Dr. Ilmay Bilge

Çocuk Nefroloji “2016 Güncelleme” Toplantısı

8 Nisan 2016, İstanbul

Vesiko Ureteral Reflu( 2016 güncelleme)

idrar yolu enfeksiyonu (İYE)

İYE tedavisi akut enfeksiyonun başarılı tedavisi ile tamamlanamaz !…

İYE olan “bazı” cocuklarda görüntüleme gereklidir..

Ne arıyoruz ? Vesikoureteral reflu

Skar

Ek anomali

Aradıgımızı bulamaz isek maliyet ve risk nedir?

Doğru ve güncel yaklaşım nasıl olmalıdır?

görüntüleme

İdrar yolu enfeksiyonu

Vesikoüreteral reflu (VUR)

TEDAVİ ve PROGNOZ ?

(2016)

Anatomik bir bulgudur (1898)

EtiyolojiEpidemiyolojiPatofizyolojiKlinik sonuçlar

1960, VUR hakkında 7882 (4942’ u tedavi)1971, VUR prognozu hakkında 900 makale

morbidite ve mortalite

reflu

böbrekler

normal valvmesane

üreterler

normal

idrar

akımı

valv defekti

Mesaneden böbreklere retrograd idrar akımıdır.

Vesikoüreteral reflu (VUR)

Üriner traktusu en sık etkileyen anatomik bozukluktur ;

Prevalans : %1.3 –18.5IYE (+) çocuklarda: %30 İYE (-) çocuklarda: %17

(Ransley 1978, Kolerman 1974, Sargent, 2000)

Neden VUR ?

• Obstruksiyon (Sekonder VUR)– Üretral obstruksiyon

– Nöromuskuler hastalık

• Gelişimsel kusur (Primer VUR)

• Mukoza ödemi+enfeksiyon ??

• Genetik faktörler (primer VUR)– HLW AW 32, A9, B12, B15

– 1. kromozom, PAX2 gen mutasyonu

– RAS , ACE, AT2 gen polimorfizmi

Reflu önleyen mekanizmalar

(Anatomik/ fonksiyonel)

Üreterin mesaneye girişindeki flap -valv mekanizması

Mesane – üreter basınç dinamikleri

Tünel/üreter çapı

Tünel boy : çap = 5:1 reflü yok

Tünel boy : çap = 1.4:1 reflü var

Paquin, J Urol, 1959

Neden VUR ?

VUR DERECELENDİRME

International Reflux Grading classification scheme for vesicoureteral reflux,

Lebowitz, Pediatr Radiol 1985

Güncelleme 1

GRADE Uluslararası VUR Çalışma Grubu Sınıflandırması

I Renal pelvise ulaşmayan reflü, farklı derecelerde üreteral dilatasyon

II Reflü renal pelvise ulaşır, toplayıcı sistemde dilatasyon yok, Normal forniksler

III Üreterde hafif veya orta derecede dilatasyon – kinkleşme var ya da yok;Toplayıcı sistemde orta derecede dilatasyon,

Normal veya minimal deforme forniksler

IV Üreterde orta derecede dilatasyon – kinkleşme var ya da yok;Toplayıcı sistemde orta derecede dilatasyon;

Küntleşmiş forniksler fakat papillalar görülebilmekte

V Üreterde gros dilatasyon ve kinkleşme,Toplayıcı sistemde belirgin dilatasyon;

Papillalar görülememekte; İntraparankimal reflü

EAU Guidelines 2014

Idrar yolu enfeksiyonu sonrası

Mesane-Barsak disfonksiyonu nedeniyle

CAKUT izlem ( Antenatal hidronefroz)

Kardeş taramaları

Primer VUR

Kimlerde VUR ?

Orifisin anormal konfigürasyonu

Golf çukuru > At nalı > Stadyum

İYE sonrası VUR tanısı

İYE sonrası

Sütçocukları : %46 VUR

Okul öncesi : % 9

Ateşli IYE sonrası Kız >Erkek <6 ay cins farkı yok

Kohort (Siegel 1980)

Küçük çocuklarda en sık VUR tanı nedenidir !

İYE sonrası VUR tanısı alanların %65 i <7 yaş Tuvalet eğitimi olan + IYE+ VUR tanısı: % 43 mesane barsak disfonksiyonu mevcut

(Koff, 1998)

Mesane-Barsak disfonksiyonu- VUR tanısı

Bilinen anatomik veya nörolojik bir patoloji yoktur..

N 366 (voiding disf): %72 kız, yaş : 8.5– %30 konstipasyon/enkoprosis

– %89 gündüz bulgu

– %79 gece bulgu

– %60 yineleyen IYE

Farhat et al, 2000

%20 VUR

RIVUR trial :

% 56 olguda MBD (n:126)

<6 yaş, tuvalet eğitimli

1-4.derece VURCara-Fuentes G, Gupta N, 2015

Mesane-Barsak disfonksiyonu- VUR tanısı

Yineleyen IYE + VUR+ Skar ile birliktedir.

VUR rezolusyon oranı düşüktür.

Reimplantasyonda başarıyı etkiler

Cerrahi için relatif kontrendikasyondur

Tanıda ürodinaminin yeri tartışmalıdır.

Antenatal Hidronefroz VUR tanısı

Postnatal VUR: % 10-30, Erkek >Kız (Zerin,1993)

Erkek antenal HN ve VUR: sünnetsiz ise IYE sık (Herndon, 1999)

Rezolusyon oranı yüksektir (Grade 4-5, 4 yasta %60 rezolusyon) (Upadhyay, 2003)

VURVUR

%66VUR

%32

Monozigotik ikizlerde % 80, dizigotik ikizlerde % 35

Kardeş taramalarında VUR (Ailevi)

• Asemptomatik• Spontan rezolusyon oranı yüksek ( %28 /yıl

iyileşme) Skar riski düşük (%5-14)

• Yaş <5 y

• İYE öyküsü

• US bulgusu olan kardeşlerde tarama yapalım …..

Kardeş taramalarında (Ailevi) VUR

Güncelleme 2

Neden korkuyoruz ?

The etiology of chronic renal failure (CRF) was studied in 459 Turkish children (205 girls, 254 boys) for the period January 1979-December 1993. Their mean age at onset of CRF was 9.5 +/- 4.2 years (range 1-16 years); CRF was defined as a glomerular filtration rate (GFR) below 50 ml/min per 1.73 m2 for at least 6 months. When a GFR determination was not available, the serum creatinine concentration was used: greater than 1 mg/dl for children aged 1-3 years, greater than 1.5 mg/dl for those 3-10 years and greater than 2 mg/dl for those 10-16

years. Primary renal disorders were as follows: reflux nephropathy 32.4% glomerular diseases 22.2%, hereditary renal disorders 11.4%, amyloidosis 10.6%, urinary stones 8% and other renal disorders 15.4%. Twenty-three cases of reflux nephropathy (15.4%) were associated with neural tube defects (NTD) and 20 (13.4%) were caused by infravesical obstruction. CRF caused vesicoureteral reflux associated with NTD and amyloidosis are more frequent in our series compared with west European and Nordic countries.

Etiology of chronic renal failure in Turkish children

Pediatr Nephrol. 1995 Oct;9(5):549-52

Sirin A, et al

• KBY insidansı (2005) : 10.9 pmp

•erkek çocuklarda : 12.2 pmp.

•kız çocuklarda : 9.7 pmp

• Ortalama tanı yaşı : 8,1 5,3 yıl

• Urolojik neden : %50.7 ( VUR % 29)

• Primer glomerulopati : %11.4

Vesikoüreteral reflu (VUR)

Spontan iyileşmePiyelonefrit ve renal skar

DOĞAL SEYİR

Reflu derecesi

Yaş

Cins

Lateralite

Mesane basıncı/volümü/fonks.

Ek anomali varlığı

VUR - rezolüsyon

Elder JS, Peters CA, Arant BS Jr, et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux Guidelines Panel summary report on the management ofprimary vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997; 157:1846. Copyright © 1997 American Urological Association.

• Anatomik matürasyon• Fonks. matürasyon

• YD ve süt çocuklarında ↑ • Düşük dereceli ↑• Tek taraflı VUR ↑• Parankim normalse

• Grade 1-2 : % 80• Grade 3-5: %30-50

Çocuklukta edinilip erişkinliğe taşınan

bir hastalıktır !

Reflu Nefropatisi

Neden korkuyoruz ?

Renal hasar ( Skar)

İlk İYE ( 33 çalışma meta analizi)

Akut DMSA%57

parenkim lezyonu

İzlemde%15

“skar”

Shaikh N, et al. Pediatrics 2010; 126: 1

Skar riski VUR’ lu çocuklarda 2.6 kat fazla

Skar riski VUR derecesi ile artıyor

n: 804 VUR’ lu böbrek, 97 skar (%12)

(Skoog et al, J Urol 1987)

Reflu derecesi & Skar ilişkisi

± IYE

%5 %6 %17 %25 %50

Hafif Orta Ağır

Vesikoureteral Reflu & Skar

Bilateral Grade 5 VUR ve IRR

İntrarenal reflu (IRR)

VUR+PN Obstr+PN

reflu

Polar skar

Renal kortikal hasar

Asendan idrar yolu enfeksiyonları

Renal skar

Reflü nefropatisi

• Yineleyen IYE

• Bakteriyel virulans

• VUR

• Mesane Barsak Disf.

• Küçük yaş

• Gecikmiş IYE tedavisi

• Genetik faktörler ( ACE polimorfizm )

1221 olgu…

VUR lu çocukların %50

sinde renal parankimal

hasar;

İdrar yolu enfeksiyonu

ilişkili değildir…

Wennerstroem M et al. Pediatr

2000;136:30-34

Skar oluşumunda yeni görüş

Hasarın ne kadarı sonradan gelişiyor?

Montini, Tullus, Hewitt; N Engl J Med 2011

Renal kortikal hasar

Konjenital renal displazi

Asendan idrar yolu enfeksiyonları

Renal skar

Reflü nefropatisi

edinsel konjenital

Görülme yaşı postnatal prenatal

IYE(tanı öncesi) sık nadir

Yaş dağılımı Her yaşta Küçük çocuklar

cins kız erkek

VUR derecesi düşük yüksek

Displazi(histoloji)

yok Var

82

VUR da renal hasar

Güncelleme 3

VUR & Renal Skar & Sekel

Çoğu skar yaşamı tehdit etmez

Fokal renal parankimal incelme

Generalize atrofi

Böbrek büyümesinde azalma

Hipertansiyon

Proteinüri

Böbrek yetersizliği

Somatik büyüme geriliği

Gebelik sorunları

VUR’ lu çocuklar erişkin döneme

VUR’a bağlı böbrek hasarının sonuçları

VUR tedavisine bağlı sonuçlar

VUR genetik yükü

ile geçerler !

VUR : prognoz

Erişkin dönemde VUR

erkek kadın

IYE nadir sık

kreatinin yüksek normal

SDBY sık nadir

VUR Yüksek derece, bilateral

Düşük derece, unilateral

proteinüri Sık, masif Nadir, hafif

hipertansiyon sık nadir

Reflu nefropatisi : Erkeklerde HT, proteinüri ve BY ile başvuruKadınlar IYE ve gebelik komplikasyonları

VUR - Tanı

Hasta öyküsü ( + Aile öyküsü)

Fizik muayene (Tansiyon ölçümü)

TİT ve idrar kültürü

Görüntüleme

EN AZ İNVAZİV

EN AZ RADYASYON

EN YETERLİ BİLGİ

En Etkin Görüntüleme Stratejisi ?

Renal hasarın saptanması

VUR’ un saptanması

USGDMSA

USG VCUG/RNCG

VUR : görüntüleme

Ultrasonografi: Üst üriner sistem, üreter dilatasyonu (yüksek VUR) ve mesane

Eşlik eden anomaliler (duplikasyon, üreterosel, UP darlık)

İleri VUR da tarama

Akut Piyelonefrit: düşük sensitivite (abse, piyonefroz)

Enjeksiyon başarısı: lokalizasyonun doğruluğu rezolusyonile korele değildir.

Hoberman, N Engl J Med, 2003

Rezistiv indeks?

Renkli akım Doppler çalışmaları: “üreteral jet” iyi sonuçlar var

Power Doppler : APN de %80-87 sensitive, %81-92 spesifik

Voiding Ürosonografi: Mesane ve üretra anatomisini değerlendirmede yetersizlik

VUR : görüntüleme

Ultrasonografi: VUR çalışmaları

“Voiding- Sisto- Uretro” grafi (VCUG)

Primer tanı aracı ( ALTIN STANDART)

Ayrıntılı anatomik bilgi

Derecelendirme

Yüksek radyasyon dozu

İnvaziv bir işlem

VUR : görüntüleme

Sonucu etkiler mi ?

•Kateter tipi, boyu, pozisyonu

•Mesane dolum oranı

•Kontrast madde yüksekliği

•Hasta hidrasyonu

•Volum, ısı, kontrast konsantrasyonu

•Sedasyon ( aktif VUR?)

• Siklik Voiding ?

• PIC sistogram ?

• Düşük doz radiografik

ekipman dijital

fluoroskopi tercih !

VUR : görüntüleme

Radyonüklid Sistografi

Radyasyon az

Anatomik rezolüsyon kötü

Evreleme yapma güçlüğü

Yüksek yalancı negatiflik oranı

VUR : görüntüleme

VCUG/ Radyonüklid Sistografi/DMSA

Renal hasar: görüntüleme

Kortikal hasar ve diferansiyel fonksiyonun değerlendirilmesinde altın standart (SPECT)

Akut veya kronik hasarı ayırt edemez

Kalıcı hasar: 6 ay sonra yinelenmeli

DMSA: Teknesyum-99M-Dimerkaptosüksinik asit

APN Renal SkarNormal

MRI•DMSA yerine geçer mi

•Skarda ödemli görünen alan

•Nefrolityazis

•Skar için yeni yöntemler– Dinamik kontrast enhanced MR

– Gadolinium enhanced MR

Renal hasar: görüntüleme

VUR- biomarkers

• Proteinuri

• Renal tubuler enzimler

• Serum beta 2 microgl artışı

• Proteinüri en iyi bilinen belirteç

– Skleroz varsa masif

– mikroalbuminüri

VUR: tanı

ultrasonografi

VCUG

DMSA

İlk ateşli İYE geçiren 302 çocukta VCUG bulguları :

Normal 185 (%61)

VUR GI 25 (%8)

GII 42 (%14)

GIII 45 (%15)

GIV 5 (%1.7)

GV 0Hoberman N Engl J Med 2003

%95 VUR 1-3. derece

Vesikoüreteral reflu (VUR)

DMSA reflü yok grade 1-2 grade 3-5

normal 120 20 (%13) 7* (%4)

anormal 103 24 (%15) 29 (%19)

Jodal & Lindberg, Acta Paediatr 1999

Vesikoüreteral reflu (VUR)

2 farklı öneri : AAP 2011 & NICE 2007

Aşağıdan yukarı

(bottom-up)

VCUG

VUR tanısını atlamamak

Yukarıdan aşağıya

(top-down)

US- DMSA

Gerekirse VCUG

İlk IYE sonrası görüntüleme önerileri ( >6 ay)

kaynak yıl yaş Rutin US Rutin VCUG

VUG endikasyonu

Sweden 1999 Tüm çocuklar

evet evet -

NICE 2007 Tüm çocuklar

evet hayır US anormal ise

AAP 2011 2-24 ay evet hayır Yineleyen IYE/ komplike/atipik

ISPN 2012 2 ay-3 y evet hayır US Anormal ise /risk faktör varlığı

2015

Güncelleme 4

Erken dönemde USG ve DMSA;

Bunlarda anormallik varsa VCUG yapılmalıdır.

1.DMSA anormal ya da yeni bir pyelonefritatağı varsa 2. DMSA yapılmalıdır.

Temel amaç;

üriner sistemi steril tutmak

renal hasar gelişimini önlemek

1- Enfeksiyonları engellemek : Medikal tedavi

2- VUR u düzeltmek: Cerrahi tedavi

3. Surveillance

VUR’ lu çocuklarda tedavi

medikal tedavi VUR süresince renal hasarı

önlemeye dönük olmalıdır….

1- PROFLAKSİ

2- MBD TEDAVİSİ

3- GÖRÜNTÜLEME İLE İZLEM

steril VUR genel olarak böbreğe zarar vermez

birçok çocukta VUR un spontan düzelme olasılığı vardır

VUR: Bugun ne biliyoruz ?

¼ tedavi dozu

VUR medikal tedavi : Profilaksi

Yüksek üriner konsantrasyonDüşük serum ve fekal konsantrasyon

İLAÇ DOZ

Nitrofurantoin 1 - 2 mg/kg/gün (gece dozu)

TMP-SMX 2 mg/kg/gün (gece dozu)

Trimethoprim 2 mg/kg/gün (gece dozu)

Sefaleksin 5 - 10 mg/kg/gün (gece dozu)

Sefadroksil 3 - 5 mg/kg/gün (gece dozu)

Sefiksim 1 - 2 mg/kg/gün (gece dozu)

Yineleyen IYE oranları : 25~38%

Antibiyotik direnci• > 4 h, < 6 ay

• Resistan E. coli

Yan etkiler• 10%, ilk 6 ayda

• GI semptomlar, döküntü, hepatotoksisite, hematolojikkomplikasyonlar (SMZ-TMP)

• Kİ supresyonu, Stevens-Johnson SD

VUR : antibiyotik profilaksisi

Sorunlarımız:

VUR da proflaksi kesilebilir mi ?

( Cooper CS, J Urology, 2000)

Kompliyans nedir?

( Smyth AR, Arch Dis Child, 1993)

VUR (1-3) ve proflaksi almak renal skar oluşumunu

ya da enfeksiyon tekrarını etkiler mi ? (Garin ve ark.

Pediatrics 2006)

VUR : Antibiyotik Profilaksisi

Sorularımız

R. Houston. Pediatr Nephrol 2008;23:413-9

Ab (+) yeni skar :

%2.6 (n:5/28)

Ab (-) yeni skar :

%3.6 (n:7/40)

FARK YOK !

VUR yaklasımı : proflaksi

Reflu derecesi NProflaksi (+) Proflaksi (-)

P

Rekurrens N / Total N Rekurrens N / Total N

yok 373 7 / 210 11 / 163 0.15

Grade I 72 2 / 37 2 / 35 1.00

Grade II 257 11 / 133 10 / 124 0.95

Grade III 285 31 / 140 40 / 145 0.29

Grade IV 104 16 / 55 21 / 49 0.14

1,091

VUR yaklasımı : proflaksi

FARK YOK !

İYE (VUR ± ) olgularda renal skar (2015)

Hasta sayısı Skar + Relative risk

Proflaksi/enj No proflaksi

Garin 218 7/10 (%7) 6/118 (%5) 1.37 (0.47-3.96)

Pennesi 100 22/50 (%44) 18/50(%36) 1.22(0.75-1.98)

Montini 295 50/187 (%27) 33/108(%31) 0.87(0.60-1.26)

Craig 154 35/71 (%49) 38/83(%46) 1.07(0.77-1.50)

Swedish Reflux Trial

201 82/133 (%62) 45/68(%66) 0.93(0.75-1.15)

RIVUR 462 27/227 (%12) 24/235(%10 1.08(0.78-1.40)

Toplam 1430 223/768 (%29) 164/662 (%25) 1.10 (0.99-1.22)

FARK YOK !

standart önerilir seçenektir

Ateşli İYE sonrası VUR

Her derecede

- + -

Taramalarda VUR

1-2. derece - - +

3-4.derece - + -

Kime proflaksi ?VUR lu çocuklarda (<1 y) tedavi yaklaşımı ( AUA)

Reflünün derecesine ve renal skar olup olmadığına bakılmaksızın, 1 yaşından önce tanı konulan tüm çocuklara ilk olarak proflaksi başlanmalıdir.

Güncelleme 4

standart önerilir seçenektir

Yineleyen İYE, MBD ya da kortikal defekt yok

- - +

Yineleyen İYE, MBD ya da kortikal defekt var

- + -

Kime proflaksi ?VUR lu çocuklarda (> 1 y) tedavi yaklaşımı ( AUA)

VUR düşük dereceli ve asemptomatikse, proflaksi

başlamadan yakın izlem (surveillance) bir seçenek

olabilir ..

Güncelleme 5

VUR: Medikal Tedavi

• Davranışsal tedavi

– Eğitim (Sık ve düzenli işeme)

– İşeme eğitimi (Postür)

– Konstipasyon tedavisi ve diyet

• Antikolinerjik tedavi (Aşırı aktif mesane)

• Pelvik taban relaksasyon tedavisi

– Tuvalet postürü

– Bio-feedback

Mesane Barsak Disfonksiyonu

• Kortikosteroidler

• Hipertansiyon/proteinüri

VUR: Medikal tedavide izlem

Aile eğitimi

Büyüme gelişme ve kan basıncı

İdrar kültürü

Görüntülemeler ? : Renal ultrasonografi

VCUG ya da nükleer sistogram

DMSA sintigrafi

Thomson validasyon: N:762 yıl ara ile VCUG ( 1,2. derece3 yıl ara ile VCUG ( 3-5. derecede) öneriliyor

Endoskopik subüreteral enjeksiyon

VUR: Cerrahi tedavi

• “İşeme disfonksiyonu varsa öncelikle tedavi edilmeli”

• Antibiyotik profilaksisi ile enfeksiyonlar devam ediyorsa

• Reflü progresif skar oluşumuna neden oluyorsa

• Reflü derecesinde artış

• Ek anatomik bozukluklar

• Ailenin tedaviye uyumsuzluğu

• Ailenin seçimi

Açık cerrahi yöntemler

Endoskopik subüreteral enjeksiyon

Üreterovesikal açının muskuler arka duvarına “bir madde” enjeksiyonu

En uygun enjeksiyon maddesi, – kalıcı

– biyouyumlu

– sağlıklı

– migrasyon göstermeyen

Dextranomer/hyaluronik asit

(Deflux)

• Düşük dereceli VUR olguları (Grade 1-3)

• Tek taraflı VUR olguları

• Düşük dereceli işeme disfonksiyonu olanlarda

cerrahi girişim

• Intravesikal antireflu operasyonu

• Basit ve güvenilir (%99)

Cohen tekniğiLich-Gregoir tekniği

• Ekstravesikal antireflu

operasyonu

• Basit ve güvenilir (%99)

• Yüksek dereceli (Grade IV/V) persistan reflülerde cerrahi tedavi düşünülmelidir..

• Yapılacak cerrahi tedavinin zamanlaması ve tipihakkında bir görüş birliği yoktur !

VUR: post- op

Post operatif obstruksiyon

Persiste eden VUR

Kontrlateral reflu

• profilaktik antibiyotik tedavisi

– VCUG çekilene dek sürdürülür, VUR yoksa proflaksi kesilir

• renal USG & renal sintigrafi

• 4-6. haftada ( üst üriner sistem obstruksiyonu)

• VCUG / nükleer sistogram

• post-operatif 4-6. ayda

• VUR düzelen olgularda ileri dönemde invaziv

değerlendirmeye gerek yoktur

DİKKAT !

Yeni skar gelişimi

Gözlem %18

Enjeksiyon %12

Antibiyotik proflaksisi %6

Fark

anlamsız

Brandström P, et al. J Urol 2010; 184: 286.

Herhangi bir tedavi renal hasarı önlüyor mu?

VUR: tedavi

Tedavi seçenekleri:

Renal skar varlığı

klinik seyir

reflü derecesi

İpsilateral renal fonksiyon

bilateralite

yaş

Mesane fonksiyonuna eşlik eden üriner sistem anomalisi

Uyum ve aile tercihine bağlı

•

VUR: tedavi öneri

SONUÇ

Klinik ve olası genetik farklılıklar

Renal hasarı olan yüksek riskli

hastalarda, daha agresif ve

multidisipliner bir yaklaşım

VUR, skar ve yineleyen IYE na yol

açan gen mutasyonunun

tanımlanması yaklaşımımızda çok

şeyi değiştirecektir

Çocuklukta edinilip erişkinliğe taşınan bir hastalıktır !

Reflu Nefropatisi

SON SÖZ

Hastalık yoktur… Hasta vardır ….

Teşekkürler..