varios sobre artritis reumaoitde - 2012

PrescriPción resPonsable de medicamentos biológicos x Ignacio MAGLIO 1 AR

AR Artritis Reumatoidea

ISSN 1853-1709

Buenos Aires Vol 3 | Núm 7

Abr 2012

Pág 1-2

Los medicamentos de origen biológico precisan reunir cuatro cualidades esenciales: se-guridad, eficacia, calidad y accesibilidad. Las dos primeras se acreditan a través de la realización de estudios clínicos, las dos últimas con políticas públicas activas que permi-tan verificar buenas prácticas de elaboración y garantías de acceso a la mejor alternativa terapéutica disponible.

El médico especialista en reumatología a la hora de prescribir medicamentos debe realizar un juicio de ponderación entre todas las variables disponibles; pero con el horizonte pues-to en privilegiar el más alto interés del paciente.

La indicación de especialidades medicinales de origen biológico ha permitido una mejora ostensible en los pacientes aquejados de dolencias reumatológicas; ello genera un deber en el prescriptor de mantenerse debidamente actualizado sobre las características y pro-piedades de los medicamentos que puede prescribir dentro del ámbito de la especialidad.

El reumatólogo no tiene la obligación de conocer las características de todos los medica-mentos, pero sí las de aquellos que utiliza dentro del área científica de su incumbencia profesional. La Corte Suprema de Justicia de la Nación en el precedente “Abelenda” esta-bleció que “el hecho de que exista gran cantidad de productos no lo exime (al médico) de ninguna responsabilidad; por el contrario (…) ello crea en cada profesional una obligación aún mayor de conocer qué es lo que receta”.

El parámetro para evaluar la conducta médica se realiza sobre el cumplimiento de las re-glas exigidas conforme el estándar de cuidado de cada especialidad; pero el profesional debe, en primer lugar, evitar el mal, para luego intentar promover el bien frente a cada per-sona enferma.

En la responsabilidad médica derivada de la prescripción de medicamentos, se encuentra especialmente comprometida la obligación genérica de no dañar, de cuño hipocrático y consagrada en la Constitución Nacional, receptada, además, en la actualidad por el prin-cipio fundante de la ética biomédica, como lo es el principio de “no maleficencia”.

El acto de la prescripción medicamentosa también debe integrar adecuados procesos de consentimiento informado. Cada paciente tiene derecho a conocer cuáles son los benefi-cios, riesgos y alternativas terapéuticas disponibles y participar activamente del proceso de acceso a la información y toma de decisión en materia de medicamentos. Un pacien-te informado es un paciente seguro, ya que se mejorará tanto la adherencia al tratamiento, como el reporte inmediato de eventos adversos.

Es preciso también que cada profesional conozca las propiedades y características del producto de origen biológico y el marco normativo vigente que regula su autorización para una prescripción responsable, segura y eficaz.

*Jefe de la Sección Riesgo Médico Legal del Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Francisco J. Muñiz.

Coordinador y miembro de los Comités de Ética en Investigación Clínica del Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Francisco J. Muñiz, Fundación Huésped e INCUCAI.

Miembro del Comité Asesor Científico de AR.

Dirección para correspondencia

Chile 851 piso 1 depto 16. C1098AAQ, CABA, [email protected]

Prescripción responsable de medicamentos biológicos

Editorial

Ignacio MAGLIO*.

1 AR

AR Artritis Reumatoidea x ISSN 1853-1709 x Buenos Aires x Vol 3 x Núm 7 x Abr 2012 x Pág 1-2AR 2

El proceso de elaboración del medicamento biológico resulta ser crítico ya que se trata de moléculas de gran complejidad, cuyos mecanismos de producción son difíciles de reprodu-cir por distintos elaboradores.

En razón de ello, tanto la agencia de regulación europea (EMEA), como la propia Organización Mundial de la Salud, han esta-blecido estrictas pautas para la equiparación de productos potencialmente similares a medicamentos biológicos originales.

La agencia de regulación y control local (ANMAT) ha estable-cido que los medicamentos biológicos son más difíciles de caracterizar que los tradicionales de origen sintético, es por ello que recientemente, luego de una consulta pública, se ha intro-ducido un nuevo marco normativo diferencial al medicamento químico, tanto para el registro, como para establecer la equi-valencia terapéutica de productos potencialmente biosimilares.

En este nuevo orden, el prescriptor debe conocer acabada-mente las características propias del medicamento de origen

biológico, asumiendo su responsabilidad a la hora de la indi-cación de acuerdo a su leal saber y entender; privilegiando en todos los casos la salud e integridad de cada paciente.

La prudencia quizás sea una de las virtudes más reclamadas a todos aquellos involucrados en el proceso de elaboración, aprobación, prescripción y dispensa de las especialida-des medicinales biológicas, ya que se encuentran en juego bienes jurídicos de alta gravitación social, tales como la in-tegridad, seguridad y salud de las personas.

En esa plataforma contextual el reumatólogo debe conocer acabadamente los perfiles de seguridad, eficacia y calidad del biomedicamento, la farmacoindustria debe invertir en investigación y desarrollo para garantizar dichos presupues-tos y el Estado tiene la obligación de realizar todas aquellas acciones tendientes a efectivizar expresas garantías cons-titucionales, como el acceso a las mejores condiciones de cuidado de la salud disponibles.

Biosimilares en artritis reumatoidea x Christian HöCHt 3 AR


ISSN 1853-1709


Abr 2012

Pág 3-9

resumen Debido a la inminente expiración de la patente de diferentes anticuerpos monoclonales y proteínas de fusion utilizadas en la terapia biológica de la artritis reumatoidea, compañías alternativas han comenzado con la producción y registro de productos alternativos de etanercept y rituximab. Los productos biológicos presentan una estructura química, mecanismo de acción y proceso de manu-factura sumamente más compleja que los fármacos de síntesis química. La calidad de los productos biofarmacéuticos es inherente a las condiciones del proceso de manufactura, por lo que es virtual-mente imposible obtener productos biológicos iguales de dos laboratorios distintos. Por esta razón, los productos alternaticos a los biofármacos innovadores son denominados biosimilares, y no genéri-cos, y deben ser sometidos a una intensa evaluación para establecer la equivalencia terapéutica con el original. La Agencia Europea de Medicamentos estableció la necesidad de llevar a cabo en forma escalonada estudios comparativos de calidad, ensayos in vitro de actividad biológica, y estudios preclí-nicos y clínicos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad para establecer la similitud entre el producto biosimilar y el biofármaco innovador. En países con regulaciones menos estrictas, se ha permitido el registro y uso clínico de productos con intención de biosimilar, los cuales no fueron sometidos a la eva-luación intensiva de acuerdo a los requerimientos de la Agencia Europea y de la Organización Mundial de la Salud, comprometiendo la eficacia y seguridad de la terapia biológica de la artritis reumatoidea. Por lo tanto, el objetivo de la revisión es actualizar al médico reumatólogo en los aspectos científicos y clínicos de los biosimilares para la terapia biológica de la artritis reumatoidea.

Palabras clave: anticuerpos monoclonales, terapia biológica, biosimilar, inmu-nogenicidad, biotecnología.

Scientific and clinical aspects of biosimilars in biological therapy of rheumatoid arthritisAbstrAct Due the imminent patent expiration of several monoclonal antibodies and fusion proteins used in the biological therapy of rheumatoid arthritis, alternative companies initiate the production and registration of different alternatives products of etanercept and rituximab. Biological products exhibit a more complex chemical structure, mechanism of action and manufacturing process than chemically synthesized drugs. Quality of biopharmaceutical products used in the management of arthritis is inherent to the process con-ditions, making it virtually impossible to obtain equal biological products from two different laboratories. For this reason, alternative products to innovative biopharmaceuticals are named biosimilars rather than generic, and must comply intense benchmarking to ensure the therapeutic equivalence with respect to the original. The European Medicines Agency established need to conduct stepwise comparative studies on quality, in vitro assays of biological activity, and preclinical and clinical assessments of efficacy, safe-ty and immunogenicity to demonstrate the similarity between the biosimilar product and the original. In countries with less stringent regulations, it has become possible registration and clinical use of products with intention of biosimilar, which were not subject to intensive assessment as required by the European Agency and the World Health Organization, compromising the efficacy and safety of the biological therapy for rheumatoid arthritis. Therefore, the objective of the review is to update rheumatologists in the scientific and clinical aspects of biosimilars for the biological therapy for rheumatoid arthritis.

Key words: monoclonal antibodies, biologic therapy, biosimilar, immunogenici-ty, biotechnology.

*Departamento de Farmacología, Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.

Dirección para correspondencia

Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Junín 956, C1113AAD, CABA, Argentina.

[email protected]

Recibido: 28/12/2011 Aceptado: 20/01/2012

Aspectos científicos y clínicos de los biosimilares en la terapia biológica de la artritis reumatoidea

Artículo de revisión

Christian HöCHt*.


IntroducciónLa incorporación de la terapia biológica de la artritis reuma-toidea con anticuerpos monoclonales o proteínas de fusión ha mejorado en forma notable el control de la enfermedad in-flamatoria permitiendo alcanzar tasas de remisión superiores respecto al uso de fármacos modificadores de la enferme-dad (FARME) tradicionales en monoterapia (1). Hoy en día se cuenta con resultados de múltiples ensayos clínicos que avalan la eficacia y seguridad de las diferentes opciones de agentes biológicos en pacientes artríticos, en especial como terapia coadyuvante al metotrexato (1,2). A diferencia de los FARME tradicionales, los cuales son obtenidos por síntesis química y presentan una estructura molecular simple y bien definida, los anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión son macromoléculas sumamente complejas producidas a tra-vés de intrincados y laboriosos procesos biotecnológicos (3).

De acuerdo a la regulación farmacéutica, pasado el período de exclusividad de la comercialización de un medicamen-to original otorgado al laboratorio innovador, se permite el desarrollo de formulaciones alternativas que contengan el mismo principio activo en el mismo tipo de forma farma-céutica con el objetivo principal de reducir el costo de la medicación. En el caso de los FARME de síntesis química, la equivalencia terapéutica entre la formulación original y la alternativa es establecida mediante estudios de bioequiva-lencia en voluntarios sanos, los cuales permiten establecer la biodisponibilidad relativa del principio activo generando la posibilidad del desarrollo de formulaciones genéricas (4). En cambio, debido a la complejidad estructural de los productos biológicos, no es posible establecer la equivalencia terapéu-tica a través de esta aplicación abreviada siendo necesaria la comparación del biológico original y alternativo a través de diferentes ensayos de calidad, seguridad y eficacia en el ámbito preclínico y clínico (5). Debido a la imposibilidad de obtener productos alternativos exactamente iguales, los medicamentos biológicos alternativos que han demostrado similitud respecto al innovador en ensayos preclínicos y clí-nicos de eficacia y seguridad son denominados biosimilares o productos bioterapéuticos similares (5). El presente traba-jo de revisión tiene como objetivo establecer las diferencias entre FARME tradicionales y la terapia biológica, comentar el proceso de aprobación de productos biosimilares y men-cionar las posibles limitaciones existentes con el uso clínico de los biosimilares en la práctica médica reumatológica.

Diferencias entre FARME tradicionales y la terapia biológicaEn comparación con los FARME tradicionales, los anticuer-pos monoclonales y las proteínas de fusión utilizadas en la terapia biológica de la artritis reumatoide presentan una estructura molecular altamente compleja, elevada hetero-geneidad en su composición y menor estabilidad física y

química (Tabla 1) (3). Los FARME tradicionales son produ-cidos por síntesis química, por lo que la concentración del principio activo es elevada con una baja proporción de im-purezas. A su vez, al tener bajo peso molecular, los FARME tradicionales presentan una estructura química única y bien definida (3). Los anticuerpos monoclonales y las proteínas de fusión utilizadas en el tratamiento de la artritis reumatoide son glicoproteínas con un peso molecular más de 100 ve-ces superior al de FARME de síntesis química (Tabla 2). La estructura de los anticuerpos monoclonales es sumamente compleja, ya que están formados por 4 proteínas diferen-tes, las cuales se encuentran unidas por puente disulfuros conformando la tradicional forma de Y de la inmunoglobuli-na G (6). Las dos cadenas pesadas y 2 cadenas livianas se agrupan de manera tal de generar dos dominios Fab que tie-nen la capacidad de fijar el antígeno y un dominio Fc, que determina las propiedades farmacocinéticas y la acción cito-tóxica del anticuerpo monoclonal (6). Al igual que todas las proteínas, los anticuerpos monoclonales y las proteínas de fusión, además de la estructura primaria determinada por la secuencia de aminoácidos, presentan estructura secundaria, terciaria y cuaternaria que determina la forma tridimensional de la proteína, siendo la misma esencial para la respuesta farmacológica adecuada (6).

Tabla 1 Diferencias entre fármacos de síntesis química y productos bioterapéuticos

Aspecto Medicamento de síntesis química

Medicamento biológico

Tamaño 200-500 Da 90000-150000 Da

Estructura Rígida Compleja, definida por estructura secundaria, terciaria y cuaternaria. D e p e n d i e n t e d e l p a t r ó n d e glicosilación.

Heterogeneidad Nula Alta. Se estima la presencia de 109 variantes diferentes en un producto que contiene anticuerpo monoclonal.

Proceso de manufactura Simple y reproducible

Complejo, involucra células vivas y múltiples pasos con diferentes condiciones de manufactura.

Pureza Alta (Superior al 99%)

Baja debido a la existencia de productos no deseados.

Estabilidad Alta y predecible Baja debido a la degradación química y física

Inmunogenicidad Baja, dependiente del paciente

Alta, dependiente tanto del paciente como de características del producto

Tabla 2 Peso molecular de FARME tradicionales y biofármacos utilizados en la terapia de la artritis reumatoidea

FARME tradicionales Terapia biológica

Metotrexato 476.4 Da

Leflunomida 270.2 Da

Sulfasalazina 398.4 Da

Infliximab 149000 Da

Etanercept 150000 Da

Adalimumab 148000 Da

Rituximab 145000 Da

Tocilizumab 148000 Da

Abatacept 92300 Da

Otra característica estructural que determina la compleji-dad de los anticuerpos monoclonales usados en la terapia


proteína bioterapéutica es obtenida en baja concentración en un medio altamente contaminado con proteínas inespe-cíficas, productos de degradación, metabolitos y diferentes componentes celulares, es necesaria la implementación de complejos pasos de purificación mediante filtración, centri-fugación y métodos cromatográficos (7,12). Finalmente, y no menos importante, la proteína bioterapéutica obtenida debe ser formulada de manera apropiada para asegurar la estabi-lidad del producto durante su vida útil. En este contexto, los productos biológicos son más inestables que los fármacos de síntesis química, ya que además de sufrir degradación física y química, están sujetos a procesos de aglomeración que afectan la seguridad del producto (3).

Figura 1 Etapas del proceso de manufactura de una proteína bioterapéutica y posibles diferencias entre laboratorio innovador y biosimilar

En definitiva, la composición final de las diferentes varian-tes del anticuerpo monoclonal, el patrón de glicosilación del mismo y el tipo de impurezas depende de las condiciones de manufactura, en especial de las condiciones de cultivo en el biorreactor y los procesos de purificación (7,12). Por ejemplo, cambios en el pH del medio de cultivo, en la dis-ponibilidad de precursores y nutrientes y en la presencia y ausencia de citoquinas y hormonas afectan el grado de gli-cosilación de la proteína bioterapéutica, y consecuentemente su solubilidad, estabilidad, farmacocinética, acciones bioló-gicas e inmunogenicidad (7).

Es importante destacar que debido al hecho de que el pro-ducto depende del proceso productivo, las condiciones de manufactura desarrolladas por el laboratorio innovador están protegidas por propiedad intelectual, por lo que los labora-torios alternativos difícilmente pueden reproducir el mismo proceso productivo. Por lo tanto, es imposible el desarrollo de un biofármaco alternativo genérico al medicamento biológico

biológica de la artritis es el patrón de glicosilación (7). Este tipo de proteínas terapéuticas requiere de la conjugación de aminoácidos con diferentes glicanos para la correcta ac-ción biológica. El patrón de glicosilación depende en gran medida de las condiciones del proceso de manufactura del anticuerpo monoclonal, por lo que cualquier modificación en la elaboración del mismo puede impactar en el compor-tamiento farmacológico de la terapia biológica (7). Se ha descripto que la presencia de ácido siálico en el dominio Fc suprime la citotoxicidad celular mediada por anticuer-pos (8). El resto N-acetilglucosamina es esencial para la activación del complemento inducida por anticuerpos mo-noclonales citotóxicos, como el rituximab (9). Por otro lado, la presencia del resto galactosa se ha asociado con la apa-rición de inmunogenicidad (10). Uno de los ejemplos de la importancia de la correcta glicosilación de anticuerpos mo-noclonales en la terapia biológica de la artritis reumatoidea es el rituximab, para el cual se ha demostrado una relación inversa entre el grado de glicosilación y la citotoxicidad ce-lular mediada por anticuerpos (7).

Además del proceso de glicosilación, los anticuerpos mo-noclonales y las proteínas de fusión sufren de numerosas modificaciones post-translacionales que dan lugar a la obten-ción de una preparación altamente heterogénea compuesta de diferentes variantes de la proteína (7). En este contexto, durante el proceso de manufactura del anticuerpo mono-clonal se produce la deamidación, glicación y sialilación de diferentes aminoácidos además de la oxidación de metionina dando lugar a 109 variantes diferentes de la proteína biote-rapéutica (11). En otras palabras, mientras que los FARME tradicionales se caracterizan por contener un único princi-pio activo de estructura química conocida y complemente caracterizada, los anticuerpos monoclonales utilizados en artritis reumatoide son en realidad una mezcla de diferentes variantes que puede ser caracterizada en forma parcial con los métodos analíticos disponibles en la actualidad (Tabla 1).

Sumado a esto, la complejidad estructural del anticuerpo monoclonal está íntimamente relacionada con el proceso de manufactura biotecnológico, el cual determina la com-posición y calidad del producto final (Figura 1) (7,12). En este sentido, en la terapia biológica se aplica el paradigma de que el proceso define el producto, por cuanto cualquier cambio en las condiciones de producción del anticuerpo monoclonal puede afectar la calidad, eficacia y seguridad de la proteína bioterapéutica. El proceso de manufactura de un anticuerpo monoclonal y de las proteínas de fusión se ini-cia con la clonación en vector de la secuencia génica que codifica la proteína bioterapéutica, la cual es transferida utili-zando un vector a células eucariotas para su expresión (12). Luego, se selecciona las células huésped con mayor capa-cidad de producción de la proteína y se inicia la expansión celular con la finalidad de obtener diferentes bancos de célu-las, los cuales son colocados en biorreactores con estrictas condiciones de cultivo para la producción masiva del anti-cuerpo monoclonal o proteína de fusión. Debido a que la


innovador, por lo que resulta necesaria la extensa evaluación comparativa de la calidad, eficacia y seguridad del biosimilar.

La inmunogenicidad representa otro aspecto que incrementa la complejidad de las proteínas biofarmacéuticas utilizadas en artritis respecto a los FARME tradicionales (13). Al tener elevado peso molecular, los biofármacos son propensos a desarrollar reacciones inmunogénicas debido a la ruptura de la tolerancia de células B y a la consecuente generación de anticuerpos contra la proteína biofarmacéutica (13). Las consecuencias de la inmunogenicidad son variadas e inclu-yen la ausencia de cambios en el perfil farmacológico del biofármaco, la modificación en el perfil farmacocinético, la aparición de reacciones alérgicas o inclusive la anulación del efecto farmacológico debido al desarrollo de anticuer-pos neutralizantes (13). El potencial inmunogénico de la terapia biológica depende tanto de factores clínicos (dosis, vía de administración, duración del tratamiento y caracterís-ticas especiales del paciente) como de las propiedades del producto biofarmacéutico, entre las que se destacan el pa-trón de glicosilación y las impurezas (Tabla 3) (14). En este contexto, dado que tanto el patrón de glicosilación como el tipo y cantidad de impurezas presentes en el biofárma-co dependen del proceso productivo, existe la posibilidad que el riesgo inmunogénico de un producto biológico alter-nativo difiera respecto de la proteína bioterapéutica original.

Tabla 3 Factores que determinan el potencial inmunogénico de proteínas bioterapéuticas

Dependientes del paciente o del tratamiento

Dependientes del producto

Predisposición genética

Enfermedades concomitantes (falla renal o hepática, enfermedad autoinmune)

Dosis

Vía de administración

Duración del tratamiento

Variaciones en la secuencia de aminoácidos

Patrón de glicosilación*

Impurezas*

Formulación*

*Estos factores probablemente difieran entre un biofármaco original y su versión biosimilar.

Finalmente, en comparación con los fármacos de síntesis química, cuya variabilidad lote a lote es muy restringida o nula, los productos biológicos, al ser obtenidos por comple-jos pasos de manufactura que incluyen la participación de células eucariotas, presentan una variabilidad interlote sig-nificativa, la cual debe ser estandarizada. Por tal motivo, un producto biológico alternativo no solo debe demostrar su similitud respecto al biofármaco original, sino también una variabilidad lote a lote comparable para asegurar la equiva-lencia terapéutica de los medicamentos biológicos.

Reglamentación para la aprobación de biosimilares

Ante la imposibilidad de obtener copias iguales de produc-tos biológicos desarrollados por dos laboratorios distintos, las compañías biosimilares no pueden aplicar la equiva-lencia terapéutica de su producto respecto a la proteína

bioterapéutica innovadora con la simple demostración de bioequivalencia, sino que deben llevar a cabo un inten-so programa de comparabilidad escalonado que permita establecer la similitud en cuanto a la calidad, eficacia, se-guridad e inmunogenecidad (5). En los últimos años se ha avanzado en forma notable en la elaboración de las regla-mentaciones para la aprobación de biosimilares, en especial a partir de la normativa elaborada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) (15). La EMA ha desarrollado guías ge-nerales y particulares que establecen los ensayos requeridos para establecer la biosimilaridad de productos alternativos a diferentes proteínas bioterapéuticas, las cuales incluyen aspectos de los ensayos de calidad, no clínicos y clínicos re-queridos (15). Debido a que mucho ensayos son particulares para cada tipo de producto biológico, la agencia regulato-ria ha elaborado anexos con la información específica para biosimilares de eritropoyetina, insulina, somatotopina, hepa-rinas de bajo peso molecular, entre otros (15). Sin embargo, debido a su mayor complejidad estructural, hoy en día la EMA no ha aprobado los requerimientos particulares para el desarrollo y aprobación de biosimilares de anticuerpos mo-noclonales. En octubre de 2010, esta agencia regulatoria emitió una versión preliminar de las guías para la aprobación de biosimilares que contienen anticuerpos monoclonales, la cual fue sometida a consulta pública hasta mayo 2011 (16). En el documento se establece que los productos biosimila-res para este tipo de proteínas bioterapéuticas deberán ser sometidos en forma escalonada a ensayos comparativos in vitro, posibles estudios preclínicos in vivo, estudios clínicos farmacocinéticos y farmacodinámicos y la evaluación de la eficacia y seguridad clínica en ensayos clínicos contro-lados con suficiente potencial para establecer diferencias entre el producto biosimilar y el original (Figura 2) (16). En este contexto, la EMA establece que se debe comparar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad del producto biosi-milar y el original en un ensayo clínico de equivalencia con diseño aleatorizado, a doble ciego y paralelo que presen-te poder suficiente para encontrar diferencias entre ambos productos. Además establece la necesidad de presentar un programa de manejo del riesgo y de farmacovigilancia con la finalidad de establecer posibles diferencias entre ambos productos durante su uso clínico diario (16).

Figura 2 Estudios comparativos requeridos por la aprobación de productos biosimilares que contienen anticuerpos monoclonales de acuerdo a

la versión preliminar de la Agencia Europea de Medicamentos


A estas reglamentaciones se suma el documento elabora-do por la Organización Mundial de la Salud que persigue como fin facilitar la implementación de la reglamentación de productos biosimilares en países más expuestos (17). Este documento comparte el espíritu de las reglamentacio-nes de la EMA y establece la necesidad de comparar tanto las propiedades fisicoquímicas, biológicas y de eficacia y seguridad entre el producto biosimilar y el innovador (17).

La reglamentación de la EMA ha permitido la aprobación de biosimilares de la hormona de crecimiento, de eritropoyeti-na, del factor estimulante de colonias de granulocitos que se encuentran actualmente en comercialización en países europeos y han demostrado ser opciones efectivas y segu-ras en la terapia biológica (16). Sin embargo, es importante destacar que la EMA ha rechazado la aprobación de dos productos con intención de ser biosimilares de la insulina y el interferón alfa, demostrando la importancia de la realiza-ción de estudios comparativos para prevenir la exposición del paciente a productos subestándar (18).

El problema de los productos biológicos con intención de ser biosimilares

Si bien los productos biosimilares que son sometidos a los ensayos comparativos requeridos por la EMA son opciones seguras a biofármacos originales, en los últimos años se ha permitido en países menos regulados la introducción y el uso clínico de copias de medicamentos biológicos originales que no fueron sometidos a estudios clínicos comparativos tal como recomienda la EMA y la OMS, los cuales son denominados en forma errónea como biosimilares (19). Estos biológicos “con intención de biosimilar” no han demostrado ser clínicamente equivalentes a los productos bioterapéuticos originales y no deben ser considerados como una alternativa en el manejo de la artritis reumatoidea. Las autoridades sanitarias loca-les de diferentes países latinoamericanos han permitido el registro de copias de etanercept y rituximab, denominadas Etanar y Reditux respectivamente. En algunos países, como Ecuador, Perú y Colombia, estos productos “con intención de ser biosimilares” fueron prohibidos en el año 2011 debido a la falta de datos de comparabilidad respecto a las versio-nes innovadoras. Sin embargo, en Chile, Bolivia y Paraguay la copia Reditux aun sigue en comercialización.

Tanto Reditux como Etanar cuentan con muy pocas eviden-cias que apoyen la equivalencia terapéutica con respecto a las versiones originales Mabthera y Enbrel. En cuanto al Reditux, si bien el laboratorio elaborador considera que la versión con intención de ser biosimilar presenta las mismas propiedades que el rituximab original, estudios de cali-dad comparativos han evidenciado notables diferencias en las características fisicoquímicas, incluidas mayor conteni-do de impurezas, contenido de agregados no comparable, diferente patrón de glicosilación y actividad biológica no comparable (20). Sumado a esto, la única evidencia clíni-

ca disponible de Reditux, publicada en forma de resumen, surge de un estudio clínico no comparativo realizado sobre 13 pacientes artríticos, de los cuales únicamente 9 pudieron ser evaluados clínicamente (21). Las limitaciones de este es-tudio son múltiples: el bajo número de pacientes, la falta de comparación con la versión original de rituximab y la elevada tasa de pacientes que no concluyeron el estudio. Más aún, 15.3% de los pacientes evaluados desarrollaron reacciones severas a la inyección de Reditux (21). Es importante desta-car que debido al bajo número de pacientes incluidos en el ensayo clínico, este tipo de evidencia tampoco permite eva-luar el impacto clínico de la variación interlote del producto.

En el caso de la copia Etanar del etanercept original, las evidencias existentes tampoco aseguran la equivalencia tera-péutica entre Enbrel y la versión con intención de biosimilar. Rondon y cols. evaluaron Etanar en 110 pacientes artríticos con enfermedad activa pese al tratamiento con FARME tra-dicionales estableciendo que esta versión con intención de biosimilar reduce la puntuación DAS28 luego de 20 sema-nas de tratamiento (22). Sin embargo, estos hallazgos no permiten establecer la equivalencia terapéutica respecto del Enbrel original, ya que el estudio no presentó un diseño comparativo. Más recientemente, Gu y cols. compararon la farmacocinética y la tolerabilidad de etanercept original y una versión con intención de biosimilar en un estudio cruza-do realizado en 23 voluntarios sanos (23). Los hallazgos son limitados debido al reducido número de participantes docu-mentando un perfil plasmático similar entre ambas versiones. Sin embargo, aunque sin alcanzar relevancia estadística, la incidencia de eventos adversos fue superior con la versión con intención de biosimilar respecto del producto original (52,4% versus 38,1%) (23).

Debido a la falta de evidencia de equivalencia terapéutica entre el rituximab o etanercept original y sus versiones con intensión de biosimilar, se debe evitar el uso clínico de es-tas copias para el manejo de la artritis reumatoide en pos de la seguridad del paciente.

Posición de sociedades científicas de artritis reumatoide

La posible aparición de biosimilares de anticuerpos mo-noclonales y proteínas de fusión utilizados en la terapia biológica de la artritis reumatoidea ha motivado a diferen-tes sociedades científicas nacionales e internacionales a elaborar recomendaciones y tomas de posición respecto al papel de los biosimilares en la terapéutica. En el año 2009, el American College of Rheumatology reconoce que diferen-cias sutiles en el proceso de producción de un anticuerpo monoclonal pueden afectar las propiedades funcionales de manera impredecible, por lo que se requiere de suficiente evidencia clínica obtenida de ensayos comparativos para asegurar la equivalencia terapéutica de la versión biosimi-lar (24). Además establece que el proceso de aprobación


de biosimilares debe considerar como prioritaria el asegu-ramiento de la seguridad y eficacia por sobre el posible ahorro de costos (24).

La Sociedad Chilena de Reumatología ha elaborado una de-claración frente a la autorización otorgada por el Instituto de Salud Pública (ISP) de medicamentos biosimilares, en la cual establece que si bien el desarrollo de biosimilares puede ser beneficioso al reducir el costo de un tratamiento, resulta pri-mordial considerar la salud de los pacientes y velar por la eficacia y seguridad de los medicamentos prescritos (25). En el plano local, la Asociación Médica Argentina, en su “Declaración sobre la seguridad de los Medicamentos bio-lógicos similares”, considera indispensable la salvaguarda de la libertad de prescripción de los médicos y el derecho de todos los pacientes a recibir medicamentos biológicos de calidad, seguros, eficaces y accesibles (26). A su vez, los autores del documento manifiestan su preocupación por la inexistencia de normas que garanticen la calidad, seguridad y eficacia de los productos biológicos similares, e instan al ANMAT, a que establezca a la mayor brevedad posible un adecuado marco regulatorio que garantice la seguridad de dichos producto (26).

Aspectos aun no resueltos de los biosimilares

Hoy en día, existen dos aspectos de los biosimilares aun controversiales: la extrapolación a otras indicaciones y la sustitución automática. En el proceso de aprobación de un producto biosimilar, la eficacia y seguridad del producto es comparada con respecto al original en estudios clínicos reali-zados sobre pacientes con una determinada indicación para el producto bioterapéutico. Sin embargo, muchos biofárma-cos presentan múltiples indicaciones; por caso el rituximab se encuentra aprobado para la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no Hodgkin y la artritis reumatoidea. Un gran inte-rrogante es si la equivalencia terapéutica entre el biosimilar y el producto original establecida en una indicación puede ser extrapolada a otra. La EMA considera que esto es facti-ble si el laboratorio solicitante demuestra que el mecanismo de acción del biofarmaco es similar en las diferentes indi-

caciones (5). Sin embargo, en el caso de los anticuerpos monoclonales, la EMA reconoce la dificultad de extrapolar la eficacia y seguridad, incluida la inmunogenicidad, de un anticuerpo monoclonal utilizado como anticancerígeno ha-cia una indicación inmunomoduladora (16).

La substitución automática de un biofármaco original por un producto biosimilar puede asociarse con múltiples consecuen-cias negativas. En primer lugar, dado que los productos no son idénticos, el intercambio reiterado de un producto bioló-gico por otro puede aumentar el riesgo de inmunogenicidad. Además la sustitución automática puede crear problemas en materia de farmacovigilancia, ya que limita la trazabilidad del producto biológico administrado (19).

ConclusionesLos anticuerpos monoclonales y las proteínas de fusión uti-lizadas en la terapia biológica de la artritis reumatoidea son proteínas bioterapéuticas sumamente complejas y heterogé-neas y su calidad y propiedades farmacológicas dependen de las condiciones del proceso de manufactura. Actualmente no se cuenta con técnicas analíticas capaces de caracterizar en forma completa la estructura de los biofármacos, razón por la que la seguridad y eficacia de un biosimilar debe ser establecida en estudios comparativos que evalúen calidad, actividad biológica, eficacia y seguridad preclínica y clínica. Por otro parte, la farmacovigilancia del producto biosimilar es esencial para establecer la seguridad durante su uso clínico.

El médico reumatólogo debe estar alerta ante la aparición de productos con intención de biosimilar. Estos medicamen-tos no pueden ser considerados equivalentes terapéuticos de biofármacos originales, ya que no fueron sometidos a los estudios comparativos requeridos para demostrar la si-militud, tal como lo establece EMA y OMS. El uso clínico de estos productos con intención de biosimilar compromete la eficacia y seguridad de la terapia biológica de la artritis reumatoidea. El conocimiento y la actualización del médico reumatólogo en la problemática de los biosimilares resultan de suma importancia para la prescripción racional en el ma-nejo de la artritis reumatoidea.


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ISSN 1853-1709


Abr 2012

Pág 10-16

Resumen Con cierta frecuencia los pacientes con artritis reumatoidea (AR) presentan enferme-dades hepáticas. Algunas de ellas pueden ser inducidas por el tratamiento de la propia AR. En otros casos se trata de enfermedades hepáticas con mecanismos fisiopatológicos compartidos con la AR. Por último, puede haber asociaciones que ocurran simplemente por azar. El abordaje de estos pacientes en conjunto entre reumatólogos y hepatólogos es fundamental para obtener los mejores resultados en el tratamiento de la AR minimizando los riesgos desde el punto de vis-ta hepatológico.

Palabras clave: Artritis reumatoidea, reactivación del virus de la hepatitis B, he-patotoxicidad, enfermedades autoinmunes hepáticas.

The liver in reumathoid arthritis from the hepatologist standpointAbstrAct Patients with rheumatoid arthritis (RA )frequently have liver diseases. The mechanism of the liver disease in these patients varies. In some cases it is induced by the treatment of RA. In other cases the liver disease is primary, either shearing physiopathological mechanisms with RA or simply coexisting by chance. The approach of these patients together among rheumatologists and hepatol-ogists is essential to obtain the best treatment results minimizing liver risks.

Key words: Reumatoid arthritis, Hepatitis B virus reactivation, hepatotoxicity, liv-er autoimmune diseases.

*Médico adscripto de la Sección de Hepatologia del Hospital Italiano de Buenos Aires.†Becaria de perfeccionamiento en hepatología, Hospital Italiano de Buenos Aires.‡ Jefe de la Sección de la Hepatologia del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Autor para correspondencia

Sebastian Marciano. Hospital Italiano. Gascón 450 6, Sección Hepatología. C1181ACH, CABA, [email protected]


El hígado en la artritis reumatoidea: un enfoque hepatológico

Revisión naRRativa

Sebastián Marciano*, Leila Haddad†, adrián Gadano‡.

IntroduccionLa artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad con una prevalencia de hasta el 1% en nuestro medio (1). Como ocurre con toda enfermedad prevalente, es frecuente observar en la práctica diaria casos de toxicidad medicamentosa u otras complicaciones relacionadas a las drogas que se emplean para el manejo de la misma, así como coexistencia con otras patologías.

El estudio de Ruderman abarcó este tema evaluando necropsias de pacientes con AR (2). En el mismo se evaluaron 182 pacientes con AR que nunca habían recibido metotrexato y se

el hígado en la aRtRitis Reumatoidea: un enfoque hepatológico x Sebastián marciano et al 11 AR

identificaron 20 casos con algún grado de fibrosis hepática, 42 con infiltración grasa y 30 con algún grado de inflamación. Este trabajo presenta limitaciones, ya que es retrospectivo y no permite establecer el rol causal de las comorbilidades o hepatotóxicos en el desarrollo del daño hepático, pero re-fleja la elevada asociación que puede existir entre diversas hepatopatías y AR.

Desde una mirada hepatológica podríamos establecer las si-guientes categorías de pacientes con AR que con relativa frecuencia vemos en consulta:

3 Pacientes con hepatotoxicidad inducida por el tratamiento farma-cológico de la AR.

3 Pacientes con reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) indu-cida por los inmunosupresores.

3 Pacientes con hepatopatías asociadas, ya sea con un mecanis-mo fisiopatológico probablemente común (cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria síndromes de superposición) o hepatopatías que ocurren en estos pacien-tes por azar (Hepatitis B y C, hepatopatía alcohólica, enfermedad hepática grasa no alcohólica, etc)

3 Pacientes con hiperplasia nodular regenerativa (HNR). Si bien no se trata de una entidad prevalente, es importante considerarla, ya que la misma puede presentar complicaciones serias asocia-das a la hipertensión portal.

Hepatotoxicidad por drogas utilizadas en el manejo de la artritis reumatoideaEs importante tener en cuenta que el diagnóstico de hepato-toxicidad es subjetivo y se realiza excluyendo otras causas de posible daño hepático. En los ensayos que evalúan fár-maco-seguridad, ya sea como objetivo primario o no, suelen utilizarse criterios no uniformes para definir hepatotoxicidad. Además, la población incluida en los ensayos suele ser no re-presentativa a la población general. Por otro lado es claro que existe un sub reporte de hepatotoxicidad fuera del marco de los ensayos clínicos. Por último no contamos con un número adecuado de trabajos que comparen distintas drogas entre sí en términos de hepatotoxicidad, y consecuentemente asu-mir que una droga es más hepatotóxica que otra en base a la evidencia disponible no es adecuado.

Todas estas limitaciones son responsables de la gran variabili-dad encontrada en la literatura con respecto a hepatotoxicidad inducida por drogas específicas. La consecuencia es inevita-ble: gran disparidad en el abordaje diagnóstico y la conducta terapéutica ante casos de presunta hepatotoxicidad, espe-cialmente en términos de cuándo debe suspenderse la droga en cuestión.

Anti-inflamtorios no esteroideos (AINEs)Si bien la capacidad de inducir hepatotoxicidad con los AINEs utilizados en la actualidad es baja, al ser drogas de uso muy frecuente, su aporte al total de los casos de hepatotoxicidad

medicamentosa es significativo. De hecho, junto con los anti-microbianos son la principal causa de daño hepático inducido por drogas (3-5). El uso de otros posibles hepatotóxicos si-multáneamente ha sido descripto como un factor de riesgo para hepatotoxicidad por AINEs (6), lo cual es frecuente de observar en pacientes con AR. El mecanismo de hepatotoxi-cidad es idiosincrático en la mayoría de los casos.

El cuadro clínico es variable: hepatitis, colestasis, cuadros mixtos, granulomas y ductopenia. Si bien la mayoría de los casos presentan una evolución favorable luego de la suspen-sión de la droga, casos de falla hepática aguda inducida por AINEs continúan siendo reportados.

En un reciente estudio prospectivo conducido en Estados Unidos, 61 drogas fueron identificadas como causantes de falla hepática aguda, 7 de estos casos fueron inducidos por AINEs (bromfenac, diclofenac y etodolac) (7).

La nimesulida y el sulindac han sido los más asociados a he-patotoxicidad. Por este motivo la nimesulida ha sido retirada del mercado en varios países. Una serie de 43 casos bien do-cumentados de hepatotoxicidad por nimesulida en Argentina ha sido reportada recientemente, incluyendo 6 casos de fa-lla hepática aguda (8).

El diclofenac presenta una incidencia de hepatotoxicidad del 3% cuando se define a la misma como de transaminasas tres veces por encima del valor normal (9). El ibuprofeno parecería ser el AINE más seguro en términos de hepatotoxicidad junto con el grupo de los “coxibs” y los “oxicams” (8).

SulfasalazinaSe ha reportado una incidencia de hepatotoxicidad relevante en 1/1.000 pacientes tratados, con patrones tanto hepato-celulares como colestásicos (10). La mayoría de los casos ocurrieron durante el primer mes de la exposición.

El mecanismo puede ser idiosincrático o inmunoalérgico, este último suele asociarse a rash y eosinofilia (11).

En el estudio americano ya mencionado, de los 61 casos de falla hepática aguda inducida por drogas, 3 fueron secunda-rios a sulfasalazina (7).

LeflunomidaSi bien algún grado de elevación de tranaminasas puede ob-servarse hasta en el 30% de pacientes en tratamiento con leflunomida, sólo alrededor del 4% presentan una elevación de TGP mayor a 3 veces por encima del valor normal (12). La mayoría de los casos ocurren dentro de los primeros 6 me-ses de la exposición. Se han reportado hasta el momento 15 casos de falla hepática aguda.

MetotrexatoEn este punto la literatura es conflictiva, con reportes iniciales de elevada tasa de hepatotoxicidad tanto aguda como crónica


injuria vascular: hiperplasia nodular regenerativa, peliosis y síndrome de oclusión sinusoidal. En un estudio de casos y controles se estimó una incidencia de hepatotoxicidad de 1/1.000 sujetos tratados (10).

Anti TNF αEl riesgo de estas drogas desde el punto de vista hepatoló-gico está relacionado en mayor medida a la capacidad de inducir reactivación del VHB que a su poder hepatotóxico (ver luego). La incidencia de elevación de transaminasas en pacientes que recibieron infliximab, adalimumab o etaner-cept es del alrededor del 0,6% (22).

Se ha asociado el uso de infliximab con desarrollo de hepa-titis autoinmune (23). La hepatitis autoinmune inducida por drogas es una entidad difícil de diagnosticar. Tanto el patrón histológico y bioquímico, como el perfil de autoanticuerpos que se requiere para establecer el diagnóstico, puede ser inducido en forma transitoria por una droga hepatotóxica sin requerir tratamiento específico con inmunosupresores.

Otras drogasSe estima que el riesgo de hepatotoxicidad con hidroxicloro-quina y rituximab es mínimo. Para otras drogas de desarrollo más reciente tales como certolizumab, golimumab, anakin-ra, abatacept y tocilizumab, su uso con el paso del tiempo y fuera de ensayos clínicos permitirá conocer el riesgo indi-vidual de hepatotoxicidad.

Diagnóstico y manejo de los pacientes con hepatotoxicidadLa necesidad de monitorizar hepatotoxicidad con hepatogra-mas y con qué periodicidad debería realizarse es motivo de debate. Quienes proponen realizarlo, se apoyan en la posi-bilidad de que detectando precozmente una alteración del hepatograma se pueda suspender el posible hepatotóxi-co precozmente y evitar casos graves de hepatotoxicidad. Quienes no creen que monitorizar hepatotoxicdad perió-dicamente sea beneficioso, lo hacen argumentando que probablemente los protocolos no vayan a ser cumplidos por los pacientes o médicos, que dicha práctica incrementaría los costos y que no existe evidencia de que la suspensión precoz del posible hepatotóxico vaya a tener implicancias pronosticas claras (24).

No existe un abordaje estandarizado para la evaluación de un caso de posible hepatotoxicidad, sin embargo debe recor-darse que se trata de un diagnóstico de exclusión. Considero que en todo caso de alteración del hepatograma debe reali-zarse al menos una ecografía hepatobiliar y serologías para hepatitis virales. Profundizar mas allá de esto dependerá de cada caso particular.

y un riesgo de desarrollo de cirrosis significativo en relación a la dosis acumulada (13). Esto pone en duda el rol de MTX en el desarrollo de la cirrosis. En una revisión sistemática de 27 es-tudios prospectivos que incluyeron 8.308 pacientes con AR en tratamiento con MTX (dosis media: 10,5 mg/semana; duración media: 56 meses), 13% de los pacientes presentaron elevación de transaminasas 2 veces por encima del valor normal y 3,7% debieron suspender el tratamiento por hepatotoxicidad (14).

Tanto la dosis como la frecuencia de administración son factores de riesgo para hepatotoxicidad por MTX, siendo la administra-ción semanal la de menor riesgo. Desde el punto de vista del huésped existen factores de riesgo genéticos (polimorfismos del gen de la metilen-tetrahidrofolato reductasa) (15) y adqui-ridos. Entre estos últimos, la diabetes tipo II, el consumo de alcohol en exceso, la obesidad y las hepatitis virales crónicas son los más significativos (16). Todas estas entidades com-parten mecanismos fisiopatológicos de injuria hepática con el MTX: esteatosis, esteatohepatitis, fibrosis y en etapas avanza-das, cirrosis.

Son bien conocidas las guías de monitoreo de hepatotoxicidad por MTX, las cuales han ido variando con el paso del tiem-po (17). En la actualidad, existe una tendencia más permisiva con respecto al uso de MTX etapas avanzadas, cirrosis. En la mayoría de los reportes, comorbilidades como hepatitis C cró-nica, la hepatopatía alcohólica y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EGHNA) no fueron evaluadas en profundidad. Esto pone en duda el rol de MTX en el desarrollo de la cirrosis.

La biopsia hepática para evaluar daño por MTX no debería in-dicarse por la dosis acumulada del mismo, sino por los factores de riesgo del paciente y la evolución del hepatograma duran-te el tratamiento. En los casos en que el paciente sea portador de una hepatitis crónica B o C, se decidirá junto con el hepa-tólogo la necesidad de tratamiento de la misma y el riesgo en cada caso individual. La decisión de realizar una biopsia he-pática antes y durante el tratamiento debe individualizarse.

La elastografía por fibroscan es una herramienta para evaluar la fibrosis hepática en forma no invasiva y sin efectos adversos. En el mundo, incluido Argentina, existe una gran experiencia en el uso de la elastografía en pacientes con hepatitis C crónica (18).

La población de pacientes que recibe MTX ha sido evaluada con esta metodología para monitoreo de la fibrosis hepática, existiendo una buena correlación con la fibrosis como lo re-portan recientes publicaciones (19-21). Por esta razón algunos grupos han propuesto la utilización de la elastografía como he-rramienta para el seguimiento de los pacientes que reciben MTX, fundamentalmente en pacientes con AR y psoriasis que es el grupo donde mejor se ha explorado esta novedosa modalidad.

AzatioprinaEl espectro de manifestaciones hepáticas inducida por el uso de azatioprina es amplio, incluyendo patrones agudos (colestásicos o mixtos) y patrones más tardíos asociados a


Ciertos factores tales como el patrón de alteración del hepa-tograma, el tiempo de latencia, la presencia de indicios de hipersensibilidad y la evolución una vez suspendido el presunto hepatotóxico, pueden ser útiles para la identificación del mismo.

Sin duda el factor pronóstico más importante ante un caso de hepatotoxicidad es la función hepática medida por el tiem-po de protrombina, el cual deberá solicitarse al momento del diagnóstico de hepatotoxicidad y durante el seguimiento.

No toda alteración del hepatograma deberá condicionar una suspensión del tratamiento o una reducción de las dosis de los fármacos. No es infrecuente observar alteraciones transitorias del hepatograma luego de iniciar una droga que luego se re-suelven sin necesidad de suspenderla (25). En cada caso se individualizará el riesgo y la presencia de alternativas terapéu-ticas para tomar esta decisión. En este punto es fundamental al abordaje en conjunto entre el reumatólogo y el hepatólogo.

En todo caso de hepatotoxicidad asociada a hiperbilirrubi-nemia directa o ante cualquier evidencia de alteración de la función hepática (alteración del tiempo de protrombina, ence-falopatía, etc), la discontinuación de los posibles hepatotóxicos y la consulta con el hepatólogo es mandatoria.

El uso de corticoides en caso de hepatotoxicidad con fenóme-nos inmunoalérgicos asociados o de ácido ursodesoxicólico en casos de colestasis prolongada, si bien es una práctica relativamente frecuente, no cuenta con evidencia a su fa-vor. Una vez más, la implementación de estas medidas debe individualizarse, especialmente por los efectos adversos aso-ciados a los corticoides y por los costos del tratamiento con ácido ursodesoxicólico (25).

Reactivación de hepatitis B inducida por inmunosupresoresEl virus de la hepatitis B (VHB) tiene la capacidad de perma-necer por períodos prolongados (y probablemente por tiempo indefinido) en el núcleo de los hepatocitos en forma de DNA covalente, cerrado y circular (cccDNA). Esto tiene implicancias clínicas de gran importancia, ya que una vez que hemos teni-do contacto en el VHB, existe la posibilidad de que el mismo se reactive, independientemente del tiempo que haya pasa-do desde que ocurrió la infección.

A modo de ejemplo, un paciente que ha presentado en la adolescencia una hepatitis B aguda de la cual se ha recupe-rado (como ocurre en el 95% de los casos), puede presentar una reactivación en el futuro, décadas luego de la resolución de la misma, si es sometido a inmunosupresión. La inmuno-supresión puede también alterar el curso de una hepatitis B crónica, generando un aumento de la replicación viral con consecuencias clínicas significativas.

En lo que compete a los pacientes con AR, los agentes biológi-cos son las drogas de mayor riesgo para inducir reactivación,

con una elevada tasa de mortalidad asociada a la misma. Múltiples casos de reactivación del VHB han sido reportados en relación al uso de rituximab, infliximab, etanercept y ada-limumab (26-30).

Desde el punto de vista fisiopatológico, el sistema inmune controla al VHB circulante mediante la producción de an-ticuerpos, y elimina al VHB intrahepatocitario mediante la acción de los linfocitos T (mediada en parte por el TNF-α). Con el tratamiento con rituximab se pierde el control de VHB por afectarse el primer mecanismo, y con los anti-TNF-α por afección del segundo.

Otras drogas utilizadas en el tratamiento de la AR han sido asociadas a reactivación del VHB, tales como el MTX y la aza-tioprina (31-33). Sin embargo los reportes son aislados y no es claro el rol de las mismas en la reactivación del VHB cuan-do se usan como monoterapia.

Los corticoides en altas dosis y por tiempo prolongado han sido también asociados a reactivación del VHB, pero en la mayoría de los reportes de reactivación inducida por glucocor-ticoides, los pacientes recibían los mismos para el tratamiento de neoplasias hematológicas junto con otros agentes como parte de esquemas de quimioterapia (34).

Independientemente de cuál sea la droga que induce la reactivación, la mortalidad de la misma es elevada. Lo más importante es que la reactivación puede ser prevenida con el uso de antivirales. Por esto es fundamental en todo paciente en que se indicará tratamiento inmunosupresor, solicitar es-tudios serológicos para el VHB, independientemente de los factores de riesgo del paciente para haber adquirido una in-fección por el mismo.

Recientemente se ha realizado el Consenso Argentino de Hepatitis B, en el cual se concluyeron los siguientes aspec-tos respecto a este tema:

3 Se deben solicitar a todos los pacientes antes del inicio del tratamien-to inmunosupresor los siguientes marcadores serológicos: Antígeno de superficie (HBsAg), anticuerpos anti-core (Anti-HBc) y anticuerpos anti-antígenos de superficie (Anti-HBs). Eventualmente, en casos seleccionados se solicitará carga vital o PCR cualitativa de VHB.

3 Indicaciones de profilaxis con antivirales según los resultados de los marcadores serológicos:

3 Anti-HBc +, HBsAg +: En caso de que estos pacientes no tengan indicación de tratamiento por su hepatitis B, se debe indicar pro-filaxis previa a la inmunosupresión.

3 Anti-HBc +, HBsAg - (independientemente del resultado del Anti-HBs): Existe un riesgo menor de reactivación que en el grupo previo, por lo que puede realizarse un seguimiento sin necesidad de indicar profilaxis: idealmente con carga viral o PCR cualitativa de VHB trimestral. Si esto no puede ser realizado, está indicada la profilaxis previa a la inmunosupresión.

3 AntiHBc -, HBsAg -: se recomienda la vacunación para VHB.

3 La profilaxis debe ser iniciada 1 semana antes del inicio de la inmunosupresión, y debe ser extendida hasta 12 meses post sus-pensión de la misma.


3 Se sugiere el uso de entecavir o tenofovir de primera línea, aunque puede considerarse el uso de lamivudina cuando el tratamiento sea de corta duración (hasta 6 meses) y el HBsAg sea negativo basalmente.

Con respecto al riesgo de complicaciones asociadas al virus de la hepatitis C (VHC) por la inmunosupresión, la evidencia muestra que si bien existe la posibilidad de que ocurra un aumento de la carga viral durante el tratamiento inmunosupresor, el riesgo de descompensación aguda es mínimo, si es que existe (35). En cambio, la inmunosupre-sión prolongada sí podría acelerar la evolución a cirrosis. En los pacientes con hepatitis C crónica solamente se rea-lizará un seguimiento clínico, con laboratorio e imágenes a criterio del hepatólogo.

En los pacientes con hepatitis C crónica y AR, es el hepa-tólogo quien frecuentemente debe consultar al reumatólogo cuando se desea iniciar tratamiento con peginterferón y ri-bavirina, ya que son bien conocidas las exacerbaciones reumatológicas que pueden ocurrir en pacientes tratados con peginterferón (36)

En los pacientes con hepatitis B o C crónica en fase cirrótica, el uso de inmunosupresores debería evitarse, especialmen-te en pacientes con cirrosis descompensada, por la elevada tasa de complicaciones asociadas, especialmente infecciones.

Enfermedades asociadas

Enfermedad grasa hepática no alcohólica (EGHNA)

La EGHNA es uno de los principales motivos de consulta he-patológica en la población general. Existen dos variantes, la esteatosis simple (ES) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, de las siglas en inglés). La primera es la más preva-lente y se asocia a un bajo riesgo de progresión a cirrosis. En cambio, el NASH puede desarrollar con fibrosis progre-siva y cirrosis hasta en un 10-15% de los casos, siendo hoy una causa importante de enfermedad hepática terminal y tras-plante hepático (37).

La gran mayoría de los casos de EGHNA ocurren en el con-texto de un síndrome metabólico.

Las lesiones histológicas de esta entidad son similares a las que ocurren en algunos casos de hepatotoxicidad, como es el caso de los glucocorticoides y el MTX.

Si bien no contamos con datos epidemiológicos locales, la EGHNA impresiona ser altamente prevalente en nuestro me-dio. Por esto es posible ver con frecuencia pacientes en los que la EGHNA y la AR coexisten por azar. Sin embargo, se ha reportado una mayor prevalencia de síndrome metabóli-co en pacientes con AR lo que podría condicionar una mayor prevalencia de EGHNA en pacientes con AR que en la pobla-ción general (38).

Un estudio demostró una prevalencia de esteatosis/NASH del 22% por histología en 117 pacientes no seleccionados con AR (39).

En conclusión, esta asociación podría ser la consecuencia de una mayor prevalencia de síndrome metabólico en los pa-ciente con AR, el resultado de toxicidad medicamentosa (ej: corticoides, MTX), o simplemente una coincidencia por ser dos enfermedades prevalentes.

Es importante recordar en este punto el mayor riesgo de he-patotoxicidad, especialmente por MTX, que presentan los pacientes con EGHNA. La biopsia hepática en este esce-nario es de utilidad para definir el grado de lesión hepática antes y durante el tratamiento. El tratamiento con MTX en pacientes con fibrosis significativa asociada a la EGHNA debe evitarse.

Enfermedades autoinmunes hepáticasSin ser la intención de esta revisión profundizar en los as-pectos clínicos de las enfermedades asociadas, considero importante tener en cuenta que las enfermedades autoinmunes hepáticas frecuentemente se asocian a otras enfermedades del tejido conectivo.

En un estudio desarrollado en 3 centros de Hepatología de Buenos Aires se evaluaron 80 pacientes adultos que cum-plían criterios de hepatitis autoinmune (HAI), cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP) y sín-dromes de superposición (SS) registrando la coexistencia de enfermedades del tejido conectivo definidas según criterios del American College Rheumatology (40). En un 14% de los casos se documentó la presencia de enfermedad del tejido co-nectivo definida. Seis de las mismas se hallaron en pacientes con CBP (esclerodermia 2, Sjögren 2, artritis reumatoidea 1, y lupus discoide 1) y 5 asociadas a HAI (LES 4, Sjögren 1).

Siendo las asociaciones relativamente frecuentes, es importan-te que el reumatólogo sepa que ninguna de estas hepatopatías contraindica el tratamiento de la AR de manera formal. Existe el riesgo potencial de empeoramiento o reagudización de las mismas, especialmente la hepatitis autoinmune, con el uso de agentes biologicos (ej: infliximab).

El riesgo del tratamiento prolongado con MTX en pacientes con enfermedades hepáticas autoinmunes no ha sido eva-luado. En principio no existiría contraindicación para el uso del mismo en pacientes sin fibrosis o con fibrosis no signifi-cativa. La decisión de iniciar MTX en pacientes con fibrosis significativa deberá individualizarse.

Hepatopatía alcohólicaEstudios conducidos en Argentina han descripto una tasa de abuso de bebidas alcohólicas del 10% y de dependencia del 4% en la población general (41).


Es importante intentar pesquisar este problema con el inte-rrogatorio, especialmente antes del inicio del tratamiento con MTX. Sin embargo, muchas veces no contamos con el tiempo necesario para conversar con el paciente sobre este tema.

Dos preguntas clave nos pueden ayudar a reconocer a los pacientes en riesgo:

3 ¿Ha tomado alcohol en el último año? En caso que la respuesta sea “SI”:

3 ¿Alguna vez en este año tomó más de 5 “tragos”? En caso de que la respuesta sea “SI”, se trata de un paciente en riesgo

Un trago corresponde a una lata de cerveza (350 ml), un vaso de vino (150 ml), o una medida de bebida destilada (41).

Existe una importante variabilidad interpersonal en el riesgo de desarrollar hepatopatía alcohólica. El espectro de la mis-ma incluye a la esteatosis, la esteatohepatitis y la cirrosis. Además los pacientes pueden presentar un cuadro de ex-trema gravedad conocido como hepatitis alcohólica aguda.

Una vez que se detecta un paciente en riesgo, se debe evaluar con el examen físico y los métodos de laboratorio e imáge-nes si existe evidencia de hepatopatía alcohólica. En casos en que sea necesario se realizará una biopsia hepática para confirmarla y evaluar la severidad de la misma. Esto puede ser necesario especialmente en pacientes en riesgo que pla-nean iniciar MTX.

Hiperplasia nodular regenerativa (HNR)La HNR es una causa de hipertensión portal no cirrótica que se caracteriza por la transformación nodular del parénquima hepático con ausencia o mínima fibrosis, lo cual la distingue de la cirrosis (42). Se estima que hasta un 25% de los casos de hipertensión portal no cirrótica son secundarios a HNR, siendo una entidad cada vez más reconocida y diagnosticada.

Si bien puede ocurrir aisladamente, la mayoría de los casos se asocian a enfermedades autoinmunes, hematológicas o neoplásicas. Ciertas drogas como la azatioprina pueden ge-nerar HNR como expresión de hepatotoxicidad (43).

Desde el punto de vista clínico los pacientes suelen estar asintomáticos, con o sin mínima alteración del hepatograma (principalmente leve aumento de fosfatasa alcalina y gamaglu-tamiltranspeptida). Sin embargo algunos pacientes presentan hipertensión portal clínicamente significativa manifestada por el desarrollo de varices esofágicas e hiperesplenismo. Como el mecanismo de hipertensión portal es presinusoidal, el de-sarrollo de ascitis en infrecuente.

La AR es una de las enfermedades asociadas que con mayor frecuencia ha sido reportada. Se postula que el mecanismo fisiopatológico que subyace a esta entidad se encuentra en relación a trastornos del flujo sanguíneo hepático por daño

endotelial y microtrombosis con la consecuente regeneración del parénquima hepático como mecanismo adaptativo (43).

En julio del 2010 se creó el registro de HNR del Hospital ita-liano de Buenos Aires, hasta la fecha se han incluido 11 pacientes (44). Nueve de ellos presentaron enfermedades asociadas, 2 de las cuales fueron AR. Es importante remar-car que 2 pacientes se presentaron con hemorragia digestiva variceal como primera manifestación.

Por esto es de gran valor reconocer esta entidad en fase asintomática, ya que el pronóstico de los pacientes desde el punto de vista hepatológico depende de la evaluación de la presencia de varices esofágicas o gástricas y de la preven-ción del sangrado de las mismas.

Comentarios finalesLa mayoría de los tratamientos indicados para el manejo de la AR son seguros desde el punto de vista hepatológico. Incluso en pacientes con hepatopatías asociadas, es improbable que existan limitaciones terapéuticas formales.

Respecto al uso de MTX, son las comorbilidades del paciente las que condicionan el mayor riesgo, no la dosis acumula-da de manera independiente. Dentro de ellas el síndrome metabólico y el consumo de alcohol son probablemente las comorbilidades más frecuentes y sobre las cuales debemos optimizar toda estrategia posible para su manejo.

Ha quedado claro que los pacientes con hepatitis B resuelta o crónica pueden recibir inmunosupresores si se utilizan anti-virales y/o se realiza un seguimiento adecuado. En el caso de los pacientes con hepatitis C crónica, la inmunosupresión no aportaría un riesgo de empeoramiento a corto o mediano plazo.

Con cierta frecuencia se observa asociación entre AR y en-fermedades hepáticas autoinmunes. El reconocimiento de las mismas por parte del reumatólogo es importante para im-plementar tratamientos específicos y minimizar el riesgo de progresión a cirrosis. Con cierta frecuencia se observa aso-ciación entre AR y enfermedades hepáticas autoinmunes. El reconocimiento de las mismas por parte del reumatólogo es importante para implementar tratamientos específicos y minimi-zar el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en pacientes con hepatopatías avanzadas.

Por todo lo expuesto, considero fundamental el diálogo en-tre el hepatólogo y el reumatólogo y la evaluación conjunta de estos pacientes. El trabajo conjunto permitirá optimizar el tratamiento y minimizar los riesgos, garantizando el mejor re-sultado para los pacientes.

ReconocimientosUn especial agradecimiento a los Doctores Fernando Bessone, Nora Fernandez, Mario Arzeno y Joaquín Solari por su apor-te en áreas específicas.


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ISSN 1853-1709


Abr 2012

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ReSuMen La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistémica autoinmune frecuente. Los anticuerpos anti-vimetina mutada citrulinada (aMCV) y anti-péptido citrulinado cíclico (aCCP) han demostrado ser útiles como marcadores precoces de formas erosivas de peor pronóstico com-parados con el factor reumatoideo (FR). El objetivo de este estudio fue evaluar la sensibilidad y especificidad de los aMCV y aCCP de 3º generación mediante técnica de ELISA en el diagnósti-co de AR. Se incluyeron 50 pacientes que cumplían criterios para AR. La edad promedio fue de 50,54 ± 12,9 años, la mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 69,78 meses (rango = 4 – 204). La sensibilidad fue de 70% para FR (IC 55% – 82%), de 90% para aMCV (IC 78% – 96%) y de 72% para aCCP (IC 57% – 83%). La especificidad fue de 89% para FR (IC 71% – 91%), de 89% para aMCV (IC 71% – 91%) y de 68% para aCCP (IC 54% – 80%). La concordancia absoluta entre aMCV y aCCP fue del 82% (Kappa=0,44); aunque presentaron una discordancia significa-tiva (Mc Nemar p=0,002). Los niveles de los anticuerpos detectados no se correlacionaron con la actividad de la enfermedad. En conclusión, la sensibilidad y especificidad del aMCV resultaron superiores a las del aCCP y si bien ambos métodos presentaron un buen nivel de concordancia; también exhibieron una discordancia estadísticamente significativa. No se halló correlación de los niveles de anticuerpos con actividad de la enfermedad. Un mayor número de observaciones es necesario para aseverar éstas observaciones.

Palabras clave: autoinmunidad, autoanticuerpos, artritis reumatoidea, vimentina.

Sensitivity and specificity of anti vimentin versus anti citrullinated peptide in rheumatoid arthritis and relation to activityAbstrAct Rheumatoid arthritis (RA) is a common systemic autoimmune disease. Antibodies against mutated-citrullinated vimetin (aMCV) and anti-cyclic citrullinated peptide (aCCP) have proved use-ful as early markers of erosive forms of poor prognosis compared with rheumatoid factor (RF). The aim of this study was to evaluate the sensitivity and specificity of aMCV and 3rd generation aCCP through ELISA in patients with RA. We included 50 patients who met ACR criteria for RA. Mean age was 50.54 ± 12.9 years, median time since diagnosis was 69.78 months (range = 4 - 204). The sensitivity was 70% for RF (CI 55% - 82%) of 90% for aMCV (CI 78% - 96%) and 72% for aCCP (CI 57% - 83%). The specificity was 89% for RF (CI 71% - 91%) of 89% aMCV (CI 71% - 91%) and 68% for aCCP (CI 54% - 80%). Absolute agreement between aCCP and aMCV and was 82% (Kappa = 0.44), but they also showed a significant discordance (McNemar p=0.002). The levels of antibodies detected did not correlate with disease activity. In conclusion, the sensitivity and specificity of aMCV were higher than aCCP and while both methods showed a good level of agreement, they also ex-hibited a statistically significant discrepancy. There was no correlation of antibody levels with disease activity. A greater number of observations are needed to affirm these observations.

Key words: autoimmunity, autoantibodies, rheumatoid arthritis, vimentin.

*Médico Especialista en Reumatología, Staff del Servicio de Reumatología.†Bioquímica, Satff de la Sección Autoinmunidad del Laboratorio Central.‡Médica Especialista en Estadística, Departamento de Estadística.§Doctor en Medicina, Especialista en Reumatología, Jefe de Servicio del Servicio de Reumatología del Hospital Británico de Buenos Aires.

Autor para correspondencia

Federico Zazzetti. Perdriel 74, CABA, Argentina.

[email protected]


Sensibilidad y especificidad de anti vimentina versus anti péptido citrulinado en artritis reumatoidea y relación con la actividad

Artículo originAl

Federico ZaZZetti*, amalia elena Schiel†, Marina claudia Khoury‡, Juan carlos Barreira§.


IntroducciónLa artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad articular cró-nica con compromiso sistémico, de carácter autoinmune, que afecta al 1-2% de la población mundial, reconocida por producir múltiples deformidades y asociada a una elevada morbimortalidad (1). Su diagnóstico se basa principalmente en manifestaciones clínicas y un limitado soporte serológico (2,3). El factor reumatoideo (FR) se emplea de rutina en el diagnósti-co de AR, sin embargo su positividad tiene poca especificidad, ya que puede estar presente en otras enfermedades autoin-munes, inflamatorias, neoplásicas, infecciones e incluso en individuos sanos de edad avanzada (4,5).

A través del tiempo, diversos anticuerpos han sido utilizados en el diagnóstico de AR: anticuerpos anti-factor perinuclear (APF), anti-keratina (AKA), anti-filagrina (AFA), anti-péptido citrulinado cíclico (aCCP), y anti-vimentina mutada citrulinada (aMCV) (6-10). Todos de alta sensibilidad pero tendientes a mejorar la baja especificidad y valor predictivo positivo del FR.

Durante la diferenciación celular, la filagrina es defosforila-da y los residuos de Arginina convertidos en citrulina por la peptidil-arginina deaminasa (PAD). La citrulinación no es un evento específico de la membrana sinovial, ocurre en otros tejidos asociada a inflamación (11). Lo que es específico de la membrana sinovial es la respuesta humoral a la citrulina-ción con producción de anticuerpos en pacientes con AR. Por lo tanto, los aCCP son producidos localmente por células plasmáticas contra proteínas citrulinadas de la sinovial infla-mada (12). Los aCCP de primera generación son anticuerpos dirigidos contra péptidos cíclicos citrulinados derivados de la filagrina, pero como ésta no se expresa habitualmente en la membrana sinovial, se usaron otros derivados antigéni-cos sintéticos que se hallan en la membrana sinovial, dando origen a los péptidos cíclicos citrulinados sintéticos o aCCP de segunda generación.

Los anticuerpos dirigidos contra la vimentina citrulinada, fueron descriptos por primera vez en 1994 en un paciente fran-co-canadiense cuyo nombre comenzaba con las letras Sa (10). La vimentina es una proteína fibrilar del citoesqueleto que se expresa en células mesenquimales, macrófagos y sobre todo en sinoviocitos. In vivo, no es una proteína citrulina-da, su citrulinación ocurre durante la apoptosis celular en los macrófagos (12,13). Los aMCV tienen hasta 45 dominios capaces de ser citrulinados, en contraste con los aCCP que solo tienen uno o dos epitopes potenciales (14).

Tanto aMCV como aCCP han demostrado ser útiles como marcadores precoces en formas erosivas de peor pronóstico. Ambos marcadores han sido asociados al epítope compartido del HLA-DRB1, confirmando su especificidad en la AR (13). Sin embargo, los aMCV han sido mayormente asociados con la severidad de la AR comparados con FR, aCCP y el epíto-pe compartido (14-16) y han sido considerados como los mejores predictores de severidad en poliartritis de recien-

te comienzo (17). Carrier et al. concluyeron que los aMCV son marcadores independientes de severidad en poliartri-tis temprana, no así los aCCP (16). Además, la positividad temprana de aMCV predijo un daño radiográfico precoz, in-cluso si desaparecían con el tiempo; en contraste con el FR y los aCCP de segunda generación, los cuales solo predije-ron daño articular severo cuando persistían en el tiempo (17).

Es conocida la sensibilidad y especificidad superiores de aMCV y aCCP comparadas con el FR. Si bien existen pocos estudios comparativos entre aMCV y aCCP en pacientes con AR, los datos sobre sensibilidad y especificidad son contra-dictorios. Según algunos autores, la concentración de aMCV también guardaría correlación con la actividad de la enferme-dad (18), aunque otros no han podido demostrarlo (19,20). El objetivo fue evaluar la sensibilidad y la especificidad de los aMCV y aCCP de 3º generación en el diagnóstico de AR y evaluar la correlación del aMCV con la actividad de la enfermedad.

Material y métodos

PacientesSe estudiaron sueros de pacientes que cumplían al menos 4 de 7 criterios del Colegio Americano de Reumatología 1987 para AR evaluados en el Servicio de Reumatología del Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina desde mar-zo de 2009 hasta agosto de 2010. Se excluyeron sueros de pacientes que tuvieran diagnóstico de otras enfermedades, sueros hemolizados, hiperlipémicos o con contaminación bacteriana. Se realizó una revisión de historias clínicas y se registraron datos demográficos, manifestaciones clínicas y determinaciones inmunológicas. La actividad de la AR se evaluó mediante conteo de articulaciones tumefactas y do-lorosas, escala visual análoga global del paciente y médico, reactantes de fase aguda y el score de actividad DAS-28. El estudio cumplió con los requerimientos del comité de ética local. Se incluyeron 28 sueros de pacientes sanos utilizados como controles para el cálculo de la especificidad.

Determinación de FR, aCCP y aMCVEl FR se determinó por técnica de inmunoturbidimetría y se consideró positivo un valor > 12 U/ml utilizando un kit comercial (Johnson & Johnson, New Jersey, Estados Unidos) procesado en un autoanalizador System Vitros 5600 Integrated, Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. de la misma marca comercial. Para la detección de aMCV se utilizó un enzimoinmunoensayo tipo IgG (ORGENTEC Diagnostika, Mainz, Alemania) y se consi-deró positivo a un valor de corte > 20 U/ml. Para la detección de aCCP de tercera generación se empleó la misma técnica de enzimoinmunoensayo tipo IgG (BioSystems, Barcelona, España) y se consideró positivo a un valor > 10 U/ml. La pro-teína C reactiva (PCR) ultrasensible se determinó mediante

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Tabla 2 Comparación de sensibilidad y especificidad de factor reumatoideo, anti-vimentina mutada citrulinada y péptido cíclico citrulinado de 3ª generación (n = 50)

Sensibilidad Especificidad

FR 70% (IC 55% - 82%) 89% (IC 71% - 91%)

aMCV 90% (IC 78% - 96%) 89% (IC 71% - 91%)

aCCP 72% (IC 57% - 83%) 68% (IC 54% - 80%)

Para la comparación directa del valor diagnóstico de aMCV y aCCP, se realizó un análisis de curvas ROC (Figura 1). El área bajo la curva (AUC) calculada fue de 0,900 para aMCV (0,774 - 1,026) y de 0,702 para aCCP (0,643 - 0,761).

Figura 1 Comparación de los valores diagnósticos de anti-vimentina mutada citrulinada (aMCV) y anti-péptido citrulinado cíclico (aCCP) de tercera generación

Se muestran las curvas ROC de ambos métodos. La sensibilidad de cada test está trazada contra la especificidad menos uno para los respectivos valores de corte.

La concordancia absoluta entre aMCV y CCP3 fue del 82% (Kappa=0,44); pero presentaron una discordancia significa-tiva (Mc Nemar p=0,002). No hubo diferencias significativas entre los grupos. Los niveles de ningún anticuerpo detec-tado se correlacionaron con la actividad de la enfermedad.

DiscusiónLa intervención terapéutica temprana en el curso de la AR conduce a un menor daño articular y por lo tanto a un me-jor pronóstico de la enfermedad. Por lo tanto, pruebas más específicas de laboratorio se han desarrollado para identi-ficar formas de AR más tempranamente.

Varios estudios han demostrado la utilidad diagnóstica de los anticuerpos aCCP y aMCV en la AR, presentando am-bos una especificidad mayor al 90%. Los pacientes con AR pueden presentar seropositividad para éstos autoanticuer-pos incluso años antes de que se desarrolle la enfermedad. En los casos de artritis indiferenciada de tipo poliarticular, la determinación del título de éstos anticuerpos permitiría deter-minar tempranamente los casos de AR debido a su elevada especificidad (21). Los aCCP son a la fecha, los anticuerpos

inmunoturbidimetria, con un valor normal 0 – 0.1 mg/dl y la eritrosedimentación (ERS) mediante método cinético de flu-jo continuo, con un valor normal de 0 – 20 mm, en un equipo TEST-1 TH (ALLIFAX). Para todas las detecciones se siguieron las especificaciones y recomendaciones de los fabricantes.

Análisis estadísticoLos resultados se expresaron como porcentaje para variables categóricas y como media ± desvío estándar, o mediana y rango, para variables cuantitativas. El valor diagnóstico de los anticuerpos aMCV, aCCP y FR se describieron como sen-sibilidad y especificidad, con un intervalo de confianza del 95% (IC). Se utilizó test de Student en variables continuas y x2 para categóricas. Para comparar los datos cuantitativos, la U de Mann-Whitney y el test de Kruskal-Wallis (para com-paraciones múltiples) se realizaron mediante el programa STATA, versión 10 (StataCorp LP, Texas, Estados Unidos).

ResultadosSe incluyeron 50 pacientes con AR, 44 de sexo femenino (88%). La edad media fue de 50,54 ± 12,9 años, la mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 69,78 meses (rango = 4 – 204), la mediana del DAS-28 fue de 2,5 (rango = 1,13 – 6,15). Las características clínicas de los pacientes anali-zados se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Características clínicas de los pacientes con artritis reumatoidea (n = 50)

Edad 50,54 (12,9)a

Sexo femenino, n (%) 44 (88,0)

Duración de la enfermedad (meses) 69,78 (4 - 204)b

< 1 año, n (%) 12 (24,0)

1 – 5 años, n (%) 21 (42,0)

> 5 años, n (%) 17 (34,0)

DAS-28 2,5 (1,5 - 6,15)b

Conteo articulaciones tumefactas 1 (0 - 23)b

Conteo articulaciones dolorosas 1 (0 - 28)b

Actividad global de la enfermedad por el paciente (EVA) 23,2 (22,5)a

ESR (mm/primera hora) 23,9 (15,5)a

PCR (mg/dl) 1,6 (1,4)a

aMedia (desvío estandard). bMediana (rango). PCR, proteína C reactiva (valores normales 0 - 0.1 mg/dl); DAS, disease activity score; ESR, eritrosedimentación (valores normales 0 - 10 mm/primer hora); EVA, escala visual análoga (rango 0 - 100 mm).

La mediana de valores de aMCV fue de 290 U/ml (rango = 10 – 1000) y de aCCP de 220 U/ml (rango = 1 – 500). De los 50 pacientes, 35 presentaron FR positivo, 36 aMCV positi-vo y 34 aCCP positivo. En la Tabla 2 se resumen los datos de sensibilidad y especificidad para todos los métodos eva-luados. La sensibilidad para ésta muestra fue de 70% para FR (IC 55% – 82%), de 90% para aMCV (IC 78% – 96%) y de 72% para aCCP (IC 57% – 83%). La especificidad fue de 89% para FR (IC 71% – 91%), de 89% para aMCV (IC 71% – 91%) y de 68% para aCCP (IC 54% – 80%).


más específicos para AR, y la precocidad de su aparición en los enfermos hace de su uso algo casi rutinario (22).

La presencia de vimentina en células sinoviales de pacien-tes con AR y la reciente observación de que la vimentina se expresa en la superficie de neutrófilos apoptóticos hacen de ésta proteína un importante autoantígeno en la AR. La vi-mentina es producida y modificada por los macrófagos en respuesta a señales proinflamatorias. La citrulinación por sí sola no aumenta sustancialmente la sensibilidad diagnósti-ca de los anticuerpos dirigidos contra la vimentina (23). Es posible que dicho proceso genere alteraciones cualitativas o cuantitativas que participen en la pérdida de la tolerancia inmunológica y el desarrollo de autoinmunidad (24). La ex-posición a radicales libres bajo una condición proinflamatoria puede causar mutaciones dentro de la membrana sinovial y generar un nuevo tipo de autoantígeno. El estudio de las modificaciones de la expresión de vimentina bajo condicio-nes patológicas permitió identificar isoformas de vimentina mutada que fueron expresadas, posteriormente citrulina-das y usadas para desarrollar un kit diagnóstico de ELISA para aMCV mejorando la sensibilidad con respecto al aCCP. Según Mutlu et al, en contraste con aCCP, los aMCV permiti-

rían discriminar entre formas de evolución de leves a severas de AR y sus títulos correlacionarían con la actividad de la enfermedad medida por DAS-28 y la respuesta al tratamien-to especialmente en estadios tempranos (23). Sin embargo, otros autores no han podido reproducir éstos hallazgos.

Las principales limitaciones de nuestro estudio son el número reducido de pacientes estudiados y la falta de seguimien-to en los datos de los pacientes con AR y los controles. La comparación de las sensibilidades y especificidades de los anticuerpos estudiados deben ser interpretados con caute-la debido a la recolección retrospectiva de datos.

La seropositividad ha demostrado ser un factor de peor pro-nóstico para el desarrollo de erosiones en la AR (25,26). En este estudio la sensibilidad del aMCV resultó superior a la del aCCP de tercera generación y si bien ambos métodos pre-sentaron un buen nivel de concordancia; también exhibieron una discordancia estadísticamente significativa. En nuestra experiencia, los niveles de ningún anticuerpo evaluado se correlacionaron con la actividad de la enfermedad. Un mayor número de observaciones es necesario para conocer si los niveles de aMCV se correlacionan con la actividad de la AR.

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