vårdprogram för virala cns-infektioner
TRANSCRIPT
Vårdprogram för virala CNS-infektioner
Vårdprogram - Infektionsläkarföreningen
www.infektion.net
Medverkande
• Elisabeth Aurelius, Stockholm • Malin Bengnér, Jönköping • Britt-Marie Eriksson, Uppsala • Jan Fohlman, Växjö • Elisabeth Franzén-Röhl, Stockholm • Göran Günther, Uppsala • Lars Lindquist, Stockholm • Marie Studahl, Göteborg
Virus som kan orsaka CNS-infektion
Rabies
HHV-7
HHV-6 CMV
EBV VZV
HSV-2 HSV-1 TBE
Adenovirus
Parvovirus B19
JC-virus
Influensa
Morbilli
Rubella
Parotitvirus
Echo
HIV
Polio Coxsackie
West Nile virus Jap.B encefalit
Herpes B virus
Nipahvirus
Syfte och fokus
• Sammanfatta aktuell kunskap och erfarenhet av diagnostik och behandling av virala CNS-infektioner
• Rimlig och praktisk handläggning
• Vuxna, immunkompetenta patienter med misstänkt viral CNS-infektion
Bevisgraderingssystemet
Styrka i rekommendationen Definition A Stark rekommendation för användning/åtgärd B Måttligt stark rekommendation för användning/åtgärd C Svag rekommendation för användning/åtgärd D Måttligt stark rekommendation mot användning/åtgärd E Stark rekommendation mot användning/åtgärd
Beviskvalitet
Definition I Bevis från ≥ 1 adekvat randomiserad, kontrollerad studie II Bevis från ≥ 1väldesignad klinisk studie, utan randomisering; från kohort eller
fallkontroll analyserade studier (helst från >1 center); från multipla fallserier; eller dramatiska resultat från okontrollerade experiment.
III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier, eller rapporter från expertkommittéer.
Innehåll
Innehåll I
Förord
Bakgrund
Definitioner
Initial handläggning
Innehåll II Evidensgraderade • Herpes simplexvirus typ 1 och 2 • Varicella zostervirus • Cytomegalovirus • Epstein-Barrvirus • Humant herpesvirus typ 6 • Fästingburen encefalit (TBE) • Enterovirus • Influensavirus
Övriga • Morbilli, parotit, rubella • Puumalavirus, adenovirus och
parvovirus B19 • Herpes B • Icke inhemska virala CNS-
infektioner
Innehåll III Differentialdiagnoser • Infektiösa differentialdiagnoser • Icke infektiösa differentialdiagnoser Diagnostik • Virologisk diagnostik • Neuroradiologi • Neurofysiologi
Uppföljning • Neurorehabilitering • Smittskydd
Kliniska symptombilder
Meningit
Myelit
Övriga ”blandvarianter”
Encefalit
Meningoencefalit
Varför definiera?
• Diagnostiken skiljer sig mellan meningit och encefalit
• Behandlingen skiljer sig mellan meningit och encefalit
• Klinisk anmälan skall utföras vid viral CNS-infektion
(SML 2004:168). Klinisk bild förutom agens bör anges
för att den nationella statistiken skall bli meningsfull
och användbar !
Varför etiologiskt diagnosticera virala CNS-infektioner?
Vid allvarliga akuta neurologiska symptom, encefalit
• Påvisa behandlingsbara agens
• Utesluta andra allvarliga och behandlingsbara agens, t.ex. bakteriell infektion i akutskedet
Etiologiska diagnostik - en förutsättning för epidemiologisk övervakning
• Övervakning av ”gamla” virus - polio
• Upptäckt av nya, eller förändrade virus - neuropatogena enterovirus, West Nile
• Underlag för vaccinationsstrategier - TBE, VZV
Varför aseptiska meningiter?
• Minskad onödig utredning, vårdtid och antibiotikakonsumtion akut
• Information till patienten
• Undvika oro och överkonsumtion av sjukvård i efterförloppet
• Det handlar om självbegränsande infektionssjukdomar
• I många fall saknas kausal terapi
• Etiologisk diagnostik kostar pengar
Akut viral meningit – provtagning
Annan provtagning - S-CRP, P-glukos- S-prov till Viruslab för frysning - Blodkem. analyser- S-TBE IgM (om säsong), ev. HIV-test - S-extrarör- F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)
Lumbalpunktion - Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein,-ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV, enterovirus - Sp-extrarör (för ev. kompletterande analyser)
Anamnesen är viktig!
• Tidpunkt för insjuknande
• Dubbelinsjuknande
• Vattkoppor/bältros
• Andra fokala symptom (t.ex. öronvärk)
• Fästingbett
• Vistelseort/resor
• Infektion i omgivningen
• Sexualanamnes
• Vaccinationer
• Läkemedelsbehandling
Läkemedelsorsakad meningit/meningoencefalit
• > 150 fall beskrivna i litteraturen
• Debut 2-7 dagar efter start av läkemedlet
• Förbättras snabbt efter utsättning
• Ex. NSAID, antibiotika (> 50 fall), IVIG
Likvor-PCR vid meningit
• Herpesmeningit - primär cirka 87%, reaktiverad 70 %
• VZV-meningit - främst reaktiverad infektion, okänd sensitivitet
• Enterovirus - hög sensitivitet
• Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag
Primär Rekurrent
Meningit VZV HSM HSM AAM Enterovirus
Antal patienter 34 38 27 45 73
Medelålder/år 40(12-94) 37(22-75) 41(22-69) 41(17-88) ND
Leukocyter X 106/L 170 415 195 286 91
Mono X 106/L 166 368 190 156 47
Protein g/L 1,070 1,03 0,99 1 0,62
Glukos ND 3,4 3 3,7 ND
Laktat ND 2,8 2,1 2,2 ND
Franzen-Röhl et al, J Clin Microbiol 2007; Persson et al, J Clin Virol 2009; Glimåker et al, Immunol Infect Dis 1992
Likvorfynd vid olika virala meningiter Primär Rekurrent
Meningit VZV HSM HSM AAM Enterovirus
Kvantitativ PCR vid HSV-2 meningit
Franzen-Röhl et al, J Clin Microbiol 2007
Aurelius et al, SCID, 2002
Clin Infect Dis, in press
12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö
VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte
Antal Antal
Persson et al, J Clin Virol, 2009
Tomas Bergström Viruslaboratoriet, Sahlgrenska
Universitetssjukhuset
År
Antal patienter
VZV är det virus som påvisas oftast på PCR-laboratoriet i likvor
TaqMan PCR introduced
Behandling av viral meningit
Vid misstanke om primär HSV-2-meningit Om aktuell eller nyligen genomgången primär mukokutan herpes: ge valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg x 3 i.v.) (A III)
Vid misstanke om recidiverande meningit orsakad av HSV-2 Om tidigare herpesmeningit eller om >2 misstänkta virala meningiter av okänd genes: erbjud valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/lg x 3 (i.v.) (B III)
Vid misstanke om VZV-meningit Överväg valciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg i.v. x 3) (C III)
Lycke et al, Antimicrob Agents Chemother 2003
HSV-1 HSV-2 VZV IC50 in clinical isolates
Likvorkoncentrationer av acyclovir hos patienter med MS
Diagnostik - oklar etiologi meningit och behov av fortsatt utredning
Förnyad likvorundersökning • Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat
Övrig diagnostik • DT/MRT hjärna • HIV-test • Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor • Diagnostik för CMV, EBV, HHV-6 och eventuellt ytterligare virus på
klinisk misstanke • TB-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke • Överväg övriga infektiösa differentialdiagnoser såsom lues, borrelia
etc. • Överväg icke infektiösa differentialdiagnoser med provtagning
inkluderande likvorelektrofores och -cytologi
Initiala symtom lika………
• Vid viral encefalit
• Vissa bakteriella encefaliter
• Autoimmun/immunmedierad encefalit
Initiala symtom vid encefalit
Totalt n=253
Vid ankomst %
Förvirring/personlighetsförändring 95 Medvetandesänkning 25 Koma 5 Fokala neurologiska symtom 37 Kramper 30 Sepsis 3 Behov av respiratorvård 29
IVA-vårdade 47
Mailles, CID 2009
Initiala symtom vid encefalit
Totalt n=203
Vid ankomst %
Feber 72 Huvudvärk 60 Kramper 52 Personlighetsförändring 64 Nackstyvhet 23 Fokalneurologi 36 Koma 18 Gastrointestinala symtom 48 Respiratoriska symtom 20
Graneröd, Lancet Infect Dis 2010
Akut encefalit – Provtagning • DT hjärna akut med i.v. kontrast (om MRT ej tillgänglig)
- utföres före LP om fokalneurologi och/eller kliniska tecken till kraftigt förhöjt intrakraniellt tryck.
• Lumbalpunktion - Sp-LPK (poly, mono), -glukos, -albumin/protein, -ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV-DNA - Sp-bakterieodling - Sp-extrarör (ev. kompletterande analyser)
• Annan provtagning - CRP, P-glukos - S-prov till Viruslab till frysning - S-TBE IgM (om säsong) - Luftvägs-PCR (om symptom) - Övriga analyser efter klinik + ev. HIV-test - S-extrarör - F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)
Luftvägs-PCR (multiplex)
Viruslaboratoriet i Göteborg:
Adenovirus, influensa A + B, parainfluensa 1-3, RSV,
metapneumovirus, corononavirus (tre varianter), enterovirus,
rhinovirus, mykoplasma, clamydophila pneumoniae
Tidsförlopp och diagnostik
Förbättrad diagnostik
• Agens hittas för närvarande - hos ca 50 % av virala encefaliter - hos ca 70 % av virala meningiter
Nya och förbättrade metoder utvecklas fortlöpande
Etiologiska studier av encefalit
Författare n Känd infektiös etiologi
Miller, 1968 60 21 % Koskiniemi, 1981 191 42 % Kennard, 1981 60 36 % Whitley, 1989 432 67 % Sivertsen, 1996 44 25 % Studahl, 1998 27 52 % Rantalaiho, 2001 322 52 % Kupila, 2006 42 36 % Mailles, 2009 249 52 % Graneröd, 2010 203 42 %
Likvor-PCR vid encefalit
• Herpesencefalit - sensitivitet > 95 %
• VZV-infektion i CNS - okänt - lägre sensitivitet vid vaskulopati - stroke
• Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag
EBV DNA i likvor-tolkning
EBV DNA hittas i likvor i samband med andra CNS-sjukdomar ex. tuberkulos, bakteriell meningit, HSE etc.
Låga mängder - sannolikt reaktivering av oklar signifikans
Högre mängder - större sannolikhet för EBV- orsakad encefalit
EBV DNA i likvor - vilken tröskelnivå?
Weinberg A et al, Ann Neurol 2002
14 patienter med CNS lymfom (12 HIV, 2 transplanterade) 10 patienter med EBV encefalit (7 immunsupprimerade) 4 patienter med postinfektiösa komplikationer (polyradiculomyelitis, ADEM)
HHV-6 DNA i likvor-tolkning
• HHV-6 DNA hittas i likvor vid/efter primärinfektion i koltålder, vid feberkramper och vid encefalit/myelit, ibland vid annan neurologisk sjukdom
• 0.5 % av blodgivare har integrerat HHV-6
Intratekal antikroppsproduktion
• Utvärderad vid herpesencefalit (antikropparna kvarstår upp till 11 år) och TBE (antikropparna kvarstår i 84 % efter 1 år)
• I viss mån utvärderad för varicella zostervirusinfektioner i CNS
• Ej utvärderad för övriga virus
12-04-26 Tomas Bergström, Klinisk Virologi SU/SS
Exempel på intratekal antikroppsproduktion (IgG) mot VZV, där mässling används som referensantikropp. ELISA-titrar som mått. Kriterier för positiv diagnos: Likvor/serum (L/S) kvot > 1/80 vid ett tillfälle, eller signifikant titerstegring vid upprepad provtagning
L/S akut Kvot: 1/160
L/S Dag 7 Kvot: 1/40
L/S Dag 21 Kvot: 1/20
VZV 20/3200 160/6400 Positiv diagnos
320/6400 Positiv diagnos
Mässling <10/3200 20/3200 10/3200
Tidsrelation mellan PCR-resultaten och demonstration av intratekala antikroppar mot HSV i prover från 42 patienter med HSE
Aurelius, avhandling 1992
Herpesencefalit
Aurelius, Lancet 1991; Guffond, CID 1994; Koskiniemi, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; Studahl, SCID 1998
PCR HSV DNA i likvor kan vara negativt vid herpesencefalit dag 0-3 efter debut av neurologiska
symtom
HSV-1 DNA-mängden relaterat till prognos
Positiv korrelation mellan hög mängd och sämre prognos Domingues et al, J Clin Microbiol 1998
Ingen korrelation Hjalmarsson et al, J Neurol 2009 Schloss et al, J Med Virol 2009
CT-hjärna vid herpesencefalit
Kan vara negativ de första fem dagarna i upp till 25 % av fallen.
Hindmarsh, Acta Radiol Suppl 1986
Marie Studahl, Infektion SU/Ö
MR hjärna herpesencefalit
12-04-26
Känsligare än CT, men inga jämförande studier finns.
Indikationer för EEG
EEG rekommenderas under de första dagarna med huvudsaklig fråge-ställning, epileptiform aktivitet (AIII)
EEG utförs akut vid kramper eller misstanke om icke konvulsiv epilepsi (förvirrad eller medvetandesänkt patient med ”tyst” status epilepticus) (AIII)
Prognos herpesencefalit Mortalitet efter 6 månader: 6-15 %
Morbiditet
30-50 % moderata sekvele
30-50 % svåra sekvele såsom
- minnessvårigheter,
- personlighetsförändring,
- psykiatriska symtom med depression, oro, sömnsvårigheter
Anosmi hos 2/3
Epilepsi
Dysfasi .
McGrath N, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 Raschilas , Clin Infect Dis 2002.
Faktorer associerade med ”delay” till aciklovirbehandling vid herpesencefalit
• Allvarlig underliggande sjukdom
• Alkoholism
• < 10 leukocyter x 106/L i likvor vid ankomst
• Delay >1 dygn till första DT/MR hjärna
Poissy, Clin Microbiol Inect 2009
Akut encefalit – behandling
Virusetiologi sannolikt
Aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. i kombination med antibiotika-
behandling om bakteriell genes inte kan uteslutas
Fas III RCT – Long term therapy of herpes simplex encephalitis: an evaluation of long
term valaciclovir (3 months after i.v. therapy 2-3 weeks)
• Internationell studie 2000 - 2011 • Valaciclovir 2 g X 3 kontra placebo • Utvärdering pågår • 2/3 av patienterna inkluderade är svenska
Kortikosteroider vid herpesencefalit?
Bakgrund kortikosteroider - djurstudier
• Råttmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCl-lösning, aciclovir, dexametason eller aciclovir + dexametason
• Viral load mättes i hjärnan efter 72 timmar
• Viral load mättes i % av NaCl-gruppens viral load. Aciclovir-gruppen och aciclovir+dexametason-gruppen skiljde sig inte åt signifikant
Thompson et al, J Neurovirol 2000
Bakgrund kortikosteroider - djurstudier
Meyding-Lamade et al, J Neurovirol 2003
• Musmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCl-lösning, aciclovir, aciclovir + metylprednisolon (1 veckas behandling efter 2 v. acv), ingen behandling
• Viral load mättes via hjärnbiopsi 2, 7 och 15 dagar
• MR-förändringarna var sigifikant mindre uttalade efter 6 mån i acv + metylpredisolongruppen jämfört med acv
• Viral load: aciclovir-gruppen och aciclovir+dexametason-gruppen skiljde sig inte åt signifikant
Bakgrund kortikosteroider - human studie
• Retrospektiv studie av 45 japanska patienter (17-77 år) med HSE
• 22/45 fick kortikosteroider: dexametason 82%, prednisolon 18 % tillsammans med start av aciclovir
• Duration av kortikosteroidbehandlingen: 2 dagar - 6 veckor
• Ålder, GCS vid ankomst och kortikosteroider var prediktorer för bättre prognos
Kamei et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005
GACHE-studien
• Aciclovir och kortikosteroider vid HSE: multicenter, multinationell, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie
• Tyskland, Österrike, Nederländerna
• Patienter 18-85 år
• Dexametason 40 mg x 1 i 4 dagar eller placebo
Martinez-Torres et al, BMC Neurol, 2008
Cerebellit
Hjärnstamsencefalit
Encefalit
Hjärninfarkt/ blödning
Meningit
Ramsay-Hunt syndrom
Meningoencefalit Facialispares
Myelit
Varicella zostervirus (VZV)
VZV-vaskulopati
Förloppet sträcker sig över veckor - månader Ibland associerat med herpes zoster oftalmikus Granulomatös angit- carotis, cerebri anterior, cerebri media VZV-vaskulit - ofta multifokalt i mindre kärl VZV-associerad stroke Blåsor saknas i hög utsträckning
Patogenes: allt från nekrotiserande arterit med aneurysm till vaskulär ocklusion med eller utan inflammation VZV-DNA påvisats i hjärnans artärväggar
Klein-Schmidt-DeMasters, 2001; Gilden, J Neurovirol, 2002
• Astma, allergi mot nötter
• 3 dagar innan hade han
övergående besvär med
balansen och dysartri
• På morgonen huvudvärk,
talsvårigheter, högersidig
facialispares och högersidig
hemipares
Status
• Somnolent, afebril, ingen
nackstyvhet
• Central facialispares, dysfasi
• Högersidig hemipares,
positiv Babinski höger sida.
Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
MR och MR-angiografi
• Lumbalpunktion med tunn nål: • Sp-ery 335 X 10 6 / L • Sp-leuko 34 X 10 6 / L, övervägande mono • Sp-protein 117 mg/L- normal
Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Resultat från virologiska laboratoriet och behandling
2 dagar senare: VZV DNA positivt i likvor med PCR
Hade haft vattkoppor 2 månader innan insjuknandet, inga aktuella blåsor.
Aciclovir i.v påbörjades och fortsatt behandling i 5 dagar. Tillägg av kortison. Sedan valaciclovir peroralt
Serologi VZV IgG 3200, ingen intratekal antikroppsproduktion
Diagnos: VZV vaskulit i a. cerebri media vä, reaktiverad infektion
12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö
VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte
Antal Antal
Ålderfördelning - 97 patienter med VZV DNA i likvor
Age
Persson A et al, J Clin Virol 2009
VZV-diagnostik
• Diagnosen ställs med påvisning av VZV-DNA i likvor med PCR och/eller analys av intratekala antikroppar i likvor (AI).
• Vattkoppor, bältros eller fynd av VZV-DNA i hudblåsor ger stöd för diagnosen (CII).
Kvantitativ PCR vid olika manifestationer av VZV i CNS-infektion
Övriga Inf/blödn. Enc.pat. Ramsay Men.enc.3 Enc. Men.
8
6
4
2
PCR
-log
8
6
4
2
Persson A et al, J Clin Virol 2009
VZV- radiologisk diagnostik
• Vid VZV-orsakad encefalit rekommenderas MRT med diffusionssekvenser för att upptäcka ischemiska förändringar (AII).
• Vid fynd av ischemi bör angiografisk undersökning utföras (DT-angiografi, MRT-angiografi eller konventionell cerebral angiografi (AII).
VZV-behandling
• Vid allvarliga CNS-symptom (myelit, encefalit, hjärninfarkt, svåra fall av cerebellit) ges aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. (den lägre dosen till äldre och vid njurinsufficiens) (AIII) i 7-14 dagar (BIII).
• Vid vaskulopati/vaskulit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII).
• Vid myelit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII).
VZV-behandling
• Vid kranialnervsengagemang (ex. Ramsay Hunt syndrom) bör behandling ges med antiviralt läkemedel (i svåra fall i.v. aciklovir 10-15 mg/kg x 3, i lindrigare p.o. valaciklovir 1 g x 3 ) och kortikosteroider (BII).
• Vid meningit kan valaciklovir 1 g x 3 p.o. i 7 dagar övervägas (CIII).
Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit
Förnyad likvorundersökning
• Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat
• PCR - HSV och VZV DNA (bäst utbyte dag 3-7 efter debut av neurologiska symptom)
• IgG mot HSV och VZV i likvor och serum (intratekal antikroppsproduktion) tidigast 4-5 dagar efter debut av neurologiska symptom, dock bäst utbyte i sent skede (efter 10 dagar)
Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit
Vid utebliven klinisk förbättring
• Utöver förnyad likvorundersökning och analys av CMV, EBV, HHV-6 och enterovirus på inkomstlikvor och /eller ny likvor
• Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor
• HIV-test
• MRT med diffusionssekvenser
• EEG
• Intratekala antikroppar mot HSV och VZV i sent skede (dag 10-14)
Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit, forts.
Överväg även följande
• Tb-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke
• Diagnostik för mykoplasma, influensa, borrelia, lues och ev. ytterligare virus på klinisk misstanke
• Utredning avseende icke infektiösa differentialdiagnoser inkluderande likvorelektrofores och –cytologi
Avslutande av empirisk aciklovirbehandling
• Negativ PCR för HSV-DNA i likvor 3-7 dagar efter debut av neurologiska symptom och avsaknad av MRT-förändringar förenliga med HSV-encefalit (AII)
och
• Negativ PCR VZV-DNA i likvor, avsaknad av blåsor och avsaknad av förändringar på MRT med diffusionssekvenser sekundära till VZV-vaskulopati (ischemi, blödning, stroke) (BIII)*
*Vid HSE finns data på förekomst och duration av HSV-DNA och antikroppar (se HSE-avsnitt). Liknande studier vid VZV-infektion i CNS saknas. Dock finns studier vid vaskulopati av VZV (se avsnitt VZV).
TBE
Diagnostiserad TBE
År Antalet fall
2004 185 2005 131 2006 163 2007 187 2008 224 2009 210 2010 175 2011 284
Aktuell infektion fastställs med hjälp av påvisning av IgM-antikroppar i serum och IgG-titerstegring mellan akut- och konvalescentsera (AI)
MRT bör utföras vid svår encefalit av differential-diagnostiska skäl, men bidrar inte till diagnosen (EII)
TBE-diagnostik
27 patienter
Medianålder 59 (7-82) år 70 % > 50 år
2-7 doser TBE-vaccin tidigare
70 % hade måttlig till svår encefalit
TBE-hos vaccinerade
Andersson, Vaccine 2010
Hos vaccinerade individer ställs diagnosen med påvisning av intratekal antikroppsproduktion (AI)
Om ospecifika antikroppstitrar misstänks (t.ex. korsreaktion mot andra Flavivirus) skall neutralisationstest (NT) utföras (AI)
TBE-diagnostik
Andersson, Vaccine 2010
Antikroppssvar TBE-vaccinerade personer > 50 år
Lägre antikroppsnivåer hos vaccinerade personer > 50 år 28 dagar efter booster
Studiedesign: Booster till personer < 60 år som var vaccinerade 5–7 år sedan och
till personer > 60 år som var vaccinerade för 3–7 år sedan
Weinberger et al, Vaccine 2010
Antikroppssvar hos ”äldre” efter booster
Ingen skillnad mellan unga och äldre vad gäller antikroppsaviditet och ratio neutralisations/Elisa titer
(funktionell aktivitet)
Stiasny et al, Plos One 2012
TBE – Behandling och profylax
• Specifik antiviral behandling saknas
• Värdet av antiinflammatorisk behandling är hittills inte tillräckligt utvärderad
• Vaccin rekommenderas som preexpositionsprofylax (AII)
• Postexpositionsprofylax med vaccination rekommenderas inte (EII)
12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö
Flavivirus Reservoir: vilda fåglar (> 200 olika arter) Vektor: mygga (culex pipiens, aedes vexans, anopheles)
Epidemiologi: Afrika, Västra Asien, Mellanöstern, 90-talet Europa: Rumänien, Tjeckien
West Nile encephalitis
Utbrott i New York 1999: 62 fall, 7 döda 2002: 4161 fall, 277 döda i USA. 2003: 2866 fall, 264 döda
Klinik: Meningit, meningoencefalit, encefalit, myelit, Guillain-Barre´ Hematogen spridning till hjärnan
Behandling: Symtomatisk. Specifikt immunglobulin och INF-alfa prövas i studie.Vaccinstudier pågår.
12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö
West Nile transmission
12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö
California encephalitis
West Nile
St Louis encefalit
Western och Eastern equine encefalit
West Nile
Rift valley fever
West Nile
Japansk B-encefalit
Murray Valley
Och mycket, mycket mera
Övriga
Morbilli, parotit, rubella
Puumalavirus, adenovirus och parvovirus
B19
Herpes B
Icke inhemska virala CNS-infektioner
Differentialdiagnoser
Infektiösa differentialdiagnoser
Icke infektiösa differentialdiagnoser
Diagnostik Virologisk diagnostik Neuroradiologi Neurofysiologi
Uppföljning Neurorehabilitering Smittskydd
Tack till de externa experterna
• Docent Claes Ahlm, Puumalavirus • Med. dr Leif Dotevall, Infektiösa differentialdiagnoser • Docent Karin Eeg-Olofsson, Neurofysiologi • Professor Sten Fredrikson, Icke infektiösa differentialdiagnoser • Docent Kari Johansen, Smittskydd • Professor Magnus Lindh och professor Tomas Bergström,
Virologisk diagnostik • Docent Anders Lilja, Neuroradiologi • Med. dr Thomas Lindén, Neurorehabilitering • Med. dr Anders Lundqvist, Parvovirus B19
Hur bedöma HHV-6 DNA i likvor?
Låg mängd - oklar signifikans? Reaktivering vid andra tillstånd?
Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA?
Tecken på virusreplikation och infektion i CNS?
Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA
Två olika virus: - HHV-6 A - HHV-6 B
Variant A och B kan integreras i telomererna
Variant B är associerat till sjukdom: exantema subitum,
CNS-manifestationer
Om fynd av HHV-6 DNA i likvor
1. PCR HHV-6 A eller B (finns ej i Sverige f.n.)
2. Analysera kvantitativ PCR HHV-6 i serum, blod och likvor
Tecken på integrerat virus - återfinns hos cirka 0.5 % av blodgivare Samråd med kunnig virolog och VPG-läkare
3. Kvantitativ PCR HHV-6 i serum och blod från föräldrarna - nedärvs
4. Behandling leder inte till sänkta värden vid integration
Leong J Med Virol, 2007; Clark et al, Herpes 2008
Vad kan EEG ge för information?
• Indikera herpesencefalit med PLED´s= periodic lateralised epileptiform discharges (cirka 1/3 vid HSE)
• Utesluta pågående epileptiform aktivitet
• Avslöja fokalitet tydande på fokal encefalit innan CT-förändringar ses (vid HSE – 90 % temporala lesioner)
• Avslöja status epilepticus hos medvetslös patient
Anti-epileptiskt profylax?
Krampanfall vid encefalit
Specifika studier saknas
Initiala krampanfallet behandlas symptomatiskt - bensodiazepiner, fosfenytoin
Vid status epileptikus – patienten till IVA för sövning
Antiepileptika insättes profylaktiskt om - epileptisk aktivitet på EEG - om ett andra krampanfall uppträder (BIII)
Vid herpesencefalit - 6-12 månaders profylax
Profylaktisk antiepileptika
Generaliserat anfall - valproat (Ergenyl, Absenor, Orfiril) 300 mg x 2-3 p.o
Fokalt anfall - karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil) 100 mg x 2-3 p.o
2:a handsmedel: lamotrigin (Lamictal)
Hur vanligt är kramper vid herpesencefalit ?
I akutskedet har 33-67% av patienterna kramper
Svensk retrospektiv studie av herpesencefaliter 1990-2001
236 hade verifierad herpesencefalit vilket motsvarar 1 - 2.2 / miljon inv./år
33 patienter avled (14 %)
Av de överlevande hade 24 % ett vårdtillfälle med huvuddiagnos epilepsi (median 9.3 månader efter herpesencefalit). 30% av dessa hade inte kramper under akutskedet
Hjalmarsson, CID 2007
CNS-infektioner – neurologisk och kognitiv bedömning på Infektion
• Läkare: Utför neurologstatus regelbundet under vårdtiden, minst 1 gång per vecka.Utför Mini Mental Test (MMT) när det akuta sjukdomstillståndet är över.
• Sjuksköterska: Efterhör med anhöriga tidigare funktions- och aktivitetsnivå, personlighet etc.
• Neurologkonsult: Om neurologiska symtom i status, ex. pares, dysfasi, tremor, desorientering eller kramper.
• Arbetsterapeut: När det akuta sjukdomstillståndet är över för intervju/bedömning av patientens kognitiva förmåga och aktivitetsstatus, ex. ADL- och köksbedömning eller kognitiva tester.
• Kontakt med kurator, logoped eller psykiatrisk bedömning kan bli aktuellt.
• Sjukgymnast: Utför så snart som möjligt bedömning av motorik, rörlighet, förflyttningar, balans, styrka, koordination och fysisk förmåga.
• Inför utskrivning: På planeringsronden diskuteras lämplig vårdnivå och fortsatta rehabiliteringsåtgärder utifrån teamets och övriga konsulters bedömningar.
• Läkaren beslutar om konvalescentdiagnostik (lumbalpunktion samt serumprover) vid återbesök om etiologin är okänd.
Immunmedierad encefalit?
- Kan vara associerat med olika maligna sjukdomar
- Avsaknad av maligna celler i likvor och hjärna
- Patologi: neuronal förlust, glios, inflammatoriska celler
- Autoimmun hypotes
- Förekomst av autoantikroppar
Paraneoplastiska centrala neurologiska syndrom
Cerebellär degeneration
Limbisk encefalit
Encefalomyelit
Hjärnstamsencefalit
Giometto et al, Arch Neurol 2010
Autoantikroppar - Hu-antikroppar
- Yo-antikroppar - CV2-antikroppar
- Ri-antikroppar
- Amphiphysin-antikroppar - Tr-antikroppar
- Ma2-antikroppar - CAR-antikroppar
- VGCC-antikroppar
- Zic4-antikroppar - GAD-antikroppar
- NMDA-Receptor-antikroppar - Voltage-gated potassium channel -
antikroppar Graus et al, JNNP 2004; Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008
Vilka maligniteter?
Småcellig lungcancer
Ovarial cancer
Bröstcancer
Icke-småcellig lungcancer
Non-Hodgkinlymfom
Hodgkinlymfom
Thymom
Prostatacancer Giometto et al, Arch Neurol 2010
Symtom - NMDA-receptor encefalit • Feber, huvudvärk 20% • Psykiatriska symtom 77% • Kognitiva symtom 91% • Kramper 82% • Dyskinesi, orofacial, koreoatetos, dystoni,
muskelrigiditet (85%) • Autonom instabilitet 72% • Central hypoventilation
Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008; Irani et al, Brain 2010
Hur vanligt är immunmedierad encefalit ?
8 % i den brittiska studien av encefaliter hade autoantikroppar i likvor
Kliniska tecken på limbisk encefalit med psykiska symtom
Mindre uttalad feber Lägre celltal Ofta kramper
Graneröd et al, Lancet Infect Dis 2010