veninės trombozės: dažnis ir rizikos veiksniai - ihot.lt /trombofilijos ir...

VENINĖS TROMBOZĖS: DAŽNIS IR RIZIKOS VEIKSNIAI

Ligita Malciūtė

Klaipėdos jūrininkų ligoninės Onkohematologijos skyrius

Vilnius

2015-02-13

TURINYS

• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema

• Trombozių patogenezė

• Trombozių rūšys ir lokalizacija

• Veninių trombozių epidemiologija

• Bendrieji veninių trombozių rizikos veiksniai

• Vėžys ir trombozės

• Hematologija ir trombozės

HEMOSTAZĖS SCHEMA

Trombocitai

Krešėjimo

faktoriai

Kraujagyslės

spindis

Natūralūs

antikoaguliantai

PIRMINĖ HEMOSTAZĖ

ANTRINĖ HEMOSTAZĖ

KREŠĖJIMO FAKTORIAI

FI- fibrinogenas

FII- protrombinas

FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII

vWF- Vilebrando faktorius

DMMK- didelės molekulinės masės kininogenai

PKK- prekalikreinas

AF (TF)- audinių faktorius

FIBRINOLIZĖS SISTEMA

Plazminogenas

t-PA - audinių plazminogeno aktyvatorius

u-PA - uroplazminogeno aktyvatorius

PAI-1, PAI-2, PAI-3 - plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriai

Prourokinazė

α2- antiplazminas

KREŠĖJIMO INHIBITORIAI

AT- antitrombinas

PC- proteinas C

PS- proteinas S

TM- trombomodulinas

Heparino kofaktorius II

AFKI (TFPI)- audinių faktoriaus kelio inhibitorius

α1- proteazės inhibitorius

α2- makroglobulinas

C1- esterazės inhibitorius

TAFI- trombino aktyvuojamas fibrinolizės inhibitorius

KITI FAKTORIAI

Fibronektinas, Vitronektinas

Trombocitų faktorius 4

PZ- proteinas Z

Histidinu turtingas glikoproteinas

ANTRINĖ HEMOSTAZĖ ANTIKOAGULIACINĖ SISTEMA

Trombinas

Protrombinas

TF (audinių faktorius)

+

fVIIa

f IXa +

fVIIIa, Ca, PL f IX

fXa +

fVa, Ca, PL

fX

Paleidžiamojo mechanizmo

blokatoriai:

TFPI (AFKI)

Skaldytojai:

Proteino C/Proteino S kompleksas

Inhibitoriai:

Antitrombinas III

Fibrinogenas Fibrinas Valytojai:

Fibrinolizės sistema

Endotelis:

Natūrali apsauga

KLASIKINĖ VIRCHOVO TRIADA

ENDOTELIO

PAŽEIDIMAS

TROMBOZĖ

KRAUJO PAKITUSI

SUDĖTIES KRAUJO

PASIKEITIMAS TĖKMĖ (Hiperkoaguliacija) (stazė)

TROMBOZIŲ RŪŠYS

• ARTERINĖS

- Smegenų kraujagyslių

(insultas, PSIP)

- Širdies kraujagyslių

(krūtinės angina, MI)

- Periferinių arterijų liga

(nuo Ao kamieno iki

smukiausių jos šakų)

• VENINĖS - Giliųjų venų trombozė (GVT) - Plaučių arterijos tromboembolija (PATE) - Paviršinių venų trombozė - Neįprastų sričių - retos (smegenų venų, veninių sinusų, tinklainės, mezenterinių venų, inkstų, portinės sistemos)

VENINĖS TROMBOEMBOLIJOS (VTE)

Giliųjų venų trombozė (GVT)

Plaučių arterijos tromboembolija (PATE)

Paviršinių venų trombozė

Neįprastų sričių - retos : • smegenų venų,

• veninių sinusų,

• tinklainės,

• mezenterinių venų,

• inkstų,

• portinės sistemos

VENINIŲ TROMBOZIŲ EPIDEMIOLOGIJA

• Veninių trombozių ir embolijų (VTE) dažnis siekia 70-170 atvejų : 100 000 gyventojų per metus • GVT dažnis siekia 160: 100 000 gyventojų per metus (vien JAV nustatoma iki 600 000 naujų

GVT atvejų per metus) apie 1/3 iš jų išsivysto PATE • Mirtingumas nuo trombozių iki 40 metų amžiaus siekia 1: 100 000 gyventojų per metus

• Mirtingumas nuo trombozių virš 50 metų amžiaus siekia 20: 100 000 gyventojų per metus • Simptominės PATE dažnis siekia 60: 100 000 gyventojų per metus • Mirtingumas nuo PATE siekia 15- 17,5% • Apie 22% PATE diagnozuojama tik po mirties

• 10-15% mirties priežasčių stacionare sudaro VTE • Veninės tromboembolijos kada nors gyvenime paliečia apie 5% žmonių Data from S.Z. Galdhaber at al. J of the ACC 2010; 56:1-7


• Pirminių VTE dažnis panašus vyrų ir moterų tarpe

• Pasikartojančios VTE dažnesnės vyrams

• Panašus VTE dažnis baltaodžiams ir juodaodžiams

• VTE 10-15 % dažnesnės žiemos mėnesiais , lyginant su vasaros mėnesiais

Data from S.Z. Galdhaber at al. J of the ACC 2010; 56:1-7


• Negydoma GVT

- PATE rizika 30-50 %

- Mirtingumas 12-15 %

• Gydoma GVT

- PATE rizika <8 %

- Mirtingumas <2 %

Data from S.Z. Galdhaber at al. J of the ACC 2010; 56:1-7

Coagulation Cascade and Tumor Biology

TF Thrombin

Clotting-

dependent

Clotting-

dependent

Clotting-

independent

Clotting-

dependent

Fibrin

Clotting-

independent

PARs

Fernandez, Patierno and Rickles. Sem Hem Thromb 2004;30:31; Ruf. J Thromb Haemost 2007;5:1584

VIIa Xa

Angiogenesis, Tumor

Growth and Metastasis

ENDORSE klinikinio tyrimo rezultatai

• 328 tyrimo centrai 32 Pasaulio šalyse

• 70 000 stacionaro pacientų, iš jų trombozių profilaktiką gavo:

- 58,5 % chirurginio profilio pacientų

- 39,5 % terapinio profilio pacientų

Cohen, Tapson, Bergmann, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387–94.

VTE RIZIKOS VEIKSNIAI: prokoaguliacinės būklės

• Paveldimos trombofilijos

• Mišrios būklės (paveldimos+ įgytos ar nežinoma kilmė)

• Įgyti VTE rizikos veiksniai

PAVELDIMOS TROMBOFILIJOS

• Aktyvuoto proteino C rezistentiškumas (APC-R) : FVLeiden, FV Cambridge... • Hiperprotrombinemija- protrombino mutacija G20210A • Antitrombino (AT) trūkumas • Proteino C (PC) trūkumas • Proteino S (PS) trūkumas • Aukštas faktoriaus VIII kiekis (≥200%)

• Disfibrinogenemija • Trombomodulino mutacija • Displazminogenemija ir hipoplazminogenemija • Aukštas PAI-1 kiekis • Žemas t-PA kiekis • Heparino kofaktoriaus II deficitas • Aukštas histidinu turtingo glikoproteino kiekis • Faktoriaus XII deficitas

Paveldimos trombofilijos ir trombozių rizika

TROMBOFILIJA Trombozių

rizikos padidėjimas

Dažnis % tarp

žmonių su VTE

Dažnis % normalioje

populiacijoje

APCR (FVLeiden)

heterozigotinis 3-8 kartus 25- 50 % 5.0 %

APCR (FVLeiden)

homozigotinis 18- 80 kartų - -

Protrombinas

G20210A 3 kartus 6 % 2.0 %

Antitrombino

trūkumas 25- 30 kartų 1 % 0.02 %

PC trūkumas 10- 15 kartų 3 % 0.3 %

PS trūkumas 10 kartų 3 % 2.0 %

Disfibrinogenemija įvairiai mažas mažas

MIŠRIOS PROKOAGULIACINĖS BŪKLĖS

• Hiperhomocisteinemija (gali būti paveldėta arba įgyta dėl vitaminų- folio rūgšties, B6 trūkumo) • Aukštas faktoriaus VIII, IX, XI, fibrinogeno lygis (gali būti paveldimas ar įgytas vėžinių susirgimų, lėtinių uždegiminių susirgimų metu) • APC-R (kurio metu nerandama FV mutacijos, gali būti susijęs su vėžiniais susirgimais, estrogenų lygio padidėjimu organizme)

ĮGYTI VTE RIZIKOS VEIKSNIAI

• Antifosfolipidiniai Ak ir sindromas • Buvusi anamnezėje veninė trombozė • Estrogenų lygio organizme padidėjimas (visos nėštumo stadijos, 3 mėn. po gimdymo ar nėštumo nutraukimo, OK naudojimas, PHT) • Traumos, operacijos ir pooperacinės būklės (>40% VTE) • Vėžiniai ir onkohematologiniai susirgimai • Uždegiminai procesai (SRV, RA, uždegiminės žarnyno ligos, sepsis) • Ilgalaikis gulimas rėžimas ir galūnių imobilizacija • Jatrogenija (centrinių venų kateteriai, kai kurie vaistai – hormonai, imunomoduliatoriai, bevacizumabas, L-asparaginazė) • Amžius • Nutukimas • Rūkymas • Ilgos kelionės • Kitos ligos (nefrozinis sindromas, mieloproliferaciniai susirgimai, NPH, pjautuvinė anemija, stazinis širdies nepakankamumas, protezuoti širdies vožtuvai, ŽIV/AIDS, dislipidemijos)

VTE PATOGENEZINIAI RIZIKOS VEIKSNIAI: VIRCHOVO TRIADA

Stazė Amžius > 40 Imobilizacija Stazinis ŠN Insultas Paralyžius ir parezė NS pažeidimas Hiperviskozitetas Policitemija Sunki LOPL Anestezija Nutukimas Venų varikozė

Hiperkoaguliacija Vėžys Aukštas estrogenų lygis Nėštumas Uždegiminės žarnyno ligos Nefrozinis sindromas Sepsis Rūkymas Trombofilijos

Endotelio pažeidimas Operacijos Traumos Ankstesnė VTE Centriniai venų kateteriai

Anderson FA Jr. & Wheeler HB. Clin Chest Med 1995;16:235.

AMŽIAUS ĮTAKA TROMBOZIŲ DAŽNIUI

Ilgų skrydžių rizika

PATE dažnis, tenkantis 1 000 000 keleivių,

priklausomai nuo skrydžio atstumo

Data from Lapastolle, F, et al. N Engl J Med 2001; 345:77

Amžius/ligotumas

Trombozės slenkstis

Tro

mb

ozė

s ri

zik

a

Įgimta trombofilija

( pvz.: FVLeiden)

Sąveika tarp įgimtų ir įgytų trombozės rizikos faktorių

S. Cataland & E. Varga

Būklė (rizikos faktorius)

Rizika

Dažnis (%) per metus

Norma 1 0.008 Hiperhomocisteinemija

(MTHFR 677T mutacija) 2.5 0.02

Protrombino mutacija

2.8 0.02

Oraliniai kontraceptikai

4 0.03

Faktorius V Leideno (heterozigotai)

7 0.06

Oraliniai kontraceptikai + faktoriaus V

Leideno heterozigotinė mutacija

35 0.29

Faktorius V Leideno (homozigotai)

80 0.5-1.0

VĖŽYS ir VTE: epidemiologija

• Pacientai, sergantys vėžiu, turi 4-6 kartus didesnę VTE riziką nei nesergantys

• Pacientai, sergantys vėžiu, turi 3 kartus didesnę VTE pasikartojimo tikimybę nei nesergantys

• Vėžiu sergantieji operacijų metu turi 2 kartus didesnę VTE tikimybę nei sveikieji

• Mirties nuo vėžio tikimybė yra 4 kartus didenė tiems, kuriems sergant vėžiu pasireiškia ir VTE

• VTE yra antra pagal dažnį ambulatorinių vėžiu sergančių pacientų mirties priežastis

Heit et al Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et al Blood 2002;100:3484-3488; White et al Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et al New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et al Medicine 1999;78:285-291; Khorana et al J Thromb Haemost 2007;5:632-4

VĖŽYS ir VTE: epidemiologija

• VTE (įskaitant GVT, PATE) yra dažniausia vėžio komplikacija

• Bendras su vėžiu susijusių trombozių dažnis yra ̴15 %

• Toli pažengusio vėžio su sisteminėm metastazėm atveju VTE tikimybė siekia 50 %

• Apie 10-20 % žmonių, kuriems nustatoma idiopatinė VTE, vėliau diagnozuojamas vėžys

M. Karimi & N. Cohan. The Open Cardiovascular Medicine Journal 2010; 4: 78-82

Fibrinolizės aktyvacija: t-PA, u-PA, u-PAR, PAI-1, PAI-2

Prokoaguliacinis aktyvumas

FIBRIN

Endotelio ląstelės

IL-1, TNF-a,

VEGF

Vėžio ląstelės

Monocitai

Neutrofilai

Krešėjimo aktyvacija

Trombocitai

Angiogenezė, Bazinių struktūrų degradacija

Falanga and Rickles, New Oncology: Thrombosis, 2005; Hematology, 2007

Vėžio ir biologinių procesų ryšys

SU VĖŽIU SUSIJUSIOS VTE RIZIKOS VEIKSNIAI

PACIENTO VEIKSNIAI VĖŽIO VEIKSNIAI GYDYMO VEIKSNIAI

Vyresnis amžius Etniniai (Afrikoje > Azijoje) Gretutinės būklės (neutropenija, infekcija, nutukimas, inkstų ir plaučių ligos) Moteriška lytis Imobilizacija Paveldimos trombofilijos Ankstesnės VTE anamnezė

Pirminė vėžio lokalizacija (kasa, kiaušidės, inksatai, plaučiai, skrandis, smegenys ir hematologiniai) Histologija (adenokarcinoma) Atokios metastazės Laikas nuo diagnozės

Nesena didelė operacija Hospitalizacija CVK Chemoterapija Antiangiogeninė terapija (talidomidas, lenalidomidas, bevacizumabas) Hormonų terapija Eritropozės stimuliavimas Transfuzijos

M. B. Streiff. Clinical Advances in Hematology & Oncology 2013; 11: 349-357

%

Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715

• Population-based case-control

(MEGA) study

• N=3220 consecutive patients with 1st

VTE vs. n=2131 control subjects

• CA patients = OR 7x VTE risk vs. non-

CA patients

Vėžio tipas ir veninės trombozės

0

10

20

30

40

50

Hem

ato

log

inia

i

Pla

učių

Gastr

oin

testn

iai

Krū

ties

Ato

kio

s

meta

sta

zė

s

0 -

3 m

ėnesia

i

3 -

12

mėnesių

1 -

3 m

etų

5 -

10

metų

> 1

5 m

etų

28

22.2 20.3

4.9

19.8

53.5

14.3

2.6 1.1 3.6

Su chemoterapija susijusios VTE rizika: Khorana skalė

PACIENTO CHARAKTERISTIKOS RIZIKOS BALAI

Su vėžio lokalizacija susijusi rizika: - labai didelė rizika (skarandis, kasa) - didelė rizika (plaučiai, limfoma, ginekologija, šlapimo pūslė, sėklidės)

2

1

Prieš gydymą trombocitų skaičius ≥350 x 109/L 1

Hb lygis < 100 g/L ar eritropoetino skyrimas 1

Prieš gydymą leukocitų skaičius >11 x 109/L 1

KMI ≥35 kg/m2 1

1-2 balai – vidutinė VTE rizika ≥3 balai – didelė VTE rizika







• Hematologija ir trombozės

VTE ir hematologiniai susirgimai

• Trombozių rizika, sergant hematologiniais susirgimais, yra tokia pat aukšta ar net didenė nei sergant solidiniais navikais

• Trombozių problemos aktualumas ypač padidėjo pradėjus masiškai naudoti centrinių venų kateterius (CVK) ir įdiegus į klinikinę praktiką imunomoduliatorius

• Asimptominės su CVK susijusios trombozės, sergant hematologiniais susirgimais, randamos 1,5 – 34,1 %, o simptominės 1,2 – 13 % pacientų (iš jų 15-25 % išsivysto PATE)

• Kairės pusės CVK trombozių dažnis 3,5 karto didesnis nei dešinės pusės; v. subclavia kateterių trombozių dažnis siekia 44 %, o v. jugularis tik 20 %.

• CVK trombozė dažniausiai išsivysto 16 – 23 dieną po jo įvedimo

• JAK2 mutacija akivaizdžiai susijusi su retomis VTE rūšimis – ji randama (nesant jokių mieloproliferacijos klinikinių išraiškų):

- 43% v. portae trombozės atveju - 21 % mezenterinių venų trombozės atveju - 5% smegenų venų trombozių atveju M. Franchini. Clin Chem Lab Med 2014; 1010: 1-9

Trombozių dažnis hematologinių susirgimų diagnozavimo metu

*Priklausomai nuo chemoterpijos rūšies

M. Franchini. Clin Chem Lab Med 2014; 1010: 1-9

Hematologinis susirgimas Trombozių dažnis %

Ūmi leukemija - ūmi promoelocitinė leukemija Mieloprolferaciniai susirgimai Limfoproliferaciniai susirgimai Plazminių ląstelių ligos - MGUS - Mielominė liga

2,1 – 21,1 5,1 – 16 12 – 39 1,5 – 14,6 6,1 – 7,5 4 - 58*

VTE prevencija ir gydymas, sergant hematologinėmis ligomis

M. Franchini. Clin Chem Lab Med 2014; 1010: 1-9

VTE valdymas Rekomendacijos

PROFILAKTIKA - Mielominė liga - Tikroji policitemija - Esencialinė trombocitemija GYDYMAS (trombocitų riba < 20x109/L)

Gydymas Thal ar Len: žemos rizikos pacientai – mažos ASA dozės 100 mg/d , bent 6 mėnesius aukštos rizikos pacientai – MMMH ar varfarinas (INR 2-3) bent 6 mėnesius ASA 100 mg/d ASA 100 mg/d asmenims su mikrocirkuliacijos sutrikimais MMMH bent 6 mėnesius

APIBENDRINIMAS

AČIŪ UŽ DĖMESĮ

veninės trombozės: dažnis ir rizikos veiksniai - ihot.lt /trombofilijos ir...

Documents