viral infections after renal transplantation

« Les infections virales en post-greffe »

Tunis, 08 Octobre 2010 INSTITUT

PASTEUR DE TUNIS

K. HARZALLAH

Unité de greffe d’organesHôpital militaire de Tunis

HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B; HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis carinii; TOXO, toxoplasmose;EBV, Epstein-Barr virus.

Evenements commmuns sous immunosuppresseurs Rejet, traitement anti-rejet, traitement IS surajouté. Neutropénie, lymphopénie Coinfections virales (CMV, HCV, EBV)

Transplantation 4 semaines 6-12 mois Long terme

Nosocomial Germes communs

HSV, CMV, HBV, HCV, LISTERIA, PC, TOXO

Pèriode de l’immunosuppression intensive

infection dérivée

donneur

Opportuniste, Rechute, Résiduelle

Infection nosocomiale

Herpes simplex virus Varicella-zoster virus Epstein-Barr virus CMV HHV-6 (coinfection avec CMV) HHV-7 (rôle?) HHV-8 (KSHV) Parvovirus B19 West Nile virus LCMV

Virus de l’hépatite B Virus de l’hépatite C Papillomavirus Polyomavirus BK/JC Adenovirus, RSV, influenza,

parainfluenza Metapneumovirus HIV SARS (coronavirus) Rage

CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus; LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; RSV, respiratory syncytial virus; HIV, human immunodeficiency virus; SARS, severe acute respiratory syndrome.

Virus responsables d’infections persistantes (risque élevé de transmission)

Herpesviridae• Cytomegalovirus (CMV)*•Virus d’Epstein-Barr (EBV)*/**• Herpesvirus humains 6 et 7 (HHV-6, HHV7)**• Herpesvirus humain (HHV8)***Virus de l’immunodéficience humaine (HIV-1, HIV-2)*Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1)* Virus de l’hépatite B (HBV)*Virus de l’hépatite C (HCV)Polyomaviridae• Virus BK**• Virus JC**

* Prévention par les tests sérologiques chez les donneurs.** Risque faible de primo-infection après transplantation car la très grandemajorité des sujets sont infectés par ces virus avant transplantation.*** Risque faible en raison de la faible prévalence de ce virus chez lesdonneurs.

Parvovirus B19 Virus de l'hépatite A (HAV) Virus West Nile Autres arboviroses (fièvre jaune,

dengue, chikungunya, etc.) Fièvres hémorragiques (Marburg, Ebola,

etc.)

Virus responsables d’infections transitoires(risque très faible de transmission)

Virus Fréquence *Herpesviridae- Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++- Virus de la varicelle et du zona (VZV) +++- Cytomégalovirus (CMV) +++- Virus d'Epstein-Barr (EBV) ++- Herpesvirus humain 6 (HHV-6) ++- Herpesvirus humain 8 (HHV-8) +Polyomaviridae- Virus BK ++- Virus JC +Adénovirus +Papillomavirus ++* En l’absence de traitement préventif.

Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux ( maladie invasive) Pneumonie, néphrite, hépatite, neutropénie Lésion du greffon souvent plus importante que les

conséquences systémiques Effets immunomodulateurs

Immunosuppression systémique autres infections

“Indirects” ou effets cellulaires rejet du greffon

PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus.Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.

Oncogénèse, prolifération cellulaire Virus de l’hépatite B: carcinome

hépatocellulaire Epstein-Barr virus: Lymphome à cell-B (PTLD) Virus de l’hépatite C: lymphome splénique

(lymphocytes villositaires) Papillomavirus: à cellules squameuses et

cancers anogénitaux HHV-8 (KSHV): sarcome de Kaposi,

lymphomes CMV: athérogénèse acclérée

PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus.Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.

-Herpesviruses Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2) Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)

-Herpesviruses Cytomegalovirus (CMV, HHV-3) Human herpesvirus-6 and -7 (HHV-6, HHV-7)

-Herpesviruses Epstein-Barr virus (EBV, HHV-5) HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)

L’importance de la charge virale est le meilleur indicateur du risque de la maladie

Les facteurs de risque des herpesviruses incluent: L'absence d'immunité pathogène spécifique Réactivation récurrente/persistante pour la vie Déficit de l’immunité liée au CMH au niveau de

l’environnement du greffon. “Crosstalk” ou diaphonie: L’infection par l’une

stimule l’activation des autres infections (ex: CMV <—> HHV6, CMV—> EBV-PTLD)

MHC, major histocompatibility complex; CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; EBV, Epstein-Barr virus; PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder.Dockrell DH, Paya CV. Rev Med Virol. 2001;11:23-36; Wang FZ et al. Blood. 1996;88:3615-3620; DesJardin JA et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1358-62; DesJardin JA et al. J Infect Dis. 1998;178:1783-1786; Dockrell DH et al. J Infect Dis. 1997;176:1135-1140; Babel N et al. Transplantation. 2001;72:736-739.

298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005. Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54

à partir de DC et 244 à partir de DV). Les Tx: 196 H et 102 F, âge moyen : 31.21 8.9 ans

(16–61 ans). Les AC polyclonaux ou monoclonaux ont été utilisés

comme traitement d’induction dans 183 cas. La cyclosporine: donnée pour 188 cas et le tacrolimus

à 16 cas. Association prednisolone et azathioprine pour 212

patients ou mycophenolate mofetil pour 86 patients.

HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1 ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans 21.

Une nécrose tubulaire aiguë: 45 cas (15,1 %).

118 patients: au moins un épisode de rejet aigu (39,5 %).

INFECTIONS 72 % Infections virales 24,53 % Cytomegalovirus 26,2 % Herpès simplex virus 12,7 % HIV 0 %

Infections bactériennes 68,7 % Inf du tractus urinaire 55,3 % Septicémie 10,4 %

Inf bronchopulmonaires

3,6 %

Tuberculose 3 %

48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003. L’âge moyen: 29 ans. DV: 62.5% et DC: 37.5% L’immunosuppression en post-Tx: azathioprine ou

mycophenolate mofetil (MMF), prednisone, antithymocyte globulin (ATG), et cyclosporine ou tacrolimus.

Les épisodes de rejet aigu: bolus de solumedrol Les rejets cortico-résistants: ATG or muromonab

(OKT3). Tous les patients ont reçu une prophylaxie par le

sulfadoxine-pyrimethamine; pas de prophylaxie contre le CMV.

Périopératoire

(< 1 mois)

Précoce(1-6 mois)

Tardive (> 6 mois)

Total %

Infections du tractus urinaire

18 2 4 24 (31)

Cytomégalovirus 6 7 3 16 (21)

Pneumonie 3 1 0 4 (5)Herpès virus 2 4 1 7 (9)Sepsis 5 3 1 9 (11)Nocardiose 0 1 0 1 (1)

Infections fongiques 1 4 1 6 (8)Divers 0 6 4 10

(13)TOTAL 35 28 14 77

Tous les patients ayant présenté un épisode de rejet aigu (26 cas) ont développé des infections VS 13 cas sur 22 (59%) dans le groupe sans rejet (p=0.01).

Corrélation significative entre la maladie à CMV et la survenue de rejet aigu et/ou l’utilisation de Tacrolimus ou du MMF.

Infection à CMV: sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires,

respiratoire/oral ou génital). Maladie à CMV: combinaison d’un syndrome

clinique cohérent avec un CMV et la détection d’un CMV en utilisant un dosage validé ou une biopise d’un organe atteint.

CMV, cytomegalovirus.

Maladie à CMV chez les transplantés rénaux à

l’hôpital militaire de Tunis K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh, M. Ben Moussa, F. Barguellil, O.

El Bahri, M. Ferjani, J. Hmida, J. Manaa

Transplantations 1992-2009

0

24

68

1012

14

1618

20

1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008

Donneurs vivants Donneurs cadavériques

158 greffes rénales

Protocole de l’hôpital militaire de Tunis

J5

Thymoglobulines

J4

Anticalcineurines (dégression après 2 mois)

J0

Corticoïdes (à 10 mg à J7)

MMF : 2 gr/j

Traitement de maintenance en post-opératoire

FK506/MMF/Cs

CsA/MMF/Cs; 23

CsA/Imurel/Cs; 63

0

20

40

60

8077

Prophylaxie antimicrobienne Prophylaxie CMV:

Aucune prophylaxie n’a été administrée Prophylaxie anti-bactérienne:

Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim®): 1 cp à 800 mg 1 jour sur 2 pendant 3 mois.

Ceftriaxone: 2 gr/j pendant 48 heures.

Nombre des patients 24 (15,1 %)Ancienneté en hémodialyse

5,56 ans (4 mois- 19 ans)

Type de donneur C: 50 % V: 50 % Mismatch HLA 0: 10 %, 1: 10 %, 2: 15 %, 3:

25 %, 4: 15%, 5: 13 %, 6: 12 % Nécrose tubulaire aiguë 41,7 % vs 11,87 %

(p=0,002)Rejet aigu 41,7 % vs 18,75 %

(p=0,003)Moyenne de survenue

du rejet aigu 3,5 mois (1-18)

90 % au cours des 6 premiers mois

Caractéristiques de la maladie à CMV (1)Délai moyen de survenue

17,5 mois (20 jours-190 mois) < 1 mois: 2 cas 1-6 mois: 12 cas > 6 mois: 6 cas

Profil sérologique D+/R-: 37,5 %, D+/R+: 25 %, D-/R-: 20,8 %, D-/R-: 16,6 %

Diagnostic PCR Sg: 2 cas, PCR LBA: 1 cas, Antigénémie: 21 cas

Symptômes de la maladie à CMV (1)Dégradation de la fonction rénale 100 %Fièvre 75 %Leucopénie 45,8 %Diarrhées 25 %Cytolyse hépatique 12,5 %Pneumopathie 12,5 %kératoconjonctivite 8,3 %

Coinfections avec le CMVInfections urinaires 3 cas

Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae)1 cas: candida glabrata

Pneumonie 2 cas

Candidose buccale 1 cas

Aspergillus 1 cas

Leishmaniose viscérale 1 cas

BK virus 1 cas

Traitement Ganciclovir (Cymevan): 5 mg/kg/ fois

2/j (14-21 jours). 2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas 1 cas de résistance: Foscarnet

(Foscavir) 2 décès (tableau de SDRA)

Traitement Ganciclovir (Cymevan): 5 mg/kg/ fois

2/j (14-21 jours). 2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas 1 cas de résistance: Foscarnet

(Foscavir) 2 décès (tableau de SDRA)

Une “réponse” clinique partielle est observée en 72 à 96 heures Améilorat de l’état général avec diminution de la température et de certains signes systémiques (ex: myalgies) Les taux de l’antigénémie de >50% à 2 semaines et se négativisent entre 4 et 8 semaines en l’absence de résistance au traitement

Mylonakis E et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1337-1341.

Epstein-Barr virus (EBV)

HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)

Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection dans l’enfance.

La primo-infection est exceptionnelle chez les transplantés adultes.

Le risque majeur : développement d’un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation.

Le terme SLPT : différetnts types de proliférations lymphocytaires: Hyperplasies polyclonales bénignes Lymphomes non hodgkiniens Maladie de Hodgkin, myélome

Responsable du sarcome de Kaposi. Rare dans les pays occidentaux mais

fréquente en Tunisie (exposition solaire).

Incidence chez le transplanté : 500 à 1000 fois plus élevée.

Développement du virus: réactivation du virus ou acquisition du virus à partir du greffon.

Risque minime

Risque modéré

Risque élevé

Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage, Pancréas, Ovaires, sein

Testicules, voies urinaires

Mélanome cutané, leucémie, foie, tumeurs gynécologiques

Sarcome de Kaposi, syndromes lymphoprolifératifs, Cancers cutanés

Rein

RR

2

3

5

15

> 20

Critères d’inclusion Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et

Hôpital militaire, Sfax (Hôpital Hédi Chaker), Monastir (Hôpital Fattouma Bourguiba), Sousse (hôpital Sahloul) chez qui un diagnostic de cancer solide ou cutané a été

établi 52 patients (785 Transplantations rénales) Réalisées entre 01/01/86 et 01/01/08 Agés > 18 ans

Les cancers cutanés sont les SCC, BCC et maladie de Bowen Les cancers solides sont tous les cancers profonds incluant

PTLD, mélanome, Maladie de Kaposi et Merkélome Les cancers diagnostiqués dans les 3 premiers mois ont été

considérés comme préexistants à la transplantation sauf les PTLD

J. Dantal, Lancet 1998

Aucun antécédent de cancer en prégreffeSex-ratio 32/20 (1,6)Age à la transplantation (ans)

36 (18-54)

Ancienneté en dialyse (mois)

46 (20-236)

Traitement d’induction (%)

82,2

ATG/ALG : 12 j (8-18)

100 %

Anticalcineurines 91,2 % CsA 74,9 % FK506 25,1 %Antimétabolites 100 % Azathioprine 62,4 % MMF 37,6 %CorticostéroÏdes 100 %

Caractéristiques de la population étudiée (n= 52 patients)

Survenue de rejet aigu Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades) 1 seul épisode : 62,9 %, 2 épisodes : 11,1 % 3 épisodes: 10, 3 % Traitement du rejet

Bolus de stéroïdes en monothérapie : 62,9 % Ac poly/monoclonaux: 40,7 %

ATG + solumédrol : 25,9%. ATG : 7 %. OKT3 : 7 %

Résultats globaux

Résultats globaux6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer

55 cancers chez 52 patients



82,7 % : cancers solides

Délai moyen de survenue : 55,4

mois





mois

17,3 % : cancers cutanés

Délai moyen de survenue : 99 mois





mois



SCC 8 casBCC 1 cas





mois



SCC 8 casBCC 1 cas

2 cas de LMNH et 1 cas de Maladie de Hodgkin ont été suivis par un Kaposi cutané

Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs (%)

Sarcome de Kaposi 24 55,8

Viscéral 5 22,7

Cutané 19 77,3

Lymphomes 10 23,2

Hodgkinien 2 20

Non hodgkinien

8 80

Tumeurs solides de novo

Type du

cancer

Population

tunisienne

N=785(1986-2007)

Population italienneN=3521(1990-2000)

Population

FrançaiseN=3512(1980-2005)

Population

Hongroise

N=2535(1973-2007)

Population Koweitienn

eN= 1500(1972-2004)

Sarcome de

Kaposi

55,8 % 24,2 % 2,9 % 8,4 % 19,7 %

LMNH 23,2 % (80 % LMNH,

20 % MDH)

23,6 % 16,9 % (86 % LMNH,

14 % MDH)

7 % 26,2 %

MDH 1,35 %

Type du cancer Intervalle de survenue (mois)

Sarcome de Kaposi Viscéral 108,5 (105-112) Cutané 33 (4-125)

Lymphome Hodgkinien 20 (8-32)

Non hodgkinien 59,8 (7-164)

Intervalle de survenue des tumeurs

< 6 mois: 2 cas de kaposi cutané< 12 mois: 3 kaposi cutané, 1 LMNH, 1 MDH

Polyomavirus……

BK virus Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite

multofocale of progressive) et le BKV appartiennent à la même famille.

Infection virale commune avec une latence au niveau de l’urothélium et au niveau d’autres tissus.

Associé à une pyurie stérile, à une ulcération et à une obstruction urétérale, à une cystite hémorragique, et à des cicatrices parenchymateuses au niveau du greffon rénal: (dégradation de la fonction du greffon rénal): “Néphropathie à BKV”

Virurie asymptomatique: 10% à 45% des Tx rénales. Néphropathie à BK V: 2% à 4%. Non commune au cours des autres Tx.

Binet I et al. Transplantation. 1999;67:918-922; McGilvray ID et al. Am J Transplant. 2003; 3:501-504; Nickeleit V et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1080-1089.Renal Failure Five Years After Lung Transplantation Due to Polyomavirus BK-Associated Nephropathy. American Journal of transplnt Oct 2010

Néphropathie à BK virus 50% des N à BKV surviennenet au cours

des 3 premiers mois post-Tx. Peut coexister avec un rejet mais elle

exacerbée par les bolus de corticoïdes (Rôle promoteur des corticoïdes).

Liée à l’intensité de l’immunosuppression (non à des agents spécifiques)

Mylonakis E et al. Transplantation. 2001;72:1587-1592; Drachenberg RC et al. Am J Transplant. 2001;1:373-381; Gardner SD, et al. J Clin Pathol. 1984; 37:578-586; Ramos E, et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2145-2151.

La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique) pour le screening: decoy cells urines (cytologie)

Biopsie tissulaire nécessaire pour la confirmation Histologie: lésion tubulaire, oedème cellulaire,

inflammation, inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques (exclut reject, PTLD)

ME: intracellular crystalline arrays Hybridation in situ

PCR (sang): incidence élevée d’une virémie chez les patients symptomatiques, de nombreux asymptomatiques, pas de valeur diagnostic

PCR cellulaire urine (VP1 mRNA): 6 x 105 copies/ng1

PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder; PCR, polymerase chain reaction.

1. Ding R et al. Transplantation. 2002;74:987-994.

Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)

2 cas ont été observés dans notre service.Association FK506/MMFAggravation progressive de la fonction rénale avec majoration sous des corticoïdes.Diagnostic: PCR sang et urines.Retour en hémodialyse 1 an après la greffe.

PB du greffon rénal faite chez un homme âgé de 22 neuf mois après la Tx

BK virus: infiltrat mononuclé et inclusions nucléaires

Traitement du BK virus Pas de traitement spécifique jusqu’à

maintenant Diminution de l’IS: perte du greffon de

16 à 80 %. Cidofovir à doses diminuées:succès

anecdotique et échec. Toxicité rénale. Quelques cas avec le leflunomide (non

approuvé, pas d’études prospectives) Les fluoroquinolones de dernière

génération. Ramos E et al. Transplantation. 2004;77:131-133; Vats A et al. Transplantation. 2003; 75:105-112; Poduval RD et al. Transplantation. 2002;73:1166-1169.

Transfusion Sexuelle Percutanée (toxicomanie). Périnatale Nosocomiale (Instruments,

Hémodialyse….) Horizontale (Donneur Receveur).

Ag HBs : marqueur général de l’infection. AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de

l’immunisation. Ac anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection

aiguë. Ac anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou

chronique. Ag HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité. Ac anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs

toujours présent (HBV integrated). PCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du

virus plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.

Vaccination : +++ Eradication du virus en post-greffe quasi-

impossible. L’mmunosuppression amplifie la réplication. Interféron est contre-indiqué en post-greffe.

Problème de non réponse après greffe même aux schémas de vaccin accéléré. 3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie IM (25-40 µg).

Sérologie de contrôle un mois plus tard Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne répond pas.

Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.

La majorité infectée par une souche mutante pré-C: Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral + Réactivation post-greffe quasi-constante

(controverse) Risque de complications hépatiques accru:

Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV). Cirrhoses. Hépatocarcinome. D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.

Diminution de la survie du greffons. Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.

25%

25%

50%

18%

42%

28%

12%

CPH CAH Cirrhosis Normal

Impact du HBV en transplantation rénale

• Déterioration pathologique fréquente : prévalence augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131)

Fornairon et al. Transplantation 1996

Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257

Survie des transplantés rénaux selon leur statut viral

Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB

- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficaceThervet et al. Transplantation 1994



- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000;



- Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000

- Adefovir:

-5,5 log10 copies ADN VHB/ml/anstabilité Créatininémie et clairanceréduction significative de la protéinurie

Fontaine et al. Transplantation 2005

Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg Posologie de 10 mg Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine

> 80 ml/mn 10 mg/j

50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j

20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j

10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j

dialyse 10 mg/7 j

A2-A3F3-F4

A0-A2F0-F2

Biopsie/3 ans ou tests/an

Insuffisance -Interferon pégylé 1.5 gkg/ ou 180 g/sem. 48 sem.rénale Lamivudine/Adéfovir

Hemodialyse-Interferon? Lamivudine/Adéfovir

Tx. combinée foie et rein (F4)

Transplantation Lamivudine/Adéfovir rénale Tx. hépatique ou combinée

foie et rein (F4)


Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs

AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de l’infection à l’hépatite C.

N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent après 4 semaines après le début de l’infection).

ARN-HCV: Utile Diagnostic à la phase aiguë . Surtout le monitorage de la réponse au

traitement anti-viral : +++.

Traitement antiviral C après la transplantation

- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux

- Ribavirine en monothérapie?

Efficacité biochimique mais pas virologique Garnier et al. Transplant Proc 1997

Bénéfice rénal mais non hépatique Kamar et al. Transplantation 2003

Bénéfice hépatique chez 71%Fontaine et al. Transplantation 2004

Traitement antiviral C après la transplantation

- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux

- Ribavirine en monothérapie?

- Combinaison thérapeutique (Interferon + ribavirine)?

Bizollon et al. Hepatology 1997

peu de données en Transplantation non hépatique

4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C (3/4 SVR) du transplanté rénal

S Tang et al. J Hepatol. 2003

- Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07) à l’hôpital militaire de Tunis.

- Critère d’inclusion: 1 seule greffe rénale avec un greffon fonctionnel à 1 an.

-

Anti HCV pos Anti HCV neg

CYCLOSPORINE 100% 58%

MMF 0% 60%

TACROLIMUS 0% 42%

AZATHIOPRINE 100% 40%

INDUCTION: thymoglobulines 100 % des cas

Recipient HCV+20

70% (14)65% (13)

36±6.341±10.19 years

00

10% (2)40%(8)25%(5)(25%)5

034%

45% (9)5.5±3.44 years

90%(18)30% (6)10% (2)

Recipient HCV-76

53% (41) (p=0.2)26% (20) (p<0.001)

33±10.45 years

32.6 ±12 years

0

4%(3)

10.5% (8)

25% (19)

19.7% (15)

13.1%(10)

27.6% (21)

0

25% (p=0.45)27% (21) (p=0.1)

3.12± 3 year

90.7%(69)

6.4% (4) (p<0.03)3% (2) (p<0.01)

FactorN

Male recipientCadaveric donor

Recipient mean age (years)

Donor mean age (years)Causes of ESRD

Diabetes Hypertension

NAS

Glomerulonephritis Ig A nephropathy

Other IndeterminedDonor HCV+Acute Allograft rejection

Delayed graft function

Years of dialysis before transplantHemodialysis VS peritoneal dialysis

DeathDiabetes after transplant

p76

0.2 <0.001

0.45

0.1

<0.03<0.01

Perte du greffon

Créatinine plasmatique

(p=0.05)

Rejet aigu(p=0.045)

HCV positifs(p=0.03)

Facteurs associés à la perte du greffon rénal (Analyse multivariée)

Patients survival: 97 %

Anti HCV pos Anti HCV negSepsis 15% 2.5%

Hepatocellular dysfunction 10% 0%Heart disease 0% 1.25%

Neoplasia 5% 1.25%

Causes of death

Prevalence of post- transplatation diabetes

Mesures de prévention

Infections virales post-transplantation

Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs

Virus Marqueurs Contre-indicationà la greffe en casde positivité

Existence dedérogations à lacontre-indicationde greffe

HIV-1 et 2 Anticorps anti-VIH 1 et 2Antigénémie p24ou ARN VIH-1

Oui Non

HTLV-1 Anticorps anti-HTLV-1 Oui NonHBV HBS

Anticorps anti-HBcAnticorps anti-HBs

Oui Oui

HCV Anticorps anti-HCV Oui OuiCMV Anticorps anti-CMV

IgGNon* –

EBV Anticorps anti-VCA Non* –* La positivité des marqueurs ne contre-indique pas la greffe, mais permet en fonction des possibilités d’apparier un receveur séronégatif avec un donneur séronégatif et d’identifier les receveurs non appariés à risque de primo-infection sévère post-transplantation.

Sélection du donneur pour l’hépatite B Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout

donneur : si les AC antiHBc sont + voir AC antiHBs.

AgHBs + : contre-indication. AgHBs-/AC antiHBc-= OK AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-

indicationAgence de Biomédecine

Très haut risque de transmission à partir du donneur HVC+.

Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur avec un donneur HVC+.

Difficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs.

Contre-indication de tout donneur HVC+ en France et aux USA.

Espagne : attribution des greffons HVC+ à des receveurs HVC+.




Vaccinations

D’une manière générale: A jour pour la vaccination avant la Tx.

Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants et adultes non immunisés avant la Tx.

Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.

Vaccination annuelle contre la grippe : recommandée chez les Tx.

Avant la Transplantation Varicelle: vacciner contre la varicelle

en l’absence d’immunisation (sérologie en virologie si pas de notion de varicelle),

VARIVAX® ou VARILRIX® en 2 injections M0-M2.+ contrôle post-vaccinal de la sérologie (à M1-M3).

Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.

Les vaccins vivants atténués : contre-indication après la Tx en raison de l’IS.

Les vaccins post-Tx Pas de vaccins pendant les 6

premiers mois Vaccination anti-grippale tous les ans

Sans adjuvant : AGRIPPAL®, FLUARIX®, FLUVIRINE®, IMMUGRIP®, INFLUVAC®, MUTAGRIP®, PREVIGRIP®, VAXIGRIP®.

Pour l’entourage, penser vaccins contre Grippe et varicelle (mais éviction en cas d’éruption post-vaccinale)




Vaccinations

Traitementprophylactique

Traitement prophylactique des infections à CMV Valaciclovir (Zelitrex): 4 500 mg par

jour (90 j). OU Valaganciclovir (Rovalcyte):900 mg/j

(90 j). OU Ganciclovir (Cymevan): 3 gr/j (90 j)

Pour les infections à HSV: pas de prophylaxie suarjoutée

BK virus

Détransplantation après échec de la 1ère greffe rénale (Enlever le gîte du virus).

Utiliser la rapamycine (Sirolimus) à place des anticalcineurines (Ciclospsorine et Tacrolimus).

BK virus

Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale

PCR et PBH

PCR positiveAbsence de cirrhose

PCR négative Absence de cirrhose

PCR positive ou négativePrésence de cirrhose

Transplantation rénale Double Tx foie/rein

PCR positive: lamivudinePCR négative

Traitement anti-viralInterféron, lamivudine ou

adéfovir

Surveillance biologique(ASAT, ALAT, ADN VHB)

Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.

Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).

Bien toléré avec une réponse généralement favorable.

Emergence rapide des souches résistances. Alternative : Adéfovir.

Ne pas greffer en période de réplication.

Immunosuppression minimale: Si possible pas d’induction par du SAL . Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?

Gammaglobulines antiHBV peropératoires et Lamuvidine pendant six mois si Donneur AgHBs+.

Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale

Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale

PCR + PCR -

PBH

Cirrhose Pas de cirrhoseTx rénale

Double TxFoie/rein

Surveillance annuelle de la PCR ?

Tx rénale

Discuter un traitement par interféron

Score metavir A1F1:Traitement antiviral

Score metavir < A1F1:Surveillance biologique

FibrotestPBH tous les 2 à 3 ans

Surveillance biologique (ASAT, ALAT, PCR)PBH tous les 2 à 3 ans Traitement antiviral

Surveillance biologiquePBH annuelle

Ne pas greffer en période de réplication. Immunosuppression minimale:

Si possible pas d’induction par du SAL . Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ?

Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale

Surveillance régulière de la fonction hépatique, des marqueurs de réplication (charge virale), -foetoprotéine et échographie

régulières.




Vaccinations

Traitementprophylactique

BIEN GERER L’IMMUNOSUPPRESSION

CONCLUSION Les infections virales représentent

toujours un problème fréquent chez les patients transplantés rénaux.

Les mesures basées sur la surveillance de ces infections par des

techniques moléculaires sensibles Sur leur prise en charge précoce par des

traitements antiviraux ou une immunomodulation

ont considérablement atténué au cours des dernières années la morbidité et la mortalité liées aux infections virales chez ces patients

viral infections after renal transplantation

Health & Medicine