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RESUMEN DE LA HISTORIA CLÍNICA

S e trataba de un paciente varón de 70 años de edad que consultó 5 días antes del ingreso hospitalario

en Urgencias por fiebre de 10 días de evolución y tos seca. En los antecedentes personales sólo era reseñable que presentaba alergia a AINEs; no tenía HTA ni DM, no intervenciones quirúr-gicas ni ingresos previos, no tomaba fármacos, no tenía hábitos tóxicos, no presentaba antece-dentes de tuberculosis (TBC) pulmonar ni con-vivencia con pacientes con TBC. No había teni-do contacto con animales ni consumo de agua o leche sin control sanitario ni picaduras de in-sectos. La fiebre era diaria, más vespertina, de hasta 39 º C. Como único síntoma acompañante tenía tos seca; no tenía molestias faríngeas, disnea ni dolor costal. No presentaba dolor ab-dominal, ni síndrome miccional, ni focalidad neurológica, ni lesiones dérmicas.

En la exploración física se objetivó en Ur-gencias buen estado general, febrícula y crepi-tantes en base derecha. En las exploraciones complementarias presentaba hemograma con normalidad de las 3 series, bioquímica básica normal, VSG en la 1ª hora de 18 y PCR de 7,5. La Rx de tórax era normal. Se diagnosticó de in-fección respiratoria no consolidativa y se indicó iniciar tratamiento ambulatorio con levofloxa-cino oral.

El día del ingreso el paciente vuelve a con-sultar en Urgencias con fiebre de 15 días de evolución, tos seca y empeoramiento del esta-

do general (con astenia y anorexia). En la ex-ploración física presentaba regular estado ge-neral, fiebre de 38 ºC y postración; el resto de la exploración era normal. En las exploraciones complementarias destacaba en el hemograma discretas leucopenia (3900 leucocitos -3060 neutrófilos, 740 linfocitos y 50 monocitos) y plaquetopenia (125000 plaquetas). La PCR se había elevado hasta 19 (la previa era de 7,5). La bioquímica básica, la coagulación, el sedimento de orina y las radiografías de tórax y abdomen eran normales. Se ingresó a cargo del Servicio de Medicina Interna con el diagnóstico de sín-drome febril de duración intermedia, con afec-tación del estado general.

El primer día del ingreso el paciente conti-nuaba con fiebre e intensa astenia, se inició tra-tamiento antibiótico empírico con doxiciclina (100 mg /12 h iv) y ceftriaxona (2 g iv/24 h). Se solicitaron nuevas analíticas en las que destaca-ba que persistía leucopenia ( 3560 leucocitos -2959 neutrófilos, 540 linfocitos, 30 monocitos) y plaquetopenia (115000 plaquetas) y en la bio-química: GOT: 333 , GPT: 187 , GGT: 124, F. alcali-na: 250 y LDH: 2018. Otras analíticas solicitadas fueron normales (proteinograma, perfil tiroi-deo, marcadores tumorales, serología de bru-cella, CMV, Epstein-Barr, rickettsias, coxiella, legionella, clamidya, micoplasma, leishmania, hemocultivos, urocultivo, baciloscopias de esputo, antigenuria de legionella). Ante la per-sistencia de la fiebre y la elevación de transami-nasas y LDH se solicitó TAC abdominal y estaba en espera de realizarse cuando el 7º día del in-

Varón de 70 años con fiebre de larga evolución

ANTONIA MÁRQUEZ GARCÍA1, SILVIA GALINDO RODRÍGUEZ2, CÉSAR RAMÍREZ TORTOSA3,

JUAN MARÍA GARCÍA HIRSCHFELD4

1Servicio de Medicina Interna, 2Unidad de Cuidados Intensivos, 3Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitala-

rio de Jaén; 4 Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Comarcal de Antequera.

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greso el paciente presentó empeoramiento del estado general con fiebre, postración, eritro-dermia descamativa generalizada, disminución del nivel de conciencia, taquipnea, taquicardia, hipoventilación en base derecha y hepatome-galia. Mantenía tensión arterial normal y no presentaba signos de mala perfusión periférica. Se solicitó analítica urgente en la que se objeti-vó emperomiento de leucopenia y plaquetope-nia (2530 leucocitos y 61000 plaquetas), dismi-nución de la actividad de protrombina (33 %) e hipoxemia. En Rx de tórax presentaba hiper-densidad en base derecha (de probable etiolo-gía infecciosa). Ante el empeoramiento clínico y analítico se consultó con UCI e ingresó a su car-go.

El enfermo presentó a su ingreso en UCI: tensión arterial normal inicialmente que pasa a hipotensión severa a las 2-3 horas tras el ingre-so, taquipnea, aumento del trabajo respirato-rio, disminución del nivel de conciencia, oliguria y fiebre. Con todos estos datos se consideró que el paciente había desarrollado un shock séptico. Ante la inestabilidad hemodinámica se administraron dosis elevadas de vasopresores e inotropos (noradrenalina, dopamina y dobuta-mina) y tratamiento con corticoides. Se realizó tratamiento antibioterápico de amplio espectro (cefepime, vancomicina, aciclovir y fluconazol), se trasfundieron hemoderivados y factores de la coagulación y se utilizaron técnicas de reem-plazo renal continuas (hemodiafiltración vía venosa continua). Entre las pruebas comple-mentarias que se realizaron destacan:

Cultivos: negativos.

TAC toraco-abdominal: no adenopatías mediastínicas, condensación con bronco-grama aéreo en LBI, pequeña cantidad de líquido libre peritoneal, hígado, bazo, ve-sícula biliar, páncreas y riñones normales, no dilatación de asas y no adenopatías retroperitoneales.

Aspirado de médula ósea: Histiocitosis maligna o síndrome hemofagocítico reac-tivo.

El paciente muere en situación de shock séptico refractario a tratamiento sin que se al-canzara un diagnóstico etiológico del cuadro clínico, por lo que se solicitó necropsia.

DISCUSIÓN DEL CASO CLÍNICO.

La fiebre de duración intermedia es una situación clínica incluida dentro de los Proce-sos Asistenciales integrados de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (1) que se define como: fiebre sin foco, de aparición en la comunidad, de más de 7 y menos de 28 días de duración, que tras una evaluación clínica y complementaria elemental (que debe incluir hemograma, bioquímica básica con función renal, sedimento urinario y Rx de tórax) per-manece sin orientación diagnóstica (Fig. 1)

Son pocos los estudios que han intentado conocer la etiología de la fiebre de duración intermedia; el más amplio es el llevado a cabo por el Servicio de Enfermedades Infecciosas del H. Virgen del Rocío (2). En este estudio de 505 casos recogidos de FDI el 70 % fueron pro-ducidos por enfermedades infecciosas sistémi-cas (21 % fiebre Q, brucelosis 19 %, tifus murino 8,5 %, y síndrome mononucleósico 9 %), otras causas fueron : infecciones localizadas (7,7 %), vasculitis y neoplasias (menos del 2 %). En el 19 % de los casos el proceso se autolimitó sin lle-gar a conocerse la etiología.

La pauta de actuación aceptada para la FDI (Fig. 1) incluye en la estrategia diagnóstica inicial: anamnesis y exploración física exhausti-vas y exploraciones complementarias que de-ben incluir: hemograma, VSG, bioquímica con función renal y hepática, serologías de Bruce-lla (incluyendo test de Rosa de Bengala), Ri-ckettsia conorii, R. Typhi y Coxiella burnetti, hemocultivos seriados y urocultivo. Además se pueden solicitar otras pruebas en función de los hallazgos en la anamnesis y exploración física (baciloscopias de esputo, serología de CMV y v. Epstein-Barr, ecografía abdomi-nal…). En cuanto al tratamiento empírico ini-cial, dado que la etiología más frecuente son las enfermedades infecciosas sistémicas (fundamentalmente por rickettsias y coxiella) es adecuado comenzar tratamiento antibióti-co con Doxiciclina (2) (3) ya que este es un an-tibiótico activo frente a estos gérmenes y ade-más tiene buena disponibilidad oral, es bien tolerado y su uso no propicia resistencias en otros gérmenes frecuentes en la comunidad. Si además el paciente presenta criterios de

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Fig. 1: Pauta de actuación ante una FID

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gravedad se deben considerar las causas más frecuentes de bacteriemias extrahospitalarias en pacientes sin foco conocido, las cuales son producidas fundamentalmente por E. Coli y Streptococcus por lo que es razonable añadir una cefalosporina de tercera generación como Ceftriaxona.

Por otra parte, podemos definir el shock como “el estado en el que una acusada y exten-sa reducción de la perfusión tisular eficaz lleva a una lesión celular, al principio reversible y, si se prolonga, irreversible”. La perfusión tisular “eficaz” es una cuestión importante. Puede hallarse reducida debido a un descenso global de la perfusión tisular o a un aumento de la per-fusión tisular ineficaz por un trastorno de la distribución del flujo sanguíneo. (4)

Aunque la situación clínica de shock suele acompañarse de hipotensión arterial, ambos términos no son sinónimos. La hipotensión puede cursar con perfusión tisular normal me-diante la instauración de mecanismos de com-pensación mientras que el shock puede mani-festarse con cifras de tensión normales. Hay que tener en cuenta el nivel habitual de tensión arterial ya que una tensión normal en un pa-ciente normalmente hipertenso puede signifi-car un grado crítico de hipoperfusión (4). La disminución de la perfusión va a llevar a un me-tabolismo oxidativo limitado, lo que va a dar una acidosis láctica generada del metabolismo anaerobio. El grado de elevación de lactato es una cuestión importante, ya que éste se va a correlacionar con el grado de hipoperfusión y, por tanto, con el nivel de recuperación del shock. Además, la cifra de lactato tiene gran valor al correlacionarse con la mortalidad. (5)

En el shock, el problema fundamental es que el transporte de oxígeno es inadecuado para mantener las demandas metabólicas de los tejidos. Si la situación de shock persiste, de-bido a que la hipoperfusión tisular se mantiene o empeora, observaremos la aparición de sig-nos de disfunción orgánica y en los últimos es-tadios de shock se producirá fracaso multiorgá-nico con lesión celular generalizada.

Se diferencian cuatro formas de shock: hipovolémico, cardiogénico, obstructivo y dis-tributivo. En el las tres primeras formas, la hipo-tensión se debe básicamente a la reducción del

gasto cardíaco con ascenso secundario de la resistencia vascular periférica. En el shock dis-tributivo la causa fundamental de la hipoten-sión es la disminución de la resistencia vascular periférica con aumento secundario del gasto cardíaco. La mayoría de las formas de shock clínico son de naturaleza mixta y no se presen-tan de forma aislada. Por ejemplo, el shock sép-tico es una forma de shock distributivo, sin em-bargo puede existir un componente hipovo-lémico considerable como consecuencia del edema intersticial y la vasodilatación. Además, cualquier tipo de shock puede producir hipo-perfusión coronaria produciendo isquemia y disfunción miocárdica. (4)

Hipovolémico: puede ser de causa hemo-rrágica (traumática, digestiva, retroperi-toneal) o de causa no hemorrágica como sucede en la deshidratación, vómitos, diarrea o en situaciones donde se crea “tercer espacio” (peritonitis, pancreati-tis, ascitis). Sus características clínicas son: piel pálida, fría y húmeda, taquipnea, taquicardia, disminución del pulso veno-so yugular, no ingurgitación, descenso de la diuresis y alteración del estado mental.

Cardiogénico: la causa más frecuente es el infarto agudo de miocardio, otras causas son la miocardiopatia y el fallo miocárdi-co asociado a fármacos y sepsis. También puede ser de causa mecánica valvular o por arritmias. En el shock cardiogénico, además de los signos específicos de shock, van a existir signos de insuficien-cia cardiaca congestiva, ingurgitación venosa yugular e indicios de edema pul-monar.

Obstructivo: surge como consecuencia de una obstrucción del flujo en el circuito cardiovascular, la cual puede ser extrin-seco (tumores mediastínicos), por au-mento de la presión intratorácica (neumotórax a tensión) o por obstruc-ción intríseca (embolia pulmonar, tapo-namiento pericárdico, pericarditis cons-trictiva). La presentación clínica va a ser en general similar al shock cardiogénico, al producir fallo cardíaco derecho princi-palmente .

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Distributivo: el shock septicémico es la forma más frecuente y la que produce mayores efectos sobre la morbilidad y mortalidad en la UCI. Otras formas de shock distributivo son: anafiláctico, neu-rogénico y endocrino. Las características clínicas una vez realizada la reanimación consisten, a diferencia de las otras for-mas de shock, en extremidades calientes y bien perfundidas, descenso de la pre-sión arterial diastólica y ascenso de la presión diferencial, taquicardia, taquip-nea, descenso de la diuresis y alteracio-nes mentales. Además puede haber sig-nos de infección en el shock séptico.

Ante la sospecha de que estemos ante un shock séptico, definiremos algunos términos que pueden llevarnos a confusión: (8)

SRIS: respuesta clínica generalizada a una amplia variedad de agresiones graves. Se necesitan dos o más de estos cuatro cri-terios:

Temperatura > 38º ó < 36ºC

Taquicardia > 90 lpm

Taquipnea > 20 rpm,

Leucocitos > 12000 ó < 4000

Sepsis: SRIS en presencia de una infec-ción y que requiere dos de los criterios de SRIS y deberse a infección.

Shock séptico: Hipotensión inducida por la sepsis o necesidad de inotropos o va-sodilatadores para mantener la TA, a pe-sar de una reposición de volumen ade-cuada, acompañado de alteraciones de la perfusión tisular como acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental.

El caso clínico nos lleva a pensar que esta-mos ante un caso de shock séptico por: 1) Sín-drome de respuesta inflamatoria sistémica, ya que presenta taquicardia, taquipnea, fiebre y leucopenia; 2) Clínica compatible con infección, aunque en los múltiples cultivos que se realiza-ron no se encontró microorganismo causal; 3) Shock, al estar en una situación de hipoperfu-sión con acidosis láctica; 4) Síndrome de disfun-ción multiorgánica, presentando fallo respirato-rio, hemodinámico, renal, neurológico y coagu-

lopatía.

El primer paso en el manejo del shock sép-tico es una reanimación precoz, cuyo objetivo básico radica en el restablecimiento de una perfusión eficaz en los órganos y tejidos vita-les antes del comienzo de la lesión celular. Se procede a intubación orotraqueal y conexión a ventilación mecánica, comenzando precoz-mente con administración de volumen. Debe-mos administrar volumen hasta resolver los signos de hipoperfusión o, en el caso de no tener todavía monitorización hemodinámica, hasta que aparezcan signos de sobrecarga (5). El déficit de líquidos en el shock séptico puede ser de hasta 6 litros o más. Esta hipovolemia puede ser relativa por la vasodilatación que existe, debida fundamentalmente a mediado-res de la inflamación (sobre todo óxido nítri-co), pero también puede ser debida por la ro-tura de la integridad de la barrera celular del endotelio, elevándose la permeabilidad capi-lar, lo que va a conducir a un paso de líquidos al “tercer espacio” apareciendo un edema in-tersticial.

En situaciones normales, un aumento de la precarga (volumen) conlleva a un aumento del gasto cardíaco, estaríamos en una situa-ción precarga dependiente (Fig. 2 A). A medida que seguimos aumentando la precarga llegará un momento en que el gasto cardíaco no au-mente (Fig. 2, B). Es importante en el manejo inicial del shock sacar al paciente de la situa-ción precarga dependiente. (4)

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Precarga

GC

Fig. 2: Curva de Frank-Starling

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La administración de volumen se realiza-rá principalmente mediante cristaloides (fisiológico o ringer lactado), pudiéndose al-ternar con coloides. No está indicado la admi-nistración de bicarbonato para el tratamiento de la acidosis láctica (excepto en acidosis se-vera con pH < 7,10). En esta fase no se deben introducir vasopresores a no ser que estemos ante una hipotensión severa que pueda llevar a la parada cardiaca. (7)

Tan pronto como sea posible deberíamos tener algún tipo de monitorización hemodiná-mica. Los valores que nos van a indicar un gra-do de perfusión tisular adecuado van a ser principalmente: lactato < 2,2 mEq/l, variabili-dad de volumen sistólico (SVV) < 10% y satura-ción venosa mixta (SvO2) o venosa central > 70%. (6) En nuestro caso se utilizó el sistema de monitorización Pulsion Picco plus®, que nos dio parámetros compatibles con shock séptico precarga dependiente (SVV 25% y ele-vación del ácido láctico).

DISCUSIÓN PATOLÓGICA DEL CASO.

La finalidad de la necropsia es conocer las causas fundamentales e inmediatas de la muerte. Junto a ésta, también se encuentra la de descubrir la existencia de otras enfermeda-des asociadas que contribuyen a la misma pe-ro no relacionadas con la causa fundamental. El discurso de este apartado está destinado a ponerlas de manifiesto.

1.- Causa Fundamental. La necropsia reve-ló la existencia de una tumoración en meso yeyunal de 11x10 cm blanquecina-grisácea, firme, vagamente nodular con necrosis y he-morragia (fig 3); de múltiples adenopatías pe-riaórticas que oscilaban entre 1 y 2,5 cm y de numerosos nódulos parénquimales pulmona-res con afectación pleural y presencia de ade-nopatías peritraqueales y peribronquiales. El estudio microscópico de dichos órganos de-terminó la presencia de una tumoración sólida de distribución en sábana con abundante ne-crosis y angiocentricidad constituida por célu-las grandes de núcleo generalmente pleomór-fico con disposición en herradura y citoplasma amplio eosinofílico (fig 4) que a nivel ganglio-nar presentaba un patrón de infiltración sinu-soidal y en los pulmones nodular y alveolar

con afectación pleural. Estas mismas células po-dían verse infiltrando la pared yeyunal alcanza-do la mucosa y ulcerándola y de manera aislada en la médula ósea. Las células tumorales expre-saron el antígeno linfocitario común (CD 45) y marcadores de células T como el CD45RO y el CD7 no detectándose marcadores de células B (CD20 y CD79a), ni CD56 (células NK) pero si el CD30 con tinción característica de membrana

Fig. 3.- Tumoración en meso yeyunal vagamente nodular

con áreas necróticas y hemorrágicas

Fig. 4: Células anaplásicas con núcleo en herradura y citoplasma

eosinófilo. H&E. 40x.

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citoplásmica y del aparato de Golgi (paranuclear)(fig 5). El resto de marcadores estudiados con su resultado viene reflejado en la tabla 1.

CD30 es un marcador de activación celular positivo en los linfomas anaplásicos, linfomas de Hodgkin, otros linfomas no Hodgkin con alto índice proliferativo (9) y algunas neoplasias epiteliales principalmente el Carcinoma Embrio-nario por otra parte positivo a las citoquerati-nas. La positividad a marcadores linfoides de estirpe T clasifica a este proceso como Linfoma T/NK de morfología anaplásica (10). Los linfo-mas con diferenciación de células T y NK se cla-sifican en el mismo grupo porque comparten propiedades inmunofenotípicas y funcionales. Son tumores con morfología heterogénea. Por ello, para su clasificación, es imprescindible ba-sarse en criterios morfológicos, inmunofenotí-picos, moleculares y clínicos. Existen en la clasi-ficación de la OMS 4 linfomas de éstas caracte-rísticas con expresión de CD30:

El Linfoma Anaplásico de Células Grandes primario cutáneo. Si bien en nuestro caso el paciente desarrolló una eritrodermia no se pudo demostrar la presencia de células neoplásicas a nivel dérmico.

Linfoma Extranodal. Tipo Nasal con mor-fología anaplásica. Es positivo al virus de Epstein-Barr (EBV) y suele manifestarse en la zona ORL. En nuestro caso no pudi-

Fig. 5: Células tumorales CD30 positivas con marcaje

característico en membrana y aparato de Golgi. 40x.

MARCADOR RESULTADO

ALK Bcl-2

CD79a CD56 CD45

CD45RO CD43 CD38 CD30 CD20 CD15 CD10 CD8 CD7 CD5 CD4 CD3 CD2

CD1a CITOQUERATINAS

EBV EMA Ki-67

MUM-1 P-53

Negativo Positivo Positivo Negativo Positivo Positivo Positivo Negativo Positivo Negativo Negativo Negativo Negativo Positivo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo

Positivo focal Positivo Positivo Negativo

Tabla 1.- Panel de inmunohistoquímica y resultados.

mos detectar ni la proteína latente de membrana ni el EBER.

Linfoma asociado a enteropatía. En es-tos procesos malignos suele/debe existir una historia previa de síndrome malab-sortivo comprobado mediante morfolo-gía que en nuestro caso no se presentó.

Linfoma Anaplásico de Célula Grande. Entre un 60-85% de los casos son ALK positivos lo que pone de manifiesto la existencia de una translocación que afecta al locus del cromosoma 2 (11,12,13,14). Nuestro caso fue negativo a ALK.

A pesar de la negatividad para ALK, los rasgos anaplásicos, el inmunofenotipo T y el patrón de infiltración sinusoidal ganglionar nos

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inclinan al diagnóstico de Linfoma Anaplásico de Células Grandes (LACG) entidad reconocida por la OMS (2001), aunque la últimas publicacio-nes aconsejan dejar como LACG sólo aquellos casos ALK + y al resto considerarlos Linfomas T periféricos con morfología Anaplásica (15).

Los hallazgos necrópsicos de neoplasias malignas no diagnosticadas en vida no son tan infrecuentes como parecen. En el estudio de Avgerinos&Bjornsson (16) alcanzan el 4,1% de todas las neoplasias siendo las de origen hema-tológico el 14% con una media de edad de 72 años. En otros, las cifras han alcanzado hasta un 22% (17).

Ahora bien, ¿el hallazgo de este linfoma (considerado como la enfermedad fundamen-tal) justifica por sí solo la evolución fatal del en-fermo? Tanto la ausencia de expresión de ALK como un Índice Pronóstico Internacional (IPI)(18) elevado son indicadores de mal pronóstico. En nuestro caso el IPI fue de 5 (riesgo alto: LDH elevada = 1, Estadio IV=1; afectación extranodal (>2 áreas)=1; ECOG =1; Edad >60 años = 1). Sin embargo, estos indicadores de mal pronóstico no son suficientes para explicar el rápido dete-rioro del paciente.

La asociación de síndromes hemofagocíti-cos (SHF) con linfomas B (19) y sobretodo con Linfomas T ha sido descrita (20). Para Fukui et al (20) la media de supervivencia de linfomas con SHF asociado sin tratamiento es de tan sólo 11 días y con tratamiento para linfomas T de 69 días. En nuestro caso se observó fiebre, citope-nia, disfunción hepática, hepatoesplenomegalia y coagulopatía junto a claras imágenes de fago-citosis de hematíes por macrófagos en ganglio linfático, bazo y médula ósea (fig. 6). Para diag-nosticar un SHF como asociado a linfoma es necesario demostrar la ausencia de un proceso infeccioso que lo justifique hecho difícil cuando en estos tipos de neoplasias junto con la citope-nia presente son muy susceptibles a la infección concomitante más aún si el paciente tiene que ser ingresado en una Unidad de Cuidados Inten-sivos. En nuestro caso, se demostró mediante cultivo de material procedente de la autopsia la presencia de Escherichia Coli en la muestra de ganglio linfático, bazo, exudado traqueal res-ponsable de una traqueobronquitis necrotizan-te (fig 7) y lóbulo inferior del pulmón derecho.

2.- Causa Inmediata.

El síndrome hemofagocítico asociado al shock séptico provocó desde un punto de vista morfológico una esplenitis aguda, hígado de shock con necrosis centrolobular y fracaso re-nal agudo con colapso flocular, congestión ca-pilar y aumento del espacio urinífero que lleva-ron al paciente a un fracaso multiorgánico.

Fig. 6: Histiocitos fagocitando hematíes

(Síndrome Hemofagocítico). H&E. 40x.

Fig. 7: Necrosis de la mucosa traqueal. (traqueobronquitis). Insert: Mucosa necrosada. H&E. 4x.

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3.- Otros hallazgos de interés.

Como datos más relevantes y en relación a la edad del paciente varón se apreció una ate-

rosclerosis avanzada grado IV y V de la AHA junto a parches de fibrosis miocárdica sugesti-vos de infartos antiguos.

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