VIII Jornada de Enfermedades Emergentes Barcelona, 13 de Junio, 2018

Raúl Ortiz de Lejarazu Leonardo

NEJM 378;1 January 4, 2018http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2018/who-europeecdc-joint-statement-low-uptake-of-seasonal-influenza-vaccination-in-

europe-may-jeopardise-capacity-to-protect-people-in-next-pandemic

• No sabemos cuando ni donde aparecerá la próxima pandemia

• El nivel de preocupación que tengamos no influirá ni en su gravedad, ni en su aparición

• La población humana podría dividirse entre los que tengan buena o mala suerte

3

Viboud C. Science 2016. T. Francis Jr. et al., Trans. Assoc. Am. Physicians 66, 231 (1953).

1940 1970 2000

1943 VACUNA

BIVALENTE

DE GRIPE

Dos cepas de Gripe

A H1N1 componían

la vacuna

VACUNA

TRIVALENTEA/H1N1,

A/H3N2 y una

cepa B

VACUNA

TETRAVALENTEA/H1N1, A/H3N2 y

2 linajes B (Yamagata

y Victoria)

La formulacion virica ha cambiado~40 veces al menos para una cepa de

la vacuna trivalente

1947 se describe la

deriva y el salto

antigénico de la gripe

1977 20111945

1968-70’s

BIVALENTES

• inactivadas / atenuadas

• sin / con adyuvante

� i.m. / s.c. / intradérmicas

� trivalentes / tetravalentesOrtiz de Lejarazu R. Enf Infecc Microbiol Clin 2015;

Variación antigénica de los virus de la Gripe en relación

con las vacunas

1. Deriva temporal (de un año a otro, presión inmune de los humanos)

2. Discordancia respecto a la inclusión en la vacuna (ej USA 2014-15)

3. Deriva durante la fabricación de la vacuna (ej USA 2016-17)

15µg de cada hemaglutinina viral (45µg por dosis vacunal TIV)

~700 millones de dosis/año en 6-8 meses de tiempo Un huevo, una dosis TIV

8

� Los virus cultivados en huevo varían por cambios en la glicosilación

� Los cambios en el dominio del receptor de unión H3 están próximos a los epitoposneutralizantes

� La elaboración en huevo posibilita la selección de variantes antigénicas

Williams SP, Robertson JS. Analysis of the restriction to the growth of nonegg-adapted human influenza virus in eggs. Virology 1993 Oct; 196(2):660-5, Treanor J. NEJM; 2004:350:3, Knowssow M, Skehel J. Immunol 2006; 199:1-9

Evolución y Divergencia del virus de la Gripe B

� 2 grandes linajes (clades) de virus de la Gripe B circulan desde mediados de los 70.

� A partir del 2000 la divergencia plantea problemas en el diseño de vacunas.

Gripe B ancestral

B/Florida/12/2017 Feb ORGB/South Dakota/19/2016 Dec ORG LR

B/California/82/2016 Nov LR ORGB/Montana/16/2016 Nov LR

B/Florida/13/2017 Feb ORGB/Minnesota/11/2017 Mar ORGcnic B/Yunnan-Zhaoyang/11210/2016 Dec wF

B/Pennsylvania/19/2016 Mar # FB/Pennsylvania/19/2016 Mar F

B/Wisconsin/16/2017 Mar ORGB/Delaware/14/2017 Feb ORG

B/Louisiana/12/2017 Feb ORGB/Utah/10/2017 Mar ORG

B/Illinois/20/2016 Dec ORG LRniid B/Yokohama/109/2016 Sep

B/Ohio/05/2017 Feb FATALB/Tennessee/04/2017 Feb

B/Delaware/10/2017 Feb ORGB/Illinois/14/2017 Mar ORG

B/Indiana/06/2017 Feb ORGB/Wisconsin/14/2017 Mar ORG

B/St Petersburg/293/2016 Apr # FB/St Petersburg/293/2016 Apr F

B/Indiana/25/2015 Apr FB/Texas/164/2016 Dec LR

B/Florida/78/2015 Nov # F B/Florida/78/2015 Nov F

B/Indiana/25/2015 Apr # FB/Texas/02/2013 Jan # F wF

B/Florida/33/2014 Sep F wFB/Texas/02/2013 Jan F wF

B/Brisbane/60/2008 Aug # F wFB/Brisbane/60/2008 Aug F wF

0.001

Current Northern Hemisphere Vaccine Strain

LR- Low Reactor to B/Brisbane/60/2008

(≥ 8 fold)

# - Egg IsolateVNR – Virus Not Recovered

ORG-Original Clinical Specimen

December 2016January 2017February 2017

March 2017

V1A

N129D

I117V

V146I

I146V

V87AI175V

N126DN163S

B/Alabama/02/2017 Jan LRB/South Carolina/05/2017 Feb ORG LR

B/Ohio/03/2017 Jan LRusafsam B/NorthCarolina/1546/2017 Jan

B/Georgia/02/2017 Jan LRB/Indiana/07/2017 Feb ORG LRB/Illinois/22/2016 Dec LR

B/Maryland/15/2016 Dec # FB/Maryland/15/2016 Dec LR F

B/Dominican Republic/9929/2016 Aug ORG VNRB/Dominican Republic/9932/2016 Aug ORG VNR

B/Indiana/03/2017 Jan ORGB/Nebraska/04/2017 Feb ORG

B/Michigan/20/2017 Feb ORGB/South Dakota/08/2017 Feb ORG

B/Massachusetts/07/2017 FebB/Utah/11/2017 Mar ORG

B/New Jersey/04/2017 FebB/Mississippi/02/2017 Jan LR

B/Louisiana/10/2017 Feb ORG LRB/New York/52/2016 Oct LRB/Iowa/06/2017 Feb ORG LR

usafsam B/Georgia/1119/2016 DecB/Colorado/06/2017 Feb ORG

D129G

I180VR498K

H116N

K162DeletionN163Deletion

“deletion subgroup”

B/Norway

SVGE 12 Abril 2018

SVGE 2017-2018

B/Phuket linaje

Yamagata dominante

linaje Victoria (8%

nuevo B/Norway)

Vacuna

5.689 casos hospitalizados con Gripe confirmada927 defunciones:562 (61%) asociadas a virus B365 (39%) a virus A (194 A sin subtipar, 117 A(H3N2) y 54 A(H1N1)pdm09).

NO

NO

NO

A/H3

A/H1

B

Subrayados en rojo los virus de las vacunas Trivalentes

It is recommended that quadrivalent vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season contain the following:

A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like virus

A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like virus

B/Colorado/06/2017-like virus (B/Victoria/2/87 lineage)

B/Phuket/3073/2013-like virus (B/Yamagata/16/88 lineage).

It is recommended that the influenza B virus component of trivalent vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season be a B/Colorado/06/2017-like virus of the B/Victoria/2/87-lineage.

OMS 22 Febrero 2018

Soluciones adoptadas y futuras para minimizar el

mismatch gripal

• Producción en cultivos celulares

• Producción mediante baculovirus

• Nuevas vacunas Tetravalentes

• Futuras multivalentes?

• Mejora de la predicción

• Vacunas NGIV (Next Generation Influenza

Vaccines)

Hemaglutinina de Gripe obtenida en plantas y

presentada en forma de VLPs

The QVLP vaccine was produced in

Nicotiana benthamiana using the

Agrobacterium infiltration-based transient

expression plateform

Transient plant-based expression system

Inmunitarios:

• Potenciar la intensidad y amplitud de la respuesta inmunitaria homóloga y heteróloga (de tipo y de subtipo)

• Ampliar el tipo de Respuesta Inmune (celular + humoral)

• Prolongar la duración y efectividad de la vacuna

Técnicos y estratégicos:

•Mejorar los métodos de producción

•Acortar el plazo de disponibilidad

•Simplificar su administración

Reducir la frecuencia de vacunación.

Aumentar la capacidad de respuesta ante situaciones de demanda aumentada

Ortiz de Lejarazu R y Tamames S. Vacunación antigripal. Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro. Enf Infecc Microbiol Clin 2015;

• Aspectos regulatorios complejos

• Endpoints clínicos distintos

– Enfermedad/enfermedad grave

• Otros correlatos de proteccion

16

Objetivo para 2022 Objetivo para 2027

Neuraminidasa

Hemaglutinina

ARN monocatenariosegmentado

Proteína M2(20-50 moléculas por virión, distinta en A y B)

Proteína M1

Proteína NS2

PB1 PB2 PA NPHA NA M NS

PA

PB2

PB1

NP ARN

5'3'

17

Complejo RNA polimerasa(PB1,PB2,PA)

Ortiz de Lejarazu. Gripe. Farreras 2017

Acidificación interiorUniones M1/RNP alteradasUniones HA/M1 alteradasCambio conformacional de HAFusión de la HA

H+H+ H+

H+

H+ H+

H+H+ H+

H+H+ H+

H+

H+ H+

23 aa en M2e

21 variantes de M2e han aparecido en cepas recientes de gripe A con mutaciones en la

región media del dominio M2e. Los virus de la Gripe B tienen un canal iónico distinto.

Wayne R, Ben-Yedidia T, Human Vaccines 2011; 7:1, 10-11

19 aa en M2tm

54 aa en M2ct

• Producción de antígenos de virus de la Gripe

• Construcción de partículas similares a virus (VLPs) que incorporan dicho Ag o Ags. ( core de M1 gripal o de Gag de VIH), Ag HBc

• Posibilidad de incluir moléculas de adyuvantes u otros antígenos

19

VLPVLP

Modificado de Kang SM et al. Expert Rev Vaccines. 2012

20El Hefnawi et al. Virology Journal 2011, Kang SM et al. Expert Rev Vaccines. 2012

Débil inmunogenicidadNecesidad de unirlos a

carriers o adyuvantes HBVcore, HPV proteína L,

fagoQβ, hemocianina de

lapa, liposomas

flagelina

Poca accesibilidad del SI

Dominios conservados

Distintas aproximaciones con la tecnología de la VLPs

Glicoproteínas externas

HA2, péptido de fusión, M2e

Proteínas internas

Virus quimera

Adyuvantes

21El Hefnawi et al. Virology Journal 2011, Kang SM et al. Expert Rev Vaccines. 2012

Kramer & Palese 2013, Curr Opin Virol

Mayor producción de Acs frente al tallo de la HA en infecciones por cepas del mismo subtipo con cabezas muy distintas entre sí.

H1N1 pre pandémico

H1N1 pre pandémico

H1N1 pandémico

24

Kramer & Palese 2013,

1ª inyección 2ª inyección 3ª inyección

Kramer & Palese 2013, Curr Opin Virol

26

• Cribado de 105 c. plasmáticas de 8 donantes vacunados o infectados.

• Búsqueda de un Ac que se una a HA del grupo1 (H1 y H5) y del 2 (H7)

• Cuatro células de uno de los donantes produjo el Ac FI6 que reconocía los 16 subtipos de HA y protegió hurones y ratones de la infección letal

• FI6 está dirigido al tallo de las HAs, uniéndose a una amplia región conservada , evitando las desviaciones periféricas.

Corti D et al. Science 2011;333:850-6. Russell CJ. NEJM 2011; 365:1541-2

• Antígenos conservados+ Adjuvantes

• Antígenos conservados+ Vehiculización (virosomas, biopolímeros, nanopartículas)

• Antígenos conservados en VPLs+ Virus completo

• Antígenos en vectores biológicos+ Vía de administración

– Nasal

– Intradérmica

– Parches

• Virus quimera de la gripe atenuados (modificación de proteínas internas)

– Mejores resultados en niños que en adultos (USA)

PloS one 2013

ALAVA

ASTURIAS

AVILA

BURGOS

CANTABRIALA

CORUÑA

HUESCA

LEON

LUGO

NAVARRA

ORENSE PALENCIA

LA

RIOJA

SALAMANCA

SEGOVIA

SORIA

TERUEL

VALLADOLID

ZAMORA

ZARAGOZA

PONTEVEDRA

ALMERIA

CADIZ

CORDOBA

GRANADA

HUELVA

JAÉN

MALAGA

SEVILLA

CACERES

BADAJOZ

ALBACETECIUDAD

REAL

CUENCA

GUADALAJARA

TOLEDO

MURCIA

CASTELLON

ALICANTE

VALENCIA

BARCELONA

GERONALÉRIDA

TARRAGONA

MADRID

BILBAOS. SEBAS

CASTELLON

Valladolid NIC Castilla y León