Variabilité virale

Vaccins anti viraux

Prof. François SIMONFaculté de Médecine Diderot Paris 7

CHU Saint-Louis

Cours L3

30 Janvier 2013

PLANPLAN

Variabilité viraleVariabilité virale

Définitions Evolution et acquisition des

caractères de variance virale

Exemples :Variabilité virale et effet

fondateur :

HBV

Vaccins virauxVaccins viraux

Principes Natures Quelques exemples Indications et contre

indications

DEFINITIONSDEFINITIONS

- Variants « génotypiques » : résultent de l’évolution naturelles ou acquise ExemplesVirus de l’hépatite B : 8 génotypesVIH : 2 types, nombreux sous types

- Variants « phénotypiques » : résultent d’une pression de sélection immunitaire ou médicamenteuse (++) chez un patientExemplesVirus de l’hépatite B : mutant précoreVIH : souche résistante aux anti-rétroviraux

PHYLOGÉNIE VIRALE ET HORLOGE MOLÉCULAIRE

Le principe de la phylogénie :

Comparer les séquences d’ADN ou d’ARNentre elle - Plus il y a de mutations entre les séquences, plus leur dernier ancêtre commun est lointain et inversement.

- Mais « l’horloge moléculaire » peut varier de façon non régulière. Les mutations au cours du temps dépendent du taux d’erreur de la DNA polymérase et de la pression de sélection.

- Mais possibilités de recombinaison virale

- Et grande importance de l’épidémiologie et des liens géographiques et sociaux dans la diffusion des virus.

L’EFFET FONDATEUR

• - une souche virale, souvent la plus réplicative est transmise dans un groupe épidémiologique homogène

• - diffusion maximale dans une population immunologiquement naïve avec des primo infections groupées

• - puis une diffusion ralentie mais à l’ensemble de la population

• - Exemple le virus de l’hépatite C en Egypte et en Afrique centrale

UNE INFECTION MASSIVE PAR VOIE PARENTÉRALE DU VIRUS DE L’HÉPATITE C

• En Afrique Centrale

Campagnes dans les

années 20-60 contre

- Fièvre Jaune

- Trypanosomiase

• En Egypte

Bilharzioses et barrage d’Assouan

HCV Genotype 4

Mediterranean sea

RedSea

8%

28%

6%

26%

19%

Genotype 4

Mer Rouge

NI

L

Sélection des mutants résistants aux antiviraux

Sélection des quasi espècessuppression incomplète

de la réplication• - efficacité limitée• - pauvre bio-disponibilité• - compliance insuffisante• - résistance primaire

Ré

plic

atio

nvi

rale

Time

quasi espèces sensibles aux antivirauxquasi espèces résistantes aux antiviraux

Traitement

LES CONSEQUENSES DE LA VARIABILITESEXEMPLE DES VIRUS DE L’HÉPATITE B

VHB, responsable de l’hépatite B : virus très ancien Retrouvé chez les grands singes et l’Homme : exemple de co-évolution et/ou passage inter-espèces,

Puis différenciation des souches HBV en différent génotypes

Au sein des différents génotypes, existence de différents mutants dont les - mutants dit « Précore »

- échappant au vaccin Existence de souches mutantes - échappant au traitement

- échappant au diagnostic

LES MUTANTS PRÉCORE DU VHB

• La mutation précore survient au cours de l’évolution de l’hépatite B chronique

• Les patients sont porteurs de l’ag HBs et antigène HBe

• La mutation va entraîner un « codon stop » d’ou l’arrêt de la synthèse de antigène HBe

• L’évolution biologique et clinique est alors modifiée

CONSÉQUENCES BIOLOGIQUES DES MUTANTS « PRÉCORE» DU VHB

ActiveNormalActiveNormal/Mod

éréHistologie

> 104< 103> 105> 105HBV DNA (copies/mL)

NormalNormalALT

++––Anti-HBe

––++HBeAg

++++HBsAg

HBeAg– (Mutant Precore)

porteur

Inactif AG HBs

HBeAg+ hépatite B

ToleranceImmuneMarqueur

ActiveNormalActiveNormal /

rHistologie

> 104< 103> 105> 105HBV DNA (copies/mL)

NormalNormalALT

++––Anti-HBe

––++HBeAg

++++HBsAg

HBeAg– (Mutant Precore)

porteur

Inactif AG HBs

HBeAg+ hépatite B

ToleranceImmuneMarqueur

modéré

LES AUTRES CONSÉQUENCES DE LA VARIABILITÉ VHB

1- Grande efficacité du vaccin anti VHB chez les nouveau-nés de mères VHB+ : mais possibles mutations induites par le vaccin avec risque de diffusion des souches mutées rares [(< 5%)]

2- Possible mutations dans l’enveloppe virale du VHB (loop V2) pouvant entraîner une fausse négativité lors du dépistage

Clin Chem 2006, 52: Supp43

LES VACCINS ANTI VIRAUXLES VACCINS ANTI VIRAUXPrincipesPrincipesExemplesExemples

1-Vaccins tués inactivés2-Vaccins vivants atténués3-Vaccins sous-unités4-Vaccins recombinants & VLP(virus like particule)

5-Vaccins à cycle unique- chimère6-Vaccins à ADN ou ARN

LES VACCINS ANTI VIRAUXLES VACCINS ANTI VIRAUX

- Injection d’un virus inactivé ou de moindre virulence ou de fractions artificielles

- C’est le premier contact avec l’antigène

- qui doit conduire chez le receveur à monter une immunité cellulaire et humorale

- Le schéma de vaccination est fondamental dans son succès : âge, rappels …

LES PRINCIPES DE LA VACCINATIONLES PRINCIPES DE LA VACCINATION

Taux desanticorps

Rôle majeur de l’adjuvant : substance qui va aider à présenter

l’antigène aux cellules et stimuler leur réponse

• Grippe A(H3N2), A(H1N1), B

• Rage• Poliovirus (Salk) I - II - III• Hépatite A

• Tolérance bonne• Plusieurs injections

1- VACCINS INACTIVÉS1- VACCINS INACTIVÉS

VACCIN TRIVALENT HUMAIN GRIPPE SAISONNIÈRE (I)

les vaccins de la saison 2010- 2011 •A/California/7/2009 (H1N1), proche des vaccins grippaux pandémiques A(H1N1)2009 •A/Perth/16/2009 (H3N2) •B/Brisbane/60/2008

les vaccins de la saison 2012- 2013 •A/California/7/2009 (H1N1), identique •A/Victoria/361/2011 (H3N2), nouvelle •B/Wisconsin/1/2010, nouvelle

le risque d’être infecté par le virus de la grippe est diminué de 75 à 90% si les souches vaccinales sont antigéniquement apparentées aux virus circulants.

LA VACCINATION CONTRE LA GRIPPE EST RECOMMANDÉE : (II)

Pour les personnes âgées > 65 ans

Recommandations particulièresPathologies notamment cardio pulmonaires rénales et

neurologiques

Professionnels de santé

la persistance des anticorps peut aller de 6 à 9 mois pour les personnes âgées > 65 ans

Il faut compter une quinzaine de jours pour que l’immunité conférée par le vaccin ait le temps de s’établir et que les personnes vaccinées soient protégées

2- VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS2- VACCINS VIVANTS ATTÉNUÉS

• cultures cellulaires ou oeuf embryonné

• Polio (Sabin)• Fièvre Jaune • Rougeole • Oreillons • Rubéole

• Varicelle

• Bonne immunité injection unique le plus souvent

Risque de réversion Remise en circulation dans la nature : risque d’infection ou de recombinaison (poliovirus)

Contre indication chez les immunodéprimés et la femme enceinte

VACCINATION FIEVRE JAUNE (anti amarile)

Souche 17D Rockefeller, vivant, atténué, lyophilisé, thermostable (1981)

Efficacité primo-vaccination : J10, validité > 10 ans

Effets secondaires :- réaction locale - fébricule- complications viscérales ou neurologiques rares

- lors de pathologies thymiques- chez les sujets âgés

Contre-indications- relatives

- allergies à l’ovalbumine - enfants < 6 mois- femmes enceintes- immunodéprimés, sujet âgé

• Depuis le 1er janvier 2008, plus de 23 000 cas de rougeole déclarés

• trois vagues épidémiques – 2011, 14 966 cas notifiés, dont 714 ont présenté une

pneumopathie grave, 16 une complication neurologique et 6 sont décédés.

– décroissance entre mai et octobre 2011 signe la fin de la 3ème vague.

– 2012, 859 cas ont été notifiés sans pic épidémique – Le virus continue toutefois à circuler avec les incidences les

plus élevées observées dans le Sud-Ouest de la France

Flambées épidémiques de la rougeole en France

Flambées épidémiques de la rougeole en France

Mise à jour du statut vaccinal avec 2 doses de vaccin pour toute personne âgée d’au moins 12 mois et née après 1980.

Le génotypage confirme que le virus a été exporté vers l’Allemagne, le Danemark, la Russie, l’Italie, la Roumanie et la Belgique ….

Une frange de la population non immunisée s’est progressivement formée véritable « poche » de personnes réceptives au virus, notamment au sein des personnes nées depuis 1980

Flambées épidémiques de la rougeole en France

ROUGEOLE - RUBÉOLE – OREILLONS (ROR) CALENDRIER VACCINAL 2012

B EH Rougeole, oreillons, rubéoleSchémas vaccinaux• Enfants âgés de 12 à 24 mois : une dose du vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole à 12 mois et une 2ème dose entre 13 et 24 mois. • Pour les enfants accueillis en collectivité avant l’âge d’un an : une dose de vaccin trivalent à 9 mois et une 2ème dose entre 12 et 15 mois. • Les personnes nées depuis 1980 et âgées de plus de 24 mois : deux doses au total de vaccin trivalent, quels que soient les antécédents vis-à-vis des trois maladie

3- VACCINS SOUS-UNITÉS

- Un gène codant est introduit dans une cellule, une bactérie ou une levure

- Après cette « transfection », le gène va utiliser le système cellulaire comme « usine» pour la synthèse d’antigènes.

- Ces antigènes " recombinants " sont ensuite purifiés

- Puis conjugés - ou non - à une protéine porteuse

- Enfin utilisés comme vaccins moléculaires

VACCIN CONTRE L’HÉPATITE B

• Baisse fréquente au fil du temps des anticorps HBs chez les répondeurs initiaux

• Rappels parfois nécessaires

• Ces anticorps peuvent encore protéger contre une infection chronique même s’ils sont indétectables

• Non répondeurs vrai < 5%

• Rares cas d’affections démyélinisantes post vaccination sans lien prouvé de causalité

• Vaccination recommandée pour tous les enfants avant l’âge de 13 ans

• Privilégier la vaccination des nourrissons ainsi que celle des groupes à risque

• Schéma unique en 3 injections de type 0-1-6 qui respecte un intervalle de 1 à 2 mois entre les 2 premières injections et de 5 à 12 mois entre les 2ème et 3ème injections

• Recommandations pour les adolescents âgés de 11 à 15 ans non antérieurement vaccinés– Soit un schéma classique à 3 doses– Soit un schéma à 2 doses avec un intervalle de 6 mois entre

les 2 doses (ENGERIX B ®, 20 µg ou GENEVAC B ® 20 µg)

IMMUNISATION vis-à-vis DE L’HÉPATITE B

Immunisation des professions de santé vis-à-vis de l’hépatite B

Si primovaccination < 13 Si primovaccination < 13 ans ans

Et haut risque (A)Et haut risque (A)

Si primovaccination < 25 Si primovaccination < 25 ans ans

Et/ou faible risque (B) Et/ou faible risque (B)

pas de rappel, pas de rappel, pas de dosagepas de dosage

Si primovaccination > 25 Si primovaccination > 25 ans ans

ou 13-25 ans à haut risque ou 13-25 ans à haut risque (A)(A)dosage Ac < 10 mUI/mldosage Ac < 10 mUI/ml Recherche Ag HBs Recherche Ag HBs

Si négatif : rappel vaccinSi négatif : rappel vaccin

dosage à M+1 dosage à M+1

> 100 : OK> 100 : OK < 100 : rappel < 100 : rappel (( 6 6 inj.) inj.)

Dosage Ac Dosage Ac (même ancien) (même ancien) > 100 mUI/ml> 100 mUI/ml

<100 mais >10 <100 mais >10 et AgHBs-et AgHBs-

pas de rappelpas de rappel

> 10 : OK <10 : surveillanceannuelle Ag + Ac antiHBs

A : médecin, chirurgien dentiste, sage-femme, infirmier, biologiste, laborantin, préleveur, pharmacienB : aide-soignant, ambulancier, puer, manip radio, kiné, pédicure

Dosage après 6 inj

Arrêté du 6 mars 2007, JO du 1 mars 2007

4- VACCINS PAR VECTEUR RECOMBINANTEX : VACCIN ROTATEK ANTI ROTAVIRUS

• - combine un vecteur (une bactérie ou un virus inoffensif utilisé pour transporter un antigène d'un organisme autre que le vecteur

• Exemple : ROTATEK rotavirus hybride avec le rotavirus bovin administré par voie orale

3 doses  à partir de 6 semaines

• ROTATEK = G1P1 +G2P+ G3P1

+G4P1+G9P1

C'est un vaccin oral RotaRix (GSK) Souche humaine atténuées

Infections à HPV (papillomavirus)

• Sont les plus fréquentes des IST d’origine virale

• Surviennent précocement après les premiers rapports sexuels

• Sont impliqués dans les cancers du col de l’utérus ;

• Les Papillomavirus de type 16 et 18 sont Les Papillomavirus de type 16 et 18 sont – responsables, en Europe, d’environ 74% des responsables, en Europe, d’environ 74% des – cancers du col de l’utéruscancers du col de l’utérus

• Sont responsables des condylomes acuminés

INCIDENCE CROISSANTE DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS À PARTIR DE 20 ANS.

Pic d’incidence à 40 ans

Vaccins VLP

• L’avantage principal de ces vaccins est leur caractère inoffensif , ces VLP ne contenant pas d’ADN viral et donc pas d’oncogènes responsables de la transformation des cellules infectées.

• Ces VLP confèrent une immunité protectrice essentiellement homologue

• On doit introduire dans le vaccin autant de valences que de génotypes contre lesquels on veut protéger le patient.

Deux spécialités : GARDASIL® : HPV 6, 11, 16 et 18 ; 145 €

Remboursement 65 %

CERVARIX® : HPV 16 et 18 ; 112 €

Remboursement 65 %

3 doses : M0, M1(C) ou M2(G) et

M6

Jeunes filles âgées de 11ansrattrapage possible : 15-23 ans ;

dans les 12 mois suivant « 1er expo »

VACCINATION CONTRE LES PAPILLOMAVIRUS HUMAINS

LES NOUVEAUX VECTEURS : CYCLE UNIQUE ET VACCIN CHIMÈRE

Replivax : cycle unique après délétion du gène codant pour la capside

6- LES VACCINS ADN OU ARN

• On introduit directement dans les cellules musculaires le gène codant pour l'antigène vaccinal recherché

• La protéine-vaccin va être produite par le patient

• Recherche pour des vaccins

« thérapeutiques » en cours (HBV, VIH,…)

IMPORTANCE DE LA VOIE D’ADMINISTRATIONIMPORTANCE DE LA VOIE D’ADMINISTRATION

• Vaccin par voie orale • (Poliovirus, Rotavirus )

En recherche-développement• Voie intra nasale pour la grippe (IgA voies aériennes supérieures)• Voie rectale pour les MST• Aérosol

CONTRE-INDICATIONS À LA VACCINATION

Contre-indications majeures pendant la grossesse :

- Rubéole- Fièvre jaune- varicelle- ROR

Pensez à mettre la patiente sous contraception lors des vaccinations par vaccins vivants

Rares contre-indications :- Allergie grave à un composant (œuf)- En cas de maladie bénigne ou de fièvre, il suffit de retarder la vaccination,- Chez l’immunodéprimé profond ou lors des traitements immunosuppresseurs , éviter les vaccins vivants- Vacciner après un délai

(> 6mois) si le patient a reçu des produits sanguins ou des dérivés.