vắc xin phòng covid-19: tổng quan nguyên lý thiết kế một

Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 2021, Tập 12, Số 4, trang 57-65

57

Vắc xin phòng COVID-19: Tổng quan nguyên lý thiết kế một số nhóm

vắc xin đã được chấp thuận Lê Ngọc Khánh°, Nguyễn Khắc Tiệp°, Nguyễn Thị Thanh Duyên, Đàm Thanh Xuân*

Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội

*Tác giả liên hệ: [email protected]

°: Tác giả đóng góp ngang hàng trong nghiên cứu

(Ngày gửi đăng: 30/6/2021 – Ngày duyệt đăng: 23/8/2021)

SUMMARY

At the end of 2019, a novel coronavirus designated as SARS-CoV-2 emerged and

rapidly caused a global pandemic. Safe and effective vaccines against COVID-19 are

now considered a best solution to overcome the pandemic. Various vaccine platforms

from traditional approaches such as live attenuated virus, inactivated virus, protein

subunit to novel technologies including viral vector, RNA and DNA vaccines, have been

developed. WHO and countries around the world have already approved some of them

for emergency use. This review summarizes published research in COVID-19 vaccine

development with a focus on describing the design strategy and analyzing the strengths

and shortfalls of four approved vaccine types (inactivated virus, protein subunit, viral

vector and mRNA vaccines).

Từ khóa: COVID-19, bất hoạt, mRNA, tiểu đơn vị protein, vắc xin, vector virus.

Đặt vấn đề Khởi đầu từ cuối năm 2019, đại dịch COVID-19 đã gây nên cuộc khủng hoảng

về y tế và sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới. Để đối phó với đại dịch, các nỗ lực sản

xuất vắc xin được diễn ra trên toàn cầu: Chỉ ba tháng kể từ khi dịch bùng phát, ứng viên

vắc xin đầu tiên đã được thử nghiệm trên người và sau một năm rưỡi đã có 21 vắc xin

được chấp thuận ở ít nhất một quốc gia [1]. Quá trình nghiên cứu, quy trình cấp phép

lưu hành khẩn cấp cho các vắc xin này đã được rút ngắn đáng kể, tuy nhiên vẫn đảm

bảo tính hiệu quả và an toàn. Bài tổng quan này đề cập đến các xu hướng tiếp cận công

nghệ trong phát triển các vắc xin phòng COVID-19.

Giới thiệu về SARS-CoV-2

Virus SARS-CoV-2 là 1 trong 7 chủng coronavirus gây bệnh trên người (trong đó có

SARS và MERS) và có bộ gen tương đồng 79,5 % so với chủng SARS-CoV [2]. Virus

này chứa 4 protein cấu trúc là protein gai S, vỏ E, nucleocapsid N và màng M, trong đó

protein S đóng vai trò quan trọng trong quá trình gắn kết, dung hợp và xâm nhập của

virus vào vật chủ [3], [4].

Hình 1. A. SARS-CoV-2 xâm nhập vào tế bào người nhờ gắn kết với thụ thể ACE2.

B. Protein gai S và vùng gắn thụ thể (RBD – Receptor Binding Domain) [5].

Protein S là một glycoprotein ở dạng trimer, bao phủ gần như toàn bộ vỏ của

virus, với cấu trúc như hình chiếc gai nhọn hướng ra bên ngoài. Vùng gắn thụ thể

(RBD) trên protein này giúp virus nhận diện và gắn vào thụ thể bề mặt ACE2

mailto:[email protected]


58

(angiotensin-converting enzyme 2) trên tế bào vật chủ. Sau khi tương tác với thụ thể

ACE2 này, sự thay đổi cấu trúc của protein S giúp virus có thể xâm nhập dễ dàng vào tế

bào vật chủ. Với cấu trúc như vậy, protein S và vùng RBD là một trong những thành

phần đầu tiên của virus mà hệ miễn dịch nhận biết được. Đồng thời protein S cũng là

kháng nguyên chính có tác dụng kích thích tốt phản ứng miễn dịch của cơ thể. Do đó,

hiện nay hầu hết các vắc xin được thiết kế để tạo ra kháng nguyên protein S sau khi sử

dụng. Ngày 7/2/2020, Việt Nam là quốc gia thứ ba trên thế giới phân lập và nuôi cấy

thành công SARS-CoV-2, góp phần quan trọng trong nghiên cứu, phát triển vắc xin

phòng COVID-19 [6].

Quy trình chung phát triển vắc xin

Nghiên cứu và phát triển vắc xin là một quá trình phức tạp và tốn kém. Ngoài

việc cần có hiểu biết rõ ràng về tác nhân gây bệnh, phân lập được chúng, còn cần đầu tư

thời gian, kinh phí nghiên cứu và phát triển, tiến hành thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm

sàng rộng rãi, nghiêm ngặt trước khi được phê duyệt sử dụng. Quy trình chung trong

nghiên cứu và phát triển vắc xin gồm các giai đoạn chính như hình 2. Thời gian phát

triển một vắc xin thông thường từ 12 - 15 năm; tuy nhiên, đối với vắc xin phòng

COVID-19, quá trình nghiên cứu và thử nghiệm được tiến hành gần như đồng thời, giúp

cho thời gian này được rút ngắn đáng kể [7]. Dù vậy, vắc xin vẫn phải đảm bảo tính an

toàn, tính sinh miễn dịch và có hiệu quả bảo vệ.

Hình 2. Quy trình phát triển vắc xin thông thường và vắc xin COVID-19 [8].

Các xu hướng thiết kế vắc xin phòng COVID-19

Để phát triển vắc xin phòng COVID-19, các nhà sản xuất đã sử dụng cả công nghệ

truyền thống cũng như tiếp cận các công nghệ mới cho phép rút ngắn thời gian phát

triển và dễ dàng nâng cấp quy mô sản xuất. Đa phần công bố khoa học gần đây phân

loại các vắc xin phòng COVID-19 đã được cấp phép thành 4 nhóm chính là vắc xin i)

mRNA; ii) vector virus; iii) tiểu đơn vị protein và vi) bất hoạt toàn tế bào [9], [10];

trong đó 2 nhóm đầu là vắc xin tiếp cận công nghệ mới.

Vắc xin mRNA

Nguyên lý thiết kế

Vắc xin mRNA có bản chất là ARN thông tin với trình tự nguyên bản hoặc tái tổ

hợp, mã hóa protein quyết định kháng nguyên của mầm bệnh. Do đặc tính kém bền của

mRNA, vắc xin nhóm này thường được bao bọc bởi chất mang nano (thường là nano

lipid) có tác dụng bảo vệ đồng thời hỗ trợ vận chuyển mRNA vào tế bào chất. Trong tế

bào chất, quá trình dịch mã mRNA được thực hiện tại ribosom để tạo ra kháng nguyên

của mầm bệnh. Như vậy thay vì cung cấp kháng nguyên như các vắc xin truyền thống,

vắc xin mRNA cung cấp thông tin mã hóa kháng nguyên dưới dạng ARN thông tin, sử

dụng chính tế bào vật chủ để sinh ra kháng nguyên [9]. Đến nay chưa có vắc xin mRNA

cho người nào được cấp phép trừ 2 vắc xin phòng COVID-19 (bảng 1).


59

Hình 3. Nguyên lý sản xuất vắc xin mRNA từ SARS-CoV-2 [5].

Bảng 1. Một số ứng cử viên vắc xin mRNA [1]

Vắc xin Nhà sản xuất Trình tự mRNA Tình trạng

Thử nghiệm Phê duyệt mRNA-1273

Moderna (Mỹ)

Tái tổ hợp Pha 4 WHO 53 quốc gia

BNT162b2 Pfizer – BioNTech (Mỹ – Đức)

Tái tổ hợp Pha 4 WHO 88 quốc gia

CVnCoV CureVac (Đức) Nguyên bản Pha 3

Ưu nhược điểm của vắc xin mRNA

Vắc xin mRNA có khả năng kích thích miễn dịch mạnh mẽ và toàn diện hơn vắc xin

truyền thống nhờ tạo ra kháng nguyên nội sinh có đầy đủ các bước gấp cuộn, có cấu

trúc hoàn chỉnh, tương tự mầm bệnh sống [11]. Bản chất là mRNA nên thời gian tồn tại

trong cơ thể ngắn và tránh được nguy cơ tích hợp vào hệ gen vật chủ [12]. Do đó, vắc

xin mRNA được kỳ vọng là an toàn và ít phản ứng có hại [13]. Quá trình sản xuất

mRNA xuất phát từ một khuôn ADN, các giai đoạn có thể thực hiện khép kín in vitro,

không cần sự hiện diện của vi sinh vật. Quy trình sản xuất không phức tạp, có khả năng

nâng cấp lên quy mô lớn, thời gian nhanh và linh hoạt hơn so với vắc xin protein hoặc

vắc xin mầm bệnh truyền thống [13].

Tuy nhiên mRNA rất kém bền với RNAse và nhiệt độ, do đó đa số vắc xin nhóm này

cần bảo quản và vận chuyển ở nhiệt độ âm sâu, gây khó khăn cho quá trình phân phối

vắc xin [9], [13], [14]. Bên cạnh đó, do lịch sử phát triển quá ngắn nên chưa có đầy đủ

dữ liệu về tính an toàn của vắc xin này.

Một số ví dụ về vắc xin mRNA

Tổng quan này chỉ đề cập tới các đại diện vắc xin mRNA đã được cấp phép hoặc

đang được thử nghiệm pha 3. Các vắc xin này đều có bản chất là mRNA mã hóa protein

S. Trong 2 loại vắc xin đã được cấp phép là mRNA-1273 (Moderna) và BNT162b2

(Pfizer – BioNTech), trình tự mRNA được tái tổ hợp để định hướng tạo ra protein S có

cấu trúc ổn định nhằm đảm bảo kích thích miễn dịch tốt nhất. mRNA trong cả 2 vắc xin

này đều được bao bọc bởi màng tiểu phân nano lipid (lipid nanoparticle – LNP) được

tạo thành từ 4 loại lipid khác nhau [15]. Theo dữ liệu thử nghiệm, mRNA-1273 có hiệu

quả bảo vệ tránh lây nhiễm đến 94,1% và hiệu quả phòng bệnh chuyển nặng đến 100%

[16], còn BNT162b2 có hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đến 95% [17], đồng thời kháng

thể tạo ra có khả năng trung hòa cả các biến chủng alpha và beta [1]. Vắc xin của

Moderna cần được bảo quản từ -25℃ đến -15℃, không được bảo quản ở nhiệt độ dưới -

40℃ [18]; trong khi đó vắc xin của Pfizer yêu cầu bảo quản ở -80°C đến -60°C và có

hạn dùng 6 tháng. Hiện nay, các công ty vẫn tiếp tục nghiên cứu để tăng độ ổn định của

vắc xin [19] và theo khuyến nghị mới nhất của FDA, BNT162b2 có thể được bảo quản

ở 2-8°C trong 1 tháng, thay vì 5 ngày như trước đây [20].

Một đại diện khác là vắc xin CVnCoV (CureVac), sử dụng đoạn mRNA nguyên

bản và hiện đang được thử nghiệm pha 3. Ưu thế của vắc xin này là có thể bảo quản ở tủ

lạnh (5°C) trong ít nhất 3 tháng và ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ [1]. Tuy nhiên dữ liệu


60

thử nghiệm pha 3 của CVnCoV cho thấy vắc xin này chỉ đạt hiệu quả bảo vệ tránh lây

nhiêm khoảng 48% [21]. Điều này có thể do CVnCoV sử dụng trình tự mRNA nguyên

bản nên kháng thể tạo ra có cấu hình và hiệu quả kích thích miễn dịch không ổn định

như mRNA-1273 và BNT162b2.

Vắc xin vector virus


Vắc xin vector virus được thiết kế dựa trên virus không gây bệnh hoặc đã được giảm

độc lực, mang trình tự gen tái tổ hợp mã hóa kháng nguyên đặc hiệu của mầm bệnh

[12]. Khi tiêm chủng, vector virus sẽ xâm nhập vào tế bào người nhận, biểu hiện kháng

nguyên đặc hiệu của mầm bệnh, kích thích hệ thống miễn dịch sinh kháng thể. Có ba

loại vector chính thường được sử dụng trong các vắc xin vector virus bao gồm (i) RC

(replication-competent) - vector có khả năng sao chép, (ii) RD (replication-defective) -

vector không có khả năng sao chép và (iii) SC (single cycle) - vector đơn chu kỳ, có khả

năng sao chép nhưng không có khả năng lắp ráp để tạo nên các virus con [22], [23].

Hình 4. Nguyên lý sản xuất vắc xin vector virus từ SARS-CoV-2 [5].

Ưu nhược điểm của vắc xin vector virus

Vector virus là một nền tảng đã được nghiên cứu tương đối đầy đủ, với quy trình sản

xuất quy mô lớn đã được thiết lập, có tính hiệu quả và linh hoạt giúp phát triển vắc xin

trong bối cảnh đại dịch. Do chỉ cần sử dụng các đoạn gen mã hóa kháng nguyên để đưa

vào vector, nên không cần làm việc trực tiếp với mầm bệnh sống, đảm bảo an toàn trong

quá trình sản xuất. Việc sử dụng tế bào vật chủ để biểu hiện kháng nguyên cho phép tạo

nên protein kháng nguyên với cấu trúc hoàn chỉnh, kích thích miễn dịch đầy đủ và mạnh

mẽ nên vắc xin có thể sử dụng với liều lượng nhỏ, không cần chất bổ trợ. Ngoài ra vắc

xin vector virus có thể bảo quản ở nhiệt độ của chuỗi cung ứng lạnh thông thường [12],

[13].

Một số khía cạnh cần được xem xét khi phát triển vắc xin vector virus bao gồm tính

an toàn khi sử dụng ở người, khả năng nhân lên của virus hoặc sự tồn tại lâu dài của

virus trong cơ thể người. Ngoài ra, nếu cơ thể đã từng tiếp xúc với các virus tương tự thì

miễn dịch sẵn có có thể làm giảm hiệu quả của vắc xin [12], [13].

Một số ví dụ về vắc xin vector virus

Hầu hết các vắc xin vector virus phòng COVID-19 đều sử dụng vector adenovirus

giảm độc lực có nguồn gốc từ người hoặc động vật, có khả năng biểu hiện tốt protein S

của SARS-CoV-2. Vì là virus giảm độc lực, không có khả năng sao chép và sinh sản

nên có tính an toàn cao, tuy nhiên nhiều vật chủ có thể có sẵn kháng thể với vector này

do adenovirus thuộc nhóm virus gây bệnh phổ biến ở người và động vật.

Trong các vắc xin đã được phê duyệt khẩn cấp, chỉ có AZD1222 đang ở pha 4 thử

nghiệm lâm sàng. Đây cũng là vắc xin đầu tiên được phê duyệt tại Việt Nam. Theo dữ

liệu thử nghiệm tại Anh, Brazil và Nam Phi, hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm của vắc

xin này là 67,1%, có thể lên đến 81,3% nếu thời gian giữa hai mũi tiêm trên 12 tuần

[24]; đối với thử nghiệm tại Mỹ, hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đạt được 76% [25].


61

AZD1222 sử dụng vector adenovirus ChAdOx1 có nguồn gốc từ tinh tinh, còn ba vắc

xin khác trong nhóm này (bảng 2) sử dụng vector virus từ người. Hầu hết các vắc xin

đều thiết kế cùng một vector cho hai mũi tiêm, chỉ riêng Sputnik V sử dụng Ad26

(vector adenovirus týp huyết thanh 26) cho mũi 1 và Ad5 (vector adenovirus týp huyết

thanh 5) cho mũi 2 [26] với hy vọng đáp ứng miễn dịch mạnh hơn và lâu dài hơn. Kết

quả thử nghiệm pha 3 cho thấy Sputnik V có độ an toàn cao, hiệu quả bảo vệ tránh lây

nhiễm đạt 91,6 % [24].

Trong khi đa phần vắc xin phòng COVID-19 đề xuất tiêm hai mũi với khoảng cách

21 – 28 ngày thì Ad26.COV2S (Mỹ), Convidicea (Trung quốc) và Sputnik Light (Nga)

chỉ cần tiêm một mũi. Một số nghiên cứu về vắc xin sử dụng vector Ad26 (có trong

Ad26.COV2S và Sputnik Light) đã chỉ ra rằng có thể đạt được miễn dịch bảo vệ hiệu

quả chỉ sau một lần tiêm. Đồng thời vector Ad26 ít bị miễn dịch sẵn có tác động, trong

khi Ad5 bị ảnh hưởng nhiều, mặc dù cơ chế cho hiện tượng này vẫn chưa được giải

thích rõ ràng [27].

Ở nước ta, Viện vắc xin và sinh phẩm y tế (IVAC) cũng đang nghiên cứu sản xuất

vắc xin Covivac dựa trên công nghệ vector virus, sử dụng vector Newcastle Disease

Virus (họ Paramyxoviridae) đã được tái tổ hợp và được nuôi cấy trên trứng gà có phôi.

Hiện Covivac đang được tiến hành thử nghiệm pha 2 [1].

Bảng 2. Một số ứng cử viên vắc xin vector virus [1]

Vắc xin Nhà sản xuất Vector và nguồn gốc

Tình trạng Thử nghiệm Phê duyệt

AZD1222 (ChAdOx1-nCoV-19)

Đại học Oxford và công ty AstraZeneca (Anh)

ChAdOx1 từ tinh tinh

Pha 4 WHO 110 quốc gia

Convidicea (Ad5-nCoV)

Công ty CanSino và Viện CNSH Bắc Kinh (Trung Quốc)

Ad5 từ người

Pha 3 Trung Quốc

Ad26.COV2S Công ty Janssen trực thuộc Johnson & Johnson (Mỹ)

Ad26 từ người


Sputnik V (Gam-COVID-Vac)

Viện Gamaleya và công ty Generium (Nga)

Ad26, Ad5 từ người

Pha 3 68 quốc gia

Vắc xin tiểu đơn vị protein


Vắc xin tiểu đơn vị protein (vắc xin protein) là vắc xin sử dụng kháng nguyên có bản

chất là protein từ mầm bệnh để kích thích hệ thống miễn dịch của cơ thể. Các protein

này có thể được phân lập từ mầm bệnh, tổng hợp hóa học hoặc sản xuất nhờ công nghệ

tái tổ hợp [28].

Hình 5. Nguyên lý sản xuất vắc xin tiểu đơn vị protein từ SARS-CoV-2 [5].

Để sản xuất được kháng nguyên tái tổ hợp dựa trên trình tự RNA đã biết của SARS-

CoV-2, trình tự DNA (tương ứng với trình tự RNA) mã hóa cho protein của virus được

sao chép và đưa vào một plasmid. Sau đó plasmid này sẽ được đưa vào các tế bào biểu

hiện để sản xuất ra các protein kháng nguyên.

Ưu nhược điểm của vắc xin protein


62

Ưu điểm lớn nhất của vắc xin protein là tính an toàn do không chứa virus sống cũng

như các thành phần gây bệnh khác. Độ ổn định của vắc xin này cũng tốt hơn nhiều vắc

xin mRNA, do đó, quá trình phân phối vắc xin có nhiều thuận lợi [13].

Tuy nhiên, nhược điểm của vắc xin protein là hiệu quả kích thích miễn dịch không

mạnh như vắc xin sống hoặc giảm độc lực; do đó vắc xin protein thường phải được sử

dụng ở liều cao, kết hợp với chất bổ trợ và phải được tiêm nhắc lại hoặc định kỳ. Ngoài

ra, việc sản xuất được protein với cấu trúc hoàn chỉnh như của virus đồng thời có khả

năng kích thích miễn dịch tốt đòi hỏi quá trình nghiên cứu phức tạp với nhiều giai đoạn

từ xác định đoạn gen cần sử dụng, vận chuyển gen vào tế bào biểu hiện, biểu hiện

protein cho đến quá trình tách chiết và tinh chế kháng nguyên [13].

Một số ví dụ về vắc xin protein

Trong cấu trúc của SARS-CoV-2, protein gai S là một glycoprotein bao phủ gần như

toàn bộ vỏ của virus. Đây là kháng nguyên đặc hiệu và có tác dụng kích thích tốt đối với

hệ miễn dịch của cơ thể. Trên protein S, vùng gắn thụ thể (RBD) lại là vùng dễ được hệ

miễn dịch nhận biết nhất. Do cấu trúc và đặc tính đó, protein S và vùng RBD là kháng

nguyên được lựa chọn hàng đầu để sử dụng trong các vắc xin protein [29]. Ngoài ra,

kháng nguyên là các protein hoặc các peptid khác của virus cũng được chú ý phát triển.

Hiện nay, đã có 32 ứng cử viên thuộc nhóm vắc xin protein được thử nghiệm pha 3, 2

trong số đó được phê duyệt sử dụng khẩn cấp (EpiVacCorona của Nga và Zf2001 của

Trung Quốc) [1].

Bảng 3. Một số ứng cử viên vắc xin protein [1]

Vắc xin Nhà sản xuất Công nghệ

sản xuất Tình trạng

Thử nghiệm Phê duyệt NVX-CoV2373 Novavax (Mỹ) Tái tổ hợp Pha 3 Nanocovax Nanogen (Việt Nam) Tái tổ hợp Pha 2/3 Zf2001 Anhui Zhifei Longcom Biophar. (Trung

Quốc) Tái tổ hợp Pha 3 Trung Quốc

Uzbekistan Finlay-FR-2 Instituto Finlay de Vacunas (CuBa) Tái tổ hợp Pha 3 EpiVacCorona Vector Institute (Nga) Tổng hợp

hóa học Pha 3 Nga

Turkmenistan UB-162 Vaxxinity (Mỹ) Tổng hợp

hóa học Pha 3

Trong các vắc xin sử dụng protein S, vắc xin NVX-CoV2373 (Mỹ) được cho là vắc

xin có triển vọng nhất với hiệu quả bảo vệ tránh lây nhiễm đến 89,7% đối với SARS-

CoV-2 [30]. Để đảm bảo tính ổn định và cấu trúc kháng nguyên cũng như hiệu suất biểu

hiện, vắc xin này sử dụng protein S đột biến tại acid amin số 986, 987 và 682-685. Vắc

xin Nanocovax của Việt Nam sử dụng protein S với đột biến loại bỏ vùng xuyên màng

được sản xuất bằng công nghệ tái tổ hợp trên tế bào buồng trứng của chuột hamster

Trung Quốc [1]. Protein S cũng được sử dụng trong các vắc xin của Clover (Trung

Quốc), Sanofi (Pháp), Vaxine (Úc), Shionogi (Nhật Bản), SK Bioscience (Hàn Quốc)

[1].

Các vắc xin sử dụng kháng nguyên RBD được cho là có thể tạo ra kháng thể trung

hòa virus với chất lượng tốt và độ an toàn cao, tuy nhiên, do cấu trúc nhỏ nên khả năng

kích thích miễn dịch bị hạn chế [31]. Đáng chú ý là Zf2001 (Trung Quốc), sử dụng dạng

dimer của RBD nhằm tăng kích thước kháng nguyên, dự kiến tiêm 3 mũi và đã được

cấp phép khẩn cấp tại Trung Quốc và Uzbekistan. Một hướng tiếp cận khác là vắc xin

FINLAY-FR-2 (CuBa) là RBD được gắn với giải độc tố uốn ván nhằm tăng hiệu quả

kích thích miễn dịch. Một số vắc xin chứa RBD khác gồm AdimrSC-2f (Đài Loan),

KBP-COVID-19 và AKS-452 (Mỹ) [29], [31].


63

Các vắc xin sử dụng kháng nguyên từ các protein hoặc peptid khác của SARS-CoV-2

thường là vắc xin đa giá để có thể kích thích tốt miễn dịch, cũng như tăng hiệu quả với

các chủng đột biến và/hoặc các chủng corona khác. Trong số đó, EpiVacCorona là vắc

xin đã được sử dụng tại Nga từ tháng 1/2021 và được cấp phép khẩn cấp tại

Turkmenistan. Vắc xin này có điểm đặc biệt là sử dụng ba đoạn peptid thuộc protein S

nhưng được tổng hợp hóa học thay vì tái tổ hợp. Mặc dù cho kết quả triển vọng tại Nga,

nhưng dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của vắc xin này chưa được công bố rộng rãi.

Các vắc xin đa giá khác là UB-162 (Mỹ), IMP CoVac-1 (Đức), ReCOV (Trung Quốc),

CoVepiT (Pháp) [29], [31].

Vắc xin bất hoạt


Vắc xin bất hoạt đã có truyền thống lâu đời với các loại vắc xin phòng bại liệt, ho gà,

cúm, tả, viêm gan A đã được sản xuất hay gần đây nhất là các vắc xin phòng SARS-

CoV-1 [32] và MERS-CoV [33] đang được nghiên cứu. Vắc xin nhóm này sử dụng

chính mầm bệnh đã bị bất hoạt bằng hóa chất, nhiệt hoặc bức xạ làm kháng nguyên.

Ưu, nhược điểm của nhóm vắc xin bất hoạt

Các vắc xin bất hoạt có nhiều ưu điểm như quy trình sản xuất tương đối đơn giản,

vắc xin có độ ổn định cao và điều kiện bảo quản dễ dàng, không yêu cầu nhiệt độ lạnh

sâu do chứa tác nhân gây bệnh đã chết.

Nhược điểm thường thấy ở các vắc xin bất hoạt là trong quá trình sản xuất cần có

công đoạn nuôi cấy tác nhân gây bệnh trong thời gian tương đối dài, do đó yêu cầu phải

có cơ sở vật chất đảm bảo an toàn sinh học. Một hạn chế nữa của vắc xin này là tính

sinh miễn dịch không cao nên thường phải sử dụng liều cao hoặc có chất bổ trợ và phải

tiêm nhắc lại.

Một số ví dụ về vắc xin bất hoạt

Hiện có hơn 20 ứng cử viên vắc xin phòng COVID-19 tiếp cận phương pháp bất hoạt

SARS-CoV-2, 8 trong số đó đã được cấp phép khẩn cấp bao gồm 4 của Trung Quốc, 2

của Ấn Độ, 1 của Kazakhstan, 1 của Iran [1]. Đa phần các nhà sản xuất lựa chọn dòng tế

bào Vero để tăng sinh SARS-CoV-2, sử dụng tác nhân bất hoạt là β-propionolacton.

Các vắc xin này hầu hết sử dụng nhôm làm chất bổ trợ [34] và cần được tiêm 2 liều

[35].

Bảng 4. Một số ứng cử viên vắc xin bất hoạt [1]

Vắc xin Nhà sản xuất Tế bào SX/

Chất bất hoạt Tình trạng

Thử nghiệm Phê duyệt BBIBP Sinopharm (Trung Quốc) Tế bào Vero

β-propionolactone Pha 3 WHO

53 quốc gia

WIBP-CorV Sinopharm (Trung Quốc) Tế bào Vero β-propionolactone

Pha 3

Trung Quốc

Covaxin (BBV152)

Bharat Biotech (Ấn Độ) Tế bào Vero β-propionolactone

Pha 3 9 quốc gia

KoviVac Trung tâm Chumakov - Viện Hàn lâm khoa học Nga (Nga)

Tế bào Vero β-propionolactone

Pha 3 Nga

Coronavac Sinovac (Trung Quốc) Tế bào Vero β-propionolactone


QazVac (QazCovid-in)

Viện NC các vấn đề an toàn sinh học - RIBSP (Kazakhstan)

Chưa rõ Formaldehyt

Pha 3 Kazakhstan

SARS-CoV-2 Vaccine

Minhai (Trung Quốc) Tế bào Vero Pha 3 Trung Quốc

Vắc xin BBIBP của Sinopharm Bắc Kinh sử dụng chủng HB02 chọn lọc từ mẫu dịch

tỵ hầu của bệnh nhân COVID-19. Thử nghiệm pha 3 cho thấy hiệu quả bảo vệ 78,1%

với trường hợp có triệu chứng và 100% với trường hợp nghiêm trọng, tuy nhiên vắc xin


64

này vẫn chưa khẳng định được hiệu quả đối với nhóm người trên 60 tuổi và nhóm có

các bệnh tiềm ẩn khác [17]. 3 vắc xin bất hoạt còn lại của Trung Quốc sử dụng chủng

sản xuất khác [35] trong đó WIBP-CorV của Sinopharm Vũ Hán có hiệu quả 72,8% với

trường hợp có triệu chứng và 100% với trường hợp nghiêm trọng [17].

Về nguyên tắc, quá trình phát triển vắc xin phòng COVID-19 nhóm bất hoạt dường

như có nhiều thuận lợi do không cần đầu tư nghiên cứu kháng nguyên đích là protein

gai S như 3 nhóm còn lại, hơn nữa việc nâng cấp quy mô sản xuất có thể tận dụng dây

chuyền công nghệ sẵn có, tuy nhiên việc nuôi cấy tác nhân gây bệnh nguy hiểm như

SARS-CoV-2 tiềm ẩn nhiều nguy cơ rủi ro. Nhóm vắc xin mRNA với công nghệ bọc

LNP được coi là công nghệ tiên tiến nhất hiện nay tuy có một số lợi thế nhưng vấn đề

bản quyền lại là rào cản lớn nhất cho các nước đang phát triển tiếp cận công nghệ sản

xuất vắc xin này. Hơn nữa việc tiếp nhận công nghệ và chuẩn bị trang thiết bị dây

chuyền, máy móc cũng như nguyên vật liệu sản xuất vắc xin mRNA không thể đơn giản

và nhanh chóng.

Kết luận

Tổng quan này dựa trên các công bố khoa học gần đây nhất về tình hình nghiên cứu

phát triển vắc xin trên thế giới cũng như ở Việt Nam để giới thiệu về 4 nhóm vắc xin đã

được cấp phép khẩn cấp. Khi dịch bệnh chưa kết thúc kèm theo sự xuất hiện nhiều biến

chủng, vắc xin trở thành lối thoát gần như duy nhất. Ước tính cần tới 11 tỷ liều vắc xin

cho toàn cầu, vì vậy hầu như tất cả các nhà nghiên cứu đều nỗ lực hết sức để sản xuất

vắc xin phòng COVID-19. Với tác nhân gây bệnh rất nguy hiểm và chưa biết rõ như

SARS-CoV-2, rất cần phát triển các vắc xin thuộc nhiều nền tảng khác nhau để có thể

đối phó với dịch bệnh. Do vậy, ngoài 4 nhóm vắc xin nêu trên, chắc chắn trong thời

gian tới sẽ có thêm nhiều loại vắc xin khác được chấp thuận. Việc tìm hiểu và có cái

nhìn tổng quan về các công nghệ cơ bản trong sản xuất vắc xin là một vấn đề cần thiết

đối với các cán bộ ngành y dược. TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 World Health Organization (WHO), https://www.who.int/publications/m/item/draft-

landscape-of-covid-19-candidate-vaccines (accessed Jun. 13, 2021).

2 R. Lu et al., Lancet, vol. 395, no. 10224, pp. 565–574, Feb. 2020, doi: 10.1016/S0140-

6736(20)30251-8.

3 D. Wrapp et al., Science (80-. )., vol. 367, no. 6483, pp. 1260–1263, Mar. 2020, doi:

10.1126/science.abb2507.

4 S. Beeckmans et al., Front. Mol. Biosci., vol. 8, p. 347, May 2021, doi:

10.3389/fmolb.2021.671923.

5 G. Forni et al., Cell Death Differ., vol. 28, no. 2, pp. 626–639, Feb. 2021, doi:

10.1038/s41418-020-00720-9.

6 T. L. Dao et al., Travel Med. Infect. Dis., vol. 37, p. 101822, Sep. 2020, doi:

10.1016/J.TMAID.2020.101822.

7 S. Han, Clin. Exp. Vaccine Res., vol. 4, no. 1, p. 46, 2015, doi: 10.7774/cevr.2015.4.1.46.

8 The conversation.com, https://theconversation.com/where-are-we-at-with-developing-a-

vaccine-for-coronavirus-134784 (accessed Jun. 17, 2021).

9 J. S. Tregoning et al., Clinical and Experimental Immunology, vol. 202, no. 2. pp. 162–192,

Nov. 01, 2020. doi: 10.1111/cei.13517.

10 M. Bakhiet et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, vol. 58. Elsevier Ltd, pp. 16–29,

Apr. 01, 2021. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.11.001.

11 N. Pardi et al., Nat. Rev. Drug Discov., vol. 17, no. 4, pp. 261–279, Mar. 2018, doi:

10.1038/nrd.2017.243.

12 S. P. Kaur et al., Virus Research, vol. 288. Elsevier B.V., Oct. 15, 2020. doi:

10.1016/j.virusres.2020.198114.


65

13 Y. Der Li et al., J. Biomed. Sci., vol. 27, no. 1, pp. 1–23, 2020, doi: 10.1186/s12929-020-

00695-2.

14 N. C. Kyriakidis et al., npj Vaccines, vol. 6, no. 1, pp. 1–17, Dec. 2021, doi:

10.1038/s41541-021-00292-w.

15 Y. H. Chung et al., ACS Nano, vol. 14, no. 10, pp. 12522–12537, Oct. 2020, doi:

10.1021/ACSNANO.0C07197.

16 L. R. Baden et al., https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389, vol. 384, no. 5, pp. 403–416,

Dec. 2020, doi: 10.1056/NEJMOA2035389.

17 European Medicines Agency, 2021.

18 U.S. Food and Drug Administration (FDA), Accessed: Jun. 14, 2021. [Online]. Available:

https://www.cdc.gov/vaccines/covid-19/

19 D. J. A. Crommelin et al., J. Pharm. Sci., vol. 110, no. 3, pp. 997–1001, Mar. 2021, doi:

10.1016/j.xphs.2020.12.006.

20 U.S. Food and Drug Administration (FDA), https://www.fda.gov/news-events/press-

announcements/fda-brief-fda-authorizes-longer-time-refrigerator-storage-thawed-pfizer-

biontech-covid-19-vaccine (accessed Jun. 14, 2021).

21 CureVac, 2021. https://www.curevac.com/en/2021/06/30/curevac-final-data-from-phase-

2b-3-trial-of-first-generation-covid-19-vaccine-candidate-cvncov-demonstrates-protection-

in-age-group-of-18-to-60/ (accessed Aug. 01, 2021).

22 S. M. Vrba et al., Vaccines, vol. 8, no. 4. MDPI AG, pp. 1–31, Dec. 01, 2020. doi:

10.3390/vaccines8040680.

23 S. J. Draper et al., Nature Reviews Microbiology, vol. 8, no. 1. Nat Rev Microbiol, pp. 62–

73, Jan. 2010. doi: 10.1038/nrmicro2240.

24 D. Y. Logunov et al., Lancet, vol. 397, no. 10275, pp. 671–681, Feb. 2021, doi:

10.1016/S0140-6736(21)00234-8.

25 Astra Zeneca, https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-

releases/2021/azd1222-us-phase-iii-primary-analysis-confirms-safety-and-efficacy.html

(accessed Aug. 01, 2021).

26 D. Y. Logunov et al., Lancet, vol. 396, no. 10255, pp. 887–897, Sep. 2020, doi:

10.1016/S0140-6736(20)31866-3.

27 T. W. Geisbert et al., J. Virol., vol. 85, no. 9, pp. 4222–4233, May 2011, doi:

10.1128/jvi.02407-10.

28 V. Vetter et al., Ann. Med., vol. 50, no. 2, pp. 110–120, 2018, doi:

10.1080/07853890.2017.1407035.

29 J. Pollet et al., Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 170, pp. 71–82, 2021, doi:

10.1016/j.addr.2021.01.001.

30 P. T. Heath et al., N. Engl. J. Med., p. NEJMoa2107659, Jun. 2021, doi:

10.1056/NEJMOA2107659.

31 L. Dai et al., Nat. Rev. Immunol., vol. 21, no. 2, pp. 73–82, 2021, doi: 10.1038/s41577-020-

00480-0.

32 M. Bolles et al., J. Virol., vol. 85, no. 23, pp. 12201–12215, Dec. 2011, doi:

10.1128/jvi.06048-11.

33 A. S. Agrawal et al., Hum. Vaccines Immunother., vol. 12, no. 9, pp. 2351–2356, Sep. 2016,

doi: 10.1080/21645515.2016.1177688.

34 P. L. Iversen et al., Lancet Infect. Dis., vol. 21, no. 6, pp. 746–748, Jun. 2021, doi:

10.1016/S1473-3099(21)00020-7.

35 H. Wang et al., Cell, vol. 182, no. 3, pp. 713-721.e9, Aug. 2020, doi:

10.1016/j.cell.2020.06.008.

vắc xin phòng covid-19: tổng quan nguyên lý thiết kế một

Documents