би нар на ло ги стич ка ре гре си ја ко ја је по ка за ла да па ра ме три го ди не ста ро сти, вре ме од пр ве по ја ве АФ и по сто ја ње или из о ста нак кли нич-ке екс пре си је АФ има ју ста ти стич ки зна ча јан ути цај на одр жа ње си ну сног рит ма. С по ве ћа њем го ди на ста ро-сти и вре ме на од пр ве епи зо де АФ сма њи ва ла се ве ро-ват но ћа одр жа ва ња си ну сног рит ма, док је АФ пра ће на симп то ми ма по зи тив но ути ца ла на очу ва ње си ну сног рит ма (Та бе ла 5).

Утвр ђе на је ста ти стич ка по ве за ност из ме ђу при ме не ле ко ва из гру пе ан ти а рит ми ка и одр жа ња си ну сног рит-ма код ис пи та ни ка на шег ис тра жи ва ња. Ста ти стич ки зна чај на ве за от кри ве на је из ме ђу при ме не пр о па фе-но на, со та ло ла и амјо да ро на и по зи тив ног те ра пиј ског од го во ра, док су бе та-бло ка то ри ло ше ути ца ли на ве-ро ват но ћу ус по ста вља ња и одр жа ња си ну сног рит ма (Та бе ла 6). Је дан ан ти а рит мик то ком та да шње те ра-пи је при ма ло је 62,8% ис пи та ни ка, два ан ти а рит ми ка 23,8%, док три ан ти а рит ми ка ни је ко ри стио ни је дан ис пи та ник, а чак 13,4% ис пи та ни ка ни је при ма ло ни-ка кву ан ти а рит мич ку те ра пи ју (Та бе ла 7). При ме на ан ти а рит ми ка пр ве гру пе би ла је вр ло рет ка. Пр о па-фе нон је ко ри сти ло 10,3% бо ле сни ка, а у ра ни јој те ра-пи ји 15,6%; са мо је дан бо ле сник је ко ри стио фле ка и-нид, од но сно ди зо пи ра мид у ча су пре гле да, а по три ис пи та ни ка да ла су по да так да су ове ле ко ве ра ни је узи ма ли. Бе та-бло ка то ре је при ме њи ва ло 64,9% ис пи-та ни ка, а у ра ни јој те ра пи ји 59,2%. Амјо да рон је ко ри-шћен код 27,9% ис пи та ни ка, а у прет ход ном ле че њу код 26,4%, док је со та лол у тре нут ку ис пи ти ва ња био пре пи сан за 2,2% бо ле сни ка, а као прет ход ни трет ман код 4,5%. У ис пи ти ва ној гру пи бо ле сни ка ве ра па мил је при ме њи ва ло 4,3% ис пи та ни ка, а ра ни је 6,7%. Дил-ти а зем је ко ри шћен код све га три бо ле сни ка, а ра ни је у те ра пи ји код 12.

У то ку по след њих го ди ну да на кар ди о ло шки је би ла кон тро ли са на ве ћи на ис пи та ни ка (73,0%).

ДИСКУСИЈА

Већ је ис так нут про блем по ве ћа ња уче ста ло сти АФ, јер ви ше од шест ми ли о на Евро пља на има АФ ко ја ути че

Та бе ла 4. Вре ме од ре ги стро ва ња пр ве по ја ве атри јал не фи бри-ла ци јеTable 4. Time of the first registered episode of atrial fibrillation

ПодациData N %

ПотврђениConfirmed

<2 месеца<2 months 47 8.0

2–12 месеци2–12 months 115 19.7

1–5 година1–5 year 214 36.6

>5 година>5 year 202 34.6


НепотпуниIncomplete


Укупан број податакаTotal number of data 584 100.0

Та бе ла 5. По ве за ност од ли ка бо ле сни ка и кли нич ких по да та ка с одр жа ва њем си ну сног рит ма*Table 5. Correlation between patient characteristics and clinical data with the maintenance of sinus rhythm*

ПредикторPredictor B SE Sig. Exp(B)

95% CI za BДоњиLower

ГорњиUpper

СтаростAge -0.030 0.011 0.006 0.971 0.950 0.991

ПолSex 0.060 0.057 1.050 0.295 -0.053 0.173

Време од регистровања прве појаве АФTime of the first registered episode of AF -4.655 0.721 0.000 0.010 0.002 0.039

Симптоматична АФSymptomatic AF 1.182 0.295 0.000 3.262 1.831 5.811

* Зависна променљива: синусни ритам B – коефицијент регресије; SE – стандардна грешка; Sig. – значајност; Exp(B) – експоненција коефицијента B; CI – интервал поверења

* Dependent variable: sinus rhythm B – regression coefficient; SE – standard error; Sig. – significance; Exp(B) – exponentiation of the B coefficient; CI – confidence interval

554

doi: 10.2298/SARH1510551P

на њи хо ве сва ко днев не ак тив но сти, ква ли тет жи во та, али и оба ве зе у ве зи с те ра пи јом, кон трол ним пре гле-ди ма, ком пли ка ци ја ма и – што се та ко ђе не сме за не-ма ри ти – тро шко ве ле че ња. Пре ва лен ци ја АФ се не-пре ста но по ве ћа ва у по след њих пе де сет го ди на. Ње на уче ста лост је све ве ћа код осо ба ста ри је жи вот не до би, док је код де це за не мар љи ва [11, 12]. Узро ке по ра ста уче ста ло сти тре ба тра жи ти у зна чај но ду жем људ ском ве ку, али и све ве ћој пре ва лен ци ји фак то ра ри зи ка за по ја ву АФ, као што су го ја зност, ар те риј ска хи пер тен-зи ја и ше ћер на бо лест. Ве ли ки со ци о е ко ном ски зна-чај има по ве ћа ње уче ста ло сти АФ код осо ба мла ђег и сред њег жи вот ног до ба [5].

Ка да је реч о уче ста ло сти АФ по де ка да ма и про сеч-ној ста ро сти ис пи та ни ка, ре зул та ти на ше сту ди је су пот пу но у скла ду с по да ци ма из ли те ра ту ре [13]. Не-што ви ша уче ста лост код мла ђих ис пи та ни ка у на шој сту ди ји не из не на ђу је и до во ди се у ве зу с трен дом ра-ни јег раз во ја кар ди о ва ску лар них обо ље ња, а од го ва ра на ла зи ма не ких сту ди ја ко је су ана ли зи ра ле жи вот не на ви ке и фак то ре ри зи ка на овим про сто ри ма [14].

По зна то је да је ети о па то ге не за АФ ком плек сна, те да укљу чу је функ ци о нал не и струк тур не про ме не ср ца, пре вас ход но ле ве прет ко мо ре, ме ња ју ћи спо-соб ност про во ђе ња кроз ми о кард ле ве прет ко мо ре, чи ме ства ра усло ве за по ја ву арит ми је. Ипак, АФ се у око 10% слу ча је ва ја вља код осо ба без при дру же ног струк тур ног обо ље ња ср ца или дру гих фак то ра ри зи-

ка за на ста нак арит ми је, што до при но си сло же но сти от кри ва ња, ис пи ти ва ња и ле че ња ове арит ми је [13].

Нај ве ћи број сту ди ја ис пи ти вао је уче ста лост па-рок си змал не, хро нич не и пр ви пут ре ги стро ва не АФ. Сту ди ја AL FA је по ка за ла уче ста лост па рок си змал не АФ од 22,0%, хро нич не АФ од 51,4% и но во ре ги стро-ва не АФ од 26,4% [15]. У на шем ис тра жи ва њу па рок-си змал на АФ је уста но вље на код 9,4% ис пи та ни ка, АФ ко ја је тра ја ла ду же од се дам да на код 83,8%, док је код 6,8% бо ле сни ка от кри ве на пр ва по ја ва АФ (Та бе ла 2). Ве ли ка пре ва лен ци ја хро нич не АФ упу ћу је на из ра же-ни ји ко мор би ди тет на ших ис пи та ни ка и ло шу кон тро-лу АФ. Ви ши сте пен кон тро ле се по сти же оп ти мал ном фар ма ко ло шком те ра пи јом, с циљ ним ни во ом кон тро-ле од око 80%, а тек ако она не да же ље не ре зул та те, тре ба раз мо три ти не фар ма ко ло шке ме ре ле че ња [16].

Тре ба на гла си ти да је ле че ње АФ нео п ход но. Озбиљ-ност при сту па те ра пи ји за ви си од мно го фак то ра, али је нај че шће нео п ход но пред ви де ти те ра пи ју ко ја во ди сма ње њу симп то ма, спре ча ва њу те жих ком пли ка ци-ја по ве за них са АФ, кон тро ли ко мор ског рит ма, при-пре ми за евен ту ал ну кон вер зи ју у си ну сни ри там или при пре ми за ин тер вент не елек тро фи зи о ло шке про-це ду ре и аде кват ном ле че њу пра те ћих бо ле сти ср ца [3]. У на шем ис тра жи ва њу код 8,9% ис пи та ни ка са АФ за бе ле же на је фре квен ци ја од пре ко 110/ми нут, што је ве ли ка уче ста лост, ко ја из два ја гру пу бо ле сни ка с ло ше ре гу ли са ном АФ, а ти ме и по ве ћа ног ри зи ка.

Та бе ла 6. По ве за ност ле че ња ан ти а рит ми ци ма с одр жа ва њем си ну сног рит ма*Table 6. Correlation between antiarrhythmic therapy and maintenance of sinus rhythm*

ПредикторPredictor B SE Sig. Exp(B)

95% CI za Exp(B)ДоњиLower

ГорњиUpper

ПропафенонPropafenone 1.512 0.307 0.00 4.535 2.482 8.285

ФлекаинидFlecainide 22.997 40.0 1.00 9.718 0.002 4.260

ДизопирамидDisopyramide -19.409 40.9 1.00 0.001 0.005 9.260

Бета-блокаторβ blocker -0.657 0.211 0.002 0.519 0.343 0.784

СоталолSotalol 2.249 0.695 0.001 9.476 2.427 37.00

АмјодаронAmiodarone 1.168 0.219 0.00 3.214 2.091 4.941

ВерапамилVerapamil -0.330 0.541 0.54 0.719 0.249 2.076

ДилтиаземDiltiazem -20.065 23.4 0.99 0.004 0.012 8.250

* Зависна променљива: синусни ритам * Dependent variable: sinus rhythm

Та бе ла 7. Рас по де ла ис пи та ни ка у за ви сно сти од вр сте при ме ње не ан ти а рит мич ке те ра пи јеTable 7. Distribution of patients according to type of antiarrhythmic therapy

ТерапијаTherapy

Број антиаритмика Number of antiarrhythmics Укупно

Total0 1 2 3

N % N % N % N % N %СадашњаCurrent 78 13.4 367 68.2 139 23.8 0 0 584 100.0

РанијаPrevious 115 19.7 308 52.7 135 23.1 26 4.4 584 100.0



www.srp-arh.rs

Од лу чи ли смо се за ма ње стрик тан при ступ кон тро ле фре квен ци је: за гра ни цу до бро ре гу ли са не фре квен-ци је узе ли смо ма ње од 110/ми нут у ста њу ми ро ва ња, јер се по ка за ло да је ова кав при ступ јед на ко ефи ка сан у по гле ду укуп ног кар ди о ва ску лар ног мор та ли те та, хо спи та ли за ци је због сла бо сти ср ца, мо жда ног уда ра, кр ва ре ња и тром бо ем бо ли зма као и онај код ко јег је до бро ре гу ли са на фре квен ци ја де фи ни са на као <80/ми нут при ми ро ва њу, од но сно <110/ми нут при уме-ре ном на по ру [17]. На шом сту ди јом је по твр ђе но да нај ве ћи број ис пи та ни ка има су бјек тив не смет ње у ви-ду осе ћа ја не пра вил ног ра да ср ца, ко је не по сред но по-ве зу је са АФ. Тре ба на по ме ну ти да осе ћај не пра вил ног ср ча ног ра да ни је је ди ни, али је сте ви со ко спе ци фи чан и нај че шћи симп том код осо ба са АФ. С по ве ћа њем го ди на ста ро сти и вре ме на од пр ве по ја ве АФ сма њу је се ве ро ват но ћа одр жа ва ња си ну сног рит ма, а АФ пра-ће на симп то ми ма има по зи ти ван ути цај на по сто ја ње си ну сног рит ма. То об ја шња ва мо ве ћом мо ти ва ци јом бо ле сни ка ко ји има ју симп то ме да се ле че.

Ка да је реч о при ме ни ан ти а рит ми ка, и по ред свих не до ста та ка, у кли нич кој прак си се за њи хо ву кла си-фи ка ци ју нај че шће ко ри сти Синг–Вон–Ви ли јем со ва кла си фи ка ци ја [18, 19]. У ко рек ци ји прет ко мор ских по ре ме ћа ја ср ча ног рит ма нај че шће се при ме њу ју ле-ко ви кла се Ia, Ic и III и по ред чи ње ни це да је њи хо ва при ме на по ве за на с из ве сним сте пе ном про а рит мо ге-но сти [18, 19]. У ве ћем бро ју пла це бо-кон тро ли са них ран до ми зи ра них сту ди ја про па фе нон је по ка зао од-го ва ра ју ћи ни во ефи ка сно сти у кон вер зи ји из не на да на ста ле АФ у си ну сни ри там. Та ко је, пре ма ре зул та-ти ма ових сту ди ја, кон вер зи ја у си ну сни ри там по сле ин тра вен ске при ме не про па фе но на би ла успе шна у 41–91% слу ча је ва. Про па фе нон је по ка зао зна ча јан ни во ефи ка сно сти и при орал ној при ме ни то ком ду-жег пе ри о да [11].

Фле ка и нид дат ин тра вен ски бо ле сни ку с но во на-ста лом АФ у пр ва 24 са та од по ја ве и по твр де АФ по-ма же ус по ста вља њу си ну сног рит ма у пе ри о ду од шест са ти од при ме не (67–92%), а ве ћи на се вра ћа у си ну сни ри там у пр вих сат вре ме на по сле ин тра вен ске при-ме не. Орал на при ме на фле ка и ни да мо же би ти та ко ђе успе шна код но во на ста лих АФ [11]. Код раз во ја ко-мор ских по ре ме ћа ја рит ма, при ме на фле ка и ни да ни је ин ди ко ва на још од сту ди је CAST (Car di ac Arrhythmia Sup pres sion Trial), у ко јој је да та пред ност пла це бу у овој ин ди ка ци ји у од но су на те ра пи ју фле ка и ни дом и ен ка и ни дом [20]. Про па фе нон и фле ка и нид има ју огра ни че ну ефи ка сност у кон вер зи ји пер зи стент не АФ, а тре ба их из бе га ва ти код бо ле сни ка код ко јих је основ на бо лест ве за на за сла бост ср ца и сла би ју ис-хра ње ност ср ча ног ми ши ћа кр вљу [11].

Бе та-бло ка то ри се не сма тра ју до вољ ним у пре-вен ци ји па рок си змал не АФ, осим код АФ по ве за не с ти ре о ток си ко зом или ко ја је ин ду ко ва на фи зич ким оп те ре ће њем. Та ко је у јед ној ран до ми зи ра ној сту ди ји на 394 бо ле сни ка упо тре ба ме то про ло ла би ла по ве за на са сто пом ре ци ди ва АФ од 47,7%, у по ре ђе њу са 59,9% у кон трол ној гру пи ис пи та ни ка [21]. У дру гој сту ди ји

је ана ли зи ра на ефи ка сност ин тра вен ске при ме не ме-то про ло ла (79 бо ле сни ка) у за у ста вља њу АФ, с успе-шно шћу од 13%, док ре ле вант ни по да ци за дру ге ле-ко ве из ове гру пе (ате но лол, кар ве ди лол, би со про лол, про пра но лол, ти мо лол или есмо сол) не по сто је [11].

Амјо да рон је знат но бр же од фле ка и ни да или про-па фе но на до во дио до кон вер зи је у си ну сни ри там. Јед-но за ни мљи во кон ци пи ра но ис тра жи ва ње је по ка за ло да је при бли жна сто па кон вер зи је за 24 ча са уко ли ко је дат пла це бо би ла 40–60%, а уко ли ко је дат амјо да-рон 80–90% [19]. Амјо да рон спре ча ва по на вља ње АФ бо ље не го про па фе нон и со та лол, па се сма тра ин ди-ко ва ним код бо ле сни ка с че стим, симп то мат ским АФ, или уко ли ко по сто је ре ци ди ви при при ме ни дру гих ан ти а рит ми ка [11]. У сту ди ји SA FE-T (So ta lol Ami o da-ro ne atrial Fi bril la tion Ef fi cacy Trial) ефи ка сност со та-ло ла за одр жа ва ње си ну сног рит ма ни је би ла сла би ја у по ре ђе њу с амјо да ро ном у под гру пи ис пи та ни ка с ис хе миј ском бо ле шћу ср ца [22]. Со та лол се по ка зао јед на ко де ло твор ним у спре ча ва њу ре ци ди ва АФ као и фик сне ком би на ци је ки ни ди на и ве ра па ми ла, али ма ње де ло твор ним од амјо да ро на [23].

Не ди хи дро пи ри дин ски ан та го ни сти кал ци ју мо-вих ка на ла (ве ра па мил и дил ти а зем) ефи ка сни су код акут не и хро нич не кон тро ле фре квен ци је АФ, али их тре ба из бе га ва ти код бо ле сни ка са си стол ном сла бо-шћу ср ца [11].

У сту ди ји AF FIRM (Atrial Fi bril la tion Fol low-up In ve-sti ga tion of Rhythm Ma na ge ment) бе та-бло ка то ри су по-твр ђе ни као нај де ло твор ни ја кла са ле ко ва у кон тро ли фре квен ци је и по сти за њу циљ не фре квен ци је код 70% бо ле сни ка, у по ре ђе њу са 54% где је циљ на фре квен-ци ја по стиг ну та ко ри шће њем бло ка то ра кал ци ју мо вих ка на ла [24]. Ипак, бе та-бло ка то ре тре ба опре зно до зи-ра ти и при ме њи ва ти код бо ле сни ка са АФ и сла бо шћу ср ца с ма ни фест ним ума ње њем ејек ци о не фрак ци је. И по ред ре ђе при ме не по твр ђе но је да су ве ра па мил и дил ти а зем, ка да се ко ри сте у ле че њу АФ, је ди ни ле ко-ви ко ји су по ве за ни с по бољ ша њем ква ли те та жи во-та бо ле сни ка и њи хо вим бо љим под но ше њем на по ра. Од нос при ме не ове те ра пи је и бе та-бло ка то ра у на шој сту ди ји (4,8% на спрам 64,9%) по твр ђу је до бру ускла-ђе ност с ак ту ел ним пре по ру ка ма.

Ка да је реч о при ме ни ан ти ко а гу лан сâ, ко ри сти се скор CHADS2 (сла бост ср ца, хи пер тен зи ја, ста рост, ше-ћер на бо лест, мо жда ни удар), ко ји ин те гри ше еле мен те из не ко ли ко прет ход них по ку ша ја де фи ни ци је ри зи ка. По зна то је да су број и уче ста лост фак то ра ри зи ка код бо ле сни ка са АФ зна чај но ве ћи, као што је и АФ са ма по се би че сто по сле ди ца деј ства не ких од тих фак то ра ри зи ка. Још је у Фра мин гам ској (Fra ming ham) сту ди ји по ја ва АФ по ве за на с про це сом би о ло шког ста ре ња, ше ћер ном бо ле шћу, не а де кват но ре гу ли са ном хи пер-тен зи јом, бо ле сти ма за ли ста ка, сла бо шћу ср ца и мо-жда ним уда ри ма [25]. Та ко ђе, с већ по сто је ћом и по-твр ђе ном АФ че сто ко ег зи сти ра ју бо ле сти као што су ис хе миј ска бо лест ср ца, не ре гу ли са на хи пер тен зи ја, син дро ми пре ек сци та ци је, али и „ван ср ча ни“ узро ци, по пут акут них ин фек ци ја, по ре ме ћа ја елек тро лит ног

556

doi: 10.2298/SARH1510551P

ста ту са и раз ли чи тих об ли ка ин тра то ра кал них обо-ље ња (кар ци но ми плу ћа, пле у рал ни из лив, ем бо ли ја плу ћа и по ре ме ћа ји функ ци је шти та сте жле зде). Као по себ ну из два ја мо АФ ко ја се ре ги стру је по сле кар ди-о хи рур шког за хва та, што про ду жа ва бол нич ко ле че ње, али и зна чај но уве ћа ва ри зик од раз во ја сла бо сти ср ца, мо жда ног уда ра или тром бо ем бо лиј ских ком пли ка-ци ја дру гих ло ка ли за ци ја [26]. У на шој сту ди ји ко ро-нар на бо лест је за бе ле же на код 10,4% ис пи та ни ка, док се у ли те ра ту ри на во ди ње на ско ро дво стру ко ве ћа уче ста лост [27].

Код ис пи та ни ка на шег ис тра жи ва ња ар те риј ска хи-пер тен зи ја је би ла нај че шћи фак тор ри зи ка. Од мах иза ње по уче ста ло сти би ла је хи пер тро фи ја ле ве ко мо-ре (29,6% ис пи та ни ка); сле де ди сли пи де ми је (28,7%), цен трал на или тр бу шна го ја зност (28,6%), обо ље ња или де ге не ра тив не про ме не на за ли стци ма (22,9%) и по ре ме ћај гли ке ми је (21,2%). У не мач ком ре ги стру го ја зност је из дво је на као фак тор ри зи ка код 25% бо-ле сни ка са АФ, а по ре ме ћа ји ме та бо ли зма ше ће ра код 20% [28]. Ше ћер на бо лест је у мно гим сту ди ја ма озна-че на као не за ви сан фак тор ри зи ка за раз вој АФ [11], што је по твр ђе но и на шим ис тра жи ва њем.

Хро нич на оп струк тив на бо лест плу ћа се ја вља код 10–15% бо ле сни ка са АФ, али се сма тра у ве ћој ме ри зна чај ном за кар ди о ва ску лар ни ри зик уоп ште [11]. У на шој сту ди ји 5% ис пи та ни ка је да ло по да так о овом обо ље њу.

Кли нич ки је нај зна чај ни ји од нос уче ста ло сти АФ и мо жда ног уда ра, јер се АФ сма тра не за ви сним пред-ска за те љем. У на шем ис тра жи ва њу 2,7% ис пи та ни ка на ве ло је да је до жи ве ло ра ни је мо жда ни удар, а код 2,9% утвр ђе на је прет ход на ма ни фе ста ци ја тром бо ем-бо лиј ских бо ле сти. Зна чај ове по ве за но сти ни је са мо у по твр ђе ном ри зи ку, не го и у ве ћој смрт но сти, ве ћем ко мор би ди те ту, че шћим хо спи та ли за ци ја ма и ду жем бо рав ку у бол ни ца ма бо ле сни ка ко ји су има ли мо жда-ни удар и има ју АФ, у од но су на бо ле сни ке ко ји су до жи ве ли мо жда ни удар а не ма ју АФ.

Ка да је реч о те ра пи ји за кон тро лу фре квен ци је, у ли те ра ту ри се не на ла зи по твр да о ути ца ју на функ ци ју ле ве ко мо ре, али се мо гу ја ви ти ње ни не же ље ни ефек ти ко ји се ма ни фе сту ју по ја вом атри о вен три ку лар них по-ре ме ћа ја про во ђе ња, бло ка раз ли чи тог ни воа и бра ди-кар ди је, по себ но при при ме ни бе та-бло ка то ра, амјо да-ро на или не ди хи дро пи ри дин ских ан та го ни ста кал ци-

ју мо вих ка на ла. Уче ста лост ма ни фест них не же ље них деј ста ва је ве ћа уко ли ко је у пи та њу па рок си змал на АФ и ако је реч о осо ба ма ста ри је жи вот не до би [11]. У на-шем ис тра жи ва њу не же ље на деј ства ан ти а рит миј ских ле ко ва за бе ле же на су код 19,1% ис пи та ни ка, од че га се 12,4% мо гу по ве за ти с кар ди о ва ску лар ним ма ни фе-ста ци ја ма (нај че шће су се ја вља ли успо рен рад ср ца, хи по тен зи ја и по гор ша ње симп то ма сла бо сти ср ца), док је не кар ди о ва ску лар них ма ни фе ста ци ја би ло 15,8% (нај че шће ма лак са лост, по ре ме ћа ји функ ци је шти та сте жле зде и кор не ал ни де по зи ти). Пре кла па ње про це на-та уче ста ло сти је по сле ди ца чи ње ни це да се код не ких ис пи та ни ка ја ви ло ви ше не же ље них ефе ка та.

Ве ћи на на ших ис пи та ни ка од ла зи ла је ре дов но на кон трол не пре гле де, што по твр ђу је да пер цеп ци ја зна-ча ја те ра пи је по сто ји, али по твр ђу је и по ве ћа не тро-шко ве ле че ња ових бо ле сни ка.

ЗАКљУЧАК

Про па фе нон, со та лол и амјо да рон су по ка за ли зна ча јан и по зи ти ван од нос ка при мар ном те ра пиј ском од го во-ру, док су бе та-бло ка то ри има ли не га ти ван ути цај на ве ро ват но ћу ус по ста вља ња и одр жа ња си ну сног рит ма. Знат но је ви ше ис пи та ни ка би ло у си ну сном рит му ка-да је при ме њи ва на те ра пи ја про па фе но ном, со та ло лом и амјо да ро ном не го при ме ном бе та-бло ка то ра. Ре зул-та ти ис тра жи ва ња су по твр ди ли да у ле че њу АФ, по-себ но код осо ба ста ри је жи вот не до би, с че шћим при-дру же ним обо ље њи ма, тре ба при ме ни ти од го ва ра ју ћи трет ман сход но пре по ру ка ма до бре кли нич ке прак се због ве ли ког ри зи ка од на стан ка мо жда ног уда ра.

Те ра пиј ски при ступ, ри зик и ко мор би ди те ти ис пи-та ни ка у Сло ве ни ји и Ср би ји се у нај ве ћој ме ри по-кла па ју с пре по ру ка ма до бре кли нич ке прак се, чи ме се до дат но ис ти че по тре ба њи хо ве ши ро ке при ме не и на овим про сто ри ма.

ЗАхВАЛНИЦА

Ис пи ти ва ње је по др жа ла фир ма Sa no fi Aven tis d.o.o. у Ср би ји и Сло ве ни ји. Ауто ри су има ли при ступ свим по да ци ма и од го вор ни су за при пре му ру ко пи са за об-ја вљи ва ње.



www.srp-arh.rs


1. Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiological features of chronic atrial fibrillation: The Framingham Heart Study. N Eng J Med. 1982; 306:1018-22.

2. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern Med. 1995; 155(5):469-73.

3. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines: developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2006; 114:e257-e354.

4. Mancia G, Backer DG, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2007; 28:1462-536.

5. Lloyd-Jones MD, Wang TJ, Leip EP. Lifetime risk for the development of atrial fibrillation: The Framingham Heart Study. Circulation. 2004; 110:1042-6.

6. Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: The Framingham Heart Study. Circulation. 1998; 98:946-52.

7. Andersson T, Magnuson A, Bryngelsson IL, Frøbert O, Henriksson KM, Edvardsson N, et al. All-cause mortality in 272186 patients hospitalized with incident atrial fibrillation 1995–2008: a Swedish nationwide long-term case–control study. Eur Heart J. 2013; 34(14):1061-7.

8. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, Cha SS, Bailey KR, Abhayaratna WP, et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmstead County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation. 2006; 114:119-25.

9. Gage BF, Van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS, et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation. 2004; 110(16):2287-92.

10. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001; 285(22):2864-70.

11. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010; 31:2369-429.

12. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, Mcmurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart. 2001; 86(5):516-21.

13. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ, Levy D. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol. 1998; 82(8A):2N-9N.

14. Mihajlović B, Pavlović S. Analiza specifičnosti standardnih faktora rizika za nastanak koronarne bolesti na populaciji od 30008 stanovnika opštine Laktaši (Republika Srpska). Srce i krvni sudovi. 2011; 30(4):251-6.

15. Levy S, Maarek M, Coumel P, Guize L, Lekieffre J, Medvedowsky JL, et al. Characterization of different subsets of atrial fibrillation in general practice in France: the ALFA study. The College of French Cardiologists. Circulation. 1999; 99:3028-35.

16. Weerasooriya R, Davis M, Powell A, Szili-Torok T, Shah C, Whalley D, et al. The Australian Intervention Randomized Control of Rate in Atrial Fibrillation Trial (AIRCRAFT). J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1697-702.

17. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tuninga YS, Tijssen JG, Alings AM, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2010; 362(15):1363-73.

18. Bramah N. Singh pharmacological actions of certain cardiac drugs and hormones: focus on antiarrhythmic mechanisms [PhD thesis]. Oxford, UK: Hertford College and University of Oxford; 1971.

19. Lip GY. Cardioversion of atrial fibrillation. Postgraduate Medical Journal. 1995; 71(838):457-65.

20. Pratt CM, Moyé LA. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, Casting Suppression in a Different Light. Circulation. 1995; 91:245-7.

21. Kühlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, Homberg M, Ploch M, Beck OA. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol. 2000; 36(1):139-46.

22. Singh BN, Singh SN, Reda DJ, Tang XC, Lopez B, Harris CL, et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2005; 352:1861-72.

23. Fetsch T, Bauer P, Engberding R, Koch HP, Lukl J, Meinertz T, et al. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. Eur Heart J. 2004; 25:1385-94.

24. Olshansky B, Rosenfeld LE, Warner AL, Solomon AJ, O'Neill G, Sharma A, et al. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) study: approaches to control rate in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2004; 43:1201-8.

25. Benjamin EJ, Levy D, Vaziri SM, D'Agostino RB, Belanger AJ, Wolf PA. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort. The Framingham Heart Study. JAMA. 1994; 271(11):840-4.

26. Obrenović-Kirćanski B, Orbović B, Vraneš M, Parapid B, Kovačević-Kostić N, Velinović M, et al. Atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: possibilities of prevention. Srp Arh Celok Lek. 2012; 140(7-8):521-7.

27. Walraven VC, Hart RG, Singer DE, Laupacis A, Connolly S, Petersen P, et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA. 2002; 288:2441-8.

28. Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Schneider S, Oeff M, Kirchhof P, et al. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management. Europace. 2009; 11:423-34.

558

doi: 10.2298/SARH1510551P

SUMMARYIntroduction Atrial fibrillation (AF), the most common arrhyth-mia that requires treatment, does not come out of the focus of researchers. Monitoring its prevalence and effects of therapy is a good guideline approach to the growing population of pa-tients in which this arrhythmia occurs.Objective The aim of the study was to evaluate the efficacy of treatment of AF and cardiovascular profiles in the observed population.Methods In this observational, cross-sectional, multicenter, international study, 584 patients in 30 centers in Serbia and Slovenia, older than 18 years and with AF or in sinus rhythm with a history of AF, were included. The assessment of the ef-ficacy of treatment of AF was performed by analyzing the fre-quency of adequate therapeutic effect of medication in rhythm or frequency control in patients with AF.Results The results confirmed that the highest incidence of AF duration is more than seven days, and is accompanied by symp-toms. Inadequate frequency regulation was registered at 8.9%

of patients. Hypertension was registered in two-thirds of all patients, while other cardiovascular risk factors were registered in about one-third of patients. An echocardiographic finding in the group of patients with AF confirms generally adequate left ventricular function with a slightly enlarged left atrium (4.6±0.8 cm). Increasing age and time from the first episode of AF decreases the probability of maintaining sinus rhythm, while symptomatic AF had a positive impact on the presence of sinus rhythm. Propafenone, sotalol and amiodarone showed a statistically significant connection with a positive therapeutic response, while β-blockers had a negative impact on the prob-ability of establishing and maintaining sinus rhythm.Conclusion Characteristics of therapeutic approaches, risks, comorbidity of patient populations in Slovenia and Serbia cor-respond to the fullest extent with the recommendations for good clinical practice, which further stresses the need for ex-tensive measures in these regions.keywords: atrial fibrillation; cardiovascular risk factors; treat-ment

Approach to the Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Cardiovascular Risk Profile: Multicentric International StudySiniša U. Pavlović1,2, Bratislav Kirćanski1, Nikola Radovanović1, Srdjan Raspopović1, Velibor Jovanović1, Gabrijela Nikčević1, Mirjana Živković1, Goran Milašinović1,2

1Pacemaker center, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;2University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia



559Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):559-566 DOI: 10.2298/SARH1510559I

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.132-007-073.97-053.31

Correspondence to:Tamara ILISIĆUniverzitetska dečja klinikaTiršova 10, 11000 [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Ехо кар ди о граф ско ди јаг но сти ко ва ње ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду је ве ли ки про блем у сва ко днев ном ра ду због из о стан ка си гур них мор фо ло шких и функ ци о нал них па ра ме-та ра за ра но от ки ва ње ове уро ђе не ср ча не ма не код но во ро ђен ча ди.Циљ ра да Циљ ис тра жи ва ња је био да се предложе по у здани и лако мерљиви дво ди мен зи о нал ни (2D) ехо кар ди о граф ски па ра ме три који би били значајни за прецизније дијагностиковање ко арк-та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду.Ме то де ра да Ехо кар ди о граф ском про це ном об у хва ће но је 30 но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те и 20 здра ве но во ро ђен ча ди (кон трол на гру па). Ме ре ни су преч ни ци по је ди них сег ме на та аорт ног лу ка: прок си мал ни тран свер зал ни лук (ПТЛ), дис тал ни тран свер зал ни лук (ДТЛ), ист мус, ра сто ја ње из ме ђу ле ве за јед нич ке ка ро тид не ар те ри је (ЛЗКА) и ле ве пот кључ не ар те ри је (ЛПА). На осно ву до би је них ди мен зи ја из ра чу на ван је ин декс 1 („ин декс ка ро ти да–суп кла ви ја“), ко ји је де фи ни сан од но сом преч ни ка ДТЛ и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА, ин декс 2, ко ји се од но си на од нос преч ни ка ус ход не (асцен дент не) аор те и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА, и ин декс 3, ко ји пред ста вља од нос преч ни ка ПТЛ и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА.Ре зул та ти Вред ност ин дек са 1 би ла је ста ти стич ки зна чај но ма ња код де це с ко арк та ци јом аор те у по ре ђе њу с кон трол ном гру пом ис пи та ни ка (0,50 пре ма 1,39; p≤0,01), а раз ли ка је за бе ле же на и код вред но сти ин дек са 2 и ин дек са 3. За ин декс 1 гра нич на вред ност од 0,39 по ка за ла је сен зи тив-ност од 92% и спе ци фич ност од 99% у ди јаг но сти ко ва њу ко арк та ци је аор те, док су за ин декс 2 и ин декс 3 гра нич не вред но сти од 0,69, од но сно 0,44, има ле нај ве ћу сен зи тив ност и спе ци фич ност у ди јаг но сти ко ва њу ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду.За кљу чак Ко ри шће њем ис пи ти ва них ин дек са 2D ехо кар ди о гра фи ја по ста је јед но став на и ла ко при мен љи ва ме то да за ди јаг но сти ко ва ње ко арк та ци је аор те код но во ро ђен ча ди, у свр ху пра во-вре ме не хи рур шке ко рек ци је.Кључ не ре чи: ко арк та ци ја аор те; ехо кар ди о гра фи ја; но во ро ђен чад

Значај дводимензионалне ехокардиографије у дијагностиковању коарктације аорте код новорођенчадиТамара Илисић1, Војислав Парезановић1,2, Слободан Илић1,2, Милан Ђукић1,2, Горан Вукомановић1, Ирена Вулићевић1, Јасна Калањ1, Бранко Мимић1, Владимир Миловановић1, Игор Стефановић1, Ида Јовановић1,2

1Универзитетска дечја клиника, Београду, Србија;2Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија

УВОД

Ко арк та ци ја аор те ко ја се кли нич ки ма ни-фе сту је у пр вом ме се цу по ро ђе њу по се бан је ди јаг но стич ки и те ра пиј ски про блем. Сло же на при ро да овог нај те жег об ли ка ко арк та ци је огле да се у ње ној па то ло шкој ана то ми ји, фи зи о ло ги ји, кли нич кој сли ци, на чи ни ма ле че ња и ка сном ис хо ду. Ово је нај че шћа дук тус-за ви сна ср ча на ма на ко ја оста је не пре по зна та на ру тин ском фи зи-кал ном пре гле ду у по ро ди ли шту, због че га 60–80% но во ро ђен ча ди би ва от пу ште но из по ро ди ли шта без ди јаг но зе уро ђе не ср ча-не ма не.

Кли нич ка сли ка бо ле сни ка с ко арк та ци-јом аор те за ви си од ње го вог уз ра ста и по-сто ја ња удру же них ано ма ли ја. Нај че шће се опи су ју две кли нич ке сли ке: ко арк та ци о ни син дром у но во ро ђе нач ком и одо јач ком пе-ри о ду и ко арк та ци о ни син дром код ста ри је де це и адо ле сце на та. Кли нич ке ма ни фе ста-ци је код обе гру пе за ви се од удру же но сти ко арк та ци је са дру гим ср ча ним ма на ма, али

су је дин стве на обе леж ја ко арк та ци је аор те на кр во ток слич на.

Коарктациони синдром у новорођеначком и одојачком периоду

Ко арк та ци ја аор те је ср ча на ма на ко ја се ин-тра у те ри но до бро под но си, не до во де ћи до зна чај них хе мо ди нам ских по ре ме ћа ја ко ји би би ли под сти цај за раз вој ко ла те рал не цир ку-ла ци је. Не по сред но по ро ђе њу про ток кроз duc tus ar te ri o sus пре мо шћа ва ме сто ко арк та-ци је, због че га су но во ро ђен чад с изо ло ва-ном ко арк та ци јом аор те нај че шће нор мал ног кли нич ког на ла за. Са за тва ра њем дук ту са, функ ци ја ле ве ко мо ре је на ру ше на, што до-во ди до раз во ја те шке ин су фи ци јен ци је ср-ца, ко ја је пра ће на кар ди о ге ним шо ком, аци-до зом и сла бо шћу бу бре га, што као крај њи ис ход, уко ли ко се не при ме ни од го ва ра ју ће ле че ње, има по пу шта ње ви ше ор га на и смрт бо ле сни ка. Ови зна ци се мо гу ја ви ти и по сле не ко ли ко да на или не де ља, до за тва ра ња дук-

560

doi: 10.2298/SARH1510559I

Илисић Т. и сар. Значај дводимензионалне ехокардиографије у дијагностиковању коарктације аорте код новорођенчади

ту са. Ре ђе се ја вља ју зна ци хро нич не ин су фи ци јен ци је ср ца пра ће ни сла бим на пре до ва њем де те та. Зна ци сла-бо сти ср ца у нео на тал ном пе ри о ду код де це с ко арк та-ци јом аор те ука зу ју и на по сто ја ње удру же них ср ча них ма на. Код ове де це од го вор на ме ди ка мент ну те ра пи ју је сла би ји, а по треб на је и ра на хи рур шка ко рек ци ја. Удру-же не ср ча не ма не ко је до во де до ин су фи ци јен ци је ср ца мо гу ма ски ра ти кли нич ку сли ку ко арк та ци је аор те.

Физикални налаз

Из глед де те та с ко арк та ци јом аор те за ви си од те жи не су же ња и вре ме на ис по ља ва ња. Не по сред но по ро ђе њу и у пр вим да ни ма жи во та отво рен дук тус ар те ри о-зус пре мо шћа ва ме сто кри тич ног су же ња лу ка аор те, због че га су но во ро ђен чад с изо ло ва ном ко арк та ци-јом аор те нај че шће нор мал ног кли нич ког на ла за. Са за тва ра њем дук ту са ар те ри о зу са ја вља ју се и пр ви зна ци ма лог ми нут ног во лу ме на и ин су фи ци јен ци је ср ца. На из глед здра во но во ро ђен че по ста је бле до или сив ка сте пре бо је но сти ко же, раз дра жљи во, убр за ног и оте жа ног ди са ња, од би ја обро ке, по ја ча но се зно ји, гу-би у те ле сној ма си. Фи зи кал ни на лаз го во ри у при лог зна ци ма по пу шта ња ср ца, ода ју ћи ути сак кри тич но бо ле сног но во ро ђен че та.

Палпација

Пал па ци ја груд ног ко ша мо же да ти раз ли чи те по дат-ке. Из ра жен и про ши рен удар вр ха ср ца ин ди рект но ука зу је на оп те ре ће ње ле ве ко мо ре при ти ском и во лу-ме ном, док сна жан удар вр ха ср ца уз до њу ле ву иви цу стер ну ма или кси фо ид ни на ста вак ука зу је на плућ ну хи пер тен зи ју. Си стол но по дрх та ва ње или „трил“ (енгл. thrill) мо же би ти пал па бил но у су пра стер нал ној ре ги-ји. По сто ја ње три ла у пре кор ди ју му је не у о би ча је но за изо ло ва ну ко арк та ци ју аор те и нај че шће ука зу је на удру же не ин тра кар ди јал не ле зи је.

Дис кре пан ци ја у ква ли те ту пул са и ар те риј ском при-ти ску на гор њим и до њим екс тре ми те ти ма су основ не од ли ке кли нич ког на ла за код бо ле сни ка с ко арк та ци-јом аор те. Пал па ци ја пул се ва мо ра би ти про ве ре на на сва че ти ри екс тре ми те та. Ар те риј ске пул за ци је ис под ме ста ко арк та ци је су сма ње не у ам пли ту ди и од ло же не у вре ме ну у по ре ђе њу с прок си мал ним пул се ви ма, или мо гу пот пу но из о ста ти.

Ди јаг но за ко арк та ци је аор те мо же се по ста ви ти ме ре њем ар те риј ског при ти ска на сва че ти ри екс тре-ми те та. Хи пер тен зи ја из над ме ста оп струк ци је и сма-ње ње ар те риј ског при ти ска ис под ме ста оп струк ци је су основ на обе леж ја ко арк та ци је.

Аускултација

Пр ви тон је нај че шће нор ма лан, а мо же би ти пра ћен ви со ко фре квент ним си стол ним ејек ци о ним кли ком

ка да је за сту пље на би ку спид на аорт на вал ву ла или зна чај на ди ла та ци ја аорт ног ко ре на код нор мал не, три ку спид не, аорт не вал ву ле. Дру ги ср ча ни тон код изо ло ва не ко арк та ци је аор те по ка зу је нор мал не ре-спи ра тор не ва ри ја ци је. Аорт на ком по нен та дру гог то на мо же би ти по ја ча ног ин тен зи те та, са зво на стим ква ли те том због си стем ске хи пер тен зи је, а пул мо нал-на ком по нен та дру гог то на мо же би ти на гла ше на уко-ли ко по сто ји плућ на хи пер тен зи ја.

Не ко ли ко шу мо ва мо же би ти за сту пље но у за ви-сно сти од при ро де ко арк та ци је, удру же них ин тра кар-ди јал них ле зи ја и раз ви је но сти ко ла те рал ног си сте ма. Ако је удар ни во лу мен ма ли, шум мо же би ти тих, а га лоп ни ри там нај и стак ну ти ји аускул та тор ни на лаз. Че сто шум мо же не до ста ја ти код де це с те шком ко арк-та ци јом и ма лим удар ним во лу ме ном или код пот пу не атре зи је аорт ног лу ме на.

Електрокардиограм

У нео на тал ном пе ри о ду изо ло ва на ко арк та ци ја је удру-же на са зна ци ма хи пер тро фи је де сне ко мо ре и бло ком де сне гра не. По сле ди ца је до ми на ци је де сне ко мо ре in ute ro и по ве ћа ног af ter load-а на кон ро ђе ња. Хи пер тро-фи ја ле ве ко мо ре или ле ва ср ча на осо ви на су рет ке у нео на тал ном пе ри о ду, а од раз су из у зет но по ве ћа ног af ter load-а ле ве ко мо ре на кон за тва ра ња дук ту са.

Телерадиографија срца

Те ле ра ди о гра фи ја ср ца но во ро ђен че та с ко арк та ци-јом аор те и ин су фи ци јен ци јом ср ца је не спе ци фич на. Нај че шће се бе ле жи уме ре на или из ра же на кар ди о ме-га ли ја, а плућ на ва ску лар на ша ра је по ја ча на. Плућ на ва ску лар на кон ге сти ја мо же би ти па сив на, ка да је по-сле ди ца сла бо сти ле вог ср ца или ми трал не сте но зе с плућ ном хи пер тен зи јом, или ак тив на – као ре зул тат по ве ћа ног про то ка због ве ли ког ле во-де сног шан та. Узу ре ре ба ра се не ја вља ју у нео на тал ном пе ри о ду јер се ко ла те рал на цир ку ла ци ја још ни је раз ви ла.

Ехокардиографија

Ехо кар ди о гра фи ја је ме то да из бо ра у ди јаг но сти ци ко-арк та ци је аор те у пр вом ме се цу по ро ђе њу. И по ред број них со фи сти ци ра них ехо кар ди о граф ских тех ни ка по сто ји про блем кван ти фи ка ци је те жи не ове бо ле сти. Дво ди мен зи о нал на (2D) ехо кар ди о гра фи ја је зна чај на у при ка зи ва њу мор фо ло ги је лу ка аор те, ди јаг но сти ко-ва њу при дру же них ле зи ја и функ ци о нал ног ста ња ми-о кар да. Ипак, она ни је до вољ на за по ста вља ње ди јаг-но зе, пр вен стве но због не мо гућ но сти да се у це ло сти при ка жу сви сег мен ти аорт ног лу ка. До плер тех ни ком се про це на те жи не оп струк ци је на ме сту ко арк та ци-је по сти же из ра чу на ва њем гра ди јен та при ти ска пре-ко ме ста су же ња [1]. Ова кав мо дел кван ти фи ка ци је


www.srp-arh.rs

те жи не оп струк ци је ни је по го дан у нео на тал ном пе-ри о ду. У овом уз ра сту бо ле сни ка те шка оп струк ци ја аорт ног лу ка мо же би ти удру же на с нор мал ном или ско ро нор мал ном бр зи ном про то ка у аор ти. Вред ност гра ди јен та при ти ска код но во ро ђен ча ди с ко арк та ци-јом аор те ма ње је од ре ђе на те жи ном оп струк ци је, а ви ше удру же ним фак то ри ма, као што су удар ни во-лу мен, ком пе тент ност аорт не вал ву ле, за сту пље ност дук ту са ар те ри о зу са и ко ла те рал не цир ку ла ци је. Та-ко ђе, ту бу лар на сте но за, ко ја је ве о ма че ста у нео на-тал ном уз ра сту, ма ње је по год на за про це ну раз ли ке гра ди јен та при ти са ка пре ко ме ста су же ња у по ре ђе њу с ло ка ли зо ва ним су же њем. До дат ну ди јаг но стич ку ди-ле му на ме ће чи ње ни ца да се од ре ђе ни сте пен су же ња тран свер зал ног лу ка и ист му са ја вља и код здра ве но-во ро ђен ча ди без раз во ја оп струк ци је про то ка.

До да нас ни су да ти пре ци зни кри те ри ју ми за кван-ти фи ка ци ју те жи не оп струк ци је на лу ку код изо ло-ва них об ли ка бо ле сти и ком би но ва них ле зи ја, што је од пре суд ног зна ча ја за по ста вља ње ин ди ка ци је за хи рур шку ин тер вен ци ју. Због то га је и да ље, упр кос број ним ди јаг но стич ким тех ни ка ма (не ин ва зив ним и ин ва зив ним), по ста вља ње ди јаг но зе ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду ве ли ки ди јаг но стич ки про блем. С об зи ром на жи вот ну угро же ност ове де це, од кључ ног је зна ча ја бр за и пре ци зна ди јаг но сти ка ра ди пра во вре ме не хи рур шке ко рек ци је.

ЦИљ РАДА

Основ ни циљ ово га ра да био је да предложи поуздане и лако мерљиве 2D ехо кар ди о гра фске параметре који би били значајни за прецизније ди јаг но сти ко ва ње ко-арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду. У ту свр ху ана ли зи ра ни су преч ни ци по је ди них сег ме на та аорт-ног лу ка, а њи хо вим ме ђу соб ним по ре ђе њем по ку ша но је да се од ре де нај по у зда ни ји па ра ме три за ди јаг но сти-ко ва ње ко арк та ци је аор те код но во ро ђен ча ди. Ана ли-зи ра ни па ра ме три су по ре ђе ни с истим од ли ка ма код здра ве де це с ци љем да се уоче раз ли ке у мор фо ло ги ји аорт ног лу ка бо ле сне и здра ве но во ро ђен ча ди. Крај ни циљ ра да је био да се пред ло же нај по у зда ни ји па ра ме-три за ди јаг но зу и про це ну те жи не ко арк та ци је аор те код кри тич но обо ле ле но во ро ђен ча ди.


Ре тро спек тив ном сту ди јом об у хва ће но је 30 но во ро-ђен ча ди код ко је је ди јаг но за кри тич не ко арк та ци је аор те по ста вље на на Уни вер зи тет ској деч јој кли ни ци у Бе о гра ду од ја ну а ра 1999. до ав гу ста 2006. го ди не. Кон трол ну гру пу чи ни ло је 20 бо ле сни ка без уро ђе не ср ча не ма не, истог уз ра ста и те ле сне ма се као ис пи-ти ва на гру па. Из сту ди је су ис кљу че ни бо ле сни ци с ко арк та ци јом аор те у скло пу ком плек сне уро ђе не ср-ча не ма не, због зна чај ног ути ца ја ком плек сне ма не на мор фо ло ги ју лу ка аор те.

Ехо кар ди о граф ска ис пи ти ва ња оба вље на су апа-ра том мар ке Acu son Aspen. Пре гле ди су оба вље ни ко-ри шће њем сон де од 7 MHz. Тех ни ком 2D ехо кар ди о-гра фи је су из ви со ких па ра стер нал них и/или су пра-стер нал них пре се ка ме ре ни нај ве ћи преч ни ци ус ход не (асцен дент не) аор те, по је ди них сег ме на та аорт ног лу ка и ист му са у си сто ли. Преч ник асцен дент не аор те ме-рен је не по сред но прок си мал но од ис хо ди шта трун-ку са бра хи о це фа ли ку са, прок си мал ни тран свер зал ни лук (ПТЛ) не по сред но дис тал но од ис хо ди шта трун-ку са бра хи о це фа ли ку са, дис тал ни тран свер зал ни лук (ДТЛ) не по сред но дис тал но од ис хо ди шта ле ве за јед-нич ке ка ро тид не ар те ри је (ЛЗКА), а ист мус не по сред-но дис тал но од ис хо ди шта ар те ри је суп кла ви је (ЛПА) (Сли ка 1). Ду жи на ДТЛ ме ре на је од ис хо ди шта ЛЗКА до ис хо ди шта ЛПА. Та ко ђе, ме ре ни су преч ни ци трун-ку са бра хи о це фа ли ку са, ЛЗКА и ЛПА на ме сту њи хо-вог ис хо ди шта с лу ка аор те (Сли ка 2).

Сли ка 1. Ме ста на ко ји ма су ме ре ни по је ди ни сег мен ти лу ка аор теFigure 1. Scheme of the aortic arch where the measurements were obtained

Сли ка 2. Ме ста на ко ји ма су ме ре ни из ла сци ве ли ких крв них су-до ва с лу ка аор теFigure 2. Scheme of the aortic arch where the measurements of blood vessels were obtained

562

doi: 10.2298/SARH1510559I

Ра ди утвр ђи ва ња тач но сти на ла за 2D ехо кар ди о-гра фи је у ди јаг но сти ко ва њу ко арк та ци је аор те у нео-на тал ном пе ри о ду, ис пи ти ва ли смо зна чај сле де ћих по ка за те ља: ин декс 1 („ин декс ка ро ти да–суп кла ви ја“), ко ји је де фи ни сан од но сом преч ни ка ДТЛ и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА; ин декс 2, ко ји је од ре ђен од но сом преч ни ка асцен дент не аор те и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА; и ин декс 3, ко ји пред ста вља од нос преч ни ка ПТЛ и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА (Сли ка 3). Преч-ник нис ход не (де сцен дент не) аор те ме рен је из суп-кси фо ид ног са ги тал ног пре се ка у ни воу ди ја фраг ме.

Хи по пла зи ја лу ка аор те пре ма кри те ри ју ми ма Му-ле ра (Mo u la ert) и са рад ни ка [2] по сто ја ла је ако је спо ља шњи преч ник ПТЛ био ма њи од 60% преч ни ка асцен дент не аор те, спо ља шњи преч ник ДТЛ ма њи од 50% преч ни ка асцен дент не аор те, преч ник ист му са ма њи од 40% преч ни ка асцен дент не аор те, а ду жи на хи по пла зич ног сег мен та пре ла зи 5 mm.

Ис пи ти ван је зна чај хи по пла зи је лу ка аор те де фи-ни сан по кри те ри ју му Кар ла (Karl) и са рад ни ка [3], пре ма ко ји ма је лук хи по пла зи чан ако је преч ник тран свер зал ног лу ка у ми ли ме три ма ма њи од бо ле-сни ко ве те ле сне ма се у ки ло гра ми ма уве ћа не за 1.

Ра ди што је мо гу ће тач ни јег од ре ђи ва ња хи по пла-зи је лу ка аор те, ко ри шће на је Z вред ност, де фи ни са на као број стан дард них де ви ја ци ја по сма тра не ве ли чи не од сред ње нор мал не вред но сти преч ни ка лу ка аор те. Лук аор те се сма трао хи по пла зич ним уко ли ко је вред-ност Z би ла до -2. За од ре ђи ва ње нор мал них вред но-сти аор те и аорт ног лу ка по слу жи ла је кон трол на гру-па од 20 де це без уро ђе не ср ча не ма не, истог уз ра ста и те ле сне ма се као и ис пи ти ва на гру па бо ле сни ка.

У при ка зи ва њу ре зул та та ис тра жи ва ња ко ри шће-не су ста ти стич ке та бе ле рас по де ле фре квен ци ја, као

и не по сред на ана ли за та бе лар них по да та ка. За ис пи-ти ва ње зна чај но сти раз ли ке обе леж ја ко ри шће ни су не па ра ме триј ски те сто ви код атри бу тив них обе леж ја, па ра ме триј ски те сто ви код ну ме рич ких обе леж ја, а за ис пи ти ва ње зна чај но сти раз ли ке па ра ме триј ских обе-леж ја при ме њен је тест ANO VA за нор мал ну рас по де-лу. Ста ти стич ка об ра да и ана ли за до би је них по да та ка ура ђе на је у про гра му SPSS ver. 12.0.

РЕЗУЛТАТИ

Ис тра жи ва њем је об у хва ће но 30 но во ро ђен ча ди с ко-арк та ци јом аор те (ис пи ти ва на гру па) и 20 здра ве но-во ро ђен ча ди (кон трол на гру па).

Ана ли за хи по пла зи је лу ка аор те је по ка за ла да је ПТЛ био хи по пла сти чан код че тво ро де це (13,3%), ДТЛ код де се то ро (33,3%), док је хи по пла зи ја ист му са за бе ле же на код све бо ле сне но во ро ђен ча ди.

Хи по пла зи ја ДТЛ је уста но вље на код 26 но во ро ђен-ча ди (86,7%). У по ре ђе њу са здра вом де цом, до ка за на

Сли ка 3. Ме ста на ко ји ма су ме ре не ди мен зи је сег ме на та лу ка аор те ра ди де фи ни са ња па ра ме та ра ин декс 1, ин декс 2 и ин декс 3Figure 3. Scheme of the aortic arch where the measurements of the aortic arch segments, Index 1, Index 2 and Index 3, were obtained

ПТЛ – проксимални трансверзални лук; ДТЛ – дистални трансверзални лук; ЛЗКА – лева заједничка каротидна артерија; ЛПА – лева поткључна артерија

PTA – proximal transverse arch; DTA – distal transverse arch; LCCA – left common carotid artery; LSA – left subcalvian artery Та бе ла 1. Про сеч на вред ност сег ме на та аорт ног лу ка по гру па ма

Table 1. The average value of the aortic arch segments in groups

Сегменти аортног лука (mm)Aortic arch segments (mm)

Испитивана група

Observed group

Контролна група

Control group

ПТЛPTA

N 30 20X–

±SD 4.65±1.35 6.52±0.84Min 2.5 5.2Max 8.8 8.2

ДТЛDTA

N 30 20X–

±SD 3.66±1.15 5.73±0.73Min 2.1 4.0Max 7.5 7.1

ИстмусIsthmus

N 30 20X–

±SD 2.08±0.51 4.55±0.30Min 1.3 4.1Max 3.8 5.3

ААоAAo

N 26 20X–

±SD 5.88±1.21 8.12±0.48Min 4.1 7.2Max 9.3 8.8

ДАоDAo

N 24 20X–

±SD 5.09±0.95 6.38±0.83Min 3.4 4.9Max 6.5 8.5

ЛЗКА–ЛПАLCCA–LSA

N 25 19X–

±SD 6.21±1.35 4.14±0.48Min 0.82 3.2Max 8.9 4.9

ПТЛ – проксимални трансверзални лук; ДТЛ – дистални трансверзални лук; ААо – асцендентна аорта; ДАо – десцендентна аорта; ЛЗКА–ЛПА – растојање између леве заједничке каротидне артерије и леве поткључне артерије; N – број новорођенчади; X– – аритметичка средина; SD – стандардна девијација; Min – најмања вредност; Max – највећа вредност

PTA – proximal transverse arch; DTA – distal transverse arch; AAo – ascending aorta; DAo – descending aorta; LCCA–LSA – distance between the left common carotid artery and left subcalvian artery; N – number of newborns; X– – mean value; SD – standard deviation; Min – minimum value; Max – maximum value



www.srp-arh.rs

је ста ти стич ки зна чај на раз ли ка из ме ђу по сма тра них гру па (p<0,001).

Ана ли за Z вред но сти асцен дент не аор те у ис пи ти-ва ној гру пи от кри ла је хи по пла зи ју код 21 но во ро ђен-че та (80,8%), хи по пла зи ју ПТЛ код 21 де те та (70%), ДТЛ код 27 (90%), док је код свих ис пи ти ва них бо-ле сни ка утвр ђе на хи по пла зи ја ист му са аор те (100%).

Про сеч не вред но сти ПТЛ, ДТЛ и ист му са код но-во ро ђен ча ди обе по сма тра не гру пе при ка за не су у та бе ли 1. Про сеч на вред ност ПТЛ (4,65±1,35 пре ма 6,52±0,84 mm; p<0,001), ДТЛ (3,66±1,15 пре ма 5,73±0,73 mm; p<0,001) и ист му са (2,08±0,51 пре ма 4,55±0,30 mm; p<0,001) би ле су ни же код но во ро ђен ча ди с ко арк та-ци јом аор те у по ре ђе њу с кон трол ном гру пом ис пи та-ни ка. Преч ни ци асцен дент не и де сцен дент не аор те би-ли су ма њи у гру пи бо ле сни ка у по ре ђе њу са здра вом но во ро ђен ча ди (p<0,0001). Ра сто ја ње из ме ђу ЛЗКА и ЛПА би ло је зна чај но ду же код но во ро ђе не де це с ко арк та ци јом аор те у по ре ђе њу с кон трол ном гру пом здра ве де це (6,21±1,35 пре ма 4,14±0,48 mm; p<0,001).

Ана ли за преч ни ка трун ку са бра хи о це фа ли ку са и ЛЗКА ни је се раз ли ко ва ла у ис пи ти ва ној и кон трол ној гру пи но во ро ђен ча ди, док је преч ник ЛПА био ма њи у гру пи бо ле сне де це у по ре ђе њу са здра вом (p<0,023) (Та бе ла 2).

Ра ди утвр ђи ва ња тач но сти на ла за 2D ехо кар ди о гра-фи је у ди јаг но сти ци ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду, ис пи ти ван је зна чај ин дек са 1, ин дек са 2 и ин-дек са 3, а њи хо ве про сеч не вред но сти да те су у та бе ли 3. До ка за на је ста ти стич ки зна чај на раз ли ка у вред но-сти ма сва три ин дек са из ме ђу гру пе но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те и гру пе здра ве де це (p<0,0001).

Ана ли зом гра нич не вред но сти за ис пи ти ва не ин-дек се до би је ни су ре зул та ти при ка за ни у та бе ли 4. Та ко је за ин декс 1 гра нич на вред ност од 0,39 по ка-за ла сен зи тив ност од 92% и спе ци фич ност од 99% у ди јаг но сти ко ва њу ко арк та ци је аор те, док су гра нич не вред но сти за оста ла два ин дек са од 0,69 (ин декс 2) и 0,44 (ин декс 3) има ле нај ве ћу сен зи тив ност и спе ци-фич ност у ди јаг но сти ко ва њу ко арк та ци је аор те у нео-на тал ном пе ри о ду.

ДИСКУСИЈА

Ехо кар ди о гра фи ја омо гу ћа ва не ин ва зив ну про це ну мор фо ло шког из гле да аорт ног лу ка, утвр ђи ва ње ме ста су же ња, ме ре ње бр зи не про то ка на свим сег мен ти ма лу ка и од ре ђи ва ње гра ди јен та при ти ска пре ко ме ста су же ња. У нео на тал ном пе ри о ду До пле ро ва (Dop pler) тех ни ка ни је по год на за про це ну те жи не оп струк ци-је. Вред ност гра ди јен та при ти ска код но во ро ђен ча-ди с ко арк та ци јом аор те ма ње је од ре ђе на те жи ном оп струк ци је, а ви ше удру же ним фак то ри ма, као што су удар ни во лу мен, ком пе тент ност аорт не вал ву ле, по сто ја ње дук ту са ар те ри о зу са и ко ла те рал не цир ку-ла ци је. Не ин ва зив ну про це ну гра ди јен та при ти са ка пре ко ме ста су же ња до дат но оте жа ва раз ли чит сте-пен хи по пла зи је аорт ног лу ка. Удру же ност ту бу лар не хи по пла зи је аорт ног лу ка с ко арк та ци јом аор те за бе-ле же на је у број ним сту ди ја ма ко је су се ба ви ле овом па то ло шком по ја вом [4-9].

За хва љу ју ћи об дук ци о ним на ла зи ма, Му лер и са-рад ни ци [2] су 1976. го ди не са оп шти ли нор мал не вред но сти преч ни ка лу ка аор те, те на осно ву до би-је них ре зул та та де фи ни са ли хи по пла зи ју лу ка аор те.

Та бе ла 2. Про сеч на вред ност пречника крв них су до ва лу ка аор те по гру па маTable 2. The average value of the aortic arch blood vessel diameter in groups

Крвни судови аортног лука (mm)Aortic arch blood vessels (mm)

Испитивана група

Observed group

Контролна група

Control group

ТБЦTBC

N 26 20X–

±SD 4.52±0.86 4.63±1.11Min 2.5 0.5Max 6.4 5.9

ЛЗКАLCCA

N 26 20X–

±SD 3.84±0.90 3.57±0.51Min 2.3 2.9Max 5.7 5.4

ЛПАLSA

N 23 20X–

±SD 3.07±0.80 3.56±0.47Min 2.0 2.6Max 5.3 4.4

ТБЦ – трункус брахиоцефаликус; ЛЗКА – лева заједничка каротидна артерија; ЛПА – лева поткључна артерија

TBC – truncus brachiocephalicus; LCCA – left common carotid artery; LSA – left subclavian artery

Та бе ла 3. Про сеч не вред но сти па ра ме та ра ин декс 1, ин декс 2 и ин декс 3 по гру па маTable 3. The average value of the parameters Index 1, Index 2 and Index 3 in groups


Испитивана групаObserved group


Индекс 1Index 1

N 25 19X–

±SD 0.50±0.08 1.39±0.24Min 0.36 0.89Max 0.67 1.97


N 25 19X–

±SD 0.91±0.13 1.06±0.21Min 0.68 0.65Max 1.14 1.39


N 25 19X–

±SD 0.64±0.12 1.60±0.30Min 0.42 1.14Max 0.93 2.34

Та бе ла 4. Гра нич не вред но сти за по сма тра не ин дек се у ис пи ти-ва ној гру пи бо ле сни каTable 4. Cut-off points for the analyzed indices in the observed group of patients


Гранична вредностCut-off point

СензитивностSensitivity

СпецифичностSpecificity

Индекс 1Index 1 0.39 92% 99%

Индекс 2Index 2 0.69 96% 94%

Индекс 3Index 3 0.44 96% 99%

564

doi: 10.2298/SARH1510559I

Пре ма њи хо вим кри те ри ју ми ма, раз ли чи ти сте пен хи по пла зи је аорт ног лу ка за бе ле жен је код све ис пи-ти ва не де це с ко арк та ци јом аор те и у на шој сту ди ји. У сво јој сту ди ји Карл и са рад ни ци [3] су 1992. го ди не де фи ни са ли хи по пла зи ју аорт ног лу ка ана ли зи ра ју ћи ре зул та те хи рур шке ко рек ци је код 55 одој ча ди с пре-ки дом аорт ног лу ка и ко арк та ци јом аор те. Чер вен ков (Tcher ven kov) и са рад ни ци [10] су, ко ри сте ћи овај па-ра ме тар, уста но ви ли хи по пла зи ју лу ка аор те код 17 од 18 но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те, што је у скла ду и с ре зул та ти ма на шег ис тра жи ва ња.

Пре ма по да ци ма из ли те ра ту ре, вред ност Z је ко ри-шће на као па ра ме тар за про це ну хи по пла зи је аорт ног лу ка и мо гућ но сти ње го вог ра ста на кон хи рур шке ин-тер вен ци је. У сту ди ји Ел га ма ла (El ga mal) и са рад ни ка [11] Z вред ност тран свер зал ног лу ка би ла је -4±0,3 (од -2,0 до -4,5), док је Z вред ност ист му са би ла -4,5±0,2 (од -3,0 до -7). До слич них ре зул та та до шли су и Бру-вер (Bro u wer) и са рад ни ци [12] ана ли зи ра ју ћи Z вред-ност аорт ног лу ка код 15 одој ча ди мла ђе од три ме се-ца. Пре ма њи хо вим ре зул та ти ма, код осмо ро де це од 15 бо ле сни ка утвр ђе на је хи по пла зи ја аорт ног лу ка са сред њом вред но шћу Z од -7,14±1,38. На кон ше сто ме-сеч ног пе ри о да кли нич ког пра ће ња сред ња вред ност овог па ра ме тра се зна чај но по ве ћа ла код бо ле сни ка с ра ни је де фи ни са ном хи по пла зи јом лу ка (-1,08±0,69) [12]. Ре зул та ти на ше сту ди је го во ре у при лог знат но ма њим преч ни ци ма ПТЛ (4,65±1,35 пре ма 6,52±0,84 mm; p<0,001), ДТЛ (3,66±1,15 пре ма 5,73±0,73 mm; p<0,001) и ист му са (2,08±0,51 пре ма 4,55±0,30 mm; p<0,001) код но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те, што је у скла ду с по да ци ма из ли те ра ту ре.

Мо роу (Mor row) и са рад ни ци [13] су 1986. го ди не у кван ти та тив ној мор фо ме триј ској ана ли зи лу ка аор те при ме ном 2D ехо кар ди о гра фи је до ка за ли да је преч-ник асцен дент не аор те био ма њи код но во ро ђе не де це с ко арк та ци јом аор те у по ре ђе њу с кон трол ном гру-пом ко ју су чи ни ла здра ва но во ро ђен чад (6,6 пре ма 7,3 mm), као и да су по је ди ни сег мен ти аорт ног лу ка (ПТЛ и ист мус) код но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те зна чај но ма њи у од но су на кон трол ну гру пу. Пре ма на во ди ма ових ауто ра, ве ли чи не ПТЛ ма ње од 4,5 mm раз ли ко ва ле су бо ле сну де цу од здра ве [13]. Та ко ђе, ис пи ти ва ње 36 но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те у сту ди ји Луа (Lu) и са рад ни ка [14] из 2006. го ди не до-ка за ло је ма њи преч ник асцен дент не аор те у ис пи ти-ва ној гру пи (5,86±1,04 mm) у по ре ђе њу с кон трол ном (6,55±0,77 mm). Пре ма њи хо вим ре зул та ти ма, про сеч-на вред ност ПТЛ (3,75 пре ма 5,50 mm) и ист му са (2,69 пре ма 4,72 mm) би ла је зна чај но ма ња код но во ро ђе не де це с ко арк та ци јом аор те у по ре ђе њу са здра вом но-во ро ђен ча ди [14]. До слич ног за кључ ка до шли су и Доџ-Ха та ми (Dod ge-Kha ta mi) и са рад ни ци [15] у сво јој сту ди ји из 2005. го ди не, у ко јој је из ме ре на про сеч на вред ност ПТЛ би ла 4,3±1,0 mm у гру пи но во ро ђен ча-ди с ко арк та ци јом аор те, а 6,2±1,3 mm у кон трол ној гру пи здра вих ис пи та ни ка. Преч ник ДТЛ био је зна-чај но ма њи код обо ле ле де це у од но су на здра ву (3,4 пре ма 5,9 mm), као и вред ност ист му са (2,1 пре ма 5,0

mm). Сту ди је Мо ро уа и са рад ни ка [13] и Доџ-Ха та ми ја и са рад ни ка [15] ни су по ка за ле да по сто ји раз ли ка у преч ни ку де сцен дент не и асцен дент не аор те у гру пи бо ле сни ка с ко арк та ци јом аор те и кон трол ној гру пи здра вих ис пи та ни ка, што је у су прот но сти с ре зул та-том на шег ис тра жи ва ња. Та ко ђе, за раз ли ку од на ше сту ди је, за кљу чак сту ди ја по ме ну тих ауто ра је да су преч ни ци трун ку са бра хи о це фа ли ку са и ЛЗКА ве ћи код де це с ко арк та ци јом аор те у по ре ђе њу са здра вом но во ро ђен ча ди, док се преч ник ЛПА ни је раз ли ко вао у две ма по сма тра ним гру па ма ис пи та ни ка. Ова кав на-лаз је об ја шњен чи ње ни цом да се у фе тал ном пе ри о ду одр жа ва про ток кроз трун кус бра хи о це фа ли кус и де-сцен дент ну аор ту, док је кроз ПТЛ и ист мус сма њен [13, 15].

На осно ву ис тра жи ва ња број них ауто ра ко ја су го-во ри ла у при лог ма њем преч ни ку ДТЛ код бо ле сни ка с ко арк та ци јом аор те и исто вре ме но по ве ћа ном ра сто-ја њу из ме ђу ЛЗКА и ЛПА [16], де фи ни сан је па ра ме тар ко ји је на зван „ин декс ка ро ти да–суп кла ви ја“, ко ји је озна ча вао од нос преч ни ка ДТЛ и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА. Доџ-Ха та ми и са рад ни ци [15] су у сво-јој сту ди ји ко ри сти ли овај ин декс, као и од но се дру гих де ло ва аорт ног лу ка пре ма ра сто ја њу из ме ђу ЛЗКА и ЛПА, ка ко би утвр ди ли пре дик тив ну тач ност 2D ехо-кар ди о гра фи је у ди јаг но сти ко ва њу ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду. Њи хо во ис пи ти ва ње об у хва-ти ло је 20 но во ро ђен ча ди с ко арк та ци јом аор те и 20 без уро ђе не ср ча не ма не. Ин декс ка ро ти да–суп кла ви ја био је зна чај но ма њи у гру пи де це с ко арк та ци јом аор-те у по ре ђе њу с кон трол ном гру пом (0,76 пре ма 2,95), док је про сеч на вред ност ин дек са 2 у њи хо вој ис пи ти-ва ној гру пи би ла 1,13±0,83, а ин дек са 3 0,98±0,87 [15]. Пре ма на во ди ма ових ауто ра, нај ве ћу сен зи тив ност и спе ци фич ност с по зи тив ном пре дик тив ном вред но-шћу од 97,7% и не га тив ном пре дик тив ном вред но шћу од 92,3% за по ста вља ње ди јаг но зе ко арк та ци је аор те има ла је гра нич на вред ност ин дек са ка ро ти да–суп-кла ви ја од 1,5 [15]. Пре ма на ла зи ма сту ди је Ми ва ле-за (Mi va lez) и са рад ни ка [17], вред ност овог ин дек са ма ња од 1,5 у ви со ком про цен ту ука зу је на по сто ја ње ко арк та ци је аор те без об зи ра на уз раст бо ле сни ка и при дру же не кар ди о ва ску лар не ано ма ли је. Ре зул та ти на шег ис тра жи ва ња по твр ди ле су на ла зе прет ход них сту ди ја у по гле ду ма ње вред но сти ин дек са 1 код де це с ко арк та ци јом аор те у по ре ђе њу с кон трол ном гру пом здра ве но во ро ђен ча ди (0,50 пре ма 1,39), као и раз ли ку ме ђу вред но сти ма ин дек са 2 и ин дек са 3 у по сма тра-ним гру па ма ис пи та ни ка. За раз ли ку од прет ход них сту ди ја, у на шем ис тра жи ва њу је за ин декс ка ро ти-да–суп кла ви ја утвр ђе на гра нич на вред ност од 0,39, с нај ве ћом сен зи тив но шћу и спе ци фич но шћу у ди јаг но-сти ко ва њу ко арк та ци је аор те. Ана ли зом овог и ин дек-са 3, те њи хо вим по ре ђе њем у две по сма тра не гру пе но во ро ђен ча ди, уоче но је да су нај ве ће вред но сти ових па ра ме та ра ма ње од нај ма њих вред но сти истих па ра-ме та ра у кон трол ној гру пи де це, што го во ри у при лог ди јаг но стич ком зна ча ју ових па ра ме та ра у от кри ва њу ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду.



www.srp-arh.rs

ЗАКљУЧАК

Про бле ми у ехо кар ди о граф ској ди јаг но сти ци ко арк-та ци је аор те у но во ро ђе нач ком уз ра сту на ста ју због из о стан ка си гур них мор фо ло шких про ме на и ја сног гра ди јен та при ти ска на ист му су (ко ји се ла ко уоча ва ју код ста ри је де це и од ра слих), ко ји у овом уз ра сту из о-ста ју пр вен стве но због отво ре ног дук ту са ар те ри о зу са. У нео на тал ном пе ри о ду ко арк та ци ја аор те је удру же на с од ре ђе ним сте пе ном хи по пла зи је аорт ног лу ка и дис-тал ним по ме ра њем ар те ри је суп кла ви је, што до во ди до по ве ћа ња ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА.

Од нос преч ни ка ДТЛ и ра сто ја ња из ме ђу ЛЗКА и ЛПА (ин декс ка ро ти да–суп кла ви ја), као и од нос ПТЛ пре ма ра сто ја њу из ме ђу ЛЗКА и ЛПА (ин декс 3), је су по у зда ни, не ин ва зив ни, ла ко мер љи ви па ра ме три ко ји има ју ви со ку сен зи тив ност и спе ци фич ност у от кри ва-њу ко арк та ци је аор те у нео на тал ном пе ри о ду, а оста ју ва лид ни без об зи ра на то да ли по сто је удру же ни ин-

тра кар ди јал ни шан то ви, од но сно дук ту си или не, и не за ви сно од кли нич ког ста ња па ци јен та.

Огра ни че ње ове сту ди је мо гло би се од но си ти на ре ла тив но ма ли број де це ко ја су укљу че на у ис пи ти-ва ње и чи ње ни цу да је пре ци зно од ре ђи ва ње преч ни ка аорт ног лу ка и крв них су до ва ве о ма те шко, нај че шће због сло же не ге о ме три је аорт ног лу ка и не мо гућ но сти да се сва три крв на су да при ка жу у јед ној ехо кар ди о-граф ској рав ни.

НАПОМЕНА

Рад је део ма ги стар ске те зе првоименованог аутора под на зи вом „Ва лид ност ехо кар ди о граф ских па ра ме-та ра у про це ни те жи не ко арк та ци је аор те у но во ро ђен-ча ди“, ко ја је од бра ње на 2010. године на Медицинском факултету Универзитета у Београду.


1. Carvalho JS, Redington AN, Shinebourne EA, Rigby ML, Gibson D. Continuous wave Doppler echocardiography and coarctation of the aorta: gradients and flow patterns in the assessment of severity. Br Heart J. 1990; 64:133-7. [DOI: 10.1136/hrt.64.2.133]

[PMID: 2393611]2. Moulaert AJ, Bruins CC, Oppenheimer-Dekker A. Anomalies of

the aortic arch and ventricular septal defects. Circulation. 1976; 53:1011-5. [DOI: 10.1161/01.CIR.53.6.1011] [PMID: 1269116]

3. Karl TR, Sano S, Brawn W, Mee RB. Repair of hypoplastic or interrupted aortic arch via sternotomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992; 104:688-95. [PMID 1513158]

4. Ho SY, Anderson RH. Coarctation, tubular hypoplasia and the ductus arteriosus: histological study of 35 specimens. Br Heart J. 1979; 41:268-74. [DOI: 10.1136/hrt.41.3.268] [PMID: 426975]

5. Lacour-Gayet F, Bruniaux J, Serraf A, Chambran P, Blaysat G, Losay J, et al. Hypoplastic transverse arch and coarctation in neonates. Surgical reconstruction of the aortic arch: a study of sixty-six patients. J Thorac Cardiovasc Surg. 1990; 100:808-16.

[PMID: 2246903]6. Conte S, Lacour-Gayet F, Serraf A, Sousa-Uva M, Bruniaux J, Touchot

A, et al. Surgical management of neonatal coarctation. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995; 109:663-75.

[DOI: 10.1016/S0022-5223(95)70347-0] [PMID: 7715213]7. Becker AE, Becker MJ, Edwards JE. Anomalies associated with

coarctation of aorta: particular reference to infancy. Circulation. 1970; 41:1067-75. [DOI: 10.1161/01.CIR.41.6.1067] [PMID: 5482904]

8. Pellegrino A, Deverall PB, Anderson RH, Smith A, Wilkinson JL, Russo P, et al. Aortic coarctation in the first three months of life. An anatomopathological study with respect to treatment. J Thorac Cardiovasc Surg. 1985; 89:121-7. [PMID: 3155557]

9. Sinha SN, Kardatzke ML, Cole RB, Muster AJ, Wessel HU, Paul MH. Coarctation of the aorta in infancy. Circulation. 1969; 40:385-98. [DOI: 10.1161/01.CIR.40.3.385] [PMID: 5810893]

10. Tchervenkov CI, Korkola SJ, Tim DS, Calaritis C, Laliberté E, Reyes TU, et al. Neonatal aortic arch reconstruction avoiding circulatory arrest and direct arch vessel cannulation. Ann Thorac Surg. 2001; 72:1615-20. [DOI: 10.1016/S0003-4975(01)03063-6] [PMID: 11722054]

11. Elgamal MA, McKenzie ED, Fraser CD Jr. Aortic arch advancement: the optimal one-stage approach for surgical management of neonatal coarctation with arch hypoplasia. Ann Thorac Surg. 2002; 73:1267-73. [DOI: 10.1016/S0003-4975(01)03622-0]

[PMID: 11998817]12. Brouwer MH, Cromme-Dijkhuis AH, Ebels T, Eijgelaar A. Growth of

the hypoplastic aortic arch after simple coarctation resection and end-to-end anastomosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992; 104:426-33. [PMID: 1495306]

13. Morrow WR, Hunta CJ, Murphy JD, McNamara GD. Quantitative morphology of the aortic arch in neonatal coarctation. J Am Coll Cardiol. 1986; 8:616-20. [DOI: 10.1016/S0735-1097(86)80191-7] [PMID: 3745707]

14. Lu CW, Wang JK, Chang CI, Lin MT, Wu ET, Lue HC, et al. Noninvasive diagnosis of aortic arch coarctation in neonates with ductus arteriosus. J Pediatr. 2006; 148:217-21.

[DOI: 10.1016/j.jpeds.2005.09.036]15. Dodge-Khatami A, Ott S, Di Bernardo S, Berger F. Carotid-subclavian

artery index: new echocardiographic index to detect coarctation in neonates and infants. Ann Thorac Surg. 2005; 80:1652-7.

[DOI: 10.1016/j.athoracsur.2005.04.041] [PMID: 16242433]16. Kantoch M, Pieroni D, Roland JM, Gingell RL. Association of distal

displacement of the left subclavian artery and coarctation of the aorta. Pediatr Cardiol. 1992; 13(3):164-9.

[DOI: 10.1007/BF00793949] [PMID: 1603716]17. Mivalez Y, Bernardo SD, Meijboom EJ, Sekarski N. Validation of two

echocardiographic indexes to improve the diagnosis of complex coarctations. Eur J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 34:1051-6.

[DOI: 10.1016/j.ejcts.2008.07.036] [PMID: 18824366]

566

doi: 10.2298/SARH1510559I

SUMMARYIntroduction Diagnosis of neonatal coarctation of the aorta (CoA) still presents a challenge in routine practice because of absence of reliable morphologic and functional parameters for early detection of this congenital heart defect in newborns. Objective The aim of this study is to identify easy obtainable two-dimensional echocardiographic parameters for detection of the CoA in newborns.Methods Echocardiographic evaluation was performed in 30 newborns with CoA and 20 healthy neonates (control group). Measurements of the proximal transverse arch (PTA), distal transverse arch (DTA), isthmus, distance between the left com-mon carotid artery (LCCA) at the origin of the left subclavian artery (LSA), were obtained by two-dimensional echocardiog-raphy. Aortic arch hypoplasia was defined using Mouleart, Karl and Mee criteria, and Z-value. Index 1 was calculated as a ratio of DTA and distance between origins LCCA-LSA, Index 2 was

calculated as a ratio of the ascending aorta and the distance between LCCA-LSA origins, and Index 3 was calculated as a ratio of PTA and distance between LCCA-LSA origins.Results Index 1 was significantly lower in patients with CoA in comparison with control group (0.50 vs. 1.39; p≤0.01). A cut-off point at 0.39, for Index 1, showed a sensitivity of 92% and specificity of 99% for the diagnosis of neonatal CoA, while cut off points at 0.69 and 0.44, for Index 2 and Index 3, showed the highest sensitivity and specificity for the diagnosis of CoA in newborns.Conclusion By using these echo indexes, two-dimensional echocardiographic aortic arch measurement becomes a simple, reliable noninvasive method for the evaluation of aortic co-arctation in newborns and may lead to earlier diagnosis and subsequent surgical correction.

keywords: aortic coarctation; echocardiography; neonate

The Role of Two-Dimensional Echocardiography in Diagnostics of Coarctation of the Aorta in NewbornsTamara Ilisić1, Vojislav Parezanović1,2, Slobodan Ilić1,2, Milan Djukić1,2, Goran Vukomanović1, Irena Vulićević1, Jasna Kalanj1,Branko Mimić1, Vladimir Milovanović1, Igor Stefanović1, Ida Jovanović1,2

1University Children’s Hospital, Belgrade, Serbia2University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;

Примљен • Received: 14/03/2014 Прихваћен • Accepted: 26/02/2015


567Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):567-572 DOI: 10.2298/SARH1510567H

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.379-008.64-06-055.26 : 616.1/.2-053.31

Correspondence to:Mirjana BOGAVACKlinika za ginekologiju i akušerstvoKlinički centar VojvodineBranimira Ćosića 3721000 Novi [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Обе леж је са вре ме ног до ба је екс пло зи ја по ја ве ше ћер не бо ле сти у це лом све ту. Да нас око 400 ми ли о на љу ди у све ту бо лу је од ове бо ле сти. То ком по след ње де це ни је број труд ни ца с по ре ме-ћа јем хо ме о ста зе глу ко зе ве ћи је шест-се дам пу та у од но су на прет ход ни пе ри од. Сто га је по нов на про це на ути ца ја не то ле ран ци је глу ко зе на ток и ис ход труд но ће ве о ма ак ту ел на.Циљ ра да Циљ ра да је био да се про це ни ути цај по ре ме ћа ја хо ме о ста зе глу ко зе по ро ди ља на по-ја ву кар ди о ре спи ра тор них по ре ме ћа ја код но во ро ђен ча ди, као и њи хов ути цај на пе ри на тал ни ис ход.Ме то де ра да Про спек тив ним ис пи ти ва њем об у хва ће на су 102 но во ро ђен че та: 31 но во ро ђен че мај ки с по ре ме ћа јем хо ме о ста зе глу ко зе и 71 но во ро ђен че здра вих мај ки. Код ис пи ти ва них труд-ни ца од ре ђе ни су: про сеч на ста рост, те ле сна висина, те ле сна тежина, ин декс те ле сне ма се, па ри тет, тра ја ње бо ле сти и на чин по ро ђа ја. Сва ко но во ро ђен че под врг ну то је фи зи кал ном пре гле ду, при че му су од ре ђе ни: Ап гар скор, те ле сна ма са и те ле сна ду жи на. Ура ђе ни су и елек тро кар ди о грам (ЕКГ) и ул тра звуч ни пре глед мо зга сва ког де те та и из вр ше не основ не хе ма то ло шке, би о хе миј ске и ми кро би о ло шке ана ли зе.Ре зул та ти Про сеч на те ле сна те жи на и ин ци ден ци ја го ја зно сти би ле су ве ће код труд ни ца са ди ја-бе те сом у по ре ђе њу са здра вим же на ма, а њи хо ва но во ро ђен чад би ла су те жа и мла ђе ге ста ци о не ста ро сти. Ср ча не ма не ди јаг но сти ко ва не су код пе то ро (16,1%) но во ро ђен ча ди труд ни ца са ди ја бе-те сом и код јед ног де те та (1,4%) здра ве мај ке (p<0,01). Ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји ди јаг но сти ко ва ни су код 48,4% де це мај ки са ди ја бе те сом и 12,6% но во ро ђен ча ди здра вих мај ки (p<0,01). По тре ба за до дат ним ки се о ни ком за бе ле же на је код 42% но во ро ђен ча ди мај ки обо ле лих од ди ја бе те са и 19,7% де це здра вих мај ки.За кљу чак Кон ге ни тал не ма не кар ди о ва ску лар ног си сте ма и ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји код но во-ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом че шћи су од шест до осам пу та не го код но во ро ђен ча ди здра вих мај ки.Кључ не ре чи: ср ча не ма не; ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји; но во ро ђен чад; ди ја бе тес; труд но ћа

Кардиореспираторни поремећаји код новорођенчади мајки са дијабетесомИван Храбовски1, Љубомир Милашиновић1,2, Мирјана Богавац1,2, Зорица Грујић1,2, Илија Грујић2

1Клиника за гинекологију и акушерство, Клинички центар Војводине, Нови Сад, Србија;2Универзитет у Новом Саду, Медицински факултет, Нови Сад, Србија

УВОД

Ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји се ја вља ју код око 40% но во ро ђен ча ди мај ки ко је бо лу ју од ди-ја бе те са. Нај че шћа је тран зи тор на та хип неа код но во ро ђен че та (ТТН), по зна та под на-зи вом „вла жна плу ћа“ или ре спи ра тор ни дис трес тип II [1]. То је бе ниг но обо ље ње но во ро ђен ча ди ро ђе не на вре ме или ма ло пре тер ми на по ро ђа ја. Сма тра се да је ТТН по сле ди ца за ка сне ле ре сорп ци је фе тал не теч но сти из плу ћа пре ко плућ них лим фних су до ва. По ве ћа на ко ли чи на теч но сти у плу-ћи ма сма њу је ком пли јан су плу ћа. Ри зик од по ја ве ТТН је по ве ћан код но во ро ђен ча ди ро ђе не цар ским ре зом, јер не ма при ти ска по ро ђај ног ка на ла на груд ни кош де те та, при че му се ис ти ску је фе тал на теч ност из плу ћа. Цен трал ну уло гу у по ја ви ТТН има бла жи сте пен не зре ло сти плу ћа. Иако од нос ле ци ти на и сфин го ми је ли на (Л/С=2:1) по-твр ђу је зре лост плу ћа у пло до вој во ди, ни во фос фа ти дил гли це ро ла мо же би ти не га ти-ван. Ње го во по сто ја ње у пло до вој во ди је знак пот пу не зре ло сти плу ћа. ТТН се за па-

жа код фе тал не ма кро зо ми је, од но сно код но во ро ђен ча ди же на са ди ја бе те сом чи ји је по ро ђај за вр шен цар ским ре зом [2].

Ре спи ра тор ни дис трес-син дром (РДС) је нај те же и нај че шће обо ље ње но во ро ђе ног, а по себ но пре вре ме но ро ђе ног де те та [1, 3]. Ско ро сва ко обо ље ње или па то ло шко ста-ње мо же да до ве де до РДС. У осно ви, ети о-ло шки фак тор је не до ста так сур фак тан та у ал ве о ла ма, од но сно ли по про те ин ске ма те-ри је ко ја има ан ти а те лек та тич ну уло гу [1]. Нај че шћи раз ло зи ко ји до во де до сма ње не син те зе сур фак тан та су: ге ста ци о на не зре-лост, хи пок се ми ја, аци де ми ја, пе ри на тал на ас фик си ја, ди ја бе тес и хи пер тен зи ја мај ке, ин фек ци ја, хе мо ли тич ка бо лест но во ро ђен-че та, хи по тен зи ја и пре ра но под ве зи ва ње пуп ча не врп це но во ро ђен че та.

Не зре лост но во ро ђен ча ди има нај зна чај-ни ју уло гу у раз во ју РДС због де фи ци тар ног и ин су фи ци јент ног сур фак тан та. Не зре ли плућ ни епи тел је про пу стљив за бе лан че-ви не из цир ку ла ци је у ал ве о лар ни про стор, што до дат но спре ча ва син те зу сур фак тан-та. Скло ност пре вре ме но ро ђе не де це ас-

568

doi: 10.2298/SARH1510567H

Храбовски И. и сар. Кардиореспираторни поремећаји код новорођенчади мајки са дијабетесом

фик си ји, хи по тер ми ји, хи по тен зи ји и хи по пер фу зи ји оште ћу је епи тел плу ћа, а сла би је је раз ви јен и плућ ни ен до тел, ко ји по ред сур фак тан та има огром ну уло гу у нор мал ном функ ци о ни са њу ре спи ра тор ног си сте ма [4, 5].

Пе ри на тал на ас фик си ја до во ди до оште ће ња епи-те ла и ен до те ла плућ ног тки ва, што по ве ћа ва про-пу стљи вост за про те и не у ал ве о лар ном про сто ру и спре ча ва ак тив ност сур фак тан та [1, 6]. Она де лу је и ди рект но на син те зу сур фак тан та та ко што ре ме ти за-си ће ност фос фа ти дил хо ли на, син те зу фос фа ти дил-гли це ро ла и фос фа ти ди ли но зи то ла.

Ас фик тич но но во ро ђен че је хи по то но и не ма до-вољ но сна ге да на пра ви ре спи ра тор не по кре те да би по сти гло ин су фла ци ју, ко ја је нео п ход на за от пу шта-ње сур фак тан та из пне у мо ци та тип II. Хи по тер ми ја до во ди до по ре ме ћа ја ба зал ног ме та бо ли зма, сма њу је син те зу и по ја ча ва раз град њу сур фак тан та. Де ца у хи-по тер ми ји има ју знат но ло ши ју прог но зу [7]. Ди ја бе-тес мај ке по ве ћа ва ин ци ден ци ју РДС. Но во ро ђен чад мај ки са ди ја бе те сом има не до во љан сур фак тант, јер је сма ње на ко ли чи на за си ће ног фос фа ти дил хо ли на, а ујед но је успо ре но са зре ва ње пне у мо ци та тип II. Фос фа ти дил гли це рол се ка сни је по ја вљу је, а хи пер-гли ке ми ја успо ра ва са зре ва ње сур фак тан та. До бро ре-гу ли сан ди ја бе тес мај ке и од ло жен по ро ђај по сле 38. ге ста ци о не не де ље труд но ће до во ди до сма ње не ин ци-ден ци је РДС код ове но во ро ђен ча ди [8]. Хи пер тен зи ја као по сле ди ца ва ску ло па ти је код труд ни ца са ди ја бе-те сом иза зи ва за стој у раз во ју пло да и ве ћу скло ност ка на стан ку РДС.

Di a be tes mel li tus је јед на од нај че шће по зна тих бо ле-сти труд ни ца ко је до во де до ра ђа ња де це с уро ђе ним ма на ма. Уче ста лост ових ма на код труд ни ца са ди ја-бе те сом је 6–10%, што је од два до че ти ри пу та ве ће од уче ста ло сти у оп штој по пу ла ци ји. Уро ђе не ма не де це же на са ди ја бе те сом чи не око 40% пе ри на тал ног мор би ди те та [9]. По ве ћа на уче ста лост кон ге ни тал них мал фор ма ци ја кар ди о ва ску лар ног си сте ма је оп ште при хва ће на без об зи ра на то да ли је реч ди ја бе те су пре труд но ће (тип 2) или о ге ста ци о ном ди ја бе те су (тип 1) [10, 11].

Нај че шће вр сте кар ди о ва ску лар них мал фор ма ци ја су: вен три ку лар ни сеп тал ни де фект (ВСД), тран спо зи-ци ја ве ли ких крв них су до ва, ко арк та ци ја аор те, је дан вен три кул, пул мо нал на вал ву лар на атре зи ја, атри јал-ни сеп тал ни де фект (АСД), те тра ло ги ја Фа ло (Fal lot) и кар ди о ме га ли ја. Про ме не на кар ди о ва ску лар ном си сте-му ис по ља ва ју се као: кар ди о ме га ли ја (50%), ин су фи-ци јен ци ја ср ца (5–17%) и про ме не на ЕКГ (40%) [12].

Обе леж је са вре ме ног до ба је екс пло зи ја по ја ве ди ја-бе те са у це лом све ту. Пре ма по да ци ма из ли те ра ту ре, око 400 ми ли о на љу ди у све ту бо лу је од ове бо ле сти [13]. То ком по след ње де це ни је број труд ни ца с по ре ме-ћа јем хо ме о ста зе глу ко зе ве ћи је шест-се дам пу та у од-но су на прет ход ни пе ри од. Сто га је по нов на про це на ути ца ја не то ле ран ци је глу ко зе на ток и ис ход труд но ће и те ка ко ак ту ел на.

ЦИљ РАДА

Циљ ра да је био да се про ве ре по да ци о ути ца ју по ре-ме ћа ја хо ме о ста зе глу ко зе труд ни ца на по ја ву кар ди-о ре спи ра тор них по ре ме ћа ја код но во ро ђен ча ди, као и њи хов ути цај на пе ри на тал ни ис ход.


Про спек тив ним ис пи ти ва њем об у хва ће на су 102 но-во ро ђен че та мај ки уредног мен стру ал ног ци клу са, по-зна тим да ту мом по след ње мен стру а ци је и ге ста ци о-ном ста ро шћу по твр ђе ном ул тра звуч ном би о ме три јом у пр вом три ме стру труд но ће. На осно ву пе ри на тал не па то ло ги је, но во ро ђен чад су свр ста на у две гру пе. Пр-ву гру пу чи ни ло је 31 но во ро ђен че мај ки ко је су, пре-ма кри те ри ју ми ма на ве де ним у Из ве шта ју струч ња ка ко ми те та за ди ја бе тес ме ли тус Свет ске здрав стве не ор га ни за ци је, има ле не то ле ран ци ју глу ко зе или ма-ни фест ну ше ћер ну бо лест, би ло да је до по ре ме ћа ја до шло пре труд но ће или у са мој труд но ћи [14]. Дру га (кон трол на) гру па об у хва ти ла је 71 но во ро ђен че здра-вих мај ки ко је су за до во љи ле кри те ри ју ме Свет ске здрав стве не ор га ни за ци је за нор мал ну јед но плод ну труд но ћу [14]. Де ца су ро ђе на у тер ми ну, тј. из ме ђу 266 и 287 да на ге ста ци је.

Ис пи ти ва ним труд ни ца ма су утвр ђе ни: про сеч на ста рост, те ле сна ви си на, те ле сна те жи на, ин декс те ле-сне ма се (енгл. body mass in dex – BMI), па ри тет, тра ја-ње бо ле сти и на чин по ро ђа ја. Сва ком но во ро ђен че ту од ре ђи ва ни су: Ап гар скор, ге ста ци о на ста рост, те ле-сна ма са и те ле сна ду жи на. Та ко ђе, сва но во ро ђен чад под врг ну та је елек тро кар ди о граф ском (ЕКГ) ис пи ти-ва њу и ул тра звуч ном пре гле ду мо зга, а ура ђе ни су и хе ма то ло шке и би о хе миј ске ана ли зе (ком плет на крв на сли ка, ни во ше ће ра у кр ви, хе па то грам, ко а гу ла ци о ни ста тус, pH, елек тро ли ти и мар кер ин фек ци је C-ре ак-тив ни про те ин), ми кро би о ло шка ис пи ти ва ња (брис гр ла, но са и ко же) и фи зи кал ни, ин тер ни стич ки и не у-ро ло шки пре гле ди, те оба вље на пе ди ја триј ска про це на ге ста ци о не ста ро сти но во ро ђен ча ди. Крв за ана ли зу узи ма на је не по сред но на кон по ро ђа ја из ар те ри је ум-би ли ка лис, а за ана ли зу функ ци је је тре из пе те но во-ро ђен ча ди 24–48 ча со ва на кон ро ђе ња.

РЕЗУЛТАТИ

Код 66,7% же на бо лест di a be tes mel li tus et ge sta tio је тра ја ла кра ће од 10 го ди на, код 22,2% из ме ђу 10 и 20 го ди на, а код 11,1% ду же од 20 го ди на (Та бе ла 1). Од ге-ста ци о ног ди ја бе те са бо ло ва ле су 22 труд ни це (70,9%). Ге ста ци о ни ди ја бе тес је тра јао 16,09±2,58 не де ља. Те-ле сна те жи на труд ни ца са ди ја бе те сом би ла је ве ћа (84,2±8,5 kg) од те жи не здра вих труд ни ца (79,6±9,9 kg), а раз ли ка је би ла ста ти стич ки зна чај на (t=2,256; p<0,05) (Та бе ла 2). Труд ни це са ди ја бе те сом су би ле


www.srp-arh.rs

го ја зни је (BMI=28,7±4,2 kg/m2) од здра вих труд ни ца (BMI=27,1±4,7 kg/m2), а раз ли ка је би ла ви со ко ста ти-стич ки зна чај на (t=2,994; p<0,01) (Та бе ла 2). Ге ста ци о-на ста рост но во ро ђен ча ди здра вих мај ки би ла је ве ћа (279±4,8 да на) од ге ста ци о не ста ро сти но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом (252±7,2 да на), а раз ли ка је би-ла ста ти стич ки зна чај на (t=2,254; p<0,05) (Та бе ла 3). Из ме ђу 38. и 40. не де ље ге ста ци је ро ђе но је 64,5% де-це же на обо ле лих од ди ја бе те са и 81,7% де це здра вих мај ки. Те же од 4.000 гра ма би ло 64,7% но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом и 35,3% де це здра вих труд ни ца.

Ср ча не ма не ди јаг но сти ко ва не су код пе то ро (16,1%) но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом и јед ног де те та (1,4%) здра ве труд ни це, а раз ли ка је би ла ста ти стич ки зна чај на (p<0,01) (Та бе ла 4). По ре ме ћа ји ср ча ног рит ма ја ви ли су се код осмо ро (25,9%) де це же на обо ле лих од ди ја бе те са и је да на е сто ро (15,5%) но во ро ђен ча ди здра вих мај ки; и ова раз ли ка је би ла ста ти стич ки зна-

Та бе ла 1. Тра ја ње бо ле сти di a be tes mel li tus тип 1 у групи испити-ваних трудницаTable 1. Duration of the disease diabetes mellitus type 1 in group of investigated pregnant women

Трајање болести (године)Duration of the disease (years) N %

<10 6 66.710–20 2 22.2>20 1 11.1УкупноTotal 9 100.0

N – број трудницаN – number of pregnant women

Та бе ла 2. Од ли ке труд ни ца (X–

±SD)Table 2. Patients’ characteristics (X

–±SD)

ВаријаблаVariable

Група Group

I IIСтарост (године)Age (years) 31.1±7.8 29.4±5.2

Телесна тежина (kg)a

Body weight (kg)a 84.2±8.5 79.6±9.9

Телесна висина (cm)b

Body height (cm)b 171.0±5.9 171.2±5.9

Индекс телесне масе (kg/m2)c

Body mass index (kg/m2)c 28.7±4.2 27.1±4.7

a t=2.256; p<0.05b p>0.05c t=2.994; p<0.01

X– – аритметичка средина; SD – стандардна девијацијаX–

– mean value; SD – standard deviation

Та бе ла 3. Од ли ке но во ро ђен ча ди (X–

±SD)Table 3. Newborns’ characteristics (X

–±SD)

ВаријаблаVariable

Група Group

I IIГестациона старост (дани)a

Gestational age (days)a 252±7.2 279±4.8

Телесна маса (g)b

Body weight (g)b 3423.5±1026.4 3438.4±564.2

Телесна дужина (cm)c

Body length (cm)c 49.7±3.9 49.4±4.6

a t=2.254; p<0.05b p>0.05c p>0.05

Та бе ла 4. Ср ча не ма не код но во ро ђен ча диTable 4. Cardiovascular anomalies in the newborns

Срчане манеCardiovascular anomalies

Група Group

I IIАтријални септални дефектAtrial septal defect

2 (6.4%)*

1 (1.4%)*

Вентрикуларни септални дефектVentricular septal defect

2 (6.4%)*

0 (0.0%)*

Транспозиција великих крвних судоваTransposition of the great vessels

1 (3.2%)*

0 (0.0%)*

Без манаNo anomalies

26 (83.8%)*

70 (98.6%)*

УкупноTotal

31 (100.0%)

71 (100.0%)

* p<0.01

Та бе ла 5. По ре ме ћа ји ср ча ног рит ма код но во ро ђен ча диTable 5. Heart rate disorders in the newborns

Поремећаји срчаног ритмаHeart rate disorders

Група Group

I II

БрадикардијаBradycardia

Да Yes

2 (6.5%)*

3 (4.2%)*

Не No

29 (93.5%)*

68 (95.8%)*

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

ТахикардијаTachycardia

Да Yes

4 (12.9%)*

6 (8.5%)*

Не No

27 (87.1%)*

65 (91.5%)*

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

Пароксизмална супра-вентрикуларна тахикардијаTachycardia paroxysmalis supraventricularis

Да Yes

2 (6.5%)*

2 (2.8%)*

Не No

29 (93.5%)*

69 (97.2%)*

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

* p<0.05

Та бе ла 6. Ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји код но во ро ђен ча диTable 6. Respiratory disorders in the newborns

Респираторни поремећајиRespiratory disorders

Група / GroupI II

Респираторни дистресRespiratory distress

Да Yes

4 (12.9%)#

2 (2.8%)#

Не No

27 (87.1%)#

69 (97.2%)#

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

Транзиторна тахипнеаTransient tachypnea

Да Yes

4 (12.9%)##

2 (2.8%)##

Не No

27 (87.1%)##

69 (97.2%)##

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

Респираторни дистрес-синдромRespiratory distress syndrome

Да Yes

7 (22.6%)*

2 (2.8%)*

Не No

24 (77.4%)*

69 (97.2%)*

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

# p>0.05## p>0.05* p<0.01

570

doi: 10.2298/SARH1510567H

чај на (p<0,05) (Та бе ла 5). Та хи кар ди ја је би ла нај че шћи по ре ме ћај ср ча не рад ње но во ро ђен ча ди и у ис пи ти-ва ној (12,9%) и у кон трол ној гру пи (8,5%) (Та бе ла 5). Ин ци ден ци ја бра ди кар ди је (6,5%) и па рок си змал не су пра вен три ку лар не та хи кар ди је (6,5%) би ла је ве ћа у ис пи ти ва ној не го у кон трол ној гру пи (4,2% пре ма 2,8%) (Та бе ла 5).

РДС, као нај те жи по ре ме ћај ре спи ра тор не функ ци је, за бе ле жен је код сед мо ро (22,6%) но во ро ђен ча ди мај-ки са ди ја бе те сом и два (2,8%) но во ро ђен че та здра вих же на, а раз ли ка је би ла ста ти стич ки ви со ко зна чај на (p<0,01) (Та бе ла 6). ТТН и ре спи ра тор ни дис трес уста-но вље ни су код по че ти ри (12,9%) но во ро ђен че та у ис-пи ти ва ној гру пи, од но сно код по два де те та (2,8%) кон-трол не гру пе, што зна чи да су ре спи ра тор ни по ре ме ћа-ји ди јаг но сти ко ва ни код 48,4% но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом и 12,6% но во ро ђен ча ди здра вих труд ни ца; раз ли ка је би ла ви со ко ста ти стич ки зна чај на (p<0,01) (Та бе ла 6). По тре ба за до да ним ки се о ни ком за бе ле же-на је код 32,8% но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом и 19,7% но во ро ђен ча ди здра вих же на (Та бе ла 7). У је ди-ни цу ин тен зив не не ге због ре спи ра тор них по ре ме ћа ја сме ште но је укуп но 13 но во ро ђен ча ди у ис пи ти ва ној и 14 у кон трол ној гру пи, од че га је на ме ха нич кој вен-ти ла ци ји би ло тро је (9,7%) де це пр ве гру пе (Та бе ла 7). Пе ри пар тал но ни је умр ло ни јед но но во ро ђен че.

ДИСКУСИЈА

Сва екс пе ри мен тал на и кли нич ка ис пи ти ва ња упу ћу ју на штет но де ло ва ње хи пер гли ке миј ских ста ња мај ки, на ро чи то у ор га но ге не зи. Ин ци ден ци ја кон ге ни тал-них ма на но во ро ђен ча ди по ве ћа на је за три-че ти ри пу та код же на обо ле лих од ди ја бе те са [15]. Уче ста-лост је ве ћа код мај ки ко је има ју ва ску ло па ти је. Пре ма

по да ци ма из ли те ра ту ре, уче ста лост мал фор ма ци ја код ових труд ни ца је 6,8%, а код труд ни ца обо ле лих од ди ја бе те са без про ме на на крв ним су до ви ма 1,6% [16]. Пре ма на во ди ма Линдсија (Lindsay) [17], уче ста-лост мал фор ма ци ја у САД је ма ња од 3% по след њих го ди на због до бро ор га ни зо ва не пре кон цеп циј ске ре-гу ла ци је гли ке ми је и пе ри на то ло шке об ра де. По ве ћа на уче ста лост уро ђе них ма на кар ди о ва ску лар ног си сте ма је оп ште при хва ће на без об зи ра на то да ли је реч о ди ја бе те су пре труд но ће или о ге ста ци о ном ди ја бе-те су [18, 19]. Ехо кар ди о гра фи ја фе ту са је нео п ход на и са став ни је део ул тра звуч ног пре гле да труд ни ца са ди ја бе те сом. Сва ки пре глед (фе тал на ехо ра ди о гра фи-ја) мо ра да об у хва ти пре сек све че ти ри шу пљи не ср ца: обе прет ко мо ре, обе ко мо ре, ин тер а три јал не и ин тер-вен три ку лар не пре гра де. Оба ве зан је и пре глед ушћа аор те и пул мо нал не ар те ри је, као и ср ча них за ли ста ка [20, 21, 22]. Ка да се хи пер гли ке ми ја ја ви то ком тре ћег три ме стра труд но ће (ге ста ци о ни ди ја бе тес), по ве ћан је ри зик од по ре ме ћа ја функ ци је ср ца због хи пер тро-фи је ми о кар да [23, 24]. Та да мо же до ћи до раз во ја кон-ге стив не бо ле сти ср ца, што се ма ни фе сту је као РДС, та хип неа и та хи кар ди ја. По је ди не сту ди је на во де да се по ве ћа но ср це и хи пер тро фи ја вен три ку ла и сеп ту ма на ла зи и код но во ро ђен ча ди мај ки чија је ме та бо лич ка кон тро ла била добра [19, 25, 26]. У на шем ис пи ти ва њу уче ста лост кон ге ни тал них мал фор ма ци ја кар ди о ва-ску лар ног си сте ма но во ро ђен ча ди би ла је 16,1%, и то: код 6,4% АСД, код 6,4% ВСД и код 3,3% тран спо зи ци ја ве ли ких крв них су до ва (Та бе ла 4). По ре ме ћа ји ср ча ног рит ма (бра ди кар ди ја, та хи кар ди ја и па рок си змал на су-пра вен три ку лар на та хи кар ди ја) ја ви ли су се код 25,5% но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом (Та бе ла 5).

Ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји се бе ле же код 40% но во-ро ђен ча ди же на обо ле лих од ди ја бе те са [1]. Раз лог је сва ка ко не до ста так сур фак тан та због хи пе рин су ли ни-зма фе ту са. У син те зи сур фак тан та ин су лин је ан та го-нист кор ти зо ла. Прет по ста вља се да бло ки ра или сма-њу је плућ не гли ко кор ти ко ид не ре цеп то ре и спре ча ва ак тив ност кључ них ен зи ма у син те зи фос фо ли пи да. По што сур фак тант на ста је ка сно у ге ста ци ји, РДС је нај че шћа бо лест пре вре ме но ро ђе не де це. РДС се ја вља код 15–20% де це ро ђе не из ме ђу 32. и 36. ге ста ци о не не де ље труд но ће, од но сно код ско ро 72% де це ма ле те-ле сне ма се и ге ста ци о не ста ро сти [1]. Пре ма на во ди ма у ли те ра ту ри, и да ље је ви сок про це нат ре спи ра тор них по ре ме ћа ја код но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом, иако је тај про це нат знат но ни жи за хва љу ју ћи ду го-го ди шњем ра ду и ис ку ству с овим труд ни ца ма [17]. У сту ди ји ко ја је об у хва ти ла 344 но во ро ђен че та же-на обо ле лих од ди ја бе те са ре спи ра тор ни по ре ме ћа-ји, ТТН или син дром вла жних плу ћа утвр ђе ни су код 3–8,4% ис пи ти ва не де це, док је РДС ди јаг но сти ко ван код 9,6% [6, 27]. Аме рич ки ауто ри су у сво јим ис пи ти-ва њи ма на ве ли да су се ТТН и ре спи ра тор ни дис трес ја ви ли код 6,9% но во ро ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом, док је РДС за бе ле жен код 22,6% де це [6, 7, 27]. На ши ре зул та ти су по ка за ли ТТН код 12,9% но во ро ђен ча ди же на обо ле лих од ди ја бе те са, ре спи ра тор ни дис трес

Та бе ла 7. Ле че ње но во ро ђен ча ди у је ди ни ци ин тен зив не не ге (ЈИН)Table 7. Treatment of the newborns in the intensive care unit (ICU)

Лечење у ЈИНTreatment in ICU

Група / GroupI II

Дифузна оксигенотерапијаOxygenotheraphy

Да Yes

8 (25.8%)#

12 (16.9%)#

Не No

23 (74.2%)#

59 (83.1%)#

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

Оксигенотерапија хаубомOxygenotheraphy by hood

Да Yes

2 (6.5%)##

2 (2.8%)##

Не No

29 (93.5%)##

69 (97.2%)##

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

Механичка вентилацијаMechanic ventilation

Да Yes

3 (9.7%)*

0 (0.0%)*

Не No

28 (90.3%)*

71 (100.0%)*

Σ 31 (100.0%)

71 (100.0%)

# p>0.05## p>0.05* p<0.05



www.srp-arh.rs

код 12,9% и РДС код 22,6% (Та бе ла 6), што је ве ћи про-це нат у од но су на на ла зе дру гих ауто ра.

Ин ци ден ци ја ше ћер не бо ле сти по след њих де це ни-ја се не пре ста но по ве ћа ва. Број труд ни ца с по ре ме-ћа јем хо ме о ста зе глу ко зе сва ке је го ди не све ве ћи, те и по ред бо ље и све о бу хват ни је кон тро ле у труд но ћи, кар ди о ре спи ра тор ни по ре ме ћа ји и уро ђе не ано ма ли је но во ро ђен ча ди из труд но ћа пра ће них ди ја бе те сом и да нас су во де ћи узро ци мор би ди те та и мор та ли те та ове де це, што по твр ђу ју и по да ци у ли те ра ту ри об ја-вље ни то ком пр ве де це ни је 21. ве ка [3, 4, 28, 29]. Но во-ро ђен че мај ке обо ле ле од ди ја бе те са је жи вот но ве о ма угро же но и по треб не су му струч на и спе ци ја ли зо ва на ин тен зив на не га и па жња не по сред но по ро ђе њу [30]. Наш рад по твр ђу је ак ту ел ност овог про бле ма и сло-же ност па то ло ги је код ове де це.

ЗАКљУЧАК

Уро ђе не ма не кар ди о ва ску лар ног си сте ма код но во ро-ђен ча ди мај ки са ди ја бе те сом би ле су око осам пу та че-шће не го код де це здра вих же на. Уче ста лост ре спи ра-тор них по ре ме ћа ја (ре спи ра тор ни дис трес, тран зи тор-на та хип неа, ре спи ра тор ни дис трес-син дром) би ла је 6–8 пу та че шћа код но во ро ђен ча ди труд ни ца обо ле лих од ди ја бе те са у од но су на но во ро ђен чад здра вих мај ки.

НАПОМЕНА

Овај рад је на стао у окви ру из ра де суп спе ци ја ли стич-ког ра да др Ива на Хра бов ског ко ји је од бра њен на Ме-ди цин ском фа кул те ту Уни вер зи те та у Бе о гра ду.

1. Ramadani R. Akutni respiratorni distres sindrom u neonatalnom periodu. XVI jugoslovenski pedijatrijski dani. Niš: Udruženje pedijatara Srbije; 1997.

2. Boney CM, Verma T, Turcker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity and gestational diabetes mellitus. Pediatrics. 2005; 115(3):290-6.

3. Mitanchez D, Burguet A, Simeoni U. Infants born to mothers with gestational diabetes mellitus: mild neonatal effects, a long-term threat to global health. J Pediatr. 2014; 164(3):445-50.

4. Mitanchez D. Foetal and neonatal complications in gestational diabetes: perinatal mortality, congenital malformations, macrosomia, shoulder dystocia, birth injuries, neonatal complications. Diabetes Metab. 2010; 36(6):617-27.

5. Lasheen AE, Abdelbasit OB, Seidahmed MZ, Hussein KA, Miqdad AM, Al Zahrani MH, et al. Infants of diabetic mother. A cohort study. Saudi Med J 2014; 35(6):572-7.

6. Kjos S, Walter F. Prevalence and etiology of respiratory distress in infants of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol. 1990; 163:898-903.

7. Barnes-Powell LL. Infants of diabetic mothers: the effects of hyperglycemia on the fetus and neonate. Neonate Netw. 2007; 26(5):283-90.

8. Schwartz R, Teramo KA. Efects of diabetic pregnancy on the fetus and newborn. Semin Perinatol. 2000; 24(2):120-35.

9. Keyes KM, Ananth CV. Age, period and cohort effects in perinatal epidemiology: implications and considerations. Paediatr Perinat Epidemiol. 2014; 28(4):277-9.

10. Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer; 2012.

11. Tabib A, Shirzad N, Sheikhbahaei S, Mohammadi S, Qorbani M, Haghpanah V, et al. Cardiac malformations in fetuses of gestational and pre gestational diabetic mothers. Iran J Pediatr. 2013; 23(6):664-8.

12. Dukanac Stamenković J. Primena različitih tehnika u perinatalnoj detekciji anomalija kardiovaskularnog sistema. In: Radunović N, editor. Imaging i biomarkeri: perspektive i očekivanja. Beograd: Udruženje za perinatalnu medicinu Srbije; 2013. p.72-4.

13. Perović M, Gojnić Dugalić M. Značaj ultrazvučnog skora u otkrivanju gestacionog dijabetesa. In: Radunović N, editor. Imaging i biomarkeri: perspektive i očekivanja. Beograd: Udruženje za perinatalnu medicinu Srbije; 2013. p.110-21.

14. WHO. Expert Committee on Diabetes Mellitus, second report. World Health Organ Tech Rep Ser. 1986; 646:113-35.

15. McElvy SS, Miodovnik M, Rosenn B. A focused preconceptional and early pregnancy program in women with type 1 diabetes reduces perinatal mortality and malformation rates to general population levels. J Matern Fetal Med. 2000; 9(1):14-20.

16. Nashaat EH, Mansour GM. Uncontrolled diabetes mellitus and fetal heart. Researcher. 2010; 2:45-55.

17. Lindsay CA. Pregnancy complicated by diabetes mellitus. In: Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, editors. Fanaroff and Martin's Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Infant. Vol. 1. 8th ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier; 2006. p.321-332.

18. Hornberger L. Maternal diabetes and the fetal heart. Heart. 2006; 92:1019-21.

19. Opara PL, Jaja T, Onubogu UC. Morbidity and mortality amongst infants of diabetic mothers admitted into a special care baby unit in Port Harcourt, Nigeria. Ital Pediatr. 2010; 36(1):77.

20. Chanthasenanot A, Somprasit C, Pongrojpaw D. Nomograms of the fetal heart between 16 and 39 weeks of gestation. J Med Assoc Thai. 2008; 91:1774-8.

21. American Institute of Ultrasound in Medicine. AIUM practice guideline for the performance of obstetric ultrasound examinations. J Ultrasound Med. 2010; 29:157-66.

22. Milašinović Lj, Kečkeš G. Ultrazvučni skrining oboljenja srca fetusa u drugom trimestru trudnoće. In: Radunović N, editor. Sonografija u perinatalnoj medicini. Beograd: Udruženje za perinatalnu medicinu Srbije; 2014. p.108-16.

23. Sharland GK, Allan LD. Normal fetal cardiac measurements derived by cross-sectional echocardiography. Ultrasound Obstet Gynecol. 2003; 2(3):175-81.

24. Owens S, Galloway R. Childhood obesity and the metabolic syndrome. Curr Atheroscler Rep. 2014; 16(9):436.

25. Lucchini R, Barba G, Giampietro S, Trivelli M, Ditro L, De Curtis M. Macrosomic infants: clinical problems at birth and afterward. Minerva Pediatr. 2010; 62(3):65-6.

26. Hay WW Jr. Care of the infant of diabetic mother. Curr Diab Rep. 2012; 12(1):4-15.

27. Avey ME, Gatewood OB, Brumley G. Transient tachypnea of the newborn. Am J Dis Child. 1996; 111:380.

28. Cunningham FG. Diabetes. In: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom S, Haut JC, Rouse D, Spong C, editors. Williams Obstetrics. 23rd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2010. p.1104-26.

29. Linder N, Lahat Y, Kogan A, Fridman E, Kouadio F, et al. Macrosomic newborns of non-diabetic mothers: anthropometric measurements and neonatal complications. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99(5):F353-8.

30. Ristivojević A. Miokardni i cerebralni biomarkeri neonatalne hipoksije i ishemije. In: Radunović N, editor. Imaging i biomarkeri: perspektive i očekivanja. Beograd: Udruženje za perinatalnu medicinu Srbije; 2013. p.35-45.


572

doi: 10.2298/SARH1510567H

SUMMARYIntroduction One of the characteristics of modern era is the ex-plosion of diabetes in the world. Today more than 400,000,000 people suffer from diabetes in the entire world. During the last decade the number of women with the disorder of glucose homeostasis is six to seven times greater than in the previous period. Therefore, the re-evaluation of the impact of glucose intolerance on the course and outcome of pregnancy is very current.Objective The aim of the study was to evaluate the data on the influence of mothers’ glucose homeostasis disturbances on the occurrence of cardiorespiratory disorders in newborns, as well as their influence on the perinatal outcome.Methods Prospective examination included 102 newborns in total – 31 infants of mothers with glucose homeostasis disorder (Group I) and 71 infants of healthy mothers (Group II). Average age, body height, body weight, body mass index, parity and ill-ness duration of the pregnant women had been determined, as well as the delivery method. Every newborn was provided with physical examination, Apgar score was calculated, body weight

and body length were measured. Also, electrocardiography and brain ultrasound, as well as the basic hematology biochemi-cal and microbiological analysis, were performed within the examinations of the infants.Results The average weight and obesity incidence with dia-betic women was higher than in the control group and their infants were heavier and with lower gestational age. Heart fail-ures were diagnosed in five (16.1%) infants of diabetic mothers and in one (1.4%) infant of a healthy woman (p<0.01). Respi-ratory disorders were diagnosed in 48.4% infants of diabetic mothers and in 12.6% of healthy mothers (p<0.01). Forty-two percent of infants of diabetic mothers and 19.7% infants of healthy mothers needed additional oxygen.Conclusion Congenital anomalies of the cardiovascular sys-tem and respiratory disorders in the infants of diabetic mothers were six to eight times more frequent than in the infants of healthy mothers.

keywords: heart failure; respiratory disorder; newborns; dia-betes; pregnancy

Cardiorespiratory Disorders of Infants of Diabetic MothersIvan Hrabovski1, Ljubomir Milašinović1,2, Mirjana Bogavac1,2, Zorica Grujić1,2, Ilija Grujić2

1Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, Serbia;2University of Novi Sad, Faculty of Medicine, Novi Sad, Serbia



573Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):573-577 DOI: 10.2298/SARH1510573L

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 613.83-055.26

Correspondence to:Tanja LAZIĆ MITROVIĆSarajevska 4, 11000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Neonatal abstinence syndrome (NAS) refers to a newborn neurological, gastrointestinal and/or respiratory disorder if a newborn was exposed to psychoactive substances in the intrauterine period. NAS is difficult to diagnose due to unreliability of the data on addictive substances use during pregnancy, limited possibilities of the prenatal exposure diagnosis and postnatal substance detection, which all lead to diagnostic dilemmas.Objective The aim of this study was to indicate the problems in patients with early NAS diagnosis in the maternity ward and the importance of clinical presentation used as a guide toward the diagnosis.Methods This retrospective study included five term eutrophic newborns with high Apgar score, good adaptation in the first day and with clinical presentation of NAS during the second day of life. The clinical presentation was dominated by irritability, increased wakefulness, increased muscle tone, shrilly crying, tremors, problems with accepting food, tachypnea, subfebrility and hyperhidrosis. Finnegan scale was introduced in order to diagnose NAS and apply the therapy. Single-medication therapy of phenobar-bitone was applied in four cases and a combination of phenobarbitone and morphine in one case. For toxicological analysis newborns’ urine samples were used.Results Conditions such as perinatal asphyxia, infection, hunger, polycythemia, hypoglycemia or hypo-calcemia were excluded. Finnegan score implied that pharmacological treatment had to be administered. The discrepancy between the NAS anamnesis and toxicological analysis existed. Response to the treat-ment was positive in all cases.Conclusion NAS is a multisystemic disorder and should be suspected when it is noticed that children ex-hibit characteristic signs. However, other pathological conditions have to be excluded. Quantification ac-cording to the adopted scales for NAS leads toward appropriate treatment and recovery of the newborns.keywords: newborn; neonatal abstinence syndrome; substances of misuse

Neonatal Abstinence Syndrome – Diagnostic Dilemmas in the Maternity WardTanja Lazić Mitrović1, Željko Miković1, Vesna Mandić1, Lidija Hajnal Avramović1, Djurdjica Ćećez1, Aleksandar Stanimirović1, Borisav Janković2

1Obstetrics and Gynaecology Clinic “Narodni front”, Belgrade, Serbia;2Institute for Health Protection of Mother and Child of Serbia “Dr. Vukan Čupić”, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Neonatal abstinence syndrome (NAS) refers to a newborn neurological, gastrointestinal and/or respiratory disorder if a newborn was exposed to psychoactive substances in the intrauterine period. The substance inflow is lost after the birth and elimination commences, which is the base for newborn’s abstinence syndrome clinical manifestation – the deprivation mechanism [1].

Regardless of the primary cause, NAS is char-acterized by similar symptoms. NAS is most commonly caused by addictive substances such as opiates, cocaine, marihuana, amphetamine, alcohol, nicotine, as well as by numerous medicines – barbiturates, benzodiazepines, anti-depressants, etc., which are used during preg-nancy in medical purposes, as well as by their misuse during pregnancy. The type of addictive substance, dosage, period of exposition, the last exposition as well as newborn’s metabo-lism and excretion of stool are the main factors which affect when clinical presentation of NAS occurs and how serious it is. Clinical presenta-tion usually manifests in the course of the first 48–72 hours of the child’s life, early NAS, or during the second or third week, late NAS – methadone NAS [1, 2].

The NAS incidence is difficult to deter-mine due to unreliability of the data on addic-tive substances use during pregnancy, limited possibilities of the newborn prenatal exposure diagnosis and postnatal substance detection. Therefore, the base for the prompt diagnosis is a high level of suspicion [3, 4, 5].

NAS is increasingly becoming more and more pertinent for modern neonatal practice, which is proportionate to the increase of per-cent of people using psychoactive substances. One quarter of narcotic users are women in their fertile period of life [3, 5].

Without employing the standard method of NAS assessment, clinicians have been making notably different decisions regarding the NAS monitoring and treatment. Finnegan score (FS) was introduced in 1973. It was modified in 1975 and since then it was used as a predictive score for the clinical evaluation and as a guideline for the NAS pharmacological treatment. Various pharmaceuticals have been used for the newborn abstinence syndrome treatment. Main drugs used for NAS treatment are phenobarbitone and mor-phine, which are orally administered [1, 3, 6-9].

Urine, meconium, blood, hair and nails are used for the NAS toxicological diagnosis [2, 3, 8, 10].

574

doi: 10.2298/SARH1510573L

Lazić Mitrović T. et al. Neonatal Abstinence Syndrome – Diagnostic Dilemmas in the Maternity Ward

OBJECTIVE

The aim of this study is to present our experiences with di-agnosis and therapy of NAS in the maternity ward through the cases of five newborns with NAS, with special regard to the importance of respecting the main doctrine in medi-cine – clinical presentation used as a guide toward the diagnosis.

METHODS

This retrospective study included five cases of NAS. The clinical presentation was in different degrees dominated by neurological change (hyperalert state – increased wake-fulness, short periods of sleep, irritability, shrilly crying, increased tone, tremors, spontaneous Moro reflex), gas-trointestinal symptomatology (problems with accepting food with prominent sucking reflex), short respiratory (moments of tachypnea) and vegetative disorder (subfeb-rility, hyperhidrosis). In all cases other pathological condi-tions were excluded: perinatal asphyxia (high Apgar score, good adaptability during the first day of life, normal gas analysis, normal central nervous system ultrasound), in-fection (good vaginal and cervical smears of the mothers, newborns’ complete blood count and C-reactive protein within reference ranges, normal hemoculture), metabolic imbalance (normal electrolyte status, normoglycemia), polycythemia (normal hemoglobin and hematocrit levels), hunger (minimal body mass loss, between 2.3% and 3.4%, rejection of additional feeding and drinking).

More extensive anamnesis included interview of the mothers about narcotic, medication, alcohol and nicotine misuse. Heteroanamnesis included spouses and mothers’ parents. Medical charts of the mothers were reviewed as well.

Evaluation of significant neurological, respiratory, gas-trointestinal, vegetative signs according to the adopted Finnegan scale was commenced in order to diagnose and quantify NAS. Finnegan scale enables semiquantitative evaluation of clinical presentation of NAS by scoring 16 clinical symptoms and signs (crying, reflexes, muscle tone, sleep, tremors, generalized convulsions, body temperature, sweating, yawning, sneezing, respiratory rate, sucking, feed-ing, regurgitation, vomiting, type of stool). If symptoms do not disappear with conservative measures such as holding, swaddling, frequent feeding, isolation, minimal stimulation and intravenous crystalloids, and the value of three succes-sive FS are equal or higher than eight in a two- to four-hour interval, pharmacological therapy is necessary. FS is used for

increasing or decreasing of pharmacological therapy and was determined in three-hour intervals.

The newborns were treated in the intensive neonatal care unit. All the newborns were treated with non-phar-macological treatment and with mono-therapy which in-cluded phenobarbitone. The newborn treated with double-therapy (phenobarbitone and morphine) was sent to the intensive neonatal care unit of an institution of the tertiary level. Controlled serum dosages of phenobarbitone were within the allowed limits (20–40 mg/l) throughout the course of the treatment and they were reduced upon the termination of the treatment application.

For toxicological analysis, the newborns’ urine samples were used. The samples were taken during the second day of the life before applying the pharmacological treatment, and then sent to the laboratory of referent institution – Military Medical Academy. Toxicological screening was done with semiquantitative analysis of drugs and their metabolites as well as with immunochromatographic as-say. Substances which can be detected by these analyses are the following: benzodiazepines, phenothiazine, antide-pressants, cardiotropic drugs, opiates, cannabis, amphet-amines, cocaine and ecstasy.

RESULTS

Five cases of eutrophic term newborns with high Apgar score and good adaptation during the first day of life are reported in this study. At the beginning of the second day of life, a change in the general state of the newborns occurred and clinical presentation of NAS was manifested. The preg-nancies of mothers were regularly checked. The vaginal and cervical smears of the mothers were normal. The delivery terminated in natural childbirth in case of two patients and in a Caesarean section in other three (Table 1).

Mothers’ anamneses were negative in three cases, while in the third case the mother had been a former heroin ad-dict, on the substitution methadone treatment for the pre-vious three years (80 mg/day for the previous six months). In the fourth case the mother had been a former heroin addict as well, on the substitution methadone treatment for the previous six months (20 mg/day). Additionally, mother of the fifth newborn reported misuse of heroin in the early gestation, and use of methadone drops in the late gestation. Heteroanamnesis was negative in each case, except in the third, where the father was a former heroin addict. FS varied from eight to 17 in four cases and in one case was up to 23. The newborns’ toxicological urine analyses were positive in two cases (Table 2).

Table 1. Delivery data of the neonates

Delivery dataCase

I II III IV VType of delivery Vaginal delivery Caesarian section Vaginal delivery Caesarian section Caesarian sectionGestational age (weeks) 38.4 39.2 41.1 39.6 41Neonatal body weight (g) 3,000 3,080 3,400 2,900 3,550Apgar score 1st and 5th min 9/10 9/9 8/9 9/9 9/9


www.srp-arh.rs

Non-pharmacological treatment was applied in every case, as well as phenobarbitone (daily dosage 6–12 mg/kg). Controlled serum dosages of phenobarbitone were within the allowed limits throughout the course of the treatment and were reduced (13.11 mg/l) upon the termination of the treatment application. Morphine was added to the therapy only in the second case, where the FS was the highest (maximum daily dosages recommended for the NAS treatment). The pharmacological treatment of the reported newborns lasted from four to 30 days. Response to the treatment was positive in all five cases (Table 3).

DISCUSSION

According to literature, NAS clinical presentation is stated to vary and a newborn with this syndrome has nonspecific symptoms. The most common signs are irritability, high anxiety, weak and uncontrolled sucking, persistent shrilly (shrieky) crying. Moments when the newborn ceases to cry may occur, however it happens very rarely. When newborns exhibit these signs, it is important to suspect NAS [3, 9].

It is evident that the symptomatology occurred toward the end of the first and the beginning of the second day of life in the reported clinical presentations of our new-borns. After the umbilical cord had been cut, the inflow of the substance was stopped, while all newborns had good diuresis and regular meconium discharge. Everything led to addictive substance elimination, which caused the ab-stinence syndrome onset [1]. Early NAS was suspected.

It is not easy to confirm diagnosis of NAS. Mother in-terview method can notably underestimate the true signif-icance of misuse. The anamnestic psychoactive substances misuse data are unreliable due to negating or minimiza-tion [3, 4, 11]. The five newborns reported illustrate that in three newborns with the manifested NAS clinical pre-sentation we had negative mother’s anamnesis and nega-tive heteroanamnesis. Moreover, the parents’ negation of psychoactive substances misuse is evident even when the existence of psychoactive substances has been detected, more than once, in a newborn’s urine (positive for heroin),

which clearly indicates the discrepancy between the NAS anamnesis and toxicology. We did not encounter nega-tion of the previous misuse in the cases of the so-called “registered users”. Communication was easily established with these mothers and precautionary measures were un-dertaken immediately after birth. Since methadone NAS is more likely to occur in the third week of life, the dilemma remains if there were minimizations and negations of some psychoactive substances misuse other than metha-done, as a substitute medicine, in the cases of mothers with positive anamnesis. Ethanol, benzodiazepines and caffeine are known to potentate psychoactive substances effects [1, 3, 11].

Taking into consideration neurological change, vegeta-tive disorders, respiratory distress, gastrointestinal disor-ders, it is the obligation of a neonatologist in the maternity ward to exclude other pathological conditions as potential causes of this change prior to or in the course of the com-menced scoring and treatment of abstinence syndrome.

FS has been utilized as a standard scoring system in our maternity ward for clinical monitoring, NAS quantifica-tion and as a guideline for the approach (a shrinkage or increase of dosage) of the commenced pharmacological treatment [3, 4, 12].

The decision to start pharmacological treatment was made after the scores had remained higher than eight in three-hour intervals, even with the application of non-pharmacological measures. Any pharmaceutical can be classified as a medicine modifying a disease or a medicine modifying symptoms. Phenobarbitone, medicine which modifies the symptoms, was applied. The NAS quantifi-cation showed that the score of four newborns was up to 17, with oscillations at the time of symptoms manifesta-tion, which was used as a guideline for pharmacological treatment with one medicine. The newborns’ response to the treatment was positive. The symptoms receded in the reversed order of the order of appearance: primarily vegetative and respiratory, then gastrointestinal and neu-rological. The most persistent was the neurological change with the predominance of hypertonia and tremor. As they recovered, the children were released from the hospital on the seventh, 13th and 15th day of life, which clearly speaks of

Table 2. Clinical characteristics and symptoms of the neonates

CharacteristicsCase

I II III IV VMother’s anamnesis Negative Negative Positive Positive NegativeHeteroanamnesis Negative Negative Positive Negative NegativeUrine analysis Negative Positive Negative Negative PositiveFinnegan score 11–13 17–23 11–17 9–13 11–14

Table 3. Therapy and response to the therapy

TherapyCase

I II III IV VNon-pharmacological treatment* Applied Applied Applied Applied Applied

Single-therapy Phenobarbitone(8 mg/kg/day)

Phenobarbitone(12 mg/kg/day)




Double-therapy Not applied Morphine Not applied Not applied Not appliedResponse to the treatment Positive Positive Positive Positive Positive

* intravenous crystalloid solution

576

doi: 10.2298/SARH1510573L

the syndrome seriousness and the prolonged hospitaliza-tion of this group of patients in the maternity ward [3, 13].

In the case of the newborn with FS of 17–23, double pharmacological treatment of morphine and phenobarbi-tone was introduced. The treatment lasted for one month in an institution of the tertiary level.

Controlled serum dosages of phenobarbitone were within the allowed limits throughout the course of the treatment and were reduced upon the termination of the treatment application. Since the response to the phenobar-bitone treatment with adequate serum dosages was posi-tive, we reached the conclusion that the medicine phar-macokinetics was suitable. The aim of the NAS pharma-cological treatment is to sedate a child and lead it toward normal pace of feeding and sleeping with as small dosages as possible, which was accomplished in the treatment of our newborns [6, 8].

Urine is the most commonly used toxicological screen-ing method of the substances of misuse. The negative side of this test is a high incidence of falsely negative findings, between 32% and 63%, since the test indicates the exposure 48 hours prior to the delivery. Presence of many substances is difficult to prove. Meconium has the highest analytical potential, since the substances reposited from the begin-ning of its creation (14th gestational week) can be detected in it. The test sensitivity is high and ranges from 82% to 93%. The method is significantly more expensive and avail-able only in large centers. Negative psychoactive substance findings in meconium also do not exclude NAS. Hair analy-sis means a hair shaft analysis. Due to slow rate of hair growth the close-in time exposition is irretrievable and this method is also available only in large centers [2, 3, 8, 10].

The newborns’ toxicological urine analyses in the scope of psychoactive substances, detected by the laboratory of referent institution, were negative in cases of three new-borns. Urine was collected the second day of life when NAS was suspected, thus the lapse of time between the addictive substance use and check was prolonged, and the chance of having negative findings in that case is much higher. Furthermore, since the newborns had good diure-

sis and regular stools, the elimination had already started, and since they were treated with intravenous crystalloids, there was also the rinsing effect.

Given the fact that the NAS symptoms manifest with a higher degree of certainty if less than seven days lapse between the addictive substance use and the delivery, the clinical presentation can be present while urine analysis itself can be negative, as the test sensitivity is low even with exposure two days prior to the delivery. The best pieces of evidence that a substance does not exist or that it exists in low concentrations are the already manifested abstinence symptoms [1, 3, 9]. This is just one of the cases in neona-tology as well as in other branches of medicine in which negative findings do not exclude the diagnosis. The course of the disease and the response to the treatment indicate that the diagnosis was correct [3].

NAS as a multisystemic disorder requires a multidisci-plinary approach with an early engagement of social ser-vices [1, 3]. The treatment and monitoring of the children with NAS, which require a stay in neonatal intensive care unit, numerous short-term consequences (sudden infant death syndrome – SIDS) and long-term repercussions (poor neurological and developmental findings), are al-together a huge clinical burden.

CONCLUSION

Since the abilities of prenatal and postnatal diagnostics are limited, clinical presentation is the gold standard which leads to the diagnosis in case of a child exposed to the intrauterine psychoactive substances inflow. Clinical signs quantification according to the accepted score leads to-ward the appropriate non-pharmacological and pharma-cological treatment selection. Score is also used to monitor the treatment response. This approach to the treatment leads toward the recuperation of the newborns with NAS and the establishment of one of the basic rhythms that a child should have upon leaving the maternity ward – the rhythm of feeding and sleeping.

1. Janković B. Neonatalni apstinencijalni sindrom. In: Janković B, Konstantinidis G, Lozanović D, Branković D, Avramović L, Todorović N, et al. Vodič za osnovno i specijalizovano zbrinjavanje novorođenčeta. Beograd: Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije „Dr Vukan Čupić“; 2011. p.179-84.

2. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Neonatal drug withdrawal. Pediatrics. 1998; 101(6):1079-88.

[PMID: 9614425]3. Jackson L. Handling drug misuse in the neonatal unit. Infant. 2006;

2(2):64-7.4. Kwong TC, Ryan RM. Detection of intrauterine illicit drug exposure

by newborn drug testing. Clinical Chemistry. 1997; 43(1):235-42. [PMID: 8990259]

5. Lind JN, Petersen EE, Lederer PA, Phillips-Bell GS, Perrine CG, Li R, et al. Infant and maternal characteristics in neonatal abstinence syndrome – selected hospitals in Florida, 2010-2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64(8):213-6.

[PMID: 25742381]

6. Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG, Zenk KE. Neonatology: Management, Procedures, On-call Problems, Diseases, and Drugs. 5th ed. NewYork: McGraw-Hill; 2004.

7. Wang M. Perinatal Drug Abuse and Neonatal Drug. Withdrawal. E-medicine. 2004- Electronic Material. Available from: http://www.emedicine.com/ped/topic2631.htm.

8. Matić A. Neonatal abstinence syndrome – case report. Acta Medica Medianae. 2008; 47:55-9.

9. Siu A, Robinson CA. Neonatal abstinence syndrome: essentials for the practitioner. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014; 19(3):147-55. [DOI: 10.5863/1551-6776-19.3.147] [PMID: 25309144]

10. Radunović-Gojković T, Velisavljev-Filipović G. Apstinencijalni sindrom kod novorođenčeta – prikaz slučaja. Med Pregl. 2009; 62(3-4):181-4. [DOI: 10.2298/MPNS0904181R] [PMID: 19623851]

11. Thigpen J, Melton S. Neonatal abstinence syndrome: a challenge for medical providers, mothers, and society. J Pediatr Pharmacol Ther. 2014; 19(3):144-6. [DOI: 10.5863/1551-6776-19.3.144] [PMID: 25309143]

REFERENCES

Lazić Mitrović T. et al. Neonatal Abstinence Syndrome – Diagnostic Dilemmas in the Maternity Ward


www.srp-arh.rs

КРАТАК САДРжАЈУвод Нео на тал ни ап сти нен ци јал ни син дром (НАС) под ра зу-ме ва не у ро ло шке, га стро ин те сти нал не и/или ре спи ра тор не по ре ме ћа је код но во ро ђен че та уко ли ко је ин тра у те ру сно би ло из ло же но де ло ва њу пси хо ак тив них суп стан ци (ПАС). Огра ни че не мо гућ но сти пре на тал не и пост на тал не де тек ци-је ПАС и не ги ра ње њи хо вог ко ри шће ња у труд но ћи оте жа-ва ју по ста вља ње ди јаг но зе НАС и до во де до ди јаг но стич ких ди ле ма.Циљ ра да Циљ ра да је био да се ука же на про бле ме у ди-јаг но сти ко ва њу ра ног НАС у по ро ди ли шту и на зна чај кли-нич ке сли ке као во ди ча ка ди јаг но зи.Ме то де ра да Ре тро спек тив на сту ди ја је об у хва ти ла пет тер-мин ских еутро фич них но во ро ђен ча ди, ви со ког Ап гар ско ра и до бре адап ти ра но сти у пр вом да ну, са симп то ми ма НАС у дру гом да ну на кон ро ђе ња. У кли нич кој сли ци су до ми-ни ра ли: ири та бил ност, по ви ше на буд ност, по ви шен то нус, тре мор, ври скав плач, од би ја ње обро ка, та хип не ја, суб фе-брил ност, пре зно је ност. Фи не ган ска ла је ко ри шће на за по ста вља ње ди јаг но зе и уво ђе ње фар ма ко ло шке те ра пи је

НАС. Уве де на је мо но фар ма ко те ра пи ја фе но бар би то ном код че ти ри но во ро ђен че та, од но сно те ра пи ја фе но бар би то ном и мор фи ном код јед ног де те та. За ток си ко ло шку ана ли зу ко ри шће ни су узор ци мо кра ће но во ро ђен ча ди.Ре зул та ти Ис кљу че ни су пе ри на тал на ас фик си ја, ин фек-ци ја, глад, по ли ци те ми ја, хи по гли ке ми ја и хи по кал це ми ја. Фи не ган скор имао је вред но сти за уво ђе ње фар ма ко ло шке те ра пи је код свих бо ле сни ка. По сто ја ла је дис кре пан ци ја анам не стич ких по да та ка о зло у по тре би ПАС то ком труд но-ће мај ки и ток си ко ло шких ана ли за мо кра ће но во ро ђен ча ди. Од го вор на те ра пи ју био је по зи ти ван.За кљу чак НАС је ви ше си стем ски по ре ме ћај. Сум ња на НАС је бит на код но во ро ђен ча ди код ко је су при ме ће ни ти пич ни зна ци овог поремећаја. По треб но је ис кљу чи ти дру га па то-ло шка ста ња у ди фе рен ци јал ној ди јаг но зи. Кван ти фи ко ва ње пре ма усво је ним ска ла ма за НАС во ди ка пра вил ном из бо ру начина лечења и опо рав ку но во ро ђен ча ди с ап сти нен ци-јал ним син дро мом.Кључ не ре чи: но во ро ђен че; нео на тал ни ап сти нен ци јал ни син дром; суп стан це зло у по тре бе

Неонатални апстиненцијални синдром – дијагностичке дилеме у породилиштуТања Лазић Митровић1, Жељко Миковић1, Весна Мандић1, Лидија Хајнал Аврамовић1, Ђурђица Ћећез1, Александар Станимировић1, Борисав Јанковић2

1Гинеколошко-акушерска клиника „Народни фронт“, Београд, Србија; 2Институт за здравствену заштиту мајке и детета Србије „Др Вукан Чупић“, Београд, Србија


12. Bagley SM, Wachman EM, Holland E, Brogly SB. Review of the assessment and management of neonatal abstinence syndrome. Addict Sci Clin Pract. 2014; 9(1):19. [DOI: 10.1186/1940-0640-9-19] [PMID: 25199822]

13. Lee J, Hulman S, Musci M Jr, Stanq E. Neonatal abstinence syndrome: influence of a combined inpatient/outpatient methadone treatment regimen on the average length of stay of a medicaid NICU population. Popul Health Manag. 2015 [in press]. [DOI: 10.1089/pop.2014.0134] [PMID: 25803316]

578

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):578-583 DOI: 10.2298/SARH1510578S

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.381-78

Correspondence to:Dejan M. NEŠIĆInstitute of Medical PhysiologySchool of MedicineUniversity of BelgradeVišegradska 26/II11000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Chronic peritoneal dialysis (PD) up-regulates vascular endothelial growth factor (VEGF) synthesis and VEGF is found in drained dialysate (dd).Objective Aims of this prospective study were to evaluate serum (s) and ddVEGF concentration during the first six months of PD, relationships between these concentrations and demographic and biochemical parameters, presence of diabetes, peritonitis, and the use of medications.Methods The study included 20 patients, with the mean age of 62.9±12.69, 11 of whom were affected by diabetes mellitus. Fasting venous blood samples were taken at the beginning and after six months of PD, in tri-potassium ethylenediaminetetraacetic acid (K3EDTA) vacutainer.Results After six months of PD, sVEGF concentrations increased significantly, without significant change in ddVEGF. Concentrations of sVEGF at the beginning of chronic PD treatment directly significantly cor-related with serum fibrinogen, and after six months with fibrinogen and glycemia. In patients receiving erythropoiesis-stimulating agent (ESA), levels of sVEGF and ddVEGF were lower at baseline, while after six months of PD ddVEGF increased. In patients not receiving ESA, sVEGF increased more prominently, while ddVEGF decreased. The changes were not statistically significant. Patients receiving angiotensin-converting-enzyme inhibitor (ACEi) had sVEGF and ddVEGF levels insignificantly lower than those not using ACEi, however sVEGF significantly increased during six months of PD. After six months of PD, ddVEGF was significantly higher compared to those not using ACEi. Treatment with statins did not sig-nificantly influence levels of sVEGF and ddVEGF during the follow-up. Concentrations of sVEGF were continually lower than those of ddVEGF and increased more, while concentrations of ddVEGF were higher in patients using statins.Conclusion Serum and drained dialysate concentrations of VEGF in PD patients were connected with poorer metabolic profile, while the role of inflammation and treatment agents should be studied further.keywords: peritoneal dialysis; VEGF; statins; erythropoietin stimulating agents; angiotensin converting enzyme inhibitors

Levels of Vascular Endothelial Growth Factor during First Six Months of Peritoneal DialysisBiljana Stojimirović1,2, Nataša Jovanović1,2, Jasna Trbojević-Stanković1,3, Slobodan Krstić1,4, Dejan Nešić5, Snežana Žunić-Božinovski6

1University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;2Clinic of Nephrology, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;3Department of Dialysis, Clinical-Hospital Center “Dr Dragiša Mišović”, Belgrade, Serbia;4Clinic for Digestive Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;5Institute of Medical Physiology, University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;6Institute of Pathophysiology, University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Chronic uremic inflammation, peritoneal ex-posure to high glucose and glucose degrada-tion products and high lactate concentration in conventional peritoneal dialysis (PD) solutions increases intracellular lactate concentration, inhibits nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) regeneration and increases NADH/NAD+ ratio. This state mimics intracellular hypoxia, which induces synthesis of vascular endothelial growth factor (VEGF), a powerful angiogenic factor [1, 2]. VEGF plays the key role in peritoneal hyperpermeability, while monoclonal anti-VEGF antibodies decrease neoangiogenesis [3].

Patients on PD are treated with erythro-poiesis-stimulating agents (ESA), inhibitors of angiotensin-converting enzyme (ACEi) and statins which might modulate the PD treat-ment quality.

OBJECTIVE

The aims of this study were to evaluate serum (s) and drained dialysate (dd) VEGF concen-tration during the first six months of chronic PD treatment, to assess relationships between these concentrations and demographic char-acteristics of patients, standard biochemical parameters, presence of diabetes mellitus or peritonitis episodes, and use of certain thera-peutic agents.

Table 1. Demographic data and diabetes mellitus in patients on chronic peritoneal dialysis treatment

Parameter Number %

GenderMale 11 55.0Female 9 45.0

Age (years)≤65 13 65.0>65 7 35.0

Diabetes mellitus

No 9 45.0Yes 11 55.0


www.srp-arh.rs

METHODS

This prospective study included 20 incident patients (11 men, nine women) affected by end-stage renal failure of different leading diseases during the first six months of chronic PD treatment. The mean age of our patients was 62.9±12.69 years. Eleven of the patients were affected by diabetes mellitus (Table 1). The patients used at least eight liters of conventional lactate-buffered acidic (pH 5.5) PD fluid daily, with glucose concentration of 1.25–2.76%. PD was performed as continuous treatment with four to five two-liter dwells with lowest glucose concentration, with a sporadic use of higher glucose concentration bags, and the mean daily glucose load was 120.84±20.43 g/day. PD fluid was produced by Baxter Medical Product, USA. Patients were free of clinical and laboratory signs of peritonitis and/or other infections within four weeks prior to the examina-tions. At the beginning and after six months of PD treat-ment, after overnight fasting, venous blood samples were taken in tri-potassium ethylenediaminetetraacetic acid (K3EDTA) vacutainer tubes to determine the complete blood count (CBC) and in biochemistry vacutainer vials to assess serum levels of glucose, urea, creatinine, albumin, cholesterol, iron, ferritin, fibrinogen and C-reactive pro-tein (CRP). The blood samples were centrifuged at 3,000 rotations per minute for 10 minutes. CBC was determined with the Beckman Coulter® HmX Hematology Analyzer. Hemoglobin was determined using cyanmethemoglobin method. Biochemical analyzer ARCHITECT ci8200, Ab-bott Diagnostics, Wiesbaden, Germany, was used to deter-mine concentrations of biochemical parameters in serum.

VEGF

Sandwich enzyme-linked immunoadsorbent assay (ELI-SA) kits Quantikine® Human VEGF, R&D Systems, USA & Canada, were used to determine concentrations of sVEGF and ddVEGF. The human VEGF kit is a quantitative sand-wich enzyme immune assay. A monoclonal antibody spe-cific for VEGF is pre-coated onto a microplate. Standards and samples, including standards of known human VEGF content, control specimens, and unknown, are pipetted into these wells, and any VEGF present is bound by the immobilized (capture) antibody. After washing away any unbound substances, an enzyme-linked polyclonal anti-body specific for VEGF is added to the wells. Following a wash to remove any unbound antibody enzyme reagent a substrate solution is added to the wells and color devel-ops in proportion to the concentration of VEGF bound in the initial step. The color development is stopped and its intensity is measured. In our study, intra- and inter-essay coefficient of variation was 2.6% and 9.8%. Lower limit of detectability was 3.5 pg/mL.

Blood and dialysate samples taken after an eight-hour overnight dialysis dwell to determine concentrations of VEGF were immediately stored at -70°C, before the es-timation.

Some of the patients were on chronic treatment with ESA, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and/or statins. Data concerning the use of previously re-ported therapeutic agents and data about peritonitis oc-currence were collected in our out-patient clinic and/or from medical history.

Statistical analysis

Statistical analysis of the data was performed with SPSS Statistics software package, version 20.0. Data with non-normal distribution were expressed as mean values ± median, while other data were expressed as means ± SD. Differences between groups were analyzed with Student’s t-test, χ2 test and Mann–Whitney test. The Pearson prod-uct-moment correlation coefficient and Spearman’s rank correlation coefficient were used to analyze correlations. Concentrations of sVEGF and ddVEGF were analyzed with non-parametric tests due to non-normal distribution (CV>30%). Statistically significant difference was p-value less than 0.05.

The Ethical Committee of the School of Medicine, Uni-versity of Belgrade, approved this study and the patients gave informed consent for participation.

Table 2. Biochemical parameters at the beginning (0) and after six months (6) of peritoneal dialysis

Serum concentration Mean SD Median Z-test/ F-test

Urea (mmol/L)

0 18.94 5.47 18.10 Z=0.632p=0.8196 18.99 6.11 18.45

Glycemia (mmol/L)

0 6.25 2.38 5.20 Z=0.316p=1.0006 6.09 2.48 5.25

Creatinine (μmol/L)

0 661.25 177.65 610.00 Z=0.316p=1.0006 698.85 243.30 642.00

Albumin (g/L)

0 31.30 5.20 32.00 F=0.159p=0.6926 32.00 5.87 34.00

Fibrinogen (g/L)

0 5.50 1.41 5.65 F=0.556p=0.4606 5.16 1.50 4.95

C-reactive protein (IU/L)

0 6.30 6.04 4.10 Z=0.474p=0.9786 6.64 5.63 7.00

Iron (μmol/L)

0 10.77 5.00 10.00 Z=0.632p=0.8196 10.30 3.68 10.45

Ferritin (mmol/L)

0 248.23 223.40 201.50 Z=0.632p=0.8196 295.09 253.00 186.50

Hemoglobin (g/L)

0 99.15 14.52 96.50 F=0.876p=0.3556 102.95 10.90 104.50

Transferrin saturation (%)

0 30.50 14.09 28.00 Z=0.632p=0.8196 26.50 7.72 28.00

Cholesterol (mmol/L)

0 5.58 1.71 5.90 Z=0.474p=0.9786 5.97 2.07 5.60

Triglyceride (mmol/L)

0 1.86 0.95 1.41 Z=0.949p=0.3296 2.10 1.00 1.80

Total proteins (g/L)

0 63.20 7.33 63.50 F=0.022p=0.8836 62.85 7.65 62.00

SD – standard deviation

580

doi: 10.2298/SARH1510578S

Stojimirović B. et al. Levels of Vascular Endothelial Growth Factor during First Six Months of Peritoneal Dialysis

RESULTS

During the follow-up, biochemical parameters corre-sponded to adequate dialysis according to Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guideline recommendations for PD treatment [4]. CBC and iron stores were satisfacto-ry. After six months of PD, serum fibrinogen, total protein, iron, and transferrin saturation insignificantly declined, while mean serum urea, creatinine, albumin, cholesterol,

CRP, ferritin and hemoglobin insignificantly increased (Table 2).

The patients’ gender and age and diabetes mellitus did not influence sVEGF and ddVEGF at the beginning of chronic PD treatment, as shown in Tables 1 and 3.

After six months of PD, sVEGF concentration increased significantly from 149.33±116.71 pg/mL to 239.36±102.23 pg/mL, p=0.012, while ddVEGF levels showed no signifi-cant change (43.55±51.15 vs. 38.44±50.47 pg/mL).

At baseline sVEGF levels significantly correlated with fibrinogen, and after the six-month follow-up they corre-lated with glycemia. At the beginning and after six months of PD no other significant correlation of sVEGF and inves-tigated biochemical parameters was found. Concentrations of ddVEGF showed no significant correlation with any of the investigated parameters at baseline; after the six-month follow-up a significant correlation was found with serum cholesterol (Table 3).

Concentrations of sVEGF and ddVEGF were lower in patients receiving statins at the beginning (Table 4) and af-ter six months of PD than in patients who were not receiv-ing statin therapy (Table 5). During the first six months of PD treatment, sVEGF and ddVEGF concentrations slightly increased in all patients.

At baseline, the levels of sVEGF and ddVEGF in pa-tients receiving ESA were lower than those in patients not

Table 3. Concentrations of serum (s) and drained dialysate (dd) vascu-lar endothelial growth factor (VEGF) related to gender, age and diabe-tes mellitus (DM) at the beginning of peritoneal dialysis

Variable N Mean SD p

sVEGF (pg/mL)

Male 11 166.57 112.100.486

Female 9 128.25 125.43

ddVEGF (pg/mL)

Male 11 37.52 46.360.933

Female 9 39.57 57.96

sVEGF (pg/mL)

≤65 years 13 119.96 113.290.132

>65 years 7 203.86 110.12

ddVEGF (pg/mL)

≤65 years 13 35.82 43.590.790

>65 years 7 43.31 64.98

sVEGF (pg/mL)

DM no 9 178.48 115.360.325

DM yes 11 125.47 117.66

ddVEGF (pg/mL)

DM no 9 37.15 57.580.923

DM yes 11 39.49 46.73

N – number of patients

Table 4. Correlation of concentrations of serum (s) and drained dialy-sate (dd) vascular endothelial growth factor (VEGF) and biochemical parameters at the beginning of peritoneal dialysis treatment

Parameters at the beginning

sVEGF ddVEGFR p R p

Cholesterol -0.046 0.849 -0.038 0.874Triglyceride 0.259 0.270 0.100 0.675Urea 0.042 0.861 -0.181 0.445Glycemia -0.029 0.905 0.120 0.615Total proteins -0.092 0.699 -0.211 0.372Albumin -0.101 0.671 -0.037 0.878Fibrinogen 0.566 0.009* 0.159 0.503C-reactive protein 0.403 0.078 0.046 0.849

* – statistically significant

Table 6. Concentrations of vascular endothelial growth factor (VEGF) in serum (s) and drained dialysate (dd) at the baseline of peritoneal dialysis treatment

Drugs at the baseline N Mean SD p

ESA

sVEGF(pg/mL)

No 8 166.27 115.300.607

Yes 12 138.03 121.33

ddVEGF(pg/mL)

No 8 42.56 61.210.790

Yes 12 35.69 44.66

ACEi

sVEGF(pg/mL)

No 2 266.29 141.440.408

Yes 18 136.33 110.72

ddVEGF(pg/mL)

No 2 93.35 109.960.576

Yes 18 32.34 41.73

Statins

sVEGF(pg/mL)

No 14 157.33 108.500.304

Yes 6 130.65 143.20

ddVEGF(pg/mL)

No 14 37.12 46.540.867

Yes 6 41.52 63.48

ESA – erythropoietin-stimulating agents; ACEi – inhibitors of angiotensin-converting enzyme

Table 5. Correlation of concentrations of serum (s) and drained dialy-sate (dd) vascular endothelial growth factor (VEGF) and biochemical parameters after six months of peritoneal dialysis

Parameters after six months

sVEGF ddVEGFR p R p

Cholesterol 0.012 0.960 0.586 0.007*Triglyceride 0.015 0.949 0.156 0.511Urea 0.268 0.254 0.191 0.420Glycemia 0.569 0.009* 0.280 0.232Total proteins -0.092 0.699 -0.211 0.372Albumin -0.101 0.671 -0.037 0.878Fibrinogen 0.566 0.009* 0.159 0.503C-reactive protein 0.403 0.078 0.046 0.849


Table 7. Concentrations of vascular endothelial growth factor (VEGF) in serum (s) and drained dialysate (dd) after six months of peritoneal dialysis treatment

Drugs after six months N Mean SD p

ESA

sVEGF(pg/mL)

No 8 262.13 71.060.385

Yes 12 224.19 119.21

ddVEGF(pg/mL)

No 8 26.59 19.050.166

Yes 12 54.85 62.76

ACEi

sVEGF(pg/mL)

No 2 272.94 107.110.709

Yes 18 235.63 104.21

ddVEGF(pg/mL)

No 2 15.60 00.024*

Yes 18 46.65 53.12

Statins

sVEGF(pg/mL)

No 14 239.54 75.010.993

Yes 6 238.96 158.39

ddVEGF(pg/mL)

No 14 41.12 41.930.827

Yes 6 49.21 72.91



www.srp-arh.rs

receiving it (Table 6). After six months of PD treatment, ddVEGF was higher and sVEGF was lower in patients receiving ESA than in patients not receiving it (Table 7). After six months of PD treatment sVEGF increased both in patients on and in those not on ESA. After six months of PD treatment ddVEGF increased in patients receiving ESA, while it decreased in those not receiving ESA. The changes were not statistically significant (Tables 6 and 7).

Patients using ACEi had lower sVEGF levels at the be-ginning and after six months of PD than those not receiv-ing ACEi (Tables 6 and 7). Patients who received ACEi had lower ddVEGF at the beginning of PD and higher after six months of PD, compared to those not using ACEi (Tables 6 and 7). During the first six months of PD sVEGF increased in all patients, while concentrations of ddVEGF rose in those treated with ACEi, and it decreased in patients not using ACEi.

DISCUSSION

Vasopermeabile and powerful angiogenic VEGF is a gly-coprotein with high affinity for endothelial cells. Ischemia, hypo- and hyperglycemia, cytokines and hormones up-regulate VEGF in different cell types and tissues [5]. The VEGF is present on mesothelial cells of peritoneal layer in humans [6], and these cells produce VEGF in vitro [7]. During chronic PD treatment VEGF is up-regulated in peritoneal layer and it is found in drained dialysate [8].

Serum VEGF levels

Concentrations of sVEGF in our patients were similar to those found in other studies [8, 9, 10]. At the begin-ning of PD treatment they were 149.33±116.71 pg/mL, and after six months of PD they rose up significantly to 239.36±102.23 pg/mL [11].

Key role of VEGF in the development of microvascular hyperpermeability and neoangiogenesis of peritoneal layer on chronic PD has been proved [12]. Neoangiogenesis is responsible for enlargement of effective peritoneal mem-brane vascular surface and consequently for increase of small molecular solute transport rates [13].

Concentrations of sVEGF at the beginning of PD di-rectly and statistically significantly correlated with fibrino-gen serum levels, suggesting contribution of inflammatory state to higher VEGF levels, but after six months of PD the correlation was not found (Table 3). Other investiga-tors found direct correlations between sVEGF levels and chronic inflammatory state defined with plasma concen-trations of interleukin-1 (IL-1), CRP and fibrinogen [13].

Concentrations of sVEGF at the beginning of perito-neal dialysis were not affected by gender, age and diabetes mellitus (Table 3).

After six months of PD, sVEGF concentrations cor-related directly with glycemia (Table 3), suggesting that higher VEGF concentrations are present in patients with

poor metabolic conditions. This is in agreement with other investigators findings that hyperglycemia up-regulates VEGF [6].

Drained dialysate VEGF levels

Referent ranges for ddVEGF concentration during chronic PD are not established. Trace VEGF quantity is present in dialysate, it is partly filtered from systemic circulation and partly synthesized locally in peritoneal layer tissue [7]. Studies have confirmed higher ddVEGF levels than expected if VEGF was only filtered from plasma. It has been suggested that local production contributes to its dialysate level [14]. It is possible that local VEGF produc-tion is more substantial than assumed, since two types of receptors with high affinity for VEGF [7] are present in the peritoneal membrane and because neovasculariza-tion eliminates VEGF from dialysate [14]. In our study, levels of ddVEGF fell slightly during the first six months of PD treatment (43.55±51.15 vs. 38.44±50.47 pg/ml). As in our group, a wide range of ddVEGF levels is reported in literature [9, 14].

Concentration of ddVEGF after six months of PD treat-ment correlated with cholesterol (Table 4) suggesting that patients with poorer metabolic characteristics had higher VEGF concentration.

Concentrations of ddVEGF at the beginning of perito-neal dialysis were not affected by gender, age and diabetes mellitus (Table 3).

Influence of ESA treatment on serum and drained dialysate VEGF levels

In our study, treatment with ESA did not significantly in-fluence levels of sVEGF and ddVEGF (Tables 6 and 7).

Our findings are not in agreement with other investi-gators’, reporting significantly higher sVEGF concentra-tions in patients on ESA compared to those not using ESA (375±220 pg/ml vs. 251±75 pg/mL) [15]. A recent study also found a positive correlation between ESA therapy and plasma concentrations of VEGF and angiogenin – the VEGF mediator of neoangiogenesis, proving that eryth-ropoietin (EPO) dose may affect plasma VEGF levels in chronic hemodialysis patients [16].

There are no data on the relationship between ddVEGF levels and EPO therapy in human pathology, but in a rat experimental model of chlorhexidine-induced fibrosis the beneficial effect of high intra-peritoneal EPO doses was demonstrated [17].

EPO enhances proliferation of endothelial cells in vi-tro. In bovine aorta culture EPO and VEGF synergistically promote erythropoiesis and endothelial cells proliferation [18], and EPO is a co-mitogen of VEGF. Molecules of EPO and VEGF are similar, hypoxia induces expression of their genes and they both express action on target cells through tyrosine kinase receptors [19].

582

doi: 10.2298/SARH1510578S

Influence of ACEi treatment on serum and drained dialysate VEGF levels

In our study, patients receiving ACEi at baseline had sVEGF and ddVEGF levels insignificantly lower than those not using ACEi (Table 6). After six months of PD patients using ACEi had significant sVEGF increase (p=0.007), and ddVEGF was insignificantly higher com-pared to those not using ACEi (Table 7).

There are no sufficient literature data about the rela-tionship between ACEi therapy and sVEGF and ddVEGF concentrations. Our findings are partly in agreement with experimental and clinical findings that during long term PD treatment ACEi act as protectors of the peritoneal layer and have positive influence on dialysis quality [20]. Experimen-tal data have proved that ACEi protect peritoneal membrane from hyperosmolar glucose-based PD solutions [21] blocking angiotensin II, which stimulates synthesis of inflammatory cytokines and thus promotes angiogenesis and fibrosis [22].

An in vitro study demonstrated that incubation of hu-man mesothelial cells, the major source of intraperitoneal VEGF, with captopril led to concentration-dependent decrease of VEGF synthesis, suggesting that inhibition of angiotensin II in the peritoneal membrane could be a therapeutic option for membrane preservation during long-term PD treatment [21].

In human pathophysiology, one of the potential mecha-nisms of peritoneal membrane damage is the presence of local renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) by which angiotensin II from injured peritoneal mesothelial cells activates VEGF and other cytokines’ expression and enhances epithelial-to-mesenchymal transition, which leads to fibrosis and neoangiogenesis in submesothelial tissue [22]. Recent data seem to demonstrate the benefit of RAAS blockade on preservation of functional charac-teristics of peritoneal membrane on long-term PD [23, 24].

Studies in humans proved that chronic PD patients using ACEi and/or blockers of angiotensin receptors (ARB) had lower small molecules peritoneal transport rate [23] and higher urea and creatinine clearances compared to group using placebo [24]. In our study lower rise of ddVEGF levels in patients using ACEi compared to rise of sVEGF levels during the first six months of PD could implicate some protective effect of ACEi therapy on peritoneal layer.

Influence of statins treatment on serum and drained dialysate VEGF levels

Treatment with statins did not significantly influence lev-els of sVEGF and ddVEGF during the follow up (Tables 6 and 7). In our study, sVEGF concentrations were continu-ally lower and increased more, while concentrations of ddVEGF were higher in patients using statins. The inhibi-tors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, the so-called statins, are effective in controlling hypercholes-terolemia and they have antioxidant, anti-inflammatory, immunomodulatory, antiatherosclerotic, renoprotective and antithrombotic effects [25]. Different statins signifi-cantly reduce VEGF synthesis in human smooth muscle cells and in microvascular endothelial cells, although in the same doses statins up-regulate the VEGF synthesis in macrovascular human endothelial cells [26]. It has been found that statins reduce risk of all-cause mortality in pa-tients on chronic PD treatment and have theoretically ben-eficial effects on peritoneal membrane remodeling during long-term PD treatment [27]. There are no data about the influence of statin therapy on serum and effluent VEGF concentrations in patients on chronic PD treatment. In an experimental rat model of PD, addition of atorvastatin to drinking water resulted in significant preservation of membrane function and significantly lower effluent VEGF concentrations [28].

Limitation of the study

The limitation of our study was the small size of our study sample and relatively short observation period.

CONCLUSION

Concentrations of VEGF in serum and drained dialysate in patients on chronic PD treatment were influenced with worsening of metabolic profile. More patients and a longer follow-up are advisory to assess other factors influencing the serum and drained dialysate VEGF concentrations and to find agents reducing concentrations of VEGF in PD patients.

1. Rippe B. Peritoneal angiogenesis in response to dialysis fluid. In: Peritoneal dialysis – from basic concepts to clinical excellence. Contrib Nephrol. 2009; 163:60-6.

2. Choi HY, Kim DK, Lee TH, Moon SJ, Han SH, Lee JE, et al. The clinical usefulness of peritoneal dialysis fluids with neutral pH and low glucose degradation product concentration: an open randomized prospective trial. Perit Dial Int. 2008; 28:174-82.

3. De Vriese AS, Tilton RG, Stephan CC, Lamiere NH. Vascular endothelial growth factor is essential for hyperglycemia-induced structural and functional alterations of the peritoneal membrane. J Am Soc Nephrol. 2001; 12(8):1734-41.

4. Clinical Practice Guidelines for Peritoneal Adequacy, Update 2006. AJKD. 2006; 48(Suppl 1):S1-322.

5. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J. 1999; 13:9-22.6.

6. Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability and angiogenesis. Am J Pathol. 1995; 146:1029-39.

7. Ha H, Cha MK, Choi HN, Lee HB. Effects of peritoneal dialysis solutions on the secretion of growth factors and extracellular matrix proteins by human peritoneal mesothelial cells. Perit Dial Int. 2002; 22:171-7.

8. Van Esch S, Zweers MM, Jansen MAM, de Waart DR, van Manen JG, Krediet RT. Determinants of peritoneal solute transport rates in newly started nondiabetic peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int. 2004, 24:554-61.

9. Filho-Pecoits R, Araujo MRT, Lindholm B, Stenvinkel P, Abensur H, Romao JE, et al. Plasma and dialysate IL-6 and VEGF concentrations are associated with high peritoneal solute transport rate. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17:1480-6.

REFERENCES

Stojimirović B. et al. Levels of Vascular Endothelial Growth Factor during First Six Months of Peritoneal Dialysis


www.srp-arh.rs

10. Szeto CC, Chow KM, Poon P, Szeto CYK, Wong TYH, Li PKT. Genetic polymorphism of VEGF: impact on longitudinal change of peritoneal transport and survival of peritoneal dialysis patients. Kidney Int. 2004; 65:1947-55.

11. Jovanović N, Božinovski-Žunić S, Krstić S, Obrenović R, Trbojević-Stanković J, Stojimirović B. Vascular endothelial growth factor in peritoneal dialysis patients. Clin Lab. 2014; 60(10):1695-701.

12. Tanaka Z, Katoh S, Hori S, Miura M, Zamashita H. Vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy. Lancet. 1997; 349:1520.

13. Stompor T, Zdzienicka A, Motyka M, Dembinska-Kiec A, Davies SJ, Sulowicy W. Selected growth factors in peritoneal dialysis: their relationship to markers of inflammation, dialysis adequacy, residual renal function and peritoneal membrane transport. Perit Dial Int. 2002; 22:670-6.

14. Selgas R, del Peso G, Bajo MA, Molina S, Cirugeda A, Sanchez-Tomero JA, et al. Vascular endothelial growth factor levels in peritoneal dialysis effluent. J Nephrol. 2001; 14: 270-4.

15. Del Peso G, Selgas R, Dajo MA, Fernandez de Castro M, Aguilera A, Cirugeda A, et al. Serum level of vascular endothelial growth factor is influenced by erythropoietin treatment in peritoneal dialysis patients. Adv Perit Dial. 2000; 16:85-9.

16. Eleftheriadis T, Antoniadi G, Liakopoulos V, Pissas G, Galaktidou G, Stefanidis I. Plasma vascular endothelial growth factor and angiogenin are positively related to erythropoietin dose in hemodialysis patients. Adv Med Sci. 2013; 58:143-9.

17. Mondello S, Mazzon E, Di Paola R, Crisafulli C, Italiano D, Buemi M, et al. Erythropoietin suppresses peritoneal fibrosis in rat experimental model. Eur Journal Pharmacol. 2009; 604:138-49.

18. Alvarez Arroyo MV, Castilla MA, González Pacheco FR, Tan D, Riesco A, Casado S, et al. Role of vascular endothelial growth factor on erythropoietin-related endothelial cell proliferation. J Am Soc Nephrol. 1998; 9:1998-2004.

19. Goldberg MA, Schneider TJ. Similarities between the oxygen-sensing mechanisms regulating the expression of vascular endothelial growth factor and erythropoietin. J Biol Chem. 1994; 269:4355-9.

20. Marchesi C, Paradis P, Schiffrin EL. Role of renin-angiotensin system in vascular inflammation. Trens Pharmacol Sci. 2008; 29:367-84.

21. Sauter M, Cohen CD, Wornle M, Mussack T, Ladurner R, Sitter T. ACE inhibitor and AT1-receptor blocker attenuate the production of VEGF in mesothelial cells. Perit Dial Int. 2007; 27:167-72.

22. Wontanatawatot W, Eiam-Ong S, Leelahavanichkul A, Kanjanabuch T: An update on RAAS blockade and peritoneal membrane preservation: the ace of art. J Med Assoc Thai. 2011; 94(Suppl 4):S175-83.

23. Kolesnyk I, Noordzij M, Dekker FW, Boeschoten EW, Krediet RT. A positive effect of AII inhibitors on peritoneal membrane function in long-term PD patients. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:272-7.

24. Suzuki H, Kanno Y, Sugahara S, Okada H, Nakamoto H. Effects of an AII receptor blocker, valsartan, on residual renal function in patients on CAPD. Am J Kidney Dis. 2004; 43:1056-64.

25. D’Amico G. Statins and renal disease: from primary prevention to renal replacement therapy. J Am Soc Nephrol. 2006; 17(4 Suppl 2):S148-52.

26. Frick M, Dulak J, Cisowski J, Józkowicz A, Zwick R, Alber H, et al. Statins differentially regulate vascular endothelial growth factor synthesis in endothelial and vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis. 2003; 170(2):229-36.

27. Heimburger O. Statins and lipid-lowering strategies in PD. Contrib Nephrol. 2012; 178:106-10.

28. Duman S, Sen S, Sozmen EY, Oreopoulos DG. Atorvastatin improves peritoneal sclerosis induced by hypertonic PD solutions in rats. Int J Artif Organs. 2005; 28(2):170-6.

КРАТАК САДРжАЈУвод Хро нич на пе ри то не ум ска ди ја ли за (ПД) сти му ли ше ства ра ње ва ску лар ног ен до тел ног фак то ра ра ста (VEGF).Циљ ра да Циљ ове про спек тив не сту ди је био је да се од ре-де кон цен тра ци је VEGF у се ру му (s) и из ли ве ном ди ја ли за ту (dd) у пр вих шест ме се ци при ме не ПД и про це ни од нос из-ме ђу ових кон цен тра ци ја и де мо граф ских од ли ка, би о хе-миј ских па ра ме та ра, ко мор би ди те та, по ја ва пе ри то ни ти са и при ме не по је ди них ле ко ва код бо ле сни ка на ПД.Ме то де ра да Ис тра жи ва њем је об у хва ће но 20 бо ле сни ка про сеч не ста ро сти од 62,9±12,69 го ди на, од ко јих је 11 има-ло ди ја бе тес. Кон цен тра ци је VEGF и би о хе миј ских па ра ме та-ра од ре ђи ва не су у узор ци ма вен ске кр ви узе тим на та ште на по чет ку и по сле шест ме се ци ле че ња при ме ном ПД.Ре зул та ти Кон цен тра ци ја VEGF у се ру му (sVEGF) би ла је ста-ти стич ки зна чај но ви ша по сле шест ме се ци при ме не ПД, док се кон цен тра ци ја у ди ја ли за ту ни је зна чај но про ме ни ла. На по чет ку ПД sVEGF је би ла ста ти стич ки зна чај но по ве за на с ни во ом фи бри но ге на у се ру му, а по сле шест ме се ци са ни-

во ом фи бри но ге на у се ру му и гли ке ми јом. Код бо ле сни ка ко ји су при ма ли сти му ла то ре ери тро по е зе (ESA) кон цен тра-ци ја ddVEGF је по ра сла по сле шест ме се ци при ме не ПД, док се код оних ко ји ни су при ма ли ESA ни во ddVEGF сма њио. На-су прот то ме, кон цен тра ци ја sVEGF се по ве ћа ла то ком шест ме се ци при ме не ПД код бо ле сни ка ко ји ни су до би ја ли ESA. Ни вои sVEGF и ddVEGF би ли су бе зна чај но ни жи код бо ле-сни ка ко ји су узи ма ли ACE-ин хи би то ре не го код оних ко ји их ни су ко ри сти ли. Код бо ле сни ка ко ји су узи ма ли ACE-ин хи-би то ре за бе ле жен је зна ча јан по раст кон цен тра ци је sVEGF и ddVEGF. При ме на ста ти на ни је зна чај но ути ца ла на ни вое ових па ра ме та ра.За кљу чак Кон цен тра ци ја VEGF у се ру му и ди ја ли за ту код бо ле сни ка на ПД је по ве за на с ло ши јим ме та бо лич ким про-фи лом, док ће уло га ин фла ма ци је и те ра пи је би ти пре дмет на ших бу ду ћих ис тра жи ва ња.Кључ не ре чи: пе ри то не ум ска ди ја ли за; VEGF; ста ти ни; ери-тро по е тин-сти му ли шу ћи фак то ри; ин хи би то ри ан ги о тен-зин-кон вер ту ју ћег ен зи ма

Васкуларни ендотелни фактор раста у серуму и дијализату у првих шест месеци перитонеумске дијализеБиљана Стојимировић1,2, Наташа Јовановић1, Јасна Трбојевић-Станковић2,3, Слободан Крстић2,4, Дејан Нешић2,5, Снежана Жунић-Божиновски2,6

1Клиника за нефрологију, Клинички центар Србије, Београд, Србија;2Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;3Одељење хемодијализе, Клиничко-болнички центар „Др Драгиша Мишовић“, Београд, Србија;4Институт за дигестивне болести, Клинички центар Србије, Београд, Србија;5Институт за медицинску физиологију, Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;6Институт за патолошку физиологију, Универзитет у Београду Медицински факултет, Београд, Србија


584

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):584-589 DOI: 10.2298/SARH1510584M

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 616.89-008.454(497.115)"2009"

Correspondence to:Momčilo MIRKOVIĆMihajla Gavrilovića street 11118 [email protected]

SUMMARYIntroduction By the year 2020, if current trends for demographic and epidemiological transition continue, the burden of depression will have increased to 5.7% of the total burden of disease, thus becoming the second leading cause of disability-adjusted life year (DALY) lost. Early detection of people at risk of developing any mental disorder is extremely important in the prevention of all mental disorders.Objective The objective of the study was to determine depression predictors among adult residents in four Kosovo and Metohia municipalities predominantly inhabited by Serbian population.Methods This cross-sectional study included the representative sample of adults in Leposavić, North Kosovska Mitrovica, Gnjilane and Priština and was performed in October/November of 2009. The sample was selected from the list of citizens older than 18, received in the above mentioned municipalities. The Goldberg General Health Questionnaire (GHQ-28) was used as a research instrument. The methods of statistical analysis included descriptive statistics, simple and multiple logistic regression analysis, and analysis of variance, with a significance level of 0.05.Results Problems with depression have been significantly associated with female sex (OR=2.24), older age (OR=1.01), lower levels of education (OR=0.50), unemployment (OR=1.09), poor financial situation (OR=0.45), abuse (OR=0.08) and assessment of the future political and security situation as a highly risky one (OR=3.01).Conclusion To determine risk groups being in greater risk to suffer from depression is important for planning, enhancing, promoting and implementing the prevention strategies for this disease. keywords: prevention; promotion; the Goldberg General Health Questionnaire (GHQ-28)

Predictors of Depression Problems of Adults Who Live in the Security Endangered TerritoryMomčilo Mirković1, Sladjana Djurić1, Goran Trajković2, Jovana Milošević1, Zorica Sojević Timotijević1

1University in Priština – Kosovska Mitrovica, School of Medicine, Kosovska Mitrovica, Serbia;2University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade; Serbia

INTRODUCTION

According to the Diagnostic and Statistics Manual of Mental Disorders V (DSM V), de-pression is characterized by the presence of five or more symptoms in a two-week period and represents a change from previous function-ing, including at least one of the symptoms of depressed mood, loss of interest or pleasure, significant weight loss when not dieting or weight gain, insomnia or hypersomnia, psy-chomotor agitation or retardation, fatigue, feelings of worthlessness or guilt, inability to concentrate and recurrent thoughts of death or suicide [1]. Global Burden of Diseases (GBD) 2000 analysis shows that unipolar depressive disorders place an enormous burden on soci-ety and are ranked as the fourth leading cause of burden among all diseases, accounting for 4.4% of the total disability-adjusted life year (DALYs) and the leading cause of years lived with disability (YLDs), accounting for 11.9% of total YLDs. By the year 2020, if current trends for demographic and epidemiological transition continue, the burden of depression will have increased to 5.7% of the total burden of disease, thus becoming the second leading cause of DALYs lost. Worldwide it will be sec-ond only to ischemic heart disease for DALYs lost for both genders. In the developed regions depression is to be the highest ranking cause of

burden of disease [2]. Until the year 2000, the same research was conducted in Serbia. Uni-polar depressive disorders were ranked as third for women and sixth for men, totally ranked as fourth for DALYs lost for both genders [3].

Mental health problems, specifically depres-sion, are diseases that should not be overlooked due to great morbidity and burden. Depression causes an impairment in functional well-being and a decrease in the quality of life [4, 5, 6], a decrement in health [7, 8], physical distress and health problems [8]. Depression can cause im-pairment in a person’s home role, as well as at work, relationships and social network. These can result in limitations of daily activities such as job insecurities [8] and an increased risk of early mortality due to physical disorders and suicide [9]. Therefore, there is a need to identify subpopulations that are at high risk of suffering from depression. Early detection of people at risk of developing mental disorders is extremely important in the prevention of mental disorders [10]. Several questionnaires that can help in detecting people at risk have been created so far, but the Goldberg General Health Questionnaire (GHQ-28) is one of the most commonly used for this purpose [11].

According to Muñoz et al. [12], the following three levels of prevention are distinguished: (1) universal prevention targeting entire popula-tions, (2) selective prevention targeting sub-


www.srp-arh.rs

groups with an increased risk to develop symptoms of a given disorder and (3) indicated prevention targeting in-dividuals with elevated symptoms of a given disorder who do not meet the criteria of the disorder. The latter two levels are also described as targeted prevention. Evidence, found in a recent meta-analytic review, proves that both universal and targeted depression prevention programs are more ef-fective in preventing depressive symptoms compared to no intervention [13]. There are several reasons why a targeted approach, compared to a universal approach, will lead to larger effect sizes [12]. First, in a selective approach, partici-pants are more likely to increase their depressive symptoms over time, making it easier to detect a preventive effect of the intervention in the experimental conditions as opposed to the control conditions. Furthermore, a decrease of symp-toms can only be found within those adolescents who have elevated levels at baseline, and thus the effect size is more likely to be larger in the selective group.

After the bombing of the Federal Republic of Yugosla-via, in June 1999, the Autonomous Province of Kosovo came under UN administration [14], but stressful events, especially for non-Albanian population, have continued. More than half of Serbian citizens fled the province, and those who remained were subjected to daily attacks. Many of them were kidnapped or killed [15]. Living in such po-litically unstable and unsafe area has affected their mental health, but data on this health component are deficient. In September and October of 1999 Salama et al. [16] carried out the study on the mental health of Gnjilane and Priština population, using the Goldberg’s questionnaire. In March and April of 2012 Mirković et al. [17] carried out a study of the mental health of North Kosovska Mitrovica popula-tion, using the same questionnaire.

OBJECTIVE

The objective of this study was to determine the predic-tors of depression among adult residents of four Kosovo and Metohia municipalities predominantly inhabited by Serbian population.

We have hypothesized that depression problems are worse among females, elders, residents with lower educa-tion, unemployment, in unfavorable financial situation, among displaced persons, among those who suffered abuse as well as those getting poor social support. In addition to above-mentioned, we have also hypothesized that depres-sion problems are to be worse among people who assess the political and security situation as a highly risky one.

METHODS

This cross-sectional study included the representative sample of adults in Leposavić, North Kosovska Mitrovica, Gnjilane and Priština and was performed in October and November of 2009.

The sample was selected from the list of citizens older than 18 years, received in the above-mentioned munici-

palities. There were 10,418 citizens above the age of 18 in Leposavić, 20,779 in Kosovska Mitrovica, 11,300 in Gn-jilane and 90 in Priština.

The required sample size for assessing mental disorders prevalence, with the assumption of their frequency in the population of 20%, with 0.4 (4%) accuracy assessment and confidence level of 95% was 385. Out of total, 60 respon-dents were surveyed in Priština, 139 in North Kosovska Mitrovica, 88 in Gnjilane and 98 in Leposavić.

The mechanism used for obtaining a random sample of households and respondents is a combination of two sampling techniques: stratification and multi-stage sam-pling. Four municipalities were identified as the primary strata, a further division of the local community resulted in 23 strata (one of which is a separate stratum Priština, as the only city), designated as units of the first stage of a two-phase sampling. From each stratum 50% of the local community (11 local communities in Leposavić, North Kosovska Mitrovica, Gnjilane, and Priština as a separate stratum) was randomly selected. From the resulting list of the local communities by municipalities, every second local community was selected, beginning with the first on the list. Thus, the municipality Leposavić selected the fol-lowing local communities: Leposavić (center), Sočanica and Vračevo. North Kosovska Mitrovica local community selected Ibar. For the municipality of Gnjilane the follow-ing local communities were selected: Šilovo, Kmetovce, Koretište, Gornji Makreš, Poneš, Pasjan and Parteš, while Priština was a separate stratum. The households were the second stage units. Since there are no data on households, the method for rapid epidemiological survey [18] was chosen for their selection, the one used in cases with no complete data for the sample creation.

The survey was conducted in 158 households, 39 of which in Leposavić, with 98 adults surveyed, in North Kosovska Mitrovica 55 households with 139 adults sur-veyed, in Gnjilane 35 households with 88 adults surveyed and in Priština 29 households with 60 adults surveyed.

Observation units of the survey are the respondents, and the units of analysis are the subjects to which the con-tent of the questionnaire refers.

The questionnaire used for obtaining sociodemograph-ic characteristics of the respondents consisted of the ques-tions about gender, age, education, occupation, self-rated financial situation, marital status, the presence of mental disorders in the family, social support, abuse and, consid-ering the characteristics of the territory where they lived, having been displaced or not and whether they were taking the current and future political and security situation as a risky one.

The Goldberg General Health Questionnaire [11] was used for obtaining information about mental health char-acteristics.

The questionnaire consisted of 28 questions divided into four groups with seven questions related to psychoso-matic problems, anxiety and insomnia, social functioning and depression. Out of these questions, seven were formu-lated in positive terms, and 21 questions in the negative sense. In cases of questions asked in the positive way, the

586

doi: 10.2298/SARH1510584M

Mirković M. et al. Predictors of Depression Problems of Adults Who Live in the Security Endangered Territory

following response scale was used: 1 = better than usual, 2 = as usual, 3 = worse than usual, 4 = much worse than usual. For 18 questions asked in the negative sense the following responses were used: 1 = not at all, 2 = no more than usual, 3 = more than usual, 4 = much more than usual. For the question C2 the following response scale was used: 1 = less than usual, 2 = same as usual, 3 = more than usual, 4 = much more than usual. For the questions D4 and D7 the following response scale was used: 1 = defi-nitely not, 2 = I do not think I am, 3 = I think I am, 4 = I definitely am. The classical way of scoring was as follows: the answers one and two were scored by 0 (zero), and the answers three and four scored by 1 (one). This scoring method seemed to be sensitive to temporary conditions and allowed detection of mental health deterioration [19]. The scoring in this way did not reveal long-term chronic problems with mental health. To overcome this deficien-cy a new scoring was proposed in 1985, so that only the first answer was scored with 0, and the others with 1 [20]. Since the tested territory’s political and security situation had been deteriorating for many years, we applied a new, modified scoring system proposed in 1985. The author of the questionnaire suggested in 1998 the best threshold to be arithmetic mean of all points of respondents [21], as used in this research. The responses about depression are used for the purposes of this manuscript.

The methods of statistical analysis included descriptive statistics, simple and multiple logistic regression analysis and analysis of variance, with a significance level of 0.05.

RESULTS

Characteristics of the respondents

The majority of the participants were females (51.9%), the mean age was 44.6±16.32 years, ranged from the age of 18 to 86, with 69% of them being married. The average num-ber of family members was 3.83; most of them (61.7 %) completed high school, and were pensioners (43.3%). Out of 385 respondents, 36.7% assessed their financial status as moderate, 12.5% were displaced persons and 96.9% were satisfied with their social support.

Out of 385 respondents, 1.1% experienced violence by family members, 9.1% experienced violence by per-sons who are not family members and 89.8% had never been abused. Most of the respondents estimated the cur-rent political and security situation as a highly risky one (40.5%), and most respondents believed that the political and security situation would be highly risky in the future (35.9%) as well.

Predictors of depression problems

The highest average value of depression was among re-spondents in Priština (1.38), while the lowest was among those in Kosovska Mitrovica (0.33), and the difference was statistically significant (F=19.502, p<0.001), suggesting

that the problem was the highest among respondents in Priština and the least pronounced among the respondents in Kosovska Mitrovica (Table1).

To determine the association of depression with a vari-able that can be a risk factor, the simple logistic regression for each of these variables was made first. The following variables were allocated as predictors: gender, age, number of family members, education, employment status, finan-cial status, abuse, feeling the current and future political and security threat. Problems with depression were signifi-cantly associated with female gender, older age, fewer fam-ily members, lower levels of education, unemployment, poor financial condition, abuse and assessment of current and future political and security situation as a highly risky one (Table 2).

In order to determine how these variables jointly affect depression, the multiple logistic regression analysis was performed. All variables, having been previously identi-fied as predictors, were entered into the multiple logistic model. In this way, the following variables are featured as predictors: gender, education, financial status, abuse and assessment of the political and security situation in the fu-ture, which means that problems with depression were sig-nificantly associated with female gender, lower education, poor financial situation, abuse and assessing future political and security situation as a highly risky one (Table 3).

DISCUSSION

This research examined the predictors of depression prob-lems of the residents who lived in the security endangered territory, in four municipalities in Kosovo and Metohia, among demographic, socioeconomic and other character-istics of the population, resulting from the characteristics of the territory. The used questionnaire (GHQ-28), also used for mental health assessment in previous research, has shown acceptable reliability and validity for use among adult population in different countries and was used as a screening test by the World Health Organization in one of the multicenter studies [11].

The highest average value of the results was among the respondents in Priština (1.38), then in Gnjilane (0.89), Leposavić (0.38), and the lowest among the respondents in North Kosovska Mitrovica (0.33), so this difference was statistically significant. The average value for all four municipalities is 0.63. An interesting issue is that there are no differences between the respondents in Leposavić

Table 1. Descriptive statistical measure of depression problems

Descriptive statistical measure N X

–SD 95% CI Min–Max

Leposavić 98 0.38 0.91 0.19–0.56 0–5North K. Mitrovica 139 0.33 1.07 0.15–0.51 0–7Gnjilane 88 0.89 1.43 0.58–1.19 0–5Priština 60 1.38 1.32 1.04–1.72 0–4Total 385 0.63 1.23 0.51–0.76 0–7

N – number of respondents; X–

– arithmetic mean; SD – standard deviation; CI – confidence interval; Min – minimum value; Max – maximum value


www.srp-arh.rs

and Kosovska Mitrovica, and between the respondents in Priština and Gnjilane. Since the questionnaire is not di-agnostic, a diagnosis of depression cannot be established based on these results, but we can only detect the per-sons who have problems that indicate depression and are at greater risk of developing this disease. It can be said, based on the obtained results, that the problems indicating depression are most present and most pronounced among the respondents in Priština, while they are least present among the respondents in North Kosovska Mitrovica.

It is interesting that the average value of positive re-sponses among the respondents in Gnjilane and Priština compared to 1999, when the residents of the two mu-nicipalities were subjected to identical studies [16], de-creased from 1.9 to 1.1. This can be explained by the fact that the inhabitants, after the initial shock, caused by the well-known events in the specified year, over the years got adapted and external influences became less impor-tant in the development of problems that would indicate depression.

In this study the problems with depression are associ-ated with gender, education, self-estimated material condi-tion, abuse and assessment of the political and security sit-uation in the future. These factors are more pronounced in females than in males, in respondents with lower levels of education and in those who are in an unfavorable financial situation, in those who are abused and in those who assess the future political and security situation as highly risky. These results are consistent with the evidence existing in the literature. In the survey “Burden of Disease and Injury in Serbia” conducted in 2002 and 2003 estimation is based on disability-adjusted life year (a composite measure of

health). In this study, unipolar depression is ranked third among women and sixth among men, suggesting that the disease significantly burdens women, and the incidence of this disease is higher in women than in men [3]. Parker and Brotchie [22] in their study came to the conclusion that depression is more common among females as well, but pointed out that this difference in comparison to men decreased as compared to the past. Luxton et al. [23] and Weinberger et al. [24] also concluded the same in their re-search. Chang-Quan et al. [25] conducted a meta-analysis in order to determine the relationship between education and the risk of depression, which included the data from the literature that consisted of 24 cross-sectional studies and 12 prospective longitudinal studies of 9,494 cases and 50,988 respondents who were in the control group, dis-covering that the lower level of education was associated with greater risk of morbidity of depression in the elderly. Lee [26] in his research also found that depression is more common among people with lower level of education, but has also established the mechanisms of how education af-fects the occurrence of depression, concluding that the level of education affects cognitive ability, income, social status, social networking ability and health behavior, and that these factors are associated with the level of educa-tion, which affect the risk of depression, simultaneously highlighting the cognitive ability. Talala [27] followed the trend of the relationship of socioeconomic differences and self-rated symptoms related to depression in the pe-riod from 1979 to 2002, and confirmed their relationship, which lasted nearly equal in extent to the observed 24-year period. Butterworth et al. [28] examined the relationship between financial difficulties and the occurrence of de-

Table 2. Predictors of depression problems of respondents determined by simple logistic regression

Variables В SE p OR95% CI

Upper LowerGender 1.072 0.321 0.001 2.922 1.557 5.486Age 0.056 0.010 <0.001 1.058 1.037 1.079Number of family members -0.230 0.111 0.039 0.795 0.639 0.989Education -1.085 0.196 <0.001 0.338 0.230 0.496Occupation 0.274 0.075 <0.001 1.315 1.135 1.522Financial situation -1.242 0.191 <0.001 0.289 0.199 0.420Abuse -2.226 0.356 <0.001 0.108 0.054 0.217Current security threats 1.091 0.241 <0.001 2.978 1.858 4.774Future security threats 1.293 0.256 <0.001 3.643 2.206 6.016

B – partial coefficient logistic regression; SE – standard error; p – level of significance; OR – odds ratio; CI – confidence interval

Table 3. Predictors of depression problems of respondents determined by multiple logistic regression

Variables В SE p OR95% CI

Upper LowerGender 0.809 0.404 0.045 2.245 1.017 4.952Age 0.018 0.015 0.239 1.018 0.988 1.048Number of family members 0.246 0.134 0.066 1.279 0.984 1.662Education -0.693 0.274 0.011 0.500 0.292 0.855Occupation 0.088 0.110 0.425 1.092 0.879 1.356Financial situation -0.799 0.247 0.001 0.450 0.277 0.730Abuse -1.610 0.425 <0.001 0.200 0.087 0.460Current security threats -0.481 0.500 0.336 0.618 0.232 1.648Future security threats 1.102 0.517 0.033 3.010 1.093 8.288

588

doi: 10.2298/SARH1510584M

pression, with its results showing that financial hardship is strongly and independently associated with depression, even when controlling the effects of other measures of socioeconomic status and demographic characteristics. Shamseddeen et al. [29] determined in their research the fact that depression occurrence is linked to abuse, while Miniati et al. [30] found that patients with an experience of abuse in the past and suffering from depression appear to have more severe forms of the disease and the person is harder to cure. There is frequent occurrence of depression in people who have experienced war without participating in it, as confirmed by Bolton et al. [31] in their study of the survivors and displaced persons in Uganda, Neria et al. [32] in the study of the children of Israel in the war in the Gaza Strip in 2008 and 2009, as well as Kashdan et al. [33] in the study of the Albanian survivors in armed conflicts in Kosovo and Metohia.

Possible limitations of this study come from the type of study that examines the relationship between variables in a defined time point, which could call in question variables’ causality, since there is no information on their relation-ship in a prolonged time period. The hypothesis of the research is partly confirmed, since the sample size could be considered a restriction, because bigger sample could be more favorable for detecting more discrete association

as statistically significant. Finally, the declaration of the respondents is subjective, and it may also be a limiting factor in the results interpretation.

CONCLUSION

The results have showed that depression problems in four municipalities in Kosovo and Metohia are more common among females than among males, among respondents with lower levels of education and those in an unfavor-able financial situation, among those who are abused and those who assess the future political and security situation as highly risky. Determining risk groups who are in greater risk to suffer from depression is important for planning, enhancing, promoting and implementing the prevention strategies for this disease.

NOTE

The data used in this manuscript are part of the doctoral dissertation titled „Assessment of Mental Health of Inhab-itants of Politically- and Security-Endangered Territory,“ author Momčilo Mirković.

1. American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington: American Psychiatric Association; 2013.

2. WHO. The World Health Report 2001 – Mental health: new understanding, new hope. Geneva: World Health Organization; 2001.

3. Atanasković-Marković Z, Bjegović V, Janković S, Kočev N, Laaser U, Marinković J, et al. Burden of Diseases and Injuries in Serbia. Belgrade: Ministry of Health of the Republic of Serbia; 2003.

4. Lim L, Jin AZ, Ng TP. Anxiety and depression, chronic physical conditions, and quality of life in an urban population sample study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2012; 47:1047-53.

5. Bouwmans CA, Vemer P, van Straten A, Tan SS, Hakkaart-van Roijen L. Health-related quality of life and productivity losses in patients with depression and anxiety disorders. J Occup Environ Med. 2014; 56(4):420-4.

6. Chae SM, Park JW, Kang HS. Relationships of acculturative stress, depression, and social support to health-related quality of life in Vietnamese immigrant women in South Korea. J Transcult Nurs. 2014; 25(2):137-44.

7. Johansson R, Carlbring P, Heedman Å, Paxling B, Andersson G. Depression, anxiety and their comorbidity in the Swedish general population: point prevalence and the effect on health-related quality of life. Peer J. 2013; 1:e98.

8. Mystakidou K, Parpa E, Tsilika E, Gogou P, Panagiotou I, Galanos A, et al. Self-efficacy, depression, and physical distress in males and females with cancer. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27(8):518-25.

9. Chong SA, Vaingankar J, Abdin E, Subramaniam M. The prevalence and impact of major depressive disorder among Chinese, Malays and Indians in an Asian multi-racial population. J Affect Disord. 2012; 138:128-36.

10. Kessler RC, Bromet EJ. The epidemiology of depression across cultures. Annu Rev Public Health. 2013; 34:119-38.

11. Goldberg DP, Gater R, Sartorius N, Ustun TB, Piccinelli M, Gureje O, et al. The validity of two versions of the GHQ in the WHO study of mental illness in general health care. Psich Med. 1997; 27:191-7.

12. Muñoz. RF, Cuijpers P, Smit. F, Barrera AZ, Leykin Y. Prevention of major depression. Ann Rev Clin Psychol. 2010; 6:181-212.

13. Merry SN, Hetrick SE, Cox GR, Brudevold-Iversen T, Bir JJ, McDowell H. Psychological and educational interventions for preventing depression in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (12):CD003380.

14. UN. Resolution 1244. New York: Security Council; 1999.15. The Governments of the Republic of Serbia. Strategy of sustainable

survival and return to Kosovo and Metohija. Belgrade: The Governments of the Republic of Serbia; 2009.

16. Salama P, Spiegel P, Van Dyke M, Phelps L, Wilkinson C. Mental health and nutritional status among the adult Serbian minority in Kosovo. JAMA. 2000; 284:578-84.

17. Mirković M, Simić S, Trajković G. Assessment of mental health in adults of the northern part of the city of Kosovska Mitrovica. Vojnosanit Pregl. 2012; 69(9):747-52.

18. MacIntyre K. Rapid assessment and sample surveys: trade-offs in precision and cost. Health Policy Plan. 1999; 14(4):363-73.

19. Golderberg D, Williams P. A User’s Guide to the General Health Questionnaire. Windsor, UK: NFER-Nelson; 1988.

20. Goodchild ME, Duncan-Jones P. Chronicity and the General Health Questionnaire. Br J Psychiatry. 1985; 146:55-61.

21. Goldberg DP, Oldehinkel T, Ormel J. Why GHQ threshold varies from one place to another. Psychol Med. 1998; 28(4):915-21.

22. Parker G, Brotchie H. Gender differences in depression. Int Rev Psychiatry. 2010; 22(5):429-36.

23. Luxton DD, Skopp NA, Maguen S. Gender differences in depression and PTSD symptoms following combat exposure. Depress Anxiety. 2010; 27(11):1027-33.

24. Weinberger AH, McKee SA, Mazure CM. Inclusion of women and gender-specific analyses in randomized clinical trials of treatments for depression. J Womens Health. 2010; 19(9):1727-32.

25. Chang-Quan H, Zheng-Rong W, Yong-Hong L, Yi-Zhou X, Qing-Xiu L. Education and risk for late life depression: a meta-analysis of published literature. Int J Psychiatry Med. 2010; 40(1):109-24.

26. Lee J. Pathways from education to depression. J Cross Cult Gerontol. 2011; 26(2):121-35.

27. Talala K, Huurre T, Aro H, Martelin T, Prаttаlа R. Trends in socio-economic differences in self-reported depression during the years 1979-2002 in Finland. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2009; 44(10):871-9.

REFERENCES

Mirković M. et al. Predictors of Depression Problems of Adults Who Live in the Security Endangered Territory


www.srp-arh.rs

28. Butterworth P, Rodgers B, Windsor TD. Financial hardship, socio-economic position and depression: results from the PATH Through Life Survey. Soc Sci Med. 2009; 69(2):229-37.

29. Shamseddeen W, Asarnow JR, Clarke G, Vitiello B, Wagner KD, Birmaher B. Impact of physical and sexual abuse on treatment response in the Treatment of Resistant Depression in Adolescent Study (TORDIA). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011; 50(3):293-301.

30. Miniati M, Rucci P, Benvenuti A, Frank E, Buttenfield J, Giorgi G, et al. Clinical characteristics and treatment outcome of depression in patients with and without a history of emotional and physical abuse. J Psychiatr Res. 2010; 44(5):302-9.

31. Bolton P, Bass J, Betancourt T, Speelman L, Onyango G, Clougherty KF, et al. Interventions for depression symptomsamong adolescent survivors of warand displacement in Northern Uganda. JAMA. 2007; 298(5):519-27.

32. Neria Y, Besser A, Kiper D, Westphal M. A longitudinal study of posttraumatic stress disorder, depression, and generalized anxiety disorder in Israeli civilians exposed to war trauma. J Trauma Stress. 2010; 23(3):322-30.

33. Kashdan TB, Morina N, Priebe S. Post-traumatic stress disorder, social anxiety disorder, and depression in survivors of the Kosovo War: experiential avoidance as a contributor to distress and quality of life. J Anxiety Disord. 2009; 23(2):185-96.

КРАТАК САДРжАЈУвод Уко ли ко се по сто је ћи тренд де мо граф ске и епи де ми-о ло шке тран зи ци је на ста ви, до 2020. го ди не оп те ре ће ње де пре си јом ће се по ве ћа ти на 5,7% укуп ног оп те ре ће ња бо ле сти ма, чи ме ће по ста ти дру ги узрок го ди на ма жи во та ко ри го ва них у од но су на не спо соб ност (енгл. di sa bi lity-adju-sted li fe year – DALY). Ра но от кри ва ње осо ба код ко јих по сто ји ри зик од раз во ја би ло ко јег мен тал ног по ре ме ћа ја је из у-зет но зна чај но у пре вен ци ји свих мен тал них по ре ме ћа ја.Циљ ра да Циљ ра да је био да се утвр де пре дик то ри про-бле ма са де пре си јом код од ра слих ста нов ни ка у че ти ри оп-шти не на Ко со ву и Ме то хи ји на се ље них пре те жно срп ским ста нов ни штвом.Ме то де ра да Ова сту ди ја пре се ка об у хва ти ла је ре пре зен-та тив ни узо рак од ра слих ста нов ни ка Ле по са ви ћа, се вер не Ко сов ске Ми тро ви це, Гњи ла на и При шти не, а ура ђе на је у пе ри о ду ок то бар – но вем бар 2009. го ди не. Узо рак је иза-бран из спи ско ва ста нов ни ка ста ри јих од 18 го ди на на ве-

де них оп шти на. Као ин стру мент ис тра жи ва ња ко ри шћен је Голд бер гов упит ник о оп штем здра вљу. Ста ти стич ке ме то де об у хва ти ле су ме то де де скрип тив не ста ти сти ке, про сту и ви ше стру ку ли не ар ну ре гре си ју и ана ли зу ва ри јан се, са ни-во ом зна чај но сти од 0,05.Ре зул та ти Про бле ми са де пре си јом су зна чај но ви ше по ве-за ни са жен ским по лом (OR=2,24), ни жим сте пе ном обра зо-ва ња (OR=0,50), не за по сле но шћу (OR=1.09), ло ши јом ма те-ри јал ном си ту а ци јом (OR=0,45), зло ста вља њем (OR=0,08) и про це ном да ће бу ду ћа по ли тич ка и без бед но сна си ту а ци ја би ти ри зич ни ја (OR=3,01).За кљу чак Пре по зна ва ње љу ди код ко јих је ве ћи ри зик да обо ле од де пре си је зна чај но је у пла ни ра њу и при ме ни стра те ги ја ко је тре ба да по мог ну у спре ча ва њу раз во ја и ши ре ња ове бо ле сти.

Кључ не ре чи: пре вен ци ја; про мо ци ја; Голд бер гов упит ник о оп штем здра вљу (GHQ-28)

Предиктори проблема са депресијом код одраслих становника који живе на безбедносно угроженој територијиМомчило Мирковић1, Слађана Ђурић1, Горан Трајковић2, Јована Милошевић1, Зорица Сојевић Тимотијевић1

1Универзитет у Приштини, Медицински факултет, Косовска Митровица, Србија;2Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија


590

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):590-594 DOI: 10.2298/SARH1510590M

ОРИГИНАЛНИ РАД / ORIGINAL ARTICLE UDC: 343.98(497.11)"1992/2000" : 616.89-008.441.44:355.1-057.36-057.75(497.11)" 1992/2000"

Correspondence to:Zoran MIHAILOVIĆInstitute of Forensic MedicineDeligradska 31a11000 [email protected]

SUMMARYIntroduction The risk of suicide among war veterans is a controversial issue, where findings so far have been contradictory.Objective This study focusses on suicide in Serbian veterans from the wars in former Yugoslavia in the 1990s in order to create appropriate preventive measures and reduce the number of these fatal cases.Methods The autopsy protocols of all 44 suicides committed by war veterans in the Belgrade District population over a period between 1992 and 2000 were investigated. Data were obtained from autopsy records, results of toxicological investigations and psychological autopsy protocols.Results Symptoms of posttraumatic stress disorder were present in 27.3%, major depression in 9.1% and schizophrenia in 6.8% of veterans. The majority of suicides (84.1%) were committed by recruits in the Yugoslav National Army, spending between three and eight months in the zone of war operations. Six committed suicide during the first 30 days after their war activities, while the majority of suicides occurred between five and six years after combat. The most frequent manner of suicide was the use of handguns (56.8%) and bombs (18.2%).Conclusion The results of this research may give useful information about the individuals with the highest suicidal risk in order to alleviate the consequences of war psychotraumas in veterans and prevent their growth into a permanent handicap or suicide.keywords: veterans; suicide; autopsy; Serbia

Suicides among Serbian War Veterans – An Autopsy StudyZoran Mihailović1, Slobodan Savić1, Irina Damjanjuk1, Aleksandar Jovanović2,3, Simo Vuković4

1Institute of Forensic Medicine “Milovan Milovanović”, University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;2Department of Forensic Psychiatry, Institute of Psychiatry, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;3University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;4European Center for Peace and Development (ECPD), University for Peace of the United Nations, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

The risk of suicide among war veterans is a controversial issue, where findings so far have been contradictory. The trend of increasing risk of suicide with increased occurrence of com-bat trauma in Vietnam has been reported [1]. Furthermore, suicide risk among former active duty Operation Enduring Freedom and Opera-tion Iraqi Freedom veterans was significantly higher than that of general population – suicide mortality rate (SMR) 1.33; 95% CI, 1.03–1.69 [2]. A moderately, but significantly, increased SMR of 1.4 for suicide was found even among the former peacekeepers [3]. On the other hand, Macfarlane et al. [4] did not find excess of deaths recorded as suicide among UK Gulf War veterans. This study focusses on suicide in Serbian veterans from the wars in former Yugoslavia in the 1990s.

OBJECTIVE

In order to create appropriate preventive mea-sures and reduce the number of these fatal cases, it is important to thoroughly analyze the com-mitted suicides. The first war operations on the territory of former Yugoslavia started in 1991 in

Slovenia and Croatia, continuing with Bosnia and Herzegovina in 1992, and finally Kosovo in 1998. The war operations were ceased in the middle of 1999. The objective of this article was to analyze the frequency and other important characteristics of suicides of veterans in our population, and to compare them to the results of similar investigations from other countries.

METHODS

The autopsy protocols of all 44 suicides com-mitted by war veterans in the Belgrade Dis-trict population over a period between 1992 and 2000 were investigated. The autopsies had been performed at the Institute of Forensic Medicine, School of Medicine, University of Belgrade. Data were obtained from autopsy re-cords, results of toxicological investigation, and psychological autopsy protocols, each of them involving the following: 1) analysis of death circumstances based on the Circumstances Subscale of Beck’s Suicidal Intent Scale (SIS-CS) [5], 2) analysis of available medical records and 3) interview with victim’s family members conducted by medical personnel immediately after suicide, based on questions corresponding to the victim’s life history and mental health.


www.srp-arh.rs

RESULTS

The annual number of veteran suicides varied between zero and nine, with peaks in 1995 and 1999 (nine and eight cases, respectively) (Table 1).

In the analyzed autopsy material all war veterans that committed suicide were males. Their age ranged from 17 to 56 years (average 34.05±9.30), and the majority of them were between the ages of 25 and 34 years (52.3%). Only one was younger than 18.

Most of the veterans were unmarried (21, or 47.7%) while 17 (38.6%) were married. Four of them were sepa-rated (one due to actual war situation – the suicide’s wife had different ethnic and religious background).

In the observed group, the secondary school was the most frequent level of education (in 32 cases, 72.8%), 10 had a university degree (22.7%), and one veteran had com-pleted only primary school. In regard to their occupational status, 23 (52.3%) were employed, 20 (45.4%) unemployed, and one was retired.

Most veterans (30, or 68.2%) had no previous contact with psychiatric services, nine (20.5%) had intermittent out-patient psychiatric treatment due to combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD), major depression, or psychoactive substance use disorders, while three (6.8%) were hospitalized with the diagnosis of schizophre-nia at the time of suicide, and in two cases there were no available data about previous psychiatric status. No one had a severe somatic disease; all of them were physically healthy individuals.

Only one veteran in the analyzed population had past criminal conviction. Other veterans had no juvenile crimi-nal record, past violent charges or past violent convictions.

In three cases the suicides among family members were positively proved by heteroanamnestic data.

The majority (37, or 84.1%) were included in the Yugo-slav National Army (YNA) – 21 of them (47.7%) were in regular military service as non-professional participants (recruits), 11 (25%) of them were mobilized in the YNA after the beginning of war operations, five (11.4%) were volunteers in YNA, while 7 (15.9%) of them were volun-teers in paramilitary forces.

Twenty-six of all observed war veterans (59.1%) par-ticipated in war operations only in Croatia, 11 (25%) only in Bosnia and Herzegovina, three (6.8%) both in Croatia and Bosnia and Herzegovina, and four (9.1%) in Kosovo.

Most of the veterans (24, or 53.3%) spent between three and eight months in the zone of war operations (Table 2).

During the first 30 days after their war activities (Table 3), six of them (13.6%) killed themselves, and five more (11.4%) in the course of the following six months. Major-ity of the cases (10, or 22.7%) were registered between five and six years after the war activities, with the longest interval being eight years.

Only two suicides (4.5%) had been severely wounded in combat with resultant invalidity.

The use of handguns was the most frequent manner of committing suicide (25, or 56.8% of the cases), followed by self-injuring using bombs (8 cases, or 18.2%) (Table 4). Other suicidal methods, including hanging, were far less frequent (in one to three cases, respectively).

Concerning previous suicidal behavior, it is interesting that in no cases suicidal announcements were noticed by family members. The previous attempts of suicide were registered only in four cases (9.1%), all of them after in-volvement in war operations.

Suicide notes were found only in five cases (11.4%). There was no evidence of overt communication of suicidal intent, acting to get help and final acts in the anticipation of death.

Postmortem toxicological investigation showed that 23 individuals (52.3%) committed suicide while being sober. In two cases toxicological examination was not performed because of advanced putrefaction, while 19 veterans (43.2%) were under influence of alcohol when committing suicide, with the most frequent blood alcohol level between 0.5‰ and 1‰, as well as between 1.1‰ and 2‰ (Table 5). In two cases family members reported drug abuse, but after complete toxicological investigation no evidence of drugs was found.

Table 5. Blood-alcohol level in veteran suicides

Alcoholemia (‰) Number of cases (%)Negative 23 (52.3)<0.5 3 (6.8)0.5–1 6 (13.6)1.1–2 6 (13.6)2.1–3 3 (6.8)>3.1 1 (2.3)Undetermined 2 (4.6)Total 44 (100.0)

Table 1. Annual number of suicides among war veterans and in general population (GP) of Belgrade District

SuicidesYear

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000Veterans 2 6 6 9 - 7 3 8 3GP 243 218 266 234 230 275 220 247 282

Table 2. Duration of involvement in war operations

Duration (months) 0–2 3–5 6–8 9–11 >12 UnknownNumber of cases 4 14 10 1 6 9

Table 3. Period between arrival from battlefield and suicide

Period Up to 1 month

2–6 months

1–2 years

3–4 years

5–6 years

7–8 years Unknown

Suicides 6 5 9 6 10 4 4

Table 4. Methods of suicide

Methods Number of casesHandgun 25Bomb 8Hanging 3Jump from height 2Train 2CO 1Corrosive 1Incisions 1

592

doi: 10.2298/SARH1510590M

In the majority of cases (25, or 56.8%), no changes in psychic status or behavior of the analyzed individuals prior to suicide were recognized by their surroundings. Dur-ing the period that ranged between one and five months before suicide, according to heteroanamnestic data given by the members of the family, symptoms of mental dis-orders were present in 19 (43.2%) cases. Almost a third of the veterans (14 cases, or 31.8%) fulfilled criteria for alcohol dependence. Symptoms of PTSD were present in 12 (27.3%), major depression in four (9.1%), and schizo-phrenia in three (6.8%) veterans.

DISCUSSION

War operations on the territory of former Yugoslavia that started in 1991 caused numerous social and economic disturbances in all parts of this country, including Serbia and especially its capital, Belgrade. One of the negative consequences of those changes was a sudden increase in total number of suicides and therefore progressively en-larged suicide rate in general population. According to the official statistics, in 1990 and 1991 the total annual number of suicides was 141 and 189 (suicide rate 8.8 and 11.8 per 100,000 in the general population, respectively), though during the next eight years this number exceeded 200, with maximum value of 282 suicides in 2000 (suicide rate 17.2). In the same period new potentially suicidal risk groups appeared, including refugees from Croatia, Bosnia and Herzegovina and Kosovo, as well as veterans who had participated in war operations in the above-mentioned ar-eas. So far, some investigations of suicides of refugees have been carried out in our country, but no specific studies regarding veteran suicides.

During the analyzed nine-year period in Belgrade Dis-trict, 44 suicides committed by war veterans were regis-tered, representing 1.98% of all 2,215 suicides reported by official statistics. According to OSCE, 15% of Serbia’s male population are veterans of Balkan wars, which repre-sent cca. 400,000 [6]. There are no official statistical data regarding either number of veterans in Belgrade or num-ber of veterans’ suicides in Serbia. Hence, it was impos-sible to estimate SMR for this group both in Belgrade and Serbia and to compare it to general Belgrade population, in which the average suicide rate in the same period was approximately 14.2. The authors are fully aware that this represents a strong limitation of the study, but since there is a shortage of studies like this, particularly from non-NATO states, the intention was to present as much data as possible at this moment.

The two peak-years in the number of veteran suicides were 1995 and 1999. The first peak may be connected with the end of war operations in Bosnia and Herzegovina as well as Croatia and return of veterans home, while the second peak was probably due to ending of combat activi-ties in Kosovo.

Among the subjects of this study no female veterans were present. This could be explained by the still domi-nating strict patriarchal value system in our country in-

terfering with female involvement in the military. Though infrequent, some researches recognized the significance of suicide phenomenon in female veterans as well. Thus, examining mortality among women veterans, Thomas et al. [7] concluded that suicide rate in both Vietnam and non-Vietnam female veterans were nearly the same but obviously lower compared to male veterans.

The average age of suicide victims was 34 years, with variations between 17 and 56; the highest rate was in the age group between 25 and 29 years, cca. 50% were unmarried, and most of them (84.1%) were draftees of YNA. These results are in accordance with data regard-ing Vietnam veterans, according to which 75.93% were in the regular army, 50% were between 20 and 24 years old, and 72.22% were unmarried [8]. Adams et al. [8] state that Vietnam War was “psychiatrically worse than others” because of ill-defined engagements, a defensive posture against an often unseen and illusive enemy, the relative absence of “professional soldiers” and antiwar activism on the home front. The authors think that this strongly cor-responds to the situation in Serbia during the Balkan wars, which explains similar characteristics of veterans’ suicides.

One group of our veterans (13.6%) committed suicide in a short period (up to 30 days) after their war activi-ties, and in these cases this was probably due to acute psy-chic reaction to extreme combat experiences. However, Farberow et al. [9] did not confirm the extent of combat experience in Vietnam as a good predictor of suicide. In other cases suicide was committed in variable post-combat intervals, with majority of cases between five and six years, and the longest interval of eight years.

The finding that only two out of 44 suicides had been severely wounded in combat is not in accordance with observation of Bullman and Kang [1], who found a trend of increasing risk of suicide with increased occurrence of combat trauma in Vietnam veterans, with the highest relative risk being observed for those veterans who were wounded more than once and hospitalized.

In the observed group the secondary school was the most frequent educational level, which is in accordance with findings of O’Toole and Cantor [10] based on analysis of suicide risk factors among Australian Vietnam era draft-ees, who stated that suicide victims were less likely to have continued education beyond high school, having lower mean scores on the army general intelligence. Similarly, in the study of Jakšić et al. [11] regarding Croatian war veterans, 8% of the participants had completed elemen-tary school, 75% had completed secondary school and 17% held a college degree.

It is well known that combat-related PTSD plays an im-portant suicidal role in veterans [12]. Vietnam veterans have been reported to be at increased risk for PTSD and death due to traumatic causes after service in the Vietnam War [1]. They found that the standardized mortality ratio for suicides was 6.74 (CI=4.4–9.87) among PTSD veterans and 1.67 (CI=1.05–2.53) among non-PTSD veterans [13]. Hendin and Haas [14] found five factors which were sig-nificantly related to suicides: guilt about combat actions, survivor guilt, depression, anxiety and severe PTSD, and

Mihailović Z. et al. Suicides among Serbian War Veterans – An Autopsy Study


www.srp-arh.rs

logistic regression analysis showed that combat guilt was the most significant predictor of both suicide attempts and preoccupation with suicide. Lehmann et al. [12] found that about 60 percent of veteran suicides occurred among patients in out-patient mental health treatment. Thomp-son et al. [15] stated that veterans with past contact with psychiatric services may be especially at risk of suicide, particularly as contact with these services diminishes.

Lacking the evidence of overt communication of suicid-al intent and acting to get help in suicidal crisis, irregular psychiatric treatment, family members mostly failing to notice pathological behavior – they all pointed to signifi-cant detachment from others, and weak family and social support, which unfavorably affected recovery from war psychotrauma in the subjects of this study.

Handin and Haas [14] reported that 19 of the 100 veter-ans had made a post-service suicide attempt, and 15 more (totally 34) had been preoccupied with suicide since the war. Kramer et al. [16] found that among Vietnam veterans thoughts of ending one’s life and previous suicide attempts were significantly correlated with a diagnosis of PTSD. Compared to these studies, previous suicidal attempts in our subjects have been established in only 9.1% of cases, which is in line with very strong social and religious in-tolerance of suicide among Serbs.

Alcohol abuse, as a well-known suicidal factor, was sig-nificantly present in the observed group – 31.8% of the sub-jects were alcoholics, and 43.2% committed suicide under the influence of ethanol. In the literature, we found that alcohol plays an important role in the group of Bosnian war veterans [17], which is also the case with veterans in Croa-tia, where more than one fifth of war veterans with PTSD drink alcohol more than they used to before the war [18]. On the other hand, drug abuse was rarely noticed – in only two cases according to heteroanamnestic data, in which

narcotics were not found by postmortem toxicological in-vestigation. Therefore, drug abuse was not an important suicidal factor in our analyzed group. Since we were not able to carry out toxicological screening in all cases, this conclusion should be accepted with certain caution. The investigation among Vietnam veterans showed evidence of strong continuity of PTSD, drug dependence, and suicid-ality over time [19]. The important role of drug abuse in veteran suicides is also mentioned by Lehmann et al. [12].

The most frequent suicidal method was use of firearms and bombs, usually preserved after combat, and therefore illicitly possessed. While gunshot injuries are common sui-cidal method in general male population, bombs are rela-tively rarely used, and may be considered typical for veteran suicides. Thoresen et al. [3] stated that the increased num-ber of suicides by use of firearms indicates that gun control might be an important prevention measure in this group.

According to our opinion, more attention should be paid to the prevention of veteran suicides in Serbia. The re-sults of this research may give useful information about the individuals with the highest suicidal risk, having in mind that suicide prevention in psychotraumatized war veterans does not depend only on the efforts of the health services. To alleviate the consequences of war psychotraumas in veterans and prevent their development into a permanent handicap or suicide, family and wider social support are necessary as well.

ACkNOWLEDGEMENT

The work of Zoran Mihailović and Slobodan Savić was partly supported by the Ministry of Education, Science and Technological Development (OI No 175093) of the Republic of Serbia.

1. Bullman TA, Kang HK. The risk of suicide among wounded Vietnam veterans. Am J Public Health. 1996; 6:662-7.

2. Kang HK, Bullman TA. The risk of suicide among US veterans after returning from Iraq or Afghanistan war zones. JAMA. 2008; 300:652-3.

3. Thoresen S, Mehlum L, Moller B. Suicide in peacekeepers – a cohort study of mortality from suicide in 22,275 Norwegian veterans from international peacekeeping operations. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2003; 38:605-10.

4. Macfarlane GJ, Thomas E, Cherry N. Mortality among UK Gulf War veterans. Lancet. 2000; 356:17-21.

5. Spitzer RL, Williams JB, Gibbon M, et al. Structured Clinical Interview for DS-III-R - Patient Edition (SCID-P). New York: Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute; 1990.

6. OSCE. Mission to Serbia promotes war veterans as peace builders. Available from: http://www.osce.org/serbia/item57609.

7. Thomas TL, Kang HK, Dalager NA. Mortality among women Vietnam veterans, 1973-1987. Am J Epidemiol. 1980; 134:973-80.

8. Adams DP, Barton S, Lynn Mitchell G, Moore AL, Einagel V. Hearts and minds: suicide among United States combat troops in Vietnam, 1957-1973. Soc Sci Med. 1998; 47(11):1687-94.

9. Farberow NL, Kang HK, Bullman TA. Combat experience and postservice psychosocial status as predictors of suicide in Vietnam veterans. J Nerv Ment Dis. 1990; 178:32-7.

10. O’Toole BI, Cantor C. Suicide risk factors among Australian Vietnam era draftees. Suicide Life Threat Behav. 1995; 25:475-88.

11. Jakšić N, Aukst-Margetić B, Marčinko D, Brajković L, Lončar M, Jakovljević M, et al. Temperament, character, and suicidality among Croatian war veterans with posttraumatic stress disorder. Psychiatria Danubina. 2015; 27(1):60-3.

12. Lehmann L, McCormick RA, McCracken L. Suicidal behavior among patients in the VA health care system. Psychiatr Serv. 1995; 46:1069-71.

13. Bullman TA, Kang HK. Posttraumatic stress disorder and the risk of traumatic deaths among Vietnam veterans. J Nerv Ment Dis. 1994; 182:604-10.

14. Hendin H, Haas AP. Suicide and guilt as manifestations of PTSD in Vietnam combat veterans. Am J Psychiatry. 1991; 148:586-91.

15. Thompson R, Kane VR, Sayers SL, Brown GK, Coyne JC, Katz IR. An assessment of suicide in an urban VA Medical Center. Psychiatry. 2002; 65:327-37.

16. Kramer TL, Lindy JD, Green BL, Grace MC, Leonard AC. The comorbidity of post-traumatic stress disorder and suicidality in Vietnam veterans. Suicide Life Threat Behav. 1994; 24:58-67.

17. Sakušić A, Avdibegović E, Zoričić Z, Pavlović S, Gaspar V, Delić A. Relationship between anger, alcoholism and symptoms of posttraumatic stress disorders in war veterans. Med Arh. 2010; 64(6):354-8.

18. Gruden V, Gruden V Jr, Gruden Z. PTSD and alcoholism. Coll Antropol. 1999; 23(2):607-10.

19. Price RK, Risk NK, Haden AH, Lewis CE, Spitznagel E. Post-traumatic stress disorder, drug dependence, and suicidality among male Vietnam veterans with a history of heavy drug use. Drug Alcohol Depend. 2004; 76(Suppl):S31-43.

REFERENCES

594

doi: 10.2298/SARH1510590M

Mihailović Z. et al. Suicides among Serbian War Veterans – An Autopsy Study

КРАТАК САДРжАЈУвод Ри зик од са мо у би ства ме ђу рат ним ве те ра ни ма је кон-тро верз но пи та ње, а до са да шњи по да ци ука зу ју на раз ли-чи те ста во ве.Циљ ра да Циљ овог ис тра жи ва ња би ло је ис пи ти ва ње са-мо у би ста ва срп ских рат них ве те ра на из ра то ва у бив шој Ју-го сла ви ји де ве де се тих го ди на два де се тог ве ка, ка ко би се установиле од го ва ра ју ће ме ре пре вен ци је и сма њио број смрт них слу ча је ва.Ме то де ра да Ана ли зи ра на су 44 об дук ци о на за пи сни ка слу ча је ва са мо у би ста ва ко је су по чи ни ли рат ни ве те ра ни из ме ђу 1992. и 2000. го ди не на те ри то ри ји Бе о гра да По да ци су пре у зе ти из об дук ци о них за пи сни ка, ре зул та та хе миј ско-ток си ко ло шких ана ли за и хе те ро а нам не стич ких по да та ка ко је је да ла нај бли жа род би на умр лих.

Ре зул та ти Симп то ми пост тра у мат ског стре сног по ре ме ћа ја уоче ни су код 27,3% ве те ра на, симп то ми де пре си је код 9,1%, а схи зо фре ни је код 6,8%. Нај ве ћи број слу ча је ва са мо у би-ста ва (84,1%) до го дио се ме ђу ре гру ти ма ЈНА ко ји су про ве-ли из ме ђу три ме се ца и осам ме се ци на фрон ту. Шест осо ба је из вр ши ло са мо у би ство у пр вих 30 да на на кон по врат ка с фрон та, док се ве ћи на са мо у би ста ва до го ди ла из ме ђу пет и шест го ди на на кон за вр шет ка бор бе них деј ста ва. Нај че-шћи на чин из вр ше ња са мо у би ства био је упо тре ба руч ног ва тре ног оруж ја (56,8%) и бом би (18,2%).За кљу чак Ре зул та ти овог ис тра жи ва ња да ју ко ри сне по дат-ке о осо ба ма с нај ве ћим ри зи ком за са мо у би ство с ци љем да се убла же по сле ди це пси хо тра у ма код рат них ве те ра на.Кључ не ре чи: рат ни ве те ран; са мо у би ство; об дук ци ја; Ср-би ја

Самоубиства српских ратних ветерана – аутопсијска студијаЗоран Михаиловић1, Слободан Савић1, Ирина Дамјањук1, Александар Јовановић2,3, Симо Вуковић4

1Институт за судску медицину „Милован Миловановић“, Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;2Одељење за форензичку психијатрију, Институт за психијатрију, Клинички центар Србије, Београд, Србија;3Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;4Европски центар за мир и развој (ECPD), Универзитет за мир Уједињених нација, Београд, Србија


595Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):595-598 DOI: 10.2298/SARH1510595K

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 617.7-005.1 : 616.831-005.1-06

Correspondence to:Jelena KARADŽIĆClinic for Eye DiseasesClinical Center of SerbiaPasterova 2, 11000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Vitreous or retinal hemorrhage occurring in association with subarachnoid hemorrhage is known as Terson’s syndrome. In Terson’s syndrome, intracranial hemorrhages are followed by intraocular hemorrhage, classically in the subhyaloid space, but may also include subretinal, retinal, preretinal, and vitreal collections. Vitreous hemorrhage recovery is usually spontaneous in six to 12 months, otherwise vitrectomy is considered.Outline of Cases We report of two cases of Terson’s syndrome. The first was in a hypertensive middle-aged female, following anterior communicating artery aneurismal subarachnoid hemorrhage, after post-neurosurgical interventions. The second case report was of a young male who suffered from the bilateral vitreous hemorrhage after a severe traumatic brain injury.Conclusion Terson’s syndrome should be considered in patients who had previous cerebral hemor-rhage and are referred to eye specialist because of loss of vision. However, this phenomenon has only rarely been described in association with subdural and epidural hematomas or traumatic subarachnoid hemorrhage.keywords: cerebral hemorrhage; rupture of the aneurysm; traumatic brain injury; Terson syndrome; vitreous hemorrhage

Terson’s Syndrome – A Report of Two CasesJelena Karadžić1, Igor Kovačević1,2, Ivan Stefanović1,2, Dijana Risimić1,2

1Clinic for Eye Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia;2University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Vitreous or retinal hemorrhage occurring in association with subarachnoid hemorrhage (SAH) is known as Terson’s syndrome (TS) [1]. A French ophthalmologist, Albert Terson, is credited with discovering this clinical sign in a patient with SAH in 1900 [2], although in 1881 Litten [3] described vitreous bleeding occurring in association with SAH. Although it is a well described entity in the ophthalmo-logical literature, it has been only rarely com-mented upon in the neurosurgical discussion of SAH [4]. The etiopathology of TS has been controversial since its inception. Early investi-gators believed that the resulting intraocular hemorrhage (IOH) emanated from the di-rect dissection of SAH down the optic nerve sheath. However, poor anatomical communi-cation between the subarachnoid space of the optic nerve and the vitreous humor makes this mechanism unlikely. Currently, sudden spiking of intracranial pressure occurring at the time of an intracranial bleed is recognized as the primary event that precipitates the intraocular bleeding [5]. In TS, intracranial hemorrhages are followed by IOH, classically in the subhya-loid space, but may also include subretinal, retinal, preretinal, and vitreal collections [6]. Vitreous hemorrhage recovery is usually spon-taneous in six to 12 months, otherwise vitrec-tomy is considered, although currently there is research claiming that the vitrectomy should be done earlier [7]. Incidence of TS has been quoted by various studies to be in the range of 10–50% following SAH [8]. We report of two cases of TS. The first in a hypertensive middle-

aged female, following the anterior communi-cating artery aneurysmal SAH, after post-neu-rosurgical interventions and one year of follow up; and the second one, the young male who suffered from the bilateral vitreous hemorrhage after a severe traumatic brain injury (TBI) and two years of follow-up. We also summarize the relevant literature, as well as reference sections of selected articles.

CASE REPORTS

Case report 1

We report data of a 45-year-old Caucasian fe-male who was referred to University Eye Clinic, Clinical Center Serbia, Belgrade, because of visual loss on the left eye after neurosurgical procedure. The patient was admitted to the Neurosurgical Clinic, Clinical Center of Ser-bia in Belgrade, as an emergency case because of sudden headache accompanied by nausea, vomiting and depression of awareness. An ur-gent computed tomography (CT) scan of the endocranium was performed, where existence of spontaneous rupture of the aneurysm with SAH was proven. After performed CT angiog-raphy of cerebral blood vessels, which pointed to the existence of spontaneous rupture of an aneurysm of the communicating artery, neu-rosurgical operative treatment was indicated. Thus, neck clipping was performed on the same day. Although her consciousness level gradually improved after operation, she complained of left vision disturbance immediately after opera-tion. Postoperative control CT scan was done,

596

doi: 10.2298/SARH1510595K

Karadžić Ј. et al. Terson’s Syndrome – A Report of Two Cases

which pointed to the state after clipping aneurysm, without the existence of hydrocephalus and hematoma in the lodge. The patient was discharged from the neurosurgical clinic in normal neurological condition eight days after surgery. She was referred to our clinic. On admission, ophthalmological evaluation revealed normal visual acuity in the right eye (1.0), and reduced in the left eye (1/60), bilaterally normal anterior segments, normal pupils (bilaterally 3 mm, round, regular, and exhibiting both direct and consensual light re-flexes), and high intraocular pressures in the left eye (32 mmHg) – ghost cell glaucoma. It was precisely examined using fundoscopic examination and B-mode ultrasonog-raphy making the diagnosis of left vitreous hemorrhage (TS) caused by SAH. Ultrasonography of the affected eye confirmed the massive vitreous hemorrhage and ruled out retinal detachment, retinal tear, epiretinal membrane, or other abnormality of retina, choroid or sclera. The right eye was unremarkable. We decided to follow the patient peri-odically to monitor for clearing of the vitreous hemorrhage with conservative treatment of raised intraocular pressure. During the second postoperative month, her vision in the left eye began to improve. At the tree-month follow-up, best corrected visual acuity on her left eye was 0.4. Results of the ophthalmic examination disclosed persistent vitre-ous hemorrhage, but the posterior pole and upper retinal periphery were visible and showed no abnormality (Figure 1). Ultrasonography showed less blood in the vitreous than in the initial stage. After six months of follow-up, spontane-ous clearing was sufficient to make vitrectomy unnecessary. Visual acuity was 1.0 on the right eye, 0.6 on the left eye. Intraocular pressure was within range in both eyes.

Case report 2

We present a case report of a 22-year-old male who pre-sented with TS on both eyes with subdural cerebral hemor-rhage secondary to TBI. The patient had fallen from the second floor of a building, following which he developed a right front-parietal contusion. He was hospitalized in the

Neurosurgery Clinic, Clinical Center of Serbia in Belgrade. A CT scan of the patient showed subdural hematoma and cerebral edema, which was managed with conservative medical treatment. Ophthalmoscope clearly demonstrated vitreous hemorrhage in both eye globes. Visual acuity and other function tests could not be performed because the patient was in a coma for a day. The patient’s condition improved slowly, with progressive reabsorption of the he-matoma and normalization of ventricular morphology of the brain as shown by CT scan. At the time of discharge, one month subsequent to the TBI, the patient was con-scious with no motor deficit and the front-parietal contu-sion had mostly resolved. The only problem the patient had was low vision in both eyes, more pronounced in the right eye. The patient was referred to the University Eye Clinic of the Clinical Center of Serbia in Belgrade. Visual acuity in the right eye was determined by hand movements at one meter, and it was determined to be 0.8 in the left eye. Intra-ocular pressure was within range in both eyes. The patient’s ophthalmic signs were as follows: vitreous hemorrhage in both eyes, denser in the right eye, preretinal hemorrhage in the left eye nasally from the papilla, macula lutea and optic papilla in both eyes with no abnormality. We followed this patient monthly, performing visual acuity assessment, fundus examination, color retinography and B-scan ultra-sonography. His vision in the right eye began slowly to improve. After four months of follow-up, best corrected visual acuity of his right eye was 0.2, and of his left eye 1.0. Results of the ophthalmic examination disclosed persistent vitreous hemorrhage in the right eye, but the posterior pole and upper retinal periphery were visible and showed no abnormality. Due to gravity the blood mostly collects in the inferior half of vitreous, from where it slowly gets absorbed. In the left eye there was no previously described preretinal hemorrhage. After one year of follow-up, retinal examina-tion of the right eye revealed preretinal fibrosis starting from the optic disc and extending along posterior pole, as well as persistent vitreous hemorrhage (Figure 2). Optical coherence tomography of the right eye showed preretinal membrane with traction near macula lutea (Figure 3). As

Figure 1. Ocular fundus image from a patient with Terson’s syndrome six months after onset of visual symptoms – persistent vitreous hem-orrhage

Figure 2. Fundus photography of the right eye – preretinal fibrosis starting from the optic disc and extending along posterior pole, and persistent vitreous hemorrhage


www.srp-arh.rs

his visual acuity of the right eye was 0.9, we abstained from vitrectomy. Our patient was to be monitored on a four-month basis as long as no new symptoms and signs occur, i.e. visual deterioration or retinal detachment.

DISCUSSION

Terson’s syndrome is defined as vitreous or retinal hemor-rhage associated with SAH and is thought most likely to result from sudden large increase in intracranial pressure [9]. The pathogenesis of the ocular findings is thought to be related to disturbed circulation in the retinal vessels consequent to the increased intracranial pressure, which leads to retinal venous hypertension and, eventually, to hemorrhage [10]. It is seen in 10–50% of patients with spontaneous or traumatic SAH [8]. Generally, it begins as bleeding between the internal limiting membrane and the retina. The blood may remain confined in this space and appear as a mound on the retina, or may partially or com-pletely decompress through the hyaloid membrane and seep into the vitreous [10]. It is most commonly seen after anterior circulation aneurismal rupture, especially the an-terior communicating artery or internal carotid artery [4], such as in our first case. Rare causes include subdural he-matoma, traumatic SAH, severe brain injury [11] and pos-

terior circulation or vertebral artery aneurismal rupture [12]. In our second case, it is hypothesized that the cause of TS may have been a rapid elevation in ICP at the time of TBI, which affected peripapillary structures through the intervaginal space of the optic nerve sheath [13]. The clini-cal course of this IOH is variable. While in some patients the hemorrhage clears spontaneously, many will incur vision loss, chronic hematoma, or epiretinal membranes requiring ophthalmologic care, including vitrectomy [10]. Some of the previous studies did not distinguish vitreous hemorrhage from other types of IOH. However, the cur-rent findings suggest that vitreous hemorrhage on its own is an indicator of poor prognosis in patients with SAH. In one study there was also a suggestion that different types of IOH had different prognostic significance, in that mild retinal hemorrhages were more strongly associated with better prognosis than large preretinal hemorrhages or vit-reous hemorrhages [1]. In another study, no difference in mortality was found between patients with and patients without IOH [4]. Therapeutic management of TS depends on the position of the IOH. For vitreous or subhyaloid hemorrhage the treatment can be conservative, i.e. based on periodic observation awaiting spontaneous resorption, or more aggressive, i.e. pars plana vitrectomy. In several cases, spontaneous resorption is observed within a few months from the acute event. Head-end elevation with bed rest and avoidance of anticoagulation medications may benefit patients. Immediate vitrectomy for IOH is not recommended, except in cases of submacular hemor-rhage, monocular with severe visual loss, or in pediatric patients at risk of amblyopia [6]. Therefore, according to some authors, vitrectomy should be delayed and consid-ered only in severe or bilateral cases that do not show signs of recovery [14]. Most authors recommend a period of six months after the acute event for the timing of surgery [12]. A surgical approach is not possible in the presence of intraretinal hemorrhage [14]. Nevertheless, all patients should be closely monitored for sequelae of intraocular bleeding. These include the development of intraocular hypertension and retinal membrane formation with result-ing retinal detachment [12].

The presence of bleeding in posterior eye compart-ments is a common complication associated with cerebral hemorrhage. In TS the bleeding typically clears completely within several months. In some cases, severe non clearing vitreous hemorrhage or epiretinal membrane formation may result in a significant decrease of vision. In such cases, vitrectomy can improve the visual outcome. Close oph-thalmological and radiological evaluation is required in all patients with cerebral hemorrhages, as early diagnosis and treatment of TS may prevent visual loss and associated complications.

Figure 3. Optical coherence tomography of the right eye showing preretinal membrane, macula lutea and optic papilla traction

598

doi: 10.2298/SARH1510595K

1. McCarron MO, Malberts MJ, McCarron P. A systematic review of Terson’s syndrome: frequency and prognosis after subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75:491-3.

2. Terson A. De l’hémorrhagie dans le corps vitre au cours de l’hémorrhagie cerebrale. Clin Ophthalmol. 1900; 6:309-12.

3. Litten M. Ueber Einige vom Allgemein-Klinischen Standpunkt aus Interessante Augenveranderungen. Berl Klin Wochenschr. 1881; 18:23-7.

4. Garfinkle AM, Danys IR, Nicolle DA, Colohan AR, Brem S. Terson’s syndrome: a reversible cause of blindness following subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1992; 76(5):766-71.

5. Regillo CD. Distant trauma with posterior segment effects. In: Yanoff M, Duker JS Ophthalmology. Philadelphia, PA: Mosby; 1999. p.1 -6.

6. Kuhn F, Morris R, Witherspoon CD, Mester V. Terson syndrome. Results of vitrectomy and the significance of vitreous hemorrhage in patients with subarachnoid hemorrhage. Ophthalmology. 1998; 105:472-7.

7. Ávila M, Cialdini AP, Crivelin M, Correa SMB. Vitrectomy in Terson’s syndrome. Arq Bras Oftalm. 1997; 60:67-71.

8. Farvardin M, Mehryar M, Moghaddasi H, Farvardin M. Neodymium:YAG laser treatment for premacular haemorrhage. Arch Iranian Med. 2005; 8(1):8-13.

9. Kincaid MC, Yanoff M, Fine BS. Vitreous. In: Duane’s Foundations of Clinical Ophthalmology. Vol 3. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1995. p.4-5.

10. Charles ES, Tsuruda JS, Digre KB, Glaser MJ, Davidson HC, Harnsberger HR. Terson syndrome: CT evaluation in 12 patients. Am J Neuroradiol. 1998; 19:743-7.

11. Medele RJ, Stummer W, Mueller AJ, Steiger HJ, Reulen HJ. Terson’s syndrome in subarachnoid hemorrhage and severe brain injury accompanied by acutely raised intracranial pressure. J Neurosurg. 1998; 88:851-4.

12. Baker ML, Hand PJ, Tange D. Terson’s syndrome in spontaneous spinal subarachnoid haemorrhage. J Clin Neurosci. 2008; 15:313-6.

13. Ogawa T, Kitaoka T, Dake Y, Amemiya T. Terson syndrome: a case report suggesting the mechanism of vitreous hemorrhage. Ophthalmology. 2001; 108:1654-6.

14. Lorenci U, Buschini E, Fea A, Machetta F, Grignolo FM. Terson syndrome and leukemia: a case report. Clin Ophthalmol. 2014; 8:681-3.

REFERENCES

КРАТАК САДРжАЈУвод Ви тре ал но и ре ти нал но кр ва ре ње на ста ло на кон су-ба рах но и дал ног кр ва ре ња је по зна то као Тер со нов (Ter son) син дром. Код овог син дро ма ин тра кра ни јал но кр ва ре ње до во ди до ин тра о ку лар ног кр ва ре ња, ко је је обич но ло ка-ли зо ва но у суб хи ја ло ид ном про сто ру, ма да мо же да се ја ви и као су бре ти нал на, пре ре ти нал на и ви тре ал на на ку пи на кр ви. Нај че шће се ја вља на кон руп ту ре ане у ри зме пред ње ко му ни кант не ар те ри је и уну тра шње ка ро тид не ар те ри је, док се ре ђе ја вља као по сле ди ца суб ду рал ног хе ма то ма и тра у мат ске су ба рах но и дал не хе мо ра ги је.При каз бо ле сни ка Пред ста вља мо два слу ча ја Тер со но вог син дро ма. Пр ви слу чај је јед но стра но ин тра ви тре ал но кр-ва ре ње на ста ло на кон су ба рах но и дал ног кр ва ре ња због руп ту ре пред ње ко му ни кант не ар те ри је код сре до веч не

же не с хипертензијом, док је дру ги слу чај 22-го ди шњег мом-ка с обо стра ним ви тре ал ним кр ва ре њем на ста лим као по-сле ди ца суб ду рал ног це ре брал ног хе ма то ма на кон те шке тра у мат ске по вре де мо зга.За кљу чак На Тер со нов син дром тре ба по ми сли ти код осо-ба ко је су до жи ве ле мо жда но кр ва ре ње и ко је су упу ће не код оч ног ле ка ра због гу бит ка ви да. Овај син дром се рет ко до во ди у ве зу са суб ду рал ним и епи ду рал ним хе ма то мом, као и тра у мат ском су ба рах но и дал ном хе мо ра ги јом. Ле че ње ви тре ал не и суб хи ја ло ид не хе мо ра ги је мо же да бу де кон-зер ва тив но или хи рур шко код те шких и обо стра них слу ча-је ва без зна ко ва по вла че ња кр ва ре ња.Кључ не ре чи: це ре брал но кр ва ре ње; руп ту ре ане у ри зме; тра у мат ска по вре да мо зга; Тер со нов син дром; ви тре ал но кр ва ре ње

Терсонов синдром – приказ два болесникаЈелена Караџић1, Игор Ковачевић1,2, Иван Стефановић1,2, Дијана Рисимић1,2

1Клиника за очне болести, Клинички центар Србије, Београд, Србија;2Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија


Karadžić Ј. et al. Terson’s Syndrome – A Report of Two Cases

599Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):599-603 DOI: 10.2298/SARH1510599J

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 616.388-006.6-033.2

Correspondence to:Ana JOTIĆKlinika za otorinolaringologiju i maksilofacijalnu hirurgijuKlinički centar SrbijePasterova 2, 11000 [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод Акан то ли тич ки пла но це лу лар ни (аде но сква мо зни) кар ци ном ко же је ре ла тив но рет ка ва ри-јан та пла но це лу лар ног кар ци но ма, а нај че шће се ја вља код ста ри јих љу ди на де ло ви ма ко же ко ји су из ло же ни сун цу. Пре до ми нант не ло ка ли за ци је су гла ва, врат и гор њи екс тре ми те ти. Ин ци ден ци ја ме та ста за овог кар ци но ма је 2–14%.При каз бо ле сни ка При ка зан је му шка рац стар 76 го ди на са зна ци ма ле во стра не пе ри фер не па ра-ли зе фа ци јал ног нер ва и ту мор ском про ме ном ле во на вра ту. Пет ме се ци пре ја вља ња симп то ма ле чен је од акан то ли тич ког пла но це лу лар ног кар ци но ма екс ци зи јом ул це ро зне про ме не на гор њој тре ћи ни ле ве ушне шкољ ке. Због па то хи сто ло шки и ра ди о ло шки до ка за не ин фил тра тив не ме та-стат ске ту мор ске про ме не на вра ту ле во, ле чен је хи рур шки. У по сто пе ра ци о ном то ку вр ло бр зо је до шло до ло ко ре ги о нал не про гре си је бо ле сти на вра ту, ко ја се за вр ши ла смрт ним ис хо дом.За кљу чак Код осо ба са ди јаг но сти ко ва ним пла но це лу лар ним кар ци но мом ко же (укљу чу ју ћи и акан то ли тич ку ва ри јан ту) про ме ра ве ћег од 4 cm у аури ку ло-тем по рал ној ре ги ји, са зна ци ма ду бо ке ткив не ин ва зи је и лим фо ва ску лар ном и пе ри не у рал ном ин ва зи јом, по ве ћан је ри зик од по ја ве ло-ко ре ги о нал них ме та стат ских де по зи та. Нео п ход но је бо ле сни ка под вр га ва ти че шћим он ко ло шким кон тро ла ма са до пун ском ди јаг но сти ком ра ди от кри ва ња ре ги о нал них ме та ста за.Кључ не ре чи: акан то ли тич ки пла но це лу лар ни кар ци ном; ло кал не ме та ста зе; смрт ни ис ход

Акантолитички планоцелуларни карцином ушне шкољке с појавом метастатске болести и смртним исходом – приказ болесникаАна Јотић1,2, Снежана Јешић1,2, Јовица Миловановић1,2, Биљана Крстић2

1Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија;2Клиника за оториноларингологију и максилофацијалну хирургију, Клинички центар Србије, Београд, Србија

УВОД

Пла но це лу лар ни кар ци но ми ко же об у хва-та ју број не под ти по ве кар ци но ма, ко ји су раз ли чи ти по кли нич кој сли ци и ме та стат-ском по тен ци ја лу. Акан то ли тич ки пла но це-лу лар ни (аде но сква мо зни) кар ци ном ко же је ре ла тив но рет ка ва ри јан та пла но це лу лар ног кар ци но ма ко ја се, пре ма сво јој кли нич кој сли ци, не раз ли ку је пре ви ше од кон вен ци о-нал не ва ри јан те. Обич но је реч о но до зним, уз диг ну тим ле зи ја ма на ко жи, ко је мо гу би-ти ул це ри са не или по кри ве не кру ста ма. Па-то хи сто ло шки кри те ри ју ми за утвр ђи ва ње ди јаг но зе акан то ли тич ког пла но це лу лар ног кар ци но ма под ра зу ме ва ју ти пич ну сква мо-зну ди фе рен ци ја ци ју с ма њим или ве ћим зо на ма акан то ли зе и/или ства ра њем псе у-до глан ду лар них струк ту ра [1]. Нај че шће се ја вља ју код осо ба ста ри је жи вот не до би на де ло ви ма ко же из ло же не сун цу. Пре до ми-нант не ло ка ли за ци је су гла ва, врат и гор њи екс тре ми те ти, иако су у ли те ра ту ри опи са на и дру га ме ста ја вља ња, као што су ге ни та ли-је, до њи екс тре ми те ти и слу зни ца усне ду-пље и гор њих ди сај них пу те ва [2].

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА

Му шка рац стар 76 го ди на упу ћен је у уста-но ву тер ци јар ног ни воа здрав стве не за шти-

те са зна ци ма ле во стра не пе ри фер не па ра-ли зе фа ци јал ног нер ва и ту мор ском про ме-ном ле во на вра ту. Пет ме се ци пре ја вља ња симп то ма бо ле сни ку је у ре ги о нал ном ме-ди цин ском цен тру учи ње на екс ци зи ја ул-це ро зне про ме не на гор њој тре ћи ни ле ве ушне шкољ ке без ре кон струк ци је де фек та. Бо ле сник је на вео у анам не зи да се ту мор ска про ме на на ле вој ушној шкољ ци ја ви ла три го ди не пре екс ци зи је, те да се вре ме ном по-ве ћа ва ла. Па то хи сто ло шка ана ли за исе ча-ка до ста вље них на кон сул та тив ни пре глед от кри ла је акан то ли тич ки тип сла бо ди фе-рен ци ра ног пла но це лу лар ног кар ци но ма, с ли ни ја ма ре сек ци је на ко ји ма ни је би ло ту мор ског тки ва. Уоче на је про ли фе ра ци ја епи тел них ће ли ја са ту бу лар ним струк ту-ра ма ко је су се са сто ја ле од акан то ли тич ких ће ли ја (окру глог или по ли го нал ног об ли ка с еози но фил ном ци то пла змом). Ну кле ар ни по ли мор фи зам је био из ра жен у ту мор ским ће ли ја ма, с че стим ми то за ма у ту мор ским ће ли ја ма. За бе ле же на је и ин фил тра ци ја хр-ска ви це ле ве ушне шкољ ке (Сли ка 1А).

Кли нич ки пре гле дом је уочен не до ста-так де ла гор ње тре ћи не ушне шкољ ке ле во ди мен зи ја 20×25 mm, без зна ко ва ре ци ди ва ту мо ра, али са зна ци ма ожиљ не фи бро зе на остат ку ушне шкољ ке. За па же ни су и зна ци ле во стра не пе ри фер не па ра ли зе фа ци јал-ног нер ва. На вра ту ле во је по сто ја ла пал-па бил на ту мор ска ма са у дру гом ре ги о ну

600

doi: 10.2298/SARH1510599J

Јотић А. и сар. Акантолитички планоцелуларни карцином ушне шкољке с појавом метастатске болести и смртним исходом – приказ болесника

про ме ра 30×35 mm, фик си ра на за ду бо ке струк ту ре вра та, твр де ко ег зи стен ци је и не про ме ње ном ко жом из над. Оста ли на лаз у ото ри но ла рин го ло шкој ре ги ји је био нор ма лан. Ра ди о граф ски сни мак груд ног ко ша ни је ука зао на па то ло шке про ме не у плућ ном па рен-хи му, ни ти на се кун дар не де по зи те у плу ћи ма. На лаз ви ше слој не ком пју те ри зо ва не то мо гра фи је (MSCT) гла ве, вра та, груд ног ко ша и аб до ме на (без кон траст-ног сред ства и с при ме ње ним кон траст ним сред ством) ука зао је на ин фил тра тив не про ме не про ме ра око 30 mm у ре тро а у ри ку лар ној и па ро тид ној ре ги ји ле во. Утвр ђе на је и ин фил тра ци ја гор ње тре ћи не стер но-кле и до ма сто ид ног ми ши ћа и окол ног ме ког тки ва, без ин фил тра ци је крв них су до ва ва ску лар не ло же вра та, али са зна ци ма осте о ли зе вр ха ма сто ид ног на став ка тем по рал не ко сти. У суб ман ди бу лар ној ло жи је уоче-но не ко ли ко па то ло шки из ме ње них лим фних жле зда про ме ра од 7 mm до 15 mm (Сли ка 2). Оста ли на лаз на струк ту ра ма фа ринк са, ла ринк са и езо фа гу са је био нор ма лан. Па то ло шких про ме на у ви ду се кун дар них де по зи та у то рак су и аб до ме ну на CT на ла зу ни је би-ло. Бо ле сник је та ко ђе ви ше од пет го ди на бо ло вао од ар те риј ске хи пер тен зи је и ди ја бе тес ме ли ту са тип II, ко ји су успе шно ре гу ли са ни ан ти хи пер тен зи ви ма и ин су ли ном.

У окви ру оп се жног ди јаг но стич ког про це са бо ле-сник је под врг нут ен до скоп ским пре гле ди ма епи фа-ринк са, оро фа ринк са, хи по фа ринк са и ла ринк са, езо-

фа гу са и тра хе је, то ком ко јих ни су уоче не па то ло шке про ме не на по ме ну тим ор га ни ма. Узор ци сле пе би-оп си је слу зни це епи фа ринк са, обе па ла ти нал не тон-зи ле и ба зе је зи ка би ли су не га тив ни на ма лиг ни тет. Због ра ди о ло шки по твр ђе них ин ва зив них свој ста ва про ме не на вра ту, на он ко ло шком кон зи ли ју му за ма-лиг не бо ле сти ото ри но ла рин го ло шке и мак си ло фа-ци јал не ре ги је до не се на је од лу ка да би ле че ње бо ле-сни ка тре ба ло да бу де хи рур шко. Ин тра о пе ра ци о но је узет ре пре зен та ти ван би оп сиј ски исе чак с про ме не на вра ту и по слат на ана ли зу ex tem po re, ко ја је по твр-ди ла да је реч о ме та ста зи пла но це лу лар ног кар ци но-ма. Бо ле сни ку су ура ђе не тим па но ма сто и дек то ми ја с укла ња њем вр ха ма сто и да, мо ди фи ко ва на ра ди кал на ди сек ци ја вра та тип I (с очу ва њем ак це сор ног нер ва) и ра ди кал на па ро ти дек то ми ја ле во. Па то хи сто ло шка ана ли за ди сек та та вра та и па ро тид не жле зде до ка-за ла је по сто ја ње ме та ста за сла бо ди фе рен ци ра ног пла но це лу лар ног кар ци но ма у јед ном од 13 лим фних чво ро ва вра та и ме ких тки ва па ро тид не ре ги је (Сли ка 1Б), као и ин фил тра ци јом ме ких тки ва вра та и гор ње тре ћи не стер но кле и до ма сто ид ног ми ши ћа ма лиг ним тки вом ти па пла но це лу лар ног кар ци но ма. Бо ле сник је сход но ин тра о пе ра ци о ном на ла зу по нов но при ка зан он ко ло шком кон зи ли ју му, где је од лу че но да се ле че ње на ста ви зрач ном те ра пи јом. Не по сред но по от по чи-ња њу зрач не те ра пи је(20 Gy при ме ње них у осам до за) до шло је до ло ко ре ги о нал не про гре си је и ег зул це ра-

Сли ка 1. A) Акан то ли тич ки пла но це лу лар ни кар ци ном са псе у до глан ду лар ним струк ту ра ма и акан то ли тич ким ће ли ја ма (HE бо је ње, 100×). B) Ме та ста за акан то ли тич ког пла но це лу лар ног кар ци но ма у ме ким тки ви ма вра та (HE бо је ње, 100×).Figure 1. A) Acantholytic squamous cell carcinoma with pseudoglandular spaces and acantholytic cells (HE staining, 100×). B) Acantholytic squamous cell carcinoma metastasis in soft tissues of the neck (HE staining, 100×).


www.srp-arh.rs

ци је ме та стат ске про ме не на вра ту. Зрач на те ра пи ја је пре ки ну та, по сле че га је бо ле сни ку при ме ње на симп-то мат ско-су пор тив на он ко ло шка те ра пи ја. Бо лест се два ме се ца од хи рур шког ле че ња за вр ши ла смрт ним ис хо дом услед кар ди о ва ску лар не ин су фи ци јен ци је. Бо ле сник ни је об ду ко ван.

ДИСКУСИЈА

Акан то ли тич ки пла но це лу лар ни кар ци ном је пр ви пут опи сан као по себ на ва ри јан та пла но це лу лар ног кар-ци но ма 1947. го ди не [3]. Ле вер (Le ver) [3] је та да ову вр сту кар ци но ма озна чио као аде но а кан том зној них жле зда због по сто ја ња псе у до глан ду лар них струк ту-ра, али су ка сни је сту ди је до ка за ле да је реч о по себ ној ва ри јан ти пла но це лу лар ног кар ци но ма. Пре ма ми шље-њу мно гих ауто ра, он се убра ја у агре сив ни је об ли ке пла но це лу лар них кар ци но ма [1, 2, 4]. Па то хи сто ло шка сли ка ових ту мо ра, по ред нети пич не сква мо зне ди фе-рен ци ја ци је, укљу чу је и зо не ке ра то ли тич ке акан то-ли је, по не где с псе у до глан ду лар ним струк ту ра ма. Код бо ле сни ка при ка за ног у на шем ра ду па то хи сто ло шка сли ка ни је зна чај но од сту па ла од опи са них стан дар да у ли те ра ту ри. Пре ма би о ло шком по на ша њу, овај ту-мор при па да агре сив ни јој ва ри јан ти пла но це лу лар ног кар ци но ма, ко ја че сто ин фил тру је ду бље сло је ве тки ва. У ди фе рен ци јал ној ди јаг но зи тре ба раз мо три ти и дру-

ге ва ри јан те пла но це лу лар ног кар ци но ма и ме та ста зе аде но кар ци но ма са дру гих ло ка ли за ци ја (уко ли ко ту-мор ско тки во ства ра псе у до глан ду лар не фор ма ци је) [1, 5]. Ди фе рен ци јал но ди јаг но стич ки у об зир до ла зе дру ге вр сте ко жних пла но це лу лар них кар ци но ма, али и рет ки об ли ци ко жних ме та ста за аде но кар ци но ма [6].

Ин ци ден ци ја ме та ста за овог кар ци но ма је из ме ђу 2% и 14%, у за ви сно сти од по да та ка у ли те ра ту ри и опи са не ло ка ли за ци је, што у ма њој или ве ћој ме ри од-го ва ра ин ци ден ци ја ма ме та ста зи ра ња за пла но це лу-лар не кар ци но ме ко же уоп ште [7, 8]. У ли те ра ту ри се че сто на ла зе на во ди да су акан то ли тич ки кар ци но ми агре сив ни ји об ли ци пла но це лу лар них кар ци но ма ко же с ви со ким ме та стат ским по тен ци ја лом [1, 9]. За са да не по сто ји ни јед но све о бу хват но ис тра жи ва ње ко је се ба-ви би о ло шким свој стви ма акан то ли тич ког пла но це лу-ла рог кар ци но ма, ни ти ко ји би прог но стич ки фак то ри ука за ли на ве ћи ри зик од ја вља ња ме та ста за овог об ли-ка пла но це лу лар ног кар ци но ма ко же. Сту ди је ура ђе не на ве ли ком бро ју ис пи та ни ка ис ти чу да је агре сив но по на ша ње акан то ли тич ких кар ци но ма ви ше ре зул тат ве ли чи не ту мор ске про ме не и ду би не ши ре ња у тре-нут ку екс ци зи је, не го њи хо ве хи сто ло шке струк ту ре [9, 10]. Код бо ле сни ка при ка за ног у на шем ра ду при-мар ни ту мор на ко жи аури ку ле је био ве ли чи не 15×20 mm; по ду би ни ту мор ско тки во је ин фил тро ва ло ко жу и хр ска ви цу. Ме та ста за је би ла ди мен зи ја 30×35 mm. Гар си ја (Gar cia) и са рад ни ци [2] ана ли зом ре зул та та

Сли ка 2. На лаз ви ше слој не ком пју те ри зо ва не то мо гра фи је (MSCT) гла ве без кон траст ног сред ства (A) и с при ме ње ним кон траст ним сред ством (B) ука зао је на ин фи тра тив ну про ме ну у ре тро а у ри ку лар ној и па ро тид ној ре ги ји ле во, са зна ци ма осте о ли зе вр ха ма сто ид-ног на став ка тем по рал не ко сти.Figure 2. Multislice computed tomography (MSCT) of the head without contrast (A) and with contrast (B) showed an infiltrative mass in the retroauricular and parotid region on the left side, with destruction of the mastoid processus.

602

doi: 10.2298/SARH1510599J

до сад об ја вље них сту ди ја не по др жа ва ју тврд ње да су акан то ли тич ки кар ци но ми агре сив ни ји од оста лих пла но це лу лар них кар ци но ма ко же, ни ти да има ју ве-ћи по тен ци јал за ре ци ди ви ра ње и ме та ста зи ра ње. Они сма тра ју да ле че ње и ре жим пост те ра пиј ског пра ће ња тре ба да бу де исти као и код бо ле сни ка са дру гим об-ли ци ма пла но це лу лар них кар ци но ма ко же.

Ре ги о нал не ме та ста зе код бо ле сни ка с при мар ним кар ци но мом у аури ку лар но-тем по рал ној ре ги ји се нај-че шће ја вља ју у гор њим ре ги о ни ма вра та и у па ро тид-ној жле зди, углав ном у пр ве две го ди не од хи рур шког ле че ња [4, 11, 12, 13]. Код бо ле сни ка с ле зи ја ма ве ћим од 4 cm па то хи сто ло шки ло ше ди фе рен ци ра ним, ле зи-ја ма са ду бљом ин ва зи јом, по го то во ис под пот ко жног ма сног тки ва, те лим фо ва ску лар ном и пе ри не у рал ном ин фил тра ци јом, по ве ћан је ри зик од ре ги о нал ног ме-та ста зи ра ња [14]. Не ки ауто ри на во де да је ри зик ве ћи код ле зи ја ве ћих од 2 cm и с ин ва зи јом ду бљом од 4 mm [15, 16].

Уко ли ко се ре ги о нал на ме та ста за ја ви, сто па пре жи-вља ва ња бо ле сни ка се сма њу је за 50% [17]. У слу ча ју при ка за ног бо ле сни ка ме та ста за се ја ви ла пет ме се ци на кон опе ра ци је при мар ног кар ци но ма ушне шкољ ке. По ред за хва ће но сти ре ги о нал них лим фних чво ро ва у па ро тид ној ре ги ји и у дру гом ре ги о ну вра та, уоче на је и ме та ста за пла но це лу лар ног кар ци но ма у ме ким тки-ви ма вра та. Ове ме та ста зе се опи су ју као сло бод ни де по зи ти ту мор ског тки ва без кон так та с при мар ним ту мо ром и без при мет не ве зе с тки вом лим фних чво-ро ва, а сма тра ју се ја сним по ка за те љем ло ши је ло ко ре-ги о нал не кон тро ле бо ле сти по сле при ме ње не те ра пи је [18]. У ди сек та ту вра та па то хи сто ло шком ана ли зом

ни су на ђе ни до ка зи екс тра кап су лар ног ши ре ња ме та-ста зе из за хва ће ног лим фног чво ра. Тки во па ро тид не жле зде ни је би ло за хва ће но ме та стат ским про це сом. Сто па пре жи вља ва ња је зна чај но ма ња код бо ле сни ка с ре ги о нал ним ши ре њем ма лиг ног про це са у па ро тид ну ре ги ју и врат [19]. При ка за ни бо ле сник је хи рур шки ле чен мо ди фи ко ва ном ра ди кал ном ди сек ци јом вра-та с ра ди кал ном па ро ти дек то ми јом, и про ши ре ном тим па но ма сти дек то ми јом с ре сек ци јом вр ха ма сто и-да. Овај на чин хи рур шког ле че ња, пре ма по да ци ма из ли те ра ту ре, да је нај бо ље ре зул та те у по гле ду ло ко ре ги-о нал не кон тро ле [19]. Иако је ле че ње из ве де но у ви ду хи рур шког укла ња ња ме та стат ске про ме не на вра ту и за по че те по сто пе ра ци о не зрач не те ра пи је, до шло је до смрт ног ис хо да за ре ла тив но крат ко вре ме. Мо гу ћи узро ци ова кве бр зи не ши ре ње ту мор ског про це са су ду го трај но раз ви ја ње при мар ног ту мо ра, ду би на ши-ре ња с ин фил тра ци јом ко же и хр ска ви це ушне шкољ ке, про прат не бо ле сти – ди ја бе тес ме ли тус, ко ја у сва ком слу ча ју на ру ша ва пе ри фер ну ми кро цир ку ла ци ју и до во-ди до бр зог ја вља ња ег зул це ри са не ме та ста зе на вра ту.

У за кључ ку на гла ша ва мо да је код осо ба са ди јаг-но сти ко ва ним пла но це лу лар ним кар ци но мом ко же (укљу чу ју ћи и акан то ли тич ку ва ри јан ту) про ме ра ве ћег од 4 cm у аури ку ло-тем по рал ној ре ги ји, са зна-ци ма ду бо ке ткив не ин ва зи је и лим фо ва ску лар ном и пе ри не у рал ном ин ва зи јом, из ра жен ри зик од по ја ве ло ко ре ги о нал них ме та стат ских де по зи та. Ове бо ле-сни ке тре ба ло би под вр га ва ти че шћим он ко ло шким кон трол ним пре гле ди ма то ком нај ма ње две го ди не, с оба ве зном до пун ском ди јаг но сти ком ра ди от кри ва ња ре ги о нал них ме та ста за.


1. Cassarino DS, Derienzo DP, Barr RJ. Cutaneous squamous cell carcinoma: a comprehensive clinicopathologic classification-part two. J Cutan Pathol. 2006; 33(4):261-79.

2. Garcia C, Crowson AN. Acantholytic squamous cell carcinoma: is it really a more-aggressive tumor? Dermatol Surg. 2011; 37(3):353-6.

3. Lever WF. Adenocanthoma of sweat glands: carcinoma of sweat glands with glandular and epidermal elements. Report of 4 cases. Arch Dermatol Syphilol. 1947; 56:157-71.

4. Jol JA, van Velthuysen ML, Hilgers FJ, Keus RB, Neering H, Balm AJ.Treatment results of regional metastasis from cutaneous head and neck squamous cell carcinoma. Eur J Surg Oncol. 2003; 29(1):81-6.

5. Sajin M, Hodorogea Prisăcaru A, Luchian MC, Pătraşcu OM, Dumitru A, Costache D, et al. Acantholytic squamous cell carcinoma: pathological study of nine cases with review of literature. Rom J Morphol Embryol. 2014; 55(2):279-83.

6. Kerawala CJ. Acantholytic squamous cell carcinoma of the oral cavity: a more aggressive entity? Br J Oral Maxillofac Surg. 2009; 47(2):123-5.

7. Toyama K, Hashimoto-Kumasaka K, Tagami H. Acantholytic squamous cell carcinoma involving the dorsum of the foot of elderly Japanese: clinical and light microscopic observations in five patients. Br J Dermatol. 1995; 133:141-2.

8. Petter G, Haustein U. Histologic subtyping and malignancy assessment of cutaneous squamous cell carcinoma. Dermatol Surg. 2000; 26:521-30.

9. Cunha IW, Guimaraes GC, Soares F, Velazquez E, Torres JJ, Chaux A, et al. Pseudoglandular (adenoid, acantholytic) penile squamous cell carcinoma: a clinicopathologic and outcome study of 7 patients. Am J Surg Pathol. 2009; 33:551-5.

10. Nappi O, Pettinato G, Wick MR. Adenoid (acantholytic) squamous cell carcinoma of the skin. J Cutan Pathol. 1989; 16:114-21.

11. Veness MJ, Palme CE, Morgan GJ. High-risk cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck: results from 266 treated patients with metastatic lymph node disease. Cancer. 2006; 106(11):2389-96.

12. Kraus DH, Carew JF, Harrison LB. Regional lymph node metastasis from cutaneous squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998; 124:582-7.

13. O’Brien CJ, McNeil EB, McMahon JD, Pathak I, Lauer CS. Incidence of cervical node involvement in metastatic cutaneous malignancy involving the parotid gland. Head Neck. 2001; 23:744-8.

14. Ebrahimi A1, Clark JR, Lorincz BB, Milross CG, Veness MJ. Metastatic head and neck cutaneous squamous cell carcinoma: defining a low-risk patient. Head Neck. 2012; 34(3):365-70.

15. Clayman GL, Lee JJ, Holsinger FC, Duvic M, El-Naggar AK, Prieto VG, et al. Mortality risk from squamous cell skin cancer. J Clin Oncol. 2005; 23:759-65.

16. Veness MJ, Palme CE, Smith M, Cakir B, Morgan GJ, Kalnins I. Cutaneous head and neck squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes (nonparotid): a better outcome with surgery and adjuvant radiotherapy. Laryngoscope. 2003; 113:1827-33.

17. Veness MJ. Treatment recommendations in patients diagnosed with high-risk cutaneous squamous cell carcinoma. Australas Radiol. 2005; 49:365-76.

18. Moore BA, Weber RS, Prieto V, El-Naggar A, Holsinger FC, Zhou X, et al. Lymph node metastases from cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope. 2005; 115(9):1561-7.

19. Košec A, Svetina L, Lukšić I. Significance of clinical stage, extent of surgery and outcome in cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Oral Maxillofac Surg. 2013; 42(1):82-8.

Јотић А. и сар. Акантолитички планоцелуларни карцином ушне шкољке с појавом метастатске болести и смртним исходом – приказ болесника


www.srp-arh.rs

SUMMARYIntroduction Acantholytic squamous cell (adenosquamous) carcinoma of the skin are relatively rare subtype of squamous cell carcinoma, usually found in elderly on sun-exposed areas of the skin, predominately head, neck and upper extremities. Incidence of metastasis is 2–14%.Case Outline A case of a 76-year-old male, with the signs of left-sided facial palsy and cervical mass on the same side, is presented. Five months prior to the visit, due to acantholytic squamous cell carcinoma, an excision of the ulceration of the superior third of the left auricle was performed. Patient under-went surgical treatment, after pathohistological and radiologi-

cal confirmation of the infiltrative neck metastasis. Postopera-tively, rapid locoregional progression of the disease was noted in the patient, with a lethal outcome.Conclusion Squamous cell carcinoma (including acantholytic subtype) with lesions bigger than 4 cm in size in auricular-tem-poral region, signs of deep tissue invasion, and lymphovascular and perineural invasion have higher local metastatic potential. More frequent oncological check-ups with radiological exami-nation are necessary in detecting locoregional metastasis.

keywords: acantholytic squamous cell carcinoma; local me-tastasis; lethal outcome

Auricular Acantholytic Squamous Cell Carcinoma with Neck Metastasis and Lethal Outcome – Case ReportAna Jotić1,2, Snežana Ješić1,2, Jovica Milovanović1,2, Biljana Krstić2

1University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia;2Clinic for Otorhinolaryngology and Maxillofacial Surgery, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia


604

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):604-608 DOI: 10.2298/SARH1510604R

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 616.26-007.43-053.31

Correspondence to:Saša V. RADOVIĆInstitute for Children’s DiseasesChildren’s Surgical ClinicKruševac nn81000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Congenital diaphragmatic hernia (CDH) is a defect of the diaphragm with the penetration of organs of the abdominal cavity into thorax. Localization and size of the defect of the diaphragm con-dition the time and range of clinical manifestation. The most common is unilateral, without hernia sac, located on the left side, through posterolateral opening of the diaphragm and with clinical manifestation during the neonatal period. Smaller subgroup consists of patients with presentation outside the neonatal period with anatomic defect on the right side as is the case with our patient.Case Outline Female infant aged seven months was hospitalized because of repeated episodes of short-ness of breath and cough, with lack of progress in body weight. The discomforts had been present for the previous two months with an inadequate response to bronchodilator and antibiotic therapy used. After clinical, radiographic, ultrasound and computed tomography treatment, the right-sided diaphragmatic hernia was diagnosed, so surgical treatment followed. The defect of the diaphragm with hernia sac, through which the right lobe of the liver with visible line of entrapment, in the form of “hourglass”, is pushed into thoracic cavity, was intraoperatively identified. The reposition of the right lobe of the liver in the abdominal cavity along with reconstruction of the diaphragm using interrupted mattress sutures was performed.Conclusion The late manifestation of CDH should be suspected in cases of inexplicable acute or chronic respiratory or gastrointestinal symptoms with pathological radiography of the thorax. Accurate diagnosis and timely minimally invasive surgical intervention ensure an excellent prognosis.keywords: congenital diaphragmatic hernia; herniation; late presentation; defect of the diaphragm

Late Presentation of Congenital Diaphragmatic Hernia – Case ReportSaša V. RadovićInstitute for Children’s Diseases, Children’s Surgical Clinic, Podgorica, Montenegro

INTRODUCTION

Congenital diaphragmatic hernia (CDH) de-notes a defect of the diaphragm with the pen-etration of organs of the abdominal cavity into thorax. Neonatal CDH was first described by Viktor Bochdalek in 1848 as migration of the spleen and intestines into the chest cavity. It oc-curs in one in 2,000 to one in 5,000 live-born infants, two times more often among males, and accounts for 8% of all congenital anomalies [1]. The most common is unilateral, without the hernia sac, in 90% of cases located on the left side, through a posterolateral opening of the diaphragm, which is explained by later closure of pleura-peritoneal canal on the left side [2]. Bilateral diaphragmatic hernias are very rare, accounting for less than 1%, with very poor prognosis and a survival rate of less than 35% [3]. Etiology of CDH is still unknown but it is increasingly associated with deficiency of vita-min A in the course of development of lungs and diaphragm [4]. Clinical features depend on location and size of the defect of the diaphragm and the presence of abdominal organs in pleural cavity. If the defect is large, symptoms of severe respiratory distress are manifested at birth: dys-pnea, cyanosis and tachycardia get worse as the child swallows air, which leads to distension of the intrathoracic stomach and convolutions of intestines, increasing the compression of the pulmonary tissue, which is poorly developed

on the side of hernia, with different degree of pulmonary hypoplasia and persistent pulmo-nary hypertension. [5]. Malrotation, pulmonary hypoplasia and open ductus arteriosus are pres-ent in all cases. If respiratory and circulatory disorders are minimal, the child may be without symptoms for a longer period and the diagno-sis is made accidentally during the evaluation because of other, more frequent respiratory difficulties. Hernias on the right side are rare, they have poor symptomatology and are harder to detect. This is understandable because the liver blocks the defect of the diaphragm from the right side, preventing the penetration of other organs of the abdominal cavity, which is the reason for delayed diagnosis [6]. In 1701, Sir Charles Holt gave the first description of a late manifestation of the anomaly in the pedi-atric literature, and Batman Hess performed his first successful surgical intervention with a three-month-old girl in 1929 [7].

CASE REPORT

Female infant aged seven months was hospital-ized because of repeated episodes of shortness of breath and cough, with lack of progress in body weight. Discomforts had been present for the previous two months with an inadequate re-sponse to bronchodilator and antibiotic therapy used. Body temperature was not elevated. From


www.srp-arh.rs

personal anamnesis it was known to be a child of the first pregnancy, which had a normal course, carried to term, with normal delivery and birth weight of 2,490 g and length of 48 cm, Apgar score 9. The child was on natural diet for 2.5 months, but due to poor advancement in the third month adapted formula was introduced and then from the sixth month nutrition without milk was introduced. Orderly performed immunization and prophylaxis AD.

On admission, the female infant aged seven months had body weight of 5,510 g, was with preserved sensorium, easily tachypneic, afebrile, of paler skin and visible mucous membranes, with small macular changes around the neck and less on the trunk, with preserved elasticity and turgor.

Percussion of the lungs: basal and in the back slightly duller percussion sound.

Auscultation of the lungs: sharpened respiratory sound, with polyphonic audible whistling on both sides. To the right basal and in the back slight decrease in breathing function. Other physical findings were within normal lim-its. Complete blood count values, laboratory parameters, urinalysis, urine culture and chlorine in sweat were within the physiological limits.

Lung radiography: paracardial and right basal tumor-ous shadow (Figure 1).

Ultrasound of the abdomen and the kidneys: the liver was under rib cage, homogeneous, with no focal infiltra-tions. On the right side, above the diaphragm, visible cir-cular, clearly limited tumorous growth of about 3.2×2.5 cm in diameter, which, by echogenicity, corresponds to liver parenchyma – liver herniation. The size and shape of other abdominal organs appeared normal.

Computerized tomography of the thorax, lungs and abdomen: on soft and bony structures there were no path-ological changes (Figure 2). On the left side in the lung parenchyma there were no active infiltrative lesions. Both hila were sharply and clearly differentiated, without the presence of expansive changes. In the middle mediastinum there was no increase in lymph glands. The ascending aor-ta, arch of the aorta and descending aorta had the appropri-ate size and lumen. To the right side dorsally, hyperdensic change was present posteriorly, and corresponded to the parenchyma of the liver which penetrates intrathoracically through the back opening of the diaphragm – Bochdalek. All blood vessels of the liver were intraabdominally con-tinuously monitored, as was the liver parenchyma.

Intraoperative findings: right subcostal incision was used to access the abdominal cavity. The entrance of the peritoneal cavity was free. The normoposition of organs of the peritoneal cavity was verified with elevation of the left lobe of the liver. The liver was released from its ligaments and liver mobilization was performed. The posterolateral defect of the diaphragm, measuring about 4×3 cm with the hernia sac, through which the right lobe of the liver is suppressed into the thoracic cavity, was identified (Fig-ures 3 and 4). There was visible line of entrapment in the form of hourglass on the liver parenchyma, but without change in its vitality. Hernia sac was adherent on the line of strangulation, it was prepared in its entirety and resected. Complete repositioning of the right lobe of the liver in the

abdominal cavity was performed. With inspection of the right hemothorax, atelectasis of the lung parenchyma of the lower right lobe without significant hypoplasia was noticed. The front edge of the diaphragm was well developed, with visualized phrenic nerve positioned at about 1 cm from the edge. Back edge was prepared and separated, and the reconstruction of the diaphragm by interrupted mattress sutures and nonabsorbable suture TiCron™ 2.0 was done.

Control X-ray of the thorax on the fifth postoperative day: the presence of small amounts of air between the dia-phragm and parietal pleura. The child was in good overall state three months after surgery, with proper advancement in body mass (7,800 g) and regular chest radiography.

DISCUSSION

Late presentation of CDH outside the neonatal period is present in 2.6–20% of all cases, between the ages of one month to 18 years [8]. Even if the anatomical substrate of

Figure 1. Chest X-ray: paracardial and right basal tumorous shading

Figure 2. CT of the chest and abdomen: hyperdense lesion corre-sponding to the parenchyma of the liver penetrating into the chest cavity through the postero-lateral aperture of the diaphragm – Bo-chdalek

606

doi: 10.2298/SARH1510604R

the defect in the diaphragm is the same, the clinical presen-tation of neonatal and late CDH is nevertheless different. It is clinically manifested as acute or chronic obstruction of the digestive signs (nausea, vomiting, abdominal pain, constipation) or as recurrent respiratory symptoms (cough, wheezing, tachypnea, infections), or symptoms of both sys-tems [9]. Asymptomatic CDH is present in 10% of cases [10]. In two thirds of cases, right-sided CDH manifests itself only in the form of respiratory symptoms, which is in ac-cordance with the theory that the liver prevents herniation of abdominal organs and thus the gastrointestinal symp-tomatology. It has been shown that the children with gas-trointestinal symptomatology are older when compared to children where the respiratory symptomatology dominates. Generally, when the child is older, the gastrointestinal symp-tomatology of CDH as a result of incarceration of parts of digestive tube is a more probable way of manifestation [11]. Lack of progress as a clinical sign is present in one third of cases [12]. Migrating organs are the spleen, liver, stomach, small and large intestine, kidney and pancreas. Cases of the liver fusion with lower lung lobe are described, in a way that connection from the fibrovascular ribbon to complete fu-sion of parenchyma of two organs is presented. In that case, thoracic approach provides adequate surgical intervention [13]. Very rare possibility of intrapericardial diaphragmatic hernia, with herniation of the intestine into the pericardial sac, should be noted [14]. It is paradoxical that the CDH of newborns is a major therapeutic challenge, but clinically and radiologically easy to diagnose. On the other hand, late presentation of CDH is very frequently a difficult diagnos-tic problem, due to the fact that when the patient is older, the CDH is not even thought of, which all leads to delays in diagnosis and the possibility of iatrogenic complications. Clinical examination and auscultation of lungs is the first step. Intensified or weakened percutory finding of sonor-ity and auscultation decrease in breathing function require careful evaluation. The diversity and size of migrating or-gans result in different radiographic image. Radiography of

the thorax, according to the data of Bagłaj [6], enables ac-curate diagnosis in approximately 49%. X-ray image of the thorax with intestines filled with air, sometimes with levels of liquids with the mediastinal shift, is a typical sign [12]. Wrong diagnosis is present in approximately 25% of cases as pneumonia, pneumothorax, congenital cystic adenomatoid malformation of the lungs, pleural effusion or eventration of the diaphragm, which can result in unnecessary thoracic drainage and thoracentesis and consequent perforations of the abdominal organs or bleedings of the liver or spleen [15]. Wrong interpretation can be eliminated by inserting a naso-gastric tube before scanning [16]. Even normal chest radiog-raphy finding does not exclude the diagnosis of CDH, since the herniation of visceral organs in thorax may be periodic and radiologically provable only in Trendelenburg position [17]. Using ultrasonography of abdomen and thorax, the relationship between intraabdominal organs and the dome of the diaphragm may be visualized, and comparison of den-sity of intrathoracic finding with pulmonary tissue can be performed. Respiratory mobility of the diaphragm, verified by ultrasonography, allows differential diagnosis of CDH and eventration.

Computerized tomography of the thorax and abdomen is a diagnostic option that provides precious information especially in cases of the right-sided CDH, since in 80% of cases there is a herniation of the liver and the possibility of misdiagnosis. It allows clear visualization of the defect and the possibility of solving differential diagnostic dilemmas toward other tumorous shadows in the thorax [18].

The therapy of choice is surgical intervention. In cases of acute manifestation, an urgent intervention is of key importance to prevent volvulus of the stomach, perfora-tion, strangulation and progression of respiratory distress [19]. Other patients require postponed surgical interven-tion within a few days, with the prevention of pulmonary infection, respiratory and metabolic acidosis [12].

The most commonly used surgical approaches in the period before the development of minimally invasive sur-

Figure 3. Intraoperative report: herniation of the liver into the form of hourglass with the visible border of the hernia sac

Figure 4. Intraoperative report: mobilized lobe of the liver with a vis-ible herniation path and visualization of the diaphragmatic posterior defect

Radović S. V. Late Presentation of Congenital Diaphragmatic Hernia – Case Report


www.srp-arh.rs

gery were subcostal laparotomy or thoracotomy. Laparot-omy has been ensuring a good visualization of the defect and easier repositioning of migrating organs with reduced possibility of injury of parenchymatous organs and uncon-trolled increase in vascular pressure.

Progress in endosurgical instrumentarium and the ac-quisition of relevant experience have permitted minimally invasive surgery to be a recommended treatment standard for both neonatal and CDH with late presentation.

Thoracoscopic approach provides clear visualization, minimal trauma, short duration of the procedure with quick postoperative recovery and good pulmonary func-tion. Esthetic results are excellent, but the intervention must be carried out in specialized centers [20].

The percentage of relapses in case of minimally inva-sive surgery is higher but it decreases with surgical teams’ obtainment of experience and with long-term monitoring of patients [21, 22].

Recurrence of CDH after minimally invasive surgery does not involve open procedure, but it can be also taken care of with thoracoscopic or laparoscopic approach [23].

Limiting factor for thoracoscopy is persistent pulmo-nary hypertension [24].

The late manifestation of CDH should be suspected in cases of inexplicable acute or chronic respiratory or gastro-intestinal symptoms with pathological radiography of the thorax. Accurate diagnosis and timely minimally invasive surgical intervention ensure an excellent prognosis.

1. Stolar CJ, Dillon P. Congenital diaphragmatic hernia. In: Grosfeld JL, O’Neill JA, Fonkalsrud EW, editors. Pediatric Surgery. 6th ed. Philadelphia: Mosby-Elsevier; 2006. p.932.

2. Isselstijn H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatic hernia: Do we understand? Pediatric Pulmonol. 1998; 26:204-18.

3. The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Bilateral congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 2003; 38(3):522-4.

4. Greer JJ. Etiology of congenital diaphragmatic hernia: the retinoid hypothesis. Pediatr Res. 2003; 53(5):726-30.

5. Krstić Z, et al. Patologija dijafragme. In: Osnovi dečije hirurgije. Beograd: BMG; 1993. p.104-105.

6. Bagłaj M. Late-presenting congenital diaphragmatic hernia in children: a clinical spectrum. Pediatr Surg Int. 2004; 20(9):658-69.

7. Irish M, Holm B, Glick P. Congenital diaphragmatic hernia. A historical review. Clin Perinatol. 1996; 23:625-53.

8. Kitano Y, Lally KP, Lally PA; Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Late-presenting congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2005; 40(12):1839-43.

9. Ozturk H, Karnak I, Sakarya M, Cetinkursun S. Late presentation of Bochdalek hernia: clinical and radiologicalaspects. Pediatr Pulmonol. 2001; 31:306-10.

10. Bagłaj M, Dorobisz U. Late-presenting congenital diaphragmatic hernia in children: a literature review. Pediatr Radiol. 2005; 35:478-88.

11. Manning PB, Murphy JP, Raynor SC, Asch KW. Congenital diaphragmatic hernia presenting due gastrointestinal complications. J Pediatr Surg. 1992; 27(9):1225-8.

12. Chao PH, Chuang JH, Lee SY, Huang HC. Late-presenting congenital diaphragmatic hernia in childhood. Acta Paediatr. 2011; 100(3):425-8.

13. Taide DV, Bendre PS, Kirtane JM, Mukunda R. Hepatic pulmonary fusion: a rare case. Afr J Paediatr Surg. 2010; 7(1):28-9.

14. Jain V, Roy Choudhury S, Chadha R, Puri A. Intrapericardial diaphragmatic hernia: a rare type of congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 2011; 46(5):e29-31.

15. Elhalaby EA, Abo Sikeena MH. Delayed presentation of congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int. 2002; 18:480-5.

16. Schimpl G, Fotter R, Sauer H. Congenital diaphragmatic hernia presenting after the newborn period. Eur J Pediatr. 1993; 152:765-8.

17. Hight DW, Hixson SD, Reed JO, Wats FB, Herler JH. Intermittent diaphragmatic hernia of Bochdale: report of a case and literature review. Pediatrics. 1982; 34:601-4.

18. Fotter R, Schimpl G, Sorantin E, Fritz K, Landler U. Delayed presentation of congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Radiol. 1992; 22:187-91.

19. Cigdem MK, Onen A, Otcu S, Okur H. Late presentation of Bochdalek-type congenital diaphragmatic hernia in children: a 23-year experience at a single center. Surg Today. 2007; 37:642-5.

20. Huang JS, Lau CT, Wong WY, Tao Q, Wong KK, Tam PK. Thoracoscopic repair of congenital diaphragmatic hernia: two centres’ experience with 60 patients. Pediatr Surg Int. 2015; 31(2):191-5.

21. Tanaka T, Okazaki T, Fukatsu Y, Okawada M, Koga H, Miyano G, et al. Surgical intervention for congenital diaphragmatic hernia: open versus thoracoscopic surgery. Pediatr Surg Int. 2013; 29(11):1183-6.

22. Liem NT, Nhat LQ, Tuan TM, Dung le A, Ung NQ, Dien TM. Thoracoscopic repair for congenital diaphragmatic hernia: experience with 139 cases. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2011; 21(3):267-70.

23. Cantone N, Destro F, Libri M, Pavia S, Lima M. Laparoscopic patch repair of recurrent anterior diaphragmatic hernia in a child with SMA. Springerplus. 2014; 3:165.

24. Gomes Ferreira C, Kuhn P, Lacreuse I, Kasleas C, Philippe P, Podevin G, et al. Congenital diaphragmatic hernia: an evaluation of risk factors for failure of thoracoscopic primary repair in neonates. J Pediatr Surg. 2013; 48(3):488-95.

REFERENCES

608

doi: 10.2298/SARH1510604R

Radović S. V. Late Presentation of Congenital Diaphragmatic Hernia – Case Report

КРАТАК САДРжАЈУвод Кон ге ни тал на ди ја фраг мал на ки ла је де фект ди ја фраг-ме с про до ром ор га на тр бу шне ду пље у груд ни кош. Ло ка-ли за ци ја и ве ли чи на оште ће ња на ди ја фраг ми усло вља ва ју вре ме и спек тар кли нич ког ис по ља ва ња. Нај че шће је јед-но стра на, без кил не ке се, ло ци ра на на ле вој стра ни, кроз по сте ро ла те рал ни отвор ди ја фраг ме, и кли нич ком ма ни-фе ста ци јом то ком нео на тал ног пе ри о да. Ја вља се и код ма-ње под гру пе не што ста ри је де це с ана том ским де фек том на де сној стра ни, што је за бе ле же но и код бо ле сни ка ко јег при ка зу је мо.При каз бо ле сни ка Жен ско одој че уз ра ста од се дам ме-се ци при мље но је на бол нич ко ле че ње због по но вље не епи зо де оте жа ног ди са ња и ка шља и јер ни је до би ја ло на те жи ни. Те го бе су се ја ви ле два ме се ца ра ни је, а од го вор на при ме ње ну брон хо ди ла та тор ну и ан ти би от ску те ра пи ју ни је био од го ва ра ју ћи. На кон кли нич ког, ра ди о граф ског,

ул тра звуч ног и пре гле да ком пју те ри зо ва ном то мо гра фи јом по ста вље на је ди јаг но за де сно стра не ди ја фраг мал не хер ни-је, те је при сту пље но хи рур шком ле че њу. То ком опе ра ци је уста но вљен је де фект ди ја фраг ме с кил ном ке сом кроз ко ји је у груд ну ду пљу по ти снут де сни ре жањ је тре, на ко јем је би ла ви дљи ва ли ни ја укле ште ња у ви ду пе шча ног са та. Учи-ње на је ре по зи ци ја де сног ре жња је тре у тр бу шну ду пљу уз пла сти ку ди ја фраг ме по је ди нач ним ма драц-ша во ви ма.За кљу чак На ка сну ма ни фе ста ци ју кон ге ни тал не ди ја фраг-мал не ки ле тре ба ми сли ти ка да по сто је нео бја шњи ви акут-ни или хро нич ни ре спи ра тор ни или га стро ин те сти нал ни симп то ми и па то ло шки на лаз ра ди о гра фи је груд ног ко ша. Тач на ди јаг но за и бла го вре ме на ми ни мал но ин ва зив на хи-рур шка ин тер вен ци ја обез бе ђу ју од лич ну прог но зу ста ња бо ле сни ка.Кључ не ре чи: кон ге ни тал на ди ја фраг мал на ки ла; хер ни ја-ци ја; ка сна пре зен та ци ја; де фект ди ја фраг ме

Касна презентација конгениталне дијафрагмалне киле – приказ болесникаСаша В. РадовићИнститут за болести дјеце, Дјечија хируршка клиника, Подгорица, Црна Гора


609Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):609-614 DOI: 10.2298/SARH1510609S

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 616.131/.132-007.253 : 616.12-008.311-085.84

Correspondence to:Anastazija STOJŠIĆ-MILOSAVLJEVIĆInstitute for Cardiovascular Diseases of VojvodinaPut doktora Goldmana 421204 Sremska [email protected]

SUMMARYIntroduction Bilateral coronary artery fistulae to pulmonary artery with ventricular tachycardia have not yet been described in the literature.Case Outline A case of a 23-year-old male patient who was treated at our clinic for recurrent ventricular tachycardia is presented. The patient was born with six fingers on his left hand, which was surgically corrected in his early childhood. Perfusion scintigraphy demonstrated reversible ischemia at the irrigation zone of the right coronary artery. The coronary angiography revealed two coronary to pulmonary artery fistulae. The right coronary artery fistula drained through a tubular vessel formation into the pulmonary artery, but the left anterior descendent fistula drained via multiple thin tortuous vessels into the pulmonary artery. The right coronary artery fistula was ligated surgically. The control scintigraphy registered no perfusion defect subsequently, but during the procedure ventricular tachycardia occurred. An electrophysiology study followed, but ventricular tachycardia could not be provoked. Two months later ventricular tachycardia occurred again. Two subsequent electrophysiology studies showed no ventricular tachycardia. The patient was treated with an implantable cardioverter defibrillator. Ventricular tachycardia was terminated four times during the first year follow-up.Conclusion The mechanism of the ventricular tachycardia was unclear. The electrophysiology study was not sufficiently reliable in the patient with recurrent ventricular tachycardia and bilateral coronary artery to pulmonary artery fistulae. The therapy of choice and the prevention of sudden death in this case was an implantable cardioverter defibrillator.keywords: ventricular tachycardia; bilateral coronary artery to pulmonary artery fistulae; electrophysiology study; implantable cardioverter defibrillator

Bilateral Coronary Artery – Pulmonary Artery Fistula with Recurrent Ventricular Tachycardia: Case ReportAnastazija Stojšić-Milosavljević1,2, Miroslav Bikicki1,2, Vladimir Ivanović1,2, Nikola Šobot3, Tijana Momčilov Popin1,2, Dragan Kovačević1,2

1University of Novi Sad, Faculty of Medicine, Novi Sad, Serbia;2Institute for Cardiovascular Diseases of Vojvodina, Sremska Kamenica, Serbia;3Clinical Center, Banja Luka, Republic of Srpska, Bosnia and Herzegovina

INTRODUCTION

Congenital coronary artery fistula (CAF) is a rare malformation, which accounts for less than 1% of all cases of congenital heart diseases [1]. The incidence in the adult population is in the range of 0.1–1 [2]. CAF originates slightly more often from the right than the left coro-nary artery, but only 5% of them are dual [3]. Coronary artery to pulmonary artery fistula (CAPF) is very rare, accounting for only 20% of all CAFs [2].

The main clinical manifestations of CAF are coronary “steal phenomenon,” shunts at the level of the fistulas, heart failure, chest pain, infective endocarditis, arrhythmia, aneurysmal changes or fistula rupture [1, 4]. Most patients with con-genital CAF remain free of symptoms [5, 6, 7].

Ventricular tachycardia (VT) complicating this infrequent congenital heart disease was randomly reported [8].

CASE REPORT

We report the case of a 23-year-old male pa-tient who was treated at the Institute of Car-diovascular Diseases of Vojvodina for recur-rent VT.

Relevant data from anamnesis include the fact that he was born with six fingers on his left hand, which was surgically corrected in his early childhood. According to more recent medical history, the first VT was registered and treated with DC shock during a sports activity, while the second VT occurred while he was taking his examination at school.

His baseline electrocardiography showed sinus rhythm, microvoltage, with average heart rate of 80 beats per minute and signs of right heart overload (Figure 1). The echocardiograph-ic finding was within normal values, the left ven-tricular ejection fraction (LVEF) was preserved, without wall motion disturbances, the stress test was without pathological findings.

The physical finding was unremarkable, ex-cept for mild systolic murmur at the base of the heart, and laboratory values were within normal ranges. The Holter electrocardiogram monitoring registered rare uniform ventricular premature beats.

The perfusion scintigraphy showed a revers-ible ischemia at the irrigation zone of the right coronary artery (RCA) (Figure 2).

Coronary angiography showed otherwise normal arteries, without atherosclerotic le-sion, with RCA domination, but two CAPFs were found.

610

doi: 10.2298/SARH1510609S

Figure 1. ECG of the patient: sinus rhythm, microvoltage, average HR about 65 bpm, right heart overload, QT interval is 398 ms, QTC is 423 ms

Figure 2. Reversible ischemia finding at the irrigation zone of the right coronary artery on perfusion scintigraphy

Stojšić-Milosavljević A. et al. Bilateral Coronary Artery – Pulmonary Artery Fistula with Recurrent Ventricular Tachycardia: Case Report


www.srp-arh.rs

The fistula, which originated at the proximal part of the RCA, revealed patent tubular fistula emptying to pulmo-nary artery (Figure 3).

The other fistula was consisted of small thin tortuous vessels in its entire course, arising from the proximal left anterior descending artery. After a contrast injection there was faint evidence of filling the main pulmonary artery (Figure 4).

There was no evidence of shunt during heart catheter-ization.

The CAPF from the RCA was operatively ligated. The surgery went without any complications. Postoperatively, the patient was stable, without registered rhythm distur-

bances. The postoperative scintigraphy showed no sub-sequent perfusion defect (Figure 5), but during the pro-cedure VT occurred, which had to be terminated with a DC shock. An electrophysiology study followed, but VT could not be provoked. The patient was discharged from the hospital with β-blockers.

Two months later, he was admitted to our clinic again because of recurrent VT, which proved to be uninducible during the electrophysiology study.

The second opinion was given by an expert in this field, who agreed with the β-blocker therapy. Two months later, the patient was once again brought to our clinic after re-suscitation due to recurrent VT. Then, he was treated with an implantable cardioverter defibrillator. During the first year after the implantation, VT was registered and ter-minated successfully four times with five- and 10-joule charges.

The mechanism of VT remained unclear. In this pa-tient, with recurrent VT and bilateral CAPF with poly-dactyly, the repeated electrophysiology study was not suf-ficiently reliable. The therapy of choice and the prevention of sudden death in this case was an implantable cardio-verter defibrillator.

DISCUSSION

Coronary artery fistula was first reported by Krause [7] in 1865. Congenital CAFs are the most common type of he-modynamically significant congenital coronary anomaly. Dual CAFs are far less common and their incidence is estimated to be around 5% in patients with this anomaly.

The right side of the heart is the drainage site in more than 90% of the cases of a single CAF.

The main pulmonary artery is the site of drainage in more than 50% of dual CAFs, as was the case in our pa-tient. Most patients with CAF are asymptomatic and it is often an incidental finding during a coronary angiogram [8, 9, 10].

After the coronary angiography was done, the inferior wall reperfusion abnormality and the recurrent VT was explained with “steal phenomenon,” due to the tubular fistula running from the RCA.

In previous papers, there were registered myocardial per-fusion defects with myocardial perfusion imaging method in patients with CAPF [11], but there were also other cases, where scintigraphy failed to reveal myocardial perfusion de-fect even with multiple coronary–pulmonary fistulas [12] as it did in our patient at the irrigation zone of the left coronary artery. The indication for the surgical closure in our patient was clear and technically feasible, because of the registered reversible ischemia on the inferior wall and for the tubular anatomic feature of the RCA fistula.

Surgical vessel ligation was first reported in 1947, and this technique remained the most frequent treatment option of CAPF [13]. This treatment modality is acceptable if the fistula is a one lumen vessel, as it was in our case.

There are data in the literature on CAPF stating that those which originate from the left anterior descending

Figure 3. Coronary angiography of the right coronary artery in the left anterior oblique position reveals the patent tubular fistulae to the pulmonary artery

Figure 4. Coronary angiography of the left coronary artery in the right anterior oblique position. Fistula formed of a small thin tortuous ves-sels arising from the proximal left anterior descending artery and shows faint evidence of filling the main pulmonary artery

612

doi: 10.2298/SARH1510609S


artery with poor anatomic definition and multiple nar-row tortuous tiny vessels have unclear pathogenesis and unrecognized clinical relevance [6, 9].

Treatment options for CAPF are controversial. Spon-taneous occlusions are reported in early childhood, but successful cardiac surgery ligations and minimal invasive catheter techniques as embolization and occluder devices have been used as reported earlier [14-17].

Polydactyly should always arouse suspicion for various heart diseases, and its appearance can be associated with heart–hand syndromes like Holt–Oram. Once the diagno-sis is made, a detailed examination and genetic counseling

is advised for other members of the patient’s family. In this case, the genetic analysis has not been done. According to our knowledge, polydactyly associated with dual CAPF and VT has not yet been listed in cardiac syndromes [18, 19].

The association of VT and preserved LVEF in individu-als is well known for more than 50 years [20]. Such rhythm disturbances are usually found in young patients where, even untreated, the outcome is usually good [21, 22].

With normal morphology of the heart and preserved LVEF, VT has a tendency to be benign in its course, even if it is not treated, and it is not uncommon that provocation fails during programmed electrostimulation. According to

Figure 6. Strip with VT from the implanted cardioverter defibrillator report

Figure 5. Postoperative scintigraphy, normal finding, without perfusion defects


www.srp-arh.rs

REFERENCES

1. Luo L, Kebede S, Wu S, Stouffer GA. Coronary artery fistulae. Am J Med Sci. 2006; 332(2):79-84.

2. McNamara JJ, Gross RE. Congenital coronary fistula. Surgery. 1966; 65:59-69.

3. Fernandes ED, Kadivar H, Hallaman GL, Reul, GJ, Ott DA, Cooley DA. Congenital malformations of the coronary arteries: the Texas Heart Institute experience. Ann Thorac Surg. 1992; 54:732-40.

4. Schamroth C. Coronary artery fistula. J Am Coll Cardiol. 2009; 53(6):523.

5. Latson LA. Coronary artery fistulas: how to manage them. Catheter Cardiovasc Interv. 2007; 70(1):110-6.

6. Buxton B, Ventimeglia R, Reul GJ, Cooley DA. Congenital coronary-to-pulmonary artery fistula: diagnosis and treatment. Cardiovasc Dis Bull Tex Heart Inst. 1976; 3:202-9.

7. Krause W. Ueber den Ursprung einer akzessorischen A. coronaria aus der A. pulmonalis. Z Ratl Med. 1865; 4:225-9.

8. Moro-Serrano C, Martinez J, Madrid AH, Rufilanchas JJ, Novo L, Marin Huerta E, et al. Ventricular tachycardia in a patient with congenital coronary arteriovenous fistula. Am Heart J. 1992; 124(2):503-5.

9. Iskandrian A, Kimbiris D, Bemis C, Segal B. Coronary artery to pulmonary artery fistulas. Am Heart J. 1978; 96(5):605-9.

10. Koplan BA, Stevenson WG. Ventricular tachycardia and sudden cardiac death. Mayo Clinic Proc. 2009; 84(3):289-97.

11. Rubini G, Bovenzi F, Di Giovine G, D’Agostino C. Stress/rest myocardial perfusion SPECT in evaluation of the hemodynamic significance of a fistula between the anterior descending branch of the left coronary and the left pulmonary arteries. Angiology. 1998; 49(1):55-9.

12. Said SA, Bucx JJ, van de Weel FA. Stress MIBI scintigraphy in multiple coronary-pulmonary fistula: failure to demonstrate “steal” phenomenon. Int J Cardiol. 1992; 35(2):270-2.

13. Biorck G, Crafoord C. Arteriovenous aneurysm on the pulmonary artery simulating patent ductus arteriosus Botalli. Thorax. 1947; 2:65-74.

14. Malčić I, Belina D, Gittere R, Viljevac M, Kniewald H, Krmek N. Spontana okluzija fistule između desne koronarne arterije i desne klijetke u dojenčeta. Liječnički vjesnik. 2009; 131:65-8.

15. Bacaksiz A, Jafarov P, Ismailoglu Z, Tasal A. Successful transcatheter closure of bilateral multiple coronary arterial fistulae in one session. Postep Kardiol Inter. 2014; 101(35):43-6.

16. Topalov V, Kovačević D. Poremećaji ritma srca. Novi Sad: Pravoslavna reč; 2013.

17. Kovačević P, Velicki L, Redžek A. Surgical treatment of coronary artery-pulmonary artery fistula with coronary artery disease. J Card Surg. 2009; 24(6):670-2.

18. Holt M, Oram S. Familial heart disease with skeletal malformations. Br Heart J. 1960; 22:236-42.

19. Jhang WK, Lee BH, Kim GH, Lee JO, Yoo HW. Clinical and molecular characterization of Holt-Oram syndrome focusing on cardiac manifestations. Cardiol Young. 2015; 25(6):1093-8.

20. Ivegeš Z, Sijačić T. Ventricular tachycardia, flutter, and fibrillation in two patients without other signs of heart disease. Srp Arh Celok Lek. 1978; 106(9):849-53.

21. Maron BJ, Thompson PD, Puffer JC, McGrew CA, Strong WB, Douglas PS, et al. Cardiovascular pre participation screening of competitive athletes: a statement for health professionals from the Sudden Death Committee (Clinical Cardiology) and Congenital Cardiac Defects Committee (Cardiovascular Disease in the Young), American Heart Association. Circulation. 1996; 94:850-6.

22. Deal BJ, Miller SM, Scagliotti D, Prechel D, Gallastegui JL, Hariman RJ. Ventricular tachycardia in a young population without overt heart disease. Circulation. 1986; 73:1111-8.

23. Rahilly GT, Prystowsky EN, Zipes DP, Naccarelli GV, Jackman WM, Heger JJ. Clinical and electrophysiologic findings in patients with repetitive monomorphic ventricular tachycardia and otherwise normal electrocardiogram. Am J Cardiol. 1982; 50:459-68.

24. Tokuda M, Tedrow UB, Kojodjojo P, Inada K, Koplan BA, Michaud GF, et al. Catheter ablation of ventricular tachycardia in nonischemic heart disease. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2012; 5(5):992-1000.

25. Sueda T, Matsuura Y, Hamanaka Y, Nakagawa H, Isobe F, Nakamura Y. Nonischemic ventricular tachycardia with coronary arterio-venous fistula. Nihon Kyobu Geka Zasshi. 1990; 38(10):2152-6.

26. Levin DC, Fellows KE, Abrams HL. Hemodynamically significant primary anomalies of the coronary arteries. Circulation. 1978; 58:224-35.

27. Epstein A, DiMarco J, Ellenbogen K, Estes NA 3rd, Freedman RA, Gettes LS, et al. 2012 ACCF/AHA/HRS Focused update incorporated into the ACCF/AHA/HRS 2008 guidelines for device based therapy of cardiac rhythm abnormalities. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(3):e6-75.

the Sudden Death Committee of the American Heart As-sociation, 19% of deaths in athletes are related to coronary artery anomalies [23].

Diagnostic algorithm including physical stress test or isoproterenol test is suggested for these patients with VT [21, 22].

In patients with recurrent VT and nonischemic heart disease, nonsurgical modalities as transcatheter ablation or cryoablation could be useful, with a high rate of suc-cess [23-26].

The recurrence of noninducible VT at the electrophysi-ology after the surgery, even without registered ischemia at the scintigraphic finding indicated the implantation of a cardioverter defibrillator, as it is recommended by the Guidelines 1A [27].

This proved to be the therapy of choice, as during the first year after the implantation VT was terminated four times with five- and 10-joule charges (Figure 6).

During the short uneventful period after the surgery we assumed that ischemia, i.e. “steal phenomenon,” was the underlying cause of VT, which was solved by surgery. The occurrence of VT after the ligation of the right-sided CAPF, which we thought to be the cause of the detectable ischemia, is unclear.

The mechanism and the cause of VT remained unclear. The electrophysiology study was not sufficiently reliable in our patient with recurrent VT and bilateral CAPF, born with polydactyly. The therapy of choice and the prevention of sudden death was an implantable cardioverter defibril-lator.

614

doi: 10.2298/SARH1510609S

КРАТАК САДРжАЈУвод Би ла те рал на ко ро нар но ар те риј ско-плућ но ар те риј-ска фи сту ла с вен три ку лар ном та хи кар ди јом ни је опи са на у ли те ра ту ри.При каз бо ле сни ка При ка зан је два де сет тро го ди шњи му-шка рац ко ји је ле чен због ре ци ди вант не вен три ку лар не та хи кар ди је. Ро ђен је са шест пр сти ју на ле вој ру ци, што је хи рур шки ко ри го ва но у ра ном де тињ ству. Пер фу зи о ном сцин ти гра фи јом ми о кар да уоче на је зо на ре вер зи бил не ис хе ми је у под руч ју ири га ци је де сне ко ро нар не ар те ри је. Ко ро на ро граф ски је до ка за но по сто ја ње две ко ро нар но-ар те риј ско-плућ но ар те риј ске фи сту ле. Из де сне ко ро нар-не ар те ри је се пре ко ту бу лар не фор ма ци је, а из пред ње нис ход не ар те ри је пре ко тан ких из ви ју га них крв них су до-ва дре ни ра ла крв у плућ ну ар те ри ју. Ура ђе на је хи рур шка ли га ту ра фи сту ле де сне ко ро нар не ар те ри је. Кон трол ном пер фу зи о ном сцин ти гра фи јом се прет ход но опи са на зо на ис хе ми је ви ше ни је бе ле жи ла, али се то ком са ме про це ду ре

ја вља ла вен три ку лар на та хи кар ди ја. Елек тро фи зи о ло шким ис пи ти ва њем та хи кар ди ја ни је про во ци ра на. Два ме се ца на кон то га вен три ку лар на та хи кар ди ја се по но ви ла. Две на ред не елек то фи зи о ло шке сту ди је ни су про во ци ра ле та-хи кар ди ју, па је усле ди ла уград ња кар ди о вер тер-де фи бри-ла то ра. У пр вој го ди ни кли нич ког пра ће ња на кон уград ње де фи бри ла то ра вен три ку лар на та хи кар ди ја је успе шно обустављена у че ти ри на вра та.За кљу чак Ме ха ни зам вен три ку лар не та хи кар ди је је остао не ја сан. Елек тро фи зи о ло шко ис пи ти ва ње се по ка за ло не до-вољ но по у зда ним код бо ле сни ка са би ла те рал ном ко ро нар-но ар те риј ско-плућ но ар те риј ском фи сту лом. Им план та ци ја де фи бри ла то ра је у овом слу ча ју те ра пиј ски из бор пре вен-ци је из не над не ср ча не смр ти.Кључ не ре чи: вен три ку лар на та хи кар ди ја; би ла те рал на ко ро нар но ар те риј ско-плућ но ар те риј ска фи сту ла; елек-тро фи зи о ло шко ис пи ти ва ње; им план та бил ни кар ди о вер-тер-де фи бри ла тор

Билатерална коронарноартеријско-плућноартеријска фистула с рецидивантном вентрикуларном тахикардијомАнастазија Стојшић-Милосављевић1,2, Мирослав Бикицки1,2, Владимир Ивановић1,2, Никола Шобот3, Тијана Момчилов Попин1,2, Драган Ковачевић1,2

1Универзитет у Новом Саду, Медицински факултет, Нови Сад, Србија;2Институт за кардиоваскуларне болести Војводине, Сремска Каменица, Србија;3Клинички центар, Бања Лука, Република Српска, Босна и Херцеговина



615Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):615-618 DOI: 10.2298/SARH1510615T

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 616.133-007.271-073

Correspondence to:Slobodan TANASKOVIĆVascular Surgery Clinic“Dedinje” Cardiovascular InstituteHeroja Milana Tepića 1 Street11000 [email protected]@gmail.com

SUMMARYIntroduction Although intervention in patients with symptomatic carotid disease is generally accepted as beneficial, the management of asymptomatic disease is still controversial. We wanted to introduce and discuss treatment options in a patient with asymptomatic carotid stenosis and high embolic potential lesions of common and internal carotid artery detected by multidetector computed tomography (MDCT).Case Outline A 78-year-old female patient was admitted to our institution for diagnostics and surgical treatment of asymptomatic high-grade carotid stenosis. Upon admission, color duplex ultrasonography of the carotid arteries revealed the left common carotid artery (CCA) stenosis of 50% and the ipsilateral internal carotid artery (ICA) stenosis of 60%, while the right CCA was narrowed by 60% and the ipsilateral ICA by 80%. Because of the left subclavian artery (LSA) occlusion, also described by ultrasonography, MDCT angiography was performed to assess arterial morphology for possible angioplasty. In addition to LSA occlusion, MDCT angiography surprisingly revealed significant left CCA (>80%) and ICA (>70%) narrowing by ulcerated plaques with high embolic potential. Surgical treatment of the left CCA and ICA was indicated and Dacron® tubular graft interposition was performed. The postoperative course was uneventful and the patient was discharged from the Institute on the third postoperative day. After the six-month follow-up the patient was doing well with well-preserved graft patency.Conclusion Although color duplex ultrasonography is reliable and safe imaging modality in carotid stenosis diagnosis, MDCT angiography plays a significant role in patients with asymptomatic carotid stenosis since plaques with high embolic potential could be detected, which, if left untreated, could have severe neurological ischemic consequences.keywords: asymptomatic carotid disease; internal carotid artery; carotid endarterectomy

Is It Possible That This Patient is Asymptomatic? The Role of Multidetector CT Angiography in Detection of Ulcerated Plaques in Patients with Asymptomatic Carotid Stenosis: Case ReportSlobodan Tanasković1, Srdjan Babić1, Nikola Aleksić2, Predrag Matić1,3, Predrag Gajin1,3, Dario Jocić1, Djordje Radak1,3

1Vascular Surgery Clinic, “Dedinje” Cardiovascular Institute, Belgrade, Serbia;2Department for Angiology, “Dedinje” Cardiovascular Institute, Belgrade, Serbia;3University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Although intervention in patients with symp-tomatic carotid disease is generally accepted as beneficial, the management of asymptomatic disease is still controversial [1-5]. We wanted to introduce and discuss treatment options in an asymptomatic patient with severe embolic lesions of common and internal carotid artery detected by multidetector computed tomogra-phy angiography (MDCT).

CASE REPORT

A 78-year-old female patient was admitted to the Vascular Surgery Clinic for color duplex ul-trasonography of supra-aortic branches. Upon admission she denied any cerebral ischemia symptoms, brain CT had not been done pre-viously. Color duplex ultrasonography of the carotid arteries revealed left common carotid artery (CCA) stenosis of 50% and ipsilateral internal carotid artery (ICA) stenosis of 60% while the right CCA was narrowed by 60% and the ipsilateral ICA by 80%. The plaque mor-

phology was defined as fibrocalcified. The left subclavian artery (LSA) was occluded with complete steal phenomenon. For the previous ten years she had been treated for diabetes and two years prior to admission an amputation of the thumb of the left leg was done for irrevers-ible ischemic lesions. She also complained of intermittent claudication after 100 meters, with ankle brachial index of 0.55 on both legs.

Prior to LSA percutaneous angioplasty (PTA) MDCT angiography of supra-aortic branches was performed to assess their anat-omy, which surprisingly revealed the left CCA stenosis >80% and ICA >70% narrowing by ulcerated plaque with extremely high embolic potential (Figures 1a and 1b).

After detailed analysis of the plaque mor-phology, volume and composition, a radiolo-gist of our institute clearly confirmed that these plaques had high embolic potential. Ulceration of the plaque was defined as extension of con-trast media beyond the vascular lumen into the surrounding plaque. For classification based on the density, we used Schroeder’s classification [6]: fatty (soft) plaques – density values <50 Hounsfield Unit (HU); mixed plaques – den-

616

doi: 10.2298/SARH1510615T

Tanasković S. et al. Is It Possible That This Patient is Asymptomatic?

sity value between 50 and 119 HU; and calcified plaques > 120 HU. According to this classification, plaques presented in this patient were partly mixed and partly calcified.

The right CCA was narrowed by 60% and the ipsilateral ICA by 80%. Lower extremity MDCT angiography was done as well, which showed bilateral superficial femoral artery (SFA) high-grade stenosis (>90%) and significant narrowing of the below-the-knee arteries.

On the basis of these findings we indicated first the reconstruction of the left CCA and ICA, then the right ca-rotid endarterectomy, followed by LSA PTA and afterward PTA of the SFA and below-the-knee arteries on both sides.

Prior to carotid surgery, brain CT was done, which showed bilateral frontal multiple lacunar infarcts ac-companied with leukoencephalopathy. Intraoperatively, diffuse atherosclerotic lesions were verified on the left CCA in the form of ulcerated plaques with high embolic potential (Figure 2) and Dacron® tubular graft interposi-tion was performed (Figure 3). The postoperative course was uneventful and the patient was discharged from the Institute on the third postoperative day. After one-month

and six-month follow-ups ultrasonography showed well preserved graft patency with excellent neurological clini-cal presentation.

DISCUSSION

The Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS) and Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) exam-ined the role of carotid endarterectomy in asymptomatic patients and ICA stenosis range in the range of 60–99% [2, 3]. ACAS study showed that over five years the risk of stroke or stroke and death was 11% in patients who were medically treated versus 5.1% in patients who underwent endarterectomy [2].

Similarly, ACST results showed that five-year risk in asymptomatic patients with severe ICA stenosis was 6.4% for all strokes or death in patients having carotid endarter-ectomy, versus 11.8% with no surgery [3]. In ACAS most of the patients underwent angiography prior to surgery while in the ACST study only a few patients underwent

Figure 1. Multidetector CT angiography of left common carotid artery (CCA) and internal carotid artery (ICA): A) Three-dimensional view (on the left); B) Three-dimensional – maximum/minimum intensity projection (MIP) volume rendering view (on the right)

Figure 3. Dacron® tubular graft (DTG) interposition between the left common carotid artery (CCA) and internal carotid artery (ICA)

Figure 2. Intraoperative findings of the left common carotid artery (CCA)


www.srp-arh.rs

angiography and the accuracy of color duplex ultrasonog-raphy only could be questioned [2, 3].

By now it is well established that carotid plaque mor-phology could be an independent risk factor for stroke in asymptomatic patients [7]. Several studies showed that the presence of echolucent carotid plaque is related to elevated stroke risk [8, 9]. Although color duplex ultrasonography has proven to be a reliable diagnostic procedure for carotid atherosclerosis, Saba et al. [10] showed that MDCT angi-ography detects the carotid plaque ulceration with higher sensitivity and specificity compared with color duplex ul-trasonography, and concluded that this imaging modality is recommended as a useful step for correct presurgical planning. When ulceration detection by MDCT was com-pared with intraoperative findings, surgical confirmation had overall sensitivity of 93.9% and a specificity of 98.7%; out of 32 ulcers detected by the MDCT, 31 were confirmed by surgery [10]. For plaque assessment based on density, the authors used the same classification by Schroeder et al. [6] that we’ve used in the presented case.

More recently, Saba et al. [11] have analyzed the re-lationship between MDCT angiography-assessed carotid plaque volume and composition and the presence of ul-ceration. The authors concluded that there is no correla-tion between total carotid atherosclerotic plaque volume and ulcerations, and that plaque relative lipid volume (<60 HU) is associated with the presence of ulceration. The authors stated that this finding could indicate vulnerable plaques causing increased risk for cerebrovascular events.

In a recently published paper, Homburg et al. [12] have analyzed the association of atherosclerotic carotid plaque ulceration detected by MDCT with non-lacunar ischemic stroke. They found that atherosclerotic carotid plaque ul-ceration is associated with non-lacunar ischemic stroke, independent of the degree of carotid stenosis and that carotid ulcerations could be successfully detected by the means of MDCT. In a more recent paper the same author evaluated the association between carotid artery plaque ulceration and plaque characteristics in ischemic stroke patients with ≥50% stenosis and patients with lower degree of stenosis (0–49%) [13]. The authors found that plaque volume, degree of stenosis and large lipid-rich necrotic core proportion evaluated with MDCT are associated with carotid artery plaque ulceration, even in patients with a

low degree stenosis (0– 49%). The most important conclu-sion is that plaque volume and composition analysis with MDCTA may identify rupture prone plaques and improve risk stratification in patients with ischemic stroke [13].

Our institute is a high-volume center for eversion ca-rotid endarterectomy with over 900 procedures per year [14-17]. In a recently published study we’ve analyzed 9,897 CEAs done for the past 20 years at our institution and for the final diagnosis we’ve used duplex scanning in 83.4% of patients and angiography in only 16.3% [17]. Presently, at our institute conventional angiography is replaced by MDCT angiography, which is performed in cases when color duplex ultrasonography is not reliable enough – near-total ICA occlusions, kinks, coils, long plaque propagation or restenosis. However, as seen in the case presented, MDCT angiography could be very helpful in the evaluation of asymptomatic patients precisely defin-ing quality and the degree of carotid stenosis. Bearing in mind severe ulcerated plaques in the presented case, if left untreated this patient probably would have been at high risk of stroke in the next several years, which highlights MDCT angiography as a very important imaging modality in asymptomatic patients.

Although color duplex ultrasonography is a reliable and safe imaging modality in carotid stenosis diagnosis, MDCT angiography plays a significant role in patients with asymptomatic carotid stenosis since plaques with high embolic potential could be detected, which, if left un-treated, could have harmful consequences. Future studies are needed to determine the role of MDCT angiography in evaluation of patients with asymptomatic carotid stenosis.

NOTE

Ethics Committee of our institution approved this manu-script.

ACkNOWLEDGMENT

This manuscript was partly funded by the Ministry of Education, Science and Technological Development of the Republic of Serbia – Project No. 41002.

1. The European Carotid Trialists Collaborative Group. Risk of stroke in the distribution of an asymptomatic carotid artery. Lancet. 1995; 345:209-12.

2. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA. 1995; 273:1421-8.

3. MRC Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST) Collaborative Group. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomised controlled trial. Lancet. 2004; 363: 1491-502.

4. Benavente O, Moher D, Pham B. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis: a meta-analysis. Brit Med J. 1998; 317:1477-80.

5. Barnett HJM. Carotid endarterectomy. Lancet. 2004; 363: 1486-7.

6. Schroeder S, Kopp AF, Baumbach A, Meisner C, Kuettner A, Georg C, et al. Noninvasive detection and evaluation of the atherosclerotic plaque with multislice computed tomography. J Am Coll Cardiol. 2001; 37:1430-5.

7. Polak JF, Shemanski L, O’Leary DH, Lefkowitz D, Price TR, Savage PJ, et al. Hypoechoic plaque at US of the carotid artery: an independent risk factor for incident stroke in adults aged 65 years or older. Cardiovascular Health Study. Radiology. 1998; 208:649-54.

8. Tegos T, Mavrophoros D, Sabetai M, Elatrozy T, Dhanjil S, Karapataki M, et al. Types of neurovascular symptoms and carotid plaque ultrasonic textural characteristics. J Ultrasound Med. 2001; 20:113-21.

REFERENCES

618

doi: 10.2298/SARH1510615T

9. Johnsen SH, Mathiesen EB, Fosse E, Joakimsen O, Stensland-Bugge E, Njølstad I, et al. Elevated high-density lipoprotein cholesterol levels are protective against plaque progression: a follow-up study of 1952 persons with carotid atherosclerosis the Tromsø study. Circulation. 2005; 112(4):498-504.

10. Saba L, Caddeo G, Sanfilippo R, Montisci R, Mallarini G. Efficacy and sensitivity of axial scans and different reconstruction methods in the study of the ulcerated carotid plaque using multidetector-row CT angiography: comparison with surgical results. Am J Neuroradiol. 2007; 28:716-23.

11. Saba L, Sanfilippo R, Sannia S, Anzidei M, Montisci R, Mallarini G, et al. Association between carotid artery plaque volume, composition, and ulceration: a retrospective assessment with MDCT. AJR Am J Roentgenol. 2012; 199(1):151-6.

12. Homburg PJ, Rozie S, van Gils MJ, Jansen T, de Weert TT, Dippel DW, et al. Atherosclerotic plaque ulceration in the symptomatic internal carotid artery is associated with nonlacunar ischemic stroke. Stroke. 2010; 41(6):1151-6.

13. Homburg PJ, Rozie S, van Gils MJ, van den Bouwhuijsen QJ, Niessen WJ, Dippel DW, et al. Association between carotid artery plaque ulceration and plaque composition evaluated with multidetector CT angiography. Stroke. 2011; 42(2):367-72.

14. Radak Dj, Radević B, Sternić N, Vučurević G, Petrović B, Ilijevski N, et al. Single centre experience on eversion versus standard carotid endarterectomy – a prospective non-randomised study. Cardiovasc Surg. 2000; 8(6):422-7.

15. Radak Dj, Ilijevski N, Nenezić D, Popov P, Vučurević G, Gajin P, et al. Temporal trends in eversion carotid endarterectomy for carotid atherosclerosis: single-center experience with 5,034 patients. Vascular. 2007; 15(4):205-10.

16. Radak Dj, Tanasković S, Ilijevski N, Davidović L, Kolar J, Radak S, et al. Eversion carotid endarterectomy versus best medical treatment in symptomatic patients with near total internal carotid occlusion: a prospective nonrandomized trial. Ann Vasc Surg. 2010; 24(2):185-9.

17. Radak D, Tanasković S, Matić P, Babić S, Aleksić N, Ilijevski N. Eversion carotid endarterectomy – our experience after 20 years of carotid surgery and 9897 carotid endarterectomy procedures. Ann Vasc Surg. 2012; 26:924-8.

КРАТАК САДРжАЈУвод Док су ин тер вен ци је код симп то мат ских бо ле сни ка с ка ро тид ном сте но зом ге не рал но при хва ће не и оце ње не као ко ри сне, ле че ње бо ле сни ка код ко јих се не ја вља ју симп то-ми овог обо ље ња и да ље је пред мет рас пра ва. Же ли мо да при ка же мо и про ди ску ту је мо слу чај бо ле сни це са асимп-то мат ском ка ро тид ном сте но зом код ко је су мул ти де тек тор ком пју те ри зо ва ном ан ги о гра фи јом (MDCT) от кри ве на зна-чај на су же ња за јед нич ке и уну тра шње ка ро тид не ар те ри је ул це ри са ним пла ко ви ма ви со ког ем бо ли ге ног по тен ци ја ла.При каз слу ча ја Же на ста ра 78 го ди на при мље на је на наш ин сти тут због ди јаг но сти ке и хи рур шког ле че ња асимп то-мат ске ка ро тид не сте но зе ви со ког сте пе на. По при је му, ул-тра звуч ни пре глед ка ро тид них ар те ри ја от крио је су же ње ле ве за јед нич ке ка ро тид не ар те ри је (ЗКА) од 50%, ип си ла-те рал не уну тра шње ка ро тид не ар те ри је (УКА) од 60%, де сне ЗКА од 60% и ип си ла те рал не УКА од 80%. Због оклу зи је ле ве пот кључ не ар те ри је (ЛПА), бо ле сни ца је под врг ну та MDCT ар те ри о гра фи ји ра ди про це не мо гућ но сти пер ку та не ан ги-

о пла сти ке ЛПА. Осим оклу зи је ЛПА, на лаз MDCT ар те ри о гра-фи је је из не на ђу ју ће по ка зао и зна чај но су же ње ле ве ЗКА (>80%) и ле ве УКА (>70%) ул це ри са ним пла ко ви ма ви со ког ем бо ли ге ног по тен ци ја ла. Ин ди ко ва но је хи рур шко ле че-ње, те је ин тер по ни ран да крон ски ту бу лар ни графт из ме ђу ле ве ЗКА и УКА. По сто пе ра ци о ни ток је про те као нор мал-но и бо ле сни ца је пу ште на ку ћи тре ћег да на од опе ра ци је. По сле шест ме се ци бо ле сни ца се осе ћа ла до бро, а графт је био про хо дан.За кљу чак Прем да је ул тра со но гра фи ја ве о ма по у зда на и си гур на у ди јаг но сти ко ва њу ка ро тид не сте но зе, MDCT ан-ги о гра фи ја игра ва жну уло гу у ди јаг но сти ци бо ле сни ка са асимп то мат ском ка ро тид ном сте но зом бу ду ћи да се мо гу от кри ти зна чај на су же ња ул це ри са ним пла ко ви ма ви со ког ем бо ли ге ног по тен ци ја ла, ко ја би, уко ли ко се не би ле чи ла, мо гла до ве сти до те шких не у ро ло шких ис хе миј ских по сле-ди ца.Кључ не ре чи: асимп то мат ска ка ро тид на бо лест; уну тра-шња ка ро тид на ар те ри ја; ка ро тид на ен дар те рек то ми ја

Да ли је могуће да је овај болесник без симптома? Улога мултидетектор CT ангиографије у откривању улцерисаних плакова код болесника са асимптоматском каротидном стенозом – приказ болесникаСлободан Танасковић1, Срђан Бабић1, Никола Алексић2, Предраг Матић1,3, Предраг Гајин1,3, Дарио Јоцић1, Ђорђе Радак1,3

1Клиника за васкуларну хирургију, Институт за кардиоваскуларне болести „Дедиње“, Београд, Србија;2Одељење за ангиологију, Институт за кардиоваскуларне болести „Дедиње“, Београд, Србија;3Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија


Tanasković S. et al. Is It Possible That This Patient is Asymptomatic?


ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 616.341-006.83

Correspondence to:Helena MARIĆUniverzitetska bolnica u FočiDruga hirurška klinikaSvetosavska bb73300 FočaBosna i [email protected]

КРАТАК САДРжАЈУвод При ми тив ни не у ро ек то дер мал ни ту мор или Ју ин гов (Ewing) сар ком је нео пла зма не ди фе-рен ци ра них ма лих окру глих ће ли ја, ко ји на ста је из ме ког тки ва и прет по ста вља се да је не у рал ног по ре кла. Нај че шће на ста је код де це, за тим код адо ле сце на та и мла дих од ра слих осо ба.При каз бо ле сни ка У ра ду је при ка зан слу чај бо ле сни це ста ре 24 го ди не с ул це ро сте но зант ним Ју ин го вим сар ко мом по чет ног де ла тан ког цре ва. Пре гле дом ли те ра ту ре и кроз при мер слу ча ја бо ле сни це са зна ци ма си де ро пе ниј ске ане ми је узро ко ва не при ми тив ним не у ро ек то дер мал ним ту мо ром тан ког цре ва по ку ша но је да се раз ја сне ети о ло ги ја бо ле сти, кли нич ка сли ка, ди јаг но сти-ко ва ње и те ра пи ја с ци љем ње ног бр жег от кри ва ња и ле че ња.За кљу чак Ме зен те рич ни при ми тив ни не у ро ек то дер мал ни ту мор је рет ка нео пла зма код од ра слих осо ба. Хи рур шка ре сек ци ја ту мор ске про ме не уз при ме ну хе ми о те ра пи је глав ни је вид ле че ња осо ба обо ле лих од на ве де не бо ле сти.Кључ не ре чи: Ју ин гов сар ком; не у рал но по ре кло; симп то ма то ло ги ја; ди јаг но сти ка; ле че ње

Периферни примитивни неуроектодермални тумор мезентеријума танког црева – приказ болесникаХелена Марић1,2, Радован Цвијановић3, Игор Иванов4, Љиљана Гвозденовић5, Дејан Иванов3, Ненад Лаловић1,2

1Универзитетска болница у Фочи, Друга хируршка клиника, Фоча, Босна и Херцеговина;2Универзитет у Новом Саду, Медицински факултет, Нови Сад, Србија;3Клиника за абдоминалну, ендокрину и трансплантациону хирургију, Клинички центар Војводине, Нови Сад, Србија;4Институт за кардиоваскуларне болести Војводине, Сремска Каменица, Србија;5Клиника за анестезију и реанимацију, Клинички центар Војводине, Нови Сад, Србија

УВОД

Пе ри фер ни при ми тив ни не у ро ек то дер мал-ни ту мор (ПНЕТ) или Ју ин гов (Ewing) сар-ком на ста је из ме ког тки ва и прет по ста вља се да је не у рал ног по ре кла [1, 2]. Иако се пре до ми нант но ја вља ју у ко сти ма и ду бо-ким ме ким тки ви ма, ови сар ко ми за хва та ју и ви сце рал не ор га не. Нај че шће су ло ка ли-зо ва ни у груд ном ко шу (44%), за тим у ре-тро пе ри то не у му и кар ли ци (26%), екс тре-ми те ти ма (20%), гла ви и вра ту (6%) и оста-лим ор га ни ма (4%) [3]. Ови екс тра ске лет ни Ју ин го ви сар ко ми хи сто ло шки се раз ли ку ју од сар ко ма ко шта ног тки ва [4], опи са ни су у јед ња ку [5], же лу цу [2], ду о де ну му [6], тан-ком цре ву [7], де бе лом цре ву [8], пан кре а су [9], ва ги ни [10], јај ни ку [11], рек то ва ги нал-ном сеп ту му [12] и бу бре зи ма [13].

У на шем ра ду би ће опи сан слу чај ПНЕТ ме зен те ри ју ма по чет ног де ла тан ког цре ва, с кли нич ком сли ком, ди јаг но сти ком и те ра-пи јом на ве де не бо ле сти.

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА

Два де сет че тво ро го ди шња же на при мље на је на Кли ни ку за аб до ми нал ну хи рур ги ју Кли нич ког цен тра Вој во ди не ра ди хи рур-шког ле че ња ту мо ра по чет ног де ла је ју ну-

ма (не по сред но иза Трај цо вог ли га мен та). Анам не стич ки је до би јен по да так о то ме да се у про те клих шест ме се ци ле чи ла од си де ро пе ниј ске ане ми је, без ма ни фест ног га стро ин те сти нал ног кр ва ре ња. Те го бе у ви ду бо ло ва у сто ма ку, као и дру ге симп-то ме у ве зи са га стро ин те сти нал ним си сте-мом, не ги ра ла је. На ве ла је да је не ко ли ко ме се ци ра ни је до би ла око 5 kg на те жи ни. Стер нал на пунк ци ја ура ђе на три ме се ца пре хи рур шког за хва та ука за ла је на хи пер-пла зи ју кост не ср жи. Бо ле сни ца је ле че на пре па ра ти ма гво жђа и тран сфу зи ја ма де-пла зма ти са них ери тро ци та.

Се дам да на пре опе ра ци је бо ле сни ца је при мље на на бол нич ко ле че ње у Кли ни ци за га стро ен те ро ло ги ју Кли нич ког цен тра Вој во ди не због из ра же не ане ми је, без ма-ни фест ног га стро ин те сти нал ног кр ва ре ња, али с по зи тив ним на ла зом те ста сто ли це на окулт но кр ва ре ње. Ла бо ра то риј ске ана ли зе су ука за ле на из ра же ну ане ми ју: ле у ко ци ти 8,32×109/l (ре фе рент не вред но сти: 4–10×109/l), ери тро ци ти 2,77×1012/l (4–5,5×1012/l), хе-мо гло бин 68,8 g/l (120–180 g/l), хе ма то крит 21,6 (37,0–52,0) гво жђе 8,5 μmol/l, фе ри тин 11,6 μg/l, TIBC 41 μmol/l, са ту ра ци ја тран-сфе ри на 14%, MCV 69 fl, MCHC 319 g/l, MPV 5,8 fl, MCH 22,6 pg, RDW 18,4. Ту мор ски мар ке ри CEA, CA 19-9, ал фа-фе то про те ин, тран са ми на зе, ми не ра ло грам, би ли ру би ни,

620

doi: 10.2298/SARH1510619M

Марић Х. и сар. Периферни примитивни неуроектодермални тумор мезентеријума танког црева – приказ болесника

уреа, кре а ти нин, хо ле сте рол и три гли це ри ди би ли су у гра ни ца ма ре фе рент них вред но сти.

Бо ле сни ца је под врг ну та ко ло но скоп ском пре гле-ду, ко ји ни је ука зао на па то ло шке про ме не у лу ме ну де бе лог цре ва. Езо фа го га стро ду о де но ско пи јом је по-твр ђе на ул це ро ин фил тра тив на, сте но зант на про ме на по чет ног де ла је ју ну ма ко ја је за хва та ла це лу цир кум-фе рен ци ју зи да цре ва у ду жи ни од око 6 cm. Ком пју-те ри зо ва ном то мо гра фи јом (CT) аб до ме на по твр ђе на је не хо мо ге на, ре жње ви та, ве ћим де лом со лид на ме-кот кив на фор ма ци ја ве ли чи не 58×56×90 mm (ан те ро-по сте ри ор ни × ла те ро-ла те рал ни × кра нио-ка у дал ни преч ник) у про јек ци ји на по чет не ви ју ге је ју ну ма. CT на лаз на оста лим па рен хи ма то зним ор га ни ма тр бу-шне ду пље био је нор ма лан (Сли ка 1). Екс пло ра тив-ном ла па ро то ми јом по твр ђе на је не пра вил на кру жна ту мор ска ма са, ре жње ви те, бе ли ча сте по вр ши не и твр-де кон зи стен ци је, ве ли чи не 60×60×90 mm, ко ја се пру-жа ла из ме зен те ри ју ма и за хва та ла по чет ни део је ју ну-ма у ду жи ни од око 60 mm. То ком опе ра ци је ту мор ска ма са је пот пу но од стра ње на уз ре сек ци ју де ла тан ког цре ва за хва ће ног ту мор ским тки вом. Кон ти ну и тет га-стро ин те сти нал ног трак та је ус по ста вљен је ју но-је ју но тер ми но-тер ми нал ном ана сто мо зом.

Па то хи сто ло шки на лаз: При мљен је не пра вил-ни окру гла сти ткив ни фраг мент укуп не ди мен зи је 9,5×10×5 cm. У јед ном де лу фраг мен та уочен је ре се-кат тан ког цре ва у ду жи ни од 7 cm се ро зе там но сме ђе и за му ће не, пре кри вен кр па стим сме ђе-бе ли ча стим на сла га ма. По отва ра њу лу ме на тан ког цре ва у сре-ди шњем де лу је уоче на ул це ро сте но зант на си во бе-ли ча ста про ме на преч ни ка 4 cm ко ја је на се риј ским ре зо ви ма би ла си во бе ли ча сто до бле до жућ ка сте бо је, а за хва та ла је све сло је ве зи да цре ва и пру жа ла се у ни же ле же ће ма сно тки во у ду би ни (преч ник нај ши рег де ла био је до 6 cm).

Ди јаг но за бо ле сти је по ста вље на хи сто па то ло шким пре гле дом уз иму но хи сто хе миј ске ана ли зе. На по вр-ши ни исеч ка по сто ја ла је ин такт на слу зни ца тан ког

цре ва, док је под руч је ми шић ног сло ја у це ло сти за-ме ње но ту мор ским тки вом. Ту мор ско тки во је би ло гра ђе но од не ти пич них ма лих ће ли ја, гру бог хро ма-ти на без ви дљи вих је да ра ца, али с по ве ћа ним бро јем ми то за, ме ђу ко ји ма је би ло ми то за па то ло шког ти па. Ци то пла зма је би ла из у зет но оскуд на и све де на на са мо ма њи тан ки пе ри фер ни пе ри ну кле ар ни руб. Ту-мор ско тки во је ра сло углав ном у со лид ним гне зди ма, а фо кал но у не кро тич ним под руч ји ма се уоча вао и пе-ри ва ску лар ни тип ра ста. Ре сек ци о ни ру бо ви на ни воу тан ког цре ва би ли су без на ла за ту мор ског тки ва. На ма те ри ја лу су при ме ње не и иму но хи сто хе миј ске ме то-де бо је ња, те је про фил ту мо ра био: CD99 +++, NSE ++, GFAP из ра зи то фо кал но +, WT 1 -, си нап то фи зин -, хро мо гра нин -/+, де змин -, CD117 +, AE1/AE3 ++, S100 -/+, CD45 -, TDT -, CK20 -, про ли фе ра тив на ак тив ност на ki-67 око 75%. Опи са на хи сто ло шка сли ка уз при-ме ну иму но хи сто хе миј ске ме то де бо је ња од го ва ра ла је при ми тив ном не у ро ен до кри ном ту мо ру (екс тра-ске лет ном Ју ин го вом сар ко му). Хи сто хе миј ско бо је-ње би ло је AE1/AE3, с уве ли ча њем од 100× (Сли ка 2).

По сле опе ра ци је бо ле сни ца је при ми ла шест ци клу-са хе ми о те ра пи је пре ма про то ко лу VI DE (вин кри стин, ифос фа мид, док со ру би цин, ето пок сид). Го ди ну да на на кон опе ра ци је и хе ми о те ра пи је ура ђе на је CT ен те-ро кли за, на ко јој се ни су при ме ћи ва ли ра ди о граф ски зна ци ре ци ди ва основ не бо ле сти. Бо ле сни ца се да нас су бјек тив но до бро осе ћа и сма тра се да је бо лест у ре-ми си ји.

ДИСКУСИЈА

Пе ри фер ни не у ро ек то дер мал ни ту мор је сар ком ме-ких тки ва не у рал ног по ре кла ко ји је пр ви пут опи сао 1918. го ди не аме рич ки хи рург и па то лог Ар тур Пур ди Сто ут (Art hur Purdy Sto ut) [14], ко ји је при ка зао слу-чај 42-го ди шњег бо ле сни ка с ту мо ром ул нар ног жив-ца гра ђе ном од не ди фе рен ци ра них окру глих ће ли ја

Сли ка 1. На лаз ком пју те ри зо ва не то мо гра фи је аб до ме на с ту мо-ром по чет ног де ла је ју ну маFigure 1. Computed tomography of the abdomen with a tumor of the initial portion of the jejunum

Сли ка 2. Па то хи сто ло шки пре па рат – иму но хи сто хе миј ска ана ли-за: А – зид цре ва, Б – ту мор ско тки во (AE1/AE3; 100×)Figure 2. Histopathological examination – immunohistochemical analysis: A – bowel wall, B – tumor tissue (AE1/AE3; 100×)


www.srp-arh.rs

ко је се ме ђу соб но гру пи шу фор ми ра ју ћи ро зе те. Три го ди не ка сни је аме рич ки па то лог Џемс Ју инг (Ja mes Ewing) [15] при ка зао је слу чај ту мо ра по длак тич не ко-сти код 14-го ди шње де вој чи це и на звао га „ди фу зни ен до те ли јом ко сти“. Тек ка сни је, с по ја вом иму но хи-сто хе миј ских, мо ле ку лар них и ци то ге нет ских ме то да, на ве де на гру па ту мо ра на зва на је „пе ри фер ни при ми-тив ни ту мо ри“ или „Ју ин го ви сар ко ми“. Овој гру пи ту мо ра при па да ју Ју ин гов ту мор ко сти, екс тра о се ал-ни Ју ин гов ту мор и Аски нов ту мор, ко ји је пе ри фер-ни не у ро ек то дер мал ни ту мор (ПНЕТ) зи да груд ног ко ша.

Бо ле сни ци са ПНЕТ ме зен те ри ју ма нај че шће има ју бо ло ве, а че сто и пал па бил ну „ма су“ у сто ма ку. Бо ло-ви у ле ђи ма мо гу ука зи ва ти на па ра спи нал ни, ре тро-пе ри то не ал ни ту мор ло ка ли зо ван ду бо ко у кар ли ци. Ови бо ле сни ци та ко ђе има ју нај че шће не спе ци фич не симп то ме ПНЕТ, у ви ду по ви ше не те ле сне тем пе ра ту-ре и гу бит ка на те ле сној те жи ни.

У на шем ра ду при ка за на је бо ле сни ца са си де ро пе-ниј ском ане ми јом узро ко ва ном ПНЕТ тан ког цре ва, без ти пич них симп то ма у ве зи са на ве де ним обо ље-њем, као и из о стан ком ма ни фест ног га стро ин те сти-нал ног кр ва ре ња. Пре гле дом ли те ра ту ре на ен гле ском је зи ку ни смо про на шли ни је дан рад у ко јем је опи сан слу чај бо ле сни ка са зна ци ма си де ро пе ниј ске ане ми је узро ко ва не ПНЕТ тан ког цре ва.

За са да не по сто је упе ча тљи ви на ла зи кр ви ко ји ма би се ди јаг но сти ко вао ПНЕТ. CT и маг нет ном ре зо-нан ци јом (МР) мо гу се до би ти по да ци о ве ли чи ни ту-мо ра, за хва ће но сти су сед них струк ту ра и за сту пље но-сти ме та ста за. Ипак, не по сто је ра ди о граф ске ме то де по мо ћу ко јих би смо по сум ња ли на ПНЕТ и ни је дан од при ка за них слу ча је ва ме зен те рич ног ПНЕТ ни је ди јаг но сти ко ван пре опе ра ци је. Ди јаг но за ПНЕТ се по ста вља ис кљу чи во хи сто па то ло шким пре гле дом уз до дат не иму но хи сто хе миј ске ана ли зе. По ста вља се ис кљу чи ва њем не у ро бла сто ма, раб до ми о сар ко ма, лим фо ма и осте о сар ко ма ма лих ће ли ја, уз при ме ну иму но хи сто хе ми је и елек трон ске ми кро ско пи је.

Основ ни вид ле че ња осо ба обо ле лих од ПНЕТ је опе ра ци је уз при ме ну хе ми о те ра пи је. По што 80% бо-ле сни ка у вре ме ди јаг но сти ко ва ња бо ле сти има окулт-не ме та ста зе, ин ди ко ва на је си стем ска хе ми о те ра пи ја уз при ме ну ло кал ног хи рур шког ле че ња [16]. Овом ком би на ци јом ви ше го ди шње пре жи вља ва ње се са 10% по ве ћа ло на 50–60%, па и ви ше [17]. По што се код 80% бо ле сни ка са ПНЕТ са на из глед ло ка ли зо ва ним обо ље њем бе ле же окулт не ме та ста зе, ин ди ко ва на је си стем ска по ли хе ми о те ра пи ја, ко ја за Ју ин гов сар ком об у хва та вин кри стин, док со ру би цин, ци кло фос фа мид и дак ти но ми цин. Кли нич ка ис пи ти ва ња су по ка за ла да је ис ход бо ле сти зна чај но бо љи код бо ле сни ка ко ји су по сле опе ра ци је при ми ли хе ми о те ра пи ју у ком би на ци ји ифос фа мид–ето пок сид на из ме нич но с вин кри сти ном и док си ру би ци ном [18]. На осно ву по да та ка из ли те ра ту-ре о ле че њу пе ри фер них не у рал них ту мо ра, ин ва зив ног ра ста ту мо ра (за хва та зид цре ва), ста ро сти бо ле сни це и ре ла тив но ло ше прог но зе на ве де не гру пе ту мо ра, при-ка за ној бо ле сни ци је по сто пе ра ци о но пре пи са на по ли-хе ми о те ра пи ја пре ма про то ко лу VI DE у шест ци клу са.

Пе то го ди шње пре жи вља ва ње бо ле сни ка без ме та-ста за у вре ме ди јаг но сти ко ва ња бо ле сти је 60%, у по-ре ђе њу са 35% код бо ле сни ка с ме та ста за ма. Прог но за ПНЕТ ме зен те ри ју ма је знат но бо ља од прог но зе ту мо-ра дру гих ло ка ли за ци ја. Ло ши прог но стич ки фак то ри ПНЕТ ме зен те ри ју ма су: преч ник ту мо ра ве ћи од 5 cm, кар лич на ло ка ли за ци ја, ста ри ја жи вот на доб, по ви шен ни во лак тат-де хи дро ге на зе, слаб од го вор на ини ци јал-ну хе ми о те ра пи ју, по сто ја ње ме та ста за у ре ги о нал ним лим фним чво ро ви ма и уда ље них ме та ста за у вре ме ди јаг но сти ко ва ња бо ле сти.

Ме зен те рич ни ПНЕТ је рет ка нео пла зма од ра слих осо ба, а нај че шће се ја вља код де це и мла дих од ра-слих осо ба. До бра ду го роч на прог но за мо же се по сти-ћи ши ро ком en block ре сек ци јом ту мо ра и за хва ће них струк ту ра. Адју вант на хе ми о те ра пи ја је ин ди ко ва на код ме зен те рич ног ПНЕТ с ин ва зив ним осо би на ма, као и код за хва ће но сти су сед не ви ју ге цре ва и уве ћа-них лим фних чво ро ва.

1. Kondo S, Yamaguchi U, Sakurai S, Ikezawa Y, Chuman H, Tateishi U, et al. Cytogenetic confirmation of a gastrointestinal stromal tumor and ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor in a single patient. Jpn J Clin Oncol. 2005; 35:753-6.

2. Soulard R, Claude V, Camparo P, Dufau JP, Saint-Blancard P, Gros P. Primitive neuroectodermal tumor of the stomach. Arch Pathol Lab Med. 2005; 129:107-10.

3. Coffin CM, Dehner LP. Neurogenic tumors of soft tissue. In: Coffin CM, Dehner LP. O Shea PA, editors. Pediatric Soft Tissue Tumors: A Clinical, Pathological and Therapeutic Approach. Baltimore: Williams and Wilkins; 1997. p.80-132.

4. Bloom C, Lisbona A, Begin LR, Pollak M. Extraosseous Ewing's sarcoma. Can Assoc Radiol J. 1995; 46:131-3.

5. Johnson AD, Pambuccian SE, Andrade RS, Dolan MM, Aslan DL. Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of the esophagus: report of a case and review of literature. Int J Surg Pathol. 2010; 18(5):388-93.

6. Jeong Hae K, Mi Kyung L, Chong Jai K, Kyibeom L, Kuk Whan K, Woo Ick Y. Primary Ewing's sarcoma of the duodenum: a case report. Int J Surg Pathol. 2003; 11:331-7.

7. Horie Y, Kato M. Peripheral primitive neuroectodermal tumor of the small bowel mesentery: a case showing perforation at onest. Pathol Int. 2000; 50(5):398-403.

8. Tokudome N, Tanaka K, Kail M, Sueyoshi K, Matsukita S, Setoguchi T. Primitive neuroectodermal tumor of the transverse colonic mesentery defined by the presence of ESW-FL11 chimeric mRNA in Japanese woman. J Gastroenterol. 2002; 37:543-9.

9. Movahedi-Lankarani S, Hruban RH, Westra WH, Klimstra DS. Primitive neuroectodermal tumors of the pancreas: a report of seven cases of a rare neoplasm. Am J Surg Pathol. 2002; 26:1040-7.

10. Farley J, O'Boyle JD, Heaton J, Remmenga S. Extraosseous Ewing sarcoma of the vagina. Obstet Gynecol. 2000; 96:832-4.

11. Kawauchi S, Fukuda T, Miyamoto S, Yoshioka J, Shirahama S, Saito T, et al. Peripheral primitive neuroectodermal tumor of the ovary confirmed by CD99 immunostaining, karyotypic analysis, and RT-PCR for EWS/FLI-1 chimeric mRNA. Am J Surg Pathol. 1998; 22:1417-22.

12. Petkovic M, Zamolo G, Muhvic D, Coklo M, Stifter S, Antulov R. The first report of extraosseous Ewing's sarcoma in the rectovaginal septum. Tumori. 2002; 88:345-6.


622

Марић Х. и сар. Периферни примитивни неуроектодермални тумор мезентеријума танког црева – приказ болесника

doi: 10.2298/SARH1510619M

13. Jimenez RE, Folpe AL, Lapham RL, Ro JY, O'Shea PA, Weiss SW, et al. Primary Ewing's sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of the kidney: a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 11 cases. Am J Surg Pathol. 2002; 26:320-7.

14. Stout AP. Tumor of the ulnar nerv. Proc Ny. 1918; 18:2.15. Ewing J. Diffuse endothelioma of bone. Proc Ny. 1921; 21:17.16. Kennedy JG, Eustace S, Caulfield R, Fennelly DJ, Hurson B, O'Rourke

KS. Extraskeletal Ewing's sarcoma: a case report and review of the literature. Spine. 2000; 25:1996-9.

17. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, Link MP, Fryer CJ, Pritchard DJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med. 2003; 348:694-701.

18. Vukašinović Z, Stevanović V, Spasovski D, Živković Z. Ewing sarcoma – current opinion. Srp Arh Celok Lek. 2006; 134(7-8):348-55.

SUMMARYIntroduction Primitive neuroectodermal tumor or Ewing’s sar-coma is a tumor of undifferentiated small round cells that arise from the soft tissues, and is believed to be of neural origin. It occurs most often in children, followed by adolescents and young adults.Case Outline A case of a 24-year-old patient with ulcerosteno-sans Ewing’s sarcoma of the initial part of the small intestine is presented in our paper. Reviewing the literature and using as an example the case of a female patient with signs of siderope-nic anemia caused by primitive neuroectodermal tumor of the

small intestine, an attempt was made to clarify the etiology, clinical presentation, diagnosis and therapy with the aim of its rapid detection and treatment.Conclusion Mesenteric primitive neuroectodermal tumor is a rare neoplasm in adults, while it usually occurs in children and young adults. Surgical resection of the lesions with the applica-tion of chemotherapy is the main form of treatment of patients suffering from this disease.

keywords: Ewing’s sarcoma; neural origin; symptoms; diag-nosis; treatment

Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor of the Small Bowel Mesentery – Report of a CaseHelena Marić1,2, Radovan Cvijanović3, Igor Ivanov4, Ljiljana Gvozdenović5, Dejan Ivanov3, Nenad Lalović1,2

1University Hospital of Foča, Second Surgery Clinic, Foča, Bosnia and Herzegovina;2University of Novi Sad, Faculty of Medicine, Novi Sad, Serbia3Clinic of Abdominal, Endocrine and Transplantation Surgery, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, Serbia;4Cardiovascular Diseases Institute of Vojvodina, Sremska Kamenica, Serbia;5Clinic of Anesthesiology and Resuscitation, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, Serbia


623Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):623-625 DOI: 10.2298/SARH1510623A

ПРИКАЗ БОЛЕСНИКА / CASE REPORT UDC: 174:340.66 : 616-091.5

Correspondence to:Slađana ANĐELIĆMunicipal Institute for Emergency Medicine ServiceFranse d’Eperea 511000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Diagnosing death represents an activity that carries a great deal of public responsibility for medical professionals and is continually exposed to the control of citizens and media. Although this is a taboo subject in medical circles, unfortunately in medical practice there are situations when the physi-cian issues a death diagnosis form without even examining the person or for an already buried person. Such physician’s action is impermissible and it leads to the possibility of professional and criminal law punishment.Case Outline By giving examples from practice, we wish to point out the need for exceptional caution when confirming and diagnosing death in order to diagnose the true, i.e. rule out apparent death and consequently avoid the mistake of declaring dead someone still alive.Conclusion When confirming and declaring death, exceptional caution of the physician is necessary so as not to declare dead someone still alive!keywords: death diagnosis; alive; dead; cases presentation; apparent death

Not to Declare Dead Someone Still Alive – Case ReportsSladjana Andjelić1, Slobodan Savić2

1Municipal Institute for Emergency Medicine Service, Belgrade, Serbia;2Institute for Forensic Medicine, University of Belgrade, School of Medicine, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Diagnosing death represents an activity that carries a great deal of public responsibility for medical professionals and is perpetually exposed to the control of the public and me-dia [1]. This activity is regulated by the cor-responding Healthcare Protection Act (Official Gazette of the Republic of Serbia No. 107/2005, 02.12.2005). In practice yet another medical document – “death diagnosis form” – can be found, which pronounces that the person is dead and notes the time (date and hour) when death was declared, without stating the manner and cause of death [2]. Therefore, this docu-ment is not equivalent to a certificate of death, and therefore the deceased cannot be buried based on such a document.

Diagnosing the signs of death (uncertain, probable and certain) is done by a detailed physical examination of the whole body by in-spection, palpation and auscultation [3]. It is most significant to detect all signs of previous and particularly recent injuries that can be sug-gestive of homicide, thus indicating the need for performing a forensic autopsy.

It is particularly necessary to point out that the death diagnosis form contains the follow-ing sentence: “Based on the performed detailed examination of the naked body […] I confirm lethal outcome” [2]. This means that the physi-cian issuing the death diagnosis guarantees by his signature that he has personally performed a direct examination of the deceased as de-clared obligatory by the Healthcare Protection Act (item 1, article 210). Unfortunately, in pres-ent practice we have been faced with situations where the physician issues a death diagnosis for

a person he had not examined at all or even for a person who had been already buried. Such physician’s conduct is impermissible and may lead to the possibility of professional and crim-inal justice sentencing.

Based on the examples from practice we want to indicate the need for exceptional cau-tion when confirming and pronouncing death so as to declare true, i.e. exclude apparent death and thus avoid burial of someone alive, i.e. ap-parently dead.

CASE REPORTS

Case 1

Neighbors noticed that a person living alone had not been seen leaving the apartment for two days. They called the police because a foul smell started spreading from the locked apart-ment. Upon arrival the police officer called a physician, who noted that the entrance door was broken in, the apartment was in disarray, the room was dimly lit by a wall lamp only, it was exceptionally cold with feces spread all over the floor. Foul odor could be smelled. The person was in face-down position. Mini-mally disturbing the body, the physician’s find-ing stated that the person was a female aged about 80 years, unconscious, not breathing, with impalpable pulse over the carotid artery, mydriatic pupils unreactive to torch light, and with stiff neck and jaws. The extremities were cold and livid. The present neighbors were not helpful in obtaining heteroanamnestic data on previous medical conditions as the person was unsociable and did not associate with others.

624

doi: 10.2298/SARH1510623A

Andjelić S. and Savić S. Not to Declare Dead Someone Still Alive – Case Reports

After examination the physician passed the following di-agnosis: sudden death of unknown cause (R 96.1 according to the International Classification of Diseases), and issued the death diagnosis form. After 45 minutes the physician was called again with an explanation by the present per-sons that the patient started giving signs of life. This time the physician detected that the apartment was cleaned, aired and with pulled up window shutters. On the repeated physical examination he disclosed that the patient was un-conscious (Glasgow Coma Scale = score 3), unresponsive to voice and rough stimuli, of shallow and irregular breath-ing (respiration rate of 6–9 breaths per minute), without palpable pulse and of unmeasurable blood pressure. Due to collapsed veins, it was not possible to insert an IV line. An airway was inserted and the patient was ventilated with an artificial manual breathing unit (AMBU), with the flow rate of 151 breaths per minute. Under the diagnosis of coma of unknown cause the patient was transported to an on-shift hospital neurology department.

Case 2

A physician was called for a person who, as told by a wit-ness, had not seem to be giving signs of life. On arrival to the site, the physician detected a male person aged about 75 years lying motionless on an unlit apartment terrace, with body stuck among some objects. Heteroanamnesti-cally, the data were obtained from a son that the person had been consuming large quantities of alcohol for years, and was thus hospitalized several times. On examination, the physician concluded that the person was unconscious, not breathing, without a central pulse, and of mydriatic pupils unreactive to light. His skin was livid, and the ex-tremities were cold and stiff. The physician pronounced him dead. After 75 minutes the physician was called again from the same address because it appeared to the son that his father was still alive. On arrival to the site the physi-cian detected that in the meantime the patient was put to bed in a warm room and was clothed in fresh dry clothes. By physical examination it was confirmed that the patient was in deep coma (Glasgow Coma Scale = score 3), with mydriatic pupils, slowed and hardly detectable breathing, immeasurable blood pressure, of warm and slightly paler skin. On neurological examination right-sided paresis was detected. As stroke was suspected, with maintained breath-ing (placed airway) and ventilation using AMBU balloon mask with additional oxygen of 101 breaths per minute, the patient was transported to the nearest hospital.

DISCUSSION

Not respecting the rules on the conditions of examination of the patient suspected to be dead may result in mak-ing mistakes when diagnosing death [4]. To perform ad-equately the examination, the following conditions must be fulfilled: well-lit space, the physician should be alone with the patient in the room and he must have easy and

comprehensive access to the patient [2]. In both presented cases none of the aforementioned conditions were fulfilled: the room was poorly lit in both cases, even completely dark in the second one; regarding the first case the person was not even in the face-up position. Both patients were hypothermic due to a longer stay in a very cold room. Although guidelines on cardiopulmonary resuscitation stress out that one should be highly cautious when diag-nosing death in patients with hypothermia [5], physicians succumbed to the laymen witnesses’ statements that both persons were dead so that the examination was done su-perficially (without auscultation and without performing electrocardiogram as the most reliable method of con-firming cardiac arrest). They detected that the patient was unconscious, not breathing, with impalpable pulse, and with mydriatic pupils [6]. New guidelines for good clinical practice accentuate that hypothermia alone leads to im-measurable blood pressure and decreased filling problems, irregular pulse, and that absent pulse is not a reliable sign of the absence of effective circulation [6]. In patients with severe hypothermia, the absence of all vital functions is not a sufficiently reliable indicator to pronounce death. In hypothermic patients, dilated pupils can be caused by numerous factors and must not be considered a sign of death [7]. All cases that show absence of vital signs, pulse absence or if there is any doubt regarding these factors, ad-equate measures of cardiopulmonary resuscitation (CPR) should be urgently performed, and must be sometimes applied over a longer period of time, i.e. practically until the appearance of probable or certain signs of death.

In the presented cases, the physicians did not apply CPR measures. In some cases it is possible to achieve a full recuperation of vital functions after prolonged CPR, even without any consequences. It is obligatory to apply the traditional approach to the patient in hypothermia by transferring him to a warm, dry room and getting him into dry clothes under the motto that nobody is dead until they are warmed and dead.

The aforestated erroneous procedures during the dec-laration of death indicate the fact that it is most important for the physician to be obligatorily acquainted with the term of apparent death [8, 9]; it is characterized by deep unconsciousness and hardly noticeable blood-flow and breathing. Apparent death should be suspected if mini-mal vital signs can be noticed; if probable or certain signs of death have not appeared after the usual period of time; in sudden death of the adult or child; and in alcohol or psychoactive substances poisoning, hypothermia, stroke, uremia etc. Proof that these were the cases of apparent death was based on later (after death was diagnosed) wit-nesses’ observations of minimal signs of life in the patients, after which the physician was called in again.

What did the physician miss out? The first patient was transported under the diagnosis of coma of the unknown cause. By definition coma is a state of deep unconscious-ness from which the patient cannot be awakened even by physical stimuli. It is well known that, depending on the localization of lesions that caused coma, pupils can be dilated and nonreactive to light. However, it depends


www.srp-arh.rs

on etiological factors whether neck stiffness or cessation of breathing will also develop. New guidelines for good clinical practice also indicate that absent pulse is not a reliable sign of absent circulation [6]. It should be kept in mind that heart sound may be so weakened that it can be barely audible.

In the second case, as the precondition of the apparent death the patient was alcoholic, and had a stroke diag-nosed during another examination. Having in mind the data of chronic alcoholism, it is probable that hypother-mia developed under the influence of low environmental temperature and humidity. In practice, victims of freezing are often homeless intoxicated persons falling asleep in unsheltered places [10]. Accordingly, due to constriction of blood vessels, the patient’s skin became bluish and ex-tremities cold and stiff. Due to the paralytic influence of cold air the patient fell into a deep coma, with dilated pu-pils, and decreased and hardly audible breathing.

All this indicated the state of apparent death, which is “the transitional state of live organism in which basic vital signs are reduced to a minimum; it can last from 24 to 48 hours and can be misguiding both for the laymen as well as for the physicians” [2].

Experience has shown that, as a rule, the examination of the deceased should not be performed out of healthcare institutions [11] if the time period elapsed from the mo-ment of death is not shorter than three hours, since this is the period of time necessary for the development of signs based on which the physician can reliably confirm occur-rence of death. This minimal time interval that should elapse from the moment of death until the examination of corpse is not distinctly stated in the Healthcare Protec-tion Act.

When confirming and declaring death, exceptional cau-tion of the physician is necessary so as not to declare dead someone still alive!

1. Pravilnik o postupku izdavanja potvrde o smrti i obrascu potvrde o smrti. Službeni glasnik RS, br. 25/2011.

2. Baskett P, Fisher J, Marsden AK. Recognition of death by ambulance personnel. JRCALC Newsletter. 1996; 1.

3. Savić S, et al. Forensic Medicine – Textbook for Medical Students. Belgrade: School of Medicine, University of Belgrade; 2002.

4. Joint Royal Colleges Ambulance Service Liaison Committee and Ambulance Service Association. JRCALC Clinical Practice Guidelines 2004 for use in UK Ambulance Services. Norwich: IHCD, 2004.

5. Part 2: ethical aspects of CPR and ECC. European Resuscitation Council. Resuscitation. 2000; 46(1-3):17-27.

6. Deakin CD, Nolan JP, Soar J, Sunde K, Koster RW, Smith GB, et al. European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010. Section 4. Adult advanced life support. Resuscitation. 2010; 81(10):1305-52.

7. Alempijević D, Savić S. Education of medical examiners qualified for death certification. Srp Arh Celok Lek. 2006; 134(Suppl 2): 135-8.

8. Zollinger U, Plattner T. The unusual cause of death – a special assignment for the doctor in emergency service. Ther Umsch. 2005; 62(6):413-8.

9. Canas F, de la Grandmaison GL, Guillou PJ, Jeunehomme G, Durigon M, Bernard MH. Medical and legal problems of death certificates. Rev Prat. 2005; 55(6):587-94.

10. Robinson J. Information on practical procedures following death. Nurs Stand. 2009; 23(19):43-7.

11. Collier R. Managing an expected home death. CMAJ. 2012; 184(4):396-7.

REFERENCES

КРАТАК САДРжАЈУвод Утвр ђи ва ње смр ти је од го вор на и јав на про фе си о нал-на ле кар ска де лат ност ко ја је не пре ста но из ло же на кон тро-ли гра ђа на и ме ди ја. Та бу те ма у ме ди цин ским кру го ви ма, у кли нич кој прак си се, на жа лост, сре ћу си ту а ци је да је ле кар из дао по твр ду о смр ти ли ца ко је уоп ште ни је пре гле дао или ко је је већ са хра ње но. Ова кво по сту па ње ле ка ра је не до-зво ље но и по вла чи за со бом мо гућ ност про фе си о нал ног и кри вич ног ка жња ва ња.

При ка зи бо ле сни ка При ме ри ма из прак се же ли мо да ука-же мо на по тре бу из у зет не опре зно сти при утвр ђи ва њу и про гла ша ва њу смр ти, ка ко би се по твр ди ла пра ва, од но сно ис кљу чи ла при вид на смрт, и след стве но из бе гла си ту а ци ја да се жи ви про гла се мр тви ма.За кљу чак По треб на је из у зет на опре зност ле ка ра при утвр-ђи ва њу и про гла ша ва њу смр ти да се жи ви не би про гла си ли мр тви ма!Кључ не ре чи: утвр ђи ва ње смр ти; жи ви; мр тви; при ка зи бо-ле сни ка; привидна смрт

Да се живи не прогласе мртвима – прикази болесникаСлађана Анђелић1, Слободан Савић2

1Градски завод за хитну медицинску помоћ, Београд, Србија;2Институт за судску медицину, Универзитет у Београду, Медицински факултет, Београд, Србија


626

Correspondence to:Nikola BABIĆKlinika za očne bolestiKlinički centar VojvodineHajduk Veljkova 1–721000 Novi [email protected]

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):626-631 DOI: 10.2298/SARH1510626B

ПРЕГЛЕД ЛИТЕРАТУРЕ / REVIEW ARTICLE UDC: 617.7-007.681-085.015.2

SUMMARYThe first line treatment in the management of glaucoma is topical medical therapy. Many patients with glaucoma require multiple medications for adequate intraocular pressure control. For patients who need multi-dose regimens to control intraocular pressure, fixed combinations offer convenience, efficacy and safety. This review summarizes the role, efficacy, mechanism of action and indications for use of modern fixed combination of topical glaucoma medications. The review shows the advantages and disadvantages of a prescribing fixed combination in daily clinical practice.keywords: glaucoma; fixed combination therapy; drugs

Fixed Combinations of Glaucoma MedicationsNikola Babić1,2

1University of Novi Sad, Medical Faculty, Novi Sad, Serbia;2Eye Clinic, Clinical Center of Vojvodina, Novi Sad, Serbia

INTRODUCTION

When initiating medical therapy for newly di-agnosed glaucoma, it is typically desirable to begin with a single antiglaucoma medication [1]. Topical medical therapy remains the first-line treatment in the management of glaucoma, but over time monotherapy often fails to control intraocular pressure (IOP). The initial mono-therapy fails to control IOP within the first two years of treatment in about 50% of glaucoma patients [2] and frequently more than one agent is required to achieve adequate IOP control. If the initial therapy seems to be ineffective or the first choice monotherapy is well tolerated and is effective in lowering IOP but does not succeed in reaching the target pressure, an additional drug is added to the therapeutic regimen [3, 4, 5]. Recent trials, such as the Normal Tension Glaucoma Treatment Study, the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, and the Ocular Hypertension Treatment Study, demon-strate that in order to reach the target IOP, it is often necessary to use multiple drugs [6, 7]. Pa-tients are often prescribed multiple medications from different classes of IOP-lowering drugs, including α-agonists and carbonic anhydrase inhibitors (CAI) to prostaglandin analogues and β-blockers, to help maintain IOP control. There have been a number of concerns about the use of multiple bottles of glaucoma medica-tions, such as increased toxicity of ophthalmic preservatives in multiple drugs, compliance, costs and washout effects [7, 8]. Complex dos-ing regimens have been clearly associated with nonadherence to medical therapy. The washout effect depends not only on the increased tear fluid turnover, but also on addition of a second eye drop within a short period. When more than one bottle is used, patients do not always allow adequate time for ocular absorption of their first medication before the second drug is administered [9]. Furthermore, Robin and

Covert’s study [10] showed that patients using two concomitant drugs often skip one drug in a few days. Low compliance with prescribed long-term glaucoma therapy is universal and impairs treatment outcome [11]. Inadequate compliance greatly diminishes drug efficacy, often leads to aggravation or undertreatment of health problems and inflates the cost of health care. Preservatives, especially benzalkonium chloride (BAK), are toxic to the eye in variety of ways, such as conjunctival inflammation, punctuate keratopathy or dry eye syndrome [8, 12]. These concerns have spurred the search for glaucoma drugs that will work well when put together in one bottle.

RATIONALE FOR FIxED COMBINATION THERAPY

Combining two medications in one bottle may improve compliance by reducing the time re-quired to administer drops, the frequency of use, and the total number of bottles [11, 13]. Additionally, the use of one bottle rather than two significantly reduces the inconvenience of filling prescriptions and reduces daily cost of therapy [14]. For patients who need multi-dose regimens to control IOP, fixed combinations offer convenience, efficacy and safety. Fixed combinations of glaucoma medications offer a reduction in the number of bottles, and re-duction in the number of drops per day. They also offer reduced time for drop instillation and potentially greater efficacy by eliminating the washout effect. The cost and time saving can enhance compliance. Instilling two medica-tions in a single drop reduces the amount of preservatives, which may improve the tolerabil-ity and eventual surgical outcomes in patients who require filtering procedures [13].

The major limitation of a fixed combination therapy is that dosing of the concomitant medi-


www.srp-arh.rs

cation cannot be alerted within the concomitant product. For instance, a twice-daily regimen of a fixed combination product may contain too little or too much of one drug for a given patient. Morning dose may not be ideal for a prosta-glandin analogue that seems to have more profound effects on IOP when dosed in the evening. Conversely, β-blockers show little effects on aqueous production during sleep and ideally should be given in the morning. Fixed combination medications may cause problems if a patient is allergic to any constituent of the fixed combination and make difficul-ties in finding which constituent causes allergy.

Fixed combination often includes timolol, a β-adrenergic antagonist that effectively decreases aqueous humor production and is generally well tolerated. For years these were dominant drugs used in the treatment of glaucoma [15, 16]. When we decide to initiate glaucoma therapy, com-pliance is of great importance. As the complexity of medical regimen grows, the likelihood of therapeutic adherence falls [7]. An important factor in the maintenance of adequate IOP control is patient’s adherence to the prescribed treat-ment. Studies show that about 50% of glaucoma patients do not comply with dosing instructions and convenience is an important factor contributing to patients’ adherence [17]. Simplification of the dosing regimen results in an increase in patients’ adherence, but side effects may adversely af-fect it. A β-blocker, such as timolol, dosed twice daily, may cause cardiovascular, central nervous system, endocrine and pulmonary side effects [15]. Therefore, a once-daily prostaglandin/timolol fixed combination therapy may have important advantages over multi-dose regimens.

Prostaglandin analogues, another class of potent ocular hypotension substances, reduce IOP by increasing uveo-scleral outflow of aqueous humor [18, 19]. Many studies showed that prostaglandin administered once daily ef-ficiently lowers IOP in patients with primary open-angle glaucoma (POAG) and ocular hypertension (OHT) [20-23].

The complementary mechanisms of action of a prosta-glandin analogue and a β-blocker are likely to show addi-tive IOP-lowering effect in combination when compared with effects of either single agent [24-28].

THE AVAILABLE FIxED COMBINATIONS (TABLE 1)

Latanoprost/timolol

The first fixed combination of a prostaglandin analogue and β-blockers on the market was latanoprost 0.005% / timolol 0.5% fixed combination. Numerous studies have shown greater efficacy in decreasing of IOP compared to individual components. Mean diurnal IOP reduction from baseline was 33.5% and it was achieved in 73.5% of patients. Latanoprost/timolol fixed combination achieved a mean IOP reduction at baseline of -9.4 mmHg [29, 30]. Fixed combination of latanoprost plus timolol is effective in controlling IOP in patients with POAG and OHT who do not tolerate well multiple drops for reaching targeted IOP. The use of latanoprost/timolol fixed combination should reduce the exposure to ophthalmic preservatives

compared (less BAK) with concomitant administration of multiple drops. Latanoprost/timolol is indicated in pa-tients with POAG and OHT due to less adverse effects, better compliance and tolerability. Simplification of the regimen to once daily improves the side effect profile.

Travoprost/timolol

Travoprost 0.004% / timolol 0.5% is a second-line fixed combination therapy used if treatment with travoprost or timolol as monotherapy fails to reach target IOP, and can replace concomitant administration of non-fixed combina-tion as adjunctive therapy. Clinical studies have found that fixed combination travoprost plus timolol achieved a mean IOP decrease at baseline of 32–38% [27, 31]. A recent study compared the efficacy and safety of the fixed combination of travoprost plus timolol with the fixed combination of dor-zolamide plus timolol, and found that the mean reduction from baseline was -8.96 mmHg for the travoprost/timolol fixed combination and -8.07 mmHg for the dorzolamide/timolol fixed combination, with the highest difference of -1.07 mmHg in favor of the travoprost/timolol fixed com-bination. Mean percentage reduction in diurnal IOP was 36.28% in the travoprost/timolol fixed combination, and 35.66% in the dorzolamide/timolol fixed combination [32]. Travoprost/timolol is the only fixed combination without BAK (travoprost/timolol “BAK-free”). It contains Polyquad ophthalmic preservative, which has far less toxic effect on ocular surface. Fixed combination of travoprost plus timolol is effective in controlling IOP in patients with POAG and OHT who do not tolerate well multiple drops for reaching target IOP. The use of travoprost/timolol fixed combination should be ideal for patients who developed ocular surface disease, due to BAK toxicity. Travoprost/timolol is indicated in patients with POAG and OHT due to less adverse effects, better compliance and tolerability. Simplification of once-daily dosing improves the side effect profile. Travoprost/timolol fixed combination is among the antiglaucoma drugs with the highest efficacy in decreasing IOP, and in certain cases it can be used as initial monotherapy. Travoprost/timolol fixed combination is conveniently dosed once daily in the morning.

Bimatoprost/timolol

Bimatoprost 0.03% / timolol 0.5% is a new fixed combina-tion which represents the second line therapy if treatment

Table 1. Available fixed combinations of glaucoma medications

Antiglaucoma drug 1 Antiglaucoma drug 2 Commercial nameBimatoprost 0.03% Timolol 0.5% Ganfort®Latanoprost 0.005% Timolol 0.5% Xalacom®, Xalcom®Travoprost 0.004% Timolol 0.5% DuoTrav®Dorzolamide 2% Timolol 0.5% Cosopt®Brinzolamide 1% Timolol 0.5% Azarga®Brimonidine 0.2% Timolol 0.5% Combigan®Brinzolamide 1% Brimonidine 0.2% Simbrinza®

628

doi: 10.2298/SARH1510626B

Babić N. Fixed Combinations of Glaucoma Medications

with bimatoprost or timolol as monotherapy does not suc-ceed in reaching the target pressure, and can replace con-comitant administration of non-fixed combination as ad-junctive therapy. A lot of clinical studies have shown that the average reduction in IOP from baseline was 35% [24, 33, 34]. Fixed combination of bimatoprost plus timolol is effective in controlling IOP in patients with POAG and OHT who do not tolerate well multiple drops for reaching target IOP. The use of bimatoprost/timolol should reduce the exposure to ophthalmic preservatives compared with concomitant administration of multiple drops. [35, 36, 37]. Bimatoprost/timolol is indicated in patients with POAG and OHT due to less adverse effects, better compliance and tolerability. Simplification of the regimen to once-daily dose improves the side effect profile. Bimatoprost/timolol is the most effective antiglaucoma drug with the highest efficacy in decreasing IOP, and in certain cases it can be used as initial monotherapy. Bimatoprost/timolol fixed combination is well tolerated and safe. It is used once daily, in the morning.

Dorzolamide/timolol

Dorzolamide is a topical carbonic anhydrase inhibitor which reduces aqueous humor production and it is fre-quently prescribed as adjunctive therapy to timolol for ad-ditional IOP reduction. In controlled clinical trials, dor-zolamide showed additional IOP reduction when used as adjunctive therapy to timolol regardless of which of the two drugs was used as initial therapy [38]. Dorzolamide 2% / timolol 0.5% is a fixed combination product with a convenient dosing regimen for patients requiring multiple medications. The fixed combination of dorzolamide and timolol, dosed twice daily, similarly has been shown to lower IOP more than either of its individual components and has been found to be comparable in efficacy to the concomitant administration of the two medications [39]. Dorzolamide/timolol fixed combination is highly effec-tive in lowering IOP by 34.4–34.6% as initial therapy in patients with POAG and OHT [40]. It is given twice daily.

Brinzolamide/timolol

A fixed combination of brinzolamide 1% plus timolol 0.5% is the latest fixed combination of β-blockers and CAI. Clinical trials have demonstrated that brinzolamide/timolol fixed combination provides clinically meaningful IOP reduction from baseline, non-inferior to those seen with dorzolamide/timolol fixed combination. IOP reduc-tion from baseline was 28.4–34.9% in brinzolamide/timolol group vs. 29.2–33.9% in dorzolamide/timolol group [41]. The advantage of brinzolamide/timolol fixed combination is in a higher safety and tolerability profile. Patients with POAG and OHT prefer the brinzolamide/timolol fixed combination over the dorzolamide/timolol fixed combina-tion. This is likely related to differences in the formulation, specifically differences in pH and buffering system between

the two products [42, 43]. Stronger patient’s preference for greater comfort of brinzolamide/timolol may lead to better therapeutic compliance. The use of brinzolamide/timolol should reduce the exposure to ophthalmic preservatives compared with concomitant administration of multiple drops. Brinzolamide/timolol is indicated in patients with POAG and OHT due to less adverse effects, better compli-ance and tolerability. Due to high tolerability and comfort, brinzolamide/timolol fixed combination is a treatment of choice for patients on dorzolamide/timolol treatment who developed intolerability and adverse effects, and should be switched to a new drug. It is dosed twice daily.

Brimonidine/timolol

A fixed combination of brimonidine 2% / timolol 0.5% is a combination of α-agonist and β-blocker. The mechanism of decreasing IOP is complementary, even though both con-stituents cause IOP decrease by decreasing aqueous humor production by different ways of action. Brimonidine partial-ly increases uveoscleral outflow of aqueous humor as well. The efficacy of IOP lowering ranged from 28% to 33.6% [44, 45]. Clinical studies found that brimonidine/timolol fixed combination is more effective in lowering IOP than any of its individual components and has been found to be comparable in efficacy to the concomitant use of the two medications [46, 47]. A simplified dosing regimen has a potential to improve the compliance. In comparison with dorzolamide/timolol fixed combination, clinical studies found a similar efficacy in IOP lowering, but brimonidine/timolol fixed combination showed better tolerability [47, 48, 49]. In patients on multiple-drug therapy, including prosta-glandins, replacement of dorzolamide/timolol with brimo-nidine/timolol may help achieve a lower IOP of 2 mmHg, while replacement of brimonidine plus dorzolamide/timolol with brimonidine/timolol may help achieve low IOP with fewer medications [50]. It is used twice daily.

Brinzolamide/brimonidine

The newest fixed combination on the market is brinzo-lamide/brimonidine containing CAI – brinzolamide 1% and α-2 agonist – brimonidine 2% and it is the only fixed combination option that does not rely on a β-blocker to exert its IOP-lowering effect. Its mechanism of action dif-fers from other fixed drug medications. Each component works differently to decrease the elevated IOP; brinzol-amide decreases aqueous humor production and brimo-nidine decreases aqueous humor production and increases uveoscleral outflow. In recent studies, brinzolamide/brimo-nidine ophthalmic suspension resulted in greater IOP re-duction (16.7–20.5 mmHg) than brinzolamide (19.8–21.4 mmHg) or brimonidine (18–22.5 mmHg). Brinzolamide/brimonidine suspension provided an average of 21.4–34.9% reduction in IOP, higher than either of its individual com-ponents (16.9–22.6% for brinzolamide; 14.3–25.8% for bri-monidine). Patients receiving brinzolamide/brimonidine


www.srp-arh.rs

achieved an average of 5.4–8.8 mmHg reduction of IOP from baseline [51, 52]. It is administered three times a day.

CONCLUSION

In patients with POAG and OHT, fixed combination ther-apy offers benefits over concomitant therapy, in terms of convenience, costs, and potentially compliance and effi-cacy. Combination therapy is not recommended as a first-

line treatment. However, in some cases, such as advanced glaucoma and/or very high IOP, the requested IOP reduc-tion may exceed their efficacy range when used as a single agent. Therefore, a fixed combination can be used as a first-line therapy. If the combination therapy fails to re-duce IOP sufficiently, one can either substitute the second drug or add a third medication to the fixed combination. A fixed combination with addition of a third medication is considered to be maximal medical therapy and at this stage laser or incisional surgery should be considered.

REFERENCES

1. Denis P. Travoprost/timolol fixed combination in management of open-angle glaucoma: a clinical review. Exp Opin Pharmacother. 2011; 12(3):463-71. [DOI: 10.1517/14656566.2011.551007] [PMID: 21254951]

2. Kobellt-Nguyen G, Gerdtham UG, Alm A. Costs of treating primary open-angle glaucoma and ocular hypertension: a retrospective observational two-year chart review of newly diagnosed patients in Sweden and the United States. J Glaucoma. 1998; 7:95-104. [PMID: 9559495]

3. Kass M, Heuer DK, Higginbotham EJ, Johnson CA, Keltner JL, Miller JP, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: A randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002; 120:701-13. [DOI: 10.1001/archopht.120.6.701] [PMID: 12049574]

4. European Glaucoma Society. Terminology and Guidelines for Glaucoma. 4th ed. Savona, Italy: PubliComm; 2014.

5. Babić N, Andreić V, Miljković A, Čanadanović V, Barišić S. Adjunctive therapy of brinzolamide in patients on travoprost treatment. Med Pregl. 2011; 64(5-6):310-4. [DOI: 10.2298/MPNS1106310B] [PMID: 21789924]

6. Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW, Guire KE, Janz NK, Wren PA, et al. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medication or surgery. Ophthalmology. 2001; 108:1943-53. [DOI: 10.1016/S0161-6420(01)00873-9] [PMID: 11713061]

7. Weinreb RN. Compliance with medical treatments of glaucoma. J Glaucoma. 1992; 1:134-6.

8. Goto Y, Ibaraki N, Miyake K. Human lens epithelial cell damage and stimulation of their secretion of chemical mediators by benzalkonium chloride rather than latanoprost and timolol. Arch Ophthalmol. 2003; 121:835-9. [DOI: 10.1001/archopht.121.6.835] [PMID: 12796255]

9. Katz JK. Modern alchemy: fixed combinations of glaucoma drugs. Am J Ophthalmol. 2005; 140(1):125-6. [DOI: 10.1016/j.ajo.2005.03.034] [PMID: 16038653]

10. Robin AL, Covert D. Does adjunctive glaucoma therapy affect adherence to the initial primary therapy? Ophthalmology. 2005;112:863-8. [DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.12.026] [PMID: 15878067]

11. Othoff CMG, Schouten JSAG, van den Borne BW, Webers CA. Noncompliance with ocular hypotensive treatment in patients with glaucoma or ocular hypertension. Ophthalmology. 2005; 112:953-61. [DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.12.035] [PMID: 15885795]

12. Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medication. Cornea. 2004; 23:490-6. [DOI: 10.1097/01.ico.0000116526.57227.82] [PMID: 15220734]

13. Fechner RD, Realini T. Fixed combination of topical glaucoma medications. Curr Opin Ophthalmol. 2004; 15:132-5. [DOI: 10.1097/00055735-200404000-00013] [PMID: 15021225]

14. Hollo G, Thelen U, Teus MA, Quaranta L, Ferkova S, Babić N, et al. Long-term outcomes of prostaglandin analog versus timolol maleate in ocular hypertensive or primary open-angle glaucoma patients in Europe. J Ocul Pharmacol Ther. 2011; 27(5):493-8. [DOI: 10.1089/jop.2011.0051] [PMID: 21790326]

15. Zimmermann TJ, Kaufman HE. Timolol. A beta-adrenergic blocking agent for the treatment of glaucoma. Arch Ophthalmol. 1977; 95:601-4. [DOI: 10.1001/archopht.1977.04450040067008] [PMID: 322648]

16. Rafuse P. Adrenergic antagonist. In: Morrison JC, Pollack IP. Glaucoma Science and Practice. New York – Stuttgart: Thieme; 2003. p.376.

17. Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eye drops for glaucoma. Ophthalmology Surg. 1995; 26:233-6. [PMID: 7651690]

18. Weinreb RN, Toris CB, Gabelt BA, Lindsey JD, Kaufman PL. Effects of prostaglandins on the aqueous humor outflow pathways. Surv Ophthalmol. 2002; 47(Suppl 1):S53-64.

[DOI: 10.1016/S0039-6257(02)00306-5] [PMID: 12204701]19. Lawlor D, Toris CB, Camras CB. Prostaglandin analogs. In: Morrison

JC, Pollack IP. Glaucoma Science and Practice. New York – Stuttgart, Thieme; 2003. p.391.

20. Goldberg I, Cuhna-Vaz J, Jakobsen JE, Nordmann JF, Trost E, Sullivan KE; International Travoprost Study Group. Comparison of topical travoprost drops given once daily and timolol 0.5% given twice daily in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2001; 10:414-22. [DOI: 10.1097/00061198-200110000-00010] [PMID: 11711841]

21. Netland PA, Landry T, Sullivan EK, Andrew R, Silver L, Weiner A, et al; Travoprost Study Group. Travoprost compared with latanoprost and timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2001; 4:472-84. [DOI: 10.1016/S0002-9394(01)01177-1] [PMID: 11589866]

22. Fellman RL, Sullivan KE, Ratliff M, Silver LH, Whitson JT, Turner DF; Travoprost Study Group. Comparison of travoprost 0.0015% and 0.004% with timolol 0.5% in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology. 2002; 109:998-1008. [DOI: 10.1016/S0161-6420(02)01010-2] [PMID: 11986110]

23. Babić N, Čanadanović V, Žikić Z. Comparison of the efficacy and safety of travoprost and timolol throughout diurnal curve. Asian Journal of Ophthalmology. 2008; 10:215-20.

24. Hommer A; Ganfort Investigators Group I. A double-masked, randomized, parallel comparison of a fixed combination of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2007; 17:53-62. [PMID: 17294383]

25. Diestelhorst M, Larsson LI; European Latanoprost Fixed Combination Study Group. A 12 week study comparing the fixed combination of latanoprost and timolol with the concomitant use of the individual components in patients with open angle glaucoma and ocular hypertension. Br J Ophthalmol. 2004; 88:199-203. [DOI: 10.1136/bjo.2003.018234] [PMID: 14736774]

26. Hughes BA, Bacharach J, Craven ER, Kaback MB, Mallick S, Landry TA, et al. A three-month, multicenter, double-masked study of the safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution compared to travoprost 0.004% ophthalmic solution and timolol 0.5% dosed concomitantly in subjects with open angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2005; 14:392-9. [DOI: 10.1097/01.ijg.0000176935.08392.14] [PMID: 16148589]

27. Schuman JS, Katz GJ, Lewis RA, Mallick S, Wells DT, Sullivan EK, et al. Efficacy and safety of a fixed combination of travoprost 0.004%/timolol 0.5% ophthalmic solution once daily for open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2005; 140:242-50. [DOI: 10.1016/j.ajo.2005.02.058] [PMID: 16086946]

28. Barnebey HS, Orengo-Nania S, Flowers BF, Samples J, Mallick S, Landry TA, et al. The safety and efficacy of travoprost 0.004%/timolol 0.5% fixed combination ophthalmic solution. Am J Ophthalmol. 2005; 140:1-7. [DOI: 10.1016/j.ajo.2005.02.043] [PMID: 15990081]

630

doi: 10.2298/SARH1510626B

29. Higginbotham EJ, Olander KW, Kim EE, Grunden JW, Kwok KK, Tressier CS; United States Fixed-Combination Study Group. Fixed combination of latanoprost and timolol vs individual components for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension: a randomized, double-masked study. Arch Ophthalmol. 2010; 128(2):165-72. [DOI: 10.1001/archophthalmol.2009.384] [PMID: 20142538]

30. Shin DH, Feldman RM, Sheu WP; Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Fixed combination latanoprost/timolol study group. Efficacy and safety of the foxed combination latanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology. 2004; 111(2):276-82. [DOI: 10.1016/j.ophtha.2003.05.019] [PMID: 20142538]

31. Teus MA, Miglior S, Laganovska G, Volksone L, Romanowska-Dixon B, Gos R, et al. Efficacy and safety of travoprost/timolol vs. dorzolamide/timolol in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2009; 3:629-36. [DOI: 10.2147/OPTH.S8011] [PMID: 19997566]

32. Babić N, Andreić V, Miljković A, Grković D, Jovanović P. Comparison of the efficacy and safety of the fixed combination travoprost/timolol and dorzolamide/timolol in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Srp Arh Celok Lek. 2013; 141(7-8):441-6. [DOI: 10.2298/SARH1308441B] [PMID: 24073548]

33. Brandt JD, Cantor LG, Batoosingh AL, Liu CC; for the Ganfort Investigators Group. A 3-month randomized study comparing bimatoprost/timolol fixed combination to monotherapy with bimatoprost or timolol in patients with glaucoma or ocular hypertension. Proceeding of the 6th International Glaucoma Symposium; 2007 Mar 28-31; Athens, Greece: Kenes; p.154.

34. Konstas AGP, Hollo, G, Mikropoulos D, Tsironi S, Heidich AB, Embeslidis T, et al. Twenty-four-hour intraocular pressure control with bimatoprost and bimatoprost/timolol fixed combination administered in the morning, or evening in exfoliative glaucoma. Br J Ophthalmol. 2010; 94:209-13. [DOI: 10.1136/bjo.2008.155317] [PMID: 19825835]

35. van der Valk R, Webers CA, Schouten JS, Zeegers MP, Hendrikse F, Prins MH. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ophthalmology. 2005; 112:1177-85. [DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.01.042] [PMID: 15921747]

36. Stewart WC, Konstas AGP, Nelson LA, Kruf B. Meta-analysis of 24-hour intraocular pressure studies evaluating the efficacy of glaucoma medicines. Ophthalmology. 2008; 115(7):1117-1122.e1. [DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.10.004 ] [PMID: 18082886]

37. Denis P, Lafuma A, Khoshnood B, Mimaud V, Berdeaux G. A meta-analysis of topical prostaglandin analogues intra-ocular pressure lowering in glaucoma therapy. Curr Med Res Opin. 2007; 23(3):601-8. [DOI: 10.1185/030079907X178720] [PMID: 17355741]

38. Boyle JE, Ghosh K, Gieser DK, Adamsons IA. A randomized trial comparing the dorzolamide-timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide. Ophthalmology. 1998; 105:1945-51. [PMID: 9787368]

39. Clineschmidt CM, Williams RD, Snyder E, Adamsons IA. A randomized trial in patients inadequately controlled with timolol alone comparing the dorzolamide-timolol combination to monotherapy with timolol or dorzolamide. Dorzolamide-Timolol Combination Study Group. Ophthalmology. 1998; 105:1952-9. [PMID: 9787369]

40. Radaković M, Čanadanović V, Babić N, Naumović N. Initial reduction of intraocular pressure with dorzolamide and timolol fixed combination in open-angle glaucoma and ocular hypertension. Medicina danas. 2011; 10(4-6):163-8.

41. Manni G, Denis P, Chew P, Sharpe ED, Orengo-Nania S, Coote MA, et al. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0.5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2009; 18 (4):293-300. [DOI: 10.1097/IJG.0b013e31818fb434] [PMID: 19365194]

42. Vold SD, Evans RM, Stewart RH, Walters T, Mallick S. A one-week comfort study of bid-dosed brinzolamide 1%/timolol 0.5% ophthalmic suspension fixed combination compared to bid-dosed dorzolamide 2%/timolol 0.5% ophthalmic solution in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2008; 24(6):601-6. [DOI: 10.1089/jop.2008.0030] [PMID: 1904930]

43. Mundorf TK, Rauchman SH, Williams RD, Notivol R; Brinzolamide/Timolol Preference Study Group. A patient preference comparison of Azarga (brinzolamide/timolol fixed combination) vs. Cosopt (dorzolamide/timolol fixed combination) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2008; 2(3):623-8. [DOI: 10.2147/OPTH.S4088] [PMID: 19668763]

44. Cheng JW, Cheng SW, Gao LD, Lu GC, Wei R. Intraocular pressure-lowering effects of commonly used fixed combination drugs with timolol: a systemic review and meta-analysis. PloS One. 2012; 7(9):e45079. [DOI: 10.1371/journal.phone.0045079] [PMID: 23028770]

45. Hommer A, Sperl P, Resch H, Popa-Cherechenau A, Qiao C, Schmettler L, et al. A double-masked randomized crossover study comparing the effect of latanoprost/timolol and brimonidine/timolol fixed combination on intraocular pressure and ocular blood flow in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2012; 28(6):569-75. [DOI: 10.1089/jop.2011.0165] [PMID: 22775229]

46. Goñi FJ; Brimonidine/Timolol Fixed Combination Study Group. 12-week study comparing the fixed combination of brimonidine and timolol with concomitant use of the individual components in patients with glaucoma and ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2005; 15(5):581-90. [PMID: 16167288]

47. Frampton JE. Topical brimonidine 0.2%/timolol 0.5% ophthalmic solution: in glaucoma and ocular hypertension. Drugs Aging. 2006; 23(9):753-61. [PMID: 17020399]

48. García-Feijoó J, Sáenz-Francés F, Martínez-de-la-Casa JM, Méndez-Hernández C, Fernández-Vidal A, Calvo-González C, et al. Comparison of ocular hypotensive action of fixed combination of brimonidine/timolol and dorzolamide/timolol. Curr Med Res Opin. 2010; 26(7):1599-606. [DOI: 10.1185/03007995.2010.482017] [PMID: 20429818]

49. Gulkilik G, Oba E, Odabasi M. Comparison of fixed combination of brimonidine/timolol and dorzolamide/timolol in patients with primary open-angle glaucoma. Int Ophthalmol. 2011; 31(6):447-51. [DOI: 10.1007/s10792-011-9495-z] [PMID: 22207522]

50. Nguyen QH, Earl M. Fixed-combination brimonidine/timolol as adjunctive therapy to a prostaglandin analog: a 3-month, open-label, replacement study in glaucoma patients. J Ocul Pharmacol Ther. 2009; 25(6):541-4. [DOI: 10.1089/jop.2009.0045] [PMID: 20028261]

51. Nguyen QH, McMenemy MG, Realini T, Whitson JT, Goode SM. Phase 3 randomized 3-month trial with an ongoing 3 month safety extension of fixed-combination brinzolamide 1%/brimonidine 0.2%. J Ocul Pharmacol Ther. 2013; 29(3):290-7. [DOI: 10.1089/jop.2012.0235] [PMID: 23425430]

52. Whitson JT, Realini J, Nguyen QH, McMenemy MG, Goode SM. Six-month results from a Phase III randomized trial of fixed-combination brinzolamide 1% + brimonidine 0.2% versus brinzolamide or brimonidine monotherapy in glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2013; 7:1053-60. [DOI: 10.2147/OPTH.S46881] [PMID: 23766627]

Babić N. Fixed Combinations of Glaucoma Medications


www.srp-arh.rs

КРАТАК САДРжАЈПр ва те ра пиј ска ли ни ја у ле че њу од гла у ко ма је ме ди ка-мент на, у ви ду ка пи. Мно ги бо ле сни ци ко ји се ле че од гла у-ко ма зах те ва ју при ме ну ве ћег бро ја ле ко ва за ре гу ли са ње ин тра о ку лар ног при ти ска. Код бо ле сни ка ко ји ма је по треб-на упо тре ба ве ћег бро ја бо чи ца за ре гу ли са ње ин тра о ку-лар ног при ти ска, фик сне ком би на ци је ну де јед но став ност,

ефи ка сност и без бед ност у ле че њу. Овај ре виј ски рад при-ка зу је уло гу, ефи ка сност, ме ха ни зам деј ства и ин ди ка ци је за при ме ну са вре ме них фик сних ком би на ци ја. Рад ука зу је на пред но сти и не до стат ке код упо тре бе фик сних ком би на ци ја у сва ко днев ној кли нич кој прак си.

Кључ не ре чи: гла у ком; фик сне ком би на ци је; ле ко ви

Фиксне комбинације у терапији глаукомаНикола Бабић1,2

1Универзитет у Новом Саду, Медицински факултет, Нови Сад, Србија;2Клиника за очне болести, Клинички центар Војводине, Нови Сад, Србија


632

Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):632-638 DOI: 10.2298/SARH1510632S

АКТУЕЛНЕ ТЕМЕ / CURRENT TOPICS UDC: 618.5 : 618.177-089.888.11

Correspondence to:Tamara ŠLJIVANČANINProminska 8 Street11000 [email protected]

SUMMARYIntroduction Recent epidemiological studies showed significantly higher incidence of perinatal com-plications in newborns and women after the use of assisted reproductive technologies (ART). Multiple pregnancies are more frequent after the use of ART. Singleton pregnancies following ART are more prone to preterm birth, low and very low birth weight (LBW and VLBW), small for gestational age (SGA) and perinatal mortality.Objective The aim of this study was to summarize the results of relevant articles and to evaluate whether the mode of conception is the determining factor for different pregnancy outcomes after assisted and natural conceptions.Methods Eleven studies were included in this review. The following outcomes were observed: preterm and very preterm birth, SGA, LBW, VLBW, perinatal mortality, admission to neonatal intensive care unit (NICU), and Apgar score (As) ≤7 at fifth minute. Qualitative analysis and quantitative assessment were performed.Results For singletons, odds ratios were 1.794 (95% confidence interval 1.660–1.939) for preterm birth, 1.649 (1.301–2.089) for LBW, 1.265 (1.048–1.527) for SGA. Admission to NICU, As≤7 at fifth minute and perinatal mortality showed significantly different frequency after assisted conception. Summary of re-sults for twin gestations showed no significant difference between ART and spontaneous conception for preterm birth (32–36 weeks), very preterm birth (<32 weeks), LBW and VLBW.Conclusion Analyzed studies showed that infants from ART have significantly worse perinatal outcome compared with natural conception. More observational studies should be conducted in order to establish the exact mechanism leading to more frequent perinatal morbidity and mortality after the use of ART.keywords: assisted reproductive techniques; fertilization in vitro; pregnancy outcome; newborn

Perinatal Outcomes of Pregnancies Conceived by Assisted Reproductive TechnologiesTamara Šljivančanin1, Olivera Kontić-Vučinić2

1Gynecology and Obstetrics Clinic “Narodni Front”, Belgrade, Serbia;2Clinic for Gynecology and Obstetrics, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia

INTRODUCTION

Approximately 9% of couples worldwide in some period of life confront the infertility problem [1]. In the USA nearly 12% of women in the repro-ductive period need some fertility treatment [2]. Since 1978, when the first baby conceived by in vitro fertilization (IVF) was born, over 4.3 mil-lion newborns have come to the world due to assisted reproductive technology (ART) [3]. First published articles about the safety of IVF were from Cohen et al. [4] and the American Soci-ety for reproductive medicine and the Society for Assisted Reproductive Technology [5]. Both investigations concluded that the risk for poor perinatal outcome after IVF was not increased. As the use of ART has become very frequent, it is essential to estimate success of pregnancy out-come. Ultimately, the aim of infertility treatment is the birth of a healthy child.

Increased prevalence of multifetal pregnan-cies is well-established risk factor for unsuc-cessful perinatal outcome in pregnancies con-ceived by artificial techniques [6, 7]. Human Fertilization and Embryology Authority in Great Britain approved transfer of at most two embryos in women younger than 40 years [8].

Frequency of preterm birth progressively in-creases every year and it currently varies from 7% to 13% of all deliveries [9].

OBJECTIVE

The aim of this study was to analyze collected results from the relevant studies investigating and comparing perinatal outcome after ART and natural conception. The authors tried to evaluate if the way of conception was the major reason for the differences in pregnancy outcome between these two groups.

METHODS

The search, evaluation of relevant articles, and their critical appraisal were performed by two independent investigators, blind to each other (the authors of the study, T.S. and O.K.V.). Literature search was performed in MEDLINE, using PubMed and Science Cita-tion Index Expanded, Web of Science, Scopus, and The Cochrane Library database. The fol-lowing combinations of keywords were used: “assisted reproductive technology” (“ART”), “in vitro fertilization” (“IVF”), “perinatal out-come,” “pregnancy outcome,” “singleton preg-nancy,” “twin pregnancy,” “preterm delivery,” “very preterm delivery,” “small for gestational age” (“SGA”), “low birth weight” (“LBW”), “very low birth weight” (“VLBW”), “perinatal mortality,” “perinatal morbidity,” “stillbirth.”


www.srp-arh.rs

According to the type of analysis, we included the fol-lowing observational studies: cohort, case-control and cross-sectional studies. They compared perinatal out-come after ART and spontaneous pregnancy adjusted for maternal age at least. We included articles in English and those found in extenso. Limitation referring to date of publication was not considered by the investigators. Only information available directly from the studies was used, without any further communication with authors. Studies taken into consideration were those with measured odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI), demon-strating the difference between control and study group, or those with enough information for calculating these parameters.

Exclusion criteria were as follows: reviews, editorials, case reports, letters to the editor, duplicate publications, animal studies and researches published only as abstracts. Studies which involved spontaneous pregnancies in previ-ously infertile women, intrauterine insemination, preg-nancies underwent multifetal and selective embryo reduc-tion and donor embryos were also excluded from further investigation. After careful selection, we found 11 studies which fulfilled all the aforementioned criteria.

Investigated outcomes were as follows: preterm birth (<37 weeks of gestation), early preterm birth (<32 weeks of gestation), SGA, LBW (<2,500 g), VLBW (<1,500 g),

perinatal mortality, admission to neonatal intensive care unit (NICU), Apgar score (AS) ≤7 at fifth minute.

Collected data were qualitatively analyzed using meas-ures of descriptive statistics. Quantitative statistical analy-sis was performed by calculating total OR with 95% CI for each perinatal outcome. ORs were calculated by taking a weighted average of individual study results using a general variance-based, random effects model, weighting individual study results by the inverse of their variance. The significant levels of independent findings were combined and used for estimating the Z-score for the overall series of findings. Sta-tistical heterogeneity was assessed with the degree of het-erogeneity, I-squared (I2) value. An I2 value represents the percentage of total variation across studies due to hetero-geneity rather than chance. It was tested using the general variance-based method in which a p-value <0.10 was used to classify the study results as heterogeneous [10]. Statisti-cal analyses were performed using Comprehensive Meta-Analysis Version 2.0 Program (Biostat Inc, Englewood, NJ).

RESULTS

Studies evaluated by this analysis with their characteristics are shown in Table 1. Seven studies investigated perina-tal outcomes in singleton pregnancies and four studies examined outcomes in twin pregnancies after ART and spontaneous conception.

Preterm birth was investigated in six studies included in this trial. Prevalence was 7.8–16.1% and 4.5–8.0% in ART and natu-rally-conceived groups, respectively, with total OR (95% CI) 1.794 (1.660–1.939) (Table 2). This re-sult showed statistically significant increase of preterm birth after assisted conception. In twin pregnancies delivery be-tween 32 and 36 weeks of gestation occurred in 42.7–55.4% of ART and 33.3–51.6% of spontaneous pregnancies (1.206, 0.928–1.567) (Table 3). Early preterm birth in our groups had a frequency of 10.6–16.3% and 5.9–12.4% (1.238, 0.737–2.077) (Table 4). Synthesis of four studies included in previous results referring to twin pregnancies did not show any statistical significance between investigated groups.

Table 2. Preterm birth in singleton pregnancies after ART compared with spontaneous conception

Name of study’s author [reference number] OR 95% CI Study weight

Romundstad et al. [11] 1.690 1.547–1.846 39.72D’Angelo et al. [12] 1.910 1.306–2.792 3.95Klemetti et al. [13] #1 2.240 1.772–2.832 9.60Klemetti et al. [13] #2 1.790 1.519–2.109 17.52Wisborg et al. [14] 1.530 1.149–2.038 6.69Koivurova et al. [15] 1.500 0.702–3.207 1.02Schieve el al. [16] 1.903 1.648–2.196 21.49Total 1.794 1.660–1.938 100.00

Heterogeneity: Tau2=0.002; Q=7.235; df=6; p=0.3; I2=17.068%. Overall effect: Z=14.811; p<0.00001

OR – odds ratio; CI – confidence interval

Table 1. Characteristics of included studies examined perinatal outcome after ART and spontaneously conceived pregnancies

Name of study’s author, year [reference number] Period Country Number of

casesNumber of

controls Type of ART Type of study

Romundstad et al. 2008 [11] 1984–2006 Norway 7,474 1,127,739 1, 2 Cohort studyD’Angelo et al. 2011 [12] 2000–2003 USA 920 14,673 1, 2, 3, 4 Case-control studyKlemetti et al. 2002 [13] #1 1991–1993 Finland 1,015 190,697 1, 2, 3, 4 Case-control studyKlemetti et al. 2002 [13] #2 1998–1999 Finland 2,408 112,912 1, 2, 3, 4 Case-control studyWisborg et al. 2010 [14] 1989–2006 Denmark 730 18,473 1, 2 Follow-up studyKoivurova et al. 2002 [15] 1990–1995 Finland 304 569 1, 2 Cohort studySchieve et al. 2007 [16] 1997–1998 USA 3,316 157,066 1, 2, 3, 4 Case-control studyFujii et al. 2010 [17] 2006 Japan 1,408 53,939 1, 2, 3, 4 Cross-sectional studyKallen et al. 2005 [18] 1982–2001 Sweden 16,280 - 1, 2 Case-control studyKallen et al. 2010 [19] 1982–2007 Sweden 1545 8,675 1, 2 Case-control studyHansen et al. 2009 [20] 1993–2000 (West) Australia 700 4,097 1, 2, 3, 4 Cohort studyBoulet et al. 2008 [21] 1997–2000 USA 1,446 2,729 1, 2, 3, 4 Case-control study

ART – assisted reproductive technology; 1 – in vitro fertilization (IVF); 2 – intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI); 3 – gamete intrafallopian transfer (GIFT); 4 – zygote intrafallopian transfer (ZIFT)

634

doi: 10.2298/SARH1510632S

Šljivančanin T. and Kontić-Vučinić O. Perinatal Outcomes of Pregnancies Conceived by Assisted Reproductive Technologies

LBW in singleton pregnancies showed statistically sig-nificant increase in the ART group (1.9–20.6%) in com-parison to natural conception (1.1–17.1%) with total OR 1.649 (1.301–2.089) (Table 5). Frequency of birth weight between 1,500 and 2,500 g and VLBW in newborns from twin pregnancies were not significantly different between the ART and the control group (LBW 12.8–61.4% and 10.4–57.7%) (1.122, 0.892–1.411) (Table 6) (VLBW 8.7–11.3% and 6.3–10.0%) (1.051, 0.741–1.492) (Table 7).

Three of the studies included in this trial investigat-ed SGA prevalence in singleton pregnancies. Statistics showed significant difference between ART (3.0–13.0%) and spontaneous conception (2.0–11.8%) with OR 1.265 (1.048–1.527) (Table 8), which represents a greater risk for SGA presence in newborns after using some type of ART.

Admission to NICU was researched by three available clinical studies. The results demonstrated significantly increased admission to NICU after artificial conception in comparison to the control group (9.8–53.4% and 7.9–37.0%) (1.417, 0.872–2.302) (Table 9).

After generating results from the three relevant stud-ies, we found significantly lower frequency of As≤7 at fifth minute in the ART group compared with spontane-

ous pregnancies (1.2–3.4% and 1.3–7.5%) with OR 0.783 (0.632–0.970) (Table 10).

Analysis of four studies which investigated frequency of perinatal death in singleton pregnancies revealed signifi-cantly increased risk for this parameter in ART pregnan-cies (0.8–1.7%) compared with control (0.6–1.1%). Total OR is 1.351 (1.143–1.597) (Table 11).

DISCUSSION

Our analysis showed significantly increased frequency of poor perinatal outcomes in singleton ART pregnancies, in-cluding preterm birth, LBW, SGA and perinatal mortality, compared with spontaneous conception. Previous meta-analysis referring to singleton pregnancies showed similar results [5, 22]. Existence of such data imposes the need to

Table 3. Preterm birth in twin pregnancies after ART compared with spontaneous conception


Kallen et al. [19] 1.140 0.974–1.335 30.84Hansen et al. [20] 1.700 1.307–2.212 25.72Boulet et al. [21] 0.930 0.797–1.086 30.98Koivurova et al. [15] 1.300 0.717–2.356 12.45Total 1.206 0.928–1.567 100.00

Heterogeneity: Tau2=0.051; Q=15.493; df=3; p=0.001; I2=80.636%. Overall effect: Z=1.4; p=0.162

Table 4. Early preterm birth in twin pregnancies after ART compared with spontaneous conception

Name of study’s author[reference number] OR 95% CI Study weight

Kallen et al. [19] 1.520 1.176–1.964 34.08Hansen et al. [20] 1.700 1.202–2.404 31.87Boulet et al. [21] 0.750 0.580–0.970 34.06Total 1.238 0.738–2.077 100.00


Table 5. Low birth weight in singleton pregnancies after ART com-pared with spontaneous conception


Wisborg et al. [14] 1.440 0.780–2.659 8.58Klemetti et al. [13] #1 2.410 1.855–3.131 16.25Klemetti et al. [13] #2 1.700 1.386–2.085 17.63Fujii et al. [17] 1.080 0.907–1.286 18.27D’Angelo et al. [12] 2.019 1.555–2.621 16.27Schieve el al. [16] 1.488 1.247–1.776 18.22Koivurova et al. [15] 1.931 0.750–4.970 4.78Total 1.649 1.301–2.089 100.00

Heterogeneity: Tau2=0.072; Q=32.574; df=6; p=0.000; I2=81.581%. Overall effect: Z=4.143; p<0.00001

Table 6. Low birth weight in twin pregnancies after ART compared with spontaneous conception


Kallen et al. [19] 1.160 0.956–1.408 28.05Hansen et al. [20] 1.354 1.153–2.591 29.91Boulet el al. [21] 0.890 0.766–1.034 30.49Koivurova et al. [15] 1.172 0.675–2.037 11.56Total 1.122 0.892–1.411 100.00


Table 7. Very low birth weight in twin pregnancies after ART com-pared with spontaneous conception


Kallen et al. [19] 1.150 0.919–1.439 35.70Hansen et al. [20] 1.400 0.990–1.980 29.67Boulet el al. [21] 0.750 0.586–0.960 34.63Total 1.051 0.741–1.492 100.00


Table 8. Small for gestational age in singleton pregnancies after ART compared with spontaneous conception


Romundstad et al. [11] 1.260 1.101–1.442 46.22Fujii et al. [17] 1.120 0.954–1.315 42.01D’Angelo et al. [12] 1.980 1.210–3.240 11.77Total 1.265 1.048–1.527 100.00


Table 9. Admission to neonatal intensive care unit in singleton preg-nancies after ART compared with spontaneous conception


Schieve et al. [16] 1.260 1.101–1.442 46.22D’Angelo et al. [12] 1.150 0.501–2.637 19.11Wisborg et al. [14] 1.100 0.840–1.440 38.27Total 1.417 0.872–2.302 100.00



www.srp-arh.rs

clarify whether the techniques of ART alone or the under-lying characteristics of mother or father are responsible for such outcome. Numerous researches showed a connection between male subfertility and pregnancy outcome without the use of any artificial technique [23]. Some investigations showed a higher probability for good perinatal outcome in a group of women with long-term infertility who succeed-ed to get pregnant spontaneously [24]. After comparing healthy women with subfertile women who get pregnant spontaneously, Wisborg et al. [14] found that newborns in the subfertile group did not have an increased risk for preterm birth. Authors suggested possible effect of IVF treatment on time of delivery.

Despite the fact that ART pregnancies are more care-fully controlled, they are also more often followed by deliv-ery induction and/or elective caesarean section [6, 15, 25]. These interventions could hardly be an explanation for the appearance of SGA, increased rate of perinatal mortality, early preterm birth and VLBW. It is still unclear what fac-tors influence fetal growth potential during ART pregnan-cies and critical time frame for action. Recent investigation associated total fetal growth restriction in singleton preg-nancies with the use of ART [25]. Nevertheless, it could be stated that routine antenatal supervision and identification of intrauterine growth restriction is insufficient in these pregnancies [26].

Schieve et al. [16] and Kallen et al. [18] compared spon-taneous conception and artificial techniques divided into groups based on the following characteristics: fresh and frozen embryo, donor or own oocytes, classical IVF or intra-cytoplasmic sperm injection, embryos in the third or fifth day. Results showed a greater risk for preterm birth, preterm LBW and VLBW in every ART group. Authors proposed some segments of ART treatment mutual for all technique as the underlying cause. Ovarian hyperstimula-tion and human chorionic gonadotropin administration could lead to non-physiological estrogen, progesterone and relaxin levels, further causing adverse influence on

endometrial and cervical tissue, placentation and even poor embryo–endometrial synchronization [27-32]. In vitro surrounding of an embryo could also have the ef-fect on embryo characteristics and consequently change development of an embryo and fetus in vivo [33]. Some investigators explained increased relaxin level, maintained throughout pregnancy, as causative for the decrease in col-lagen synthesis. Such condition might threaten the struc-ture and function of the cervix. Consequently, it shortens and becomes vulnerable and weak, increasing the chances for preterm birth [34].

Newborns from singleton pregnancies have more ap-propriate gestational age birth weights after transfer of one compared to two embryos [35, 36]. Two-embryo trans-fers could be followed by the phenomenon well known as “vanishing twin.” One study showed that 10.4% of sin-gleton ART pregnancies are the result of one embryo loss in cases where early ultrasound confirmed two implanted embryos [37]. Consequent singleton pregnancies have a higher risk for LBW and later neurological consequences in survived twin [38]. Although Schieve et al. [16] includ-ed only pregnancies with one heart beat registered in the first trimester ultrasound, result of the study once again showed a greater risk for poor perinatal outcome after the use of ART. Besides the comparison with the general population, Romundstad et al. [11] also compared new-borns after natural and assisted conception from the same mother. Results did not show significant difference, sug-gesting that ART should not jeopardize perinatal outcome. Suggested explanations could be possible genetic basis for poor perinatal outcome.

Our research showed significantly increased admis-sion to NICU after the use of ART, most frequently for prematurity and LBW. According to the literature, these two entities are associated with 75% of newborns admitted to NICU and are also recognized as the primary cause of perinatal morbidity and mortality [26, 39, 40].

Koivurova et al. [15] and Schieve et al. [16] showed no difference in frequency of AS≤7 in the fifth minute between artificial and spontaneous conception. On the other hand, Kallen et al. [18] after adjustment only for the date of birth got OR showing more frequent appearance of AS≤7 in the ART newborns group. After adjustment for age, parity, years of unsuccessful natural conception and smoking, Ka-llen et al. [18] showed a significantly decreased prevalence in favor of assisted conception. The results of the analysis of synthesis of these three studies also showed significantly low rate of AS≤7 at fifth minute in ART group. It should be mentioned that Kallen’s study had the greatest influence (study weight was 74.41%). Accordingly, the potential ef-fect of assisted conception on poor postnatal adaptation of newborn could be, at least partially, attributed to maternal characteristics, like advanced age and long-term problem of unsuccessful spontaneous conception.

Well-recognized complication of ART conception is a high percentage of multifetal pregnancies. Twin pregnan-cies are associated with increased risk for preterm birth, LBW, neonatal mortality, congenital malformations. Pre-term birth occurs in 44% of all twins while singleton preg-

Table 10. Apgar score ≤7 at fifth minute in singleton pregnancies after ART compared with spontaneous conception


Koivurova et al. [15] 0.428 0.158–1.158 4.57Schieve et al. [16] 0.947 0.601–1.492 21.02Kallen et al. [18] 0.770 0.616–0.963 74.41Total 0.783 0.632–0.970 100.00

Heterogeneity: Tau2=0.003; Q=2.109; df=2; p=0.348; I2=5.164%. Overall effect: Z=-2.239; p=0.025

Table 11. Perinatal mortality in singleton pregnancies after ART com-pared with spontaneous conception


Romundstad et al. [11] 1.310 1.045–1.642 48.87Klemetti et al. [13] #1 2.410 1.380–4.209 17.77Klemetti et al. [13] #2 1.270 0.594–2.717 10.74Fujii et al. [17] 1.200 0.748–1.925 22.62Total 1.426 1.090–1.867 100.00


636

doi: 10.2298/SARH1510632S

nancies have prevalence of 9% [41]. Compared to monofe-tal pregnancies, twins have six-fold higher mortality risk and 1:13 risk for perinatal morbidity [42].

Studies included in this analysis showed conflicting re-sults regarding twins’ perinatal outcomes. Hansen et al. [20] and Kallen et al. [18] showed significantly higher percent-age of poor perinatal outcome, while Boulet et al. [22] sug-gested possible protective effect of artificial reproduction on pregnancy outcome. Data synthesis from these three studies found no difference between twins in the ART and natural conception group, when they compared for LBW, VLBW, birth between 32 and 36 weeks of gestation and ear-ly preterm birth (<32 weeks of gestation). These results are similar to results of other studies, which indicate greater in-fluence of multifetal pregnancy on perinatal outcome than any ART effect alone [43]. Better pregnancy monitoring, prenatal and perinatal care in the ART group could be the reason for previously mentioned results. Also, ART twins are mainly dizygotic as the result of the two-embryo trans-fer, compared to spontaneous twins that are monozygotic in large percentage [44]. Monozygotic twins, associated with higher risk for unfavorable perinatal outcome, have prevalence of 30% in spontaneous versus 5–7% in assisted conception [41]. Some researchers specifically have studied only dizygotic twins in assisted and natural conception. Again, results were controversial. Hansen et al. [20] showed elevated risk in the ART group, while Pinborg et al. [45] and Boulet et al. [21] did not find any adverse effect of mode of conception on perinatal outcome. Ombelet et al. [46] after comparison of all twins did not find the differ-ence, but when comparing only dizygotic ones they found a higher risk for preterm birth, LBW, perinatal mortality and stillbirth. McDonald et al. [47] in their meta-analysis showed significantly greater prevalence of preterm birth,

LBW and lower mean birth weight in the ART group after adjustment for maternal age. Date of conception is presum-ably more precise in ART compared to natural pregnan-cies and could influence definitive percentage of preterm delivery in both groups.

CONCLUSION

Evaluation of ART singleton pregnancies alone has re-vealed higher risk for preterm birth, LBW, SGA, perinatal mortality and admission to NICU compared with natural conception. Despite the measures employed to limit the possibility of multifetal pregnancies, twin pregnancies are still presented in substantial proportions in many countries. As they impose higher risk of adverse perinatal outcome, as well as higher financial costs, single embryo transfer should be considered whenever possible. Additionally, the exact mechanism leading to increased perinatal morbidity and mortality after the use of ART is still unclear.

This research is one of few articles that are referring to perinatal outcome after the use of ART. It gives informa-tion about potential risks in regard to procedure looking through synthesis of 11 observational studies’ results. On the other hand, each of these studies had its own specific methodology and criteria. They may have influenced their final results and, in turn, had potential negative effect on our investigation and consequently conclusions about its side effects. Although our findings indicate potential risk of poor perinatal outcome, overall effect of ART reflects as increased percentage of birthrate worldwide. In order to get more precise answers about ART safety, more obser-vational studies including subfertile women succeeded in natural conception as a control group are needed.

1. Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod. 2007; 22:1506-12.

2. Centers for Disease Control and Prevention, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2009 Assisted Reproductive Technology Success Rates: National Summary and Fertility Clinic Reports. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services; 2011.

3. Kallen B, Finnstrom O, Lindam A, Nilsson E, Nygren KG, Otterblad Olausson P. Trends in delivery and neonatal outcome after in vitro fertilization in Sweden: data for 25 years. Hum Reprod. 2010; 25(4):1026-34.

4. Cohen J, Mayaux MJ, Guihard-Moscato ML. Pregnancy outcomes after in vitro fertilization. A collaborative study on 2342 pregnancies. Ann N Y Acad Sci. 1988; 541:1-6.

5. Assisted reproductive technology in the United States and Canada: 1993 results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology Registry. Fertil Steril. 1995; 64:13-21.

6. Allen VM, Wilson RD, Cheung A. Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology. J Obstet Gynaecol Can. 2006; 28:220-33.

7. Sutcliff e AG, Ludwig M. Outcome of assisted reproduction. Lancet. 2007; 370:351-9.

8. Human Fertilization and Embryology Authority. HFEA Eleventh Annual Report and Accounts. London: HFEA; 2002.

9. Slattery MM, Morrison JJ. Preterm delivery. Lancet. 2002; 360:1489-97.

10. Petitti DB. Meta-analysis, Decision Analysis and Cost-effectiveness Analysis: Methods for Quantitative Synthesis in Medicine. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2000.

11. Romundstad LB, Romundstad PR, Sunde A, von During V, Skjaerven R, Gunnell D, et al. Effects of technology or maternal factors on perinatal outcome after assisted fertilisation: a population-based cohort study. Lancet. 2008; 372:737-43.

12. D’Angelo DV, Whitehead N, Helms K, Barfield W, Ahluwalia IB. Birth outcomes of intended pregnancies among women who used assisted reproductive technology, ovulation stimulation, or no treatment. Fertil Steril. 2011; 96(2):314-20.

13. Klemetti R, Gissler M, Hemminki E. Comparison of perinatal health of children born from IVF in Finland in the early and late 1990s. Hum Reprod. 2002; 17(8):2192-8.

14. Wisborg K, Ingerslev HJ, Henriksen TB. In vitro fertilization and preterm delivery, low birth weight, and admission to the neonatal intensive care unit: a prospective follow-up study. Fertil Steril. 2010; 94(6):2102-6.

15. Koivurova S, Hartikainen AL, Gissler M, Hemminki E, Sovio U, Jarvelin MR. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after in-vitro fertilization. Hum Reprod. 2002; 17:1391-8.

16. Schieve LA, Cohen B, Nannini A, Ferre C, Reynolds MA, Zhang Z, et al. Massachusetts Consortium for Assisted Reproductive Technology Epidemiologic Research (MCARTER). A population-based study of maternal and perinatal outcomes associated with assisted reproductive technology in Massachusetts. Matern Child Health J. 2007; 11(6):517-25.

REFERENCES



www.srp-arh.rs

17. Fujii M, Matsuoka R, Bergel E, van der Poel S, Okai T. Perinatal risk in singleton pregnancies after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010; 94(6):2113-7.

18. Kallen B, Finnstrom O, Nygren KG, Olausson PO. In vitro fertilization (IVF) in Sweden: infant outcome after different IVF fertilization methods. Fertil Steril. 2005; 84(3):611-7.

19. Kallen B, Finnstrom O, Lindam A, Nilsson E, Nygren K-G, Otterblad Olausson P. Selected neonatal outcomes in dizygotic twins after IVF versus non-IVF pregnancies. BJOG. 2010; 117:676-82.

20. Hansen M, Colvin L, Petterson B, Kurinczuk JJ, de Klerk N, Bower C. Twins born following assisted reproductive technology: perinatal outcome and admission to hospital. Hum Reprod. 2009; 24(9):2321-31.

21. Boulet SL, Schieve LA, Nannini A, Ferre C, Devine O, Cohen B, et al. Perinatal outcomes of twin births conceived using assisted reproduction technology: a population-based study. Hum Reprod. 2008; 23(8):1941-8.

22. Winston RM, Hardy K. Are we ignoring potential dangers in vitro fertilization and related treatments? Nat Cell Biol. 2002; 4(Suppl):14-8.

23. Zhu JL, Basso O, Obel C, Bille C, Olsen J. Infertility, infertility treatment, and congenital malformations: Danish national birth cohort. BMJ. 2006; 333(7570):679.

24. Basso O, Baird DD. Infertility and preterm delivery, birthweight, and Caesarean section study within the Danish National Birth Cohort. Hum Reprod. 2003; 18(11):2478-84.

25. Shevell T, Malone FD, Vidaver J, Porter TF, Luthy DA, Comstock CH, et al. Assisted reproductive technology and pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2005; 106:1039-45.

26. Sylvan K, Ryding EL, Rydhstroem H. Routine ultrasound screening in the third trimester: a population-based study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005; 84(12):1154-8.

27. Tavaniotou A, Albano C, Smitz J, Devroey P. Impact of ovarian stimulation on corpus luteum function and embryonic implantation. J Reprod Immunol. 2002; 55:123-30.

28. de Ziegler D, Fanchin R, de Moustier B, Bulletti C. The hormonal control of endometrial receptivity: estrogen (E2) and progesterone. J Reprod Immunol. 1998; 39:149-66.

29. Barnes FL. The effects of the early uterine environment on the subsequent development of embryo and fetus. Theriogenology. 2000; 53:649-58.

30. Johnson MR, Riddle AF, Grudzinskas JG, Sharma V, Collins WP, Nicolaides KH. Reduced circulating placental protein concentrations during the first trimester are associated with preterm labour and low birth weight. Hum Reprod. 1993; 8:1942-7.

31. Haning RV Jr, Goldsmith LT, Seifer DB, Wheeler C, Frishman G, Sarmento J, et al. Relaxin secretion in in vitro fertilization pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174: 233-40.

32. Weiss G, Goldsmith LT, Sachdev R, Von Hagen S, Lederer K. Elevated first-trimester serum relaxin concentrations in pregnant women following ovarian stimulation predict prematurity risk and preterm delivery. Obstet Gynecol. 1993; 82:821-8.

33. Boiso I, Veiga A, Edwards RG. Fundamentals of human embryonic growth in vitro and the selection of high-quality embryos for transfer. Reprod Biomed. 2002; 5:328-50.

34. Mushayandebvu TI, Goldsmith LT, Von HS, Santoro N, Thurston D, Weiss G. Elevated maternal serum relaxin concentrations throughout pregnancy in singleton gestations after superovulation. Obstet Gynecol. 1998; 92(1):17-20.

35. De Sutter P. Single embryo transfer (set) not only leads to a reduction in twinning rates after IVF/ICSI, but also improves obstetrical and perinatal outcome of singletons. Verh K Acad Geneeskd Belg. 2006; 68:319-27.

36. De Neuborg D, Gerris J, Mangelshots K, Van Royen E, Vercruyssen M, Steylemans A, et al. The obstetrical and neonatal outcome of babies born after single-embryo transfer in IVF/ICSI compares favourably to spontaneously conceived babies. Hum Reprod. 2006; 21(4):1041-6.

37. Pinborg A, Lidegaard O, la Cour Freiesleben N, Andersen AN. Consequences of vanishing twins in IVF/ICSI pregnancies. Hum Reprod. 2005; 20:2821-9.

38. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, Sartor BM, Storment JM, Rye PH, et al. Spontaneous reduction of multiple pregnancy; incidence and effect on outcome. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186:77-83.

39. Jackson RA, Gibson KA, Wu YW, Croughan MS. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004; 103:551-63.

40. Helmerhorst FM, Perquin DAM, Donker D, Keirse MJNC. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ. 2004; 328:261-5.

41. Ozturk O, Templeton A. Multiple pregnancy in assisted reproduction techniques. In: World Health Organisation. Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. Report of a WHO Meeting. Geneva: WHO; 2002. p.220-234.

42. Pandian Z, Templeton A, Bhattacharya S. Modification of assisted reproduction techniques to prevent preterm birth. Clin Obstet Gynecol. 2004; 47(4):833-41.

43. Ludwig AK, Sutcliffe AG, Diedrich K, Ludwig M. Post-neonatal health and development of children born after assisted reproduction: a systematic review of controlled studies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 127:3-25.

44. Reynolds MA, Schieve LA. Trends in embryo transfer practices and multiple gestation for IVF procedures in the USA, 1996-2002. Hum Reprod. 2006; 21(3):694-700.

45. Pinborg A, Lidegaard O, Freiesleben NC, Andersen AN. Vanishing twins: a predictor of small-for-gestational age in IVF singletons. Hum Reprod. 2007; 22:2702-14.

46. Ombelet W, Peeraer K, De Sutter P, Gerris J, Bosmans E, Martens G, et al. Perinatal outcome of ICSI pregnancies compared with a matched group of natural conception pregnancies in Flanders (Belgium): a cohort study. Reprod Biomed. 2005; 11:244-53.

47. McDonald SD, Han Z, Mulla S, Ohlsson A, Beyene J, Murphy KE; Knowledge Synthesis Group. Preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization twins: a systematic review and meta-analyses. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 148(2):105-13.

638

doi: 10.2298/SARH1510632S

КРАТАК САДРжАЈУвод Са вре ме не епи де ми о ло шке сту ди је су по ка за ле зна-чај но ве ћу уче ста лост пе ри на тал них ком пли ка ци ја код но-во ро ђен ча ди и по ро ди ља на кон при ме не аси сти ра них ре-про дук тив них тех но ло ги ја (АРТ). Уче ста лост ви ше плод них труд но ћа је ве ћа на кон АРТ у од но су на спон та но за че ће. По ка за но је да је код јед но плод них труд но ћа на ста лих ван-те ле сним оплођењем по ве ћан ри зик од по ја ве пре тер мин-ског по ро ђа ја, ма ле и ве о ма ма ле те ле сне ма се де те та на ро ђе њу (LBW и VLBW), ма ле те ле сне ма се за ге ста ци ју (SGA) и пе ри на тал не смрт но сти.Циљ ра да Циљ ис тра жи ва ња је био да се су ми ра ју ре зул та-ти ре ле вант них сту ди ја и утвр ди да ли је на чин кон цеп ци је фак тор ко ји од ре ђу је раз ли ке у ис хо ду труд но ћа на кон аси-сти ра ног и спон та ног за че ћа.Ме то де ра да У пре глед је укљу че но 11 сту ди ја. Ана ли зи-ра ни су сле де ћи ис хо ди: пре вре ме ни и ра ни пре вре ме ни по ро ђај, SGA, LBW, VLBW, пе ри на тал на смрт ност, при јем у је ди ни цу неонаталне ин тен зив не не ге (ЈНИН) и Ап гар скор у пе том ми ну ту по ро ђе њу ≤7. Ура ђе не су ква ли та тив на

ана ли за и син те за по да та ка, као и њи хо ва кван ти та тив на об ра да.Ре зул та ти Код јед но плод них труд но ћа од нос шан си је био 1,794 (95-про цент ни ин тер вал по ве ре ња: 1,660–1,939) за пре тер мин ски по ро ђај, 1,649 (1,301–2,089) за LBW, а 1,265 (1,048–1,527) за SGA. Уче ста лост при је ма у ЈНИН, Ап гар ско ра у 5. ми ну ту ≤7 и пе ри на тал не смрт но сти би ла је ста ти стич ки зна чај на на кон при ме не АРТ. Код бли за нач ких труд но ћа по-ја ва пре тер мин ског по ро ђа ја (из ме ђу 32. и 36. не де ље ге ста-ци је), ра ног пре тер мин ског по ро ђа ја (пре 32. не де ље), LBW и VLBW у гру пи где је при ме ње на АРТ ни је се ста ти стич ки зна чај но раз ли ко ва ла у од но су на спон та но за че ће.За кљу чак Ана ли зи ра не сту ди је су по ка за ле да је код но во-ро ђен ча ди за че тој по ступ ком АРТ по ви шен ри зик од ло ши-јег пе ри на тал ног ис хо да у од но су на де цу ко ја су спон та но за че та. По треб но је оба ви ти још оп сер ва ци о них сту ди ја ко-ји ма би се утвр дио та чан ме ха ни зам ко јим АРТ до во ди до ве-ће уче ста ло сти пе ри на тал ног мор би ди те та и мор та ли те та.Кључ не ре чи: аси сти ра не ре про дук тив не тех но ло ги је; фер ти ли за ци ја in vi tro; ис ход труд но ће; но во ро ђен че

Перинатални исходи трудноћа зачетих поступком вантелесног оплођењаТамара Шљиванчанин1, Оливера Контић-Вучинић2

1Гинеколошко-акушерска клиника „Народни фронт“, Београд, Србија;2Клиника за гинекологију и акушерство, Клинички центар Србије, Београд, Србија



639Srp Arh Celok Lek. 2015 Sep-Oct;143(9-10):639-643 DOI: 10.2298/SARH1510639P

ИСТОРИЈА МЕДИЦИНЕ / HISTORY OF MEDICINE UDC: 75.052.046.3(497.11)"04/14"

Correspondence to:Sanja PAJIĆFaculty of Philology and ArtsJovana Cvijića b.b.34000 [email protected]

SUMMARYThe topic of this study are representations of lancet or phlebotome in frescoes and icons of Serbian medieval art. The very presence of this medical instrument in Serbian medieval art indicates its usage in Serbian medical practices of the time. Phlebotomy is one of the oldest forms of therapy, widely spread in medieval times. It is also mentioned in Serbian medical texts, such as Chilandar Medical Codex No. 517 and Hodoch code, i.e. translations from Latin texts originating from Salerno–Montpellier school. Lancet or phlebotome is identified based on archaeological finds from the Roman period, while finds from the Middle Ages and especially from Byzantium have been scarce. Analyses of preserved frescoes and icons has shown that, in comparison to other medical instruments, lancet is indeed predominant in Serbian medieval art, and that it makes for over 80% of all the representations, while other instruments have been depicted to a far lesser degree. Examination of written records and art points to the conclusion that Serbian medieval medicine, both in theory and in practice, belonged entirely to European tradi-tions of the period.keywords: medieval medicine; medical instruments; holy physicians; history of medicine; Serbian medi-cine

Representations of Lancet or Phlebotome in Serbian Medieval ArtSanja Pajić1, Vladimir Jurišić2

1University of Kragujevac, Faculty of Philology and Arts, Department of Applied and Fine Arts, Kragujevac, Serbia;2University of Kragujevac, Faculty of Medical Sciences, Kragujevac, Serbia

INTRODUCTION

The relationship between art and medicine is as rich as it is dynamic and it offers a plenitude of opportunities for study in terms of topics as well as in terms of approach and methodology of research. Visual representations of various illnesses and related treatments, medical in-struments and equipment constitute a distinct segment within these studies. Having been elaborated as a theme since ancient times [1], medical science and practice remained relevant in art throughout the Middle Ages [2]. Medical motifs appear in Serbian medieval painting as well, although they have only recently begun to draw attention of scholars [3, 4].

Serbian medieval art prospered together with the Serbian state, from the late 12th cen-tury until 1459, when it was discontinued after the Turkish conquest. In its history, Serbia went through a number of phases of development and its borders kept changing. Today, cultural monuments that serve as tokens of history are found in various countries in the Balkans. The degree to which they have been preserved is unequal, ranging from those relatively well kept, to monuments whose condition allows for no precise conclusions. This has had an ef-fect on the way they have been treated, on sci-entific research and it has influenced relevant studies.

The primary goal of this study is to indicate the presence of medical instruments – mainly phlebotome or lancet used by physicians in Medieval Serbia – in frescoes and icons.

SERBIAN MEDIEVAL MEDICINE

Relying on heritage of the ancient world in matters of diagnostics, methods and ways of treatment, medieval medicine developed under the strong influence of Christianity [5-8], in terms of both interpretation of symptoms and therapies. Christian medicine can indeed be ca-nonical, based on sacred mysteries and prayers for health, and apocryphal, which consists of magic rituals [7, 8, 9]. Apart from religious aspects, medieval medicine also had its secu-lar (official, scientific) component [7, 8, 9]. In practice, religious and scientific medicine were inseparable – prayers for health were not only read while drugs were administered, but they were also considered to be a critical factor of every therapy, and were therefore given priority over the medical procedures.

From the point of view of contemporary sci-ence, Serbian medieval medicine was a combi-nation of folk medicine and one practiced in Byzantium and in Western Europe [8, 9]. The oldest written fonts of Serbian medieval medi-cine date back to the late 12th and the early 13th century in relation to St. Sava [7, 9-12] who was the founder of first hospitals at monaster-ies Chilandar (ca. 1199) and Studenica (after 1206/07). He structured their work based on typica of these holy places [13]. Building of hospitals and xenodocheions was considered one of the more significant undertakings of medieval rulers. Based on written sources, around 19 hospitals were identified to have existed in Medieval Serbia [12]. Majority of

640

doi: 10.2298/SARH1510639P

Pajić S. and Jurišić V. Representations of Lancet or Phlebotome in Serbian Medieval Art

known hospitals were set up near the most important foundations, i.e. monasteries built by Serbian princes. Medieval sources also mention hospitals in cities like Ko-tor and Belgrade, as well as special asylums for the lepers – leprosariums [9, 11]. Moreover, historical documents state that Serbian rulers built and restored hospitals and xenodocheions in Thessaloniki, Jerusalem and Constanti-nople [9, 14]. Dušan’s Code prohibited quackery, witchcraft and occult practices [15].

Names that appear in historical records of the time point to a conclusion that the majority of court physicians in Medieval Serbia came from the Adriatic Littoral and were of Italian origin. This is the reasoning behind the assumption that these physicians were educated in the tra-ditions of schools in Salerno and Montpellier. In addition, there have been mentions in the records, although rare, of domestic physicians [7, 8, 9]. Documents from the time provide general information about methods of treatment. As the foremost medical text, Chilandar Medical Codex No. 517 (Hilandarski medicinski kodeks br. 517) is an absolutely unique item in Serbian history. It is in fact a collection of texts composed in the sixth decade of the 16th century and it consists of treatises and a variety of texts, mostly of the Salerno–Montpellier origin, that were translated into Serbian from the 13th to the 15th century [16, 17]. Transla-tors of the texts are believed to have had medical knowl-edge. The fact that parts of the Codex were not translated is clearly because Latin was at the time seen as the language of the profession and inherent part of medical education [17]. This is indirectly supported by a record from the 14th century, originating from an unknown book, which states that “Nikola the Physician” translated a book from Latin into Serbian [17].

Practical value was also attributed to iatrosophia (le-karuše), manuals consisting of medical advice and pre-scriptions, included in collections of various texts. The most widely known iatrosophion in the history of Serbian medicine is the so called Hodoch code (Hodoški zbornik), dating from 1400–1430, an intricate manuscript one part of which is dedicated to medical practice [17, 18]. Just as known is The Science of Treating Diseases (Jatrosofija o vsa-koj vešti) from the late 14th century, in essence a collection of prescriptions probably originating from Byzantum [7, 17]. Iatrosophia remained the primary source of medical knowledge all the way to the 19th century, even though they gradually receded into folklore texts. The fact that over 400 copies of iatrosophia are known to have survived to this day further testifies to their popularity [7, 17]. Other, shorter texts also delve in medical theory and interpre-tation of diseases, such as the Fifth Letter from the 15th century, the chapter of Dioptra (The Mirror), written by Philippos Monotropos, wrongly interpreted as A Study of Nature (Jestestvoslovije) in the early literature [7, 17], and many others.

Metal artifacts excavated at the locality of St. George of Dabar Monastery near Priboj, known as Orahovica Mon-astery in Mažići, was considered to be the most significant find of medical equipment in Serbia. The finds were iden-tified as surgical instruments dating back to 16th–17th cen-

tury, while the building in the north-western part of the complex was identified as the monastery hospital [19, 20]. Research results such as these caused opposing opinions in our scientific community. There have been arguments against the identified purpose of both the instruments and the hospital building [21]. Likewise, the purpose of a box found at the archeological site Novo Brdo, initially identi-fied as a medicine box, is also questionable because such a box could have been used for various purposes [22]. Fres-coes and icons of the time provide further and important proof of the existence of medical instruments and equip-ment. They were painted quite realistically, which becomes obvious after comparison with not only archeological finds but also with modern medical instruments that have not changed much (such as spatulas and so on).

LANCET OR PHLEBOTOME IN SERBIAN MEDIEVAL ART

When it comes to medical instruments and equipment in Serbian art, majority is found in paintings of saintly physicians. Saintly physicians were also known as Holy Unmercenaries (thaumatourgoi anargyroi), because they would not accept payment for treating diseases [23]. Most frequently depicted with medical instruments and equip-ment are the twin brothers, Saints Cosmas and Damian (the Orthodox Church celebrates three pairs of twins with these names – the Roman, the Asian and the Arabic) [23, 24], then St. Panteleimon and St. Hermolaus, St. Cyrus and St. John, St. Sampson and St. Diomedes, as well as a physician and a healer St. Anastasia Pharmacolytria [25].

This research has been conducted based on representa-tions of saints physicians preserved in monumental art and icons from the 13th century until 1459, which is a period throughout which Serbian medieval art was flourishing, since there are no surviving examples of these motifs from earlier times. In reference to the overall number of monu-ments, it would be safe to assume that motifs of medical equipment and instruments are preserved in one third of these monuments. Approximately 85% have been visited, while relevant literature has been consulted in relation to the remaining ones.

In addition to the fact that some of the instruments have not changed their morphology to this day, numerous and well-published finds from the late Roman period serve as main comparative material for identification of instru-ments [26]. In contrast, medieval and especially Byzantine finds have been very limited [27]. As to written sources, ancient and medieval records mention quite a number of medical instruments, although without detailed descrip-tions, which makes it difficult to connect them to archeo-logical remains. This is the reason why the written sources have not contributed significantly to the identification of instruments in this study.

The study includes the majority of medical motifs origi-nating from Serbian medieval art, along with unavoidable limitations imposed by the degree of preservation of cer-tain monuments. Comparison to archaeological finds from


www.srp-arh.rs

the Roman period lead to a conclusion that only a very limited number of medical instruments were illustrated in painting. An instrument that most frequently appears as an attribute of holy physicians in Serbian art has a thin handle, sometimes ornamented, ending with a blade in a shape of a triangle (lance). On the basis of finds from antiquity, this instrument is identified to be a lancet (lan-cettas), also called a phlebotome (phlebotomum), since it was predominantly used for blood-letting, or phlebotomy [26-29]. In Serbian medieval frescoes, lancet is most often depicted together with an étui and only rarely with instru-ment boxes of various shapes. The research has shown that lancet makes for 80% of surviving representations, while all other medical instruments (probes, pincers, small spoons and in one case an unidentified instrument) are depicted to a far lesser degree. Analysis of Byzantine and Western medieval painting and art produced similar re-sults, with lancet being among most commonly presented objects [23, 24].

As one of the oldest known methods of treatment, phle-botomy dates as far back as Greek and Roman tradition and was widely utilized in the Middle Ages. This practice was closely connected to humoral theory which medieval authors adopted from ancient writers and according to which excretion of bodily fluids is balanced by blood-letting. Phlebotomy was used both for treatment and pre-vention of diseases. Treatises about blood-letting which deal with theory but also provide practical advice were present in Western Europe from the Early Middle Ages and were also known in Byzantine medicine [5, 30]. Preva-lence of phlebotomy is further illustrated by yet another document, the 11th tome of the Lex visigothorum (Liber ludicorum) compendium of laws which was assembled in the mid-seventh century and had a commanding pres-ence throughout centuries to come in what is now Spain, in which this method was mentioned twice along with instructions on administering procedures. Special treatises on phlebotomy originated from systematization of medical knowledge in famous schools of Salerno and Montpellier during the 12th and 13th centuries [31, 32]. It is likewise mentioned in the Chilandar Medical Codex No. 517 in re-lation to treatment of various internal illnesses, but also in a separate section titled On blood-letting [8, 16]. These are translations of studies probably originating from the Salerno–Montpellier school. The practice is mentioned in Hodoch code as well [8, 18].

It is interesting to note how scientific literature often states that the instrument depicted in art is in fact a scalpel. The scalpel (scalpellus, scalpellum, scalprum) was con-sidered to be a symbol of physicians, especially surgeons. Finds from the Roman period suggest that the scalpel’s handle ended with an oval or triangular scoop on one side and a sharp blade on the other. In some cases the blade would fold into the handle [27, 28, 33]. Scalpels were very rarely depicted in medieval art [23, 24] and it is not possible to identify this type of knife in Serbian medieval frescoes with any degree of certainty.

Visual representations of a lancet in the 13th century are as follows: one in the fresco of St. Cosmas on the western

wall of the church in Mileševa (1228–1234); five in fres-coes of Saints Cosmas and Damian in Sopoćani Monas-tery, on the western wall in the southern choir, in medal-lions under the windows of the southern and northern choir, as well as in the waist-up painting of Damian under the window of the western wall in the St. Simeon Neman-ja’s Chapel (1272–1276); one in the western conch of the Church of the Holy Apostles Peter and Paul near Novi Pa-zar, in a fresco depicting one of the holy twin healers (from the end of the 13th century) (Figure 1); four in the Arilje church in frescoes presenting Saints Cosmas and Damian on the north-western and south-western pilasters of the nave, and St. Diomedes and St. Sampson, in medallions on the south wall under the dome (1295) [4].

Lancet appears in the following icons and frescoes of the 14th century: the icon of St. Panteleimon in Chilandar Monastery (beginning of the 14th century); twice in fres-coes depicting Saints Cosmas and Damian on the west-ern wall of the Žiča Monastery’s nave (first decade of the 14th century); twice on the western wall of the narthex in the church in Staro Nagoričino, in presentations of Saints Cosmas and Damian (1315–1317/18); twice in the hands of Saints Cosmas and Damian on the southern wall of the King’s Church in Studenica Monastery (1318/19); twice on the western wall of the nave in the church in Gračanica Monastery, again in the hands of the same pair of saints (ca. 1320); twice in the Church of Saint Demetrius in

Figure 1. St. Cosmas with a lancet and a medical box (late 13th cen-tury), Church of the Holy Apostles Peter and Paul near Novi Pazar (photo by Sanja Pajić)

642

doi: 10.2298/SARH1510639P

the Patriarchate of Peć, in frescoes of Saints Cosmas and Damian on the northern wall of the western bay (1322–1324); in the Church of Holy Apostles in Patriarchate of Peć, twin-physicians were depicted two times, facing one another, next to iconostasis (1324–1337); three times in the Church of Virgin Hodegetria in the Patriarchate of Peć in the north-western bay in frescoes of Saints Cosmas and Damian (Figures 2 and 3) and St. Hermolaus in the north-western corner (1334/35–1337); three times in the frescoes of Saints Cosmas, Damian and Panteleimon on the southern wall of the nave in the Church of Saint Niko-la Bolnički in Ohrid (1330–1340); four times in frescoes of Saints Cosmas and Damian, both Roman and Arabic twins, in the northern parecclesion in the church of Dečani Monastery (before 1343); twice in the hands of the holy physicians in the north-western corner of the nave in the church in Lesnovo Monastery (1346/47); twice in frescoes of Saints Cosmas and Damian in the western bay of the church in Psača, on the southern and northern pilasters of

the western wall (1358–1360) [4]. The catalogue of monu-ments does not end here.

Analysis and scientific investigation of representations of medieval medical instruments in frescoes and icons point to the conclusion that the apparatus used for phle-botomy and surgical procedures and treatment of patients were widely spread in Medieval Serbia. Serbian medieval medicine kept abreast of the times in all related matters and was an integral part of medicine that was developing in the West, but shared strong links with the Byzantine tradition at the same time.

ACkNOWLEDGMENTS

This paper is based on the research carried out as part of the Project 178018 and Project 175056, financed by the Ministry of Education, Science and Technological Devel-opment of the Republic of Serbia.

Figure 2. St. Cosmas with a lancet and а medical box (1334/5–1337), Church of Virgin Hodegetria in the Patriarchate of Peć (photo by Sve-tlana Pejić)

Figure 3. St. Damian with a lancet and а medical box (1334/5–1337), Church of Virgin Hodegetria in the Patriarchate of Peć (photo by Sve-tlana Pejić)

Pajić S. and Jurišić V. Representations of Lancet or Phlebotome in Serbian Medieval Art


www.srp-arh.rs

1. Lazarus S. L’illustration des disciplines médicales dans l’Antiquité: hypothèses, enjeux, nouvelles interpretations. In. Bernabò M, editor. La Collezione di testi chirurgici di Niceta (Firenze, Biblioteca Medicea Laurenziana, Plut. 74.7). Tradizione medica classica a Bisanzio. Roma: Edizioni di storia e letteratura; 2010. p.99-109.

2. MacKinney L. Medical Illustrations in Medieval Manuscripts. Berkeley: University of California Press; 1965.

3. Gavrilović A. Predstave lepre i vodene bolesti na srpskim freskama u doba Stefana Dušana (1331–1355). Leskovački zbornik. 2008; 48:261-76.

4. Pajić S. Predstave medicinskih instrumenata i opreme u srpskom srednjovekovnom slikarstvu. Zograf. 2014; 38:55-76. [DOI: 10.2298/ZOG1438059P]

5. Siraisi NG. Medieval and Early Renaissance Medicine: An Introduction to Knowledge and Practice. Chicago: University of Chicago Press; 1990.

6. Wallis F. Medieval Medicine, A Reader. Readings in Medieval Civilizations and Cultures. Toronto: University of Toronto Press; 2010.

7. Katić R. Medicina kod Srba u srednjem veku. Beograd: Naučno delo; 1958.

8. Katić R. Poreklo srpske srednjovekovne medicine. Beograd: SANU; 1981.

9. Radić R. Bolesti i lečenje. In: Marjanović-Dušanić S, Popović D, editors. Privatni život u srpskim zemljama srednjeg veka. Beograd: Clio; 2004. p.394-418.

10. Lazić M, Kotarčić L, editors. Fisiolog. Srednjovekovni medicinski spisi (izbor). In: Srpska srednjovekovna književnost u 24 knjige, knj. 24. Beograd: Prosveta – Srpska književna zadruga; 1989.

11. Katić R. Srpska srednjovekovna medicina. Gornji Milanovac: Dečje novine; 1990.

12. Pavlović B. Manastirske bolnice u srednjovekovnoj Srbiji. Crkvene studije. 2004; 1:381-88.

13. Jelenković A, Ranković Z. O ustrojstvu prvih bolnica kod Srba. In: Dimitrijević B, editor. 800 godina srpske medicine. Zbornik radova 15. studeničke akademije: 2010 June 9-12; Manastir Studenica. Beograd: Infinitas – Srpsko lekarsko društvo; 2011. p.25-34.

14. Živojinović MB. Bolnica Kralja Milutina u Carigradu. Zbornik radova Vizantološkog instituta. 1957; 16:105-17.

15. Tucakov J. Doprinos Svetog Save unapređenju zdravstvene kulture u srednjovekovnoj Srbiji. In: Đurić VJ, editor. Međunarodni naučni skup Sava Nemanjić – Sveti Sava. Istorija i predanje; 1976 December; Beograd. Beograd: SANU; 1979. p.269-77.

16. Katić R, editor. Hilandarski medicinski kodeks N. 517. Preveli Kotarčić Lj, Milivojević M. Beograd: Narodna biblioteka Srbije; Gornji Milanovac: Dečije novine; 1989.

17. Bojanin S. Lečenje biljem u srednjovekovnoj Srbiji. Osnovni pregled. Godišnjak za društvenu istoriju. 2012; 1:7-34.

18. Katić R. Medicinski spisi Hodoškog zbornika. Izbor. Beograd: Narodna biblioteka Srbije; 1990.

19. Bunardžić M. Sveti Georgije u Dabru – arheološka istraživanja. In: Derikonjić S, editor. Sveti Georgije u Dabru. Priboj: Zavičajni muzej; Užice: Narodni muzej; 2002. p.31-58.

20. Milosavljević D. Fenomen vizantijske bolnice Sv. Georgija u Dabru (Mažićima kod Priboja). In: Rakocija M. editor. Zbornik radova II. Niš i Vizantija; 2003 June 3-5; Niš. Niš: Skupšina grada Niša, DIGP „Prosveta“; 2004. p.79-95.

21. Popović. M. Problemi proučavanja srednjovekovnog nasleđa u Polimlju. Starinar. 2005; 55:181-95. [DOI: 10.2298/STA0555181P]

22. Jovanović V, Ćirković S, Zečević E, Ivanišević V, Radić V. Novo Brdo. Beograd: Republički zavod za zaštitu spomenika kulture; 2004.

23. Skrobucha H. Kosmas und Damian. Recklinghauzen: Aurel Bongers; 1965.

24. David-Danel, ML. Iconographie des Saints médecins Come et Damien. Lille: Morel and Corduant; 1958.

25. Vojvodić, D. Kult i ikonografija Svete Anastasije Farmakolitrije u zemljama vizantijskog kulturnog kruga. Zograf. 1990; 21:31-9.

26. Janssens M. Wie was de Romeinse arts? Een interpretatie vanuit de iconografische en archeologische bronnen, geconfronteerd met de traditionele interpretatievanuit de literaire en epigrafische bronnen [dissertation]. Leuven: Katholieke Universiteit Leuven; 2003–2004.

27. Bliquez LJ. Two lists of Greek surgical instruments and the state of surgery in Byzantine times. DOP. 1984; 38:187-204.

28. Künzl E. Medizinische Instrumente aus Sepulkralfunden der römischen Kaiserzeit. Kunst und Altertum am Rhein. 1983; 115:1-131.

29. Künzl E. Medizin in der Antike. Aus einer Welt ohne Narkose und Aspirin. Stuttgart: Theiss; 2002.

30. Gil-Sotres P. Derivation and revulsion: the theory and practice of medieval phlebotomy. In: Ballester LG, French R, Arrizabalaga J, Cunningham A, editors. Practical medicine from Salerno to the Black Death. Cambridge: Cambridge University Press; 1994. p.110-55.

31. Prioreschi P. A History of Medicine. Medieval Medicine. Vol. V. Omaha: Horatius Press; 2003.

32. Voigts LE, McVaugh MRA. A Latin technical phlebotomy and its Middle English Translation. Philadelphia: American Philosophical Society; 1984.

33. Milne JS. Surgical Instruments in Greek and Roman Times. Oxford: Clarendon Press; 1907.

REFERENCES

КРАТАК САДРжАЈТе ма ра да су пред ста ве лан це те или фле бо то ма на фре ска ма и ико на ма у срп ској сред њо ве ков ној умет но сти. По сто ја ње овог ме ди цин ског ин стру мен та у умет но сти ко ја се раз ви ја-ла у сред њем ве ку у Ср би ји упу ћу је на ње го во ко ри шће ње у оно вре ме ној срп ској ме ди ци ни. Фле бо то ми ја је јед на од нај ста ри јих ме то да ле че ња, ши ро ко рас про стра ње на то ком сред њег ве ка. По ми ње се и у ме ди цин ским тек сто ви ма на срп ском је зи ку, за пра во пре во ди ма ла тин ских тек сто ва на ста лих у окви ру са лерн ско-мон пе ље ске шко ле, као што су „Хи лан дар ски ме ди цин ски ко декс бр. 517“ и „Хо до шки збор ник“. Лан це та или фле бо том је пре по зна та на осно ву

рим ских ар хе о ло шких на ла за, док су сред њо ве ков ни, а по-себ но ви зан тиј ски на ла зи рет ки. Ана ли за са чу ва них фре са ка и ико на по ка за ла је да је лан це та да ле ко нај че шћа у од но су на оста ле ме ди цин ске ин стру мен те у срп ском сред њо ве ков-ном сли кар ству, те да је на сли ка на у ви ше од 80% слу ча је ва, док су оста ли ин стру мен ти зна то ре ђе сли ка ни. Узев ши у об зир пи са не тек сто ве и ли ков ни ма те ри јал, за кљу чу је се да је срп ска сред њо ве ков на ме ди ци на у те о ри ји и прак си пот-пу но при па да ла европ ским то ко ви ма та да шњег вре ме на.Кључ не ре чи: сред њо ве ков на ме ди ци на; ме ди цин ски ин-стру мен ти; све ти ле ка ри; исто ри ја ме ди ци не; срп ска ме ди-ци на

Ланцета или флеботом на ликовним представама у уметности средњовековне СрбијеСања Пајић1, Владимир Јуришић2

1Универзитет у Крагујевцу, Филолошко-уметнички факултет, Одсек за примењену и ликовну уметност, Крагујевац, Србија;2Универзитет у Крагујевцу, Факултет медицинских наука, Крагујевац, Србија


644 НОВО УПУТСТВО АУТОРИМА ЗА ПРИПРЕМУ РАДА (2015)

Пре подношења рукописа Уредништву часописа „Српски архив за целокупно лекарство“ сви аутори треба да про-читају Упутство за ауторе (Instructions for Authors), где ће пронаћи све потребне информације о писању и припреми рада у складу са стандардима часописа. Веома је важно да аутори припреме рад према датим пропозицијама, јер уколико рукопис не буде усклађен с овим захтевима, Уред-ништво може одложити објављивање рада или чак одбити његово публиковање. Стога се ауторима и потенцијалним сарадницима саветује да пажљиво прочитају ово упутство пре него што приступе припреми рукописа за штампу у „Српском архиву за целокупно лекарство“.

ОПШТА УПУТСТВА. Оригинални и стручни радови се у целини достављају на енглеском језику са сажетком на енглеском и српском. Текст рада куцати у програму за обраду текста Word, фонтом Times New Roman и величином слова 12 тачака (12 pt). Све четири маргине подесити на 25 mm, вели-чину странице на формат А4, а текст куцати с двоструким проредом, левим поравнањем и увлачењем сваког пасуса за 10 mm, без дељења речи (хифенације). Не користити табу-латоре и узастопне празне карактере (спејсове) ради пора-внања текста, већ алатке за контролу поравнања на лењиру и Toolbars. За прелазак на нову страну документа не користити низ ентера, већ искључиво опцију Page Break. После сваког знака интерпункције ставити само један празан карактер. Ако се у тексту користе специјални знаци (симболи), ко-ристити фонт Symbol. Подаци о коришћеној литератури у тексту означавају се арапским бројевима у угластим заграда-ма – нпр. [1, 2], и то редоследом којим се појављују у тексту. Странице нумерисати редом у доњем десном углу, почев од насловне стране.

При писању текста на енглеском језику треба се придржава-ти језичког стандарда American English и користити кратке и јасне реченице. За називе лекова користити искључиво генеричка имена. Уређаји (апарати) се означавају фабри-чким називима, а име и место произвођача треба навести у облим заградама. Уколико се у тексту користе ознаке које су спој слова и бројева, прецизно написати број који се јавља у суперскрипту или супскрипту (нпр. 99Tc, IL-6, О2, Б12, CD8).

Уколико је рад део магистарске тезе, односно докторске ди-сертације, или је урађен у оквиру научног пројекта, то треба посебно назначити у Напомени на крају текста. Такође, уко-лико је рад претходно саопштен на неком стручном састанку, навести званичан назив скупа, место и време одржавања.

КЛИНИЧКА ИСТРАЖИВАЊА. Клиничка истраживања се дефинишу као истраживања која се односе на једну здрав-ствену интервенцију или на више њих, а ради испитивања утицаја на здравствени исход. Регистарски број истражи-вања треба да се наведе у последњем реду Кратког садржаја.

ЕТИЧКА САГЛАСНОСТ. Рукописи о хуманим медицин-ским истраживањима или историјама болести пацијената треба да садрже изјаву у виду писаног пристанка испитива-них особа у складу с Хелсиншком декларацијом и одобрење надлежног етичког одбора да се истраживање може извести и да је оно у складу с правним стандардима. Експериментал-на истраживања на хуманом материјалу и испитивања вр-шена на животињама треба да садрже изјаву етичког одбора установе и треба да су у сагласности с локалним правним стандардима.

ИЗЈАВА О СУКОБУ ИНТЕРЕСА. Уз рукопис се прилаже потписана изјава у оквиру обрасца Submission Letter којом се аутори изјашњавају о сваком могућем сукобу интереса или његовом одсуству. За додатне информације о различи-тим врстама сукоба интереса посетити интернет-страницу Светског удружења уредника медицинских часописа (World Association of Medical Editors – WAME; http://www.wame.org) под називом „Политика изјаве о сукобу интереса“.

АУТОРСТВО. Све особе које су наведене као аутори рада треба да се квалификују за ауторство. Сваки аутор треба да је учествовао довољно у раду на рукопису како би могао да преузме одговорност за целокупан текст и резултате изнесе-не у раду. Ауторство се заснива само на: битном доприносу концепцији рада, добијању резултата или анализи и тума-чењу резултата; планирању рукописа или његовој критичкој ревизији од знатног интелектуалног значаја; завршном до-теривању верзије рукописа који се припрема за штампање.

Аутори треба да приложе опис доприноса појединачно за сваког коаутора у оквиру обрасца Submission Letter. Финан-сирање, сакупљање података или генерално надгледање ис-траживачке групе сами по себи не могу оправдати ауторство. Сви други који су допринели изради рада, а који нису аутори рукописа, требало би да буду наведени у Захвалници с опи-сом њиховог рада, наравно, уз писани пристанак.

НАСЛОВНА СТРАНА. На првој страници рукописа треба навести следеће: наслов рада без скраћеница; пуна имена и презимена аутора (без титула) индексирана бројевима; зва-ничан назив установа у којима аутори раде, место и државу (редоследом који одговара индексираним бројевима аутора); на дну странице навести име и презиме, адресу за контакт, број телефона, факса и имејл адресу аутора задуженог за кореспонденцију.

КРАТАК САДРЖАЈ. Уз оригинални рад, саопштење, преглед литературе, приказ болесника, рад из историје медицине, рад за рубрику „Језик медицине“ и рад за праксу, на другој по реду страници документа треба приложити кратак садржај рада обима 100–250 речи. За оригинале радове кратак садр-жај треба да има следећу структуру: Увод, Циљ рада, Методе рада, Резултати, Закључак; сваки од наведених сегмената писати као посебан пасус који почиње болдованом речи. Навести најважније резултате (нумеричке вредности) ста-тистичке анализе и ниво значајности. За приказе болесника кратак садржај треба да има следеће делове: Увод, Приказ болесника, Закључак; сегменте такође писати као посебан пасус који почиње болдованом речи. За остале типове радова сажетак нема посебну структуру.

КЉУЧНЕ РЕЧИ. Испод Кратког садржаја навести од три до шест кључних речи или израза. Не треба да се понављају речи из наслова, а кључне речи треба да буду релевантне или описне. У избору кључних речи користити Medical Subject Headings – MeSH (http://www.nlm.nih.gov/mesh).

ПРЕВОД НА СРПСКИ ЈЕЗИК. На трећој по реду страници документа приложити наслов рада на српском језику, пуна имена и презимена аутора (без титула) индексирана броје-вима, званичан назив установа у којима аутори раде, место и државу. На следећој – четвртој по реду – страници документа приложити кратак садржај (100–250 речи) с кључним речима (3–6), и то за радове у којима је обавезан кратак садржај на енглеском језику. Превод појмова из стране литературе треба

НОВО УПУТСТВО АУТОРИМА ЗА ПРИПРЕМУ РАДА (2015) 645

да буде у духу српског језика. Све стране речи или синтагме за које постоји одговарајуће име у нашем језику заменити тим називом.

Уколико је рад у целости на српском језику (нпр. рад из исто-рије медицине, језика медицине и др.), потребно је превести називе прилога (табела, графикона, слика, схема) уколико их има, целокупни текст у њима и легенду на енглески језик.

СТРУКТУРА РАДА. Сви поднаслови се пишу великим масним словима (болд). Оригинални рад обавезно треба да има следеће поднаслове: Увод, Циљ рада, Методе рада, Резултати, Дискусија, Закључак, Литература. Преглед ли-тературе чине: Увод, одговарајући поднаслови, Закључак, Литература. Првоименовани аутор прегледног рада мора да наведе бар пет аутоцитата (референце у којима је био први аутор или коаутор рада) радова публикованих у ча-сописима с рецензијом. Коаутори, уколико их има, морају да наведу бар један аутоцитат радова такође публикованих у часописима с рецензијом. Приказ болесника чине: Увод, Приказ болесника, Дискусија, Литература. Не треба корис-тити имена болесника, иницијале, нити бројеве историја болести, нарочито у илустрацијама. Прикази болесника не смеју имати више од седам аутора.

Прилоге (табеле, графиконе, слике итд.) сместити на крај ру-кописа, а у самом телу текста назначити место које се односи на дати прилог. Крајња позиција прилога пре штампања рада зависиће од прелома текста.

СКРАЋЕНИЦЕ. Користити само када је неопходно, и то за веома дугачке називе хемијских једињења, односно нази-ве који су као скраћенице већ препознатљиви (стандардне скраћенице, као нпр. ДНК, сида, ХИВ, АТП). За сваку скраће-ницу пун термин треба навести при првом навођењу у текс-ту, сем ако није стандардна јединица мере. Не користити скраћенице у наслову. Избегавати коришћење скраћеница у кратком садржају, али ако су неопходне, сваку скраћеницу поново објаснити при првом навођењу у тексту.

ДЕЦИМАЛНИ БРОЈЕВИ. У тексту рада на енглеском је-зику, у табелама, на графиконима и другим прилозима де-цималне бројеве писати са тачком (нпр. 12.5±3.8), а у тексту на српском језику са зарезом (нпр. 12,5±3,8). Кад год је то могуће, број заокружити на једну децималу.

ЈЕДИНИЦЕ МЕРА. Дужину, висину, тежину и запремину изражавати у метричким јединицама (метар – m, килограм – kg, литар – l) или њиховим деловима. Температуру изра-жавати у степенима Целзијуса (°C), количину супстанце у молима (mol), а притисак крви у милиметрима живиног стуба (mm Hg). Све резултате хематолошких, клиничких и биохемијских мерења наводити у метричком систему према Међународном систему јединица (SI).

ОБИМ РУКОПИСА. Целокупни рукопис рада – који чине насловна страна, кратак садржај, текст рада, списак литера-туре, сви прилози, односно потписи за њих и легенда (табеле, слике, графикони, схеме, цртежи), насловна страна и сажетак на српском језику – мора износити за оригинални рад, сао-пштење, рад из историје медицине и преглед литературе до 5.000 речи, а за приказ болесника, рад за праксу, едукативни чланак и рад за рубрику „Језик медицине“ до 3.000 речи; радови за остале рубрике могу имати највише 1.500 речи.

Провера броја речи у документу може се извршити у програ-му Word кроз подмени Tools–Word Count или File–Properties–Statistics.

ТАБЕЛЕ. Свака табела треба да буде сама по себи лако раз-умљива. Наслов треба откуцати изнад табеле, а објашњења испод ње. Табеле се означавају арапским бројевима према редоследу навођења у тексту. Табеле цртати искључиво у програму Word, кроз мени Table–Insert–Table, уз дефинисање тачног броја колона и редова који ће чинити мрежу табеле. Десним кликом на мишу – помоћу опција Merge Cells и Split Cells – спајати, односно делити ћелије. Куцати фонтом Times New Roman, величином слова 12 pt, с једноструким проредом и без увлачења текста. Коришћене скраћенице у табели треба објаснити у легенди испод табеле.

Уколико је рукопис на српском језику, приложити називе та-бела и легенду на оба језика. Такође, у једну табелу, у оквиру исте ћелије, унети и текст на српском и текст на енглеском језику (никако не правити две табеле са два језика!).

СЛИКЕ. Слике се означавају арапским бројевима према редоследу навођења у тексту. Примају се искључиво диги-талне фотографије (црно-беле или у боји) резолуције 300 dpi и формата записа tiff или jpg (мале, мутне и слике лошег квалитета неће се прихватати за штампање!). Уколико аутори не поседују или нису у могућности да доставе дигиталне фотографије, онда оригиналне слике треба скенирати као Grayscale (или у боји) у резолуцији 300 dpi и снимити их у оригиналној величини.

Уколико је рукопис на српском језику, приложити називе слика и легенду на оба језика.

Слике се у свесци могу штампати у боји, али додатне трош-кове штампе сносе аутори.

ГРАФИКОНИ. Графикони треба да буду урађени и доста-вљени у програму Excel, да би се виделе пратеће вредности распоређене по ћелијама. Исте графиконе прекопирати и у Word-ов документ, где се графикони означавају арапским бројевима према редоследу навођења у тексту. Сви подаци на графикону куцају се у фонту Times New Roman. Коришћене скраћенице на графикону треба објаснити у легенди испод графикона.

Уколико је рукопис на српском језику, приложити називе графикона и легенду на оба језика.

СХЕМЕ (ЦРТЕЖИ). Схеме цртати у програму CorelDraw или Adobe Illustrator (програми за рад са векторима, крива-ма). Сви подаци на схеми куцају се у фонту Times New Roman, величина слова 10 pt. Коришћене скраћенице на схеми треба објаснити у легенди испод схеме.

Уколико је рукопис на српском језику, приложити називе схема и легенду на оба језика.

ЗАХВАЛНИЦА. Навести све сараднике који су допринели стварању рада а не испуњавају мерила за ауторство, као што су особе које обезбеђују техничку помоћ, помоћ у писању рада или руководе одељењем које обезбеђује општу подршку. Финансијска и материјална помоћ, у облику спонзорства, стипендија, поклона, опреме, лекова и друго, треба такође да буде наведена.

www.srp-arh.rs

646 НОВО УПУТСТВО АУТОРИМА ЗА ПРИПРЕМУ РАДА (2015)

ЛИТЕРАТУРА. Списак референци је одговорност аутора, а цитирани чланци треба да буду лако приступачни чита-оцима часописа. Стога уз сваку референцу обавезно треба навести DOI број чланка (јединствену ниску карактера која му је додељена) и PMID број уколико је чланак индексиран у бази PubMed/MEDLINE.

Референце нумерисати редним арапским бројевима према редоследу навођења у тексту. Број референци не би требало да буде већи од 30, осим у прегледу литературе, у којем је доз-вољено да их буде до 50. Број цитираних оригиналних радова мора бити најмање 80% од укупног броја референци, односно број цитираних књига, поглавља у књигама и прегледних чланака мањи од 20%. Уколико се домаће монографске пуб-ликације и чланци могу уврстити у референце, аутори су дужни да их цитирају. Већина цитираних научних чланака не треба да буде старија од пет година. Избегавати коришћење апстракта као референце, а апстракте старије од две годи-не не цитирати. Референце чланака који су прихваћени за штампу, али још нису објављени, треба означити са in press и приложити доказ о прихватању рада за објављивање.

Референце се цитирају према Ванкуверском стилу (уни-формисаним захтевима за рукописе који се предају биоме-дицинским часописима), који је успоставио Међународни комитет уредника медицинских часописа (http://www.icmje.org), чији формат користе U.S. National Library of Medicine и базе научних публикација. Примере навођења публикација (чланака, књига и других монографија, електронског, не-објављеног и другог објављеног материјала) могу се пронаћи на интернет-страници http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html. Приликом навођења литературе веома је важно придржавати се поменутог стандарда, јер је то један од најбитнијих фактора за индексирање приликом класифи-кације научних часописа.

ПРОПРАТНО ПИСМО (SUBMISSION LETTER). Уз рукопис обавезно приложити образац који су потписали сви аутори, а који садржи: 1) изјаву да рад претходно није публикован и да није истовремено поднет за објављивање у неком дру-гом часопису, 2) изјаву да су рукопис прочитали и одобрили сви аутори који испуњавају мерила ауторства, и 3) контакт податке свих аутора у раду (адресе, имејл адресе, телефоне итд.). Бланко образац треба преузети са интернет-странице часописа (http://www.srp-arh.rs).

Такође је потребно доставити копије свих дозвола за: ре-продуковање претходно објављеног материјала, употребу илустрација и објављивање информација о познатим људима или именовање људи који су допринели изради рада.

ЧЛАНАРИНА И ПРЕТПЛАТА. Да би рад био објављен у часопису Српски архив за целокупно лекарство, сви аутори морају бити чланови Српског лекарског друштва (у сладу са чланом 6. Статута Друштва), док први аутор мора бити и претплатник на часопис, за годину у којој се рад предаје Уредништву. Установе (правна лица) не могу преко своје пре-тплате да испуне овај услов аутора (физичког лица). Уз ру-копис рада треба доставити копије уплатница за чланарину и претплату, као доказ о уплатама. Аутори из иностранства нису дужни да буду чланови Српског лекарског друштва, нити претплатници на часопис за текућу годину. Додатне информације о чланарини и претплати могу се добити на телефоне 011/3245-149 и 011/3346-963, односно имејлом ([email protected]) и на интернет-страници часописа (http://www.srp-arh.rs).

СЛАЊЕ РУКОПИСА. Рукопис рада и сви прилози уз рад могу се доставити имејлом ([email protected]), електронски преко система за пријављивање на интернет-страници ча-сописа (http://www.srp-arh.rs), препорученом пошиљком или лично, доласком у Уредништво. Уколико се рад шаље поштом или доноси у Уредништво, рукопис се доставља одштампан у три примерка и нарезан на CD (снимљени материјал треба да је истоветан оном на папиру).

НАПОМЕНА. Рад који не испуњава услове овог упутства не може бити упућен на рецензију и биће враћен ауторима да га допуне и исправе. Придржавањем упутства за припрему рада знатно ће се скратити време целокупног процеса до објављивања рада у часопису, што ће позитивно утицати на квалитет чланака и редовност излажења свезака.

За све додатне информације, молимо да се обратите на до-ленаведене адресе и број телефона.

АДРЕСА:Српско лекарско друштвоУредништво часописа „Српски архив за целокупно лекарство“ул. Џорџа Вашингтона 1911000 БеоградСрбија

ТЕЛЕФОН: 011/3245-149E-MAIL: [email protected]ИНТЕРНЕТ АДРЕСА: http://www.srp-arh.rs

ISSN 0370-8179ISSN Online 2406-0895


NEW INSTRUCTIONS FOR AUTHORS (2015) 647

Before submitting their paper to the Editorial Office of the Serbian Archives of Medicine, all the authors should read the Instructions for Authors, where they will find all the necessary information on writing their manuscript in accordance to the journal’s standards. It is essential that authors prepare their manuscript according to established specifications, because failure to follow them may result in paper being delayed or rejected. Therefore, contributors are strongly encouraged to read these instructions carefully before preparing a manuscript for submission to the Serbian Archives of Medicine.

GENERAL INSTRUCTIONS. Original and professional papers should be written entirely and exclusively in the English language with a summary and title page in both English and Serbian. The text of the manuscript should be typed in MS Word using the Times New Roman typeface, and font size 12 pt. The text should be prepared with margins set to 25 mm and onto A4 paper size, with double line spacing, aligned left and the initial lines of all paragraphs indented 10 mm, without hyphenation. Tabs and suc-cessive blank spaces are not to be used for text alignment; instead, ruler alignment control tool and Toolbars are suggested. In order to start a new page within the document, Page Break option should be used instead of consecutive enters. Only one space follows after any punctuation mark. If special signs (symbols) are used in the text, use the Symbol font. References cited in the text are numbered with Arabic numerals within parenthesis (for example: [1, 2]), in order of appearance in the text. Pages are numbered consecutively in the right bottom corner, beginning from the title page.

When writing text in English, linguistic standard American Eng-lish should be observed. Write short and clear sentences. Generic names should be exclusively used for the names of drugs. Devices (apparatuses, instruments) are termed by trade names, while their name and place of production should be indicated in the brackets. If a letter-number combination is used, the number should be precisely designated in superscript or subscript (i.e., 99Tc, IL-6, O2, B12, CD8).

If a paper is a part of a master’s or doctoral thesis, or a research project, that should be designated in a separate note at the end of the text. Also, if the article was previously presented at any scientific meeting, the name, venue and time of the meeting should be written.

CLINICAL TRIALS. Clinical trial is defined as any research related to one or more health related interventions in order to evaluate the effects on health outcomes. The trial registration number should be included as the last line of the summary.

ETHICAL АPPROVAL. Manuscripts with human medical research, or patients case histories should contain a statement that the subjects’ written consent was obtained, according to the Declaration of Helsinki, the study has been approved by com-petent ethics committee, and conforms to the legal standards. Experimental studies with human material and animal studies should contain statement of the institutional ethics committee and meet local legal standards.

CONFLICT OF INTEREST STATEMENT. The manuscript must be accompanied by a disclosure statement from all authors (contained within the Submission Letter) declaring any potential interest or stating that the authors have no conflict of interest. For additional information on different types of conflict of interest,

please see World Association of Medical Editors (WAME, www.wame.org) policy statement on conflict of interest.

AUTHORSHIP. All individuals listed as authors should be quali-fied for authorship. Every author should have participated suf-ficiently in writing the article in order to take responsibility for the whole article and results presented in the text. Authorship is based only on: crucial contribution to the article conception, ob-taining of results or analysis and interpretation of results; design of manuscript or its critical review of significant intellectual value; final revision of the manuscript being prepared for publication.

The authors should enclose the description of contribution to the article of every co-author individually (within the Submis-sion Letter). Funding, collection of data or general supervision of the research group alone cannot justify authorship. All other individuals having contributed to the preparation of the article should be mentioned in the Acknowledgment section, with de-scription of their activities, and their written consent.

TITLE PAGE. The first page of the manuscript (cover sheet) should include the following: title of the paper without any ab-breviations; each author’s full names and family names (no titles), indexed by numbers; official name, place and country of the in-stitution in which authors work (in order corresponding to the indexed numbers of the authors); at the bottom of the page: name and family name, address, phone and fax number, and e-mail address of a corresponding author.

SUMMARY. Along with the original article, communication, review article, case report, article on history of medicine, article for “Language of medicine” and article for practitioners, the sum-mary not exceeding 100–250 words should be typed on the sec-ond page of the manuscript. In the original article, the summary should have the following structure: Introduction, Objective, Methods, Results, Conclusion. Each segment should be typed in a separate paragraph using boldface. The most significant results (numerical values), statistical analysis and level of significance are to be included. In case reports, the summary should consist of the following: Introduction, Case Outline (Outline of Cases), Conclusion. Each segment should be typed in a separate para-graph using boldface. In other types of papers, the summary has no special outline.

KEYWORDS. Below the summary, 3 to 6 keywords or frases should be typed. The keywords need not repeat words in the title and should be relevant or descriptive. Medical Subject Head-ings – MeSH (http://www.nlm.nih.gov/mesh) are to be used for selection of the keywords.

TRANSLATION INTO SERBIAN. The third page of the manu-script should include: title of the paper in the Serbian language; each author’s full name and family name (no titles), indexed by numbers; official name, place and country of the institution in which authors work. On the fourth page of the manuscript the summary (100–250 words) and keywords (3–6) should be typed, but this refers only to papers in which a summary and keywords are compulsory. The terms taken from foreign literature should be translated into comprehensible Serbian. All foreign words or syntagms that have a corresponding term in Serbian should be replaced by that term.

If an article is entirely in Serbian (e.g. article on history of medi-cine, article for “Language of medicine”, etc.), captions and leg

www.srp-arh.rs

648 NEW INSTRUCTIONS FOR AUTHORS (2015)

ends of all enclosures (tables, graphs, photographs, schemes) – if any – should be translated into English as well.

STRUCTURE OF THE MANUSCRIPT. All section headings should be in capital letters using boldface. An original article should have the following section headings: Introduction, Ob-jective, Methods, Results, Discussion, Conclusion, References. A review article includes: Introduction, corresponding section headings, Conclusion, References. The first named author of a review article should cite at least five auto-citations (references of which he was the author or co-author of the paper) of papers published in peer-reviewed journals. Co-authors, if any, should cite at least one auto-citation of papers also published in peer-reviewed journals. А case report should consist of: Introduction, Case Report, Discussion, References. No names of patients, ini-tials or numbers of medical records, particularly in illustrations, should be mentioned. Case reports cannot have more than seven authors.

All enclosures (tables, graphs, photographs, etc.) should be placed at the end of the manuscript, while in the body of the text a particular enclosure should only be mentioned and its preferred place indicated. The final arrangement (position) of the enclosures before printing will depend on page layout.

ABBREVIATIONS. To be used only if appropriate, for very long names of chemical compounds, or as well-known abbreviations (standard abbreviations such as DNA, AIDS, HIV, ATP, etc.). Full meaning of each abbreviation should be indicated when it is first mentioned in the text unless it is a standard unit of measure. No abbreviations are allowed in the title. Abbreviations in the summary should be avoided, but if they have to be used, each of them should be explained again when first mentioned in the text.

DECIMAL NUMBERS. In papers written in English, including text of the manuscript and all enclosures, a decimal point should be used in decimal numbers (e.g. 12.5±3.8), while in Serbian pa-pers a decimal comma should be used (e.g. 12,5±3,8). Wherever applicable, a number should be rounded up to one decimal place.

UNITS OF MEASURE. Length, height, weight and volume should be expressed in metric units (meter – m, kilogram – kg, liter – l) or subunits. Temperature should be in Celsius degrees (°C), quantity of substance in moles (mol), and blood pressure in millimeters of mercury column (mm Hg). All results of he-matological, clinical and biochemical measurements should be expressed in the metric system according to the International System of Units (SI units).

LENGTH OF THE MANUSCRIPT. The entire text of the manu-script – title page, summary, the whole text, list of references, all enclosures including captions and legends (tables, photographs, graphs, schemes, sketches), title page and summary in Serbian – must not exceed 5,000 words for original articles, communi-cations, review articles and articles on history of medicine, and 3,000 words for case reports, articles for practitioners, educational articles and articles for “Language of medicine”; for any other section maximum is 1,500 words.

To check the required number of words in the manuscript, please use the menu Tools–Word Count, or File–Properties–Statistics.

TABLES. Each table, with its legend, should be self-explanatory. The title should be typed above the table and any explanatory in-formation under the table. Tables should be numbered in Arabic

numerals in order of citation in the text. Use MS Word, the menu Table–Insert–Table, inserting the adequate number of rows and columns. By the right click of the mouse, use the options Merge Cells and Split Cells. Use Times New Roman, font size 12 pt, with single line spacing and no indent to draw the tables. Abbrevia-tions used in tables should be explained in the legend below the respective table.

If the manuscript is entirely in the Serbian language, tables and corresponding legend should be both in Serbian and English. Also, the table cells should contain text in both languages (do not create two separate tables with a single language!).

PHOTOGRAPHS. Photographs should be numbered in Arabic numerals in order of citation in the text. Only original digital photographs (black-and-white or color), resolution of 300 dpi, and jpg or tiff format, are acceptable (small, blurry and photo-graphs of poor quality will not be accepted for publishing!). If au-thors do not posses or are not able to provide digital photographs, then the original photos should be scanned as Grayscale (or RGB color) with resolution of 300 dpi, and saved in original size.

If the manuscript is entirely in the Serbian language, photographs and corresponding legend should be both in Serbian and English.

Photographs may be printed and published in color, but the ex-penses are to be covered by the authors.

GRAPHS. Graphs should be plotted in Excel in order to see the respective values distributed in the cells. The same graphs should be copied and pasted to the Word document, numbered in Arabic numerals by order of citation in the text. The text in the graphs should be typed in Times New Roman. Abbreviations used in graphs should be explained in the legend below the respective graph.

If the manuscript is entirely in the Serbian language, graphs and corresponding legend should be both in Serbian and English.

SCHEMES (SKETCHES). Schemes should be drawn in Corel-Draw or Adobe Illustrator (programs for drawing vectors, curves, etc.). The text in the schemes should be typed in Times New Ro-man, font size 10 pt. Abbreviations used in schemes should be explained in the legend below the respective scheme.

If the manuscript is entirely in the Serbian language, schemes and corresponding legend should be both in Serbian and English.

ACKNOWLEDGMENT. List all those individuals having con-tributed to preparation of the article but having not met the cri-teria of authorship, such as individuals providing technical assist-ance, assistance in writing the paper or running the department securing general support. Financial aid and all other support in the form of sponsorship, grants, donations of equipment and medications, etc., should be mentioned too.

REFERENCES. The reference list is the responsibility of the au-thors. Cited articles should be readily accessible to the journals readership. Therefore, following each reference, its DOI number and PMID number (if the article is indexed for MEDLINE/PubMed) should be typed.

References should be numbered in Arabic numerals in order of citation in the text. The overall number of references should not exceed 30, except in review articles, where maximum 50 is ac-


NEW INSTRUCTIONS FOR AUTHORS (2015) 649

ceptable. The number of citations of original articles must be at least 80% of the total number of references, and the number of citations of books, chapters and literature reviews less than 20%. If monographs and articles written by Serbian authors could be included in the reference list, the authors are obliged to cite them. The majority of the cited articles should not be older than five years. Abstracts should be avoided as references, and those older than two years should not be included in citations. The references of articles accepted for publication should be designated as in press with the enclosed proof of approval for publication.

The references are cited according to the Vancouver style (Uni-formed Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals), rules and formats established by the International Committee of Medical Journal Editors (http://www.icmje.org), used by the U.S. National Library of Medicine and scientific publications databases. Examples of citing publications (journal articles, books and other monographs, electronic, unpublished and other published material) can be found on the web site http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html. In citation of references the defined standards should be strictly followed, be-cause it is one of the essential factors of indexing for classification of scientific journals.

SUBMISSION LETTER. The manuscript must be accompa-nied by the Submission Letter, which is signed by all authors and includes the following: 1) statement that the paper has never been published and concurrently submitted for publication to any other journal; 2) statement that the manuscript has been read and approved by all authors who have met the criteria of authorship; and 3) contact information of all authors of the article (address, email, telephone number, etc.). Blank Submission Let-ter form can be downloaded from the journal’s web site (http://www.srp-arh.rs).

Additionally, the authors should submit the following copies of all permits for: reproduction of formerly published material, use of illustrations and publication of information on known people or disclosure of the names of people having contributed to the work.

MEMBERSHIP FEE AND SUBSCRIPTION RATES. In order to publish their article in the Serbian Archives of Medicine, all au-thors must be members of the Serbian Medical Society (according to the Article #6 of the Statute of the SMS) for the year in which

the manuscript is being submitted, and the firstly named author must be subscribed to the journal in the same year. Institutions (legal entities) cannot by their subscription cover this condition on behalf of the authors (natural persons). Copies of deposit slips for membership and subscription paid should be enclosed with the manuscript. Foreign authors are under no obligation to be members of the Serbian Medical Society or to be subscribed to the Serbian Archives of Medicine in order to have their article published in the journal. However, if it is their wish to do so, all the relevant information can be obtained via email address of the Editorial Office ([email protected]) and on the journal’s web site (http://www.srp-arh.rs).

SUBMISSION OF THE MANUSCRIPT. Manuscript and all enclosures can be sent by email ([email protected]) or via the journal’s web site (http://www.srp-arh.rs). If sent by registered mail or delivered in person at the Editorial Office in Belgrade, it should contain three printed copies and a CD with the version identical to that on paper.

NOTE. The papers not complying with these instructions will not be reviewed and will be returned to the authors for revision. Ob-serving the instructions for preparation of papers for the Serbian Archives of Medicine will shorten the time of the entire process of publication and will have a positive effect on the quality and timely release of the journal’s issues.

For further information, please contact us at the following address:

ADDRESS:Srpsko lekarsko društvoUredništvo časopisa „Srpski arhiv za celokupno lekarstvo“ul. Džordža Vašingtona 1911000 BeogradSerbia

PHONE: +381 11 3245 149E-MAIL: [email protected] SITE: www.srp-arh.rs

ISSN 0370-8179ISSN Online 2406-0895

www.srp-arh.rs

CIP - Каталогизација у публикацијиНародна библиотека Србије, Београд

61(497.1)861

СРПСКИ архив за целокупно лекарство = Serbian Archives of Medicine / главни и одговорни уредник Павле Миленковић. ‒ Год. 1, бр. 1 (1874)- . - Београд (Џорџа Вашингтона 19) : Српско лекарско друштво, 1872- (Београд : Службени гласник). - 29 cm

Доступно и на : http://www.srp-arh.rs. - ДвомесечноISSN 0370-8179 = Српски архив за целокупно лекарствоCOBISS.SR-ID 3378434

Корисни линкови

www.srp-arh.rswww.sld.org.rswww.doiserbia.nb.rsscindeks.ceon.rswww.nlm.nih.govwww.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.htmlwww.icmje.orgwww.wame.orgpublicationethics.orgthomsonreuters.comwww.whonamedit.comwww.mpn.gov.rswww.zdravlje.gov.rswww.nb.rsmfub.edu.rswww.medical.uns.ac.rswww.medf.kg.ac.rswww.medfak.ni.ac.rswww.med.pr.ac.rswww.stomf.bg.ac.rswww.stomatoloskifakultet.rslocatorplus.govwww.wma.netwww.scimagojr.com

ГОДИШТЕ 143.СЕПТЕМБАР–ОКТОБАР 2015.

СВЕСКА 9-10

СРПСКИ

АРХИВ ЗА Ц

ЕЛОКУП

НО

ЛЕКАРСТВО

2015; 143(9-10):513-650

VOLUME 143SEPTEMBER–OCTOBER 2015 NUMBER 9-10