urgente medicale medicover - getresponse · pdf fileprelegenci: prof. dr hab. n. med. jan...
TRANSCRIPT
Pierwotne nowotwory wątroby
Jan Kanty Kulpa, Wojciech M. Wysocki
Kraków, 02.03.2017
KRAKÓW
Prelegenci:
Prof. dr hab. n. med. Jan Kanty Kulpa, Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej -Curie, Oddział w Krakowie. Specjalizacja II stop. z analityki klinicznej. Jego działalność naukowo-badawcza dotyczy diagnostyki biochemicznej chorób nowotworowych, badań markerów nowotworowych, wybranych czynników wzrostu oraz wykładników reakcji ostrej fazy.
Dr hab. n. med. Wojciech Wysocki od 2001 roku pracuje w Klinice Chirurgii Onkologicznej Centrum Onkologii Oddział w Krakowie. Członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej. Ponadto stały współpracownik pisma „Nowotwory Journal of Oncology”, „Medycyna Praktyczna – Chirurgia” oraz redaktor naczelny pisma „Medycyna Praktyczna – Onkologia”. Członek międzynarodowego zespołu ESO e-GrandRound Team. Jest autorem i współautorem 118 publikacji w krajowych i zagranicznych czasopismach medycznych i naukowych.
Epidemiologia
3
• 7% zachorowań na świecie
• 80% nowych przypadków w krajach uboższych
• 3 razy częściej u mężczyzn
• co roku diagnozuje się około 750 000 nowych zachorowań
• szczególnie wysoka zachorowalność w południowej Afryce i we wschodniej oraz południowo-wschodniej Azji (40-50/105).
5 – pod względem liczby zachorowań3 – pod względem liczby zgonów
• Afryka (płd) i Azja (płd – wsch.) : 30-150/105 rok
• Chiny – druga przyczyna zgonów z powodu nowotworów
• Europa, USA, Japonia – zakażenia HCV : 3-5/105 rok
• Polska: < 5/105 rok; 2000 – 3000 przypadków nowych zachorowań
Tendencja do wzrostu liczby nowych zachorowań, szczególnie zaznaczona w krajach o dotychczasowo niskiej zachorowalności (m.in. problem otyłości)
Epidemiologia
4
najczęstszy pierwotnym nowotwór złośliwy wątroby u dorosłych (80–85%)
6. pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym (5,7% zachorowań)
3. najczęstsza przyczyna zgonu z powodu nowotworów (>1 mln zgonów rocznie)
HCC - epidemiologia (ogólna charakterystyka)
5
Epidemiologia
6
Epidemiologia – w Polsce
7
Epidemiologia – w Polsce
8
Pierwotne nowotwory łagodne• Gruczolak wątrobowokomórkowy• Gruczolak z dróg żółciowych• Rozrosty nienowotworowe wątroby (ogniskowy,
gruczolakowaty, regeneracyjny)• Naczyniaki• Torbiele
Pierwotne nowotwory złośliwe • Rak wątrobowokomórkowy (HCC) – ok. 80 – 85%• Rak z przewodów żółciowych
wewnątrzwątrobowych (ICC)• Rak płodowy (hepatoblastoma) - dzieci• Mięsaki• Chłoniaki
Zmiany ogniskowe w wątrobie
9
marskość wątroby (ok. 80% HCC)HBV i HCV odpowiednio: 350 i 170 milionów zakażonych
alkohol – wywołujący marskość wątrobyniealkoholowe stłuszczenie wątroby –marskość – zespół metabolicznymykotoksyny – aflotoksyna z grzybów Aspergillus flavus –leki – metotreksat, metylodopa, doustne środki antykoncepcyjne, androgeny, anaboliczne sterydy
hemachromatoza, galaktozemia, tyrozynemia, porfiria, deficyt AAT
silna immunosupresja np. po przeszczepach nerek
Pierwotny rak wątroby – etiologia
10
HBV
marska wątrobaz rozwijającym się HCC
Hepatitis virus type B (HBV) – DNA wirusa ma zdolność wnikania do genomu prawidłowych hepatocytów
• pierwotny rak wątroby
Human papilloma virus (HPV) – ponad 120 różnych typów – „niskiego ryzyka” –typ 6 i 11; „wysokiego ryzyka”– typ 16 i 18:
• rak szyjki macicy
• nowotwory regionu głowy i szyi
• rak odbytnicy
• rak pęcherza moczowego
• rak piersi
DNA wirusa może wnikać do genomu komórki powodując mutacje onkogenów i genów supresorowych
11
12
DNA wirusa wnika do genomukomórki – mutacje onkogenów
i genów supresorowych
Stan zapalny – reakcja ostrej fazy
Możliwe uszkodzenia DNA
Nowotwór
Infekcja
HCC (patogeneza)
13
marskośćguzki
regeneracyjne i hiperplastyczne
guzki dysplastyczne
(3–15 mm)
HCC (często wieloogniskowo)
w początkowym okresie rozwoju choroby objawy podobne do spotykanych w marskości
w późniejszym – dolegliwości bólowe, żółtaczka, wodobrzusze, encefalopatia
stosunkowo powolny rozwój nowotworu
nowotwór rozpoznawany w większości przypadków w zaawansowanych stadiach
przeżycie chorych z HCC w fazie objawowej i w zaawansowanych stadiach (niemożliwa resekcja) – kilka miesięcy - współczynniki umieralności zbliżone do współczynników zachorowalności
Pierwotny rak wątroby (HCC)
14
HCC (rozpoznanie)
15
• w USG wykonanym z innym wskazańbez
objawów
• objawy niewydolności wątroby (żółtaczka, wodobrzusze, splenomegalia, krwawienie z żylaków przełyku, małopłytkowość itp.)
• dalsze objawy: ból brzucha, wyniszczenie, gorączka, guz w brzuchu itp.
objawy
HCC (diagnostyka)
16
HCC (rozpoznanie)
17
u 5-15% chorych ujawnia się krwotokiem
do wnętrza guza
nagłe napięcie torebki Glissona wskutek powiększania się
wątroby
nagły, silny ból brzucha
Wczesne postacie HCC w wątrobie uszkodzonej można rozpoznać podczas rutynowej kontroli USG.
EASL/EORTC – badania przesiewowe (USG co 6 mies.):
• chorych z marskością wątroby w klasie wydolności A lub B wg Childa i Pugha oraz w klasie C (u chorych zakwalifikowanych do przeszczepienia wątroby);
• nosicieli HBV z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku HCC oraz chorych na przewlekłe (aktywne) WZW typu B
• chorych na przewlekłe WZW typu C bez marskości, ale z nasilonym włóknieniem wątroby.
HCC - badania przesiewowe
18
badania kliniczne w kierunku stwierdzenia objawów marskości,
badania ultrasonograficzne z weryfikacją cytologiczną lub histologiczną materiału uzyskanego biopsją cienkoigłową
spiralna tomografia komputerowa, magnetyczny rezonans jądrowy
laparoskopia
badania laboratoryjne
Pierwotny rak wątroby (HCC) - diagnostyka
19
Wątrobowy układ krążenia:• przepływ ok. 1800 ml/min.• wpływ różnych czynników humoralnych• układ autoregulacji w naczyniach krezkowych
Funkcja wydzielnicza• wytwarzanie i wydzielanie żółci
Kluczowa rola w metabolizmie:• węglowodanów• tłuszczy• białek
Procesy detoksykacji
Wątroba
20
Znaczniki uszkodzenia miąższu wątroby – enzymy wskaźnikowe
• aktywność: ALAT, AspAT, LDH, GLDH
Znaczniki cholestazy
• aktywność ALP, GGTP, LAP, 5’-nukleotydazy
Znaczniki funkcji syntetyzującej miąższu wątroby
• stężenie/aktywność: albuminy, cholesterolu, czynników krzepnięcia, cholinesterazy, amoniaku
Znaczniki nowotworzenia
• stężenia: AFP, CA 19-9, CEA i szeregu innych markerów
Diagnostyka laboratoryjna chorób wątroby
21
22
Alfa – fetoproteina – AFP
glikoproteina z rodziny albumino-podobnych białek (AFP, białko wiążące witaminę D, L-albumina, ludzka albumina - HSA)
wytwarzana w woreczku żółtkowym i wątrobie płodu, a po ok. 12 tygodniach ciąży woreczek żółtkowy ulega degeneracji i wątroba staje głównym miejscem wytwarzania antygenu
c.cz. 68 kDa, jeden łańcuch polipeptydowy, 590 reszt aminokwasowych -40% homologii w składzie aminokwasowym z albuminą ludzką (HSA)
mikroheterogenność - różnice w glikozylacji - 11 izoform
stężenie w krwi płodu 1 – 10 g/l po urodzeniu gwałtownie spada i po 2 miesiącach osiąga poziom < 20 ng/ml
23
podstawowe białko embrionalnego osocza
funkcje:transportowa – „uniwersalny nośnik”
• estrogeny• kwasy tłuszczowe• bilirubina• jony Cu2+, Ni2+
regulacyjna• utrzymanie ciśnienia krwi• uczestniczy w regulacji namnażania komórek i ich
metabolizmie• interakcje z makrofagami i limfocytami T• uczestniczy w regulacji odpowiedzi immunologicznej
AFP
24
AFP
niskie stężenie w osoczu zdrowych ludzi wartość odcinająca: 10 ng/ml - 20 ng/ml
t 1/2 = 3,5 – 5,0 dni
różnice etniczne – stężenie wyższe u przedstawicieli ras innych aniżeli biała
podwyższone stężenie (nie przekraczające 400 ng/ml):• palacze tytoniu• kobiety w ciąży – maximum w 32 – 36 tyg. • marskość wątroby• zakażenie HBV, HB+DV, HCV• wirusowe zapalenie wątroby• regenerująca się wątroba
nowotwory zarodkowe jądra i jajników, przewodu pokarmowego
< 400 ng/ml
25
Pierwotny rak wątroby - AFP
Wykrywanie ( ? ): • grupy wysokiego ryzyka zagrożenia HCC - zakażeni wirusami HBV, HDV,
HCV, chorzy na przewlekłe zapalenie wątroby, marskość
• systematyczne, co 4 – 6 miesięcy, badania USG i oznaczenia AFP ( ? )
• wybór wartości odcinającej 20 ng/ml czy 400 ng/ml – tylko u ok. 18% chorych (seropozytywnych) z HCC stężenie wyższe od 400 ng/ml (Farinati, 2006)
• kinetyka zmian stężenia AFP – diagnostyka różnicowa pierwotnego raka wątroby i zmian niezłośliwych – u chorych na raka czas podwojenia stężenia 10 – 80 dni – PPV bliska 100% dla potwierdzenia nowotworu
26
Pierwotny rak wątroby – AFP
wartość prognostyczna wyjściowego stężenia > 400 ng/ml:• PPV blisko 100% dla potwierdzenia rozpoznania HCC• większa objętość guza (>5 cm) • zajęcie dróg żółciowych,• naciekanie żyły wrotnej• krótsze przeżycie po leczeniu
w kontroli chorych po leczeniu: • normalizacja stężenia wykładnikiem radykalności terapii• wzrost stężenia wykładnikiem nawrotu choroby (wysoka PPV) –
wyprzedza objawy reaktywizacji
przydatność w ocenie reakcji chorych na leczenie paliatywne • spadek stężenia wykładnikiem dobrej reakcji (remisji)
27
AFP- L3 – fukozylowana forma AFP
Mikroheterogenność AFP - różnice w powinowactwie do lektyn (Lensculinaris agglutinin A - nonreactive or reactive AFP) 3 grupy:
• AFP-L1 frakcja nie związana z lektynami, jest główną glikoformą AFP w surowicy chorych z nienowotworowymi chorobami wątroby
• AFP-L3 wysokie powinowactwo do lektyn, główna glikoforma w surowicy chorych na pierwotnego raka wątroby - obecna u 1/3 chorych z guzem o średnicy mniejszej od 3 cm
28
AFP- L3 (indeks fukozylacji)
stosunek stężenia AFP-L3 do całkowitego AFP (AFP-L3/AFP) czułość diagn.: 75 – 97%, swoistość diagn.: 90 – 92%:
„indeks fukozylacji” wyższy od 15%:
• niski stopień zróżnicowania,
• zaawansowane stadia choroby,
• nadmierne unaczynienie,
• naciekanie żyły wrotnej,
• krótszy czas podwojenia wielkości guza,
• wzrost wartości indeksu fukozylacji prediktoremnawrotu choroby, niekorzystny czynnik prognostyczny
29
DCP = PIVKA - II - białko indukowane brakiem witaminy K lub obecność jego antagonisty II (protein induced by vitamin K absence or antagonist II – PIVKA-II)
wytwarzana w komórkach nowotworowych w następstwie zaburzonej potranslacyjnej karboksylacji prekursorów protrombiny - autologiczny mitogen dla komórek pierwotnego raka wątroby
nieczynna biologicznie forma protrombiny (brak zdolności wiązania wapnia) - zahamowanie aktywności gamma-karboksylazy w następstwie zaburzonej ekspresji genu u chorych na pierwotnego raka wątroby –nadprodukcja protrombiny
Des-gamma-karboksyprotrombina (DCP)
30
Des-gamma-karboksyprotrombina (DCP = PIVKA-II)
wartość odcinająca – 40 mAU/ml,
wpływ czynników etnicznych (wyższe poziomy u ras innych niż biała)
• czułość diagn. 48 – 62% • swoistość diagn. 81 – 98%• dokładność diagn. 59 – 84%
zależność pomiędzy poziomem DCP i wielkością guza - ograniczona użyteczności w diagnostyce małych guzów
wyższa użyteczność DCP w porównaniu do AFP i AFP-L3 w diagnostyce różnicowej raka wątroby i marskości (czułość diagn. – 86% przy swoistości – 93%)
wskaźnik naciekania naczyń krwionośnych, czynnik prognostyczny, przydatność w kontroli chorych po leczeniu
31
Alfa-L- fukozydaza (AFU)
enzym z grupy hydrolaz lizosomalnych, uczestniczący w rozkładzie łańcuchów oligosacharydowych glikoprotein i glikolipidów, wytwarzany w większości komórek
wzmożona synteza i uwalnianie AFU przez komórki raka wątroby, raka jelita grubego, raka jajnika
u chorych na pierwotnego raka wątroby aktywność AFU istotnie wyższa (1418 nmol/ml/h) aniżeli u:
• zdrowych ludzi (504 nmol/ml/h)
• osobników z marskością (831 nmol/ml/h)
• przewlekłym zapaleniem wątroby (717 nmol/ml/h)
różnice w aktywności w zależności od czynników etnicznych
32
AFU
czułość i swoistość diagn. przy wartości odcinającej 870 nmol/ml/h wynoszą 81% i 71%
poziom AFU nie zależy od wielkości guza; podwyższona aktywność u 71% chorych z guzem < 2 cm
komplementarne do AFP oznaczenia AFU – wzrost czułości diagn. z 41% do 82,6% przy swoistości diagn. 94%
jeżeli AFU > 700 nmol/l/h u chorych z marskością, to do kilku lat u 82% rozwinie się HCC,
u 85% chorych na HCC wzrost aktywności AFU wyprzedza o 6 m-cy stwierdzenie obecności nowotworu w badaniach USG ( ? )
33
Glypican-3 (GPC3)
glikoproteina błon komórkowych, należąca do rodziny glikozoaminoglikanów siarczanu heparanu zakotwiczonych na błonie komórkowej
istotna rola w regulacji proliferacji komórek i zabezpieczania ich rozwoju w okresie embrionalnym przez modulowanie aktywności różnych czynników wzrostu
podwyższone stężenie w surowicy u 53% chorych z HCC, śladowe u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby i ludzi zdrowych
podwyższone stężenie szczególnie w guzach średnio i dobrze zróżnicowanych
brak korelacji pomiędzy AFP i GPC3 - komplementarne oznaczenia tych markerów wzrost czułości diagnostycznej z 50% do 72% przy stałej swoistości
34
VEGF
wątroba charakteryzuje się wysokiego stopnia unaczynieniem –typowe zlewisko drobnych naczyń włosowatych
VEGF – mitogen dla komórek śródbłonka, promotor tworzenia nowych naczyń krwionośnych i proliferacji komórek śródbłonka, czynnik przepuszczalności naczyń
nasilona ekspresja VEGF w nowotworach wątroby, szczególnie przy mikroinwazji naczyń krwionośnych, istotnie wyższy stosunek VEGF/płytek krwi w HCC w porównaniu do zdrowych i zakażonych
podwyższone stężenie VEGF przy naciekaniu naczyń krwionośnych i zaawansowaniu nowotworu
predyktor inwazyjnego fenotypu, rozwoju przerzutów, wartość prognostyczna
35
TSGF (tumor specific growth factor)
Czynnik wzrostu wytwarzany przez komórki nowotworowe – związany z procesami amplifikacji włośniczkowych naczyń krwionośnych otaczających guz.
Przy wartości odcinającej 62 U/ml – czułość diagn. – 82 %
Równoczesne oznaczanie TSGF, AFP i ferrytyny – czułość diagn. – 98,4%, a swoistość – 99 %
Pierwszy test, który otrzymał akceptację rządu Chińskiej Republiki Ludowej stosowania w badaniach przesiewowych dla wykrywania pierwotnego raka wątroby we wczesnych stadiach zaawansowania
36
podstawowe badania laboratoryjne takie jak stężenie albuminy, bilirubiny, aktywność GGTP, czas protrombiny stanowią istotne uzupełnienie badań markerów i posiadają istotne znacznie dla oceny rokowania chorych (klasyfikacja prognostyczna wg Child-Pugh)
ocena zaawansowania wg Okuda
• Stopień zajęcia wątroby < 50 = 0 > 50 = 1
• Obecność wysięku nie = 0 tak = 1
• Bilirubina <30 mg/l = 0 >30 mg/l = 1
• Albumina >30 g/l = 0 <30 g/l = 1
Stadium: I score 0; stadium II score 1-2, stadium III score 3-4
Przeżycie 12,8 3,2 0,9 m-cy
Rodzaj podsumowania
37
HCC – leczenie
PROBLEM
marskość z jednej strony ogranicza możliwość resekcji, z drugiej stanowi pozostający in situ po resekcji czynnik
predysponujący do przemiany nowotworowej (stąd nawroty!)
38
przeszczepienie wątroby
– kryteria mediolańskie: pojedyncze ognisko HCC o średnicy ≤5 cm lub nie więcej niż 3 zmiany o średnicy ≤3 cm każda
– bardzo dobre wyniki: 5lp – 75%, 10lp – 50%
HCC – leczenie
39
chorzy nie kwalifikujący się do operacji lub z nieoperacyjnym nawrotem/progresją po operacji:
– rozważyć sorafenib, pod warunkiem wydolności wątroby (klasyczna chemioterapia nie jest skuteczna)
– TACE, RFA/MWA, alkohol intratrumoralnie, radiosurgery, radioembolizacja 90Y
HCC – leczenie
40
CCA – ogólna charakterystyka
CCA wywodzi się z nabłonka dróg żółciowych
zewnątrzwątrobowe(85-90%)
wewnątrzwątrobowe (10-15%)
41
CCA – etiologia
torbiele dróg żółciowych typu I, IV i V
przewlekłe/nawracające zapalenia dróg żółciowych
– kamica dróg żółciowych, zwłaszcza wewnątrzwątrobowa, wtórna do przewlekłego zapalenia dróg żółciowych
primary sclerorising cholangitis (PSC)
– CCA u chorych na PSC występuje z częstością 8 – 20%
42
CCA – etiologia
infestacja przywrami
– Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini, O. felineus
prawdopodobnie karcynogeny środowiskowe (dioksyny, nitrozaminy, toluen, pochodne benzenu, a także zakażenie wirusami HBV, HCV i HIV)
43
CCA – diagnostyka
CA 19.9 – marker z wyboru, syntetyzowany w komórkach trzustki i dróg żółciowych
• wartość odcinająca – 37 U/ml
• czułość i swoistość diagn.: 72 % i 84 % (ogólna)
• różnice w odsetkach podwyższonego stężenia w zależności od pochodzenia geograficznego
• Istotna wartość prognostyczna (przerzuty)
CEA, CA 125 – ograniczona czułość i swoistość, markery rokowania
CCA-CA – (antygen reagujący z przeciwciałem S121), brak ekspresji w prawidłowym nabłonku, wzmożona ekspresja w nabłonkach dróg żółciowych nawet we wczesnych stadiach karcynogenezy
• czułość i swoistość diagn.: 87 % i 90 %
44
CCA – leczenie
resekcja wątroby z dużym marginesem zdrowej tkanki (hemihepatektomia) jest jedynym sposobem postępowania stwarzającym szansę na długi czas przeżycia
radioterapia i chemioterapia – bardzo nieznaczny (jeśli jakikolwiek) efekt leczenia
45
CCA – rokowanie
większość chorych (50–90%) w chwili rozpoznania nie kwalifikuje się do wycięcia
wyniki: – 5lp – 5–10% (lepiej rokuje, gdy pozawątrobowo)– po resekcji 5lp – 15-30%
CCA jest bardziej biologicznie agresywny niż HCC
Dziękujemy za uwagę.
KRAKÓW